DE10018098A1 - Antitumoraktivität und Induktion der Apoptose mittels wasserlöslicher Derivate der Propion- und der Buttersäure bei Krebserkrankungen - Google Patents

Antitumoraktivität und Induktion der Apoptose mittels wasserlöslicher Derivate der Propion- und der Buttersäure bei Krebserkrankungen

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Description

Seit der Entschlüsselung des genetischen Codes durch Watson und Crick in den 50er Jahren des vergangenen Jahr­ hunderts gilt die DNA-genetische Sichtweise des Krebsproblems als unumstößliches Dogma. Experimente an isolierter DNA, ohne das umgebende Zellmilieu, wurden als Beweise für die Punktmutationshypothese der DNA-Bausteine Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin gewertet. Weil sich die frühen Arbeiten Warburgs nicht in dieses neue Gedankengebäude einordnen ließen, wurden diese einfach ignoriert. Zwar kannte man zu damaliger Zeit bereits das sogenannte Philadel­ phia-Chromosom und sogar auch schon die HeLa-Zellen mit einer Vielzahl zusätzlicher kleiner Chromosomen, aber niemand kam auf den Gedanken, dieses Phänomen näher zu untersuchen. Da deren Entstehung mit der DNA-Punkt­ mutations-Hypothese nicht erklärbar war, ließ man sie kurzerhand unberücksichtigt. Meine umfangreichen Forschungs­ arbeiten führten jedoch in den 70er Jahren zu der Erkenntnis, daß statt der postulierten DNA-Punktmutationen Chromo­ somen-Aberrationen bei der Zellverkrebsung vorliegen, die durch H2O2-produzierende Mitochondrien erzeugt werden. Dieser Prozeß beinhaltet auch die Deblockierung des Telomerase-Gens, wodurch die Krebszelle unsterblich wird. Verwiesen sei in diesem Zusammenhang auf den Band 32 Tumosteron der Schriftenreihe Krebsgeschehen des Fischer- Verlages Heidelberg, Klemke 1986, den Interneteintrag www.Krebstherapien.de/klemke.htm vom 15.6.1999, sowie auf das Journal der Österreichischen Gesellschaft für Onkologie Jahrgang 9/1999, 02/03, 52-58.
Es ist bekannt, daß Krebszellen, die in einem hypotonen Medium gequollen sind, beim Zentrifugieren ihre Mitochondrien freisetzen. Verimpft man die entgifteten Krebszellen, so entwickelt sich bei den Versuchstieren kein maligner Tumor. Erst nach Zusatz der isolierten pathogenen Mitochondrien werden diese wieder aktiv. Damit ist klargestellt, daß die genetische Information des Zellkerns primär nicht mit der Zellverkrebsung in Zusammenhang steht. Die genetische Zellkern-Information gleicht eher einer Zentralbibliothek, deren Aktivitäten von der ATP-Produktion der Mitochondrien abhängig ist. Um die entartete Chemie einer Krebszelle zu beenden, ist es lediglich nötig, deren H2O2-produzierende mitochondriale Atmungskette und deren ATP-Produktion zum Stillstand zu bringen.
Dr. Stanislaw Burzynski, Houston, Texas, USA, erreicht diesen Effekt bei Krebszell-Mitochondrien in vivo mittels der Phenylessigsäure seiner Antineoplastone, eines bei der Erbkrankheit der Phenylketonurie auftretenden atypischen Stoffwechselproduktes, das am Anfang des Tricarbonsäure-Cyclus die Bildung von Acetyl-Co-Enzym A blockiert, und damit nicht nur den Tricarbonsäure-Cyclus, sondern die gesamte in den Mitochondrien angesiedelte Atmungskette zum Stillstand bringt. Die Apoptose der Krebszelle ist damit vorprogrammiert. Dr. Burzynski selbst, noch immer im alten Denkschema der DNA-Punktmutationshypothese befangen, ist sich der Tragweite seines richtigen Ansatzes leider nicht bewußt. Die falschen Prämissen des nach Warburg beschrittenen Irrweges der Krebsforschung der vergangenen 50 Jahre haben sich zu tief dogmatisch manifestiert.
Der Vergleich des Phenyl-CoA mit Acetyl-CoA
C6H5-CH2-CO-S-CoA H-CH2-CO-S-CoA
wies mir den Weg zu den entsprechenden Derivaten der Propion- und der Buttersäure. Das für den Start der Atmungs­ kette benötigte CH3-CO-S-CoA, modifiziert als CH3-CH2-CO-S-CoA oder CH2-CH2-CH2-CO-S-CoA muß zu alkylierten Folgeprodukten führen, weil die Protonen der zur Carboxylgruppe α-ständigen Methylengruppe, wie bei der Phenyl­ essigsäure, aktiviert sind und deshalb aus Oxalacetat kein Citrat mehr gebildet werden kann:
Bekanntlich ist das bei der Glycolyse im Cytosol aus Glucose entstehende Pyruvat (Brenztraubensäure) die Vorstufe des acetylierten Co-Enzym A, der wichtigen Startersubstanz des Tricarbonsäure-Cyclus. Ersetzt man in Krebszell- Mitochondrien die Brenztraubensäure durch die 2-Oxo-buttersäure, so bildet sich statt Acetyl-CoA das Propionyl-CoA. Unter Umgehung der Oxosäure läßt sich derselbe Effekt auch direkt durch Verwendung der entsprechenden niederen Fettsäuren erreichen. Auf diese Weise kommt der Tricarbonsäure-Cyclus der Krebszellen zum Erliegen, weil schon dessen erstes Folgeprodukt, die Zitronensäure zum entsprechend alkylierten Derivat modifiziert wird. Als Carrier- Substanz für die in Frage kommenden niederen Fettsäuren Propionsäure, Buttersäure und 2-Oxobuttersäure wurde das 2-Aminoethanol und das Dimethylaminoethanol gewählt, Vorstufen des Cholins, das bei Krebserkrankungen in der Regel stark erniedrigt ist. In gleicher Weise eignen sich die stark basischen Aminosäuren L-Lysin und L-Arginin, die unter Verwendung der Fettsäurechloride zu den entsprechenden Peptiden umgesetzt werden können. Solche Substanzen sind geeignet, die Atmungskette der Krebszell-Mitochondrien stark zu behindern und auf diese Weise in vivo die gesamte Krebszell-Chemie, einschließlich deren ATP-Produktion, zu erdrosseln.
Zur untoxischen Therapie maligner Tumoren gehört auch die wasserlösliche Variante der NK-Zellen-Aktivsubstanz aus dem Thymus, Offenlegungsschrift DE 350 772 A1 (Klemke) vom 5. März 1985, das Δ5-Cholesten-3β,7β-bishemisucci­ nat-di-ethanolamin, das sich inzwischen als völlig untoxisches Krebsmedikament in der Praxis bewährt hat und von der Klinik für Tumorbiologie Freiburg (ANTICANCER RESEARCH 19: 4251-4256(1999)), ohne Quellenangabe, erfolgreich getestet wurde.
Andere Varianten betreffen das glycosylierte Tumosteron:
Die Kombination der erfindungsgemäßen, untoxischen Propion- und/oder Buttersäure-Derivate mit obigen Steroiden zur untoxischen und nebenwirkungsfreien Behandlung aller Krebs-Phänotypen, sind für die nebenwirkungsfreie Behandlung von Krebserkrankungen von größter Bedeutung. Das bestehende, durch Chromosomenaberrationen gekennzeichnete genetische Chaos im Zellkern, beseitigen sie jedoch nicht. Dafür sorgen die Makrophagen, die die ruhenden Krebszellen mitsamt deren entarteten Kernsubstanz zerstören. Andererseits attakiert das Tumosteron der NK-Zellen die Tumor­ zellen direkt an deren Zellmembranen, während die Propion- und die Buttersäure dafür sorgen, daß die Atmungsketten­ funktion der Krebszell-Mitochondrien in vivo abgeschaltet wird. Propion- und Buttersäure sind in den Nahrungsmitteln Milch und Butter reichlich vorhanden.
Die Selektivität dieses Vorganges, die normale Somazellen völlig unberührt läßt, beruht auf den bei Krebszellen verän­ derten Zellmembranen. Manche Proteine an Tumorzelloberflächen sind seltener, andere häufiger. Ein weiteres typisches Merkmal von Tumorzellen besteht in der Umverteilung von Rezeptormolekülen in den Membranen. In vielen menschli­ chen Tumoren ist der Cholesterol- und der Phospholipidspiegel der äußeren Membran erhöht, weil Krebszellen zur Erhaltung ihrer Zellmembranen einen enormen Cholesterol-Bedarf haben, der teils durch feed back von der Leber, teils durch die endogene Produktion von Mevalonsäure, einem frühen Metaboliten der endogenen Cholesterolproduktion ge­ deckt werden muß. Bei der untoxischen Tumosteron-Therapie wird das hier eingreifende Tumosteron aus dem Thymus der Krebszelle zum Verhängnis, weil es die Transportkanäle für das lebenswichtige Cholesterol blockiert und dadurch die kolloid-osmotisch induzierte Ruptur der Krebszelle auslöst. Ähnliches gilt auch für die Membranen der Krebszellmito­ chondrien, insbesondere für die innere der beiden, wodurch sonst undurchlässige Substanzen in deren Matrix-Raum gelangen. Deren Selektivität ist nahezu völlig aufgehoben, was sich schon an deren erhöhten Durchlässigkeit für Calcium-Ionen erkennen läßt, die sich im Matrixraum von Krebszell-Mitochondrien anhäufen.
Diese Hinterlegung beim Deutschen Patentamt dient dem Zweck, künftig den Ideenklau gewisser Fachkollegen zu ver­ hindern, die sich in letzter Zeit meiner Forschungsergebnisse ohne Quellenangabe bedienen, meine Arbeiten jedoch in den vergangenen 25 Jahren als utopisch belächelten oder sogar blockierten. Einigen von ihnen ist es sogar gelungen, ohne sich zu schämen, sich klammheimlich mit aus meinem Labor stammenden Substanzen zu profilieren.
Die "Erfindung" wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen erläutert:
Beispiel 1
Propionsäure-ethanolamin Salz
In einem 100 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer, Thermometer und Tropftrichter gibt man
7.53 ml (= 0,1 mol) Propionsäure und tropft unter Eiskühlung sehr vorsichtig
6,04 ml (= 0,1 mol) 2-Aminoethanol hinzu. Man rührt noch 5 Min. nach, verrührt mit wenig THF und überläßt das Gemisch bei -18°C der Kristallisation. Dann wird abgesaugt, mit wenig THF gewaschen und an der Luft getrocknet.
Alle folgenden Beispiele werden in ähnlicher Weise ausgeführt.
Beispiel 2
Propionsäure-dimethylaminoethanol Salz
Beispiel 3
Buttersäure-ethanolamin Salz
In einem 100 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer, Thermometer und Tropftrichter und Rückflußkühler, der sich in einem Eisbad befindet, gibt man
9,15 ml (= 0,1 mol) Buttersäure gelöst in 20 ml THF und tropft unter Eiskühlung
6,04 ml (= 0,1 mol) 2-Aminoethanol, gelöst in 10 ml THF sehr langsam hinzu.
Die Reaktionstemperatur sollte dabei 40°C nicht übersteigen. Nach beendeter Zugabe des 2-Aminoethanols wird das Eisbad entfernt und der Kolben im Wasserbad auf Siedemperatur des THF (67°C) erhitzt. Dann überläßt man den Ansatz 1 Stunde bei -18°C der Kristallisation. Nach dem Absaugen auf einer G4-Filternutsche wird das stark hygroskopische Reaktionsprodukt mehrmals rasch mit eiskaltem THF gewaschen und im Vakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit.
Ausbeute: 13,8 g (= 92,6% d. Th.) weißer wasserlöslicher Nadeln.
Fp 39-42°C
IR-Spektrum
Beispiel 4
Buttersäure-dimethylaminoethanol Salz
Beispiel 5
2-Oxobuttersäure-dimethylaminoethanol Salz
Beispiel 6
Propionsäure-2-aminoethanol-amid
In einem 100 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer, Tropftrichter und Rückflußkühler, der sich in einem Eis/Wasser-Bad befindet, löst man
12,0 ml (= 0,2 mol) = 12,2 g 2-Aminoethanol in 30 ml wasserfreiem THF und tropft unter Rühren sehr langsam
8,7 ml (= 0,1 mol) = 9,2 g Propionsäurechlorid, gelöst in 20 ml THF hinzu. Die Reaktions­ temperatur sollte dabei 30°C nicht überschreiten. Man saugt vom ausgefallenen Colaminhydrochlorid mittels einer G4-Filter­ nutsche ab, wäscht mit eiskaltem THF nach und dampft das klare Filtrat ein, zuletzt i. V. Man erhält ein wasserhelles Öl, das in Wasser löslich ist.
Ausbeute: 10,9 g (93,2% d. Th.)
IR-Spektrum
Beispiel 7
Buttersäure-2-aminoethanol-amid
Beispiel 8
S-Propionyl-cysteamin HCl
In einem 100 ml Rundkolben mit Magnetrührer, der sich in einem Wasserbad befindet, gibt man
1,13 g (= 0,01 mol) Cysteamin HCl und unter Rühren
1,72 ml (= 0,02 mol) Propionsäurechlorid hinzu. Dann wird auf ca. 50°C erwärmt. Innerhalb kurzer Zeit erstarrt das Gemisch unter Entweichen von HCl. Dann werden erneut
1,72 ml (= 0,02 mol) Propionsäurechlorid hinzugegeben, gut durchgerührt und unter Vakuum so lange erwärmt, bis das überschüssige Propionylchlorid fast völlig entfernt ist. Die Mischung wird mit trockenem Ether verrührt, mehrmals mit frischem Ether gewaschen und schließlich in etwa
25 ml trockenem DMF gelöst. Während langsamer tropfenweiser Zugabe von Ether fällt das Reaktionsprodukt aus. Nach dem Absaugen wird nochmals mit trockenem Ether gewaschen.
Ausbeute: 1,55 g (= 92% d. Th.); Fp 135°C
Beispiel 9
S-Butyryl-cysteamin HCl
Beispiel 10
S-Butyryl-cystein
In einem 100 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer, Tropftrichter, Thermometer und Rückflußkühler, der sich in einem Wasserbad befindet, suspendiert man
1,21 g (= 0,01 mol) L-Cystein in 20 ml THF und gibt aus dem Troftrichter die Lösung von
10,0 ml (= 0,01 mol) Buttersäurechlorid hinzu. Das Gemisch wird unter Rühren im Wasserbad 15 Minuten lang auf Siedetemperatur erhitzt. Nachdem dem Abkühlen wird abgesaugt und an der Luft getrocknet. Aus dem Filtrat läßt sich eine weitere Fraktion gewinnen
Ausbeute: 1,8 g (r 94.7% d. Th.)
Beispiel 11
S-Propionyl-glutathion
Beispiel 12
S-Butyryt-glutathion
Beispiel 13
Propionyl-taurinamid
In einem 100 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer, Tropftrichter und Thermometer und Rückflußkühler, der sich in einem Wasserbad befindet, suspendiert man
1,47 g (= 0,01 mol) Taurin-Na-Salz in 20 ml THF und gibt aus dem Tropftrichter in einem Guß die Lösung von
0,87 ml (= 0,01 mol) = 0,92 g in 10 ml THF hinzu. Dann wird im Wasserbad 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Absaugen wird an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 1,98 g (= 97,5% d. Th.)
Beispiel 14
Butyryl-taurinamid
Beispiel 15
Propionyllysin-amid
In einem 100 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer, Rückflußkühler und Tropftrichter der sich in einem Eis/Wasser-Bad befindet, werden
1,46 g (= 0,01 mol) L-Lysin in 30 ml THF suspendiert und aus dem Tropftrichter mit der Lösung von
0,87 ml (= 0,01 mol) = 0,93 g in 10 ml THF tropfenweise versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei RT wird abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Beispiel 16
Propionylarginin-amid
Beispiel 17
Butyryllysin-amid
Beispiel 18
Butyrylarginin-amid

Claims (10)

1. Verwendung von Aminosäurederivaten und/oder Derivaten gesättigter Fettsäuren zur untoxischen Behandlung von Krebsphänotypen durch Hemmung der Bildung von Acetyl-Coenzym A in Mitochondrien von Krebszellen, wobei die Aminosäurederivate und die Derivate gesättigter Fettsäuren aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
  • a) Salze der Propion- und der Buttersäure,
  • b) Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium- und Zink-Salze gesättigter Fettsäuren,
  • c) Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium- und Zinksalze gesättigter 2-Oxo-Fettsäuren,
  • d) 2-Aminoethanol- und Dimethylaminoethanol-Salze gesättigter Fettsäuren,
  • e) S-Propionyl- und S-Butyryl-Glutathion,
  • f) Salze der Propion- und der Buttersäure mit Aminosäuren,
  • g) Salze der Propion- und der Buttersäure mit Ethyl-, Propyl- und Butylestern von Aminosäuren,
  • h) Amide von gesättigten Fettsäuren mit 2-Aminoethanol,
  • i) Amide der Propion- und der Buttersäure mit Dimethylaminoethanol,
  • j) Amide der Propion- und der Buttersäure mit freien Aminofunktionen von Peptiden,
  • k) Amide der Propion- und der Buttersäure mit Aminosäuren,
  • l) Amide der Propion- und der Buttersäure mit Ethyl-, Propyl- und Butylestern von Aminosäuren.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die gesättigten Fettsäuren nach (b) und (d) Propion-, Butter-, Capron-, Capryl- und Caprinsäure sind.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die gesättigten 2- Oxo-Fettsäuren nach (c) Butter-, Capron-, Capryl- und Caprinsäure sind.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester von Aminosäuren nach (g) die Ester des L-Ornithins, des L-Lysins, des L-Arginins, des L-Glutamins, des L-Asparagins, der L-Glutamin- und der L-Asparaginsäure sind.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Peptide nach (j) reduziertes Glutathion sind.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Aminosäuren nach (k) L-Ornithin, L-Lysin und L-Arginin sind.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Ester von Aminosäuren nach (1) Ester des R- und L-Ornithins, L-Lysins, L-Arginins, L-Glutamins, L-Asparagins, der L-Glutamin- und L- Asparaginsäure sind.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Fettsäurederivate Propion- und/oder Buttersäurederivate sind und mit Steroiden kombiniert eingesetzt werden und die Steroide aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
  • a) 7β-Hydroxycholesterol,
  • b) Δ5-Cholesten-3β,7β-bishemisuccinat-di-ethanolamin,
  • c) 7β-Hydroxycholesteryl-2,3-dideoxy-α-D-erythro-hex-2- eonopyranosid und
  • d) 3β-Gluco-tumosteron.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei als Tagesdosis 0,3-0,5 g/kg Körpergewicht des Mittels per os als Tabletten, Kapseln oder Injektionen verabreicht werden.
10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Zinksalze nur zweimal wöchentlich verabreicht werden.
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