DD284673A5 - Verfahren zur herstellung von 10-(hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)decan 1-ol und dessen analoge verbindungen - Google Patents

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von * und Analoga, der Formel I, (worin jedes von R1 und R2 fuer eine niedere Alkylgruppe steht; n eine ganze Zahl von 0 bis 21 bezeichnet; X fuer Wasserstoffatom oder eine wahlweise geschuetzte Hydroxylgruppe steht; und Y fuer eine wahlweise geschuetzte Hydroxylgruppe steht), das die Reduktion einer Esterverbindung der Formel II, (worin R1, R2, n, X und Y die gleiche wie oben erlaeuterte Bedeutung haben, und R3 fuer eine niedere Alkylgruppe steht) mit einem Gemisch aus Natriumboranat und Aluminiumschlorid umfaszt, ergibt die gewuenschte Verbindung in einer hohen Ausbeute, hohen Reinheit, guten Reproduzierbarkeit und ist vom grosztechnischen Standpunkt aus vorteilhaft. Formeln * (II){* Natriumboranat; Aluminiumchlorid; Ausbeute, hoch; Reinheit, hoch; Reproduzierbarkeit, gut; grosztechnisch; vorteilhaft}

Description

Vcrfahron zur Herstellung von 10-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy· 6-methylphenyl)decan-1-ol·und dessen analoge Verbindungen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 10-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)decan-l-ol und seiner analogen Verbindungen, die als Zvvischenverbindungen für die Synthese von Medikamenten eingesetzt werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

6-(10-Hydroxydecyl) -^,S-dimethoxy-S-methyl-l^-benzochinon-(idebenon) ist als eine Verbindung mit spezifischer pharmakologischer Wirksamkeit, wie unter anderem immunitätssteigernde Wirksamkeit, relaxierende IVirkung bei glatten Muskeln, enzymaktivierende Wirkung in geschädigtem Gewebe, insbesondere im Herzmuskel- und Hirngevvebe bekannt. Als eine industriell vorteilhafte Methode zur Herstellung von Idebenon ist das folgende Verfahren (Toku-Kai-3ho 59-39855) bekannt:

(Stufe 1) - Alkyl.9-(2-hydroxy-3,4-dimethoxy-o-methylbenzoyl) nonanoat wird reduziert und ergibt Alkyl.lO-(2-hydroxy-3_f4-dimethoxy-6-methylphenyl)docanoat,

(Stufe 2) - diese Verbindung wird weiter mit Natrium bis(2-methoxyethoxyAluminiumhydrid (Vitrid) reduziert und ergibt 10-(2-Hydroxy-3 .4-dimethoxy-6-methylphenyl)decan-1-ol, und

(Stufe 3) - diese Verbindung wird oxydiert, um Idebenon zu gewinnen.

Das in Stufe 2 verwendete Natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid weist in bezug auf seine Sicherheit einige Probleme auf, da diese Verbindung leicht mit der Luftfeuchtigkeit unter Bildung von Wasserstoff reagiert, welches eine Entzündung verursachen kann und außerdem ist diese Verbindung ein spezifisches Reaktionsmittel, dessen kritischer Punkt in einer stabilen Zuführung liegt. In Anbetracht dieser Punkte haben die Erfinder verschiedene Untersuchungen durchgeführt und festgestellt, daß sich 10-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl-)decan-l-ol und seine analogen Verbindungen bei Verwendung eines Gemischs von Natriumboranat und Aluminiumchlorid als Reduktionsmittel mit guter Ausbeute und großtechnischem Vorteil herstellen lassen.

Ziel der Erfindung

Mit der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 10-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)-decan-1-ol und seiner analogen Verbindungen bereitgestellt. Die genannten Verbindungen lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute, mit hoher Reinheit und außerdem mit guter Reproduzierbarkeit herstellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 10-(2-Hydroxy-3 ,4-dimethoxy-5-methylphenyl)decan-1-ol nach einem verbesserten Verfahren herzustellen.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

(CH₂)_nCH₂0H

1 2 (worin jedes von R und R für eine niedere Alkylgruppe steht; η eine ganze Zahl von O bis 21 bezeichnet; X für ,Vasserstoffatom oder eine wahlweise geschützte Hydroxylgruppe steht; und Y für eine wahlweise geschützte Hydroxylgruppe steht), die die Reduzierung einer Esterverbindung der Formel:

(D

(CH₂J_nCOOR"

1 2

(worin R , R , η, X und Y die gleiche wie oben erläuterte Bedeutung haben und R für eine niedere Alkylgruppe steht) mit einem Gemisch von Natriumboranat und Aluminiumchlorid umfaßt.

Beispiele für die in den obengenannten Formeln (I) und (II)

12 3

durch R , R und R dargestellte niedere Alkylgruppe sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl. Propyl usw., und Beispiele für die durch X und Y dargestellte wahlweise geschützte Hydroxylgruppe sind andere als eine freie Hydroxylgruppe wie beispielsweise eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Ethoxy usw.), eine niedere Acyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Acetyloxy, Propionyloxy usw.), eine Silyloxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (Trimethylsilyloxy usw.), Methoxyraethyloxy usw. Das η bezeichnet eine ganze Zahl von 0 bis 21 und vorzugsweise von 8 bis 12.

Die erfindungsgemäße Reduktionsreaktion wird vorteilhafterweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das die Ausgangsverbindung (I) lösen kann und die Reduktionsreaktion nicht behindert. Praktische Beispiele eines solchen Lösungsmittels sind Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen, Xylen usw. Der Reaktionstemperaturbereich liegt in der Regel zwischen 0 ⁰C und 140 ⁰C, vorzugsweise zwischen 10 ⁰C und 40 C. Die Menge des Natriumboranats beträgt üblicherweise im Verhältnis zur Ausgangsverbindung (I) nicht weniger als 1,5 Mol, vorzugsweise etwa 2 Mol. Aluminiumchlorid wird vorzugsweise in einer solchen Menge verwendet, daß das Molverhältnis von Aluminiumchlorid zur Natriumboranat etwa 1:3 beträgt.

Diese Reaktion erbringt ein etwas günstigeres Ergebnis, wenn eine geringe Wassermenge im Reaktionssystem vorhanden ist. Geneuer gesagt, dient die Anwesenheit des wassers dazu, die BiI-

dunq eines unerwünschten Nebenproduktes, d. h. einer Verbin-

12 dung der Formel (II), worin eines oder beide von R und R Wasserstoff ist, zu unterdrücken und die Ausbeute der erwünschten Verbindung (II) dadurch weiter zu verbessern. Die zu verwendende Wassermenge liegt gewöhnlich bei 0,1 bis 1,7 Mol, vorzugsweise bei 0,2 bis 1,5 Mol. Wenn ein Wasserüberschuß verwendet wird, läßt sich die erwünschte Verbindung nicht in einer hohen Ausbeute gewinnen und die Reaktionszeit ist lang.

Die erfindungsgemäße Zielverbindung (II) läßt sich auf die Formel:

zurückführen, (worin jedes Symbol die im vorangegangenen erläuterte Bedeutung hat), ohne Einfluß auf eine alkoholische Hydroxygruppe, durch Verwendung eines Oxydationsmittels, das Phenol in Chinon umwandeln kann, wie zum Beispiel Silberoxid, Eisentrioxid, Mangandioxid, Nitrosodisulfonat usw. Unter diesen ist Nitrosodisulfonsäuredialkalxmetallsalz, das durch elektrolytische Oxydation einer wäßrigen Lösung von Hydroxylamindisulfonsäuredialkalimetallsalz gewonnen wurde, vorzuziehen.

Im folgenden wird die Oxydationsreaktion der Verbindung (II) mittels eines Oxydationsmittels, Nitrosodisulfonsäuredialkalimetallsalz , das durch elektrolytische Oxydation einer wäßrigen Lösung von Hydroxylamindisulfonsäuredialkalimetallsalz gewonnen wurde, erklärt.

Das Oialkalimetallsalz von Hydroxylamindisulfonsäure wird durch Dinatriumsalz von Hydroxylamindisulfonsäure und Dikaliumsalz von Hydroxylamindisulfonsäure veranschaulicht. Während als das

Dialkalimetallsalz von Nitrosodisulfonsäure Dinatriumsalz von Nitrosodisulfonsäure und Dikaliumsalz von Nitrosodisulfonsäure als Beispiele dienen, wird Dinatriumsalz von Nitrosodisulfonsäure bevorzugt.

Die Oxydation der Verbindung (II) erfolgt durch Lösung der Verbindung (II) in einem wassermischbaren Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. und anschließende Zugabe dazu eines Dialkalimetallsalzes von Nitrosodisulfonsäure. Die Menge des in der erfindungsgemäßen Methode verwendeten Dialkalimetallsalzes von Nitrosodisulfonsäure beträgt stöchiometrisch im Verhältnis zu Verbindung (II) 2,0 Mol, aber angesichts der Stabilität des Dialkalimetallsalzes von Nitrosodisulfonsäure werden gewöhnlich 2,6 Mol oder mehr, vorzugsweise 3,0 Mol oder mehr verwendet. Der Reaktionstemperaturbereich liegt zwischen 20 ⁰C und 70 ⁰C, vorzugsweise bei etwa 50 °C. Wenn die Temperatur zu niedrig ist, verläuft die Reaktion langsam, und ist sie hoch, wird die Zersetzung des Dialkalimetallsalzes von Nitrosodisulfonsäure gefördert und es können unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden, die nicht günstig sind. Die Reaktionszeit hängt von der Konzentration der Ausgangsverbindung (I), dem verwendeten Lösungsmittel, der Menge des Dialkalimetollsalzes von Nitrosodisulfonsäure, der Reaktionstemperatur usw. ab, wenn die Ausgangsverbindung jedoch vollständig aufgebraucht ist, ist die Reaktion gewöhnlich beendet. Beispielsweise wird mittels Dünnschichtchromatographie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Gaschromatographie usw. die Abnahme des Ausgangsmaterials im Verlauf der Zeit verfolgt und wenn sich kein Ausgangsmaterial mehr nachweisen läßt, ist die Reaktion beendet. Bei einer Durchführung der Reaktion bei 50 ⁰C ist die Reaktion gewöhnlich innerhalb von 2 Stunden zu Ende. Die als ein Oxydationsmittel verwendete wäßrige Lösung des Dialkalimetallsalzes von Nitrosodisulfonsäure läßt sich durch elektrolytische Oxydation einer wäßrigen Lösung eines Dialkalimetallsalzes von Hydroxyl-

amindisulfonsäure gewinnen, die in einer herkömmlichen elektrochemischen Zelle erfolgt. Diese elektrochemische Zelle ist wahlweise mit einem Abscheider oder einer Membran ausgerüstet. Im allgemeinen wird die Verwendung einer elektrochemischen Zelle mit Filterpresse mit einer Kationenaustauschermembrane bevorzugt. Die Wärmeerzeugung bei der Reaktion kann unterdrückt werden, indem der Anstieg der Zellspannung durch engen Elektrodenabstand reguliert wird, und indem außerdem das Anolyt und das Katolyt, die mit hoher Geschwindigkeit durch beide Kammern zirkulieren, von außen gekühlt werden. Anode und Katode werden aus einem beliebigen, in der Elektrochemie allgemein für Elektroden verwendeten Material hergestellt, wie beispielsweise Kohlenstoff, Platinum, nichtrostender Stahl, Palladium, Nickellegierung usw. Im allgemeinen ist die Verwendung von Maschenelektroden aus nichtrostendem Stahl vorzuziehen. Die Elektrolysezelle kann mit einer Rührvorrichtung ausgerüstet sein und es ist auch möglich, das Reaktionsgemisch mittels einer Pumpe zirkulieren zu lassen.

Die elektrolytische Oxydation kann durch Anlegen einer Spannung von 0,5 bis 50 Volt an eine das Dialkalimetallsalz von Hydroxylamindisulfonsäure enthaltende wäßrige Lösung durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion am günstigsten durch Verwendung von 2 bis 20 Volt durchgeführt. Der durch die Lösung fließende elektrische Strom hat eine Stromdichte von bis zu 50 Ampere pro Quadratdezimeter. Im allgemeinen ist eine Stromdichte von 2 bis 20 Ampere pro Quadratdezimeter vorzuziehen. Um die elektrolytische Oxydation noch effektiver durchzuführen, kann man einen herkömmlichen Elektrolyten zu der wäßrigen Lösung geben. Beispiel eines solchen Elektrolyten sind Natriumhydroxid, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumphosphat, Natriumchlorid usw. Die Menge des zugefügten Elektrolyten liegt im allgemeinen am besten im Bereich von 0,1 bis 30 Massel, bezogen auf die wäßrige Lösung. Die wäßrige Lösung, die der elektrolytischen Oxydation unterzogen wird, enthält im allgemeinen Dialkalimetallsalz von

Hydroxylamindisulfonsäure in einer Konzentration von mindestens 0,1 Mol, vorzugsweise 0,1 Mol bis 2 Mol, bezogen auf einen Liter Lösung. Die elektrolytische Oxydation kann bei einer Temperatur zwischen -15 ⁰C und 50 ⁰C ausgeführt werden. Im allgemeinen wird diese Reaktion bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 35 ⁰C ausgeführt. Die elektrolytische Oxydation kann mindestens eine halbe Stunde oder langer durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es vorzuziehen, die Oxydation 1 bis 10 Stunden durchzuführen.

Zu Beginn der elektrolytischen Oxydation wird der pH-Wert einer wäßrigen Lösung von Dialkalimetallsalz von Hydroxylamindisulf onsäure auf 10 bis 13, vorzugsweise auf etwa 11,5, eingestellt, um damit die höchste Ausbeute an Dialkalimetallsalz von Nitrosodisulfonsäure zu gewinnen.

Die Verbindung (III) v/eist eine immunitätssteigernde Wirksamkeit, eine relaxierende Wirkung bei glatten Muskeln, eineenzymaktivierende Wirkung in Hirngewebe usw. auf.

Die erfindungsgemäße Ausgangsverbindung (I) läßt sich gewinnen, indem eine Verbindung der folgenden Formel:

(IV)

(worin jedes Symbol die im vorangegangenen erläuterte Bedeutung hat) durch ein herkömmliches Verfahren reduziert wird, wie zum' Beispiel durch die Clemensen-Reduktion mittels Zinkamalgam und Salzsäure, die ',VoIf f-Kishner-Reduktion von Hydrazon, die Entschwefelungsreduktion von Dithioacetal oder die katalytische .leduk tion.

In der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung (I) durch Anwendung eines Gemischs aus Natriumboranat und Aluminiumchlorid einer Reduktion unterworfen, um die Verbindung (II) in guter Ausbeute zu gewinnen; und durch Zugabe von .Vasser zum Reaktionssystem läßt sich die Zielverbindung (II) in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit sowie außerdem mit guter Reproduzierbarkeit herstellen.

Ausfuhrungsbeispiele

Durch die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele wird die vorliegende Erfindung ausführlich beschrieben.

Bezugsbeispiel 1

Zu einer Lösung von Methyl 9-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-5-methylbenzoyl)nonanoat (2,0 kg) in Ethylacetat (10 1) wurden 5 %iger Palladiumkohlenstoff ('.Vassergehalt: 50 >ό) (400 g) und Schwefelsäure (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 30 C bis 40 C in .Vasserstof f s t römen ('.Vasserstof f druck ca. 8,5 kg/cm G) gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Ethylacctatschicht wurde nacheinander mit '.Vasser (10 1), 5 tigern Natriumhydrogcncarbonat (10 1) und '.Vasser (10 1) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde eingeengt, um 10-( 2-Hydroxy-3 _f4-ditncthoxy-6-nie tiiylphenyl)decanoat (1,8 kg) als öliges Produkt zu gewinnen.

Infrarotabsorptionsspektrum A ^m cm" : 3450 (C!!),

^r max. ^v '

1740 (CGCCIU)

/» rjOCl Magnetisches Kernresonanzspektrum ö 3 : 1,10 bis 1,87

- 8a -

(14H, Multiplett,-(CH₂)₇-), 2,17 bis 2,57 (4H, Multiplett, Ring CH₂ ,CH₂CO), 2,27 (3H, Singulett, Ring CH₃), 3;63 (3H , Singulett, COOCH₃) 3,80 (3H, Singulett, OCH₃) 3,85 (3H, singulett, OCH₃), 5,80 (IH, Singulett, OH) 5,27 (IH, Singulett, Ring H)

Beispiel 1

Methyl 10-(2-Hydroxy-3 ,4-dimethoxy-6-methylphenyl)decanoat (881 g, 2,5 Mol) wurde in Tetrahydrofuran (1,8 1) gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Suspension von Natriumboranat (340 g, 9 Mol) in Tetrahydrofuran (10,7 1) gegeben und das Gemisch wurde gerührt. Zu der entstandenen Suspension wurde Wasser (75 ml, 4,16 Mol) gegeben. Aluminiumchlorid (400 g, 3 Mol) wurde in Tetrahydrofuran (6,0 1) gelöst. Die Lösung wurde der ersten Suspension tropfenweise bei einer gegebenen Geschwindigkeit im Verlaufe von 90 Minuten, währenddessen die innere Temperatur des Reaktionsgemischs bei 25 + 2 ⁰C gehalten wurde, zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt und dann auf etwa 15 °G abgekühlt. Um die Zersetzung zu bewirken, wurde dem Reaktionsgemisch tropfenweise Wasser (22 1) zugefügt und anschließend wurde tropfenweise Salzsäure (2,7 1) zugegeben. Das Gemisch wurde dann zweimal mit je 9 1 Toluen extrahiert. Anschließend wurden die Toluenschichten zusammengenommen und mit einer 5 _#oigen wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (4,4 1) und anschließend weiter mit '/»asser (4,4 1) gewaschen. Die Toluenschicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um 10-(2-Hydroxy-3^-dimethoxy-ö-methylphenyl)decan-l-ol (805 g, 2,48 Mol, Ausbeute 99,2 ^) als ein öliges Produkt zu gewinnen.

3ΓΘΪΙ1 —1

Infrarotabsorptionsspektrum¹'' cm : etwa 3400 (OH)

max.

CDCl-,

Magnetisches Kernresonanzspektrum <^Λ ^ : 1,10 bis 1,80

ppm

(16H, Multiplett.-(CH₂)₈-). 2,22(3H, Singulett.CH₃), 2,40 bis 2.75(2H, Multiplett,CH₂), 3,50 bis 8,70(2H, Multiplett, CH₂), 3,8Q(3H, Singulett,GCH_), 8,S4(3H, Singulett, OCH_), 6,25(1H. Singulett, Ring H)

10

Beispiel 2

In bezug auf die zur Gewinnung von 10-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy -6-methylphenyl)decan-l-ol zugefügte V/assermenge erfolgte eine Untersuchung. Methyl 10-(2-Kydroxy-3^-dimethoxy-ö-methylphenyl )decanoat (methyl decanoat)(17,3 g, 49,1 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (35,7 ml) gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Suspension von Natriumboranat (6,8 g, 80 mMol) in Tetrahydrofuran (214,5 ml) gegeben und das Gemisch wurde gerührt. Ein gegebenes Volumen Wasser wurde genau abgemessen (wie in Tabelle 1 beschrieben) und zu der Suspension gegeben. Aluminiumchlorid (8,0 g, 60 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (142 ml) gelöst. Diese Lösung wurde im Verlaufe von 90 bis 120 Minuten tropfenweise zu der obenerwähnten Suspension bei einer Innentemperatur von 25+2 C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weiter 30 Minuten lang gerührt, wobei seine Temperatur bei 25+2 C gehalten wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 15 + 2 ⁰C abgekühlt und Wasser (446 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Dann wurde dem Gemisch allmählich tropfenweise Salzsäure (53,5 ml) zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs bei einer 20 C nicht übersteigenden Temperatur gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zweimal mit je einer Portion von 178,5 ml Toluen extrahiert. Die Toluenschichten wurden zusammengenommen und zweimal mit Wasser (89,5 ml) gewaschen. Die Toluenschicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt und 10-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)decan-l-ol (Decanolverbindung) wurde als ein öliges Produkt gewonnen. Tabelle 1 zeigt das Verhältnis des zugegebenen vVasservolumens zur Ausbeute an Decanolverbindung und zur Menge der erzeugten Di-OH-Verbindung.

11

Tabelle 1 Verhältnis des zugegebenen 'vVasservolumens zur Ausbeute an Decanol und zur Menge der erzeugten Di-OH-Verbindung

Kl r-	Zugegebenes Wasser volumen	1) Molverhältnis ;	Ausbeute an Oecanolverbindung	Ausbeute an Di- OH-Verbindung2)
IN Γ ·	ml	0,0	(%)	9.2
1	0	0,0	94,2	6,9
2	0	0.74	95,4	3.3
3	0,8	0,74	96,9	2.8
4	0,8	0,93	98,2	1.8
5	1.0	0,93	98.3	2,7
6	1.0	1,39	98,3	0,6
7	1.5	1,39	99,2	1.4
8	1.5	1,67	99.2	1.2
9	1.8	1,67	99,0	1,7
10	1,8	1,85	93,7	0,5
11	2,0	1.85	97,6	0.0
12	2.0	2,31	90,4	0,0
13	2,5	2,31	85.3	0,0
14	2,5	90,6

Anmerkung 1) Molverhältnis =

Molzahl des Aluminiumchlorids Anmerkung 2)

Ausbeute an Di-OH-Verbindung = Peakflache der Di-GH-

^a verbindung

Peakfläche der Jecanolverbindung

Di-OH-Verbindung: 10-(2.3-Dihydroxy-4-methoxy-6-methylphenyl)

decan-1-ol

12

Bezugsbeispiel 2

Synthese einer wäßrigen Lösung von Qinatriumsalz von Hydroxylamin ndisulfonsä ure

Natriumnitrit (1875 g) wurde in Wasser (7,5 1) gelöst. Dazu wurde tropfenweise eine 35 M/M% wäßrige Lösung Natriumhydrogensulfit (11,5 1) gegeben, wobei die Temperatur der Lösung bei oder unter 0 ⁰C gehalten wurde. Anschließend wurde dem Gemisch tropfenweise Essigsäure (2860 ml) bei einer 5 ⁰C nicht übersteigenden Temperatur zugegeben und danach wurde bei 5 ⁰G oder darunter 90 Minuten lang gerührt. Dem entstandenen Gemisch wurde dann bei 10 ⁰C oder darunter tropfenweise eine 30 M/M^_o wäßrige Lösung Natriumhydroxid (3 125 ml) und anschließend tropfenweise eine 25 M/M% wäßrige Lösung Natriumcarbonat (20 1) zugegeben, um eine wäßrige Lösung Dinatriumsalz von Hydroxylamindisulfonsäure zu gewinnen, die sofort der elektrolytischen Oxydation unterzogen werden konnte. Die Ausbeute betrug 84 ^₀.

Bezugsbeispiel 3

Synthese einer wäßrigen Lösung von Dinatriumsalz von Nitrosodisulfonsäure durch elektrolytische Oxydation

Eine unipolare, elektrochemische Zwei-Kammer-Filterpressen-Zelle (wirksame Elektrodenfläche: 4,5 dm /Zelle χ 2 Zellen) wurde mit einer wäßrigen Lösung Dinatriumsalz von Hydroxylamindisulfonsäure (6 bis 8 1) als Anolyt und mit einer 10 M/M% wäßrigen Lösung Natriumcarbonat (6 bis 8 1) als Katolyt gefüllt. Die Zirkulation erfolgte mittels einer Pumpe. Durch zwei- bis dreistündiges Anlegen von elektrischem Strom unter gegebenen elektrolytischen Bedingungen (Stromdichte: 8 A/dm , lineare Zirkulationsgeschwindigkeit: 10,4 cm/s. Temperatur: 15 G) wurde eine wäßrige Lösung von Dinatriumnitrosodisulfonat in einer über 90 >_ü liegenden Ausbeute gewonnen.

13

Bezuqsbeispiele 4 bis 7

10(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)decan-l-ol (271 g) wurde in Methanol (5,4 1) gelöst und dem wurde eine durch elektrolytische Oxydation synthetisierte wäßrige Lösung einer wäßrigen Lösung von Dinatriumnitrosodisulfonat (6,7 1, Gehalt 0,359 Mol/l) zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden lang gerührt, wobei die Temperaturen bei 50 + 2 ⁰G gehalten wurden. Nachdem durch Dünnschichtchromatographie bestätigt worden war, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde Wasser (8,6 1) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und anschließend wurde zweimal mit Toluen (5,5 1 und 2,7 1) extrahiert. Die Toluenschichten wurden zusammengenommen und mit Wasser gewaschen. Die Toluenschicht wurde unter reduziertem Oruck eingeengt, um ein Rohprodukt, 6-(10-Hydroxydecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-l,4-benzochinon (2S8 g, Gehalt 94,8 %, Ausbeute 96,9 ^) zu gewinnen. Dieses Rohprodukt (20 g) wurde aus einem Gemisch aus Toluen (60 ml) und n-Hexan (180 ml) rekristallisiert. Die Kristalle wurden in Toluen (60 ml) gelöst, und die Lösung ließ man durch eine Precoatschicht Aluminiumoxid (30 g) laufen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde wiederum aus einem Gemisch von Toluen (55 ml) und n-Hexan (165 ml) rekristallisiert. Die Kristalle wurden weiter aus 50 >₀ Ethanol (108 ml) rekristallisiert, und danach wurden sie getrocknet, um 6-(10-Hydroxydecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-l,4-benzochinon (16,2 g) als orange-gelbe Kristalle, Schmelzpunkt 54,0 °C zu gewinnen.

K3r 1 Infrarotabsorptionsspektrum Y cm : 3550 (OH), 1660, 1650,

1610 (1,4-Benzochinon)

Magnetisches Kernresonanzspektrum J 3: 1,1 bis 1,8 (16H, MuItiplett,-(CH₂) -), 2.00(3H.Singulett,CH,). 2,43(2H.Triplett, 3=7Hz,GH₂), 3,63(2H,Triplett,3=6Hz,CH₂CH), 3,97(6H,Singulett, OCH₃)

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In Tabelle 2 werden die Beispiele zusammen beschrieben, bei denen eine durch eine elektrolytische Oxydation synthetisierte wäßrige Lösung von Dinatriumnitrosodisulfonat verwendet wird.

Tabelle 2 Oxydation von 1 durch Verwendung einer durch elektrolytische Oxydation hergestellten wäßrigen Losung von Dinatriumnitrosodisulfonat

H-. CO

.ON(SO₃Na)₂ (3J GIl₃OH-H₂O

H₃CO

Beispiel	1	3	CH3OH
Nr.	(q)	(hol/l)	(1)
	271	2,41/6,7	5,4
4	262	2,32/6,7	5,2
5	308	2,96/7,6	6,1
6	372	3,40/7,6	7,6
7

Reaktionsbedingungen

Temperatur

. η

(C)

Stunden (h)

Ausbeute (Q.)

Ausbeute Qo)

48-53 40-53 48-52 48-50

2,0 2,0 2,0 2,0

273

266 318 380

96,9 97,3 98,9 98,0

Bezuqsbeispiele 8 bis 10

10-(2-Hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)decan-l-ol (6,84 kg) wurde in Methanol (110 1) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Natriumacetat (27,4 kg) und Wasser (110 1) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde dann Dikaliumnitrosodisulfonat (23,5 kg, Gehalt 69,9 /o) gegeben, cas dann 3 Stunden bei 50 + 3 ⁰C gerührt wurde. Nachdem durch Dünnschichtchromatographie bestätigt worden war, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde Wasser (550 1) zu dem Gemisch gegeben, das dann 30 Minuten oder langer bei 10 ⁰C oder darunter gerührt wurde. Anschließend wurden die ausgefällten Kristalle durch Zentrifugieren abgetrennt. Die so gesammelten nassen Kristalle wurden in Ethylacetat (40 1) gelöst, dann mit Wasser (25 1) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt, um ein Rohprodukt, 6-(10-Hydroxydecyl)-2,3-dimethoxy-5-methyl-l,4-benzochinon (6,7 kg, Ausbeute 93,9 ^O) zu gewinnen. Bezugsbeispiele unter Verwendung von Dikaliumnitrosodisulfonat (Fremysches Salz) werden zusammen in Tabelle 3 beschrieben.

Tabelle 3 Oxydation von 1 mittels üikaliumnitrosodisulfonat (Kristalle)

(CH₂J₁₀OH

ON(SO-

CH₃OH-H₂O CH₃CO₂Na

(4)

H, CO

H₃CO

Bezugs	1 (kg)	Beschickunqsmenqe	CH-COpNa (kg)	CH3OH (1)	H2O (1)	Keaktionsbedingungen	3,0 3,0 3,0	Ausbeute (kg)	CM,
beispiel Nr .	6,84 7 , 57 10,03	41) (kg)	27,4 30,3 40,0	110 120 160	110 120 160	Temperatur Stunde (0C) (h)	6,70 7,22 9,78	Ausbeute
U 9 10	16,4 18,2 24,0			48-52 48-51 47-52	93,9 91,4 93,5

1) bedeutet praktische Beschickungsmenge (= scheinbare Beschickungsmenge χ Gehalt)

Claims (7)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   1 2
   (worin jedes von R und R für eine niedere Alkylgruppe steht; η eine ganze Zahl von O bis 21 bezeichnet; X für VVasserstoffatom oder eine wahlweise geschützte Hydroxylgruppe steht; und Y für eine wahlweise geschützte Hydroxylgruppe steht), dadurch gekennzeichnet, daß eine Esterverbindung der Formel:

   3 (CH.)

   1 2

   (worin R , R , n, X und Y die gleiche wie oben erläuterte Bedeutung haben, und R für eine niedere Alkylgruppe steht) mit einem Gemisch aus Natriumboranat und Aluminiumchlorid reduziert wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
   Natriumboranat in einer Menge von nicht weniger als 1,5 Mol
   pro Mol Ausgangsmaterial eingesetzt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Aluminiumchlorid in einer Menge von etwa 3 Mol pro Mol Natriumboranat eingesetzt wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die

   19

   Reaktion in Gegenwart von Wasser erfolgt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Wasser in einer Menge von 0,1 bis 1,7 Mol pro Mol Aluminiumchlorid eingesetzt wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erwünschte Verbindung durch ein Oxydierungsmittel oxydiert
   wird, um eine Verbindung der Formel:

   ^r1° Ύ"ι ^CH3

   R²O -"^Y^(CH₂)_nCH₂0H

   1 2 zu gewinnen, in der jedes von R und R für eine niedere

   Alkylgruppe steht und η eine ganze Zahl von O bis 21 bezeichnet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxydationsmittel Nitrosodisulfonsäuredialkalimetallsalz ist, das durch elektrolytische Oxydation einer wäßrigen Lösung von Hydroxylamindisulfonsäuredialkalimetallsalz gewonnen wurde.