DE102004003030A1 - Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Infektionen oder Krebserkrankungen - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung der nachfolgend wiedergegebenen Formel I, DOLLAR F1 in der R ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Ketone, Aldehyde, Ester oder Ether, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten mit Infektionen innerer Organe oder Krebserkrankungen.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten mit Infektionen innerer Organe oder Krebserkrankungen.
- Umfangreiche Untersuchungen, umfassend sowohl Tierversuche als auch klinische Versuchsreihen haben zu der Erkenntnis geführt, dass Arzneimittel enthaltend Wirkstoffe der nachfolgenden Formeleine positive Wirkung bei der Behandlung unterschiedlicher Krankheiten aufweisen. Wirkstoffe der vorgenannten Formel I zeigen ein großes Anwendungsspektrum und sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Krankheiten mit Entzündungen innerer Organe oder Krebserkrankungen. Arzneimittel der erfindungsgemäßen Art können beispielsweise die Bildung und Ausbreitung von Metastasen nach einem chirurgischen Eingriff aufgrund einer Krebserkrankung unterbinden. Besonders gute Ergebnisse wurden dabei bei der Behandlung spezifischer Krebserkrankungen, insbesondere bei Morbus Hodgkin erzielt.
- Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendeten Wirkstoffe zeigen insbesondere eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Erkrankungen der Lunge und der Bronchien, beispielsweise sind diese geeignet zur Behandlung von Lungenentzündungen, Entzündungen der Bronchien, Abszessen im Bereich der Lunge und der Bronchien, sowie asthmatischen Erkrankungen.
- Arzneimittel enthaltend Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Art eignen sich weiterhin zur Behandlung von Nierenerkrankungen, beispielsweise Nierenentzündungen und Niereninsuffizienz.
- Arzneimittel mit Wirkstoffen der erfindungsgemäßen Art sind weiterhin geeignet zur Behandlung von Lebererkrankungen, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen der Leber, wie Hepatitis auch im chronischen oder fortgeschrittenen Stadium.
- Arzneimittel enthaltend Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Art sind weiterhin geeignet zur Behandlung von Erkrankungen des Magens und des Zwölffingerdarms, insbesondere zur Behandlung von Entzündungen und Ulcera wie beispielsweise Gastritis oder Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Verwendung eines Wirkstoffs der eingangs genannten Formel I zur Behandlung von Krankheiten mit Entzündungen innerer Organe oder Krebserkrankungen, beziehungsweise die Verwendung von Wirkstoffen der genannten Art zur Herstellung von Arzneimitteln, welche zur Behandlung der genannten Erkrankungen zum Einsatz kommen.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der eingangs genannten Formel I beziehungsweise zur Herstellung von Zwischenerzeugnissen und Vorstufen dieser Verbindungen, welche nach Durchführung weiterer Reaktionsschritte zu den Verbindungen der eingangs wiedergegebenen Formel I führen.
- Der Rest R in der eingangs wiedergegebenen Formel I kann ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Ketone, Aldehyde, Ester oder Ether.
- Vorzugsweise umfasst der Rest R in Formel I ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe mit zwei bis fünf C-Atomen, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit gegebenenfalls weiteren Substituenden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen der Rest R eine Ketogruppe oder eine Esterfunktion umfasst. Beispielsweise handelt es sich um einen Alkylester oder eine Alkyketogruppe, insbesondere mit zwei bis fünf C-Atomen.
- Das Metall „M", welches am SO3-Rest substituiert ist, ist vorzugsweise Kalium.
- Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I eignen sich verschiedene Verfahren. Ein bevorzugtes Verfahren, welches sich besonders bewährt hat, soll nachfolgend im Rahmen eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden.
- Beispiel betreffend Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
- Es wird ausgegangen von Phenol und m-Kresol. Diese Verbindungen werden zunächst sulfoniert mit konzentrierter Schwefelsäure. Die Umsetzung erfolgt gemäß der nachfolgend wiedergegebenen Reaktionsgleichung A.Reaktionsausgleichung A
- Anschließend werden die sulfonierten Verbindungen umgesetzt mit konzentrierter Salzsäure zur Herstellung der Sulfonsäurechloride gemäß der nachfolgend wiedergegebenen Reaktionsgleichung B.Reaktionsgleichung B
- Die so gewonnenen Sulfonsäurechloride werden umgesetzt mit Formaldehyd nach dem nachfolgend wiedergegebenen Reaktionsschema C zur Herstellung der nachfolgend wiedergegebenen Verbindung II, welche sich vom Dihydroanthracen ableitet.
-
- Die Verbindung der Formel II wird danach mit Salpetersäure zweifach nitriert, wobei gemäß nachfolgend wiedergegebenem Reaktionsschema D die Verbindung III erhalten wird.
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- Die Verbindung der Formel III wird schließlich mit KOH umgesetzt zur Herstellung des entsprechenden Kaliumsulfonats nach dem nachfolgend wiedergegebenen Reaktionsschema E, wobei die Verbindung der Formel I erhalten wird, in der der Rest R ein Wasserstoffatom ist und das Metall M am Sulfonsäurerest Kalium ist.
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- Die Einführung von Resten R, die von Wasserstoff verschieden sind, kann mittels verschiedener geeigneter bekannter Methoden erfolgen. Beispielsweise ist eine Substitution durch Formaldehyd in Gegenwart von Essigester möglich zur Herstellung eines Esters der nachfolgend wiedergegebenen Formel Ia.Formel Ia
- Ein konkretes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist in dem nachfolgenden Ausführungsbeispiel wiedergegeben.
- Die Ausgangsverbindungen m-Kresol und Phenol werden in ein Becherglas geschüttet und über einen Zeitraum von etwa fünf Minuten vermischt. Danach erfolgt wiederum über einen Zeitraum von fünf Minuten die Zugabe von konzentrierter H2SO4 in einer Konzentration von 98 %. Es ist dabei darauf zu achten, dass die Zugabe der Schwefelsäure langsam erfolgt und die Reaktionsprodukte gut vermischt werden. Bei diesem Reaktionsvorgang steigt die Temperatur der Mischung auf etwa 90° bis 100° C an. Wenn die Temperatur weiter ansteigen sollte, muss eine Kühlung erfolgen, beispielsweise, indem das Becherglas in Eiswasser gestellt wird. Man verrührt während weiterer 30 Minuten das Gemisch und lässt die Temperatur abkühlen auf unter 70° C. Danach lässt man das Gemisch zwei Stunden ruhen. Nach dieser Zeit stellt man fest, dass die Reaktionsmischung im Becherglas dicker und viskoser wird. Es wird ausgegangen von 30 ml Kresol in 97 %iger Konzentration und 15 ml Phenol in 99,5 %iger Konzentration sowie 25 ml konzentrierter Schwefelsäure in 98 %iger Konzentration.
- Die Umsetzung mit Chlorwasserstoff zur Herstellung der Sulfonsäurechloride erfolgt, indem man die im oben beschriebenen ersten Reaktionsschritt erhaltenen Zwischenprodukte in ein Becherglas gibt und in Gegenwart einer UV-Lampe unter Bestrahlung langsam mit 10 ml HCL in 37 %iger Konzentration vermischt. Die Zugabe der HCL erfolgt langsam unter ständigem Rühren des Reaktionsgemisches. Die Reaktion darf nicht zu stürmisch erfolgen und muss behutsam sein, so dass die Temperatur nicht ansteigt. Nach vollständiger Umsetzung lässt man das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde lang ruhen.
- Die Umsetzung mit Formaldehyd zur Herstellung des Ringschlusses, welcher zu den Dihydroanthracenverbindungen der Formel II führt, erfolgt ausgehend von den zuvor erhaltenen Sulfonsäurechloriden durch Umsetzung mit 15 ml Formaldehyd in einer Konzentration von 37 %. Die Reaktion ist kritisch und muss daher sehr langsam erfolgen, damit sie spezifisch ist. Die Temperatur darf dabei nicht auf etwa über 80° C ansteigen. Die Zugabe des Formaldehyds erfolgt in einem Becherglas allmählich unter ständigem Rühren des Reaktionsgemisches. Wenn dessen Temperatur auf unter 50° C sinkt, lässt man das Reaktionsgemisch noch weitere vier Stunden ruhen.
- Ausgehend von der Verbindung der Formel II erfolgt die Umsetzung zwecks Nitrierung mit 5 ml konzentrierter 68%iger HNO3, die verdünnt wird mit 25 ml destilliertem H2O. Die Verbindung der Formel II wird vorgelegt und es werden die 30 ml der so verdünnten HNO3 zugegeben. Es erfolgt die Zugabe der Salpetersäure sehr langsam, wobei das Reaktionsgemisch gekühlt werden muss, beispielsweise in Eiswasser. Die Temperatur muss überwacht werden und darf bei der Nitrierung nicht über 20° C ansteigen. Das Reaktionsgemisch nimmt eine dunkelrote Farbe an, wird klebrig und hat einen aromatischen Geruch. Das Produkt ist wasserlöslich und man lässt das Reaktionsgemisch nach vollständiger Umsetzung noch 12 Stunden ruhen. Die Reaktion kann sehr stürmisch erfolgen bei der Zugabe der Salpetersäure und man muss die Reaktanden daher sehr vorsichtig umsetzen.
- Das nach dem zuvor beschriebenen Verfahren erhaltene Zwischenerzeugnis der Formel III wird anschließend mit einer 60 %igen Lösung von KOH enthaltend 38 g KOH umgesetzt. Die Reaktanden können in einem Becherglas umgesetzt werden, wobei das zuvor genannte Zwischenerzeugnis vorgelegt und die KOH vorsichtig und langsam in periodischen Abständen zugegeben wird.
- Die Reaktion erfolgt sehr stürmisch und die Temperatur steigt auf bis zu 100° C an. Nach Abkühlung auf etwa unter 50° C kontrolliert man den pH-Wert des Gemischs, der bei etwa 7,5 bis 7,8 liegen sollte. Anschließend wird das erhaltene Reaktionsprodukt eingedampft, das im Reaktionsgemisch enthaltene Wasser wird entfernt und das Produkt wird getrocknet. Der pH-Wert wird dabei vorzugsweise erneut kontrolliert. Nach dieser Methode wird das Kaliumsalz der Formel I erhalten. Dieser Stoff ist kristallin, löslich in Wasser und in Glyzerin. Die Kristalle sind in kristalliner Form und auch in Lösung sehr lange haltbar, so dass eine langfristige, jahrelange Aufbewahrung möglich ist. Die Herstellung beispielsweise nach dem vorgenannten Verfahren ist vergleichsweise kostengünstig. Die Ausbeuten sind gut. Das erhaltene Produkt der Formel I ist nicht toxisch und daher für ein Medikament gut geeignet. Es wurden entsprechende Versuche angestellt, wobei sowohl im Tierversuch als auch bei Patienten auch eine zehnfache Dosierung sich als unproblematisch erwies. Der erfindungsgemäße Wirkstoff zeigte bislang keine Nebenwirkungen oder Intoleranzen, auch bei längerfristiger Verabreichung.
- Die bevorzugte Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe wird so gewählt, dass eine Applikation von etwa 0,01 bis 0,07 pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten vorliegt. Vorzugsweise liegt die Dosierung bei zwischen etwa 0,03 g und etwa 0,05 g, weiter vorzugsweise bei etwa 0,04 g pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten.
Claims (9)
- Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung der nachfolgend wiedergegebenen Formel I,in der R ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Ketone, Aldehyde, Ester oder Ether.
- Arzneimittel nach Anspruch 1, worin der Rest R eine Ketogruppe oder einen Ester umfasst, vorzugsweise einen Alkylester oder eine Alkylketogruppe mit zwei bis 5 C-Atomen.
- Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend einen Wirkstoff der Formel I, in der M jeweils Kalium ist.
- Verwendung eines Arzneimittels enthaltend mindestens einen Wirkstoff der obigen Formel I zur Behandlung von Krankheiten mit Entzündungen innerer Organe oder Krebserkrankungen.
- Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Morbus Hodgkin.
- Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Krankheiten der Lunge und der Bronchien.
- Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Nierenerkrankungen, entzündlichen Nierenkrankheiten oder Niereninsuffizienz.
- Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Lebererkrankungen.
- Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Erkrankungen des Magendarmtrakts, insbesondere Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni.
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|---|---|---|---|
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| US20020156052A1 (en) * | 2000-11-17 | 2002-10-24 | Dehaven Robert | Delta agonist analgesics |
| DE10307125A1 (de) * | 2002-02-20 | 2004-01-08 | Novaled Gmbh | Dotiertes organisches Halbleitermaterial sowie Verfahren zu dessen Herstellung |
-
2004
- 2004-01-21 DE DE102004003030A patent/DE102004003030A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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