NO861447L - Fremgangsmaate for fremstilling av azetidin-derivater og nye mellomprodukter for denne. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av azetidin-derivater og nye mellomprodukter for denne.Info
- Publication number
- NO861447L NO861447L NO861447A NO861447A NO861447L NO 861447 L NO861447 L NO 861447L NO 861447 A NO861447 A NO 861447A NO 861447 A NO861447 A NO 861447A NO 861447 L NO861447 L NO 861447L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- nickel
- azetidine
- group
- formula
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical class C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 40
- -1 nickel peroxide Chemical class 0.000 claims description 31
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 17
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 10
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical class [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNVWVYIAQBJHGV-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ylmethanol Chemical class OCC1CNC1 GNVWVYIAQBJHGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- AOFFCJVJVZRCBL-UHFFFAOYSA-N [1-benzyl-3-(hydroxymethyl)azetidin-3-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 AOFFCJVJVZRCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- CWDWGQLVRSTJCN-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazetidine-3,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(O)=O)CN1CC1=CC=CC=C1 CWDWGQLVRSTJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IFGBBXJGLBGHJN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(C(O)=O)C1 IFGBBXJGLBGHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XVFKOLZJNKMHNL-UHFFFAOYSA-N 1-benzylazetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CN1CC1=CC=CC=C1 XVFKOLZJNKMHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- ZDTSHVGCSDAFJH-UHFFFAOYSA-N (1-benzylazetidin-3-yl)methanol Chemical compound C1C(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 ZDTSHVGCSDAFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- BFDHFSHZJLFAMC-UHFFFAOYSA-L nickel(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ni+2] BFDHFSHZJLFAMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MBIJMMNQEXUYCL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine-3,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(C(O)=O)(C(O)=O)C1 MBIJMMNQEXUYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNEKSSHIQHZUFD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(hydroxymethyl)azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CO)(C(O)=O)CN1CC1=CC=CC=C1 UNEKSSHIQHZUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- VYCUOOZEPUQLNF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylethyl)azetidine-3,3-dicarboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CC(C(O)=O)(C(O)=O)C1 VYCUOOZEPUQLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFLVHFJMYNKSEK-UHFFFAOYSA-N 1-nitroazetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN([N+]([O-])=O)C1 BFLVHFJMYNKSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- IISOMQJAPNZTPN-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CO)(CO)C1 IISOMQJAPNZTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- GETUVALQSXUKQD-UHFFFAOYSA-N azetidine-3,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(C(O)=O)CNC1 GETUVALQSXUKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- OCCIDTXLZAHUSF-UHFFFAOYSA-L disodium;1-benzylazetidine-3,3-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1C(C(=O)[O-])(C([O-])=O)CN1CC1=CC=CC=C1 OCCIDTXLZAHUSF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- AOPCKOPZYFFEDA-UHFFFAOYSA-N nickel(2+);dinitrate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Ni+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O AOPCKOPZYFFEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBJMLQFLOWQJNF-UHFFFAOYSA-N nickel(ii) nitrate Chemical compound [Ni+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O KBJMLQFLOWQJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKCBXONEZGIOSP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCC1 VKCBXONEZGIOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOAHBXHFRNKFES-UHFFFAOYSA-M 1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine-3-carboxylate;tetraethylazanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(C([O-])=O)C1 GOAHBXHFRNKFES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNKTZBNDUVWOAZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitrosoazetidine Chemical compound O=NN1CCC1 SNKTZBNDUVWOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHUGKEQJSLOLHL-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(bromomethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CBr)CBr CHUGKEQJSLOLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBDTMUYMLUMOX-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylazetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CO)(C(O)=O)C1 PHBDTMUYMLUMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003723 Smelting Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- JELLGOQTZIVOHW-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1-(1-phenylethyl)azetidin-3-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)N1CC(CO)(CO)C1 JELLGOQTZIVOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXQPBINKGFTPK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)azetidin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CNC1 JAXQPBINKGFTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFLYDCPHUPMAO-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1.OC(=O)C1CNC1 VDFLYDCPHUPMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical class Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av azetidin-derivater, spesielt azetidin-3-karbok-sylsyrederivater og salter derav sammen med bestemte nye forbindelser som dannes som mellomprodukter ved en slik fremgangsmåte.
Europeisk patentsøknad nr. 29265 beskriver at 3-karboksyazetidin (azetidin-3-karboksylsyre) og beslektede forbindelser er kjemisk hybridiseringsmiddel, idet deres virkningsmåte er basert på deres evne til å gjøre hann-planter sterile. Denne søknad beskriver også en fremgangsmåte for deres fremstilling ut fra 3-cyano-N-difenylmetylzetidin som kan fremstilles ved i og for seg kjente måter.
Selv om den beskrevne fremgangsmåte virker godt, er den ikke ideelt egnet for fremstilling i stor skala, da den volumi-nøse difenylmetylgruppe på nitrogenatomet først fjernes i den siste serie trinn, hvilket betyr at i alle unntatt det siste trinn, kreves stort utstyr. Videre er den åpenbare utgangsfor-bindelse (difenylmetyl)amin relativt dyr.
