DD244552A5 - Verfahren zur herstellung von azetidin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von azetidin-derivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD244552A5 DD244552A5 DD86289076A DD28907686A DD244552A5 DD 244552 A5 DD244552 A5 DD 244552A5 DD 86289076 A DD86289076 A DD 86289076A DD 28907686 A DD28907686 A DD 28907686A DD 244552 A5 DD244552 A5 DD 244552A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- nickel
- azetidine
- formula
- salt
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical class C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 20
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- GNVWVYIAQBJHGV-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ylmethanol Chemical class OCC1CNC1 GNVWVYIAQBJHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 N-substituted azetidine carboxylate Chemical class 0.000 abstract description 29
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- CWDWGQLVRSTJCN-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazetidine-3,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(O)=O)CN1CC1=CC=CC=C1 CWDWGQLVRSTJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- AOFFCJVJVZRCBL-UHFFFAOYSA-N [1-benzyl-3-(hydroxymethyl)azetidin-3-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 AOFFCJVJVZRCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IFGBBXJGLBGHJN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(C(O)=O)C1 IFGBBXJGLBGHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XVFKOLZJNKMHNL-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CN1CC1=CC=CC=C1 XVFKOLZJNKMHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- ZDTSHVGCSDAFJH-UHFFFAOYSA-N (1-benzylazetidin-3-yl)methanol Chemical compound C1C(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 ZDTSHVGCSDAFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- BFDHFSHZJLFAMC-UHFFFAOYSA-L nickel(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ni+2] BFDHFSHZJLFAMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KBJMLQFLOWQJNF-UHFFFAOYSA-N nickel(ii) nitrate Chemical compound [Ni+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O KBJMLQFLOWQJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MBIJMMNQEXUYCL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine-3,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(C(O)=O)(C(O)=O)C1 MBIJMMNQEXUYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BFLVHFJMYNKSEK-UHFFFAOYSA-N 1-nitroazetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN([N+]([O-])=O)C1 BFLVHFJMYNKSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- IISOMQJAPNZTPN-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CO)(CO)C1 IISOMQJAPNZTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- MHYMJKUZMUYNOJ-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ylmethanol Chemical compound OCN1CCC1 MHYMJKUZMUYNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETUVALQSXUKQD-UHFFFAOYSA-N azetidine-3,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(C(O)=O)CNC1 GETUVALQSXUKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- AOPCKOPZYFFEDA-UHFFFAOYSA-N nickel(2+);dinitrate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Ni+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O AOPCKOPZYFFEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCUOOZEPUQLNF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)azetidine-3,3-dicarboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CC(C(O)=O)(C(O)=O)C1 VYCUOOZEPUQLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKCBXONEZGIOSP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC1 VKCBXONEZGIOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVIVTATXHQQFFW-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidine-3,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(O)=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XVIVTATXHQQFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXMOEAHDRKNAAG-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidine-3-carbonitrile Chemical compound C1C(C#N)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IXMOEAHDRKNAAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEKSSHIQHZUFD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(hydroxymethyl)azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CO)(C(O)=O)CN1CC1=CC=CC=C1 UNEKSSHIQHZUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNKTZBNDUVWOAZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitrosoazetidine Chemical compound O=NN1CCC1 SNKTZBNDUVWOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHUGKEQJSLOLHL-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(bromomethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CBr)CBr CHUGKEQJSLOLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021929 Infertility male Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical class [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- JAXQPBINKGFTPK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)azetidin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CNC1 JAXQPBINKGFTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N [C-]1=CC=[NH+]1 Chemical class [C-]1=CC=[NH+]1 XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFLYDCPHUPMAO-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1.OC(=O)C1CNC1 VDFLYDCPHUPMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical class Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- OCCIDTXLZAHUSF-UHFFFAOYSA-L disodium;1-benzylazetidine-3,3-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1C(C(=O)[O-])(C([O-])=O)CN1CC1=CC=CC=C1 OCCIDTXLZAHUSF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
Description
R4 - N
CH2OH
worin R4 eine Gruppe der Formel R2SO2 oder Phenyl-CH(R3)- darstellt und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel COOH darstellt, oder einem Salz davon in Kontakt gebracht wird, worauf, wenn R5 kein Wasserstoffatom ist, die Decarboxylierung des 3,3-Dicarbonsäure-Zwischenprodukte oder eines Salzes davon folgt, und, wenn die Erzeugung einer Verbindung, in derRi ein Wasserstoffatom darstellt, verlangt wird, die Entfernung des Schutzes von dem N-Atom folgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ri eine ToIyI- oder Benzylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Nickel in dem geforderten Oxydationszustand 3 in Form von Nickelperoxid vorhanden ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß das Nickelperoxid chemisch in situ durch die Reaktion zwischen einem Alkalimetallhypohalit und einem Nickel(ll)-salz erzeugen wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Nickel im geforderten Oxydationszustand 3 um eine mit Nickel beschichtete Anode einer elektrochemischen Zelle handelt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Anodennickeloberfläche durch Hindurchleiten von elektrischem Strom aktiviert wird, wobei das Nickel mit Nickel(ll)-Ionen und Alkalimetallhydroxid in Berührung steht.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, gekennzeichnet dadurch, daß die elektrochemische Zelle eine Elektrodenrolle aufweist, die durch spiraliges Aufwickeln einer flexiblen Sandwichanordnung von Elektrodenschichten und elektrisch isolierenden Zwischenschichten gebildet wird, durch die Elektrolyt fließen kann.
8. Verfahren nach Anspruch 5,6 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß die hindurchgehende elektrische Ladung zwischen 8 und 11 Faraday je Mol Reaktionsmittel Il beträgt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinderivaten, vor allem von Azetidin-3-carbonsäurederivaten und Salzen davon.
In der EP-PA 29265 wird erläutert, daß 3-Carboxyazetidin (Azetidin-3-carbonsäure) und verwandte Verbindungen chemische Hybridisierungsmittel sind, deren Wirkungsweise vermutlich auf ihrer Fähigkeit beruht, männliche Sterilität in Pflanzen zu erzeugen. In der Anmeldung wird auch ein Verfahren für ihre Herstellung beschrieben, wobei von 3-Cyano-N-diphenylmethylazetidin ausgegangen wird, dessen Herstellung nach an sich bekannten Verfahren erfolgen kann. Obwohl das beschriebene Verfahren sich gut bewährt hat, ist es nicht ideal für die Massenproduktion geeignet, weil die massige Diphenylmethylgruppe an dem Stickstoffatom erst in der letzten von einer Reihe von Stufen entfernt wird und das bedeutet, daß in allen Stufen, außer der letzten, große Einrichtungen erforderlich sind. Darüber hinaus ist die offensichtliche Ausgangsverbindung (Diphenylmethyl)amin verhältnismäßig teuer.
In der gleichfalls anhängigen UK-PA 841561B wird ein Verfahren zur Herstellung von Azetidin-3-carbonsäure durch Oxydation eines 3,3-Bis(hydroxymethyl)azetidins mit Salpetersäure beschrieben. Man nimmt an, daß die Reaktion über N-Nitrosoazetidin-Zwischenverbindungen abläuft. Unter einigen Umständen mag es sich empfehlen, die Bildung dieser Verbindungen zu vermeiden, und in solchen Fällen ist eine alternative Oxydationstechnik erforderlich. Es wurde jetzt gefunden, daß die betreffende Oxydation mit Hilfe von Nickel in einem oxydierten Zustand ausgeführt werden kann.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
COOH
oder eines Salzes davon, worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel R2SO2 oder Phenyl-CH(R3)- darstellt, in der R2 für eine Phenyl-, ToIyI- oder C^-Alkylgruppe steht und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Phenyl- oder C1^1-Al kylgruppe darstellt.
