DD297155A5

DD297155A5 - Verfahren zur herstellung neuer 2,5-dihydroxy- und 5-alkoxy-2-hydroxycyclophenonoxime mit lipoxygenase- und gleichzeitig cyclooxygenasehemmenden eigenschaften

Info

Publication number: DD297155A5
Application number: DD34350390A
Authority: DD
Inventors: Joerg Beger; Renate Neumann; Titus Vogel; Lothar Luecke; Gerd Kaestner; Hans-Joachim Runge; Tankred Schewe; Christiane Schewe; Peter Ludwig; Juergen Slapke
Original assignee: Chemische Und Pharmazeutische Fabriken Fahlberg-List Gmbh,De
Priority date: 1990-08-17
Filing date: 1990-08-17
Publication date: 1992-01-02

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,5-Dihydroxy- und 5-Alkoxy-2-hydroxyacylophenonoximen der allgemeinen Formel 1, die gleichzeitig lipoxygenase- und cyclooxygenasehemmende Eigenschaften besitzen, durch Umsetzung von 2,5-Dihydroxy- oder 5-Alkoxy-3-hydroxy-acylophenonen mit Salzen des Hydroxylamins. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen koennen in der Human- und Veterinaermedizin zur Therapie von Asthma bronchiale, von entzuendlichen Prozessen und allergischen Erkrankungen verwendet werden.{Herstellung; 2,5-Dihydroxy- und 5-Alkoxy-2-hydroxyacylophenonoxime; lipoxygenase- und cyclooxygenasehemmende Eigenschaften; 2,5-Dihydroxy- oder 5-Alkoxy-3-hydroxy-acylophenon; Hydroxylamin}

Description

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen mit lipoxygenasehemmenden und gleichzeitig cyclooxygenasehemmenden Eigenschaften, die einerseits leicht zu synthetisieren sind und andererseits eine verbesserte Wirkung infolge günstiger Löslichkeitseigenschaften, die Voraussetzung für eine ausreichende Resorption sind, besitzen und von Arzneimitteln, die diese Verbindungen als Wirksubstanzen enthalten.

Darlegung des Wesens der Erfindung Aufgabenstellung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,5-Dihydroxy- und 5-Alkoxy-2-hydroxyacylphenonoxime, die über eine Hemmung der Lipoxygenase hinaus auch die Cyclooxygenase hemmen und daneben günstige Löslichkeitseigenschaften aufweisen, sowie deren Verarbeitung zu Arzneimitteln zu entwickeln.

Merkmale der Erfindung

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1

worin R = Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl und R¹ = H, Alkyl, Cycloalkyl und Aralkyl bedeuten können, außer lipoxygenasehemmenden Eigenschaften auch die Fähigkeit besitzen, gleichzeitig die Cyclooxygenase zu hemmen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in an sich bekannter Weise durch Oximierung der zugrunde liegenden 2,5-Dihydroxy- bzw. 5-Alkoxy-2-acylophenone mit Hydroxyiaminhydrochiorid in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart säurebindender Substanzen bei einem für jedes Keton optimalen pH-Wert erfolgen.

Die Darstellung von Ketonen der Formel 2

— C-R

in der R die Bedeutung Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl und R¹ die Bedeutung H, Alkyl, Cycloalkyl und Aralkyl haben, erfolgt aus Hydrochinondialkylethern und Carbonsäurechloriden in Gegenwart von molaren bis doppelt molaren Mengen eines Friedel-Crafts-Katalysators, vorzugsweise Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, bei einer Reaktionstemperatur von 35 bis 120⁰C. Dabei können sowohl durch partielle Etherspaltung die Ketone 2, in denen R die obt η angegebene Bedeutung hat und für R¹ Alkyl steht, als auch durch vollständige Etherspaltung die Ketone 2 mit R in der oben angegebenen Bedeutung und R¹ = H, entstehen. 2,5-Dihydroxyacylophenone sind auch in bekannter Weise durch Fries-Verschiebung von Diacylestern des Hydrochinins zugänglich und können durch selektive O-Alkylierung (Allen, C. F. H.; Cates, J. W.; Crg. Synth. Coll. Vol. Ill [1955] 140) in 5-Stellung mittels Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Bromalkanen, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in die Ketone 2 mit R in der angegebenen Bedeutung und R¹ = Alkyl, Cycloalkyl und Aralkyl überführt werden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bisher bekannten Verbindungen dieser Substanzklasse (DE 2342877, DD 235450) dadurch aus, daß sie überraschenderweise gleichzeitig lipoxygenase- und cyclooxygenasehemmende Eigenschaften besitzen. Von den in der DE 2342877 aufgeführten Verbindungen sind biologische Eigenschaften überhaupt nicht bekannt und die in der DD 235450 beschriebenen Verbindungen wirken ausschließlich lipoxygenasehemmend. Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den letztgenannten überraschenderweise noch den Vorteil, daß sie wegen der besseren Löslichkeit auch besser resorbiert werden und darüber hinaus ihre lipoxygenasehemmende Wirkung erhöht wird. Die in Tabelle 1 aufgeführten Werte für Verbindungen der allgemeinen Formel 3, in der R und R¹ die in der Tabelle angegebene Bedeutung haben, zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Tabelle 1 Hemmung von Enzymen des Polyenfettsäurestoffwechsels durch ausgewählte 2-Hydroxy-acylphenonoxime

OH NOH Il

(3)

Halbhemmungskonzentratlon (μΜ) Lipoxygenase Cyclooxygenase

C_sH_n CH₃ (bekannt) 950 C₆H_n OCH₃ (erfindungsgemäß) 400 C_nH₂₇ CH₃ (bekannt) 650 C₁₃H₂₇ OH (erfindungsgemäß) 55

unwirksam 1000

unwirksam 24

Diese sowie die für weitere erfindungsgemäße Verbindungen erhaltenen Werte der Lipoxygenasehemmung wurden an der gereinigten Lipoxygenase aus Kaninchenretikulozyten ermittelt, die nach dem Verfahren von Schewe und Koautoren (T. Schewe, R. Wiesner und S. M. Rapoport in: Methods in Enzymology, Band 71 [J. M. Lovenstein, Hrsg.] Academic Press, New York, S.430ff.) gewonnen wurde. Dabei wurde die Lipoxygenaseaktivität in Gegenwart und Abwesenheit der erfindungsgemäßen Substanzen durch oxygraphische Messung des Sauerstoffverbrauchs mit Kaliumlinoleat als Substrat ermittelt, wie bei Schewe und Koautoren beschrieben (T.Schewe, H.Kühn und S.M. Rapoport in: Prostaglandins and related substances-A practical approach (C. Benedetto, R. G. McDonald-Gibson, S. Nigam und T. F. Slater, Hrsg.] IRL Press Ltd. Oxford, 1987, S. 229-242). Analog wurde die Hemmung der Prostaglandin H-Synthaso (Cyclooxygenase), die nach dem Verfahren von Van der Ouderaa und Buytenhek präpariert wurde (F. J. Van der Ouderaa und M.Buytenhek in: Methods in Enzymology, Band 86 (W. E. M. Lands und W. L. Smith, Hrsg.) Academic Press New York, 1982, S. 60ff.), mit Arachidonsäure als Substrat nach der Methode von Kulmacz und Lands nachgewiesen (Kulmacz und W. E. M. Lands in: Prostaglandins and related substandes-A practical approach [C. Benedetto, R. G. McDonald-Gibson, S. Nigam und T. F. Slater, Hrsg.] IRL Press Ltd. Oxford, 1987, S. 209-227). Die lipoxygenasehemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte auch auf zellulärer Ebene bestätigt werden, indem die Bildung von 5S-Hydroxy-6E,8Z,11Z,14Z-eikosatetraensäure (5-HETE) und Leukotrien B₄ aus (1-"C)-Arachidonsäure durch isolierte polymorphkernige Leukozyten des Menschen mittels Hadio-Dünnschichtchromatographie gemessen wurde. So wurdez.B. die Bildung von 5-HETE durch 2,5-Dihydroxyphenyl-tridecylketonoxim in einer Endkonzentration von 10μΜ zu 67% und bei 100μΜ zu 100% gehemmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften in der Human- und Veterinärmedizin zur Therapie aller Formen des Asthma bronchiale, von entzündlichen Prozessen verschiedenster Art, darunter rheumatische Arthritis, entzündliche kardiale Erkrankungen, Ureitis und Leberzirrhose, von allergischen Erkrankungen im weitesten Sinne, von Schockzuständen verschiedener Art, zur Nachbehandlung des Herzinfarktes sowie von fibroproliferativen Erkrankungen eingesetzt werden. Sie können als solche oder in Form ihrer galenischen Zubereitungen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Puder, Sprays oder Aerosole verwendet werden.

Die Formulierung erfolgt in an sich bekannter Weise, erforderlichenfalls unter Verwendung üblicher Konfektionierungshilfsstoffe und Resorptions- oder Lösungsvermittler. Dabei können die galenischen Zubereitungen eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

2',5'-Dihydroxy-octanophononoxim

In einem 500cm³-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter werden 34,5g (0,25mol) Hydrochinondimethylether in 150cm³1,2-Dichlorethan golöst und unter Rühren 50g (0,376mol) wasserfreies, gepulvertes Aluminiumchlorid zugegeben. Die Lösung erwärmt sich dabei auf ca. 35°C und wird dunkel. Danach tropft man sehr schnell

40,7g (0,25mol) Octanoylchlorid zu und erwärmt 5 Stunden auf 50°C. Nach beendeter Reaktion läßt man abkühlen und gießt das

Gemisch in 200cm³ kalte 2N HCI. Die organische Phase nimmt man in Ether auf, schüttelt die wäßrige Phase noch zweimal mit Ether aus und trocknet die vereinigten etherischen Phasen über MgSO₄. Beim Kühlen kristallisieren 11,8g (20%) 2',5'- Dihydroxyoctanophenon (Asano, O.M.; Hase, Z.: J. Pharm. Soc. Japan 60 [1940] 650) mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 85⁰C

1,6g (0,007 mol) dieses Ketons werden zusammen mit 1,0g (0,015mol) Hydroxylaminhydrochlorid, 2,5g (0,03 mol) wasserfreiem

Natriumacetat und 70cm³ Ethanol 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach destilliert man das Ethanol ab und wäscht den Rückstand mit kaltem Wasser. Nach Umkristallisation aus Heptan erhält man 1,4g (80%) 2',5'-Dihydroxy-octanophenonoxim,

Fp.- 135 bis 15O⁰C.

Analog wurde 2',5'-Dihydroxy-tetradecanophenonoxim, Fp. = 101 bis 103°C erhalten. Beispiel 2 B-Decyloxy-Z-hydroxy-benzophenonoxlm

21,4g (0,1 mol) 2,6-Dihydroxy-benzophenon, das in bekannter Weise nach US-P. 2728659 dargestellt werden kann, erhitzt man mit 33,3g (0,15mol) 1-Bromdecanund 14g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100cm^J getrocknetem Aceton 24 Stunden unter Rückflußkühlung. Nach Abdestillieren des Acetone wird der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Ether ausgeschüttelt und die abgetrennte organische Phase mit Na₂SO₄ getrocknet. Nachdem der Ether abdestilliert worden ist, wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Es werden 26,6g (75%) ö-Decycloxy^-hydroxy-benzophenon vom Schmelzpunkt 49⁰C erhalten.

7,1 g (0,02 mol) dieses Ketons werden mit 2,8g (0,04 mol) NH₂OH HCI und 7,8g (0,08mol) wasserfreiem Kaliumacetat in 125cm³ Ethanol 3 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Danach destilliert man das Lösungsmittel ab, wäscht mit Wasser und erhält nach Umkristallisation aus Methanol 3,3g (45%) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 109⁰C.

Analog wurden S-Dodecyloxy^-hydroxy-benzophenon, Fp. = 48°C,und5-Dodecyloxy-2-hydroxy-benzophenonoxim,Fp. = 120 bis 122⁰C, erhalten.

Beispiel 3

5'-Dodecyluxy-2'>hydroxy-acetophenonoxlm

15,2g (0,1 mol) 2,5-Dihyjroxy-acetophenon (erhalten nach Asano, O.M.; Hase, Z.; J. Pharm. Soc. Japan 60 (1940] 650) werden mit 37,4g (0,15mol) 1-Bromdodecan und 14g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100cm³ getrocknetem Aceton wie im Beispiel 2 zu 9g (28%) des Ketons vom Schmelzpunkt 51⁰C und diesas dann zu 8,5g (90%) 5'-Dodecyloxy-2'-hydro> yacetophenonoxim vom Schmelzpunkt 96⁰C umgesetzt.

Beispiel 4

2'-Hydroxy-5'-methoxy-2-phenyl-acetophenonoxlm

In einem 500ml-Dreihalskolbon mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter werden 34,5g (0,15mol) Hydrochinondimethylether in 150cm³1,2-Dichlorethan gelöst und unter Rühren 36,6g (0,275mol) wasserfreies, gepulvertes Aluminiumchlorid zugegeben. Danach tropft man sehr schnell 38,5g (0,25mol) Phenylessigsäurechlorid zu und erwärmt die Reaktionsmischung 5 Stunden auf 5O⁰C. Nach beendeter Reaktion läßt man abkühlen und gießt das Gemisch in 200ml kalte 2N HCI. Die organische Phase nimmt man in 200cm³ Ether auf, schüttelt die wäßrige Phase noch zweimal mit je 100cm³ Ether aus, vereinigt die Extrakte mit der organischen Phase, trocknet über MgSO₄ und destilliert danach das Lösungsmittel ab. Nach Kühlen in einer Kältemischung kristallisieren 33g (55%) 2'-hydroxy-5'-methoxy-2-phenyl-acetophenon mit einem Schmelzpunkt von 43 bis 44⁰C aus.

Analog werden die in Tabelle 2 aufgeführten 2-Hydroxyacylophenone der allgemeinen Formel 2 hergestellt.

Tabelle 2

R	Ri	Fp./Kp. IkPa)[⁰Cl
CH₃	C₂H₆	49-50
C₄H₉	CjH₆	60-61
C₆Hn	CjH₆	32
C7H18	CjH₆	39-44/210(0,4)
C₉H)₉	CjH₆	54-56
C_nH₂₃	CjH₆	53,5-55
Ci₃H₂₇	CjH₆	60,5-62,5
C₆Hn	C₄H₉	23,5-25/179-193(0/)
C₇H₆	C₄Ha	29,5-31,5/225-227(0,4)

C_nH₂₃ C₄H₉ 42-44

In einem 250ml Rundkolben mit Rückflußkühler gibt man 4,8g (0,02mol) 2'-Hydroxy-5-methoxy-2-phenyl-acetophenon, 2,8g Hydroxylaminhydrochlorid (0,04mol), 7,8g wasserfreies Kaliumacetat (0,08mol) und als Lösungsmittel 125cm³ Ethanol. Dieses Gemisch erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß, destilliert dann das Ethanol ab, wäscht den Rückstand mit wenig kaltem Wasser und kristallisiert das Produkt aus einem Gemisch von Heptan/Ethanol/Essigester um. Man erhält das 2'-Hydroxy-5'-methoxy-2-phenyl-acetophenonoxim in einer Ausbeute von 2,4g (47%) und einem Schmelzpunkt von 141 bis 143°C. Analog werden die in Tabelle 3 aufgeführten 2-Hydroxyacylophenonoxime der allgemeinen Formel 1 hergestellt.

Tabelle 3

R R¹ Fp. [⁰C]

C₄Hg	CH₃	60-63
C5H11	CH₃	64-66,5
C7H1S	CH₃	49-50,5
C11H23	CH₃	63-64,5
C13HJ7	CH₃	64-70
CH₃	CjHs	140-142
C₄Hg	CjH₆	93-94
C₆H,,	C₇M₅	84-86
C₇H₁₆	C,H₅	48-51
C₉H₁₉	CjH₆	54-56
CmHj₃	C₂H₆	55-57

Fp-[⁰C)

CnH₂J	C₂H₆	61-63,5
CeH))	C₄H₉	67,5-70,5
CjH)S	C₄H₉	69,5-71
C))HjS	C₄H₉	53-55,5
CH₂CH₂CeHs	CH₃	91

Beispiel 5

2'-Hydro.xy-4,5'-dlmethoxy-benzophenonoxlm

In einem 500ml-Drelhalskolben mit Rührer und Rückflußkühler werden zu einer Lösung von 27,5g (0,2mol) Hydrochinondlmethylether in 120 cm³1,2-Dichlorethan unter Rühren 32g (0,24mol) wasserfreies, gepulvertes Aluminiumchlorid

portionsweise in rascher Folge gegeben. Danach tropft man innerhalb 10 Minuten 34 g (0,2 mol) Anisoylchlorid zu und erhitzt9 Stunden unter Rühren und Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man diese Lösung in eine eiskalte Mischungvom 800cm³ Wasser und 65cm³ konz. Salzsäure. Zu der entstandenen Emulsion werden 300cm³ Ether gegeben und im

Scheidetrichter die Phasen genennt. Die organische Phase wird 2mal mit je 100cm³ Wasser gewaschen und mit Na₂SO₄

getrocknet. Nach Abdestillioren des Lösurgsmittels wird der Rückstand aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 33,5g(65%) 2'-Hydroxy-4,5'-dimethoxy-benzophenon vom Schmolzpunkt 74⁰C.

7,7g (0,03mol) dieses Ketons werden In 150ml Ethanol und 40ml Pyridin mit 4,1 g (O.OBmol) Hydroxylaminhydrochlorid2,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Lösung am Vakuumrotationsvordampfer und Versetzen mit Wasser wirdein festes Piodukt erhalten, das nach wiederholtem Behandeln mit Wasser und Umkristallisation aus Methanol/Wasser 4,9g(60%) des Oxims vom Schmelzpunkt 129 bis 131⁰C ergibt.

analog wurden die folgenden Oxime erhalten:

2-Hydroxy-5-methoxy-benzophenonoxlm Fp. 153-157⁰C

5-Ethoxy-2-hydroxy-benzophenonoxim Fp. 166-173⁰C.

Claims

Verfahren zur Herstellung neuer 2,5-Dihydroxy- und B-Alkoxy^-hydroxy-acylophenonoxime mit lipoxygenase- und gleichzeitig cyclooxygenasehemmender Aktivität der allgemeinen Formel 1

OH NOH
i Il

w σ - R

worin R = Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl und R¹ = H, Alkyl, Cycloalkyl und Aralkyl bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß Ketone der allgemeinen Formel 2 OH

C-R

in der R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Salzen des Hydroxylamins in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2,5-Dihydroxy- und o-Alkoxy^-hydroxy-acylophenonoxims mit lipoxygenase- und gleichzeitig cyclooxygenasehemmenden Eigenschaften sowie von diese Stoffe enthaltenden Arzneimittoln. Sie können in der Human- und Veterinärmedizin unter anderem zur Therapie aller Formen des Asthma bronchiale, von entzündlichen Prozessen und von allergischen Erkrankungen im weitesten Sinne verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bisher eine Anzahl von Verbindungen mit lipoxygenasehemmenden Eigenschaften bekannt geworden. Sie gehören den verschiedensten organischen Verbindungsklassen an. Darunter fallen Derivate oder Strukturanaloga der Arachidonsäure (z.B. ETYA = 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure), Komplexbildner (z.B. Nordihydroguajaretsäure, Quercetin und andere Flavonoide), Pyrazolinderivate (BW 755C, Nafazatrom), Chinonderivate (AA 861) und andere. Alle diese Verbindungen sind aber aus verschiedenen Gründen, wie zu hohe Toxizität, ungünstige Nebenwirkungen, zu geringe Stabilität, zu aufwendige Herstellungsverfahren, unzureichende therapeutische Wirksamkeit und dergleichen, nicht zur klinischen Anwendung gekommen.

In der DD 235450 und der EP 149242 sind 2-Hydroxyphenylalkylketonoxime als selektive Lipoxygenasehemmer beschrieben, die im Phenylring in den Positionen 3 und 5 außer Wasserstoff auch Alkylreste oder Chlor und in 4-Position außer Wasserstoff Alkoxy-, Cycloalkoxy- oder Aralkyloxygruppen enthalten. Diese Verbindungen weisen zwar sehr gute pharmakologische Eigenschaften auf, haben jedoch auch einige Nachteile. Die Nachteile liegen zum einen in der Selektivität der Lipoxygenasehemmung und zum anderen in einer äußerst schlechten Wasserlöslichkeit. Die selektive Lipoxygenasehemmung schränkt die therapeutischen Einsatzmöglichkeiten ein, da bei der Behandlung einiger entzündliche! Erkrankungen eine gleichzeitige Hemmung der Lipoxygenase und Cyclooxygenase erforderlich ist; daher müßte gleichzeitig einer der herkömmlichen Cyclooxygenasehemmer (z. B. Acetylsalizylsäure, Diclofenac, Indometacin u. a.) verabreicht werden, die bekanntlich aber unerwünschte Nebenwirkungen ausüben. Die schlechte Wasserlöslichkeit der in den genannten Patenten beschriebenen 2-Hydroxyphenylalkylketonoxime erfordert spezielle galenische Zubereitungen, um eine hinreichende Resorption im Organismus und damit befriedigende therapeutische Effekte zu erzielen, die die Arzneimittelherstellung zusätzlich ökonomisch belasten. Die in der DE 2342877 beschriebenen 2-Hydroxyphenylbenzylketonoxime können in p-Stellung zur OH-Gruppe eine Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Aryloxygruppierung besitzen. Diese Verbindungen sind typische Metallkomplexbildner und werden ausschließlich zur Metallextraktion bei der Erzaufbereitung verwendet.