Britisk patentsøknad nr. 8415615 beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av azetidin-3-karboksylsyre ved oksydasjon av 3,3-bis(hydroksymetyl)azetidin med salpetersyre. Reaksjonen antas å forløpe over N-nitroso-azetidin-mellomprodukter. Under visse omstendigheter kan det foretrekkes å unngå dannelsen av disse forbindelser, og i slike tilfelle kreves en alternativ oksydasjonsteknikk. Det er nå funnet at den nødvendige oksydasjon kan utføres ved hjelp av nikkel i en oksydert tilstand.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse med formel
eller et salt derav, hvor R- er et hydrogenatom eller en gruppe med formel R2S02eller fenyl-CH(R^)- hvor R2betyr en fenyl-, tolyl- eller Cj ^-alkylgrupppe og R^ er et hydrogenatom eller er en fenyl eller C^_^alkylgruppe, hvilken fremgangsmåte består i å kontakte nikkel i oksydert tilstand av minst 3 med et 3-hyd-roksymetylazetidinderivat med formel
hvor R2er en gruppe med formelen f^SO^eller fenyl-CH()-
og R,_ betyr et hydrogenatom eller en hydroksymetylgruppe eller en gruppe med formel COOH eller et salt derav, etterfulgt, når R,- ikke er et hydrogenatom, av dekarboksyleringen av 3,3-dikarboksylsyre-mellomproduktet eller et salt derav, og om ønsket gir en forbindelse hvor R^utgjør et hydrogenatom ved fjerning av beskyttelsesgruppen på N-atomet. Fortrinnsvis er R^ en tosyl-eller benzylgruppe, fordi slike grupper "beskytter" nitrogenatomet, dvs. de minimaliserer dannelsen av uønskede biprodukter ved konkurrerende reaksjoner, og letter også den praktiske manipulering med reaktantene. Praktisk manipulering kan også lettes ved overføring mellom syre og salter (hensiktsmessig salter av alkalimetaller såsom natrium og kalium, og jordalkalimetaller såsom kalsium, magnesium og barium). For eksempel kan salter gjøre det lettere å isolere oksydasjonsproduktene, mens syrer kan foretrekkes for dekarboksylering.
Når man ønsker å fremstille en forbindelse hvori R^ betyr et hydrogenatom, følger fortrinnsvis avbeskyttelsestrinnet etter dekarboksyleringstrinnet.
Nikkel kan bringes i den ønskede oksydasjonstilstand på minst tre ved enten kjemiske eller elektrokjemiske metoder, i sistnevnte tilfelle er reaktanten gjerne nikkelperoksyd, som enten kan fremstilles separat eller dannes in situ ved omsetning av et hypohalogenid med et nikkel (II) halogenid. Nikkelhaloge-nidet er gjerne nikkel (Il)-klorid, og hypohalogenid er gjerne et alkalimetall, fortrinnsvis natrium, hypokloritt eller hypo-bromitt, hvilket i seg selv kan dannes in situ ved omsetning av elementært brom eller klor med alkalimetallhydroksydet. Reaksjonen utføres gjerne ved romtemperatur (20 - 30°C).
Elektrokjemisk oksydasjon av reaktant II utføres ved å føre elektrisk strøm gjennom en elektrokjemisk celle med en anode med en nikkeloverflate og inneholdende reaktanten i et vandig ledende medium, som hensiktsmessig inneholder et alkalihydroksyd. Anodens nikkeloverflate kan være elektrokjemisk aktivert før den elektrokjemiske oksydasjon. Fremgangsmåter for slik aktivering er velkjent fra litteraturen, og en lett teknikk er å føre elektrisk strøm gjennom mens nikkelet er i kontakt med nikkel (II)-ioner og alkalihydroksyd (som beskrevet i Trans. Faraday Soc., 1955, 51, 1433). En form for elektrokjemisk celle som er spesielt egnet for denne reaksjonen er én hvori elektrodene omfatter en elektroderulle dannet ved å spiraldanne en fleksibel sandwich av elektrodeskikt og elektrisk isolerende avstandsskikt, hvorigjennom elektrolytten kan strømme. En slik celle er beskrevet i J. Electroanal. Chem. 65 (1975) 883-900.
Den elektrokjemiske reaksjonen utføres hensiktsmessig
ved å bruke en spenning på 1,5 til 3, fortrinnsvis 1,8 til 3 og spesielt 2,0 til 2,5 volt. Temperaturen kan gjerne ligge i området 10 - 60°C. I rekkefølge foretrukne underområder er 20 - 60°C, 25 - 50°C og spesielt 35 - 50°C. Anvendelsen av høyere temperatur har den fordel at hydrogen lett unnslipper uten å danne skum og at kjølingen kan utføres enkelt ved å bruke vann ved romtemperatur. Den elektrolytiske reaksjonen fortsettes inntil en passende total ladning er passert, hensiktsmessig fra 6 til 12 Faraday pr. mol reaktant II, fortrinnsvis 8-11
og spesielt 8,5 - 9,5. Reaktanten II kan settes til den elektrokjemiske celle i intervaller, men det er målt at utbyttet forbe-dres hvis den tilsettes i en enkelt sats ved starten av oksyda-s jonen.
Strømningshastigheten gjennom en celle av den type som
er beskrevet i J. Electroanal. Chem. 65 (1975), 883-900 er ikke kritisk i dette tilfelle, og kan med fordel ligge i området f.eks. 10-70 liter pr. time avhengig av totalt væskevolum og den ønskede temperatur. Elektrolyttens oppholdstid i en slik celle kan hensiktsmessig være 10-60 sekunder og ville typisk være 30 - 40 sekunder. Elektrodene kan være av uperforert ark-form eller fortrinnsvis, perforert form, gjerne trådnett eller nett.
Den tidsgjennomsnittlige strømdensitet som anvendes under oksydasjonen er en skjønns-sak, avhengig av typen celle og en-ergikilde som anvendes. Trådnett-elektroder muliggjør generell anvendelse av høyere strømtettheter. Et foretrukket område er
_2
100 til 600 Am . Strømtettheten senkes fortrinnsvis ved slut-_2
ten av oksydasjonen, hensiktsmessig til mindre enn 100 Am ,
-2
gjerne til 20 - 40 Am for a forhindre elektrolyse av vannet. Aktiveringen av nikkeloverflaten til anoden i en slik celle som utføres kan hensiktsmessig anvende en strøm fra 1 til 5 Å/men aktiveringen er spesielt effektiv hvis 2 - 3A føres gjennom, fortrinnsvis i et kort tidsrom, såsom 10-20 minutter. En
pulserende strøm kan anvendes.
Nikkelnitrat-heksahydrat er en hensiktsmessig kilde for nikkel (II)-ioner som kreves for aktivering, og denne forbindelse kan med fordel foreligge i en mengde fra 0,5 til 10,0 g/m<2>anodeoverflate, fortrinnsvis over 2,5 g/m<2>. 4,0 til 6,0 g/m<2>
er et spesielt foretrukket område. Andre nikkel (II)-ionkilder kan anvendes.
Når et alkalihydroksyd anvendes i det elektrokjemiske oksydasjonstrinn, foreligger det fortrinnsvis et molart overskudd i forhold til reaktant II, idet det molare forhold gjerne er fra 2 til 5, og fortrinnsvis er 3 til 3,5. Reaktanten II foreligger fortrinnsvis i elektrolytten i en konsentrasjon på 0,25 til 1,50 mol pr. liter, hensiktsmessig fra 0,9 til 1,3 mol pr. liter, og fortrinnsvis fra 0,9 til 1,1 mol pr. liter.
Dinatriumdikarboksylatazetidin-forbindelsen som er pro-duktet av elektrokjemisk oksydasjon som beskrevet ovenfor kan lett opparbeides ved å fjerne vann og tilsette en alifatisk alkohol, hensiktsmessig metanol eller etanol, som får saltet til å felles ut.
Når reaktanten II er en forbindelse hvori R4. ikke ex'et hydrogenatom, er det direkte produkt av oksydasjonsprosessen 3,3-dikarboksy-azetidinderivåtet. Dette mellomprodukt kan lett overføres i den ønskede 3-karboksylforbindelse ved termisk dekarboksylering. Betingelsene for en slik behandling er velkjente for en fagmann, idet man gjerne oppvarmer en vandig løsning, normalt under sure betingelser, f.eks. tilsetning av syren såsom saltsyre, maursyre eller eddiksyre, og gjerne ved reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur. Andre teknikker er også mulige. Dekarboksylering kan utføres ved å oppvarme i fast tilstand, dekarboksylering opptrer generelt i smeiten (normalt 140 - 160°C). Fortrinnsvis tilsettes en katalytisk mengde av en aminbase såsom pyridin eller piperidin for å senke dekarbok-syleringstemperaturen. En annen teknikk er å oppvarme 3,3-di-karboksyazetidinderivatet i en aminbase, fortrinnsvis til en temperatur mellom 80°C og tilbakeløpstemperatur. Pyridin, fortrinnsvis med piperidin til stede, er hensiktsmessig.
Når en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydro-
gen er ønsket, fjernes beskyttelsesgruppen R<4>. NårR4represen-
terer en gruppe med formelen fenyl-CH(R^)-, kan den utføres ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved bruk av en platina-eller palladium-katalysator, gjerne på en bærer såsom kull, og fortrinnsvis i nærvær av eddiksyre. Hydrogengass bobles fortrinnsvis gjennom løsningen. Alternativt kan andre hydrogendo-natorer anvendes istedenfor hydrogengass, f.eks. maursyre (J. Chem. Res., (s), 1979, 108-109) eller et cykloalken såsom cyklo-heksen (Perkins Transactions I, (1977), 490) eller 1,4-cyklohek-sadien (J. Org. Chem., 43, (1978), 4194). Nar R 4 er en gruppe med formel R2SO-J, kan denne fjernes ved omsetning med natrium
i flytende ammoniakk eller naftalen, gjerne, i nærvær av et organisk løsningsmiddel, eller ved behandling med salpetersyre etterfulgt av katalytisk hydrogenering av det resulterende N-nitropro-dukt, eller ved elektrokjemisk avbeskyttelse ved anvendelse av et tetraalkylammoniumsalt, fortrinnsvis et organisk løsnings-middel. Eksempler på egnede elektrolyttblandinger er tetrame-tylammoniumklorid/metanol, tetrametylammoniumbromid/acetonitril og tetrabutylammonium-perklorat eller tetrafluorborat i N,N-dimetylformamid.
Visse av de 3,3-disubstituerte mellomprodukter antas å være nye forbindelser, nemlig slike forbindelser med formel II, hvori R^er karboksy eller hydroksymetyl og R^ ikke er en sulfo-nylgruppe. Følgelig omfatter oppfinnelsen også N-substituert-azetidin-karboksylatderivater med formelen
hvor R-j og Y har de ovenfor definerte betydninger og X er gruppen CH20H eller COOY hvor Y betyr hydrogen eller alkali eller jordalkalimetallatom.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres i de føl-gende eksempler. Alle produkter ble spektroskopiskkarakterisert vedIR-spektra x Nujol-celle og ved<1>H N.M.R.-spektra.
EKSEMPEL 1
Elektrokjemisk oksydasjon av N- benzyl- 3, 3- bis( hydroksymetyl)-azetidin
Et 200 ml begerglass ble utstyrt med en sylindrisk nikkel-plateanode (4,0 cm høy, 4,50 cm diameter) og en stålnettkatode (4,0 cm høy, 4,40 cm diameter; nettspesifikasjon: maske 0,16 mm, trådtykkelse 0,1 mm) plassert i den sylindriske anode og adskilt fra anoden med en polypropylennettsylinder (4,5 cm høy, 4,45 cm diameter; nettspesifikasjon, maske 0,18 mm, fibertykkelse 0,15 mm). Den elektrolytiske celle man derved fikk ble utstyrt med et poly-propylenlokk og med en magnetisk rørestav for å kunne røre celle-innholdet kraftig.
150 ml av 1,0 molar vandig løsning av natriumhydroksyd
ble innført i cellen og 15,5 g N-benzyl-3,3-bis(hydroksymetyl)-azetidin ble tilsatt og oppløst under omrøring, etterfulgt av 0,5 g nikkel (II)-nitrat i 1 ml vann.
Elektrolyse ble utført ved 25°C ved å føre en strøm på
0,6A gjennom cellen over et tidsrom på 30 timer (9F/mol N-benzyl-3,3-bis(hydroksymetyl)azetidin). Cellespenningen forble ved 1,9 - 2,1 V inntil det siste F/mol (ca. de siste 3 timer), over hvilke spenningen økte til 2,5V.
Elektrolytten ble filtrert og ga en lysegul løsning som
ble inndampet under redusert trykk til en tredjedel av sitt opprinnelige volum. Konsentrert saltsyre ble tilsatt inntil pH 2 ble nådd, og blandingen fikk stå 16 timer. uet hvite faste stoff som feltes ut ble filtrert fra, ble vasket med vann og tørket under vakuum og ga N-benzylazetidin-3,3-dikarboksylsyre som et hvitt pulver (10,9 g, renhet, HPLC,92%).
Produktet spalter ved oppvarming (derfor ikke noe skikke-lig smeltepunkt), og blekarakterisert vedNMR-spekteret til sitt natriumsalt (se nedenfor) og sitt IR-spektrum: -
1800 - 3000 cm<-1>bred absorpsjon (OH-bånd)
1705 skarp topp (COOH)
1640 stor, bred topp (C00~)
store, skarpe topper ved 685, 720, 775, 810, 825, 876.
Tilsetning av natriumhydroksyd til den fri syre ga dinatriumsaltet som et vannløselig hvitt pulver (ikke noe smelte-
punkt) med det følgende NMR-spektrum (i D2O):
/ ,3 5 ppm 5 H (s)
3,75 ppm 2 H (s)
3,70 ppm 4 H (s)
og det følgende IR-spektrum
3620 cm ^ skarp topp
1600 stor, bred tvillingtopp (C00~)
Skarpe topper ved 780, 755 og 705.
På lignende måte ble dikaliumsaltet fremstilt som et vann-løselig hvitt pulver (ikke noe smeltepunkt) med det følgende IR-spektrum:
3625 cm skarp topp
1600 stor, bred topp (C00~)
Skarpe topper ved 1205 (liten), 1140 (liten), 1080 (liten), 1065 (liten), 1033, 965, 945, 890, 870, 780, 752, 720
Tilsetning av kalium eller magnesiumion til en løsning
av det ovennevnte natriumsalt ga henholdsvis de dibasiske kalsium- eller magnesiumsalter som hver var et hvitt pulver, lite løselig i vann, og med det følgende IR-spektrum:
Kalsiumsalt: 1550 cm stor, bred topp (C00 )
1200 skarp tvillingtopp
1080 skarp
1035 skarp tvillingtopp
Skarpe topper ved 950, 880 (stor), 785, 750,
720 (tvilling), 700
Magnesiumsalt 1625 og 1565 cm store, brede topper (C00~)
Skarpe topper ved 1300, 1250, 1230 (tvilling), 1195, 1055, 1045, 965, 925, 900, 840, 800, 765, 725, 705.
EKSEMPEL 2
Elektrokjemisk oksydasjon av N- benzyl- 3- hydroksymetylazetidin
Et 200 ml begerglass forsynt med en plan nikkelplateelek-trode (6,8 cm x 4,7 cm) og en plan platinaplateelektrode (4,8 cm x 4,8 cm), begge plassert vertikalt, ca. 3 cm fra hverandre. Den således dannede elektrolysecelle ble utstyrt med polypropy-lenlokk med en magnetisk rørestav for å kunne røre celleinnhol-
det kraftig.
Før aktivering av nikkel-elektroden ble begge elektroder vasket med 2 molar vandig saltsyre og deretter renset med vann. Nikkel-elektroden ble aktivert ved en modifisering av en kjent fremgangsmåte (G.W.D. Briggs, E. Jones&W.F.K. Wynne-Jones, Trans. Faraday So., 1955, 51, 1433). Således ble 150 ml av
en vandig løsning inneholdende natriumacetat (0,1 molar), nik- ■•. kei (II) nitrat (0,05 molar) og natriumhydroksyd (0,005 molar) innført i cellen. En strøm på 32 mA ble ført gjennom cellen (nikkel som anode og platina som katode) i 10 sekunder, og så ble elektrodens polaritet snudd i 5 sekunder. Polariteten ble igjen snudd, og så ble fremgangsmåten gjentatt i tilsammen 5 minutter, hvorunder en svart avsetning bygget seg opp på nikkel-elektroden. Løsningen ble fjernet, og elektrodene og cellen renset med vann.
150 ml av en 0,5 molar vandig løsning av natriumhydroksyd ble innført i cellen og N-benzyl-3-hydroksymetylazetidin (2,0 g) ble tilsatt. Elektrolyse ble utført ved 25°C å føre en strøm på 0,1 A gjennom cellen (nikkel som anode og platina som katode) over et tidsrom på 24,3 timer (8 F/mol N-benzyl-3-hydroksymetylazetidin).
Elektrolytten ble ekstrahert med dietyleter (50 ml, 2 ganger), og det vandige skikt ble surgjort med konsentrert saltsyre inntil en pH på 5 ble nådd. Løsningen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og resten ble vasket med metanol (150 ml). Fordampning av metanolen ga tilbake et beige faststoff (2,4 g) som ble renset ved ionebytte ved bruk av "Dowex 50" harpiks, hvilket ga n-benzylazetidin-3-karboksylsyre (1,33 g, 62% isolert utbytte).
EKSEMPEL 3
Elektrokjemisk oksydasjon av N- benzyl- 3, 3- bis-( hydroksymetyl)-azetidin ved 60 °C
Etter et nikkelanodeaktiveringstrinn og lignende elektrolyse som i eksempel 2 ble N-benzyl-3,3-bis-(hydroksymetyl)-azetidin (10,0 g) oksydert i 2 molar vandig natriumhydroksyd ved 60°C ved bruk av en strømtetthet på 14 mA cm inntil 12,6 F/mol N-benzyl-3,3-bis-(hydroksymetyl)-azetidin var gått gjennom.
Elektrolytten ble avkjølt, ekstrahert med dietyleter
(50 ml, 2 ganger) og surgjort med konsentrert saltsyre inntil en pH på 2 ble nådd. Løsningen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, så nøytralisert til pH 7 med vandig natirumhydroksyd-løsning og inndampet til tørrhet. Det således oppnådde faste stoff ble rørt i kokende isopropylalkohol og natriumkloridet fjernet ved filtrering. Isopropylalkoholen ble inndampet og ga N-benzylazetidin-3-karboksylsyre som et lysegult faststoff (8,13 g, renhet 80%, isolert utbyttte 70%).
EKSEMPEL 4
Elektrokjemisk oksydasjon av N- benzyl- 3, 3- bis( hydroksymetyl)-azetidin med en " rullekake"- celle, etterfulgt av opparbeiding til dinatriumsaltet av 1- benzylazetidin- 3, 3- dikarboksylsyre
I dette eksperiment ble en "rullekake" elektrokjemisk reaktor brukt. Konstruksjonen av denne cellen er beskrevet i detalj i J. Electroanal. Chem. 65 (1975) 885 ff. Cellen ble brukt som del av en væskesirkuleringskrets bestående av henholdsvis en pumpe, en strømningsmåler, "rullekake"-cellen (med en anodeflate på 0,6 m<2>), en varmeveksler og en rørt kjele. Kje-len tjente til å skille hydrogengassen som ble dannet i reakto-ren fra væsken, og ble også brukt til å tilsette bestanddeler og å måle pH.
Cellen ble forbehandlet ved at man sirkulerte gjennom
den en 0,03 molar salpetersyreløsning i vann etterfulgt av en løsning av 25,5 g NaOH (0,64 mol9 i 350 g vann som var blitt tilsatt under løsning av 5 mmol NKNO^^- Mens den basiske nikkelsaltløsning ble sirkulert, ble en strøm på 2 A ført gjennom cellen i 10 minutter. Dette bevirket utfelling på elektrodefla-ten av mesteparten av det kolloidale nikkelhydroksyd som ble dannet ved å blande NitNO^^ med en NaOH-løsningen.
Løsningen ble tilsatt en løsning av 43,9 g (0,21 mol) N-benzyl-3,3-bis(hydroksymetyl)azetidin i 40 g vann. Dette
ble oksydert ved en ladning på 49 Ah (1,83 F, 8,7 F mol<-1>) ved en cellespenning på 2 - 2,5 V. Den tidsgjennomsnittlige strøm-tetthet var 33 A m _2. Væskesirkulasjonshastigheten var 55 l/time. Temperaturen i væsken varierte mellom 20 og 30°C. Forskjellige prøver tatt under reaksjonen gikk opp til 10% av det opprinne-
lige inntak av utgangsmaterialet.
Den resulterende løsning ble ekstrahert med eter for å fjerne forurensninger (0,6 g) og så konsentrert til 237 g ved å avdestillere vann ved redusert trykk. Til løsningen satte man 750 ml 96% etanol. Dette bevirket utfelling av et hvitt salt. Etter tilbakeløpskoking av denne blandingen i 1 time ved 85°C og deretter avkjøling til romtemperatur, ble saltet filtrert fra. Filtratet ble igjen konsentrert ved redusert trykk til 69 g. Dette ble tilsatt 400 ml 96% etanol. Etter tilbakeløpskoking i 1 time og deretter avkjøling til romtemperatur, ble fellingen filtrert fra.
De kombinerte utfellinger etter tørking nådde 46,3 g og inneholdt 66 vektprosent av dinatriumsaltet av N-benzylazetidin-3,3-dikarboksylsyre ifølge HPLC. Utbyttet i forhold til utgangsmaterialet var 57 mol%. Ifølge nmr-spektroskopi inneholdt fellingen ikke noe annet organisk materiale, og de gjenværende 34% er natriumkarbonat.
EKSEMPEL 5
Elektrokjemisk oksydasjon av N- benzyl- 3, 3- bis( hydroksymetyl)-azetidin med en " rullekake"- celle, etterfulgt av opparbeiding av dinatriumsaltet av en 1- benzylazetidin- 3, 3- dikarboksylsyre
Den anvendte celle var en "rullekake" elektrokjemisk reaktor. Hver elektrode var av nikkelnett. Tråddiameteren til nettet var 0,32 mm og avstanden av trådene 0,8 mm. Det makro-skopiske overflateområde av hver elektrode (dvs. det samlede område av dens to plane flater) var 0,5 m<2>. Elektrodene var adskilt med ca. 0,8 mm av et vevet polypropylennett.
Cellen ble brukt som en del av en væskesirkulasjonskrets med en pumpe, en strømningsmåler, den elektrokjemiske celle,
en settingskjeie for å fjerne gass utviklet i cellen, og en rørt blandingskjeie. Avkjøling av væsken ble utført ved vann-tilført kappe rundt settingskjelen og blandingskjelen.
5,0 g nikkelnitratheksahydrat ble oppløst i 10 ml vann. 342 g N-benzyl-3,3-bis-(hydroksymetyl)azetidin ble oppløst i 700 ml vann. 232 g natriumhydroksyd ble oppløst i 500 ml vann. Løsningene ble innført i blandekjelen ved tilsetning av vann
til et totalvolum på 1,5 liter. Løsningen ble blandet og spen-
ningen skrudd på ved 2,3 V. Strømtettheten var 300 A/m<2>. Sirku-lasjonshastigheten var 60 liter/time. Temperaturen i løsningen som kom inn i cellen var 35°C og når den forlot cellen 50°C. Elektrolyse fortsatte i \\ time, inntil ca. 9,0 F/mol diol var gått gjennom. Strømtettheten ble så senket til ca. 40 A/m<2>
for å overføre den lille gjenværende mengde av utgangsmaterialet uten å bevirke uønsket vannspalting. Den tidsgjennomsnittlige strømtetthet som ble anvendt i fremgangsmåten var ca. 250 A/m<2>.
Systemet ble tømt og renset med vann. Vann ble inndampet under redusert trykk inntil krystallisasjon begynte. Metanol ble tilsatt i et volum ca. 2 ganger volumet til den gjenværende løsning i løpet av en halv time ved 60°C. Den resulterende løsning fikk avkjøles til romtemperatur over 2 timer. Grove utskilte krystaller ble fjernet ved filtrering, vasket i metanol og tørket. Metanol og vann ble inndampet fra filtratet inntil krystallisering begynte. Metanol ble deretter tilsatt i et volum ca. 2 ganger volumet til den gjenværende løsning over % time ved 60°C. Den resulterende løsning fikk avkjøles ved romtemperatur over 2 timer, de resulterende krystaller ble satt til den første sats.
De kombinerte fellinger etter tørking ble vist å inneholde ca. 65% av dinatriumsaltet av N-benzylazetidin-3,3-dikarboksylsyre, og resten var natriumkarbonat. Utbytte i forhold til utgangsmaterialet var ca. 70 molprosent.
EKSEMPEL 6
Oksydasjon av N- benzyl- 3, 3- bis( hydroksymetyl) azetidin med forut-dannet nikkelperoksyd A) 10 % vandig natriumhypokloritt (150 ml) inneholdende 32,3 g natriumhydroksyd ble tilsatt under røring til nikkelsulfat 6,0 aq. (100 g) i 230 ml vann i løpet av h time ved romtemperatur. Etter én ytterligere time ble den resulterende svarte felling felt fra, vasket flere ganger med vann og så tørket i en eksikator over kalsiumklorid.
Det resulterende nikkelperoksyd inneholdt 0,0037 g atom aktivt oksygen pr. gram produkt. B) N-benzyl-3,3-bis(hydroksymetyl)azetidin (2,1 g, 10 mmol),
natriumhydroksyd (1,6 g, 40 mmol) og vann (30 ml) ble
rørt sammen ved romtemperatur (20°C). Røring fortsatte under tilsetning av det ovenfor nevnte nikkelperoksyd (22 g) i tilsatten 24 timer. Nikkelhydroksyd skiltes ut som en grønn felling og ble filtrert fra og levnet en gulfarget vandig løsning som ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den faste rest ble vist ved HPLC
å inneholde mer enn 80 vektprosent N-benzyl-azetidin-3,3-dikarboksylsyre-dinatriumsalt.
EKSEMPEL 7
Oksydasjon av N- benzyl- 3, 3- bis( hydroksymetyl)- azetidin med in situ nikkelperoksyd
Brom (10,6 g) ble langsomt tilsatt ved 20°C i løpet av
8 timer til en blanding av N-benzyl-3,3-bis(hydroksymetyl)azetidin 82,1 g) i vann (50 ml) inneholdende natriumhydroksyd (9,3 g) og nikkelklorid 6,0 aq (1,5 g). Etter røring natten over ble
den grønne felling av nikkelhydroksyd filtrert fra, og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble kokt i etanol, og det uopplø-selige materiale (ønsket produkt som natriumsalt og natriumbro-mid) skilt fra og opparbeidet, hvilket ga N-benzyl-azetidin-3,3-dikarboksylsyre.
EKSEMPEL 8
Oksydasjon av N- tosyl- 3, 3- bis( hydroksymetyl) azetidin med in situ nikkelperoksyd
Natriumhydroksyd (6,3 g) ble oppløst i vann (50 ml) og nikkelklorid (1 g) og N-tosyl-3,3-bis(hydroksymetyl)azetidin-(4,4 g) ble tilsatt. Brom (9,6 g) ble tilsatt over 6 timer til den grønne suspensjonen under kraftig røring og kjøling. Blandingen ble rørt natten over, og de siste spor av nikkelperoksyd ble ødelagt med natriumsulfitt. Den grønne felling ble filtrert fra, og det klare filtrat ble surgjort til pH 1 med saltsyre. Eterekstraksjon ga det ønskede produkt, N-tosylazetidin-3,3-dikarboksylsyre.
EKSEMPEL 9
Dannelse av nikkelperoksyd med klor
Ved å følge en lignende fremgangsmåte som i eksempel 8-venfor, men erstatte brommen med klor, erholdtes et klart filtrat av produkt etter fjerning av grønn felling. Dette filtrat ble kokt ned og 50 ml etanol tilsatt. De utfelte natriumsalter ble filtrert fra, tatt opp i vann (25 ml) og surgjort med 36% HC1 til pH1, hvilket ga en hvit felling av N-tosylazetidin-3,3-dikarboksylsyre.
EKSEMPEL 10
Dannelse av nikkelperoksyd med natriumpersulfat
Ved å følge en lignende fremgangsmåte som i eksempel 8 ovenfor, men erstatte brommet med natriumpersulfat (Na2S20g, 20 g) fikk man en blanding av N-tosylazetidin-3,3-dikarboksylsyre og N-tosyl-3-hydroksymetyl-3-karboksyazetidin.
EKSEMPEL 11
Oksydasjon av N- benzyl- 3- hydroksymetylazetidin med in situ nikkelperoksyd
Natriumhydroksyd (1,7 g) og nikkelklorid (0,35 g) ble oppløst i vann (20 ml). N-benzyl-3-hydroksymetylazetidin (1,06 g) ble oppløst i dioksan (10 ml), og de to løsninger blandet og ga en melkeaktig emulsjon. Brom (2 g) ble tilsatt dråpevis over 4 timer ved 20°C, og etter røring i ytterligere 3 timer ble overskudd av nikkelperoksyd ødelagt med natriumsulfitt og fellingen ble filtrert fra.
Det klare filtrat ble først surgjort til pH 3 og ekstrahert med eter, deretter nøytralisert til pH7 med natriumhydroksyd og løsningen kokt til tørrhet. N-benzylazetidin-3-karboksylsyre ble utvunnet fra saltrestene.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av N- benzylazetidin- 3, 3- dikarboksylsyre fra det
rå dinatriumsalt
En porsjon på 49,3 g rått dinatriumsalt av N-benzylazetidin-3 , 3-dikarboksylsyre , fremstilt ifølge fremgangsmåten som er angitt i eksempel 4, renhet 72,6%, tilsvarende 128 mmol ble oppløst i 150 ml vann. Denne løsning ble surgjort ved romtemperatur ved langsomt å tilsette (1 time) konsentrert saltsyre (36%) inntil en pH på 1,5 ble nådd. Fellingen ble filtrert, vasket med vann og tørket, hvilket ga 27,3 g N-benzylazetidin-3,3-dikarboksylsyre med 100% renhet ifølge HPLC. Molart utbytte 91% i forhold til dinatriumsaltet.