Erfindungsgemäß besteht das Verfahren darin, daß Nickel in einem Oxydationszustand von mindestens 3 mit einem 3-Hydroxymethylazetidinderivat der Formel:
(11)
CH2OH
worin R4 eine Gruppe der Formel R2SO2 oder Phenyl-CH(R3)- darstellt und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel COOH oder ein Salz davon ist, zusammengebracht wird, worauf, wenn R5 kein Wasserstoffatom ist, die Decarboxylierung des S.S-Dicarbonsäure-Zwischenverbindungsproduktes oder eines Salzes davon folgt, und wenn eine Verbindung erzeugt werden soll, in der R-i ein Wasserstoffatom darstellt, die Schutzentfernung von dem N-Atom folgt. Vorzugsweise ist R1 eine Tosyl- oder Benzylgruppe, weil solche Gruppen das Stickstoffatom dadurch „schützen", daß sie die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten aus konkurrierenden Reaktionen auf ein Mindestmaß beschränken und auch die praktische Manipulation der Reaktionsmittel erleichtern. Praktische Manipulation kann auch durch Umwandlung zwischen Säuren und Salzen erleichtert werden (vor allem Salzen von Alkalimetallen wie Natrium und Kalium, und Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium und Barium). Salze können zum Beispiel eine leichtere Isolation der Oxydationsprodukte ermöglichen, während Säuren für die Decarboxylierung bevorzugt werden.
Wenn eine Verbindung erzeugt werden soll, in der fti ein Wasserstoffatom darstellt, danrffölgt der Schutzentfernungsschritt vorzugsweise dem Decarboxylierungsschritt. - -,,
Das Nickel kann in den betreffenden Oxydationszustand von mindestens 3 entweder durch chemische oder elektrochemische Maßnahmen gebracht werden. Im zuerst genannten Fall ist die Reaktionsmittelspezies herkömmlicherweise Nickelperoxid, das entweder getrennt hergestellt oder in situ durch die Reaktion eines Hypohalits mit einem NickeldD-halogenid erzeugt werden kann. Das Nickelhalogenid ist am besten Nickel(ll)-chlorid und das Hypohalit am besten ein Alkalimetall, vorzugsweise Natriumhypochlorit oder -hypobromit, das seinerseits in situ durch die Reaktion von elementarem Brom oder Chlor mit dem Alkalimetallhydroxid erzeugt werden kann. Die Reaktion wird am besten bei Umgebungstemperatur (20-300C) ausgeführt. Die elektrochemische Oxydation von Reaktionsmittel Il wird ausgeführt, indem elektrischer Strom durch eine elektrochemische Zelle geleitet wird, die eine Anode mit einer Nickeloberfläche besitzt und das Reaktionsmittel in einem wäßrigen leitfähigen Medium, in dem sich möglichst ein Alkalihydroxid befindet, enthält. Die Nickeloberfläche der Anode kann vor der elektrochemischen Oxydation elektrochemisch aktiviert werden. Verfahren für eine solche Aktivierung sind aus der Literatur allgemein bekannt, wobei eine herkömmliche Technik darin besteht, daß elektrischer Strom hindurchgeleitet wird, während das Nickel mit Nickel(ll)-Ionen und Alkalihydroxid in Berührung steht (wie in Trans. Faraday Soc, 1955,51,1433 beschrieben wird). Eine für diese Reaktion besonders vorteilhafte Form einer elektrochemischen Zelle ist eine, in der die Elektroden aus einer Elektroden rolle bestehen, die durch spiralförmiges Aufwickeln eines flexiblen Sandwichverbundes von Elektrodenschichten und elektrischen isolierenden Zwischenschichten gebildet wird, durch die Elektrolyt fließen kann. Eine derartige Zelle wird in J. Electroanal. Chem. 65 (1975) 883-900 beschrieben.
Die elektrochemische Oxydation wird möglichst unter Anwendung einer Spannung von 1,5 bis 3,0, vorzugsweise 1,8 bis 3,0 und speziell 2,0 bis 2,5 Volt ausgeführt. Die Temperatur kann im Bereich von 10 bis 60°C liegen. Nacheinander bevorzugte Unterbereiche sind 20 bis 6O0C, 25 bis 500C und vor allem 35 bis 50°C. Die Anwendung von erhöhten Temperaturen bietet den Vorteil, daß sich Wasserstoff leicht entwickelt, ohne Schaumbildung zu verursachen, und daß die Kühlung einfach durch die Anwendung von Wasser mit Umgebungstemperatur vorgenommen werden kann. Die elektrolytische Reaktion wird solange fortgesetzt, bis eine angemessene Gesamtladung hindurchgegangen ist, möglichst von 6 bis 12 Faraday je Mol Reaktionsmittel II, vorzugsweise 8 bis 11 und vor allem 8,5 bis 9,5. Das Reaktionsmittel Il kann der elektrochemischen Zelle portionsweise zugegeben werden, aber es wurde ermittelt^ daß die Ausbeute besser ist, wenn es zu Beginn der Oxydation in einem einzigen Posten zugesetzt wird.
Die Fließgeschwindigkeit durch eine Zelle des in J. Electroanal. Chem. 65 (1975) 883-900 beschriebenen Typs ist für die erfindungsgemäße Anmeldung nicht kritisch, sie kann aber zweckmäßigerweise zum Beispiel im Bereich von 10 bis 70 Liter/ Stunde in Abhängigkeit von dem Gesamtflüssigkeitsvolumen und der erwünschten Temperatur liegen. Die Verweildauer des Elektrolyten in einer solchen Zelle kann 10 bis 60 Sekunden betragen und würde praktisch 30 bis 40 Sekunden sein. Die Elektroden können eine nichtperforierte Blechform oder vorzugsweise eine perforierte Form aufweisen, möglichst Gaze oder Netz. Die während der Oxydation angewandte Zeitmittel-Stromdichte, wird je nach dem Zellentyp und des angewandten Energieaggregates gewählt. Gazeelektroden ermöglichen im allgemeinen, daß höhere Stromdichten angewandt werden können. Ein bevorzugter Bereich sind 100 bis 600Am"2. Die Stromdichte wird vorzugsweise gegen Ende der Oxydation verringertem besten auf weniger als 100Am"2, möglichst auf 20 bis 40 Am"2, um die Elektrolyse von Wasser zu verhindern. Für
die Aktivierung der Nickeloberfläche der Anode in einer solchen Zelle sollte, wenn sie vorgenommen wird, möglichst ein Strom von 1 bis 5 A angewandt werden, aber die Aktivierung ist besonders wirksam, wenn ein Strom von 2 bis 3 A vorzugsweise für eine kurze Dauer, z.B. 10 bis 20 Minuten, hindurchgeleitet wird. Ein Impulsstrom kann eingesetzt werden. Nickelnitrathexahydrat ist eine geeignete Quelle für die Nickel(ll)-Ionen, die für die Aktivierung gebraucht werden, und diese Verbindung kann in einer Menge von 0,5 bis 10,0g/m2 Anodenoberfläche, vorzugsweise von über 2,5g/m2, vorhanden sein. 4,0 bis6,0g/m2 ist ein besonders bevorzugter Bereich. Es können andere Quellen für Nickel(ll)-Ionen verwendet werden. Wenn ein Alkalihydroxid in dem elektrochemischen Oxydationsschritt eingesetzt wird, dann ist es vorzugsweise in einem Molüberschuß in bezug auf das Reaktionsmittel Il vorhanden, wobei das Molverhältnis möglichst zwischen 2 und 5 und vorzugsweise zwischen 3 und 3,5 liegt. Das Reaktionsmittel Il ist in einem Elektrolyten vorzugsweise in einer Konzentration von 0,25 bis 1,50 Mol/Liter, möglichst von 0,9 bis 1,3 Mol/Liter und vorzugsweise von 0,9 bis 1,1 Mol/Liter vorhanden. Die das Produkt der oben beschriebenen elektrochemischen Reaktion ergebende Dinatriumdicarboxylatazetidinverbindung kann ohne Schwierigkeiten durch Entfernung von Wasser und die Zugabe eines aliphatischen Alkohols, am besten Methanol oder Ethanol, der zur Präzipitation des Salzes führt, weiterverarbeitet werden.
