DD294950B5 - Neue Cholecystokininhexapeptidanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
Acyl-TyrCSEj-X-Gly-Trp-Y-Glu-N . (I),
R2
in der Acyl einen Aminosäurerest A oder einen Carbonsäurerest oder eine Schutzgruppe darstellt, SE für einen Sulfatesterrest am Tyrosin, X für einen Aminosäurerest B und Y für einen Aminosäurerest C steht und R1 Alkylreste zwischen C4 und C7 und R2 Alkylreste zwischen C4 und C7 oder Methoxypropyl darstellen.
Die Erfindung bezieht sich auf neue Cholecystokininhexapeptidanaloga und ein Verfahren zur Herstellung neuer Antagonisten des Cholecystokinins der Formel I
Acyl-Tyr(SE)-X-Gly-Trp-Y-Glu-N "^ (I),
R2
in der Acyl ζ. B. Asparaginsäure, Bernsteinsäure oder eine Schutzgruppe, wie Boc oder Z sein kann, SE einen Sulfatesterrest bedeutet, X für Thr, Nie, Leu oder Met und Y für Met, Nie oder Leu stehen kann und R1 Alkylreste zwischen C4 und C7 und R2 Alkylreste zwischen C4 und C7 oder Methoxypropyl darstellen. L-Trp in Formel I kann durch D-Trp ersetzt sein. Die Anwendungsgebiete sind die medizinische Forschung und die pharmazeutische Industrie.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Das gastrointestinale Peptidhormon Cholecystokinin (CCK) existiert in verschiedenen molekularen Formen, unter anderem als CCK-39, CCK-33, CCK-12 und CCK-8 (V.Mutt und E. Jürpes, Biochem.Journal 125,57 [1971]).
Es zeigt eine Reihe von wichtigen Effekten im Gastrointestinal-, Pankreas- und hepatobilären System. So stimuliert es die Gallenblasenkontraktion und bewirkt die Relaxation des Sphincter oddi (Übersichten siehe J. E. Morley, Life Sci.30,479 [1982] und Nieber, K., Henklein, P., Ott, T. und P. Oehme; Z. gesamte innere Medizin, 42, 501 [1987]).
Nach dem Auffinden von CCK im ZNS wurden weitere Effekte entdeckt. So spielt CCK unter anderem eine Rolle bei der Appetitsregulation, Analgesie, Ptosie und Katalepsie. Zur pharmakologischen Untersuchung all dieser Effekte sind Antagonisten wichtige Hilfsmittel. Die gegenwärtig bekannten Antagonisten des Cholecystokinin sind Derivate der Glutaminsäure-Proglumid.
(A.L. Rovali, Minerva Medica 1967,58,3651; Makovec et al., Eur. J. Med.Chem.-Chim Ther.21,9 [1986], des Tryptophans-Benzotript-(Hahne, W. F., Jensen, Т., Lemp, G. F. und J. D. Gardner Proc. Natl. Acad. Sci.78,6304 [1987]) bzw. verkürzte oder cyclische Sequenzen des Cholecystokinins (Spanarkel et al., J.Biol.Chem.258,6746 [1983], M. Ch. Galas, Am.J.Physiol.254,
G 176 (1988) sowie R. M. Freidinger et al., Proc. 19th Europ. Peptid Symp. 1986, EP-PS 0132919 Derivate des Benzodiazepins besitzen ebenfalls entweder peripher oder zentral eine hohe antagonistische Aktivität (B.G. Bock, J. med. Chem., 31,264 [1988] und V.J. Lotti et al., Europ. J. Pharm. 162,273 [1989]). Kürzlich wurden auf der Basis von verkürzten Sequenzen neue wirksame Antagonisten entwickelt (DD 272 652. DD 272 653, DD 276 482, DD 276 483 und DD 277 276). Alle bisher gefundenen Antagonisten auf Peptidbasis wiesen eine noch zu geringe antagonistische Aktivität auf (IC -Werte
DU с о
10~ bis 10~ Mol).
Ziel der Erfindung ist es, neuartige Antagonisten des Cholecystokinins auf Peptidbasis herzustellen, die eine höhere antagonistische Aktivität besitzen als die vergleichbaren bekannten Antagonisten auf Peptidbasis.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zu entwickeln, nach denen sich neuartige Sequenzen des Cholecystokinins (CCK) mit antagonistischen Eigenschaften herstellen lassen. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß C-terminal verkürzte Sequenzen synthetisiert wurden, denen die C-terminale Aminosäure Phenylalanin fehlt und Asparaginsäure in Position 32 durch Glutaminsäure ersetzt wird. Die endständige Aminosäure GIu wurde in das entsprechende Dialkylamid umgewandelt. Die dadurch erhaltenen verkürzten CCK-Sequenzen zeigten überraschenderweise keinerlei CCK-Eigenschaften mehr, sind aber in der Lage, CCK in Konzentration von 10~8-10~9 Mol/l zu hemmen. Die Verbindungen wurden peptidchemisch in üblicher Weise unter Verwendung bekannter Schutzgruppen hergestellt. Zu diesem Zweck wurde Boc-Trp-Met-Glu-Dialkylamid hergestellt, von der N-Schutzgruppe mit 2 N HCI/Eisessig befreit und mit Boc-Tyr-X-Gly-OH zum Hexapeptid umgesetzt. Das Hexapeptid Boc-Tyr-X-Gly-Trp-Y-Glu-Dialkylamid wird anschließend mit Pyridiniumacetylsulfat sulfatiert. Ein anderer Teil des Boc-geschützten Hexapeptides wird von der Boc-Schutzgruppe befreit, acyliert und anschließend mit Pyridiniumacetylsulfat sulfatiert. Die endgültige Reinigung erfolgt durch RP 18-Mitteldruckchromatographie isokralisch an 25% Acetonitril/0,05 N Ammoniumacetatlösung pH 6,5.
Der Einbau der Aminosäure Glutaminsäure ruft überraschenderweise eine erhöhte Rezeptorbindung hervor. Die in natürlichen CCK nicht vorhandene Glutaminsäure bewirkt offenbar eine erhöhte antagonistische Aktivität. So wird die kontraktionsauslösende Wirkung von CCK-8 am isolierten Meerschweinchenileum kompetetiv durch Boc-Tyr(SE)-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-Qipentylamid antagonisiert. Vorteilhafterweise zeigen die neuen Verbindungen bis zu einer Konzentration von 10 Mol keine kontrahierende Eigenwirkung. Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
1. Boc-TyrfSEV-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-Dipentylamid
Boc-Trp-Met-OH wird mit H-Glu-Dipentylamid zum Boc-Trp-Met-Glu-Dipentylamid umgesetzt. Nach Abspalten der Boc-Schutzgruppe wird dasTripeptid H-Trp-Met-Glu-Dipentylamid mit Boc-Tyr-N/e-Gly-OH mittels TBTU (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-detramethyluroniumtetrafluoroborat) zum Hexapeptid verlängert. Erneutes Abspalten der Boc-Schutzgruppe und Acetylierung mit Bernsteinsäureanhyodrid führen zum Suc-Tyr-N/e-Gly-Trp-Met-Glu-Dipentylamid (1). Sulfatierung mit Pyridiniumacetylsulfat und Reinigung mittels präparativer HPLC 0,05u Ammoniumacetat/25% Acetonitril, pH 6,5 liefert Boc-Tyr(SE)-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-Dipentylamid
Fp.132-138°C HPLC: SäuleVydacRP18,15-20μητι, 4,6 mm i.D. χ 250 mm
Fluß2ml/min, UV220nm
Rt = 10,2 min
2. Suc-TyrfSEbNle-Gly-Trp-Met-Glu-Oipentylamid
Sulfatierung von (1) mit Pyridiniumacetylsulfat und Reinigung mittels präparativer HPLC 0,05n Ammoniumacetat/25% Acetonitril, pH 6,5 liefert Suc-Tyr(SE)-NIe-GIy-Trp-Met-Glu-Dipentylamid Fp. 185-1910C
HPLC: Säule Vydac RP 18,15-20цт, 4,6mm i.D. x 250mm
Fluß2ml/min,UV220nm
Rt = 30,2 min
Am isolierten Meerschweinchenileum antagonisiert Boc-Tyr(SE)-Nle-Gly-Trp-Met-Glu-Dipentylamid die kontraktionsauslösende Wirkung von CCK-8 kompetitiv. Die Substanz zeigt bis zu einer Konzentration von 10~6 Mol keine kontrahierende Eigenwirkung. Der pA2-Wert beträgt 6,84 ± 0,3 (n = 6).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Cholecystokininhexapeptidanaloga der allgemeinen Formel I,
Acyl-TyrCSEJ-X-Gly-Trp-Y-Glu-N (l)'
in der Acyl einen Aminosäurerest A oder einen Carbonsäurerest oder eine Schutzgruppe darstellt, SE für einen Sulfatesterrest am Tyrosin, X für einen Aminosäurerest B und Y für einen Aminosäurerest C steht und R1 Alkylreste zwischen C4 und C7 und R2 Alkylreste zwischen C4 und C7 oder Methoxypropyl darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I stufenweise oder durch Fragmentkondensation aufgebaut und nach der Abspaltung der Schutzgruppen acyliert und sulfatiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Synthese unter Verwendung üblicher Schutzgruppen und beginnend von Boc-Trp-Y-GIu-NRiR2 erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminosäurerest A vorzugsweise aus Asparaginsäure, der Carbonsäurerest vorzugsweise aus Bernsteinsäure, die Schutzgruppen z. B. aus t-Butyloxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) bestehen, der Aminosäurerest B vorzugsweise für Thr, Nie, Leu oder Met und C für Met, Nie oder Leu steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formel I L-Trp durch D-Trp ersetzt wird.
5. Neue Cholecystokininhexapeptidanaloga der allgemeinen Formel I,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD34136090A DD294950B5 (de) | 1990-06-06 | 1990-06-06 | Neue Cholecystokininhexapeptidanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD294950B5 true DD294950B5 (de) | 1997-06-12 |
Family
ID=5618973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD34136090A DD294950B5 (de) | 1990-06-06 | 1990-06-06 | Neue Cholecystokininhexapeptidanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD294950B5 (de) |
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1990
- 1990-06-06 DD DD34136090A patent/DD294950B5/de not_active IP Right Cessation
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