DE1011435B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins

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DE1011435B
DE1011435B DEF18319A DEF0018319A DE1011435B DE 1011435 B DE1011435 B DE 1011435B DE F18319 A DEF18319 A DE F18319A DE F0018319 A DEF0018319 A DE F0018319A DE 1011435 B DE1011435 B DE 1011435B
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Germany
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oxycoumarin
methyl
acetyl
ethyl
chloro
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DEF18319A
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English (en)
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Dr Edgar Enders
Dr Adam Mueller
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Bayer AG
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Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Es wurde gefunden, daß man zu neuen Derivaten des 4-Oxycumarins gelangt, wenn man ein Styrylketon der allgemeinen Formel
= CH-CO-CH,
wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet, mit einem 4-Oxycumarin der allgemeinen Formel
OH
I η
wobei R2 eine in 6- oder 7-Stellung befindliche Methyloder Methoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, kondensiert. Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen können durch die allgemeine Formel
R2-!
CH2-CO-CH3
in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, veranschaulicht werden.
Als Styrylketone können verwendet werden Benzalaceton, p-Chlorbenzalaceton, p-Anisalaceton oder p-Methylbenzalaceton. Als substituierte 4-Oxycumarine, die mit den vorstehend genannten Styrylketonen kondensiert werden können, seien genannt: 6- und 7-Chlor-4-oxycumarin, 6- und 7-Methyl-4-oxycumarin sowie 6- und 7-Methoxy-4-oxycumarin.
Diese substituierten 4-0xycumarine sind zum Teil noch nicht beschrieben. Sie können nach bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise aus den entsprechend substituierten 2-Oxy-acetophenonen durch Kondensation mit Kohlensäurediäthylester unter der Einwirkung von Natrium, Natriumäthylat oder Natriumhydrid.
Die Kondensation der Styrylketone mit den substituierten 4-Oxycumarinen kann zweckmäßig bewirkt werden durch Erhitzen in basischen Lösungsmitteln, wie Pyridin, oder durch Erhitzen in indifferenten Lösungsmitteln, wie Toluol oder Chlorbenzol, unter Zusatz basischer Stoffe, wie Natriumalkoholat, Trinatriumphosphat oder Piperidin, oder durch Erhitzen der Komponenten in der Schmelze. Zur Reindarstellung der Re-Verfahren zur Herstellung
von Derivaten des 4-Oxycumarins
Anmelder:
Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen-Bayerwerk
Dr. Edgar Enders und Dr. Adam Müller, Leverkusen,
sind als Erfinder genannt worden
aktionsprodukte werden zweckmäßig wäßrige Lösungen der Alkalisalze hergestellt und diese nach etwa erforderlicher Filtration mit Säure gefällt. Die weitere Reinigung kann dann durch Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln vorgenommen werden.
Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen verzögern oder unterbinden die Gerinnung menschlichen oder tierischen Blutes. Sie können als Schädlingsbekämpfungsmittel Verwendung finden.
Aus der USA.-Patentschrift 2 427 578 sowie aus der deutschen Patentschrift 884 500 sind schon in 6- bzw. 7-Stellung unsubstituierte Kondensationsprodukte der erfindungsgemäßen Art bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den aus den obengenannten Patentschriften bekannten Verbindungen dadurch aus, daß sie eine höhere akute Toxizität, eine ausgesprochene chronische Toxizität sowie bessere Werte in der Blutgerinnungszeit in den ersten Tagen nach Verabreichung der Präparate an Ratten besitzen. Folgende Tabellen veranschaulichen diese Feststellung. Geprüft wurden:
I 3- (a-Phenyl-zS-acetyl-äthyl) -4-oxycumarin
I1 3- (a-p- Anisyl-ß-acetyl-äthyl) -4-oxycumarin
III 3-(a-p-Chlorphenyl-^-acetyl-äthyl)-4-oxycumarin
IV 3-(a-p-Anisyl-/3-acetyl-äthyl)-7-methyl-4-oxycumarin
V 3- (a-p-Chlorphenyl-^-acetyl-äthyl) -7-chlor-4-oxycumarin
VI 3-(a-Phenyl-(3-acethyl-äthyl)-6-chlor-4-oxycumarin
Akute Toxizität per os bei einmaliger Applikation
Versuchstier: Weiße Labormaus
DL 50
II
III
IV
750 mg/kg
1100 mg/kg
1010 mg/kg
1500 mg/kg
709 586/433
1 Oil
Für die Feststellung der chronischen Toxizität wurden zwölf weiße Mäuse mit je 4 mg/kg der obengenannten Verbindungen an fünf aufeinanderfolgenden Tagen gefüttert. Dabei wurden die aus der folgenden Tabelle ersichtlichen Resultate erzielt.
Chronische Toxizität per os (die Befundzahlen bedeuten lebende/tote Mäuse)
Verbindung Nach 1 bis 5
Tagen		 Nach 5 bis 10
Tagen insgesamt
I 7/5 4/8
II 9/3 6/6
III 8/4 4/8
IV 2/10 2/10
V +VI
(1:1) 1/11 1/11
In analoger Weise können erhalten werden aus 6-Chlor-4-oxycumarin (F. 278 bis 279°) und Benzalaceton das 6-Chlor-3-(a-phenyl-/?-acetyl-äthyl)-4-oxycumarin vom F. 176 bis 178°; aus 7-Methoxy-4-oxycumarin (F. 253 bis 255°) und Benzalaceton das 7-Methoxy-3-(a-phenyl-/?-acetyl-äthyl)-4-oxycumarin vom F. 146 bis 148°; aus 7-Methoxy-4-oxycumarin und p-Chlor-benzalaceton das 7-Methoxy-3- [α- (p-chlorphenyl) -ß -acetyl -äthyl] -4-oxycumarin vom F. 162 bis 163°; aus 6-Methyl-4-oxycumarin
ίο (F. 259 bis 260°) und Benzalaceton das 6-Methyl-3-(a-phenyl-/?-acetyl-äthyl)-4-oxycumarin vom F. 103 bis 105°; aus 6-Methyl-4-oxycumarin und p-Chlorbenzalaceton das 6-Methyl-3-[a-(p-chlorphenyl)-/9-acetyl-äthyfp 4-oxycurnarin vom F. 186 bis 188; aus 7-Methyl-4-oxy~ cumarin (F. 225 bis 227°) und p-Chlor-benzalaceton das 7 - Methyl- 3 - [ α - (ρ - chlorphenyl )-ß- acetyl - äthyl] -4-oxycumarin vom F. 173 bis 175°.
Die Kombination der Verbindungen V und VI zeigt ao einen neuen, bei 4-Oxycumarinderivaten bisher nicht bekannten synergistischen Effekt.
Beispiel 1
10 Gewichtsteile 7-Chlor-4-oxycumarin (F. 248 bis 249°) werden mit 11 Gewichtsteilen 4-Chlorbenzalaceton in 50 Volumteilen Pyridin gelöst und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird in verdünnte Salzsäure gegossen, das harzige Reaktionsprodukt abgetrennt und in Benzol aufgenommen. Die benzolische Lösung wird mit l°/oiger Natronlauge extrahiert und der alkalische Extrakt mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte farblose kristalline Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure erhält man das 7-Chlor-3-[ct-(4-Chlorphenyl)-/3-acetyl-äthyl]-4-oxycumarin vom F. 206 bis 207°. Aus organischen Lösungsmitteln neigt die Verbindung zur Abscheidung in gallertiger Form.
Beispiel 2
10 Gewichtsteile 7-Chlor-4-oxycumarin und 10
40
Gewichtsteile 4 - Chlorbenzalaceton werden zusammen 10 Stunden auf 130° erhitzt. Die Schmelze wird mit Talkum verrührt. Das so erhaltene Produkt kann direkt als Wirkstoffkonzentrat für die Herstellung von Rodenticiden Verwendung finden.
Beispiel 3
10 Gewichtsteile 7-Chlor-4-oxycumarin und 10 Gewichtsteile Benzalaceton werden in 50 Volumteilen Pyridin 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. .Man erhält das 7-Chlor-3-(a-phenyl-j8-acetyl-äthyl)-4-oxy-cumarin vom F. 176 bis 178°. Durch Umsetzung mit p-Methylbenzalaceton erhält man das 7-Chlor-3-[a-(p-tolyl)-/?-acetyl-äthyl]-4-oxycumarin vom F. 187 bis 188°.
Beispiel 4
8 Gewichtsteile 7-Chlor-4-oxycumarin und 9,5 Ge- :
wichtsteile 4-Methoxybenzalaceton werden in 30 Volum- ■.■; !
teilen Pyridin 20 Stunden auf 100 bis 110° erhitzt. DJe, 'X] Schmelze wird in verdünnte Salzsäure gegossen, das Ri^;" J aktionsprodukt mit Äther aufgenommen und die ätheri- ^ sehe Lösung mit l°/oiger Natronlauge extrahiert. Der ,
wäßrige Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure gefällt," »:
das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus verdünnter Essigsäure uinkristallisiert. Man erhält so das 7-Chlor-3-[a-(4'-methoxyphenyl)~/S-acetyI-äthyl]-4-oxycumarin (F. 166 bis 168°). ■
In analoger Weise erhält man aus 4-Methoxybenzal- ,,...; aceton mit 6-Chlor-4-oxycumarin das 6-Chlor-3-[ö- C (4'-methoxyphenyl)-^-acetyl-äthyl]-4-oxycumarin (F. 193 \ bis 195°), mit 7-Methyl-4-oxycumarin das 7-Methyl-3-[a-(4'-methoxyphenyl)-/?-acetyl-äthyl]-4-oxycumarin \ (F. 175 bis 176°), sowie mit 6-Methyl-4-oxycumarin das 6-Methyl-3-[a-(4'-methoxyphenyl)-^-acetyl-äthyl]-4-oxy- ' cumarin (F. 168 bis 170). ■ ι

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: "":
    Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 4-Oxycumarins durch Kondensation von Styrylketonen der allgemeinen Formel :
    L-v' X—CH = CH — CO — CH„ :
    in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet, mit 4-Oxycumarinen, dadurch gekennzeichnet, daß man solche 4-Oxycumarine verwendet, die in 6- oder 7-Stellung durch eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sind.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 884 500; USA.-Patentschrift Nr. 2 427 578.
    709 586/433 S.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2427578A (en) * 1945-04-02 1947-09-16 Wisconsin Alumni Res Found 3-substituted 4-hydroxycoumarin and process of making it
DE884500C (de) * 1950-01-31 1953-07-27 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4-Oxycumarinen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2427578A (en) * 1945-04-02 1947-09-16 Wisconsin Alumni Res Found 3-substituted 4-hydroxycoumarin and process of making it
DE884500C (de) * 1950-01-31 1953-07-27 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4-Oxycumarinen

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CH346556A (de) 1960-05-31

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