Wenn es sich bei dem Reaktionsmittel Il um eine Verbindung handelt, in der R4 kein Wasserstoffatom ist, dann ist das direkte Produkt aus dem Oxydationsprozeß das 3,3-Dicarboxyazetidinderivat. Diese Zwischenverbindung kann ohne weiteres durch thermische Decarboxylierung in die verlangte 3-Carboxyiverbindung umgewandelt werden. Die Bedingungen für eine solche Behandlung sind den Fachleuten allgemein bekannt, und im allgemeinen stehen die Erwärmung einer wäßrigen Lösung, gewöhnlich unter sauren Bedingungen, z. B. die Zugabe einer Säure wie Chlorwasserstoff-, Ameisen- oder Essigsäure, normalerweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches vor: Andere Techniken stehen ebenfalls zur Verfügung. Die Decarboxylierung kann durch Erhitzen im festen Zustand erfolgen, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen im Schmelzzustand (gewöhnlich 140 bis 1600C) erfolgt. Vorzugsweise wird eine katalytische Menge einer Aminbase wie Pyridin oder Piperidin zur Senkung der Decarboxylierungstemperatur zugegeben. Eine andere Technik besteht im Erhitzen des 3,3-Dicarboxyazetidinderivats in einer Aminbase vorzugsweise auf eine zwischen 80°C und der Rückflußtemperatur liegende Temperatur. Pyridin ist, vorzugsweise bei vorhandenem Piperidin, geeignet.
Wenn eine Verbindung der Formel !,worin R1 Wasserstoff darstellt, verlangt wird, wird die Schutzgruppe R4 entfernt. Wenn R4 eine Gruppe der Formel Phenyl-CH(R3)- darstellt, kann dies durch katalytische Hydrierung, zum Beispiel unter Verwendung von Platin oder Palladium als Katalysator, möglichst auf einem Trägermittel wie Holzkohle, und vorzugsweise in Gegenwart von Essigsäure erfolgen. Wasserstoffgas wird vorzugsweise durch die Lösung geblasen. Alternativ können anstelle von Wasserstoffgas noch andere Wasserstoffdonatoren eingesetzt werden, beispielsweise Ameisensäure (J. Chem. Res., [s], 1979, 108-109) oder ein Cycloalken wie Cyclohexen (Perkins Transactions I, [1977], 480) oder 1,4-Cyclohexadien (J. Org. Chem. 43 [1978], 4194). Wenn R4 eine Gruppe der Formel R2SO3 darstellt, dann kann diese durch Umsetzung mit Natrium in flüssigem Ammoniak oder Naphthalen, möglichst in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, oder durch Behandlung mit Salpetersäure und anschließende katalytische Hydrierung des resultierenden N-Nitro-Produktes, oder durch elektrochemische Schutzentfernung unter Verwendung eines Tetraalkylammoniumsalzes, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, entfernt werden. Beispiele für geeignete Elektrolytgemische sind Tetramethylammoniumchlorid/Methanol, Tetramethylammoniumbromid/Acetonitril und Tetrabutylammoniumperchlorat oder Tetrafluorborat in N,N-Dimethylformamid.
Von einigen der 3,3-disubstituierten Zwischenverbindungen wird angenommen, daß es neuartige Verbindungen sind, vor allem diejenigen Verbindungen der Formel II, worin R4 Carboxy oder Hydroxymethyl ist und R1 keine Sulfonylgruppe ist. Daher schließt die Erfindung auch N-substituierte-Azetidincarboxylatderivate der Formel
Phenyl - CH - N
cooY
ein, worin R3 und Y die oben erläuterten Bedeutungen haben und X die Gruppe CH2OH oder COOY darstellt, worin Y ein Wasserstoff-, oder Alkali- oder Erdalkalimetallatom darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen erläutert. Alle Produkte wurden spektrographisch durch IR-Spektren in Nujol-Null und mit Hilfe von 1H N.M.R.-Spektren charakterisiert.
Ein 200ml-Becherglas wurde mit einer zylindrischen Nickelplattenanode (Höhe 4,0cm, Durchmesser 4,50cm) und einer Stahlnetzkatode (Höhe4,0cm, Durchmesser 4,40cm; Netz-Spezifikation: Maschen 0,16mm, Drahtdicke 0,1 mm) ausgestattet, die sich innerhalb der zylindrischen Anode befand und von der Anode durch einen Polypropylennetzzylinder (Höhe 4,5cm, Durchmesser 4,45cm; Netzspezifikation: Maschen 0,18 mm, Faserdicke 0,15 mm) getrennt war. Die auf diese Weise gestaltete elektrolytische Zelle wurde mit einem Polypropylendeckel und mit einem Magnetrührstab versehen, damit der Zelleninhalt kräftig gerührt werden konnte.
150ml einer wäßrigen 1,0M Lösung von Natriumhydroxid wurden in die Zelle eingefüllt, und 15,5g N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin wurden zugegeben und unter Rühren gelöst, worauf 0,5g Nickel(ll)-nitrat in 1 ml Wasser folgten. Die Elektrolyse wurde bei 25°C 30 Stunden lang durch Hindurchleiten eines Stromes von 0,6 A durch die Zelle vorgenommen (9F/Mol N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin). Die Zellenspannung wurde bis zum letzten F/Mol auf 1,9 bis 2,1 V gehalten (etwa die letzten 3 Stunden lang), worauf die Spannung auf 2,5V anstieg.
Der Elektrolyt wurde filtriert und ergab eine hellgelbe Lösung, die unter reduziertem Druck bis auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingedampft wurde. Es wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis ein pH-Wert von 2 erreicht war, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang stehen gelassen. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, so daß N-Benzylazetidin-3,3-dicarbonsäure in Form eines weißen Pulvers gewonnen wurde (10,9g Reinheit, HPLC, 92%).
Das Produkt zersetzte sich bei Erwärmung (daher kein eindeutiger Schmelzpunkt) und wurde durch das NMR-Spektrum seines Natriumsalzes (siehe unten) und sein IR-Spektrum charakterisiert:
1800-3000Cm"1 breite Absorption (OH-Banden)
1705 scharfer Peak (COOH)
1640 großer, breiter Peak (COO")
große scharfe Peaks bei 685,720,775,810,825,876.
Durch Zugabe von Natriumhydroxid zu derfreien Säure entstand das Dinatriumsalzin Form eines wasserlöslichen weißen Pulvers (kein F. P.) mit dem folgenden NMR-Spektrum (in D2O):
7,35 ppm 5 H(s) 3,75 ppm 2 H (s) 3,70 ppm 4 H (s)
und dem folgenden IR-Spektrum
3620cm"1 scharfer Peak
1600 großer, breiter Zwillingspeak (COO")
Scharfe Peaks bei 780,755 und 705.
In ähnlicher Weise wurde das Dikaliumsalz in Form eines wasserlöslichen weißen Pulvers hergestellt (kein F. P.), das folgendes IR-Spektrum aufwies:
3625cm"1 scharfer Peak
1600 großer, breiter Peak (COO")
Scharfe Peaks bei 1205 (klein), 1140 (klein), 1080 (klein), 1065 (klein), 1033,965,945,890,870,780,752,720.
