DE102014210378A1

DE102014210378A1 - Verfahren zur Herstellung hochreiner Aminoalkylenphosphonsäuren

Info

Publication number: DE102014210378A1
Application number: DE102014210378.9A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Voigt; Andrea Winkler; Thomas Kreher; Stephan Liebsch; Carsten Rudolph
Original assignee: Zschimmer & Schwarz Mohsdorf & Co KG GmbH; Zschimmer & Schwarz Mohsdorf &CoKG GmbH
Current assignee: Zschimmer & Schwarz Mohsdorf & Co KG GmbH; Zschimmer & Schwarz Mohsdorf &CoKG GmbH
Priority date: 2014-06-02
Filing date: 2014-06-02
Publication date: 2015-12-03
Anticipated expiration: 2034-06-03
Also published as: DE102014210378B4

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Reinigungsverfahren zur Herstellung von hochreinen Aminoalkylenphosphonsäuren, oder zur Herstellung eines hochreinen Feststoffes, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure aus einem wässrigen Produktgemisch, welches mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure und typische synthesebedingte Verunreinigungen enthält, wobei das Reinigungsverfahren folgende Verfahrensschritten umfasst: a) Kontaktieren eines wässrigen Rohprodukts, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Gesamtanteil zwischen 10 und 90 Ma.-%, mit einem ersten Fällungsreagenz, in einem pH-Bereich zwischen 2 bis 12, wobei ein Präzipitat A ausfällt, b) Abtrennung des Präzipitats A, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure von dem Überstand aus (a), c) Kontaktieren des Präzipitats A mit einem zweiten Fällungsreagenz, in einem pH-Bereich von kleiner 4, wobei ein Präzipitat B ausfällt, und d) Abtrennung des Überstandes aus (c), enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure vom Präzipitat B, e) Abtrennung von Wasser aus dem Überstand erhalten in (d), so dass eine konzentrierte Lösung oder ein Kristallisat entsteht.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Reinigungsverfahren zur Herstellung von hochreinen Aminoalkylenphosphonsäuren bzw. zur Herstellung eines hochreinen Feststoffes, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure aus einem wässrigen Produktgemisch, welches mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure und typische synthesebedingte Verunreinigungen enthält.
Aminoalkylenphosphonsäuren wie z.B. Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) (DTPMP) werden aufgrund ihrer ausgeprägten komplexierenden Eigenschaften neben vielen anderen Anwendungen insbesondere als Chelatbildner für Metallionen eingesetzt, um die störenden Einflüsse gelöster „nackter“ Metallionen in industriellen Anwendungen und im häuslichen Bereich durch die über den Chelateffekt eintretende Maskierung zu reduzieren oder vorzugsweise über den Anwendungszeitraum gänzlich zu unterbinden.
Aminoalkenphosphonsäuren werden Wasch- und Reinigungsmitteln primär zur Härtestabilisierung zugesetzt. Sie verhindern Kalkabscheidungen, unterstützen die Reinigungsleistung waschaktiver, aber härteempfindlicher Inhaltsstoffe und dispergieren angelöste Verschmutzungen in der Waschflotte. Dies erfolgt durch Komplexierung von Ca²⁺-und Mg²⁺-Ionen sowie durch Verzögerung des Wachstums und Dispergierung vorhandener schwerlöslicher Erdalkalisalze, z.B. Calcitkristalle. Synthesebedingt lassen sich nur wenige Aminoalkylen-phosphonsäuren als farblose und relativ nebenproduktfreie Produkte herstellen. So ist beispielsweise der Einsatz der synthesebedingt chloridhaltigen, braungefärbten, wässrigen DTPMP oder gelben EDTMP-Lösungen begrenzt, da Rohstoffe mit Eigenfärbungen die Formulierung von Wasch- und Reinigungsmittelrezepturen signifikant einschränken. Speziell im Falle der DTPMP sind aus dem Stand der Technik diverse Versuche bekannt, die Eigenfärbung über Syntheseoptimierung zu unterdrücken bzw. die Rohprodukte im Nachgang zu entfärben (z.B. durch chemisches Bleichen oder Adsorption der Verunreinigungen an oberflächenaktiven Stoffen wie Aktivkohle oder Tonen). Dies führte jedoch lediglich zu einer Aufhellung von brauner zu hellbrauner Lösung und beseitigte das Problem nicht.
Da Aminoalkylenphosphonsäuren hervorragend auf Metalloberflächen adsorbieren, dienen sie als Korrosionsinhibitoren. Ein guter Korrosionsinhibitor muss entweder die anodische Metallauflösung verhindern, für die Ausbildung einer dichten Passivschicht sorgen oder die kathodische Wasserstoffbildung resp. die Sauerstoffreduktion unterbinden.
Allerdings kann Korrosion gefördert (statt verhindert) werden, wenn geringfügige Verunreinigungen, wie beispielsweise Chloridionen, aber auch Sulfationen, die bspw. durch die großtechnische Synthese von DTPMP grundsätzlich als Beiprodukt in Höhen von > 3% Chloridionen bzw. > 10% Sulfationen, enthalten sind. Diesbezüglich ist es vorteilhaft, Aminoalkylenphosphonsäuren in hoch reiner Form bereitzustellen.
Zudem ist bekannt, dass Spuren von Schwermetallen die Zersetzung von Wasserstoffperoxid, das zumeist als hochkonzentrierte Lösung in Aluminiumtanks gelagert wird, katalysieren. Die Stabilisierung dieser Wasserstoffperoxidlösungen erfolgt daher durch hochspezialisierte, Aminoalkylenphosphonsäuren enthaltende Korrosionsinhbitorsysteme, die der katalytischen Zersetzung des Wasserstoffperoxids entgegen wirken, indem diese Schwermetalle komplexieren. Sind Aminoalkylenphosphonsäuren beispielsweise durch Chloridionen verunreinigt, fördern diese die Wasserstoffperoxidzersetzung unter diesen Bedingungen zusätzlich.
Komplexe von bestimmten Aminoalkylenphosphonsäuren mit mehrwertigen (vorzugsweise dreiwertigen Metallionen) spielen darüber hinaus eine wichtige Rolle bei bildgebenden Verfahren der modernen medizinischen Diagnostik wie der Kernspintomographie. Diese Methode verwendet als Kontrastmittel Gadolinium(III)-(Gd³⁺)-komplexe, die eine sehr hohe Komplexstabilität aufweisen müssen, um die Freisetzung toxischer Gd³⁺-Ionen zu verhindern. Gd³⁺-Ionen besitzen einen ausgeprägten Paramagnetismus und sind kaum durch andere Metallionen in der Kernspintomographie substituierbar. Eine derartig hohe Komplexstabilität kann nur durch mehrkernige Komplexe, wie sie auch Aminocarboxylate oder Aminoalkylenphosphonsäuren eingehen, erreicht werden. Hierfür wird z.B. Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) eingesetzt, deren Gd³⁺-Komplex aber eine geringere Komplexstabilität aufweist als ihr Phosphonsäure-Pedant, Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) (DTPMP). Allerdings ist aus dem Stand der Technik kein Verfahren bekannt, mit dem DTPMP in einem für medizinische Anwendungen geforderten Reinheitsgrad hergestellt werden kann.
Für ausgewählte Aminoalkylenphosphonsäuren, wie z.B. Ethylendiamintetra(methylenphosphonsäure) (EDTMP) und 1,4,7,10-Tetraazacyclododecantetra(methylenphosphonsäure) (DOTMP) sind Verfahren zur Reinigung durch Kristallisation bekannt. Dabei werden die schwerlöslichen Aminoalkylenphosphonsäuren i.d.R direkt nach ihrer Synthese aus den wässrigen Reaktionslösungen heraus kristallisiert und gegebenenfalls wird durch isothermale Nachreifung der Kristalle eine gut trennbare Suspension hergestellt. Die erhaltenen Kristallisate weisen danach eine wesentlich höhere Reinheit auf. Die Anwendbarkeit der bekannten Verfahren ist jedoch auf schwerlösliche Aminoalkylenphosphonsäuren mit einer guten Kristallisierbarkeit begrenzt.
Andere Aminoalkylenphosphonsäuren, wie z.B. DTPMP oder Bis(hexamethylen)triaminpenta(methylenphosphonsäure) (BHMTP) kristallisieren hingegen nur sehr schlecht aus wässrigen Lösungen. Aufgrund der sterischen Flexibilität der Moleküle ist die Neigung zur Übersättigung ausgeprägt. Im für die spontane Keimbildung günstigen hohen Übersättigungsbereich erfolgt statt Kristallisation i.d.R. eine Viskositätszunahme bis hin zur Verglasung. Bei niedrigeren Übersättigungsgraden ist die Keimbildungsrate und Kristallwachstumsgeschwindigkeit von DTPMP gering, so dass selbst bei Impfung einer gesättigten Lösung mit arteigenen Impfkeimen und anschließender Inkubation auch nach Tagen, Wochen oder Monaten keine produktionstechnisch verwertbaren Feststoffmengen aus der Mutterlösung auskristallisieren.
Ein Überschreiten des Gleichgewichtszustandes, der nicht zu einer signifikanten Kristallisation führt, wird allgemein als Übersättigung bezeichnet. Als Kristallisation wird die Ausbildung einer festen Phase (Feststoffs), die zuvor gelöst vorlag bezeichnet, während mit dem Begriff Phasenumwandlung die Umwandlung von festen Phasen in andere Modifikationen gemeint sind.
Eine übersättigte Lösung befindet sich demnach in einem metastabilen Zustand, wobei keine oder nur eine geringe Kristallisation stattfindet, ohne dass der Gleichgewichtszustand erreicht wird.
Reinigungsverfahren über Kristallisation basieren entweder auf der unterschiedlichen Löslichkeit der Aminoalkylenphosphonsäuren und der Verunreinigungen bei unterschiedlichen pH-Werten, oder es werden die Löslichkeitsunterschiede bei unterschiedlichen Temperaturen ausgenutzt. Ein anteiliger oder vollständiger Wechsel des wässrigen Lösungsmittels resultiert in deutlich komplexeren und damit teureren Verfahren, da zusätzliche Prozessschritte eingeführt werden müssen. Generell sind Reinigungsverfahren über Lösungskristallisation nur unter bestimmten Voraussetzungen sinnvoll. So müssen beispielsweise Keimbildungsrate und Kristallwachstumsgeschwindigkeit eine verwertbare Raum-/Zeitausbeute aufweisen und Korngröße sowie Kristallform des Kristallisates eine effektive Trennung von der Mutterlauge zulassen.
EP 0411941 B1 offenbart ein chemisches Stofftrennverfahren zur Reinigung von bereits festen Aminoalkylenphosphonsäuren, die zunächst wieder in Lösung gebracht werden und unter Ausnutzung einer Säure-Base-Reaktion gereinigt werden. Erst nach dem Lösen der jeweiligen Aminoalkylenphosphonsäure (EDTMP bzw. DOTMP) in einer wässrigen Base, erfolgt die Rekristallisation der Aminoalkylenphosphonsäure durch schrittweise Zugabe einer Säure. Im Anschluss wird das erhaltene Präzipitat filtriert und mit Wasser gewaschen.
Aufgrund der für Aminoalkylenphosphonsäuren vergleichsweise extrem geringen Übersättigungsneigung, verbunden mit einer nur sehr geringen Zunahme der Löslichkeit bei steigenden Temperaturen, lassen sich EDTMP und DOTMP über dieses Verfahren sehr gut reinigen. Des Weiteren weisen die freien Aminoalkylenphosphonsäuren EDTMP oder DOTMP in einem sauren pH-Bereich, d.h. bei einem pH-Wert unter 2, eine geringe Löslichkeit auf, sodass sie zur Kristallisation geeignet sind. In EP 0411941 B1 ist ausdrücklich erwähnt, dass dies für andere Aminoalkylenphosphonsäuren wie DTPMP oder ATMP nicht der Fall ist.
EP 724576 B1 beschreibt ein Verfahren zur nicht-alkalischen Reinigung von Aminoalkylenphosphonsäuren aus Suspensionen. Dabei werden die Rohprodukte, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure nach dem Aufschlämmen mit Wasser bei einem neutralen oder sauren pH-Wert bis zum Rückfluss erhitzt. Im Anschluss an die thermische Behandlung wird das Präzipitat filtriert und mit Wasser gewaschen. Das beschriebene Verfahren eignet sich nur für die Reinigung von Aminoalkylenphosphonsäuren, die unter diesen Bedingungen eine geringe Löslichkeit besitzen, z. B. EDTMP und DOTMP. Da die Löslichkeit vieler Aminoalkylenphosphonsäuren (z. B. DTPMP und ATMP) mit steigender Temperatur stark zunimmt, eignet sich das Verfahren nicht, um auch diese Aminoalkylenphosphonsäuren unter den beschriebenen Rückflussbedingungen zu isolieren. Aufgrund der starken Übersättigungsneigung führt auch eine Rekristallisation durch bloße Abkühlung der Lösung nicht zu industriell verwertbaren Raum-/Zeitausbeuten.
Aus US 4,187,284 (A) ist ein Verfahren zur Isolierung der Aminoalkylenphosphonsäure Triethylentetraminhexa(methylenphosphonsäure) (TTHMP) aus einem Reaktionsgemisch bekannt. Dabei wird eine siedende Lösung von TTHMP mit Bleinitrat versetzt, wodurch TTHMP als schwerlösliches Bleisalz ausfällt. Dabei fallen nachteilig auch anorganische Verunreinigungen wie Bleichloride, organische Verunreinigungen wie mindersubstituierte Aminoalkylenphosphonsäuren oder Kondensationsprodukte aus. Die Freisetzung der Aminoalkylenphosphonsäure und damit auch die Abtrennung des Bleis erfolgt durch die Zufuhr von gasförmigem Schwefelwasserstoff zu einer Suspension des Bleisalzes, wobei schwerlösliches Bleisulfid ausfällt und TTHMP mit den o.g. Verunreinigungen wieder in Lösung freigesetzt wird. Die freigesetzte, jedoch stark verunreinigte TTHMP kann im Anschluss durch den Zusatz von zehn Volumenteilen Ethanol aus der Lösung gefällt, anschließend isoliert und getrocknet werden. Ziel von US 4,187,284 ist lediglich die Gewinnung eines handhabbaren Feststoffs, nicht dessen Reinigung. Aus US 4,187,284 sind keine Reinheitsgrade bekannt. Nachteilig fallen bei diesem Isolierungsverfahren zudem giftige H₂S- und Bleiabfälle an und das Produkt kann mit zytotoxischen Bleiverunreinigungen belastet sein.
Popov et al. (Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1641–1677) offenbart in einem Bericht der Internationalen Union für reine und angewandte Chemie, dass zum jetzigen Zeitpunkt als höchste Reinheit einer Aminoalkylenphosphonsäure DTPMP eine aus dem Laborfachhandel bezogene Qualität mit einer Reinheit von 93% DTPMP als Feinchemikalie existiert. Dieser Reinheitsgrad ist über NMR-Daten belegt (Gillard et al., Polyhedron 1989, 8, 2077–2086).
Zur Charakterisierung der physikochemischen Eigenschaften dieser großtechnisch angewendeten Aminoalkylenphosphonsäuren und der Nutzung dieser Aminoalkylenphosphonsäuren für (radio-)pharmazeutische und medizinische Anwendungen besteht daher ein allgemeines Bedürfnis, Aminoalkylenphosphonsäuren mit möglichst hohen Reinheitsgraden, d.h. von mindesten 99%, bereitzustellen.
Es ist deshalb Aufgabe der Erfindung, eine Aminoalkylenphosphonsäure in hochreiner Form mit einem Reinheitsgrad von über 99% zu schaffen und dafür ein geeignetes Verfahren zur Reinigung von Rohprodukten, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure anzubieten. Ziel soll ferner die Umsetzung eines produktionstechnischen Verfahrens sein, mit welchem in hohen Raum-/Zeitausbeuten die angestrebte Qualität der entsprechenden Aminoalkylenphosphonsäure im Tonnenbereich produziert werden kann.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Reinigung einer Aminoalkylenphosphonsäure mit folgenden Verfahrensschritten gelöst:

