DE10202864A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2.3,4-Tetrahydrochinolin 2-carbonsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2.3,4-Tetrahydrochinolin 2-carbonsäuren

Info

Publication number
DE10202864A1
DE10202864A1 DE10202864A DE10202864A DE10202864A1 DE 10202864 A1 DE10202864 A1 DE 10202864A1 DE 10202864 A DE10202864 A DE 10202864A DE 10202864 A DE10202864 A DE 10202864A DE 10202864 A1 DE10202864 A1 DE 10202864A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
saturated
aryl
formula
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10202864A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Thomas Przewosny
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to DE10202864A priority Critical patent/DE10202864A1/de
Priority to AU2003202547A priority patent/AU2003202547A1/en
Priority to EP03701493A priority patent/EP1470110A2/de
Priority to PCT/EP2003/000082 priority patent/WO2003062202A2/de
Publication of DE10202864A1 publication Critical patent/DE10202864A1/de
Priority to US10/896,728 priority patent/US7145011B2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H- cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure.
  • Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b- tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure der nachstehenden Formel A, sind NMDA-Antagonisten, die selektiv an der GlycinB-Bindungsstelle des NMDA- Ionenkanals binden. Die Verbindungen sind analgetisch wirksam und eignen sich zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere von chronischen oder neuropatischen Schmerzen (WO 01/58875).

  • Gemäß der Lehre von WO 01/58875 werden substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin- 2-carbonsäuren durch die Grieco-Drei-Komponenten-Synthese gewonnen. Bei dieser Imino-Diels-Alder-Reaktion werden aromatische Amine, Glyoxylsäurealkylester und Olefine unter Säurekatalyse mit Trifluoressigsäure zu substituierten 1,2,3,4- Tetrahydochinolin-2-carbonsäureestern umgesetzt, aus denen durch Verseifung die Carbonsäuren gewonnen werden müssen.
  • Nachteilig bei diesem bekannten Verfahren sind der Einsatz von Trifluoressigsäure, die zweistufige Verfahrensweise und die relativ langen Reaktionszeiten von bis zu 24 Stunden.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b- tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure, zur Verfügung zu stellen, das sich durch eine einstufige Verfahrensweise, kurze Reaktionszeiten, d. h. unter einer Stunde, und eine hohe Ausbeute auszeichnet.
  • Gelöst wurde die Aufgabe durch das nachstehend offenbarte erfindungsgemäße einstufige Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäuren, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I,


    worin
    R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe, einen gegebenenfalls über Sauerstoff gebundenen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-6-Rest stehen oder zusammen eine C3-5-Kette unter Ausbildung eines kondensierten Ringes bilden,
    R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-5-Kette unter Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
    R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-6-Rest, einen cycloaliphatischen C3-6-Rest, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkylrest und/oder einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6- Alkoxyrest substituiert sein kann, und
    R4 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-6-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über ein Heteroatom gebunden sein können und/oder der Aryl- bzw. Heteroarylrest mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkylrest, einem Arylrest, einem Heteroarylrest, einer Cyanogruppe, einer Aldehydgruppe, einem Rest der Formel -CnF2n+1, worin n für eine ganze Zahl von 1-6 steht, und/oder einem Rest der Formel -C(OR5)2, C(O)-NR5 2 oder -YR5 substituiert und/oder der nicht über ein Heteroatom gebundene Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls Teil eines polycyclischen Systems sein kann, wobei
    R5 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-6-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
    Y für ein Heteroatom oder eine Brücke der Formel -C(O)-O- oder -C(O)-S steht,
    in dem man
    ein gegebenenfalls substituiertes Anilin der Formel II, worin R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben,


    Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat und
    ein Olefin der Formel III, worin R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben,


    unter Mikrowellenbestrahlung, vorzugsweise während der gesamten Reaktionszeit, in einem geeigneten Lösungsmittel gleichzeitig umsetzt, wobei das Olefin der Formel III und die Glyoxylsäure oder das Glyoxylsäurehydrat im Überschuß eingesetzt werden.
  • Bevorzugt ist ein Verfahren, in dem man
    als gegebenenfalls substituiertes Anilin eine Verbindung der Formel II verwendet, worin
    R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Chlor, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe stehen, und
    als Olefin eine Verbindung der Formel III einsetzt, worin
    R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-4-Kette unter Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
    R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-3-Rest, einen cycloaliphatischen C5-6-Rest, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, und
    R4 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-3-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über Sauerstoff oder Schwefel gebunden sein können und/oder der Aryl- bzw. Heteroarylrest mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-3-Alkylrest, einem Arylrest, einem Heteroarylrest, einer Cyanogruppe, einer Aldehydgruppe, einem Rest der Formel -CnF2n+1, worin n für eine ganze Zahl von 1-3 steht, und/oder einem Rest der Formel -C(OR5)2, -C(O)-NR5 2 oder -YR5 substituiert und/oder der nicht über Sauerstoff oder Schwefel gebundene Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls Teil eines polycyclischen Systems sein kann, wobei
    R5 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-3-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
    Y für Sauerstoff, Schwefel oder eine Brücke der Formel -C(O)-O- oder -C(O)-S- steht.
  • Besonders bevorzugt ist Verfahren, in dem man
    als gegebenenfalls substituiertes Anilin eine Verbindung der Formel II verwendet, worin
    R1 und R2 für Wasserstoff und Chlor oder eine Methylgruppe in 6- oder 7-Position, für jeweils Chlor oder eine Methylgruppe in 6- und 7-Position oder in 5- und 7-Position stehen, und
    als Olefin eine Verbindung der Formel III einsetzt, worin
    R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-4-Kette unter Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
    R3 für einen gegebenenfalls mit einer Alkoxygruppe, vorzugsweise einer Methoxygruppe, substituierten Phenylrest steht und
    R4 für eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder einen gegebenenfalls mit Halogen und/oder einer Methylgruppe substituierten Phenylrest, steht.
  • Ganz besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure der Formel A durch Umsetzung von 3,5-Dichloranilin, Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat und Cyclopentadien verwendet.
  • Vorzugsweise werden das gegebenenfalls substituierte Anilin der Formel II, die Glyoxylsäure oder das Glyoxylsäurehydrat und das Olefin der Formel III im molaren Verhältnis 1 : 1,5-3 : 1,5-3 umgesetzt.
  • Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Acetonitril verwendet. Es wird zumindest so viel Löungsmittel verwendet, daß sich die Ausgangsverbindungen bei 25°C lösen.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 40-80°C, besonders bevorzugt von 50-60°C, durchführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion isotherm.
  • Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt in weniger als einer Stunde, vorzugsweise in weniger als 30 Minuten, besonders bevorzugt in 5-15 Minuten.
  • Für die Bestrahlung mit Mikrowellen wird eine Apparatur mit einer Leistung von 100-1200 Watt, vorzugsweise 600-1000 Watt, verwendet. Die Bestrahlung mit Mikrowellen erfolgt vorzugsweise während der gesamten Reaktionszeit.
  • Die Reaktion kann diskontinuierlich oder kontinuierlich, vorzugsweise diskontinuierlich, durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geschlossenen, druckstabilen, inerten Gefäß durchgeführt. Im Produktionsverfahren besteht die Möglichkeit, Durchfluß-Reaktoren oder Mikroreaktoren zu verwenden.
  • Zur Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise das Lösungsmittel entfernt oder die schwerlösliche Verbindung der allgemeinen Formel I abfiltiert. Dabei erhält man üblicherweise bereits eine analysenreine Verbindung der allgemeinen Formel I.
  • Falls erforderlich kann zur Reinigung der isolierten Verbindung der allgemeinen Formel I diese vorzugsweise mit einem geeigneten Lösungsmittel, besonders bevorzugt mit einem unpolaren organischen Lösungsmittel, ganz besonders bevorzugt Hexan oder Acetonitril, gewaschen und/oder die Verbindung umkristallisiert werden.
  • Die Verbindung der Formel I kann auch in ihre Salze oder Solvate überführt werden. Durch Zugabe einer Base, wie Natriumhydroxid, kann das entsprechende Salz oder durch Zugabe von Salzsäure das entsprechende Hydrochlorid gebildet werden.
  • Die Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind am Markt erhältlich oder können durch einfache, den Fachmann bekannte Umsetzungen gewonnen werden.
  • Vorteile des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens von 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren sind die einstufige Verfahrensweise, die außerordentlich kurzen Reaktionszeiten und die hohe Reinheit der erhaltenen Produkte, wodurch aufwendige Reinigungsverfahren wie z. B. Chromatographie entfallen.
  • Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I, wie 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure, werden als Arzneimittel, vorzugsweise zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere von chronischen oder neuropatischen Schmerzen, verwendet.
    • Beispiele Beschreibung der Synthesen
  • Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Fluka, Merck).
  • Die Umsetzungen unter Mikrowellen-Bestrahlung wurden in einer Labor-Mikrowelle des Fabrikats MLS ETHOS 600 der Firma MLS-GmbH (D-88299 Leutkirch, Auenweg 37, Deutschland) durchgeführt.
  • Die Dünnschichtchromatographie wurde auf RP-8-DC-Platten mit Flurorenszenz- Indikator (Merck, Darmstadt) mit folgendem Laufmittelgemisch durchgeführt: Methanol/Wasser/NaCl; 12 : 5 : 3. Die Detektion erfolgte durch Anfärben in der Iodkammer.
  • Die 1H-NMR-Spektren wurden mit einem Spektrometer (Avance DPX 300 MHz) der Firma Bruker Analytik GmbH, Silberstreifen 4, D-76287 Rheinstetten gemessen.
  • Die ESI-MS-Spektren wurden mit einem Gerät (Gerätebezeichnung Finnigan LCQ) der Firma Thermoquest, Analystische Systeme GmbH, Boschring 12, D-63329 Egelsbach gemessen.
  • Die GC-Analytik wurde an dem Gaschromatographen HP 6890 (mit PTV-Injektor) und einem gekoppelten Massen-Detektor 5973 (Mass selective Detector) der Firma Hewlett-Packard durchgeführt.
    • Vergleichsbeispiel Bekannte zweistufige Synthese von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H- cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure a) Synthese von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäureethylester
  • 1,62 g 3,5-Dichloranilin (10 mmol) und 1,84 ml Glyoxylsäureethylester (10 mmol) (50% in Toluol) wurden in 20 ml Acetonitril gelöst. Es wurden 0,77 ml Trifluoressigäure (10 mmol) und 1,40 g Cyclopentadien (30 mmol) (frisch destilliert) zugegeben und über Nacht bei 40°C gerührt. Anschließend wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugegeben, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der farblose Rückstand wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
    GC/MS (C15H15Cl2NO2)
    Berechnet: 312,20; gefunden: 311 (M+), 238 (M+-CO2CH2CH3).
    1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO/TMSext.):
    δ = 1,25 ppm (t, 3H, CH3); 2,20-2,35 ppm (m, 2H, CH2); 3,15 ppm (m, 1H, CH); 4,00 ppm (m, 1H, CH); 4,05-4,20 ppm (m, 3H, CH2O und CH; 5,65 ppm (m, 1H, CH); 5,85 ppm (m, 1H, CH); 6,10 ppm (s, 1H, Aryl-H), 6,90 ppm (s, 1H, Aryl-H).
    • b) Synthese von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure
  • 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäureethylester, der gemäß der Umsetzung a) gewonnen worden ist, (10 mmol) wurde in 10 Ethanol gelöst und mit 1 ml 6N Natronlauge versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wurde zur Trockene eingeengt, mit 10 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1M Salzsäure auf pH 1 eingestellt und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde eine farblose Kristallmasse gewonnen. Die Ausbeute des Rohprodukts betrug 96% der Theorie.
    ESI-MS (C13H11Cl2NO2)
    Berechnet: 284,14; gefunden (Positiv-Modus): 284,1 (MH+), 238,4 (MH+-CO2), 218,1 (MH+-C5H5).
    1H-NMR (d4-MethanolTMSint.):
    δ = 2,30-2,60 ppm (m, 2H, CH2); 3,40 ppm (m, 1H, CH); 4,00 ppm (d, 1H, CH); 4,25 ppm (d, 1H, CH); 5,70 ppm (m, 1H, Olefin-H); 5,90 ppm (s, 1H, Olefin-H); 6,70 ppm (s, 2H, 2 × Aryl-H).
    • Beispiel Synthese von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure
  • 1,14 g 3,5-Dichloranilin (10 mmol), 0,97 g Glyoxylsäurehydrat (15 mmol) und 1,40 g Cyclopentadien (frisch destilliert) (30 mmol) wurden in einem verschließbaren Teflon- Gefäß in 20 ml Acetonitril gelöst und innerhalb einer Minute in der Mikrowelle mit einer Leistung von 800 Watt auf 50°C erwärmt und fünf Minuten unter weiterer Einstrahlung von Mikrowellen bei dieser Temperatur belassen. Anschließend wurde das Gefäß in Eiswasser gestellt, vorsichtig geöffnet und einrotiert.
  • Die erhaltene Kristallmasse wurde mit Hexan gewaschen und getrocknet. Es konnten 1,95 g (98% der Theorie) einer farblosen Kristallmasse gewonnen werden.
    ESI-MS (C13H11Cl2NO2)
    Berechnet: 284,14; gefunden (Negativ-Modus): 282,3 (M-H), 238,3 (M-CO2); (Positiv- Modus): 286,0 (MH+), 240,2 (M-CO2).
    1H-NMR (d6-DMSO/TMSext.):
    δ = 2,20-2,40 ppm (m, 2H, CH2); 3,30 ppm (m, 1H, CH); 3,90 ppm (m, 1H, CH); 4,15 ppm (m, 1H, CH); 5,70 ppm (m, 1H, Olefin-H); 5,90 ppm (m, 1H, Olefin-H); 6,05 ppm (s, 1H, NH); 7,75 ppm (s, 1H, Aryl-H); 7,95 ppm (s, 1H, Aryl-H); 13,0 ppm (s, 1H, CO2H).

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung einer substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäure der allgemeinen Formel I,


worin
R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe, einen gegebenenfalls über Sauerstoff gebundenen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-6- Rest stehen oder zusammen eine C3-5-Kette unter Ausbildung eines kondensierten Ringes bilden,
R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-5-Kette unter Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-6-Rest, einen cycloaliphatischen C3-6-Rest, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkylrest und/oder einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, und
R4 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-6-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über ein Heteroatom gebunden sein können und/oder der Aryl- bzw. Heteroarylrest mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-6-Alkylrest, einem Arylrest, einem Heteroarylrest, einer Cyanogruppe, einer Aldehydgruppe, einem Rest der Formel -CnF2n+1, worin n für eine ganze Zahl von 1-6 steht, und/oder einem Rest der Formel -C(OR5)2, -C(O)-NR5 2 oder -YR5 substituiert und/oder der nicht über ein Heteroatom gebundene Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls Teil eines polycyclischen Systems sein kann, wobei
R5 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-6-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Y für ein Heteroatom oder eine Brücke der Formel -C(O)-O- oder -C(O)-S- steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
ein gegebenenfalls substituiertes Anilin der Formel II, worin R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung haben,


Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat und
ein Olefin der Formel III, worin R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben,


unter Mikrowellenbestrahlung, vorzugsweise während der gesamten Reaktionszeit, in einem geeigneten Lösungsmittel gleichzeitig umsetzt, wobei das Olefin der Formel III und die Glyoxylsäure oder das Glyoxylsäurehydrat im Überschuß eingesetzt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als gegebenenfalls substituiertes Anilin eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Chlor, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe stehen und
als Olefin eine Verbindung der Formel III, worin
R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-4-Kette unter Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-3-Rest, einen cycloaliphatischen C5-6-Rest, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest steht, wobei der Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-3-Alkoxyrest substituiert sein kann, und
R4 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-3-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über Sauerstoff oder Schwefel gebunden sein können und/oder der Aryl- bzw. Heteroarylrest mit Halogen, einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-3- Alkylrest, einem Arylrest, einem Heteroarylrest, einer Cyanogruppe, einer Aldehydgruppe, einem Rest der Formel -CnF2n+1, worin n für eine ganze Zahl von 1-3 steht, und/oder einem Rest der Formel -C(OR5)2, -C(O)-NR5 2 oder -YR5 substituiert und/oder der nicht über Sauerstoff oder Schwefel gebundene Aryl- bzw. Heteroarylrest gegebenenfalls Teil eines polycyclischen Systems sein kann, wobei
R5 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-3-Rest, einen Aryl- oder Heteroarylrest steht und
Y für Sauerstoff, Schwefel oder eine Brücke der Formel -C(O)-O- oder
-C(O)-S- steht
einsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als gegebenenfalls substituiertes Anilin eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 für Wasserstoff und Chlor oder eine Methylgruppe in 6- oder 7- Position, für jeweils Chlor oder eine Methylgruppe in 6- und 7-Position oder in 5- und 7-Position stehen, und
als Olefin eine Verbindung der Formel III, worin
R3 und R4 zusammen eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-4-Kette unter Ausbildung eines cycloaliphatischen Ringes bilden oder
R3 für einen gegebenenfalls mit einer Alkoxygruppe, vorzugsweise einer Methoxygruppe, substituierten Phenylrest steht und
R4 für eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder einen gegebenenfalls mit Halogen oder einer Methylgruppe substituierten Phenylrest, steht einsetzt.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man das gegebenenfalls substituierte Anilin der Formel II, die Glyoxylsäure oder das Glyoxylsäurehydrat und das Olefin der Formel III im molaren Verhältnis 1 : 1,5-3 : 1,5-3 umsetzt.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Acetonitril verwendet.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur in Bereich von 40-80°C, vorzugsweise von 50-60°C, durchführt.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel I das Lösungsmittel entfernt oder die schwerlösliche Verbindung der allgemeinen Formel I abfiltiert.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reinigung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem unpolaren organischen Lösungsmittel, die isolierte Verbindung wäscht und/oder die Verbindung umkristallisiert.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel zum Waschen Hexan oder Acetonitril verwendet.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß man durch Zugabe einer Base, vorzugsweise Natriumhydroxid, zu der isolierten und gegebenenfalls gereinigten Verbindung der allgemeinen Formel I das entsprechende Salz oder in bekannter Weise das entsprechende Hydrochlorid bildet.
11. Verfahren zur Herstellung von 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H- cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,5-Dichloranilin, Glyoxylsäure oder Glyoxylsäurehydrat und Cyclopentadien umsetzt.
DE10202864A 2002-01-24 2002-01-24 Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2.3,4-Tetrahydrochinolin 2-carbonsäuren Withdrawn DE10202864A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10202864A DE10202864A1 (de) 2002-01-24 2002-01-24 Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2.3,4-Tetrahydrochinolin 2-carbonsäuren
AU2003202547A AU2003202547A1 (en) 2002-01-24 2003-01-08 Method for the production of substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acids
EP03701493A EP1470110A2 (de) 2002-01-24 2003-01-08 Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren
PCT/EP2003/000082 WO2003062202A2 (de) 2002-01-24 2003-01-08 Verfahren zur herstellung von substituierten 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren
US10/896,728 US7145011B2 (en) 2002-01-24 2004-07-22 Method for the production of substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10202864A DE10202864A1 (de) 2002-01-24 2002-01-24 Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2.3,4-Tetrahydrochinolin 2-carbonsäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10202864A1 true DE10202864A1 (de) 2003-07-31

Family

ID=7713051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10202864A Withdrawn DE10202864A1 (de) 2002-01-24 2002-01-24 Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2.3,4-Tetrahydrochinolin 2-carbonsäuren

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7145011B2 (de)
EP (1) EP1470110A2 (de)
AU (1) AU2003202547A1 (de)
DE (1) DE10202864A1 (de)
WO (1) WO2003062202A2 (de)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10005302A1 (de) * 2000-02-07 2002-01-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003062202A2 (de) 2003-07-31
EP1470110A2 (de) 2004-10-27
AU2003202547A1 (en) 2003-09-02
US7145011B2 (en) 2006-12-05
WO2003062202A3 (de) 2004-01-22
US20050004366A1 (en) 2005-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH494730A (de) Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclopentenen
DE2806909C2 (de)
DE10202864A1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2.3,4-Tetrahydrochinolin 2-carbonsäuren
DE2514673C2 (de) Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel
DE3028369A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und die dabei auftretenden zwischenprodukte
CH653996A5 (de) Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung.
EP0102318B1 (de) Herstellung von beta-Amino-alpha,beta-ungesättigten Carbonsäureestern
JP3088561B2 (ja) ２，３−ジアミノピリジン類の製造方法
DE2618861A1 (de) 11-oxa-prostaglandinanaloga, ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE19853558A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydroindolen (Indolinen), neuartige 2,3-Dihydroindole sowie deren Verwendung
DE2521088A1 (de) Diterpensaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung
CH623574A5 (de)
DE1693032B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Adamantanverbindungen
EP0539330B1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
DE2618721C2 (de) Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2020762A1 (de) Azainden-3-niedrigaliphatische-Saeuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE602004007265T2 (de) Verfahren zur herstellung von perindopril unter verwendung von tetramethyluroniumsalzen als kopplungsreagenzien
DE2758896C2 (de)
DE2644789A1 (de) Alkylen-di-phenylalk(en)ylcarbonsaeuren und ihre herstellung und verwendung
WO2023186692A1 (de) Verfahren zur herstellung von cis-4-aminotetrahydrofuran-2-carbonsäureestern
AT243788B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4,10-Dioxo-5-hydroxy-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroanthracenen
DE1545759C3 (de) Vincaleukoblastin-derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
CH618673A5 (de)
DE2505447A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen
CH634559A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-halogen-3-kohlenwasserstoffthio-oxindolen und verfahren zur herstellung von isatinen.

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8139 Disposal/non-payment of the annual fee