Durch die Zugabe von Calcium- oder Magnesiumionen zu einer Lösung des obigen Natriumsalzes ergaben sich die zweibasischen Calcium- bzw. Magnesiumsalze, von denen jedes ein weißes Pulver und schwach" löslich in Wasser war und die die folgenden IR-Spektren aufwiesen:
Calciumsalz: 1 550cm"1 großer, breiter Peak (COO")
1200 scharfer Zwillingspeak
1080 scharf
1035 scharfer Zwillingspeak
Scharfe Peaks bei 950,880 (groß), 785,750,720 (Zwilling), 700
Magnesiumsalz: 1625 und 1565cm"1 große, breite Peaks (COO")
Scharfe Peaks bei 1300,1250,1230 (Zwilling), 1195,1055,1 045,965,925,900,840,800,765,725,705.
Ein 200ml-Becherglas wurde mit einer flachen Nickelplattenelektrode (6,8 χ 4,7cm) und einer flachen Platinplattenelektrode (4,8 χ 4,8 cm) versehen, die jeweils senkrecht im Abstand von etwa 3 cm eingesetzt wurden. Die auf diese Weise gebildete Elektrolysezelle wurde mit einem Polypropylendeckel und einem Magnetrührstab versehen, um den Zelleninhalt kräftig rühren zu können.
Vor der Aktivierung der Nickelelektrode wurden beide Elektroden mit wäßriger 2 M Chlorwasserstoffsäure gewaschen und anschließend mit Wasser abgespült. Die Nickelelektrode wurde durch eine Modifikation eines bekannten Verfahrens (G.W. D.Briggs, E.Jones&W. F. K.Wynne-Jones,Trans. Faraday So., 1955, 51,1433) aktiviert. Dafür wurden 150ml einer wäßrigen Lösung, die Natriumacetat (0,1 M), Nickel(ll)-nitrat (0,05M) und Natriumhydroxid (0,005M) enthielt, in die Zelle eingefüllt. Ein Strom von 32 mA wurde 10 Sekunden lang durch die Zelle (Nickel als Anode und Platin als Katode) geleitet, und danach wurde die Elektrodenpolarität 5 Sekunden lang umgekehrt. Die Polarität wurde wieder umgekehrt und danach die Verfahrensweise insgesamt 5 Minuten lang wiederholt, wobei sich in diesem Zeitraum eine schwarze Ablagerung auf der Nickelelektrode absetzte. Die Lösung wurde entfernt, die Elektroden und die Zelle wurden mit Wasser abgespült. 150ml einer wäßrigen 0,5M Natriumhydroxidlösung wurden in die Zelle eingefüllt, und N-Benzyl-3-hydroxymethylazetidin (2,0g) wurde zugegeben. Die Elektrolyse erfolgte bei 25°C, indem ein Strom von 0,1 A 24,3 Stunden lang durch die Zelle (Nickel als Anode und Platin als Katode) geleitet wurde (8F/M0I N-Benzyl-3-hydroxymethylazetidin).
Der Elektrolyt wurde mit Diethylether (50 ml, zweimal) extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 5 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wurde anschließend unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Methanol (150ml) gewaschen. Nach der Verdampfung des Methanols blieb ein beigefarbener Feststoff (2,4g) zurück, der durch Ionenaustausch unter Verwendung von Harz Dowex 50" (Warenzeichen) gereinigt wurde, um N-Benzylazetidin-3-carbonsäurezu erhalten (1,33g, 62% isolierte Ausbeute).
Nach einem Nickelanoden-Aktivierungsschritt und einem Elektrolyseverfahren, ähnlich denen von Beispiel 2, wurde N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin (10,0g) in wäßrigem 2,OM Natriumhydroxid bei 60°C unter Anwendung einer Stromdichte von mA~2 oxydiert, bis 12,6F/Mol N-Benzyl-SjS-bjsOiydroxymethyOazetidin hindurchgelaufen waren.
Der Elektrolyt wurde gekühlt, mit Diethylether (50 ml, zweimal) extrahiert und bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, danach bis auf einen pH-Wert von 7 mit wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der dadurch gewonnene Feststoff wurde in siedendem Isopropylalkohol gerührt und das Natriumchlorid durch Filtration entfernt. Der Isopropylalkohol wurde verdampft, um N-Benzylazetidin-3-carbonsäure in Form eines hellgelben Feststoffes zu gewinnen (8,13g, Reinheit 80%, isolierte Ausbeute 70%).
Für diesen Versuch wurde ein elektrochemischer „Swiss Roll"-Reaktor eingesetzt. Die Konstruktion dieser Zelle wird ausführlich in J. Electroanal.Chem. 65 [1975] 885ff beschrieben. Die Zelle wurde als Teil einer Flüssigkeitszirkulationsschleife verwendet, die aus einer Pumpe, einem Durchflußmengenmeßgerät, der „Swiss RoIT-ZeIIe (die eine Anodenfläche von 0,6 m2 hat), einem Wärmeaustauscher und einem Rührbehälter bestand. Der Behälter diente zur Trennung des im Reaktor erzeugten Wasserstoffgases von der Flüssigkeit und wurde auch zur Zugabe von Bestandteilen und zum Messen des pH-Wertes genutzt. Die Zelle wurde vorbehandelt, indem durch sie eine 0,03 M Salpetersäurelösung in Wasser und anschließend eine Lösung von 25,5g NaOH (0,64 Mol) in 350g Wasser, der eine Lösung von 5mMol Ni(NO3)2 zugesetzt worden war, zirkulierten. Während der Zirkulation der basischen Nickelsalzlösung wurde ein Strom von 2 A10 Minuten lang durch die Zelle geleitet. Dadurch wurde der größte Teil des kolloidalen Nickelhydroxids, das durch Vermischen von Ni(NO3)2 mit der NaOH-Lösung entstanden war, auf der Elektrodenoberfläche ausgefällt.
Zu der Lösung wurde eine Lösung von 43,9g (0,21 Mol) N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin in 40 g Wasser gegeben. Dieses Gemisch wurde durch eine Ladung von 49Ah (1,83 F, 8,7 F ΜοΓ1) bei einer Zellspannung von 2 bis 2,5V oxydiert. Die Zeitmittel-Stromdichte betrug 33A/m~2. Die Zirkulationsgeschwindigkeit der Flüssigkeit betrug 5SI/h~1. Die Temperatur der Flüssigkeit schwankte zwischen 20 und 3O0C. Verschiedene, während der Reaktion entnommene Proben machten 10% des ursprünglichen Einsatzes von Ausgangsmaterial aus.
Die resultierende Lösung wurde mit Ether zur Entfernung von Verunreinigungen (0,6g) extrahiert und anschließend durch Abdestillieren von Wasser bei reduziertem Druckauf 237g* eingeengt. Zu der Lösung wurden 750ml 96%iges Ethanol gegeben. Dadurch erfolgte die Präzipitation eines weißen Salzes. Nach einstündigem Rückflußkochen dieses Gemischs bei 85°C und anschließendem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Salz abfiltriert. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck wieder auf 69 g eingeengt. Dazu wurden 400 ml 96%iges Ethanol gegeben. Nach 1 Stunde Rückflußkochen und anschließender Kühlung auf Raumtemperatur wurde das Präzipitat abfiltriert.
Die zusammengenommenen Präzipitate ergaben nach dem Trocknen 46,3g enthielten 66 Ma.-% des Dinatriumsalzes von N-Benzylazetidin-S^-dicarbonsäure nach der HPLC. Die Ausbeute in bezug auf das Ausgangsmaterial betrug 57 Mol-%. Nach der NMR-Spektroskopie enthielt das Präzipitat kein anderes organisches Material, die restlichen 34% waren Natriumcarbonat.
