DE10353535A1

DE10353535A1 - Vitaminkombination, enthaltend Benfotiamin

Info

Publication number: DE10353535A1
Application number: DE10353535A
Authority: DE
Inventors: Chirin Dr. Yekrangi-Hartmann; Ulrike Weingärtner
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-11-14
Filing date: 2003-11-14
Publication date: 2005-06-16

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination, enthaltend Benfotiamin, ein Chromsalz, Folsäure und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere Substanzen, zur Verbesserung der Stoffwechsellage bei Diabetikern, Zubereitungen, enthaltend diese Kombination, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination, enthaltend Benfotiamin, ein Chromsalz, Folsäure und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere Substanzen zur Verbesserung der Stoffwechsellage bei Diabetikern.
Diabetiker haben aufgrund ihrer Stoffwechselstörung einen vermehrten Verbrauch und demzufolge einen erhöhten Bedarf an Vitaminen und Mineralstoffen. Sie können diesen erhöhten Bedarf kaum mit der normalen Nahrung aufnehmen, da sie häufig, aufgrund ihres Übergewichtes, reduzierte Kost zu sich nehmen müssen. Als Folge des Diabetes mellitus sind insbesondere drei Funktionsbereiche des Organismus gestört: die Gefäße, die Nervenzellen und der Glucosestoffwechsel.
Bei Benfotiamin handelt es sich um die S-benzoylierte Form des Thiamins (Vitamin B₁). Benfotiamin ist ein lipidlösliches Derivat des Thiamins und wird, wie auch Thiamin bzw. Vitamin B₁, nicht von Organismus selbst synthetisiert, sondern muss über den Nahrungsweg aufgenommen werden. Thiamine besitzen eine besondere Bedeutung für den Stoffwechsel des Nervensystems. Eine Unterversorgung kann zu einer Erkrankung des Nervensystem führen und zeigt sich besonders drastisch bei der Thiaminmangelkrankheit Beriberi.
EP 0 820 770 beschreibt den Einsatz von Benfotiamin in Kombination mit einem Antioxidant wie beispielsweise Vitamin C, Vitamin E, α-Liponsäure oder β-Carotin und EP 0 820 771 den Einsatz von Benfotiamin in Kombination mit Magnesiumorotat jeweils zur Behandlung von Neuropathien. Neuropathien sind Nervenschädigungen, die in verschiedenen Formen vorkommen, beispielsweise als degenerative, toxische, metabolische oder ischämische Neuropathie. Die Ursachen können beispielsweise in einem chronischen Alkoholismus, Diabetes mellitus oder Schwermetallvergiftungen liegen. Speziell EP 0 558 960 beschreibt eine Kombination aus Benfotiamin, Cyanocobalamin (Vitamin B₁₂) und Folsäure zur Prophylaxe und Therapie von neurologischen und psychiatrischen Schäden durch Alkoholmissbrauch. EP 0 913 153 beschreibt die Verwendung von Thiaminen zur Prophylaxe und Therapie der diabetischen Retinopathie und Nephropathie, zwei schwerwiegende Begleit- bzw. Folgeerkrankungen des Diabetes mellitus. Die diabetische Retinopathie ist eine Schädigung der Netzhaut des Auges, die diabetische Nephropathie ist eine Schädigung der Niere und kann zum Nierenversagen führen.
Es gibt aus dem Stand der Technik keinen Hinweis auf eine Kombination, enthaltend Benfotiamin, ein Chromsalz, Folsäure und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere Substanzen zur Verbesserung der Stoffwechsellage bei Diabetikern. Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäße Kombination unerwartete vorteilhafte Wirkungen besitzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Kombination, enthaltend Benfotiamin, ein Chromsalz, Folsäure und gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Substanzen zur Verbesserung der Stoffwechsellage bei Diabetikern.
In dem Chromsalz kann Chrom in unterschiedlichen Oxidationsstufen vorliegen. Bevorzugt ist ein Chrom(III)salz wie beispielsweise Chrom(III)chlorid oder dessen Hydrate. Besonders bevorzugt ist das Hexahydrat des Chrom(III)chlorids.
Als weitere Substanzen seien Vitamine, Mineralstoffe oder sonstige Inhaltsstoffe genannt. Diese können einzeln als auch in Kombination eingesetzt werden.
Als Vitamin sei beispielsweise Vitamin A, Vitamin A₁, Vitamin A₂, Vitamin B₁, Vitamin B₂, Vitamin B₆, Vitamin B₁₂, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E, Biotin, Nicotinamid, Nicotinsäure, Riboflavin, Pantothensäure, Vitamin K, Vitamin K, oder Ubichinon genannt. Bevorzugt ist Vitamin B₁, Vitamin B₂, Vitamin B₆, Vitamin B₁₂, Vitamin C, Vitamin E, Biotin, Nicotinamid, Nicotinsäure, Riboflavin oder Pantothensäure. Insbesondere bevorzugt ist Vitamin B₂, Vitamin B₆, Vitamin B₁₂, Vitamin C, Vitamin E, Biotin oder Nicotinamid. Die Vitamine können auch in Kombination eingesetzt werden.