a) Kontaktieren eines wässrigen Rohprodukts, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Gesamtanteil im Bereich von 10 bis 90 Ma.-%, mit einem ersten Fällungsreagenz, in einem pH-Bereich von 2 bis 12, wobei ein Präzipitat A ausfällt,
b) Abtrennung des Präzipitats A, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure von dem Überstand aus (a),
c) Kontaktieren des Präzipitats A mit einem zweiten Fällungsreagenz bei einem pH-Wert von kleiner 4, bevorzugt kleiner 3, ganz besonders bevorzugt kleiner 2, wobei ein Präzipitat B ausfällt, und
d) Abtrennung des Überstandes aus (c), enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure vom Präzipitat B,
e) Abtrennung von Wasser aus dem Überstand erhalten in (d),

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass bestimmte Aminoalkylenphosphonsäuren, die nach herkömmlichen Verfahren aus wässrigen Lösungen nur schlecht kristallisieren, als reines Endprodukt in Form einer als chemisch rein charakterisierten kristallinen Aminoalkylenphosphonsäure oder als wässrige Lösung mit einer Aminoalkylenphosphonsäure gleicher Reinheit erhalten werden. Ganz besonders vorteilhaft wird die Aminoalkylenphosphonsäure als Kristallisat durch vollständige Kristallisation ohne anorganische bzw. organische Verunreinigungen, wie bspw. zytotoxische Bleiverunreinigungen, erhalten.
Weiterhin vorteilhaft werden durch das Verfahren hohe Reinheitsgrade erzielt, die den Anforderungen wie geringe Toxizität, keine Korrosivität, entfallende Farbigkeit durch Verunreinigungen für eine Anwendung von Aminoalkylenphosphonsäuren in der Kosmetik, der Metallbehandlung, Elektronik- und Halbleiterbranche, im Korrosionsschutz, in der (radio-)pharmazeutischen Diagnostik und in der Pharmazie (bspw. als Regulator für den Calciummetabolismus im Körper) genügen.
Besonders vorteilhaft weisen die kristallinen Aminoalkylenphosphonsäuren oder die wässrigen Lösungen, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure, einen geringen Gesamtgehalt an Verunreinigungen (d. h. Verunreinigungsgrad) auf, sodass die enthaltende Aminoalkylenphosphonsäure auf Metalle nicht korrosiv wirkt.
„Chemisch rein“ im Sinne der Erfindung bedeutet, dass in dem Aminoalkylenphosphonsäure-haltigen Feststoff (Kristallisat) oder der Aminoalkylenphosphonsäure-haltigen Lösung, unabhängig vom Wassergehalt des jeweiligen Endproduktes, ausschließlich diese eine Aminoalkylenphosphonsäure oder deren Salz zu mehr als 95 Ma.-%, vorzugsweise mehr als 99 Ma.-% enthalten ist. Wasser stellt im Sinne der Erfindung keine Verunreinigung dar, weil auch wässrige Lösungen der Aminoalkylenphosphonsäure oder deren Salze, bevorzugt hergestellt durch Neutralisation mit Alkali, Ammoniak oder Aminen, als „frei“ von ihren synthesebedingt enthaltenen Verunreinigungen und damit als chemisch rein im Sinne der Erfindung vorliegen.
Der Begriff „wässriges Rohprodukt“ bedeutet im Sinne der Erfindung, dass das zu reinigende Rohprodukt, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure, zu Beginn des erfindungsgemäßen Reinigungsverfahrens bevorzugt in Wasser oder einer wasserhaltigen Lösung homogen gelöst und/oder suspendiert ist. Das wässrige Rohprodukt kann neben der mindestens einen Aminoalkylenphosphonsäure Verunreinigungen in Form von Nebenprodukten und/oder nicht umgesetzten Edukten enthalten. Als Nebenprodukte liegen anorganische Nebenprodukte wie z.B. Chloride, Phosphate und organische Nebenprodukte vor.
Die organischen Nebenprodukte können in mindersubstituierte Produkte und Kondensationsprodukte unterteilt werden. Mindersubstituierte Produkte entstehen bei der nichtvollständigen Umsetzung des primären bzw. sekundären Amins (z.B. mit Formaldehyd und der Phosphonsäure H₃PO₃), wobei einige N-H-Funktionalitäten erhalten bleiben oder aber N-CH₃-Funktionalitäten gebildet werden.
Kondensationsprodukte können zwischen H₃PO₃ und dem Formalin entstehen und sind z.B. Hydroxymethanphosphonsäure.
Außerdem können Edukte wie Formalin oder H₃PO₃ mit einer Konzentration zwischen 0 bis 15 Ma.-% enthalten sein. Ebenfalls enthaltene Phosphorsäure (H₃PO₄) entsteht durch Oxydation der H₃PO₃ als Nebenreaktion. Synthesebedingt enthaltene Säuren HCl, H₂SO₄ und/oder Methansulfonsäure liegen in Konzentrationen zwischen 0 bis 30 Ma.-% vor.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt somit in der selektiven Abtrennung der Aminoalkylenphosphonsäure von den genannten Nebenprodukten. Zwar lassen sich die anorganischen Nebenprodukte durch Ausfällung mit Lösungsmitteln abtrennen, aber die molekuar ähnlich aufgebauten und vergleichbar löslichen organischen Nebenprodukte lassen sich damit nicht vollständig abtrennen.
Bevorzugt enthält das wässrige Rohprodukt mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Gesamtanteil zwischen 1 und 80 Ma.-%, besonders bevorzugt zwischen 1 und 70 Ma.-%, ganz besonders bevorzugt zwischen 5 und 60 Ma.-%.
Ein zu reinigendes wässriges Rohprodukt lässt sich in geeigneter Weise bevorzugt analog zu den Arbeiten von Moedritzer und Irani (J. Org. Chem. 1966, 31, 1603–1607) bereitstellen. Dabei werden in Gegenwart einer starken Säure (z.B. Salzsäure (HCl), Schwefelsäure) vorzugsweise primäre Amine (z.B. Ammoniak, Aminoethan, 1,2-Diaminoethan, Aminoethanol etc.), H₃PO₃ und Formaldehyd, unter Beachtung der für einen möglichst vollständigen Umsatz aller N-H-Funktionalitäten notwendigen stöchiometrischen Verhältnisse zu organischen Phosphonsäuren umgesetzt. Alternativ zum Einsatz von H₃PO₃ und HCl kann auch mit Phosphortrichlorid und Wasser gearbeitet werden. Bei einer so durchgeführten Phosphonomethylierung wird die vollständig substituierte Aminoalkylenphosphonsäure als Hauptprodukt üblicherweise mit einer Reinheit von 75–85% erhalten.
Alternativ bevorzugt kann ein wässriges Rohprodukt, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure, beispielsweise auch über eine nukleophile Substitutionsreaktion basierend auf einer Michaelis-Arbuzov Reaktion (Berichte 1898, 31, 1048) mit nachfolgender saurer Hydrolyse erhalten werden.
Bevorzugt können als wässriges Rohprodukt auch handelsübliche wässrige Lösungen, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Gesamtgehalt zwischen 20 und 60 Ma.-% dienen, die beispielsweise unter Handelsbezeichnungen wie z.B. CUBLEN^® AP 1, CUBLEN^® AP5, CUBLEN DNC 450, CUBLEN^® P50, CUBLEN R60, CUBLEN^® BTP 470 usw. vertrieben werden.
Alternativ bevorzugt kann ein wässriges Rohprodukt durch das Lösen oder Suspendieren eines Feststoffs, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure in Wasser oder einer wasserhaltigen Lösung bereitgestellt werden. Als Feststoffe dienen hier bevorzugt handelsübliche Salze, die beispielsweise unter den Handelsbezeichnungen CUBLEN^® E34135P u.a. vertrieben werden.
Vorteilhaft bleibt ein Anteil an unerwünschten Verunreinigungen während des Lösungsvorgangs der Aminoalkylenphosphonsäure ungelöst und kann so bereits vor dem Kristallisationsprozess von dem wasserhaltigen Rohprodukt durch Filtration und/oder Sedimentation abgetrennt werden.
Bevorzugt weist ein wässriges Rohprodukt vor dem Kontaktieren mit der ersten wässrigen Lösung einen pH-Bereich von pH 0 bis 10, besonders bevorzugt zwischen pH 0,5 bis 9 und ganz besonders bevorzugt zwischen pH 3 und 8 auf. Optional kann der pH-Bereich des wasserhaltigen Rohprodukts durch die Zugabe einer Säure (z.B. Halogenwasserstoffsäure, H₃PO₄) und/oder einer Base (z.B. Alkali-, Erdalkalilauge) oder Karbonate (z.B. Alkali-, Erdalkalikarbonate) eingestellt werden. Methoden zur Ermittlung des pH-Werts sind dem Fachmann bekannt.
Die Angaben in Masseprozent (Ma.-%) leiten sich dabei aus dem Masseanteil w des jeweiligen Bestandteils in der Lösung her und ergeben sich als das Hundertfache dieses Werts (m% = 100·w). Der Masseanteil des jeweiligen Bestandteils bestimmt sich dabei als Anteil der Masse dieses Bestandteils an der Masse der Gesamtlösung nach dem Mischen, also den Massen aller in dem Lösungsmittel gelösten Bestandteile plus der Masse des Lösungsmittels selbst.
Der Massenanteil eines Bestandteils (z.B. einer Aminoalkylenphosphonsäure) in Lösung lässt sich auf verschiedenen, dem Fachmann bekannten, Wegen bestimmen, beispielsweise durch gravimetrische Verfahren, durch komplexometrische Titration oder durch Säure-Base-Titration.
Das erste Fällungsreagenz ist bevorzugt ein einfach oder mehrfach positiv geladenes Ion (d. h. Kation), dass mit einer Aminoalkylenphosphonsäure ein schwer lösliches Präzipitat A bildet, das als Feststoff aus der Lösung ausfällt. Die Phosphonsäuregruppen der mindestens einen Aminoalkylenphosphonsäure in einem wässrigen Rohprodukt liegen dabei bevorzugt vollständig deprotoniert oder zumindest teilweise in ihrer deprotonierten Form vor.
Bevorzugt liegt das erste Fällungsreagenz in Form einer Ionenverbindung (bspw. Salz) oder einer basischen Verbindung (hydroxid- und/oder oxidhaltig), gegebenenfalls in Verbindung mit Hydratwasser oder gelöst in einer ersten wässrigen Lösung vor.
Bevorzugt enthält eine erste wässrige Lösung ein erstes Fällungsreagenz mit einem Gesamtanteil zwischen 10 und 90 Ma.-%, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80 Ma.-%, ganz besonders bevorzugt zwischen 20 und 75 Ma.-%.
Bevorzugt ist ein erstes Fällungsreagenz, das mit dem zweiten Fällungsreagenz unter sauren Bedingungen, d. h. in einem pH-Bereich von kleiner 4, bevorzugt kleiner 3, ganz besonders bevorzugt kleiner 2, ein schwer lösliches Salz bildet.
Die multivalenten Metallkationen der ersten wässrigen Lösung können die mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure, d.h. die lösliche, vorzugsweise deprotonierte Form der Aminoalkylenphosphonsäure oder die elektrostatisch bzw. elektrostatisch/sterisch stabilisierte Form der Aminoalkylenphosphonsäure dadurch ausfällen, dass sie eine hohe Affinität zu den funktionellen Gruppen der Aminoalkylenphosphonsäure zeigen. Dadurch wird die freie Beweglichkeit dieser funktionellen Gruppen und des Moleküls reduziert, wodurch eine bevorzugte Anordnung in einem Kristallverbund begünstigt wird, so dass die gelöste Aminoalkylenphosphonsäure ihre Wasserlöslichkeit verliert und ausfällt. Gleichzeitig zeichnen sich multivalente Metallkationen durch ihre mehrfache positive Ladung und eine hohe Ionenstärke aus. Diese Eigenschaft fördert zusätzlich die Präzipitation der mindestens einen Aminoalkylenphosphonsäure in Form eines schwerlöslichen Komplexes oder Salzes.
Vorteilhaft bilden Aminoalkylenphosphonsäuren, im Gegensatz zu klassischen Komplexbildnern (bspw. EDTA, DTPA, NTA, DOTA, Citrat, u. a.) zusätzlich zu einkernigen Komplexen mit dem ersten Fällungsreagenz auch mehrkernige Komplexe (s.g. Mehrkernkomplexe) bis hin zu polymeren Strukturen, die im Unterschied zu klassischen Komplexbildnern schwer löslich sind, so dass Verunreinigungen vorteilhaft in Lösung verbleiben.
Durch das Kontaktieren des wässrigen Rohprodukts mit dem ersten Fällungsreagenz wird ein Präzipitat A gemäß der allgemeinen Reaktionsgleichung (I) P^x– + M^y+ → M_yP_xpraec (I) gebildet, das bevorzugt in Form eines schwerlöslichen Komplexes oder Salz (M_yP_xpraec), bestehend aus einer Aminoalkylenphosphonsäure (P^x–) und einem ersten Fällungsreagenz (M^x+) ausfällt. Demgemäß enthält das Präzipitat A mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure in Verbindung mit dem ersten Fällungsreagenz.
Die Löslichkeit eines Komplexes aus der mindestens einen Aminoalkylenphosphonsäure und dem ersten Fällungsreagenz und/oder einem Alkalimetallion hängt von der stöchiometrischen Zusammensetzung des Komplexes und dessen Löslichkeitsprodukts ab und ist somit abhängig von der Art und der Konzentration des zugesetzten ersten Fällungsreagenz.
Definitionsgemäß versteht man unter dem Löslichkeitsprodukt (K_L) ein Produkt der Ionenkonzentrationen eines Ions und dessen Gegenions in einer gesättigten wässrigen Lösung. Bei Lösungs- und Fällungsvorgängen fällt grundsätzlich immer dann ein Salz in Form eines Präzipitats aus, wenn das Produkt der gelösten Ionenkonzentrationen eines Ions und seines Gegenions größer als das Löslichkeitsprodukt des entsprechenden Salzes wird. K_L stellt dabei einen temperaturabhängigen Gleichgewichtszustand dar, oberhalb dessen eine Kristallisation unter der Bildung von s. g. Kristallkeimen stattfindet, die bei Überschreitung des kritischen Keimbildungsradius in Kristalle übergehen oder bei Unterschreitung des kritischen Keimbildungsradius wieder in Lösung gehen können. Bei der Kristallisation fällt ein Salz (bestehend aus Kation und Anion) in Form eines Präzipitats (Feststoffs) aus. Dabei gilt, je kleiner der Wert von K_L für ein bestimmtes Salz ist, umso schwerlöslicher ist dieses Salz in dem jeweiligen Lösungsmittel.
Das Verhältnis der Teilchenanzahl zwischen dem ersten Fällungsreagenz und der mindestens einen Aminoalkylenphosphonsäure beträgt nach vollständiger Vereinigung beider Komponenten bevorzugt mindestens 4 zu 1, besonders bevorzugt 3 zu 1, ganz besonders bevorzugt 2 zu 1, aber in jedem Fall größer 1 zu 1.
Bevorzugt erfolgt das Kontaktieren des wässrigen Rohproduktes mit dem ersten Fällungsreagenz in einem pH-Bereich von 2 bis 12, bevorzugt von 3 bis 10, ganz besonders bevorzugt von 4 bis 8. Bevorzugt erfolgt die Einstellung des pH-Bereiches nach vollständiger Vereinigung des wässrigen Rohproduktes und dem ersten Fällungsreagenz durch die Zugabe einer Base. Bevorzugt ist die Base ausgewählt aus der Gruppe der anorganischen Basen, bevorzugt aus der Gruppe der Alkalimetallhydroxide (z.B. LiOH, NaOH, KOH, RbOH).
Alternativ bevorzugt erfolgt das Kontaktieren des wässrigen Rohprodukts direkt mit einem ersten Fällungsreagenz in Form eines Erdalkalimetallhydroxids (z.B. Ca(OH)₂, Ba(OH)₂, Sr(OH)₂), sodass vorteilhaft die Zugabe einer Base zur Einstellung des pH-Bereichs von 2 bis 12, bevorzugt von 3 bis 11, ganz besonders bevorzugt von 4 bis 10 entfällt.
Bevorzugt erfolgt das Kontaktieren des wässrigen Rohproduktes und einer ersten wässrigen Lösung, enthaltend das erste Fällungsreagenz, wobei das wässrige Rohprodukt und die erste wässrige Lösung in einem Volumenverhältnis von 1:10 bis 10:1, bevorzugt von 1:5 bis 5:1, ganz besonders bevorzugt von 1:3 bis 3:1 zueinander vorliegen.
Erfindungsgemäß wird das Präzipitat A, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure, nach dem Kontaktieren eines wässrigen Rohprodukts mit einem ersten Fällungsreagenz und der pH-Wert-Einstellung von dem Gemisch, enthaltend das wässrige Rohprodukt und das erste Fällungsreagenz, abgetrennt. Die Abtrennung des Präzipitats A erfolgt dabei bevorzugt durch Sedimentation, z.B. durch Zentrifugation, oder durch Filtration, z.B. mit einem Büchnertrichter. Generell sind die Methoden zur Fest-Flüssigstofftrennung dem Fachmann bekannt.
Zusätzlich bevorzugt wird das Präzipitat A nach Abtrennung vom Überstand mehrmals mit destilliertem Wasser gewaschen. Vorteilhaft ist die schwere Löslichkeit des reinen Präzipitats A nach der Abtrennung von dem wässrigen Rohprodukt unabhängig von der Temperatur, im Gegensatz zur temperaturabhängigen Löslichkeit des ungereinigten Präzipitats A in seiner Mutterlösung (d. h. in dem wässrigen Rohprodukt).
Bevorzugt enthält das vom Überstand abgetrennte Präzipitat A mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure in teilweise deprotonierter Form als Verbindung mit dem Fällungsreagenz mit einem Gesamtanteil von mindestens 10 Ma.-%, besonders bevorzugt von mindestens 15 Ma.-%.
Weiterhin bevorzugt wird das abgetrennte Präzipitat A vor dem Kontaktieren mit dem zweiten Fällungsreagenz in einer wässrigen Lösung, bevorzugt in reinem Wasser, suspendiert.
Im Falle einer Suspension handelt es sich um ein heterogenes Gemisch aus Feststoffpartikeln des Präzipitats A und Wasser oder einer wasserhaltigen Lösung. Das Wasser oder eine wasserhaltige Lösung dienen dabei als Trägerflüssigkeit, in der die Feststoffpartikel des Präzipitats A grobdispers (Feststoffpartikel > 1 µm) oder feindispers, bevorzugt grobdispers vorliegen und daher zur Sedimentation neigen. Um zu gewährleisten, dass eine Suspension aus Feststoffpartikeln des Präzipitats A in einer Trägerflüssigkeit fließfähig ist, beträgt die Trübedichte einer Suspension bevorzugt < 70%, besonders bevorzugt < 50%. Die Trübedichte ist dabei definiert als der Anteil an suspendierten Feststoffpartikeln in g pro 100 g Suspension (%).
Das zweite Fällungsreagenz ist bevorzugt ein multivalentes Anion, bevorzugt in seiner sauren oder neutralisierten Form, ganz besonders bevorzugt in seiner sauren Form, das vorzugsweise eine hohe Ionenstärke aufweist. Das zweite Fällungsreagenz bildet mit dem ersten Fällungsreagenz des Präzipitats A unter Umlösung ein schwer lösliches Präzipitat B, wobei die Aminoalkylenphosphonsäure in ihrer löslichen Form in die Lösung freigesetzt wird. Vorteilhaft erfolgt die Umlösung durch einen sauren pH-Wert des zweiten Fällungsreagenzes mit niedrigem pH-Wert, wodurch die Stabilität des Präzipitats A soweit herabgesetzt wird, dass sich die Aminoalkylenphosphonsäure unter Zersetzung des Präzipitats A leicht rücklöst und das Präzipitat B als Feststoff aus der wässrigen Lösung ausfällt, wobei die Triebkraft des beschriebenen Prozesses der niedrige pH-Bereich von vorzugsweise kleiner 4 ist.
Bevorzugt liegt das zweite Fällungsreagenz gelöst in einer zweiten wässrigen Lösung vor. Bevorzugt enthält die zweite wässrige Lösung ein zweites Fällungsreagenz mit einem Gesamtanteil zwischen 5 und 100 Ma.-%, besonders bevorzugt zwischen 10 und 98 Ma.-%, ganz besonders bevorzugt zwischen 10 und 90 Ma.-%.
Durch das Kontaktieren des Präzipitats A (M_yP_xpraec), enthaltend das an die Aminoalkylenphosphonsäure (P^–) gebundene erste Fällungsreagenz (M^x+) mit dem zweiten Fällungsreagenz (L^z–), bildet sich ein schwerlösliches Präzipitat B (ML^(x-y)). Dabei weist die Reaktion gemäß der Formel (II) M_yP_xpraec + L^y– → ML^(y-z) + xP^– (II) eine Löslichkeitskonstante bzw. Komplexbildungskonstante pK von vorzugsweise > 9, insbesondere > 11, auf. Geeignet ist ein zweites Fällungsreagenz, das eine vollständige Trennung des ersten Fällungsreagenzes von der Aminoalkylenphosphonsäure bietet, wobei nach der vollständigen Umsetzung ein Restgehalt des zweiten Fällungsreagenzes von kleiner 15 Ma.-%, bevorzugt kleiner 10 Ma.-% bezogen auf die gesamte Lösung vorliegt.
Bevorzugt erfolgt die Zugabe des zweiten Fällungsreagenzes zu der wässrigen Suspension, enthaltend das Präzipitat A, unter Rühren und/oder Schütteln und/oder Ultraschallbehandlung, um vorteilhaft eine intensive Durchmischung des Systems zu gewährleisten.
Der Begriff Präzipitat B bedeutet hierin eine chemische Verbindung, bestehend aus dem ersten Fällungsreagenz und dem zweiten Fällungsreagenz, wobei das Löslichkeitsprodukt des Präzipitats B unter den gegebenen Bedingungen kleiner ist als das Löslichkeitsprodukt des Präzipitats A.
Bevorzugt erfolgt das Kontaktieren der wässrigen Suspension, enthaltend das Präzipitat A mit einer zweiten wässrigen Lösung, enthaltend das zweite Fällungsreagenz, wobei die wässrige Suspension und die zweite wässrige Lösung in einem Volumenverhältnis von 1:10 bis 10:1, bevorzugt von 1:5 bis 5:1, ganz besonders bevorzugt von 1:3 bis 3:1 zueinander vorliegen.
Optional wird das Gemisch, enthaltend das schwerlösliche Präzipitat A und das zweite Fällungsreagenz, über einen Zeitraum von 10 bis 240 Minuten unter Rühren bei einer Temperatur über 25°C, besonders bevorzugt über 35°C gehalten, um die Bildung des schwerlöslichen Präzipitats B zu begünstigen.
Der Nachweis des vollständigen Stoffumsatzes, d. h. der Rücklösungsgrad der Aminoalkylenphosphonsäure in die wässrige Lösung bei gleichzeitiger Bildung des Präzipitats B erfolgt bevorzugt durch potentiometrische, spektrophotometrische, polarographische Messmethoden oder komplexometrische Titration, wobei die Methoden dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise wird das zweite Fällungsreagenz im leichten Überschuss gegenüber dem ersten Fällungsreagenz zugegeben, wobei der Überschuss im Filtrat, d.h. in der wässrigen Lösung nach der Umsetzung 1–15 Ma.-% ist.
Das gebildete schwerlösliche Präzipitat B wird im Anschluss an die Reaktion von dem erhaltenen Überstand abgetrennt, wodurch der Überstand in Form einer wässrigen Lösung, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure, erhalten wird. Die Abtrennung des schwerlöslichen Präzipitats B vom Überstand erfolgt dabei bevorzugt durch Sedimentation, z.B. durch Zentrifugation, oder durch Filtration, z. B. mit einem Büchnertrichter.
Das abgetrennte Präzipitat B (bspw. Bariumsulfat) liegt nach dessen Abtrennung als feinkörniges Material vor, auf welchem oberflächlich Aminoalkylenphosphonsäure adsorbiert ist. Aufgrund der bekannten Dispergierfunktion von Aminoalkylenphosphonsäuren wird somit ein Zusatznutzen erzielt, da sich damit Präzipitat B als leicht dispergierbares Farbpigment in Dispersionsfarben sowie als Füllstoff in der Papierindustrie oder Kunststoffverarbeitung eignet.
Durch die Abtrennung von Wasser aus dem Überstand wird vorteilhaft die Konzentration einer Aminoalkylenphosphonsäure bei gleichzeitiger Verringerung des Volumens erhöht, wodurch eine konzentrierte Lösung, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure sowie den Überschuss des zweiten Fällungsreagenzes und gegebenenfalls noch Reste des Neutralisationsmittels aus der Bildung des Präzipitates A oder bereits ein Kristallisat, enthaltend eine als chemisch rein charakterisierte Aminoalkylenphosphonsäure, gebildet wird.
Bevorzugt erfolgt die Isolierung der in organischen Lösungsmitteln schwerlöslichen Aminoalkylenphosphonsäuren durch Ausfällung mit organischen und mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie bspw. niedrigsiedenden, einfachen Alkoholen (z.B. Ethanol), Ketonen (z.B. Aceton), Ethern (z.B. Tetrahydrofuran). Hierbei verbleibt im Überstand der Überschuss am zweiten Fällungsreagenz und Neutralisationsmittel. Der Feststoff wird durch dem Fachmann bekannte Trennungsverfahren isoliert. Die am Feststoff anhaftenden Reste des organischen Lösungsmittels werden thermisch und/oder mittels Vakuum entfernt, wobei die als chemisch rein charakterisierte Aminoalkylenphosphonsäure als Feststoff erhalten wird.
Alternativ bevorzugt erfolgt zur Abtrennung des Überschusses von zweitem Fällungsreagenz und Neutralisationsmittel eine Aufkonzentration der Lösung über Abtrennung von Wasser (bspw. Wasserverdampfung), welche eine Isolierung über Kristallisation ermöglicht. Die Abtrennung von Wasser erfolgt über die dem Fachmann bekannten Methoden (bspw. Destillation bei Normaldruck oder vermindertem Druck durch Anlegen von Vakuum) bis zu einer Konzentration der Aminoalkylenphosphonsäure von mindestens 10 Ma.-%.
Alternativ bevorzugt wird der Wassergehalt des Prozesses derart geführt, dass nach Abtrennung des Präzipitates B eine Konzentration von mindestens 10 Ma.-% Aminoalkylenphosphonsäure in der Lösung resultiert.
Alternativ bevorzugt wird der isolierte und optional gewaschene Feststoff wieder in Wasser gelöst, wodurch die reine Form der Aminoelkylenphosphonsäure als wässrige Lösung erhalten wird. Optional kann die wässrige Lösung der Säure neutralisiert werden (z.B. mit NaOH) um die Salze zu erhalten.
Alternativ bevorzugt wird der Feststoff in wässrigen Neutralisationsmitteln (z.B. Natronlauge) gelöst, wodurch die wässrige Lösung der Salze erhalten wird.
Bevorzugt enthält eine konzentrierte Lösung eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Gesamtgehalt von 10 bis 70 Ma.-%, besonders bevorzugt von 20 bis 60 Ma.-%, wobei der Grad an Verunreinigungen in einer konzentrierten Lösung bezogen auf die Aminoalkylenphosphonsäure unter 1 Ma.-%, bevorzugt unter 0,75 Ma.-%, besonders bevorzugt unter 0,5 Ma.-% liegt und der Rest Wasser ist.
Bevorzugt enthält ein Kristallisat eine als chemisch rein charakterisierte Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Trockensubstanzgehalt von 20 bis 100 Ma.-%, besonders bevorzugt von 30 bis 95 Ma.-%, ganz besonders bevorzugt von 40 bis 95 Ma.-%, wobei der Grad an Verunreinigungen in einem Kristallisat bezogen auf die enthaltene Aminoalkylenphosphonsäure unter 1 Ma.-%, bevorzugt unter 0,75 Ma.-%, besonders bevorzugt unter 0,5 Ma.-% liegt und der Rest Wasser ist.
Generell erfolgt die Abtrennung des Kristallisats von der wässrigen Lösung nach vorbenannten Methoden, wie Sedimentation oder Filtration, wobei das abgetrennte Kristallisat optional gewaschen wird.
Bevorzugt erfolgt nach einer ersten Abtrennung von Wasser über die vorgenannten Methoden eine Trocknung des erhaltenen Kristallisats, enthaltend eine als chemisch rein charakterisierte Aminoalkylenphosphonsäure, durch dem Fachmann bekannte thermische Trocknungsverfahren, wie bspw. Trocknung mit organischen Lösungsmitteln (bspw. einfache, leicht flüchtige Alkohole, Ether, Ketone) oder Trockenmitteln. Optional oder zusätzlich erfolgt die Trocknung des erhaltenen Kristallisats durch das Anlegen eines Vakuums bei einem Druck von 1 und 1000 mbar, bevorzugt von 5 und 500 mbar, ganz besonders bevorzugt von 10 und 200 mbar.
Durch die Trocknung des Kristallisats bis auf verbleibende Restfeuchten kleiner 15 Ma.-%, bevorzugt kleiner 10 Ma.-% wird eine als chemisch rein charakterisierte Aminoalkylenphosphonsäure erhalten, welche den industriellen Anforderungen an Lagerstabilität und Verarbeitbarkeit genügt.
Die chemische Reinheit des Kristallisats wird bestimmt über die Kombination aus 31P- und 1H-NMR-Spektroskopie oder über Röntgenspektroskopie, chromatographische Methoden, oder Elementaranalyse.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure des wässrigen Rohprodukts ausgewählt aus Amino-tris(methylenphosphonsäure) (ATMP), Bis(hexamethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)) (BHMTMP), Diethylentriamin-penta(methylenphosphonsäure) (DTPMP), Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure) (EDTMP), Hydroxyethan-diphosphonsäure (HEDP), Hydroxyethyl-amino-di(methylenphosphonsäure) (HEMPA) und/oder Hexamethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure) (HDTMP), besonders bevorzugt ist die mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure HEMPA und/oder DTPMP und/oder BHMTMP, als eine die zur Übersättigung in dem wässrigen Rohprodukt neigende Aminoalkylenphosphonsäure, ganz besonders bevorzugt ist die mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure DTPMP.
Bevorzugt erfolgt das Kontaktieren des wässrigen Rohproduktes zunächst mit einem ersten Fällungsreagenz, welches den pH-Wert des wässrigen Rohproduktes nicht verändert, und anschließend mit einer Base.
Das erste Fällungsreagenz ist hierbei bspw. ein Erdalkalihalogenid (wie BaCl₂, SrCl₂), bevorzugt Bariumchlorid.
In eine derartige homogene Lösung, enthaltend das wässrige Rohprodukt und das erste Fällungsreagenz, erfolgt anschließend die stufenweise Zugabe der Base, wobei im Falle von Ausfällungen vor der vollständigen Anneutralisation bis zur Aufklarung (d.h. bis zur Wiederauflösung der auf die Basenzugabe auftretenden Ausfällungen) verrührt wird. Die Neutralisation wird bevorzugt bis in einen pH-Bereich von pH 3–9, besonders bevorzugt von pH 4–7 durchgeführt. Bevorzugt ist die Base ausgewählt aus der Gruppe der anorganischen Basen, wie der Gruppe der Alkalimetallhydroxide oder Alkalimetallcarbonate. Ganz besonders bevorzugt ist die Base ausgewählt aus der Gruppe der Alkalimetallhydroxide (z.B. LiOH, NaOH, KOH, RbOH).
Bevorzugt erfolgt die Zugabe der Base in einem Temperatur im Bereich kleiner 50°C, besonders bevorzugt bei kleiner 40°C. Dies wird entweder durch Kühlung der Reaktionslösung oder durch einen entsprechend langsamen Neutralisationsvorgang (d.h. stufenweise Zugabe sehr kleiner Mengen an Base unter Einstellung des Gleichgewichts) erreicht. Durch dieses temperaturgeführte Kontaktieren mit der Base (Neutralisation) kann vorteilhaft die Ausfällung des Präzipitats A als amorpher Feststoff vermieden werden.
Bevorzugt wird die Reaktionslösung, enthaltend das wässrige Rohprodukt und das erste Fällungsreagenz, durch den Eintrag kinetischer Energie während und nach dem Kontaktieren miteinander in Bewegung versetzt, so dass eine intensive und vollständige Durchmischung der Komponenten erfolgt.
Bevorzugt erfolgt der Eintrag kinetischer Energie in das System durch Rühren und/oder Schütteln und/oder Ultraschallbehandlung, um eine intensive Durchmischung des Systems zu gewährleisten.
Bevorzugt sind die Drehzahlen beim Rühren und/oder Schütteln stufenlos veränderbar, um die gewünschte Rühr- bzw. Schüttelbewegung optimal einstellen zu können. Vorteilhaft wird durch den Eintrag kinetischer Energie der stark diffusionskontrollierte Stofftransport bei der Bildung des Präzipitats A erhöht. Stofftransport bedeutet hierin, dass durch Diffusion von einzelnen Ionen, Molekülen oder Ionen- und Molekülaggregaten, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure und/oder ein Fällungsreagenz aus einer Lösung an die Kontaktfläche der Feststoffpartikel des Präzipitats A ein geordnetes Wachstum der Feststoffpartikel und die Bildung kristalliner Strukturen beschleunigt wird.
Besonders bevorzugt wird zur Reifung des Präzipitats A das erste Fällungsreagenz und/oder das wässrige Rohprodukt während des Kontaktierens auf eine Temperatur zwischen 40 und 80°C erwärmt. Durch die Erhöhung der Temperatur werden vorteilhaft die Wechselwirkungen zwischen der mindestens einen Aminoalkylenphosphonsäure und dem ersten Fällungsreagenz erhöht, was die Bildung von Kristallen des schwerlöslichen Präzipitats A begünstigt. Hierdurch findet eine Vergröberung des Präzipitats A statt. Vergröberung bedeutet hier, dass einzelne Partikel in Form von kristallinen, faserigen Strukturen mit ca. 1–2 µm Durchmesser entstehen und weiterwachsen und nicht durch Zusammenlagerung (Aggregation) amorpher Partikel mit Durchmessern von < 1µm an Größe zunehmen. In der Regel werden bei Aggregationen Anteile der Lösung und damit von Verunreinigungen mit eingeschlossen. Diese Verunreinigungen lassen sich auch durch Waschung nur schwer wieder entfernen.
Die Reifung dieser kristallinen Strukturen hin zu definierten Kristallen erzeugt Nadeln mit Durchmessern > 5 µm und einer durchschnittlichen Länge zwischen 10 und 50 µm. Hierdurch erfolgt vorteilhaft die selektive Abscheidung des Präzipates A und damit die Trennung von den in Lösung verbleibenden Verunreinigungen, eine deutliche Verbesserung der Abtrennung des Präzipitats A von dem wässrigen Rohprodukt durch Sedimentation oder Filtration sowie eine Verbesserung der Waschbarkeit und damit Entfernung von anhaftender Mutterlösung.
Optional kann durch Zugabe arteigenen Impfmaterials die Bildung geordneter Strukturen beschleunigt werden.
Bevorzugt ist das erste Fällungsreagenz ein multivalentes Metallkationen und/oder mindestens ein Polyquat, Polyquaternium, quaterneres Amin oder Phosphoniumsalz.
Bevorzugt sind die multivalenten Metallkationen ausgewählt aus der Gruppe der Erdalkalimetallionen (z.B. Ba²⁺, Ca²⁺, Sr²⁺), da sich diese vorteilhaft durch eine geringe Toxizität und eine hohe und preiswerte Verfügbarkeit auszeichnen. Alternativ oder zusätzlich dazu können auch solche multivalente Metallkationen ausgewählt aus der Gruppe der Schwermetallionen, z.B. Fe³⁺, Cu²⁺, Ni²⁺, Zn²⁺ und Cd²⁺ eingesetzt werden, die bei pH < 3 schwerlösliche Salze bilden. Geeignete Gegenionen für die genannten Metallkationen weisen bevorzugt einfache negative Ladungen auf und zeichnen sich durch eine geringe Ionenstärke aus. Die Gegenionen sind daher beispielsweise ausgewählt aus F^–, Cl^–, Br^–, I^–, OH^– und CO₃ ^2–. So können z.B. die Salze BaBr₂, CaCl₂, Srl₂, Ni(NO₃)₂ und AlCl₃, sowie die entsprechenden Salzhydrate eingesetzt werden.
Auch wenn das erste Fällungsreagenz in Form eines schwerlöslichen Salzes, gegebenenfalls in Verbindung mit Hydratwasser, eingesetzt werden kann, ist der Einsatz von ersten Fällungsreagenzien in Form von löslichen Salzen und/oder gelöst in einer ersten wässrigen Lösung bevorzugt, sodass sich vorteilhaft das Ausfällen des Präzipitats A besser verfolgen lässt.
Bevorzugt ist ein Polyquat ein quaternäres Polyalkylamin mit der allgemeinen Strukturformel R₃-N⁺(CH₃)₂-CH₂-C₆H₅Cl^–, wobei R ein Alkylrest, bevorzugt ein n-Alkylrest, besonders bevorzugt ein n-Tetradecan- oder n-Hexadecanrest ist.
Optional ist das erste Fällungsreagenz ein Polyquaternium, quarternäres Amin oder Phosphoniumsalz.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung ist das Präzipitat A in Form eines schwerlöslichen Salzes oder Komplexes, enthaltend das erste Fällungsreagenz und die Aminoalkylenphosphonsäure, nach dem Abtrennen und vor dem Kontaktieren mit einem zweiten Fällungsreagenz in Wasser suspendiert.
In einer erfindungsgemäßen Ausgestaltung ist das zweite Fällungsreagenz ausgewählt aus der Gruppe anorganischer multivalenter Anionen und/oder organischer Polycarboxylate. Das zweite Fällungsreagenz bildet bei pH-Werten kleiner 3 mit dem multivalenten Metallkation aus dem ersten Fällungsreagenz ein schwerlösliches Präzipitat B.
Bevorzugt ist ein zweites Fällungsreagenz eine anorganische Säure (bspw. Schwefelsäure oder Phosphorsäure) und/oder Polycarbonsäure aus der Gruppe Zitronensäure, Gluconsäure, Lactonsäure und/oder Oxalsäure.
Alternativ bevorzugt liegt das zweite Fällungsreagenz in Form eines Salzes, gegebenenfalls in Verbindung mit Hydratwasser, vor. Im Falle, dass das zweite Fällungsreagenz in Form eines Salzes vorliegt, ist gegebenenfalls durch Zusatz einer weiteren Säure (z.B. Salzsäure) der pH-Wert auf kleiner 3 abzusenken.
In einer erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird nach der Abtrennung von Wasser aus dem Überstand die Aminoalkylenphosphonsäure als Reinprodukt in kristalliner Form (Kristallisat), enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Restfeuchtegehalt von weniger als 15 Ma.-%, besonders bevorzugt von weniger als 10 Ma.-% und einem Gesamtgehalt an Verunreinigungen von kleiner 1,0 Ma.-%, besonders bevorzugt 0,75 Ma.-%, ganz besonders bevorzugt 0,5 Ma.-%, durch Umkristallisation und/oder anschließende Trocknung (wie oben beschrieben) erhalten. Bei dem Prozessschritt der Umkristallisation findet eine Isolierung der mindestens einen Aminoalkylenphosphonsäure in Form des kristallinen Feststoffs statt.
Das Verfahren der Umkristallisation ist dem Fachmann bekannt, wobei die Lösung, aus der die Aminoalkylenphosphonsäure umkristallisiert wird, bevorzugt mit einer ausreichenden Impfkeimmenge kontaktiert wird und gleichzeitig der Eintrag kinetischer Energie erfolgt.
Vorteilhaft kann durch den Prozessschritt der Umkristallisation die Aminoalkylenphosphonsäure quantitativ von einem Überschuss des zweiten Fällungsreagenzes abgetrennt werden.
Zur Vermeidung einer ungewollten Erhöhung der Löslichkeit der Aminoalkylenphosphonsäure soll der Überschuss des zweiten Fällungsreagenzes < 10 Ma.-%, bezogen auf die gesamte Lösungsmenge, sein. Dies ist notwendig, da bekannterweise Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure die Löslichkeit von Aminoalkylenphosphonsäuren beeinflussen. So erfolgt eine signifikante Erhöhung der Löslichkeit von DTPMP beispielsweise ab ca. 8–10 Ma.-% Salzsäure und/oder Schwefelsäure.
Bevorzugt erfolgt nach der Abtrennung von Wasser aus dem Überstand die Trocknung des Kristallisats bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 130°C, besonders bevorzugt von 60 bis 120°C, aber insbesondere von 40°C bis 100°C, wodurch vorteilhaft an den Kristallisaten anhaftendes Oberflächenwasser entfernt wird. Optional oder zusätzlich erfolgt die Trocknung des abgetrennten Kristallisats durch das Anlegen eines Vakuums.
Liegt der Trockensubstanzgehalt des isolierten Kristallisates, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure in Form eines Feststoffes bei weniger als 60 Ma.-%, so beginnt sich der Feststoff ab einer Temperatur von ca. 40–50°C in der enthaltenen Restfeuchte zu lösen, was für industrielle Prozesse eine energie- und apparateaufwendige Vortrocknung notwendig macht. Bevorzugt werden daher nur solche Kristallisate, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure in Form eines Feststoff eingesetzt, die einen Trockensubstanzgehalt von mehr als 60 Ma.-% aufweisen.
Bevorzugt wird die spezifische Oberfläche des abgetrennten Kristallisats, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure in Form eines Feststoffes, durch Zerkleinerung größerer Aggregate während des Trocknungsprozesses groß gehalten. Vorteilhaft wird dadurch ein Kristallisat mit einer homogenen Korngrößenverteilung erhalten.
Beim Handel mit Chemikalien wird zwischen Feinchemikalien (hoher Reinheitsgrad) und technischen Chemikalien (niedrigerer Reinheitsgrad) unterschieden. Aus Kostengründen bestimmt in der Regel der Verwendungszweck die chemische Reinheit einer Substanz für bestimmte Verwendungszwecke werden von der IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) Standards mit besonderer chemischer Reinheit definiert.
Aminoalkylenphosphonsäure enthalten nach ihrer Synthese Verunreinigungen (wie oben beschrieben), wobei die Abtrennung der Verunreinigungen von der Aminoalkylenphosphonsäure über die bekannten Reinigungsmethoden nicht möglich ist.
Bei technischen Chemikalien liegen die Aktivgehalte der Aminoalkylenphosphonsäuren daher zumeist weit unterhalb der Anforderung an pharmazeutische Reinheit und unterliegen je nach Hersteller und Herstellungscharge starken Schwankungen.
Daher ist von der Erfindung auch ein als chemisch rein charakterisiertes Reinprodukt umfasst, welches durch das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren erhalten wird, wobei das Reinprodukt eine Aminoalkylenphosphonsäure unabhängig vom Wassergehalt mit einem Reinheitsgrad von mehr als 95 Ma.-%, besonders bevorzugt von mehr als 97 Ma.-% enthält, ganz besonders bevorzugt von mehr als 99 Ma.-%.
Besonders bevorzugt ist ein als chemisch rein charakterisiertes Reinprodukt, das einen Trockensubstanzgehalt von mehr als 95 Ma.-%, besonders von mehr als 97 Ma.-%, ganz besonders bevorzugt von mehr als 99 Ma.-% aufweist. Im Sinne der Erfindung bedeutet die Bezeichnung Trockensubstanzgehalt, dass in dem Kristallisat in Form eines kristallinen Feststoffs eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem absoluten Gesamtgehalt 99 Ma.-% vorliegt.
Das als chemisch rein charakterisierte Reinprodukt bietet eine ganze Reihe von Vorteilen für eine industrielle oder insbesondere pharmazeutische Verwertung von Aminoalkylenphosphonsäuren gegenüber den bisher erhaltenen Qualitäten mit Verunreinigungen von zum Teil mehr als 20 Gew.-%.
Es sei angemerkt, dass die erfindungsgemäßen Ausgestaltungen in jeder Anordnung miteinander kombinierbar sind.
Die Erfindung umfasst auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens zur Reinigung eines wasserhaltigen Rohproduktes, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Gesamtgehalt von mindestens 10 Ma.-%, bevorzugt von 20 bis 95 Ma.-%, besonders bevorzugt von 30 bis 90 Ma.-%.
In einer Ausgestaltung der Erfindung wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Aminoalkylenphosphonsäure als Reinprodukte in kristalliner Form verwendet, wobei weniger als 20 Ma.-% Restfeuchte, bevorzugt weniger als 10 Ma.-% enthalten sind. Die Aminoalkylenphosphonsäure ist in dem Reinprodukt mit Bezug auf Verunreinigungen (wobei die enthaltende Restfeuchte nicht als Verunreinigung zählt) mit einem Gesamtgehalt von mindestens 97 Ma.-%, bevorzugt mindestens 99 Ma.-% enthalten.
Bevorzugt wird eine erfindungsgemäße Aminoalkylenphosphonsäure als Reinprodukt zur Herstellung einer Lösung, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure in reiner Form mit einem Gesamtgehalt von mindestens 5 Ma.-%, bevorzugt von mindestens 15 Ma.-%, besonders bevorzugt von mindestens 25 Ma.-% verwendet.
Weiterhin bevorzugt kann eine erfindungsgemäße Aminoalkylenphosphonsäure als Reinprodukt zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung eingesetzt werden.
Es kann auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Kristallisats als Referenzsubstanz zur Bestimmung chemischer und physikalischer Parameter bei der Prozessvalidierung zur Umgehung des negativen Einflusses von schwankenden Industriequalitäten vorgesehen sein.
Anhand folgender Figuren und Ausführungsbeispiele soll die Erfindung näher erläutert werden, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken.
Beispiel 1: Calcium-, Barium- und Strontium-DTPMP Vergleiche

Eingesetzt wurde ein vorgereinigter DTPMP-Feststoff, welcher sehr aufwändig durch wiederholte Umkristallisation bei Raumtemperatur und nachfolgender Ethanolextraktion bis an die Grenze dieser Reinigungsmethode aufgereinigt wurde. Neben einer verbliebenen Restfeuchte betrug der Restgehalt an Verunreinigungen ca. 5 Ma.-%.

Muster DTPMP Säure aus:	phosphorhaltige Verunreinigungen (¹H- und ³¹P-NMR)	Kationen Na⁺, Ca²⁺, Ba²⁺, Sr²⁺ (Ionenchromatographie)	H₃PO₃ (Kapillarelektrophorese)	HCl (argentometrische Titration/H₂SO₄/H₃PO₄ (spectrophotometrisch)	Reinheit/%
Vorgereinigtes Edukt	5,7 Ma.-% (Fig. 1 + 2)	Entfällt	0,5	Nicht messbar	< 95

Es wurde daher untersucht, inwieweit sich Verbindungen der drei Erdalkaliionen Calcium (Ca²⁺), Barium (Ba²⁺) und Strontium (Sr²⁺) für eine weitere Aufreinigung eignen.
Jeweils 20 g der 10 %igen DTPMP-Lösung wurden mit 10 g einer 1 molaren Ca-, Ba- und Sr-Chloridlösungen zu einer homogen Lösung vermischt. Durch Zugabe von jeweils 1 g festem Na₂CO₃ wurde der pH-Wert der Lösungen auf 3–4 angehoben. Die unmittelbar auf die Anneutralisation entstehenden Suspensionen wurden bei Raumtemperatur über Nacht gelagert, der amorphe Feststoff abgesaugt und bei 80°C für 30 Minuten getrocknet. Die Ausbeute an getrocknetem Feststoff nimmt von 87% des entsprechenden Calciumkomplexes über 52% des Strontiumkomplexes zu 27% des Bariumkomplexes ab.
Jeweils 10 g einer 20 %igen Schwefelsäure wurden mit 0,6 g des aus Schritt 1 gewonnenem Calcium-, 0,7 g Strontium- bzw. 0,8 g Barium-DTPMP Komplex kontaktiert. Die Suspensionen wurden über 2 Tage bei Raumtemperatur ausgerührt. Mittels Pulverdiffraktometrie wurde die Identität der ausgefallenen Feststoffe als Erdalkalisulfate bestätigt (vgl. 3, 4 und 5).
Die Flüssigphasen aus Schritt 2 konnten aufgrund des hohen Schwefelsäureüberschusses nicht zur Kristallisation des DTPMP gebracht werden.

Die im 1. Schritt hergestellten und isolierten Erdalkalikomplexe weisen nach 2 Stunden Rühren bei 25°C, 40°C oder 80°C nur eine sehr geringe Löslichkeit auf. Bei allen drei Erdalkalikomplexen aus dem 1. Schritt ist eine mit steigender Temperatur abnehmende Löslichkeit zu beobachten. Dieser Trend ist beim Calcium-DTPMP Komplex mit knapp 0,6 Ma-%t bei 25°C bis ca. 0,4 Ma.-% bei 80°C nur schwach ausgeprägt. Die Löslichkeiten der beiden Komplexe Strontium- und Barium-DTPMP sind mit 1,3 Ma.-% bei 25°C und 0,2 Ma-% bei 80°C vergleichbar (vgl. nachstehende Tabelle).

Muster DTPMP Säure aus:	Löslichkeit bei T = 25°C [Ma-%]	Löslichkeit bei T = 40 °C [Ma-%]	Löslichkeit bei T = 80 °C [Ma-%]
Calcium-DTPMP Komplex	0,55	0,45	0,5
Barium-DTPMP Komplex	1,3	1,0	0,2
Strontium-DTPMP Komplex	1,3	0,8	0,25

Die Analytische Untersuchung der aus diesen Erdalkalikomplexen im 2. Schritt freigesetzten Anteile an DTPMP zeigt einen deutlichen Reinigungseffekt; eine chemisch reine DTPMP-Qualität wird jedoch nicht gewonnen. Die für eine großtechnische Ausführung ökonomischere Calcium-DTPMP Variante zeigt mit einem Reinheitsgrad von lediglich > 95 Ma.-% den schlechtesten Aufreinigungsgrad. Die Strontium- und Barium-DTPMP Varianten sind mit einem Reinheitsgrad von ca. 99 Ma.-% vergleichbar (vgl. nachstehende Tabelle).

Muster DTPMP Säure aus:	phosphorhaltige Verunreinigungen (¹H- und ³¹P-NMR)	Kationen Na⁺, Ca²⁺, Ba²⁺, Sr²⁺. (Ionenchromatographie)	H₃PO₃ (Kapillarelektrophorese)	HCl (argentometrische Titration/H₂SO₄/H₃PO₄ (spectrophotometrisch)	Reinheit/%
Calcium-DTPMP Komplex	2,7 Ma.-% (Fig. 6 + 7)	1.000 ppm	0,2 %	Nicht messbar	> 95
Barium-DTPMP Komplex	< 1 Ma.-% (Fig. 8 + 9)	im Fehlerbereich	Sichtbar, aber nicht mehr auswertbar	Nicht messbar	ca. 99
Strontium-DTPMP Komplex	< 1 Ma.-% (Fig. 10 + 11)	Im Fehlerbereich	Sichtbar, aber nicht mehr auswertbar	Nicht messbar	ca. 99

Beispiel 2: Löslichkeiten von Barium-DTPMP Komplexen in der Reaktionslösung
Der begrenzende Faktor für einen besseren Reinigungserfolg in Beispiel 1 liegt in der spontanen Ausfällung amorpher Partikel im 1. Schritt. Eine Verbesserung in der bisher fehlenden Selektivität der sich sehr ähnlich zur DTPMP verhaltenden organischen phosphorhaltigen Verunreinigungen ist bei Optimierung der Fällungsbedingungen zu erwarten. Geeignete Parameter zur Optimierung der Fällungsbedingungen hinsichtlich Reinigungserfolg und Ausbeute sind neben der Zusammensetzung des Komplexes oder Salzes der pH-Wert der Lösung und die Temperatur. Diese Parameter nehmen direkten Einfluss auf die Löslichkeit des gebildeten Komplexes oder Salzes.
Zur Synthese der Stöchiometrie Barium zu DTPMP = 2:1 wurden zwei Lösungen bestehend aus 44,43 g BaCl₂ × 2H₂O in 140 g Wasser sowie 86,87 g DTPMP-Säure (60 %ig) in 28,7 g Wasser vereinigt und auf 60°C erwärmt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung abfiltriert und in Einzelportionen aufgeteilt. Die resultierenden Einzelportionen wurden mit 50 %iger Natronlauge bis zum Erreichen des jeweiligen pH-Wertes anneutralisiert (vgl. nachstehende Tabelle). Im Falle von Ausfällungen wurde für 2 h bei 80°C nachgerührt, um sicherzustellen, dass es sich nicht um temporäre Ausfällungen handelt, sondern dass diese den Gleichgewichtszustand repräsentieren.
Zur Synthese der Stöchiometrie Barium zu DTPMP = 3:1 wurden zwei Lösungen bestehend aus 55,1 g BaCl₂ × 2H₂O in 150 g Wasser sowie 71,8 g DTPMP-Säure (60 %ig) in 23,2 g Wasser vereinigt und auf 60°C erwärmt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung abfiltriert und in Einzelportionen aufgeteilt. Die resultierenden Einzelportionen wurden mit 50 %iger Natronlauge bis zum Erreichen des jeweiligen pH-Wertes anneutralisiert (vgl. nachstehende Tabelle). Im Falle von Ausfällungen wurde für 2 h bei 80°C gerührt, um sicherzustellen, dass es sich nicht um temporäre Ausfällungen handelt, sondern dass diese den Gleichgewichtszustand repräsentieren
Zur Synthese der Stöchiometrie Barium zu DTPMP = 4:1 wurden zwei Lösungen bestehend aus 62,6 g BaCl₂ × 2H₂O in 160 g Wasser sowie 61,1 g DTPMP-Säure (60 %ig) in 16,3 g Wasser vereinigt und auf 60°C erwärmt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung abfiltriert und in Einzelportionen aufgeteilt. Die resultierenden Muster wurden mit 50% iger Natronlauge bis zum Erreichen des jeweiligen pH-Wertes anneutralisiert (vgl. nachstehende Tabelle). Im Falle von Ausfällungen wurde für 2h bei 80°C nachgerührt, um sicherzustellen, dass es sich nicht um temporäre Ausfällungen handelt, sondern dass diese Ausfällungen den Gleichgewichtszustand repräsentieren

Proben, welche mit „klare Lösung“ bezeichnet sind, ermöglichen bei weiterer Änderung der Reaktionsbedingungen (z.B. Temperaturabsenkung) die unerwünschte spontane Fällung zu vermeiden und durch Aufbau von Übersättigung die Voraussetzung für Kristallisation zu schaffen. Bevorzugt sind hierbei Proben bzw. pH-Werte, welche direkt an den pH-Bereich von Proben mit Ausfällungen angrenzen (beispielsweise die Ba2-DTPMP Probe mit pH = 5,8).

	Beobachtung	Beobachtung	Beobachtung
pH-Wert	Ba2-DTPMP	Ba3-DTPMP	Ba4-DTPMP
1,8	Ausfällung	Ausfällung	Ausfällung
2,5	Ausfällung	Ausfällung	Ausfällung
3,3	Ausfällung	Ausfällung	Ausfällung
4,0	Ausfällung	Ausfällung	Ausfällung
5,0	Ausfällung	klare Lösung	Ausfällung
5,8	klare Lösung	klare Lösung	Ausfällung
6,5	klare Lösung	Ausfällung	Ausfällung
7,1	klare Lösung	Ausfällung	Ausfällung
7,3	klare Lösung	Ausfällung	Ausfällung
7,9	klare Lösung	Ausfällung	Ausfällung
8,4	klare Lösung	Ausfällung	Ausfällung
9,0	klare Lösung	Ausfällung	Ausfällung
9,4	klare Lösung	Ausfällung	Ausfällung
9,7	klare Lösung	klare Lösung	Ausfällung
10,5	klare Lösung	klare Lösung	Ausfällung
11,1	klare Lösung	klare Lösung	Ausfällung
11,5	klare Lösung	klare Lösung	klare Lösung
11,7	klare Lösung	klare Lösung	klare Lösung

Bekannterweise ist die Affinität von Aminoalkylenphosphonsäuren zu mehrwertigen Kationen unter sauren pH-Bedingungen deutlich schwächer ausgeprägt als im pH-neutralen oder alkalischen Bereich. Während die vollständig substituierte (pentasubstituiert) Aminoalkylenphosphonsäure unter schwach sauren pH-Bedingungen mit dem Erdalkaliion noch schwerlösliche Verbindungen eingehen, verbleiben die unerwünschten mindersubstiutierten Reaktionsnebenprodukte der Aminoalkylenphosphonsäuresynthese als vergleichsweise schwächere Komplexbildner in der Lösung zurück. Damit wird unter schwach sauren pH-Bedingungen die gewünschte hohe Selektivität erreicht.

In nachfolgender Tabelle ausgewertete Elektropherogramme von Proben aus Beispiel 2 zeigen anhand des Peakflächenverhältnisses von DTPMP und H₃PO₃ den besten Reinigungseffekt für Ba₂-DTPMP im pH-Bereich von pH 5–7. Zusätzliche pH-Wert Erhöhungen resultieren in geringeren Ausbeuten.

Stöchiometrie:	pH-Wert der Lösung	Verunreinigungsgrad DTPMP/H₃PO₃/% (Kapillarelektrophorese)

industrielle DTPMP-Qualität	2	3,34

Ba2-DTPMP	5	0,09
Ba2-DTPMP	7	0,01
Ba2-DTPMP	7	0,00

Ba3-DTPMP	5	0,40
Ba3-DTPMP	6	1,51
Ba3-DTPMP	7	0,74

Ba4-DTPMP	5	0,40
Ba4-DTPMP	5	0,25
Ba4-DTPMP	7	1,08
Ba4-DTPMP	7	0,32

Beispiel 3: chemisch reine DTPMP durch Keimereifung am Löslichkeitssprung eines Ba-DTPMP Komplexes:
Unter Anwendung der in den vorangegangenen Beispielen erhaltenen Erkenntnisse wird ein Barium-DTPMP Komplex in der Stöchiometrie Barium: DTPMP = 2:1 auf seine Eignung zur Herstellung chemisch reiner DTPMP untersucht.
Zur Herstellung einer ersten wässrigen Lösung, enthaltend multivalente Metallkationen, werden 148,1 g Bariumchlorid in Form seines Dihydrates (BaCl₂·2H₂O) in 400 g Wasser gelöst und dabei unter Rühren auf 60°C erwärmt. Als wässriges Rohprodukt, enthaltend DTPMP, werden 311,3 g DTPMP (55,8 Ma-%) mit 140,4 g Wasser aufgeschlämmt und der Bariumchloridlösung zugesetzt, wobei sich nach ca. 10 min eine gelbliche, klare Lösung bildet.
Die filtrierte Lösung, wird auf 40°C abgekühlt und tropfenweise mit 180 g einer 50%igen handelsüblichen Natronlauge bis zu einem pH-Wert von pH 7 unter ständigem Rühren versetzt. Bis zu einem pH-Wert von ca. pH 5 fällt ein weißer Feststoff aus. Vor jeder weiteren Laugezugabe wird wieder bis zur klaren Lösung verrührt. Im Anschluss wird die Reaktion über einen Zeitraum von drei Tagen schüttelnd bei pH 7 belassen, was zur Ausfällung eines Feststoffes (Präzipitat A) führt. Nach Animpfen mit mindestens 5% Präzipitat A ist die Reaktion bereits nach 24 h abgeschlossen.
Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, wobei eine gelbliche Lösung als Filtrat erhalten wird. Das abgetrennte Präzipitat A wird viermal mit je 1,5 l Wasser gewaschen. In einer Ausbeute von 53% erhält man einen weißen Feststoff (enthaltend 35,5 Ma.-% als Trockensubstanz), der DTPMP mit 17,5 Ma.-%, Barium mit 18,0 Ma.-% und Chloridionen lediglich mit 0,03 Ma.-% enthält Das Filtrat enthält 4,41 Ma.-% Chloridionen.

Nachfolgende Tabelle zeigt die bei intensiver Durchmischung beobachtete, mit steigender Temperatur zunehmende, Löslichkeit des Barium-DTPMP Komplexes. Ausgehend von einer eher linearen Zunahme der Löslichkeit zwischen Raumtemperatur bis ca. 55°C schließt sich ein extrem steiler Löslichkeitsanstieg zwischen 55°C und 60°C an.

Temperatur der Reaktionslösung/°C	Gelöstes DTPMP/%	Beobachtung
22	2,4	weiße Suspension
40	2,8	weiße Suspension
50	3,3	weiße Suspension
50	3,5	weiße Suspension
55	3,7	weiße Suspension
55	3,9	weiße Suspension

60	4,0	klare Lösung
60	15,2	klare Lösung
60	18,0	klare Lösung

70	18,9	amorphe Trübung
80	18,5	amorphe Trübung

Im Gegensatz zu den in den vorangegangenen Beispielen erhaltenen amorphen Fällprodukten (12) zeigen lichtmikroskopische Aufnahmen zu Beginn der Ausfällung dieses Beispiels eine zwar geordnete, aber eher fädchenförmige Struktur (13), welche bei Reifung dieser Kristallisationskeime (14) zu klar definierten Nadeln übergeht (15). Der oberhalb des Löslichkeitsprunges in der Reaktionslösung verbleibende ungelöste Feststoff ist amorph (16).
Zur Komplexspaltung werden 325,0 g eines Präzipitats A in Form des schwerlöslichen Barium-DTPMP-Komplexes, wie im 1. Schritt erhalten, in 325,0 g destilliertem Wasser zu einer Suspension aufgeschlämmt und unter Rühren auf 30°C erwärmt. Durch die langsame Zugabe von 208,0 g einer 20%igen Schwefelsäure als zweites Fällungsreagenz wird die Bildung von Bariumsulfat (als Präzipitat B) induziert. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren 20 Minuten bis zum Sieden erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Anschließend wird die flüssige Phase von dem sedimentierten Feststoff abgetrennt. Der Feststoff weist nach der Trocknung eine Masse von 111,7 g auf und besteht aus Bariumsulfat. 678,6 ml der flüssigen Phase enthalten 6,8 Ma.-% DTPMP.
Die flüssige Phase wie im 2. Schritt erhalten, wird zur Steigerung der Ausbeute im Rotationsverdampfer bis zur Viskositätserhöhung unter Anwendung von Vakuum eingeengt. Die nun an DTPMP übersättigte Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur kristallisiert, wobei sich innerhalb von 24 Stunden ein kristalliner, weißer Feststoff (Kristallisat) bildet. Das isolierte, noch feuchte Kristallisat enthält DTPMP in der Form als Säure mit 47,5 Ma.-%.

Zur quantitativen Abtrennung der zur Spaltung im 2. Schritt verwendeten Schwefelsäure ist eine Umkristallisation des Feststoffs aus dem 3. Schritt sinnvoll. Hierbei wird der Feststoff aus dem vorherigen Schritt in Wasser zu einer Suspension mit einer Trübedichte von 20% aufgeschlämmt. Durch Wärmezufuhr löst sich der Feststoff und die Lösung kann filtriert werden. Das Filtrat wird mit 0,1% einer Impfkeimmenge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene, weiße Feststoff enthält nach Absaugung die DTPMP in der Form als Säure mit einem Masseanteil von 55,4 Ma.-%, die sich zu 100 Ma.-% ergebende Restmenge an Wasser kann optional durch spätere Trocknungsschritte entfernt werden.

Muster DTPMP Säure aus:	Phosphorhaltige Verunreinigungen (¹H- und ³¹P-NMR)	Kationen Na⁺, Ca²⁺, Ba²⁺, Sr²⁺ (Ionenchromatographie)	H₃PO₃ (Kapillarelektrophorese)	HCl (argentometrische Titration/H₂SO₄/H₃PO₄ (spektrophotometrisch)	Reinheit/%
Barium-DTPMP Komplex	< 0,1 Ma.-% (Fig 17 + 18)	Im Fehlerbereich	nicht nachweisbar	Nicht messbar	chemisch rein

Die Analysen des Feststoffes ergeben ein chemisch reines Produkt, welches neben der Aminoalkylenphosphonsäure nur noch Restfeuchte enthält.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 0411941 B1 [0013, 0014]
EP 724576 B1 [0015]
US 4187284 A [0016]
US 4187284 [0016, 0016]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Popov et al. (Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1641–1677) [0017]
Gillard et al., Polyhedron 1989, 8, 2077–2086 [0017]
Moedritzer und Irani (J. Org. Chem. 1966, 31, 1603–1607) [0031]
Michaelis-Arbuzov Reaktion (Berichte 1898, 31, 1048) [0032]

Claims

Verfahren zur Reinigung einer Aminoalkylenphosphonsäure, umfassend die folgenden Schritte: a) Kontaktieren eines wässrigen Rohprodukts, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Gesamtanteil im Bereich von 10 bis 90 Ma.-%, einem erstes Fällungsreagenz, in einem pH-Bereich von 2 bis 12, wobei ein Präzipitat A ausfällt, b) Abtrennung des Präzipitats A, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure von dem Überstand aus (a), c) Kontaktieren des Präzipitats A mit einem zweiten Fällungsreagenz bei einem pH-Wert von kleiner 4, wobei ein Präzipitat B ausfällt, und d) Abtrennung des Überstandes aus (c), enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure vom Präzipitat B, e) Abtrennung von Wasser aus dem Überstand erhalten in (d), so dass eine konzentrierte Lösung oder ein Kristallisat entsteht.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminoalkylenphosphonsäure des wässrigen Rohprodukts ausgewählt aus ATMP, BHMTP, DTPMP, EDTMP, HEDP, HEMPA und HDTMP ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Fällungsreagenz als Salz und/oder gelöst in einer ersten wässrigen Lösung vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Fällungsreagenz gelöst in einer wässrigen Lösung vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Kontaktieren des wässrigen Rohproduktes zunächst mit einem ersten Fällungsreagenz, welches den pH-Wert des wässrigen Rohproduktes nicht verändert, und anschließend mit einer Base erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das wässrige Rohprodukt und das erste Fällungsreagenz durch den Eintrag kinetischer Energie in Bewegung versetzt sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Fällungsreagenz ein multivalentes Metallkation und/oder ein Polyquat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Präzipitat A vor dem Kontaktieren mit einem zweiten Fällungsreagenz in Wasser suspendiert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Fällungsreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe anorganischer multivalenter Anionen und/oder Polycarboxylaten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminoalkylenphosphonsäure als Reinprodukt in kristalliner Form, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Restfeuchtegehalt von weniger als 15 Ma.-% und einem Gesamtgehalt an Verunreinigungen von kleiner 1,0 Ma.-%, durch Umkristallisation und anschließende Trocknung erhalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Abtrennung von Wasser aus dem Überstand eine Trocknung des Kristallisats erfolgt.
Aminoalkylenphosphonsäure als Reinprodukt erhalten durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Reinprodukt eine Aminoalkylenphosphonsäure unabhängig vom Wassergehalt mit einem Reinheitsgrad von mehr als 95 Ma.-% enthält.
Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Reinigung eines wasserhaltigen Rohproduktes, enthaltend mindestens eine Aminoalkylenphosphonsäure mit einem Gesamtgehalt von mindestens 10 Ma.-%.
Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung einer Aminoalkylenphosphonsäure als Reinprodukte in kristalliner Form, enthaltend eine Restfeuchte von weniger als 20 Ma.-%.
Verwendung einer Aminoalkylenphosphonsäure als Reinstprodukt nach Anspruch 12 zur Herstellung einer Lösung, enthaltend eine Aminoalkylenphosphonsäure in reiner Form mit einem Gesamtgehalt von mindestens 5 Ma.-%.
Verwendung einer Aminoalkylenphosphonsäure als Reinstprodukt nach Anspruch 12 zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung.