DD276482B5 - Verfahren zur Herstellung neuer Cholecystokininsequenzen - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen acylierten Cholecystokininsequenzen der allgemeinen Formel,
Acyl-Tyr(SE)-X-Gly-Trp-Y-NH-Ad,
in der Acyl einen Aminosäurerest, vorzugsweise Asparaginsäure, oder einen Carbonsäurerest, vorzugsweise Bernsteinsäure, oder eine in der Peptidchemie gebräuchliche Schutzgruppe wie t-Butyloxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (Z) darstellt und SE einen Sulfatesterrest am Tyrosin bedeutet. X steht für einen Aminosäurerest, vorzugsweise Thr, Nie, Leu oder Met und Y für Met, Nie, Leu, Met-Asp, Nle-Asp oder Leu-Asp. Zur besseren enzymatischen Stabilität kann L-Trp durch D-Trp ersetzt werden. Derartige Peptide stellen neuartige, hochwirksame Antagonisten des Cholecystokinins dar und sind wertvolle Hilfsmittel für pharmakologische Untersuchungen. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die medizinische Forschung und die pharmazeutische Industrie.
Das gastrointestinale Peptidhormon Cholecystokinin (CCK) existiert in verschiedenen molekularen Formen, unter anderem als CCK-39, CCK-33, CCK-12 und CCK-8 (v. Mutt und E.Jorpes, Biochem. Journal 125, 57 1971).
Es zeigt еіпѣ Reihe wichtiger Effekte im Gastrointestinal-, Pankreas- und hepatobilären System. So stimuliert es die Gallenblasenkontraktion und bewirkt die Relaxation des Sphincter oddi (Übersichten siehe J.E. Morley, Life Sei. 30,479,1982 und Nieber, K.; Henklein, P.; Ott, T. und P.OehmeZ. gesamte inn. Med.42 [1987] 501).
Nach dem Auffinden von CCK im ZNS wurden weitere Effekte entdeckt. So spielt CCK unter anderem eine Rolle bei der Appetitsregulation, Analgesie, Ptosis oder Katalepsie.
Zur pharmakologischen Untersuchung all dieser Effekte sind Antagonisten wichtige Hilfsmittel. Die gegenwärtig bekannten Antagonisten des Cholecystokinins sind Derivate der Glutaminsäure- Proglumid- (A. L. Rovati, Minerva Medica 1967,58,3651; Macovecet al., Eur. J. Med. Chem.-chim.Ther. 21 [1986] 9), des Tryptophane-Benzotript-(Hahne, W.F.Jensen, T; LempG.F.
und J.D.Gardner 1983, Proc. Natl. Acad. Sei. 78 [1987] 6304) bzw. verkürzte oder cyclische Sequenzen des Cholecystokinins (Spanarkeletal.,J. Biol. Chem. 258, 6746 [1983]; M. Ch. Galas Am. J. Physiol.254, G 176 [1988] sowie R. M. Freidinger et al., Proc.
19th. Europ. Peptid Symp. 1986 Porto Carras Griechenland, EP-PS 0132919).
Neuerdings fand man, daß 3-substituierte Benzodiazepine ebenfalls peripher eine hohe antagonistische Aktivität besitzen (Chang
R. U. Science 230 [1985] 177). Variationen der Substituenten führten zur weiteren Wirkungsverstärkung (Evans, B. E., Proc. Natl.
Acad. Sei. USA 83, [1986] 4918; US-PS 4554272, US-PS 4563451, US-PS 4559338, EP-PS 166353, EP-PS 166354, EP-PS 167920, EP-PS 170024).
Kürzlich wurden auf der Basis von verkürzten Sequenzen neue wirksame Antagonisten entwickelt. (DD 272 652 und DD 272 653). Alle bisher gefundenen Antagonisten auf Peptidbasis wiesen eine noch zu geringe antagonistische Aktivität auf {IC50-Werte 10'6 bis 10'7 Mol).
Derivate des Benzodiazepins wirken nur peripher.
Ziel der Erfindung ist es, neuartige Antagonisten des Cholecystokinins auf Peptidbasis herzustellen, die eine höhere antagonistische Aktivität besitzen als die vergleichbaren bekannten Antagonisten.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zu entwickeln, nach denen sich neuartige Sequenzen des Cholecystokinins (CCK) mit antagonistischen Eigenschaften herstellen lassen. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß C-terminal verkürzte Sequenzen synthetisiert wurden, denen die C-terminalen Aminosäuren Phenylalanin oder Phenylalanin und Asparaginsäure fehlen. Die endständige Aminosäure Y wurde in das 1-Adamantylamid umgewandelt. Die so erhaltenen verkürzten CCK-Sequenzen zeigen überraschenderweise keinerlei agonistische Eigenschaften mehr, sind jedoch in der Lage, Cholecystokinin in Konzentrationen von 10~7 bis 10~8 Mol/Izu hemmen. Die neuartigen Verbindungen wurden peptidchemisch in üblicherweise entweder stufenweise oder durch Fragmentkondensation unter Verwendung bekannter Schutzgruppen, beginnend vom BOC-Y-NH-Adamantyl, aufgebaut. Anschließend wird das geschützte Peptid von den Schutzgruppen befreit, acyliert und danach mit Pyridiniumacetylsulfat sulfatiert. Die Endreinigung erfolgt durch präparative HPLC an RP-18isokratisch mit 25% Acetonitril/ 0,05n Ammoniumacetatlösung pH6,5
Die Erfindung wird anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 Suc-TyrlSEl-Met-Gly-Trp-Met-Asp-NH-Adamantyl
Boc-Trp-Met-OH wird mit H-Asp(OtBu)-NH-Ad zum Boc-Trp-Met-Asp(OtBu)-NH-Ad umgesetzt.
Nach Abspaltung der Boc- und der OtBu-Esterschutzgruppe wird das Tripeptid H-Trp-Met-Asp-NH-Ad mit Boc-Tyr-Met-Gly-ONB zum Hexapeptid verlängert. Erneutes Abspalten der Boc-Schutzgruppe und Acylierung mit Bernsteinsäureanhydrid führen zum Suc-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-NH-Ad.
Sulfatierung mit Pyridiniumacetylsulfat und Reinigung mittels präparativer HPLC 0,05n Ammoniumacetat/25% CH3CN pH6,5 liefern Suc-TyrtSEl-Met-Gly-Trp-Met-Asp-i-Adamantylamid.
Fp. 205-2110C [a]g° = -42,34 (C = 1,022, DMF)
HPLC: Säule ODS-Hypersil 5pm 2,1 x 100mm
0,01 mol HäPCVAcetonitril 28°/o-A2% (6min)
Rt = 2,218 einheitlich
Am isolierten Meerschweinchenileum antagonisiertSuc-TyriSEl-Met-Gly-Trp-Met-Asp-NH-Adamantyl die kontraktionsauslösende Wirkung von CCK-8 kompetitiv. Bis zu einer Konzentration von 10~5 Mol/l zeigte die Substanz keinerlei kontrahierende Eigenwirkung
Der pA2-WertvonSuc-Tyr(SE)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-NH-Adamantyl liegt bei 7,20 ± 0,15 (n = 8).
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Cholecystokininsequenzen der allgemeinen Formel I,
Acyl-Tyr(SE)-X-Gly-Trp-Y-NH-Ad I,
in der Acyl einen Aminosäurerest A oder einen Carbonsäurerest oder eine Schutzgruppe darstellt, SE für einen Sulfatesterrest am Tyrosin, X für einen Aminosäurerest B und Y für einen Aminosäurerest C stehen, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I stufenweise oder durch Fragmentkondensation aufgebaut und nach Abspaltung der Schutzgruppen acyliert und sulfatiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Synthese unter Verwendung von Schutzgruppen und beginnend von BOC-Y-NH-Adamantyl erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminosäurerest A vorzugsweise aus Asparaginsäure, der Carbonsäurerest vorzugsweise aus Bernsteinsäure, die Schutzgruppen z. B. aus t-Butyloxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z) bestehen, der Aminosäurerest B vorzugsweise für Thr, Nie, Leu oder Met und der Aminosäurerest C für Met, Nie, Leu, Met-Asp, Nle-Asp oder Leu-Asp stehen.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der Formel I L-Trp durch D-Trp ersetzt werden kann.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DD32106788A DD276482B5 (de) | 1988-10-25 | 1988-10-25 | Verfahren zur Herstellung neuer Cholecystokininsequenzen |
Applications Claiming Priority (1)
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| DD32106788A DD276482B5 (de) | 1988-10-25 | 1988-10-25 | Verfahren zur Herstellung neuer Cholecystokininsequenzen |
Publications (2)
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|---|---|
| DD276482A1 DD276482A1 (de) | 1990-02-28 |
| DD276482B5 true DD276482B5 (de) | 1996-08-08 |
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Families Citing this family (2)
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1988
- 1988-10-25 DD DD32106788A patent/DD276482B5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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