DE102007048335A1

DE102007048335A1 - Neue Verwendung von If-Inhibitoren

Info

Publication number: DE102007048335A1
Application number: DE102007048335A
Authority: DE
Inventors: Michael Prof. Dr. Böhm; Magnus Dr. Baumhäkel
Original assignee: Universitaet des Saarlandes
Current assignee: Universitaet des Saarlandes
Priority date: 2007-10-09
Filing date: 2007-10-09
Publication date: 2009-04-16
Also published as: DE102007048335A8

Abstract

Es wird die Verwendung von If-Inhibitoren bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von erektiler Dysfunktion beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von von I_f-Inhibitoren bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
Bei der medikamentösen Behandlung von erektiler Dysfunktion werfen derzeit PDE-5-Inhibitoren wie Sildenafil (Viagra) eingesetzt. Eine relativ häufige Nebenwirkung von Viagra sind Kopfschmerzen.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die nebenwirkungsarmen I_f-Inhibtoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion geeignet sind.
I_f-inhibitoren sind Medikamente, welche die Herzfrequenz senken, ohne dass das Erregungsleitungssystem und die Herzkontraktionsfunktion beeinflusst werden, was mit einem verringerten Myokard-Sauerstoffverbrauch verbunden ist.
Beispiele für I_f-Inhibitoren sind Zatebradin, ZD7288 und die nachstehend beschriebenen (Benzocyclalkyl)alkylamin-Derivate.
Bevorzugte I_f-Inhinitoren für die erfindungsgemäße Verwendung sind die (Benzocycloalkly)alkylamine der folgenden allgemeinen Formel (I):
in der:
m eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt,
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt,
p und q, gleich oder verschieden, für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 stehen, mit der Maßgabe, dass die Summe p + q gleich 1 oder 2 ist,
R₁ und R₂, gleich oder verschieden, eine Gruppe darstellen, die ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Phenyl-C_1-6-alkoxy und substituiertem Phenyl-C_1-6-alkoxy,
oder R₁ und R₂, wenn sie von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, zusammen eine Gruppe -O-(CH₂)_r-O- bilden, wobei r eine ganze Zahl von 1 oder 2 darstellt,
R₃ eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl Phenyl-C_1-6-alkyl, substituiertem Phenyl-C_1-6-alkyl, -CO-R₅ oder -CO-O-R₅, wobei R₅ eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, substituiertem Phenyl-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cyclo-C_1-6-alkyl und C_3-8-Cyclo-C_1-6-alkyl-C_1-6-alkyl und -CO-NR₆R₇,
wobei R₆ und R₇, gleich oder verschieden, die gleichen Bedeutungen aufweisen wie jene der vorstehend definierten Gruppe R₅ oder R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen gesättigten Cyclus mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden,
R₄ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-6-Alkylrest darstellt;
X, Y, Z, gleich oder verschieden, eine Gruppe darstellen, die ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, substituiertem Phenyl-C_1-6-alkoxy, oder X und Y oder Y und Z, wenn sie durch zwei benachbarte Kohlenstoffe getragen werden, zusammen eine Gruppe -O-(CH₂)_r-O-, in der r eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 darstellt, eine Gruppe -O-(CH₂)₂- oder eine Gruppe -O-CH=CH- bilden;
wobei der Ausdruck "substituiert" im Zusammenhang mit den Gruppen "Phenyl", "Phenyl-C_1-6-alkyl" und "Phenyl-C_1-6-alkoxy" bedeutet, dass diese Gruppen am Phenylring mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus: Halogenatomen und den Resten: Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy.
Die Verbindungen der Formel (I) sind in der EP 0 534 859 A1 offenbart. Es wird beschrieben, dass ihre pharmakologische Haupteigenschaft eine herzfrequenzsenkende Wirkung und ein damit verbundener verringerter Myokard-Sauerstoffverbrauch ist, ohne dass das Erregungsleitungssystem und die Herzkontraktionsfunktion beeinflusst werden, d. h. die Verbindungen wirken selektiv auf den Sinusknoten ein. Als medizinische Indikationen werden verschiedene klinische Zustände der Myokardischämie, die zu Angina pectoris und Myokardinfarkt und damit verbundenen Herzrhythmusstörungen führen können, sowie insbesondere supraventrikuläre Rhythmusstörungen beschrieben. Ferner wird offenbart, dass die Verbindungen durch Begrenzung der vaskulären hämodynamischen Beschränkungen atherosklerotische Schädigungen, insbesondere koronarer Art, verringern. Als Wirkungsmechanismus dieser Verbindungen wird heute eine I_f-Kanal-Hemmung angenommen.
Ein Vertreter dieser Verbindungen, 3-{3-[((S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ylmethyl)methylamino]propyl}-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-2-on (INN: Ivabradin), erhielt am 25. Oktober 2005 die europäische Zulassung für die Behandlung von chronischer stabiler Angina pectoris bei Patienten mit normalem Sinusrhyrhmus, bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit für Betablocker vorliegt. Diese Verbindung zeigt erstaunlich wenige Nebenwirkungen.
Ihre Verwendung ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 zeigt die endothelabhängige, durch Carbachol induzierte Relaxation von Corpora Cavernosa-Streifen. Dargestellt ist die prozentuale Relaxation der maximalen Phenylephrin-induzierten Kontraktion bei Streifen von Wildtyp-Mäusen, von ApoE-Mäusen, die mit Vehikel behandelt worden waren, und von ApoE-Mäusen, die mit Ivabradin behandelt worden waren.
2 zeigt die endothelunabhängige, durch Glycerolnitrat induzierte Relaxation von Corpora Cavernosa-Streifen. Dargestellt ist die prozentuale Relaxation der maximalen Phenylephrin-induzierten Kontraktion bei Streifen von Wildtyp-Mäusen, von ApoE-Mäusen, die mit Vehikel behandelt worden waren, und von ApoE-Mäusen, die mit Ivabradin behandelt worden waren.
BEISPIEL
METHODE
Tiere
Die Tierexperimente wurden gemäß dem deutschen Tierschutzgesetz durchgeführt. Es wurden männliche C57/BI6-Mäuse (Wildtyp, WT) sowie Apo-E-Knockout-Mäuse (genetischer Hintergrund C57/BI6) verwendet. Die Tierhaltung erfolgte bei einer Temperatur von 22°C mit einem 12h Tag/Nacht-Rhythmus. Alle Tiere wurden ab einem Alter von 12 Wochen 6 Wochen lang mit einer cholesterinreichen Diät gefüttert (21% Fett, 19,5% Casein und 1,25% Cholesterin (Ssniff, Soest, Deutschland). ApoE-/-Mäuse wurden zusätzlich zu der cholesterinreichen Diät über Futterpellets mit Ivabradin (10 mg/kg Körpergewicht pro Tag) oder einem Vehikelstoff gefüttert. Herzfrequenz und Blutdruck wurden mittels der Tail-Cuff-Methode (BP-2000, Visitech Systems, USA) gemessen. Die Mäuse wurden zur Gewöhnung an die Blutdruckmessung drei aufeinander folgende Tage trainiert. Die anschließenden Messungen wurden an mehreren Tagen durchgeführt und ausgewertet. Während jeder Messung wurden 20 Werte gesammelt und für jedes Tier gemittelt. Die Mittelwerte aller Messungen wurden zwischen den Gruppen verglichen. Die Cholesterinwerte wurden im Rahmen des Routine-Labors bestimmt.
Organbad – Messung der Relaxation der Corpora Cavernosa
Nach Tötung der Tiere wurde der Penis entfernt und in kalten Puffer ((alle mmol/l), NaCl 118,0, CaCl₂ 2,5, KCl 4,73, MgCl₂ 1,2, KH₂PO₄ 1,2, NaHCO₃ 25,0, NaEDTA 0,026, D(+)-Glucose 5,5, pH 7,4, 4°C) eingebracht. Die Glans Penis, die Urethra sowie adhärentes Gewebe wurden entfernt. Die Tunica albuginea wurde hierbei intakt gehalten. Die Corpora Cavernosa-Streifen (CCS) wurde in ein Organbad mit dem oben beschriebenen Puffer bei 37°C und Begasung mit 95% O₂ und 5% CO₂ eingebracht und an einen Kraftmesser angeschlossen. Die CCS wurden mit 3 mN vorgedehnt. Diese Vorspannung wurde über das gesamte Experiment beibehalten. Nach Äquilibrierung wurden die CCS mit 5 μmol/l Phenylephrin pharmakologisch kontrahiert. Nach Erreichen eines stationären Zustand wurden relaxierende Substanzen in zunehmender Dosierung hinzugefügt: Carbachol (1 nmol/l bis 1 μmol/l) und Glyceroltrinitrat (100 nmol/l bis 100 μmol/l). Vor Hinzugabe einer neuen Substanz wurde das Medium im Organbad erneuert. Der relaxierende Effekt von Carbachol wurde durch die Hinzugabe von L-NAME (1 μmol/l) aufgehoben. Die Relaxation der CCS entspricht der Erektion. Eine verminderte Relaxation weist auf eine erektile Dysfunktion hin.
Statistik
Die Auswertung der verschiedenen Behandlungsgruppen erfolgte mit dem ANOVA-Test. Post-hoc Analysen wurden mit dem Neuman-Keuls Test durchgeführt. P-Werte < 0.,5 wurden als statistisch signifikant angesehen.
Physiologische Paramter
Als Kontrolltiere wurden Wildtyptiere (keine Atherosklerose) verwendet. Als Atherosklerosemodell wurden ApoE-Knockout-Mäuse verwendet. Zusätzlich wurden ApoE-Knockout-Mäuse mit Ivabradin behandelt.

Tabelle 1 zeigt die Herzfrequenz, die Blutdruckwerte sowie die Cholesterinwerte der verschiedenen Behandlungsgruppen. Tabelle 1

	Wildtyp	ApoE/Vehikel	ApoE/Ivabradin
Herzfrequenz (/min) SBD, mmHg DBD, mmHg Gesamtcholesterin (mg/dl)	608 ± 14 116 ± 3 82 ± 8 149 ± 15	545 ± 23* 109 ± 3 84 ± 8 1430 ± 138	472 ± 9** 117 ± 2 89 ± 6 1342 ± 14

Fußnote: Herzfrequenz, systolischer Blutdruck (SBD), diastolischer Blutdruck (DBD) und Gesamtcholesterin der verschiedenen Tiergruppen nach Gwöchiger Behandlung mit cholesterinreicher Diät. (Mittel ± SEM; n = 10 pro Gruppe, *p < 0,01 gg. Wildtyp, **p < 0,01 gg. apoE/Vehikel, tp < 0,001 gg. Wildtyp).

Erektile Funktion
Die erektile Funktion wurde in Corpora Cavernosa-Streifen im Organbad unter physiologischen Bedingungen gemessen. Die endothelabhängige Relaxation der CCS war in den ApoE-Knockout-Tieren signifikant niedriger als in den Wildtyp-Tieren. Die Verschlechterung der endothelabhängigen Relaxation wurde durch die Behandlung mit Ivabradin aufgehoben (1). Die endothelunabhängige Relaxation mit Glyceroltrinitrat war in allen Tiergruppen gleich (2).
Dies Ergebnisse zeigen, dass Ivabradin eine erektile Dysfunktion vorteilhaft beeinflusst.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- EP 0534859 A1 [0007]

Claims

Verwendung von von I_f-Inhibitoren bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von erektiler Dysfuntion.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der die I_f-Inhibitoren die (Benzocycloalkly)alkylamine der folgenden allgemeinen Formel (I) sind:
in der: m eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt, p und q, gleich oder verschieden, für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 stehen, mit der Maßgabe, dass die Summe p + q gleich 1 oder 2 ist, R₁ und R₂, gleich oder verschieden, eine Gruppe darstellen, die ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Phenyl-C_1-6-alkoxy, und substituiertem Phenyl-C_1-6-alkoxy, oder R₁ und R₂, wenn sie von zwei benachbarten Kohlenstoffatomen getragen werden, zusammen eine Gruppe -O-(CH₂)_r-O- bilden, wobei r eine ganze Zahl von 1 oder 2 darstellt, R₃ eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, substituiertem Phenyl-C_1-6-alkyl, -CO-R₅ oder -CO-O-R₅, wobei R₅ eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-5-Alkinyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenyl-C_1-6-alkyl, substituiertem Phenyl-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cyclo-C_1-6-alkyl und C_3-8-Cyclo-C_1-6-alkyl-C_1-6-alkyl und -CO-NR₆R₇, wobei R₆ und R₇, gleich oder verschieden, die gleichen Bedeutungen aufweisen wie jene der vorstehend definierten Gruppe R₅ oder R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen gesättigten Cyclus mit 4 bis 7 Ringgliedern bilden, R₄ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-5-Alkylrest darstellt; X, Y, Z, gleich oder verschieden, eine Gruppe darstellen, die ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, substituiertem Phenyl-C_1-6-alkoxy, oder X und Y oder Y und Z, wenn sie durch zwei benachbarte Kohlenstoffe getragen werden, zusammen eine Gruppe -O-(CH₂)_r-O-, in der r eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 darstellt, eine Gruppe -O-(CH₂)₂- oder eine Gruppe -O-CH=CH- bilden; wobei der Ausdruck "substituiert" im Zusammenhang mit den Gruppen "Phenyl", "Phenyl-C_1-6-alkyl" und "Phenyl-C_1-6-alkoxy" bedeutet, dass diese Gruppen am Phenylring mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus: Halogenatomen und den Resten: Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy.
Verwendung nach Anspruch 2, bei der der I_f-Inhibitor 3-{3-[((S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-ylmethyl)methylamino]propyl}-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[d]azepin-2-on (Ivabradin) ist.