Bei der verwendeten Zelle handelte es sich um einen elektrochemischen „Swiss Roll" Reaktor. Jede Elektrode bestand aus Nickelganze. Der Fadendurchmesser der Gaze betrug 0,32 mm und der Abstand zwischen den Fäden 0,8 mm. Die makroskopische wirksame Oberfläche jeder Elektrode (das heißt die zusammengefaßte Oberfläche ihrer beiden flachen Oberflächen) betrug 0,5m2. Die Elektroden waren durch ein gewebtes Polypropylennetz annähernd 0,8mm voneinander entfernt. Die Zelle wurde als Teil einer Flüssigkeitszirkulationsschleife verwendet, die mit einer Pumpe, einem Durchflußmengenmeßgerät, der elektrochemischen Zelle, einem Absetzbehälter zur Entfernung von in der Zelle entwickeltem Gas und einem Rühr-Mischbehälter ausgestattet war. Das Kühlen der Flüssigkeit erfolgte durch eine um den Absetzbehälterund den Mischbehälter angebrachte wassergespeiste Verkleidung.
5,0g Nickelnitratexahydrat wurden in 10ml Wasser gelöst. 342g N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetiden wurden in 700ml Wasser gelöst. 232g Natriumhydroxid wurdenjn 500ml Wasser gelöst. Die Lösungen wurden in den Mischbehälter gefüllt, zu dem Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 1,51 zugegeben wurde. Die Lösung wurde gemischt und die Spannung auf 2,3V eingestellt. Die Stromdichte betrug 300Am"2. Die Zirkulationsgeschwindigkeit lag bei 60 Litern/Stunde. Die Temperatur dej; in die Zelle eintretenden Lösung betrug 350C und die der die Zelle verlassenden 50°C. Die Elektrolyse wurde 1 Vi Stunden lang durchgeführt, bis annähernd 9,0F/Mol Diol hindurchgelaufen waren. Die Stromdichte wurde danach auf etwa 40Am"2 gesenkt, um die kleine übrige Menge des Ausgangsmaterials umzuwandeln, ohne dabei eine unangemessene Wasserzersetzung hervorzurufen. Die während des Verfahrens angewandte Zeitmittel-Stromdichte betrug annähernd 250Am"2. Das System wurde entleert und mit Wasser gespült. Das Wasser wurde unter reduziertem Druck verdampft, bis die Kristallisation einsetzte. Methanol wurde in einem Volumen, das annähernd das Doppelte der übrigen Lösung betrug, im Laufe von V2 Stunde bei 6O0C zugesetzt. Die resultierende Lösung konnte in zwei Stunden auf Umgebungstemperatur abkühlen. Abgesetzte grobe Kristalle wurden durch Filtration entfernt, in Methanol gewaschen und getrocknet. Methanol und Wasser wurden aus dem Filtrat bis zum Beginn der Kristallisation verdampft. Methanol wurde danach in einem Volumen, das annähernd das Doppelte der übrigen Lösung betrug, im Laufe von V2 Stunde bei 6O0C zugegeben. Die resultierende Lösung konnte im Laufe von 2 Stunden auf Umgebungstemperatur abkühlen, und die resultierenden Kristalle wurden zu dem ersten Posten gegeben. Die zusammengenommenen Präzipitate zeigten nach dem Trocknen, daß sie annähernd 65% des Dinatriumsalzes von N-Benzylazetidin-3,3-dicarbonsäure enthielten, wobei der Rest von Natriumcarbonat gebildet wurde. Die Ausbeute in bezug auf das Ausgangsmaterial betrug annähernd 70 Mol-%.
A) 10%iges wäßriges Natriumhypochlorit (150ml), das 32,3g Natriumhydroxid enthielt, wurde unter Rühren zu 6,0Äq. (100g) Nickelsulfat in 230ml Wasser im Laufe von V2 Stunde bei Raumtemperatur gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das resultierende schwarze Präzipitat abfiltriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und danach in einem Exsikkator über Calciumchlorid getrocknet. Das resultierende Nickelperoxid enthielt 0,0037 g atomaren aktiven Sauerstoff je Gramm Produkt.
B) N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin (2,1 g, 1OmMoI), Natriumhydroxid (1,6g, 4OmMoI) und Wasser (30ml) wurden bei Umgebungstemperatur (200C) miteinander verrührt. Das Rühren wurde während der Zugabe des oben genannten Nickelperoxids (22 g) für insgesamt 24 Stunden fortgesetzt. Nickelhydroxid setzte sich als grünes Präzipitat ab und wurde abfiltriert, so daß eine gelbgefärbte wäßrige Lösung zurückblieb, die unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Von dem festen Rückstand wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie gezeigt, daß er mehr als 80 Ma.-% N-Benzyl-azetidin-3,3-dicarbonsäure-Dinatriumsalz enthielt.
Brom (10,6g) wurde im Laufe von 8 Stunden langsam bei 20°C zu einem Gemisch von N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin (2,1g) in Wasser (50ml) gegeben, das Natriumhydroxid (9,3g) und Nickelchlorid 6,0Äq. (1,5g) enthielt. Nach Rühren über Nacht wurde das grüne Präzipitat von Nickelhydroxid abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gekocht, und das unlösliche Material (verlangtes Produkt in Form von Natriumsalz und Natriumbromid) wurde abgetrennt und zur Gewinnung der N-Benzyl-äzetidm-3,3-dicarbonsäure verarbeitet.
Natriumhydroxid (6,3g) wurde in Wasser (50ml) gelöst, und Nickelchlorid (1 g) und N-Tosyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin (4,4g) wurden zugegeben. Unter kräftigem Rühren und Kühlen wurde Brom (9,6g) im Laufe von 6 Stunden zu der grünen Suspension gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, und die letzten Spuren von Nickelperoxid wurden mit Natriumsulfit zerstört. Das grüne Präzipitat wurde abfiltriert und das klare Filtrat mit Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Durch Etherextraktion wurde das verlangte Produkt, N-Tosylazetidin-3,3-dicarbonsäure, gewonnen.
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 8 beschriebenen, bei der aber Brom durch Chlor ersetzt wurde, wurde nach der Entfernung von grünem Präzipitat ein klares Filtrat des Produkts gewonnen. Dieses Filtrat wurde eingekocht, Ethanol (50 ml) wurde zugesetzt. Die ausgefällten Natriumsalze wurden abfiltriert, in Wasser (25 ml) aufgenommen und mit36%igerHCI bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert, so daß ein weißes Präzipitat von N-Tosylazetidin-3,3-dicarbonsäure gewonnen wurde.
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 8 beschriebenen, bei der aber Brom durch Natriumpersulfat (Na2S2Os, 20g) ersetzt wurde, wurde ein Gemisch von N-Tosylazetidin-3,3-dicarbonsäure und N-Tosyl-S-hydroxymethyl-S-carboxyazetidin gewonnen.
Natriumhydroxid (1,7g) und Nickelchlorid (0,35g) wurden in Wasser (20ml) gelöst. N-Benzyl-3-hydroxymethylazetidin (1,06g) wurde in Dioxan (10 ml) gelöst, und die beiden Lösungen wurden zur Gewinnung einer milchigen Emulsion vermischt. Brom (2 g) wurde tropfenweise im Laufe von 4 Stunden bei 20°C zugesetzt, und nach einer weiteren Rührzeit von 3 Stunden wurde das überschüssige Nickelperoxid mit Natriumsulfit zerstört und das Präzipitat abfiltriert.
Das klare Filtrat wurde zuerst bis auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Ether extrahiert, dann bis zu einem pH-Wert von 7 mit Natriumhydroxid neutralisiert, und die Lösung wurde bis zur Trockne gekocht. N-Benzylazetidin-3-carbonsäure wurde von den Salzrückständen zurückgewonnen.
Eine Portion von 49,3g des rohen Dinatriumsalzes von N-Benzylazetidin-3,3-dicarbonsäure, hergestellt nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, mit einer Reinheit von 72,6% und 128mMol entsprechend, wurde in 150 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur durch langsame (1 h) Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (36%ig) angesäuert, bis ein pH-Wert von 1,5 erreicht war. Das Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß 27,3 g N-Benzylazetidin-3,3-dicarbonsäure mit einer Reinheit von 100% nach der HPLC gewonnen wurden. Molausbeute 91% in bezug auf das Dinatriumsalz.
A) 2,2-Bis(brommethyi)-propan-1,3-diol (104,3g) und Aceton (34,8g) wurden in Petrolether (62/82; 150cm3) gelöst, p. Toluensulfonsäure (0,4g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 4V2 Stunden lang über einem Dean Stark Wasserabscheider am Rückfluß gekocht. Das Petroletherlösungsmittel und das überschüssige Aceton wurden abdestilliert, und Natriumcarbonat (42,5g) und Xylen (20 cm3) wurden zu dem Acetalprodukt gegeben, gefolgt von Dl-a-methylbenzylamin (48,5g), Natriumhydroxid (33,5g) und Xylen (60cm3). Dieses Gemisch wurde unter kräftigem Rühren über einem Dean Stark Wasserabscheider gekocht und etwas Xylen abdestilliert, um eine Reaktionstemperatur von 160°C zu erreichen.
Nach 62 h wurde das Gemisch auf etwa 50°C abgekühlt, weiteres Xylen zugegeben, die festen Rückstände abfiltriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen. Die Xylenphase wurde danach mit kleinen Portionen von 20%iger Chlorwasserstofflösung gewaschen, bis die Wasserschicht sauer blieb. Die zusammengenommenen HCI-Extrakte wurden unter kräftigem Rühren mit festem Natriumhydroxid zu einem pH-Wert von 12,4 basisch gemacht. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, um N-a-methylbenzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin mit folgenden NMR-Spektrum (in CDCI3-CD3OH) zu gewinnen:
7,18ppm5H(s)
3,3ppm1H(m)
3,65ppm4H(s)
2,95ppm4H(m)
1,15ppm3H(d)
B) Natriumhydroxid (12,6g) und Nickelchlorid (2,0g als Hydrat) wurden in Wasser (100cm3) gelöst, und das Diolproduktvon A (6,63g) wurde zugegeben. Brom (20,5g) wurde tropfenweise bei 25°C unter kräftigem Rühren in einem Zeitraum von 4h zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht (15 h) gerührt, wobei sich die schwarze Farbe in Grün verwandelte. Das ausgefällte Nickelhydroxid wurde abfiltriert, und der Rückstand wurde weiterbehandelt, um das Dinatriumsalz von N-a-Methylbenzylazetidin-3,3-dicarbonsäure in Form eines wasserlöslichen weißen Pulvers (kein F. P.) mit folgenden NMR-Spektrum (in D2O) zu erhalten:
7,40 ppm 5 H(s) 1,25 ppm 3 H (d) 3,5ppm5H(m)
Das IR-Spektrum hatte folgende Peaks: 1620cm"1 groß, breit (COO") 1380 (klein), 1340 (klein), 1205 (klein), 1145,805 (klein, 765,705.
Die freie Säure wurde ebenfalls durch Lösen des Dinatriumsalzes in Wasser und Ansäuerung mit H Cl bis zu einem pH-Wert von 1,8 gewonnen dieses Produkt hatte die folgenden IR-Spektrum-Peaks:
1800-2800CnT1 breit (OH)
1730(COOH)
1600 groß, breit (COO") *
855,767,710,662.
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie der von Beispiel 13 wurde N-Benzhydryl-azetidin-3,3-dicarbonsäure hergestellt, die folgendes NMR-Spektrum (D2O + NaOH) hatte:
7,25ppm10H(m) 4,4ppm 1 H (s) 3,5ppm 4H (s)
Ein 800-ml-Becherglas wurde mit einer zylindrischen Nickelnetzanode (Höhe 13,5cm, Durchmesser 8cm; Netzspezifikation: Maschen 0,16 mm, Drahtdicke 0,1 mm) und einer in der Mitte angebrachten Stabkatode aus rostfreiem Stahl (Durchmesser 2 cm) ausgestattet. Die auf diese Weise gebildete Elektrolysezelle wurde mit einem Teflon-Deckel und einem Magnetrührstab versehen, um den Zelleninhalt kräftig rühren zu können.
Nach einem Aktivierungsschritt der Nickelanode ähnlich dem von Beispiel 2 wurde die Zelle mit 100 ml einer wäßrigen 1,0M Natriumhydroxidlösung beschickt und N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin (20,7g) wurde zugegeben. Die Elektrolyse wurde bei 25°C ausgeführt, indem ein Strom von 0,62 A 6,0 Stunden lang durch die Zelle (Nickel als Anode, Stahl als Katode) geleitet wurde, worauf das Hindurchleiten eines Stromes von 3,5 A (gleiche Elektrodenpolarität) für eine Dauer von 5,0 Stunden folgte (insgesamt 8F/Mol N-Benzyl-3,3-bis(hydroxymethyl)azetidin.
Das Elektrolyseprodukt wurde durch Austreiben des größten Teiles des Wassers behandelt, wodurch etwa 60 g eines halbfesten Rückstandes zurückblieben, der in 200ml Ethanol aufgekocht wurde. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff abfiltriert, so daß N-Benzyl-azetidin-3,3-dicarbonsäure, Dinatriumsalz gewonnen wurde. Das Ethanolfiltrat wurde eingedampft und die übrige Lösung von konzentriertem AIkIaIi mit Tetrahydrofuran (200 ml) verrührt, so daß sich ein weißer Feststoff an der Grenzfläche zwischen der gelben oberen Schicht und einer farblosen wäßrigen Schicht ergab. Dieser Feststoff wurde über einem Glasfilter zurückgewonnen und mit Tetrahydrofuran gewaschen, um das Natriumsalz von N-Benzyl-S-hydroxymethyl-azetidin-S-carbonsäure zu gewinnen.
Dieses Salz wurde in Wasser gelöst, die unlöslichen Verunreinigungen wurden abfiltriert, bis zu einem pH-Wert von 2 mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Das Produkt wurde anschließend mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert (pH-Wert 7), und die Aminohydroxysäure wurde von anorganischen Stoffen durch Standard-Verfahren getrennt, so daß 5g eines weißen Feststoffes entstanden, der als N-Benzyl-S-hydroxymethyl-azetidin-S-carbonsäure identifiziert wurde und die folgenden Spektralkennwerte aufwies:
NMR 7,50 ppm 5 H(s) (D2O) 4,35 ppm 2 H(s)
4,20 ppm 2 H (s)
4,12 ppm 2 H(s)
3,72 ppm 2 H (s)
IR Peaks bei 3250 (groß, breit), 1800-2800 (breit; OH-Banden), 1620 (groß, breit COO"), 1 060 (groß, scharf), 880,760,705.
Ein Gemisch von N-Benzylazetidin-3,3-dicarbonsäure (6,0g, 25mMol) und Essigsäure (60g) wurde unter Rühren auf 950C erhitzt. Das führte zur Entwicklung von CO2 und zur Auflösung des Feststoffes. Nach 1 h bei 95°C hatte die Gasentwicklung aufgehört, und die NMR-Analyse zeigte, daß die Decarboxylierung zu N-Benzylazetidin-3-carbonsäure vollständig war.
Ein Gemisch des Dinatriumsalzes von N-Benzylazetidin-3,3-dicarbonsäure und Natriumcarbonat (annäherndes Masseverhältnis 2:1, Gesamtmasse7,5g) wurde in 100ml einesToluen-Essigsäure-Gemisches (2/1 V/V) gelöst, wobei sofort die Entwicklung von Kohlendioxid von dem Natriumcarbonat einsetzte. Das Gemisch wurde erwärmt und gerührt und dann über einem Dean Stark Wasserabscheideram Rückfluß gekocht. Nach V2 Stunde hatte die Entwicklung von Kohlendioxid aufgehört, und 1,5 ml eines Essigsäure-Wasser-Gemisches waren abgetrennt worden..Oie leicht trübe Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Ein weißer flockiger Natriumacetat enthaltender Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Durch Destillation des klaren Filtrats wurden 4,5g N-Benzyl-3-carboxy-azetidin gewonnen.
Die in Beispiel 16 hergestellte Lösung von N-Benzylazetidin-3-carbonsäure wurde auf 5O0C gekühlt, und 0,6g eines Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators (der 10Ma.-% Palladium enthielt) wurden zugegeben. Anschließend wurde Wasserstoff mit atmosphärischem Druck 3h lang durchgeblasen. Die NMR-Spektroskopie zeigte, daß die Hydrogenolyse zu diesem Zeitpunkt abgeschlossen war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und dasFiltrat wurde bei reduziertem Druck eingeengt, bis sich Kristalle zu bilden begannen. Durch die Zugabe von Isopropanol (50 ml) wurde das Produkt ausgefällt. Filtration und Trocknen des Präzipitats ergaben 2,39g Azetidin-3-carbonsäure, Reinheit 97,4% nach HPLC, was einer Ausbeute von 93% in bezug auf N-Benzylazetidin-3,3-dicarbonsäure von Beispiel 16 entspricht.
Eine 100-ml-Becherzelle mit Wassermantel wurde mit einer Quecksilberflüssigkeitskatode mit einer annähernden Fläche von 10cm2 und parallel zur Katode mit einer Platinspiralanode, die in einer Glasanodenkammer (Volumen 10 ml) untergebracht war und durch eine poröse Sinterglasscheibe von dem Elektrolyten getrennt war, ausgestattet. Das Katodenpotential wurde mit Hilfe eines vorstehenden Kapillarrohres (dessen Spitze 1 bis 2 mm von der Quecksilberflüssigkeit entfernt eingestellt war) und einer gesättigten Calomelelektrode gesteuert. Luft wurde aus der Katodenkammer durch ständiges Hindurchleiten von Stickstoff durch den Katolyten ausgeschlossen. Die auf diese Weise gebildete Elektrolysezelle war mit einem Polypropylendeckel und einem Magnetrührstab versehen, um das flüssige Quecksilber und den Inhalt der Katodenkammer rühren zu können. Sowohl die Katoden-und Anodenkammern als auch das vorstehende Kapillarrohr wurden mit 0,1 MTetra-n-butylammoniumtetrafluorborat in Ν,Ν-Dimethylformamid gefüllt. N-Tosylazetidin-3-carbonsäure (1,0g) wurde in die Katodenkammer gegeben. Die Elektrolyse wurde bei annähernd 15°C ausgeführt, wobei das Katodenpotential auf-2,2 V für 650 Coulomb (1,5F/Mol N-Tosylazetidin-3-carbonsäure) und anschließend auf —2,5V für weitere 650 Coulomb gehalten wurde.
Der Katolyt wurde aus der Zelle entfernt, und das Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter Hochvakuum abdestilliert, so daß annähernd 5ml gelbe Lösung zurückblieben. Eisessig (0,2 ml) wurde zugesetzt und der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt. Die Analyse dieses Materials mit Hilfe der N MR-Spektroskopie und der Dünnschichtchromatographie zeigte, daß es sich vorwiegend um Azetidin-3-carbonsäure handelte (0,09g, Ausbeute 25%).
N-Tosylazetidin-3-carbonsäure (2,0g) wurde in Wasser (20ml) suspendiert und mit 20%igem wäßrigem Tetraethylammoniumhydroxid neutralisiert (pH-Wert 7 bis 8). Das Wasser wurde unter reduziertem Druck entfernt, so daß ein weißer Feststoff gewonnen wurde (3,0g, Ausbeute 100%).
Eine Portion (1,0g) dieses Materials wurde in die in Beispiel 19 beschriebene Elektrolysezelle gegeben, die mit dem gleichen Lösungsmittel und Trägerelektrolyten gefüllt war. Die Elektrolyse wurde bei etwa 2O0C vorgenommen, wobei das Katodenpotential auf -1,5Vfür insgesamt 550 Coulomb gehalten wurde (!,SF/MolTetraethylammonium-N-tosylazetidin-S-carboxylat). Durch Anwendung dergleichen in Beispiel 19 beschriebenen Verfahrensweise zur Produktisolierung wurde .· Azetidin-3-carbonsäure gewonnen. (0,17g, Ausbeute 54% in bezug auf N-Tosylazetidin-3-carbonsäure).
N-Tosylazetidin (12g) wurde in wäßriger 65%iger Salpetersäure (180 ml) 2V2 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur von —30°C auf Umgebungstemperatur ansteigen konnte. Wasser wurde durch Destillation entfernt, und der resultierende Feststoff wurde in Wasser gelöst und mit Ethylacetat extrahiert, um 7,3g N-Nitroazetidin-3-carbonsäure zu erzeugen. 0,5g von 5% Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator wurden in 10ml Methanol, das 4,4%ige Ameisensäure enthielt, suspendiert. 0,5g N-Nitroazetidin-3-carbonsäure, in 10ml desgleichen Lösungsmittels gelöst, wurden langsam zugegeben. Die Temperatur der Lösung stieg an und es entwickelte sich ein Gas. Nachdem sich das Reaktionsgemisch gesetzt hatte, wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, so daß 0,33g Azetidin-3-carbonsäure gewonnen wurden.
1,45g metallisches Natrium wurden zu einer Lösung von 6,0g Naphthalen in 50 ml Dimethylether gegeben. Nach 2 Stunden war das Metall in einen dunkelgrünen Komplex umgewandelt worden, und 3,8g N-Tosylazetidin-3-carbonsäure wurden im Laufe von V2 Stunde zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, und die Farbe schlug in orange-braun um. Durch Verdampfen des Lösungsmittels entstand ein Gemisch, das 3-Carbonsäure-Natriumsalz enthielt, und durch die Ansäuerung mit wäßrigem Chlorwasserstoff und die anschließende Extraktion mit Diethylether entstand eine wäßrige Lösung von Azetidin-3-carbonsäure. !"
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:coohoder eines Salzes davon, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel R2SO2 oder Phenyl-CH(R3)- darstellt, in der R2 eine Phenyl- ToIyI- oder C^-Alkylgruppe ist und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Phenyl- oder C^-Alkylgruppedarstellt, gekennzeichnet dadurch, daß das Verfahren darin besteht, daß Nickel in einem Oxydationszustand von mindestens 3 mit einem 3-Hydroxymethylazetidinderivat der Formel Il
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858509746A GB8509746D0 (en) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | Preparing azetidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD244552A5 true DD244552A5 (de) | 1987-04-08 |
Family
ID=10577742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD86289076A DD244552A5 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-14 | Verfahren zur herstellung von azetidin-derivaten |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4778577A (de) |
| EP (1) | EP0199413A3 (de) |
| JP (1) | JPS61238991A (de) |
| KR (1) | KR860008134A (de) |
| CN (1) | CN86102422A (de) |
| AU (1) | AU584412B2 (de) |
| BR (1) | BR8601677A (de) |
| DD (1) | DD244552A5 (de) |
| DK (1) | DK169386A (de) |
| ES (1) | ES8707494A1 (de) |
| GB (1) | GB8509746D0 (de) |
| GR (1) | GR860978B (de) |
| HU (1) | HU201303B (de) |
| IL (1) | IL78491A (de) |
| NO (1) | NO861447L (de) |
| NZ (1) | NZ215815A (de) |
| OA (1) | OA08276A (de) |
| PH (1) | PH22393A (de) |
| SU (1) | SU1586512A3 (de) |
| TN (1) | TNSN86056A1 (de) |
| ZA (1) | ZA862766B (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8524024D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Shell Int Research | Preparation of azetidine-3-carboxylic acid |
| EP0827954B1 (de) * | 1996-09-06 | 2003-06-04 | Sumitomo Chemical Company Limited | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver Azetidin-2-Carbonsäure |
| JP4294738B2 (ja) * | 1997-04-24 | 2009-07-15 | 株式会社カネカ | アゼチジン−２−カルボン酸及びその中間体の製造方法 |
| DE10117222B4 (de) | 2001-04-06 | 2004-12-30 | Goldschmidt Ag | Verfahren zur Herstellung von Glycinderivaten |
| US7018642B2 (en) * | 2001-04-27 | 2006-03-28 | The Procter & Gamble Company | Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms |
| EP1663966B1 (de) * | 2003-09-15 | 2007-06-20 | Novartis AG | 1,3-disubstituierte azetidinderivate zur verwendung als antagonisten des ccr-3-rezeptors bei der behandlung von entzündlichen und allergischen krankheiten |
| JP5211318B2 (ja) * | 2007-03-28 | 2013-06-12 | 国立大学法人 長崎大学 | α，α−ジ置換環状含窒素化合物の製造方法 |
| EP2155666A1 (de) * | 2007-05-10 | 2010-02-24 | Pfizer Limited | Azetidinderivate und ihre verwendung als prostaglandin-e2-antagonisten |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1169027A (en) * | 1966-11-19 | 1969-10-29 | Beecham Group Ltd | Azetidine Derivatives |
| GB8300860D0 (en) * | 1983-01-13 | 1983-02-16 | Shell Int Research | Azetidine compounds |
| US4496440A (en) * | 1984-06-04 | 1985-01-29 | The Dow Chemical Company | Oxidation of hydrophobic --CH2 OH compounds at oxidized nickel anodes |
| GB8415615D0 (en) * | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Shell Int Research | Preparing azetidine derivatives |
| CA1235130A (en) * | 1984-06-19 | 1988-04-12 | Ronald F. Mason | Azetidine derivatives and their preparation |
| GB8415614D0 (en) * | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Shell Int Research | Azetidine derivatives |
-
1985
- 1985-04-16 GB GB858509746A patent/GB8509746D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-12 CN CN198686102422A patent/CN86102422A/zh active Pending
- 1986-04-14 AU AU56064/86A patent/AU584412B2/en not_active Ceased
- 1986-04-14 NZ NZ215815A patent/NZ215815A/xx unknown
- 1986-04-14 GR GR860978A patent/GR860978B/el unknown
- 1986-04-14 OA OA58831A patent/OA08276A/xx unknown
- 1986-04-14 ES ES553949A patent/ES8707494A1/es not_active Expired
- 1986-04-14 DD DD86289076A patent/DD244552A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 KR KR1019860002829A patent/KR860008134A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-14 NO NO861447A patent/NO861447L/no unknown
- 1986-04-14 DK DK169386A patent/DK169386A/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 SU SU864027253A patent/SU1586512A3/ru active
- 1986-04-14 ZA ZA862766A patent/ZA862766B/xx unknown
- 1986-04-14 HU HU861559A patent/HU201303B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 BR BR8601677A patent/BR8601677A/pt unknown
- 1986-04-14 JP JP61084413A patent/JPS61238991A/ja active Pending
- 1986-04-14 PH PH33647A patent/PH22393A/en unknown
- 1986-04-14 IL IL78491A patent/IL78491A/xx unknown
- 1986-04-15 EP EP86200639A patent/EP0199413A3/de not_active Withdrawn
- 1986-04-16 TN TNTNSN86056A patent/TNSN86056A1/fr unknown
- 1986-04-16 US US06/852,857 patent/US4778577A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-09 US US07/204,479 patent/US4855452A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN86102422A (zh) | 1987-01-28 |
| EP0199413A2 (de) | 1986-10-29 |
| EP0199413A3 (de) | 1987-05-06 |
| ES553949A0 (es) | 1987-08-01 |
| SU1586512A3 (ru) | 1990-08-15 |
| DK169386D0 (da) | 1986-04-14 |
| HUT42755A (en) | 1987-08-28 |
| AU584412B2 (en) | 1989-05-25 |
| BR8601677A (pt) | 1986-12-16 |
| AU5606486A (en) | 1986-10-23 |
| US4855452A (en) | 1989-08-08 |
| ZA862766B (en) | 1986-11-26 |
| PH22393A (en) | 1988-08-12 |
| OA08276A (en) | 1987-10-30 |
| US4778577A (en) | 1988-10-18 |
| IL78491A0 (en) | 1986-08-31 |
| JPS61238991A (ja) | 1986-10-24 |
| TNSN86056A1 (fr) | 1990-01-01 |
| HU201303B (en) | 1990-10-28 |
| NZ215815A (en) | 1989-07-27 |
| IL78491A (en) | 1989-03-31 |
| GR860978B (en) | 1986-08-06 |
| KR860008134A (ko) | 1986-11-12 |
| GB8509746D0 (en) | 1985-05-22 |
| NO861447L (no) | 1986-10-17 |
| ES8707494A1 (es) | 1987-08-01 |
| DK169386A (da) | 1986-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2439879A1 (de) | Verfahren zur oxidation von olefinverbindungen | |
| DE60100620T2 (de) | Gezielte elektrochemische reduktion von halogenierten 4-amino-picolinsäuren | |
| DE19548428C1 (de) | 2-Alkylmerkapto-4-(trifluormethyl)-benzoesäureester sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD244552A5 (de) | Verfahren zur herstellung von azetidin-derivaten | |
| DE1593865A1 (de) | Verfahren zur Isolierung von 4,4'-Diaminodiphenylmethan aus Polyphenylmethylenpolyamingemischen | |
| DE3874195T2 (de) | Reduktion von carbonsaeureestern. | |
| EP0064154A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von blauen Eisenhexacyanoferrat-III-Pigmenten | |
| DE3725481C2 (de) | ||
| DE3443303A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-hydroxy-3-methylglutarsaeure | |
| DE3420333A1 (de) | Verfahren zur herstellung von quadratsaeure, ihren komplexen und/oder salzen | |
| EP0533132B1 (de) | Verfahren zur Oxidation von Hydroxymethylpyridinderivaten zu Pyridincarbonsäurederivaten | |
| DE69127687T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nepinolon | |
| DE3152459C2 (de) | ||
| EP0011207A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,3-Dimethyl-2-oxobuttersäure | |
| DE2331712A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2methoxy-3,6-dichlorbenzoesaeure | |
| DE2460156C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diaceton-2-ketogulonsäure | |
| EP0415189A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminobenzylalkoholen | |
| DE2363634C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonmethylglycin | |
| EP0100498B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dichlormilchsäure oder dem Nitril oder Amid der Dichlormilchsäure | |
| DE1643558C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydrochinon oder p-Benzochinon | |
| DE69604247T2 (de) | 2-Cyanopiperazin und ihre Verwendung für die Synthese von biologisch wirksamen Stoffen | |
| DE2503114C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(α-Alkoxyäthyl)-carbonsäureamiden | |
| DE2723121C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkylthiosemicarbaziden | |
| DE1147950B (de) | Verfahren zur Herstellung von Hexahydropyrimidin-4, 6-dion-Derivaten | |
| DE2459233C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydrochinon |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |