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Verfahren zur Herstellung von neuen, in 9-Stellung substituierten
1, 10-Diazaanthracenen Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen,
in 9-Stellung substituierten i, io-Diaza-anthracenen der allgemeinen Formel
in der R ein Alkoxyrest mit i bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit nicht
mehr als 4 Kohlenstoffatomen, Y Wasserstoff oder ein Halogen, R' ein Mono-oder Dioxyalkylrest
mit wenigstens 2 und nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit nicht
mehr als 4 Kohlenstoffatomen, und n eine ganze Zahl von wenigstens 2 und höchstens
6, vorzugsweise 2, 3 oder 4 ist. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung
von sauren Salzen der besagten, in 9-Stellung substituierten i,io-Diaza-anthracenen.
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Der Rest R' kann ein Alkylrest mit einem endständigen Oxyrest und
einer geraden Kohlenstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. ß-Oxyäthyl,
sein. Er kann auch ein Alkylrest mit einer geraden Kohlenstoffkette sein, der die
Oxygruppe nicht an einem endständigen Kohlenstoffatom, wie @-Oxy-n-propyl oder y-Oxy-n-butyl,
trägt. Er kann ebenfalls ein Alkylrest mit verzweigter Kette mit einer Oxygruppe,
wie in ß-Oxy-isobutyl, oder er kann eine Dioxyalkylgruppe, wie in fl, y-Dioxy-n-propyl,
sein.
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Erfindungsgemäß werden die in 9-Stellung substituierten i, io-Diaza-anthracene
durch Erhitzen eines in 9-Stellung substituierten i, io-Diaza-antllracens der allgemeinen
Formel
in der R und Y die obige Bedeutung haben und Z ein Halogen oder ein Phenoxy-, ein
alkyl-, oder ein polyalkylsubstituierter Phenoxyrest ist, mit einem Oxyamin der
allgemeinen Formel NH2 - (CH,)" - NHR', in der R' und n die obige Bedeutung haben,
erhalten. Die als Ausgangsmaterial dienenden und ein Halogen in 9-Stellung enthaltenden
i, io-Diaza-anthracene können nach dem in der britischen Patentschrift 704 238 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden. Die 9-Phenoxyverbindungen können aus den in 9-Stellung
halogenierten Verbindungen durch deren Erhitzen mit Phenol, einem Kresol, einem
Xylol oder einem anderen Polyalkylphenol oder einem Gemisch zweier oder mehrerer
dieser Verbindungen hergestellt werden. Die erhaltene 9-Phenoxyverbindung oder das
Gemisch der 9-Phenoxyverbindungen können als solche verwendet werden, oder sie können
gegebenenfalls abgetrennt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
durchgeführt werden. Im Falle der 9-Phenoxyverbindungen kann ein Überschuß des zur
Herstellung der Verbindung oder Verbindungen verwendeten Phenols oder Phenole das
inerte Lösungsmittel bilden. Beispiele für die verwendeten Verbindungen sind: 2-Methoxy-9-chlor-i,
io-diaza-anthracen, 2-Methoxy-9-phenoxy-i, io-diaza-anthracen, 2-Methoxy-6, 9-di-chlor-i,
io-diaza-anthracen, 2-Methoxy-6-chlor-9-phenoxy-i, io-diaza-anthracen, 2-n-Butoxy-6,
9-dichlor-i, io-diaza-anthracen und 2-n-Butoxy-6-chlor-9-phen-oxy-i,io-diaza-anthracen.
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Beispiele für die verwendeten Oxyamine der allgemeinen Formel N H2
(CH,)" - N H R' sind: 2-(2'-Oxyäthylamino)-äthylamin, 3-(2'-Oxyäthylamino)-n-propylamin,
2-(2'-Oxy- n - propylamino) - äthylamin, 3 - (2'- Oxy- n - propylamino)-n-propyl-amin,3-(3'-Oxy-n-butylamino)-n-propylamin,
2 - (2'- Oxy - isobutylamino) - äthylamin, 2 - (2', 3' -Dioxy-n-propyl-amino)-äthylamin
und 3-(2', 3'-Dioxyn-propylamino)-n-propylamin.
Falls Z ein Halogen
ist, kann das 9-Halogen-i, io-diaza-anthracen mit dem Oxyamin der allgemeinen Formel
N H. (C H,)" - N H R' in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels
erhitzt werden.
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Falls Z ein Phenoxyrest ist, kann die- Phenoxyverbindung zuerst durch
Erhitzen des 9-Halogen-i, io-diazaanthracens mit Phenol, einem Kresol, einem Xylol
oder einem anderen Polyalkylphenol oder einem Gemisch zweier oder mehrerer dieser
Verbindungen hergestellt werden, worauf das Oxyamin zugefügt wird. Es kann aber
auch das Phenol und das Oxyamin zusammen mit dem 9-Halogen-i, io-diaza-anthracen
erhitzt werden. Schließlich kann die Phenoxyverbindung, wie oben ausgeführt, hergestellt
und vor dem Erhitzen mit dem Oxyamin abgetrennt werden.
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Die neuen Verbindungen können in Form ihrer freien Basen durch Eingießen
der abgekühlten Reaktionsmischung in eine überschüssige wäßrige Alkalihydroxydlösung
abgetrennt werden, worauf das Produkt abgeschieden und aus einem geeigneten Lösungsmittel
umkristallisiert wird. Die freien Basen können auch durch Neutralisierung ihrer
Halogensalze hergestellt werden. Hierbei können sie aus basischen Lösungsmitteln,
wie Pyridin und Alkylpyridinen, umkristallisiert werden.
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Die neuen Verbindungen können leicht aus Reaktionsgemischen in Form
ihrer Hydrohalogenide abgetrennt werden, in denen das 9-Halogen-i, io-diaza-anthracen
mit dem Oxyamin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Phenols, Kresols, Xylols oder
Gemisches zweier oder mehrerer dieser Verbindungen erhitzt worden ist, indem man
das abgekühlte Reaktionsgemisch in eine größere Menge wasserfreien Äther, Aceton
oder Methyläthylketon gießt und den aus dem Monohydrohalogenid der Base bestehenden
Niederschlag abfiltriert. Das Monohydrohalogenid kann leicht aus der entsprechenden
verdünnten wäßrigen Halogenwasserstofflösung umkristallisiert werden, wobei das
Dihydrohalogenid der Base erhalten wird, das 1 oder mehrere Moleküle Kristallwasser
enthalten kann.
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Die neuen Verbindungen und ihre Salze haben wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie stellen wertvolle Mittel zur Behandlung verschiedener Wurminfektionen
sowohl bei Menschen als auch bei Tieren dar und haben nur eine geringe Toxizität.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel i 28 g 2-Methoxy-6, 9-dichlor-i, io-diaza-anthracen werden
mit ioo g trockenem Phenol während einer Stunde erhitzt. 16 g 2-(2', 3'-Dioxy-n-propylamino)-äthylamin,
das durch Reaktion von Äthylendiamin mit a-Monochlorhydrin des Glyzerins erhalten
wurde, «.erden dem Reaktionsgemisch zugegeben, worauf das Gemisch bei iio bis 115°
während weiterer i1/2 Stunden erhitzt wird. Das ReaktionsgCmisch wird sodann abkühlen
gelassen, in
300 ccm 12,5 ccm io n-Salzsäure enthaltendes Aceton gegossen,
worauf das Gemisch über Nacht stehengelassen wird. Das erhaltene gelbe ausgeschiedene
Produkt wird abfiltriert, zuerst mit Äther und hierauf mit Aceton gewaschen, worauf
es in 400 ccm kochendem Wasser gelöst und die Lösung über Tierkohle abfiltriert
wird. Die abfiltrierte Lösung wird hierauf wiederum auf etwa 8o° erhitzt. Der Lösung
werden sodann Zoo ccm io n-Salzsäure hinzugegeben. Hierbei beginnen sich hellgelbe
mikrokristalline Nadeln abzuscheiden. Das Gemisch wird schnell abgekühlt, worauf
nach einigen Stunden die aus 2-Methoxy-6-chlor-9-[2'-(2", 3"-dioxy-n-propylamino)-äthylamino]-i,
io-diaza-anthracen bestehenden Nadeln des Dihydrochlorids gesammelt werden. Die
Ausbeute beträgt 27 g; das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 264 bis 268°.
| C18 H23 03 j4 Cl3 # gefunden: : N'# =
1z 5 0°/0 ; Cl = 23a8 °/o. |
Der LD"o Wert dieser Verbindung beträgt bei oraler Applikation an Mäusen 8oo mg
pro kg. Sie ist gegenüber menschlicher Schistosmiasis sehr wirksam, wenn sie in
Dosen von einer Größenordnung von 12 mg/kg täglich während 5 aufeinanderfolgender
Tage oder in einer geringeren Dosierung während einer längeren Zeit angewandt wird.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 28 g 2-Methoxy-6, 9-dichlor-i, io-diaza-anthracen
in Zoo g Phenol wird auf iio bis 115° während einer Stunde erhitzt. 12 g 2-(2'-Oxy-propylamino)-äthylamin
werden der Lösung zugegeben und die erhaltene Lösung auf die gleiche Temperatur
während zwei Stunden erhitzt. Hierauf wird sie abkühlen gelassen und in 7oo ccm
12 ccm io n-Salzsäure enthaltendes Aceton gegossen. Das Reaktionsgemisch wird über
Nacht im Eisschrank belassen und der gelbe Niederschlag abfiltriert, mit trockenem
Aceton gewaschen und in 400 ccm kochendem Wasser gelöst. Die Lösung wird sodann
über Tierkohle abfiltriert, auf etwa 8o° wieder erwärmt und mit ioo ccm gesättigter
wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Der gelbe mikrokristalline Niederschlag
aus 2-Methoxy-6-chlor-9-[2'-(2"-oxy-propylamino)-äthylamino]-i, io-diaza-anthracen-dihydrochlorid
wird über Nacht stehengelassen, hierauf abfiltriert und bei 6o° getrocknet. Die
Ausbeute beträgt 32 g; das Produkt schmilzt bei 26q.°.
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Es kann aus kochendem Wasser umkristallisiert werden, indem 20 g des
Salzes in 200 ccm kochendem Wasser aufgelöst und hierauf 2o ccm io n-Salzsäure zugefügt
werden. Das Dibydrochlorid scheidet sich in gelben Trauben vom Schmelzpunkt 266
bis 268° ab.
| gef. : N = 12,60/,; |
| C1 = 2q.,30/0; |
| C18H2102N4C1 - 2HC1 - iH20; ber.: N = 12,q.0/0; |
| C1 = 23,60/0. |
Beispiel 3 An Stelle der 28 g des 2-Methoxy-6, 9-dichlor-i, io-diaza-anthracens
des Beispiels 2 werden 32 g des 2 n-Butoxyderivates verwendet. Hierbei werden auf
gleiche Weise 36 g des 2-n-Butoxy-6-chlor-9-[a'-(2"-oxypropylamino)-äthylamino]-i,
io-diaza-anthracen-dihydrochlorid in Form von einem hellgelben mikrokristallinen
Pulver erhalten. F. 22o°.
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Beispiel ¢ Eine Lösung von 28 g Methoxy-6, 9-dichlor-i, io-diaza-anthracen
in Zoo g Phenol werden während i Stunde auf iio° erhitzt. 11 g 2-(2'-Oxyäthylamino)
äthylamin werden der Lösung zugegeben, worauf das Gemisch 2 Stunden auf 115° erwärmt,
sodann abgekühlt und in 7oo ccm i2 ccm io n-Salzsäure enthaltendes Aceton gegossen
wird. Der gelbe Niederschlag wird nach dem Stehenlassen über Nacht gesammelt, mit
Aceton gewaschen und in q. ccm kochendem Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit Tierkohle
filtriert, auf etwa 8o° wieder erwärmt und mit ioo ccm einer gesättigten Ammoniumchloridlösung
verdünnt. Das 2-Methoxy-
6-chlor-9-[2'-(2"-oxyäthylamino)-äthylamino]-i,
io diaza-anthracen-dihydrochlorid scheidet sich allmählich als ein gelbes mikrokristallines
Pulver ab. Die Ausbeute ist
30 g; der Schmelzpunkt des Produkts beträgt 28ca°.
| gef.: N = i2,80/0; |
| Cl = 24,i o/o; |
| Cl@Hla02N,C1' 2HCl 2H20; her.: N = 12,3%; |
| Cl = 23,40/0. |
Zum Erhalt der freien Base wird eine warme wäßrige Lösung des Dihydrochlorids in
eine überschüssige gerührte kalte i n-Natriumhydroxydlösung eingegossen, worauf
der gelbe Niederschlag gesammelt und mit Wasser ausgewaschen wird. Die freie Base
kristallisiert aus verdünntem Pyridin in hellgelben Nadeln vom Schmelzpunkt i72°.
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Beispiel 5 Unter Verwendung von 15 g des 3-(2', 3'-Dioxypropylamino)-propylamin
an Stelle des 2-(2'-Oxyäthylamino)-äthylamins des Beispiels 4 werden in gleicher
Weise 27 g des 2-Methoxy-6-chlor-9-[3'-(2", 3"-dioxypropylamino) - propylamino]
- i, io - diaza - anthracendihydrochlorids als ein gelbes mikrokristallines Pulver
vom Schmelzpunkt 22o° erhalten.
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Beispiel 6 Unter Verwendung von 24,4 g 2-Methoxy-9-chlori, io-diaza-anthracen
an Stelle der 28 g 2-Methoxy-6, 9-dichlor-i, io-diaza-anthracen des Beispiels 4
werden auf gleiche Weise 27 g des 2-Methoxy-9-[2'-(2"-oxyäthylamino) - äthylamino]
- i, 1o - diaza - anthracen - dihydrochlorids als ein hellgelbes mikrokristallines
Pulver gewonnen. F.232°.
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Beispiel 7 Eine Lösung von 28 g 2 - Methoxy - 6, 9 - dichlori, io-diaza-anthracen
in 450 ccm trockenem n-Butanol mit einem Gehalt von 16 g 2-(2', 3'-Dioxy-n-propylamino)-äthylamin
und einer Spur von butylalkoholhaltiger Salzsäure wird 15 bis 20 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Hierauf wird ein Teil der Lösung im Vakuum abdestilliert, worauf
300 ccm Aceton mit einem Gehalt von 12,5 ccm einer io n-Salzsäure zugefügt
werden. Das Gemisch wird sodann 2 Stunden gerührt, über Nacht auf Eis stehengelassen
und das erhaltene 2-Methoxy-6-chlor-9-[2-(2', 3'-dioxy-propylamino)-äthylamino]-i,
io-diazaanthracen-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 264° auf dem Filter
gesammelt.
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Beispiel 8 31 g 2-Methoxy-6-chlor-9-phenoxy-i, io-diaza-anthracen,
eine Verbindung, die ein hellgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von r72° darstellt,
werden in im g Phenol gelöst. Der Lösung werden 16 g 2-(2', 3'-Dioxy-n-propylamino)-äthylamin
zugefügt und das Gemisch während il/, Stunden auf iio bis 115° erhitzt. Die abgekühlte
Lösung wird sodann in 300 ccm Aceton mit einem Gehalt von 22,5 ccm
einer io n-Salzsäure gegossen, worauf das Gemisch eine kurze Zeit gerührt und über
Nacht stehengelassen wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und in der gleichen
Weise wie im Beispiel i rekristallisiert. Auf diese Weise werden 27 g 2-Methoxy-6-chlor-9-[2-(2',
3'-dioxy-propylamino)-äthylamino]-i, io-diaza-anthracendihydrochlorid mit einem
Schmelzpunkt von 266° erhalten.