Als Mineralstoff seien beispielsweise Salze oder Oxide von Zink, Magnesium, Calcium, Natrium, Kalium, Eisen, Kupfer, Molybdän, Silicium oder Mangan in unterschiedlichen Oxidationsstufen genannt. Bevorzugt sind Salze oder Oxide von Zink, Magnesium, Calcium, Eisen, Kupfer, Molybdän oder Mangan. Besonders bevorzugt sind Salze oder Oxide von Zink oder Magnesium genannt. Als Salze können die entsprechenden Chloride, Jodide, Sulfate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydroxide oder Kombinationen aus diesen verwendet werden. Bevorzugt werden Chloride oder Sulfate eingesetzt. Die erfindungsgemäß eingesetzten Mineralstoffe können auch in Form ihrer Hydrate vorliegen. Besonders bevorzugt werden Zink(II)sulfat Monohydrat und/oder Magnesiumoxid eingesetzt. Die Mineralstoffe können auch in Kombination eingesetzt werden.
Als sonstiger Inhaltsstoff sei beispielsweise Selen, α-Liponsäure, Coenzym Q10, Provitamin A, natürliche Carotinoide, Bioflavonoide, Anthocyane, L-Cystein, Taurin, Omega-3-Fettsäuren, Lutein oder β-Carotin genannt. Bevorzugt ist Selen, Provitamin A, Taurin, Bioflavonoide oder β-Carotin. Die Inhaltsstoffe können auch in Kombination eingesetzt werden.
Bevorzugt wird eine Kombination, enthaltend Vitamin E, Vitamin C, Benfotiamin, Vitamin B₆, Folsäure, Vitamin B₁₂ und Chromsalz verwendet.
Besonders bevorzugt wird eine Kombination, enthaltend Vitamin E, Vitamin C, Benfotiamin, Vitamin B₂, Nicotinamid, Vitamin B₆, Folsäure, Biotin, Vitamin B₁₂, Zinksulfat und Chromchlorid verwendet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination zur Verbesserung einer gestörten Stoffwechsellage, der Insulinempfindlichkeit, der Regulation des Glucosemetabolismus, des Fettstoffwechsels, der Gefäßfunktion oder der Glucosetoleranz, zur Vorbeugung von Mangelzuständen wie beispielsweise Vitamin- oder Mineralstoffmangel, zum Ausgleich von Mangelerscheinungen wie beispielsweise Vitamin- oder Mineralstoffmangel, von Blutzuckerschwankungen oder von akuten Defiziten an Micronährstoffen, zur Regulation des Homocysteinspiegels, zur Unterstützung der Wundheilung, der Gefäßfunktion, der Microzirkulation des Blutes oder des Stoffwechsels, zur Aktivierung des Stoffwechsels oder der Nervenzellen, zur positiven Beeinflussung der Risikofaktoren zur Entwicklung von Folgeschäden des Diabetes mellitus, zur Insulin regulierenden Aktivität, zur Optimierung der diabetischen Diät, des Energiestoffwechsels oder der Stoffwechselvorgänge oder zum Schutz vor Folgeschäden, die durch eine Unterversorgung an Vitaminen und Mineralstoffen entstehen können, insbesondere bei Diabetikern.
Bevorzugt ist die Verwendung zur Verbesserung einer gestörten Stoffwechsellage, zur Vorbeugung von Mangelzuständen wie beispielsweise Vitamin- oder Mineralstoffmangel, zum Ausgleich von akuten Defiziten an Micronährstoffen, zur Aktivierung von Nervenzellen, zur positiven Beeinflussung der Risikofaktoren zur Entwicklung von Folgeschäden des Diabetes mellitus oder zum Schutz vor Folgeschäden, die durch eine Unterversorgung an Vitaminen und Mineralstoffen entstehen können, insbesondere bei Diabetikern.
Der Schutz vor Folgeschäden umfasst die Prävention und die Verminderung des Risikos, einen Folgeschaden zu erleiden.
Als Folgeschäden seien Nervenschädigungen, Gefäßschäden, Retinopathie, Neuropathie oder Nephropathie genannt.
Die erfindungsgemäße Kombination enthält Benfotiamin in einer Dosierung von 1 bis 30 mg, bevorzugt 1 bis 15 mg, besonders bevorzugt 1 bis 8 mg, Folsäure in einer Dosierung von 0,1 bis 1 mg, bevorzugt 0,2 bis 0,8 mg, besonders bevorzugt 0,4 bis 0,8 mg und Chromsalz in einer Dosierung von 0,02 bis 0,5 mg, bevorzugt 0,1 bis 0,5 mg, besonders bevorzugt 0,2 bis 0,5 mg. Bevorzugt wird Chrom(III)chlorid Hexahydrat in einer Dosierung von 0,02 bis 0,5 mg, bevorzugt 0,1 bis 0,5 mg, besonders bevorzugt 0,2 bis 0,5 mg verwendet.
Die weiteren Substanzen, die die Kombination enthalten kann, werden im Fall von Vitamin E in einer Dosierung von 10 bis 100 mg, bevorzugt 20 bis 80 mg, besonders bevorzugt 40 bis 80 mg, im Fall von Vitamin C in einer Dosierung von 50 bis 1000 mg, bevorzugt 100 bis 500 mg, besonders bevorzugt 150 bis 400 mg, im Fall von Vitamin B₂ in einer Dosierung von 1 bis 8 mg, bevorzugt 2 bis 5 mg, im Fall von Nicotinamid in einer Dosierung von 10 bis 100 mg, bevorzugt 20 bis 40 mg, im Fall von Vitamin B₆ in einer Dosierung von 1 bis 10 mg, bevorzugt 2 bis 5 mg, im Fall von Biotin in einer Dosierung von 0,03 bis 0,5 mg, bevorzugt 0,05 bis 0,1 mg, im Fall von Vitamin B₁₂ in einer Dosierung von 0,001 bis 0,015 mg, bevorzugt 0,005 bis 0,011 mg, im Fall von Zinksalz in einer Dosierung von 2 bis 20 mg und im Fall von Magnesiumoxid in einer Dosierung von 10 bis 400 mg, bevorzugt 100 bis 350 mg eingesetzt. Als Zinksalz wird bevorzugt Zink(II)sulfat Monohydrat in einer Dosierung von 2 bis 20 mg eingesetzt.
Unter „Kombination" im Sinne der Erfindung wird nicht nur eine Darreichungsform, die alle Komponenten enthält (sog. Fixkombinationen), und eine Kombinationspackung, die die Komponenten voneinander getrennt enthält, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur selben erfindungsgemäßen Verwendung eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Zubereitung, enthaltend die erfindungsgemäße Kombination.
Die einzelnen Komponenten der Kombination als auch die Kombination an sich können in bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Zubereitungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
Es lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit, die Einzelkomponenten getrennt zu fomulieren. In diesem Fall müssen die Einzelkomponenten nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primärpackmittel befinden sich die Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z.B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der Komponenten in einem gemeinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Zubereitungsform verstanden werden, in denen die Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Zubereitungen, z.B. Kapseln oder Tabletten.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine 1x tägliche Applikation erlauben.
Die Zubereitungen können gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten enthalten.
Die Einzelkomponenten sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden.
Durch Kombination der Einzelkomponenten und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität Formulierung lässt sich die Freisetzung der Komponenten steuern. Beispielsweise lässt sich durch verzögerte Freisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.
Eine bevorzugte Darreichungsform, in der die erfindungsgemäße Kombination enthalten ist, besteht aus mit Mikropellets gefüllten Hartgelantinekapseln, wobei die Mikropellets jeweils eine Komponente der Kombination enthalten. Die einzelnen Komponenten der Kombination können in einer Art und Weise formuliert werden, die eine verzögerte Freisetzung erlaubt (Retardierung). Besonders bevorzugt ist eine Darreichungsform, in der Vitamin C in einer Retard-Formulierung verwendet wird.
Die hier angeführten festen peroralen Darreichungsformen werden hergestellt nach allgemeinen Standardverfahren. Die Zubereitung, die die Kombination enthält, kann weitere Zusatzstoffe enthalten. Zusatzstoffe sind solche, die lebensmittelrechtlich akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise seien genannt: als Füllstoffe Cellulosederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Formulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulosederivate, Polyacrylsäurederivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z.B. Farbpigmente.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit nach Lebensmittelrecht zugelassenen gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten die Komponenten entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Zubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. mittelkettige Triglyceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Formulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. viskositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korrigenzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxidantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.
Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Komponenten der Kombination mit weiteren Inhaltsstoffen zu Mikropellets gepresst und diese dann in eine Hartgelantinekapsel gefüllt werden.
Überraschenderweise zeigt die erfindungsgemäße Kombination einen besonders positiven Effekt auf die Vorbeugung von Mangelzuständen und/oder die Risikoverminderung von Folgeschäden bei einer gestörten Stoffwechsellage insbesondere bei Diabetikern.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination wird bei der Wirkung ein synergistischer Effekt beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der einzelnen Komponenten in der Kombination im Vergleich zur Monoapplikation verringert werden.
Einen ebenfalls überraschenden, besonders positiven Effekt zeigt die erfindungsgemäße Kombination auf die Nervenleitfähigkeit, die Glucosetoleranz und/oder die Gefäßeigenschaften.

Nach Applikation der erfindungsgemäßen Kombination können die Konzentrationen der einzelnen Komponenten der Kombination im Blut bzw. Blutplättchen durch bekannte Standardmethoden ermittelt werden. Der Gehalt an Glucose sowohl im Blut als auch im Urin kann mit den bekannten Standardmethoden bestimmt werden. Die Nervenleitfähigkeit kann durch Analyse des Vibrationsempfindens wie beispielsweise mit Hilfe der in EP 0 820 771 beschriebenen Tests bestimmt werden. Testmethoden zur Untersuchung von Folgeschäden wie Retinopathie oder Nephropathie sind in EP 0 913 153 beschrieben. Ausführungsbeispiele für Zusammensetzungen: Beispiel 1:

Vitamin E	67 mg (entspricht 100 IE (Internationale Einheiten))
Vitamin C	250 mg
Benfotiamin	4 mg
Vitamin B₂	3,6 mg
Nicotinamid	30 mg
Vitamin B₆	3 mg
Folsäure	0,6 mg
Biotin	0,075 mg
Vitamin B₁₂	0,009 mg
Zink(II)sulfat Monohydrat	10 mg
Chrom(III)chlorid Hexahydrat	0,2 mg

Beispiel 2:

Vitamin E	67 mg (entspricht 100 IE (Internationale Einheiten))
Vitamin C	250 mg
Benfotiamin	4 mg
Vitamin B₂	3,6 mg
Nicotinamid	30 mg
Vitamin B₆	3 mg
Folsäure	0,6 mg
Biotin	0,075 mg
Vitamin B₁₂	0,009 mg
Zink(II)sulfat Monohydrat	10 mg
Chrom(III)chlorid Hexahydrat	0,2 mg
Magnesiumoxid	350 mg

Claims

Kombination enthaltend Benfotiamin, ein Chromsalz und Folsäure.
Kombination enthaltend Benfotiamin, ein Chromsalz, Folsäure und ein oder mehrere weitere Substanzen.
Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Chromsalz Chrom(III)chlorid Hexahydrat verwendet wird.
Kombination gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3, enthaltend als eine oder mehrere weitere Substanzen Vitamine, Mineralstoffe und/oder sonstige Inhaltsstoffe.
Kombination gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Vitamin ein oder mehrere Substanzen aus der Gruppe Vitamin B₁, Vitamin B₂, Vitamin B₆, Vitamin B₁₂, Vitamin C, Vitamin E, Biotin, Nicotinamid, Nicotinsäure, Riboflavin und Pantothensäure enthalten sind.
Kombination gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Mineralstoffe ein oder mehrere Salze und/oder Oxide von Zink, Magnesium, Calcium, Eisen, Kupfer, Molybdän oder Mangan enthalten sind.
Kombination gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Salz ein Chlorid-, Jodid-, Sulfat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonatsalz oder Kombinationen aus diesen enthalten ist.
Kombination gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Mineralstoff Zink(II)sulfat Monohydrat verwendet wird.
Kombination gemäß Anspruch 2, enthaltend Vitamin E, Vitamin C, Benfotiamin, Vitamin B₂, Nicotinamid, Vitamin B₆, Folsäure, Biotin, Vitamin B₁₂, Zink(II)sulfat Monohydrat und Chrom(III)chlorid Hexahydrat.
Verwendung einer Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer Zubereitung zur Verbesserung einer gestörten Stoffwechsellage, zur Vorbeugung von Mangelzuständen wie beispielsweise Vitamin- oder Mineralstoffmangel, zum Ausgleich von akuten Defiziten an Micronährstoffen, zur Aktivierung von Nervenzellen, zur positiven Beeinflussung der Risikofaktoren zur Entwicklung von Folgeschäden des Diabetes mellitus oder zum Schutz vor Folgeschäden, die durch eine Unterversorgung an Vitaminen und Mineralstoffen entstehen können.
Verwendung gemäß Anspruch 10 bei Diabetikern.
Zubereitung enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und weitere Zusatzstoffe.
Zubereitung gemäß Anspruch 12 in Form einer mit Mikropellets gefüllten Hartgelantinekapsel.
Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass Vitamin C in einer Retardformulierung vorliegt.
Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Komponenten der Kombination mit weiteren Zusatzstoffen zu Mikropellets gepresst werden und diese dann in eine Hartgelantinekapsel gefüllt werden.