EKSEMPEL 13
Fremstilling av N- alfa- metylbenzylazetidin- 3, 3- dikarboksylsyre ved oksydasjon med in situ nikkelperoksyd A) 2,2-bis(brommetyl)-propan-1,3-diol (104,3 g) og aceton (34,8 g) oppløst i petroleter (62/82; 150 cm<3>), p-toluen-sulfonsyre (0,4 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen tilbake-løpskokt i 4% time over en Dean Stark vannseparator. Petroleter-løsningsmiddelet og overskudd aceton ble destillert fra, og natriumkarbonat (42,5 g) og xylen (20 cm<3>) ble satt til acetalproduktet, etterfulgt av dl-alfametyl-benzylamin (48,5 g), natriumhydroksyd (33,5 g) og xylen (60 cm<3>). Denne blanding ble kokt under kraftig røring over en Dean Stark vannseparator, og noe xylen destillert av for å nå en reaksjonstemperatur på 160°C.
Etter 62 timer ble blandingen-avkjølt til ca. 50°C, ytterligere xylen tilsatt, de faste rester filtrert fra og filtratet vasket med vann. Xylenfasen ble så vasket med små porsjoner 20% hydrogenkloridløsning inntil vann-skiktet forble surt. De samlede HCl-ekstrakter ble gjort basiske til pH 12,4 under kraftig røring med fast natriumhydroksyd. Det hvite faste stoff ble filtrert fra, vasket og tørket og ga N-alfa-metylbenzyl-3,3-bis(hydroksymetyl)-azetidin med det følgende NMR-spektrum i CDCl^-CD^OH:
B) Natriumhydroksyd (12,6 g) og nikkelklorid (2,0 g som hydrat) ble oppløst i vann (100 cm<3>) og diolproduktet av A (6,63 g) tilsatt. Brom (20,5 g) ble tilsatt dråpevis ved 25°C under kraftig røring i løpet av 4 timer. Blandingen ble rørt natten over (15 timer), hvorved den svarte farge skiftet til grønn. Det utfelte nikkelhydroksyd ble filtrert fra og resten opparbeidet og ga dinatriumsaltet av N-alfa-metylbenzyl-azetidin-3,3-dikarboksylsyre som et vannløselig hvitt pulver (intet smeltepunkt) med det følgende NMR-spektrum (i D2O):
7.4 0 ppm 5 H (s)
1,25 " 3 H (d)
3.5 " 5 H (m)
IR-spekteret hadde de følgende topper:
1620 cm<-1>store, brede (COO<->)
1380 (små), 1340 (små), 1205 (små), 1145, 805 (små), 765, 705.
Den fri syre ble også fremstilt ved å oppløse dinatriumsaltet i vann og surgjøre med HC1 til pH 1,8. Dette produkt hadde det følgende IR-spektrumtopper:
1800 - 2800 cm<-1>brede (OH)
17 30 (COOH)
1600 store, brede (COO~)
855, 767, 710, 662
EKSEMPEL 14
Ved å følge en lignende fremgangsmåte som i eksempel 13 ble N-benzyl-azetidin-3,3-dikarboksylsyre fremstilt med det følgende NMR-spektrum (D20+NAOH):
7,25 ppm 10 H (m)
4.4 " 1 H (s)
3.5 " 4 H (s)
EKSEMPEL 15
Fremstilling av N- benzyl- 3- hydroksymetyl- azetidin- 3- karboksylsyre ved elektrolytisk oksydasjon
Et 800 ml begerglass ble utstyrt med en sylindrisk nikkel-nettanode (13,5 cm høy, 8 cm diameter; nettspesifikasjon: maske 0,16 mm, trådtykkelse 0,1 mm) og en sentralt plassert rustfri stålstangkatode (2 cm diameter). Den således dannede elektrolysecelle ble utstyrt med teflon-lokk og magnetrørestav for å gjøre det mulig å røre celleinnholdene kraftig.
Etter et lignende nikkelanode-aktiveringstrinn som i eksempel 2, ble cellen fylt med 100 ml 1,0 molar vandig løsning av natriumhydroksyd og N-benzyl-3,3-bis-(hydroksymetyl)-azetidin (20,7 g) tilsatt. Elektrolysen ble utført ved 25°C ved å føre en strøm på 0,62 A gjennom cellen (nikkel som anoden, stål som katode) over et tidsrom på 6,0 timer etterfulgt av gjennomføring av en strøm på 3,5 A (samme elektrodepolaritet) over et tidsrom på 5,0 timer (tilsammen 8 F/mol N-benzyl-3,3-bis-(hydroksymetyl)-azetidin).
Elektrolyseproduktet ble opparbeidet ved å avdestillere mesteparten av vannet som levnet ca. 60 g halvt fast rest som ble kokt opp i 200 ml etanol. Etter kjøling ble det faste stoff filtrert fra og ga N-benzyl-azetidin-3,3-dikarboksylsyre-dinatriumsalt. Etanolfiltratet ble inndampet og restløsningen av konsentrert alkali rørt med tetrahydrofuran (200 ml), hvilket ga et hvitt faststoff på grenseflaten mellom et gult øvre skikt og et fargeløst vandig skikt. Dette faste stoff ble skilt fra over et glassfilter og vasket med tetrahydrofuran, hvilket ga natriumsaltet av N-benzyl-3-hydroksymetyl-azetidin-3-karboksylsyre.
Dette salt ble oppløst i vann, de uoppløselige forurensninger filtrert fra, surgjort til pH 2 med saltsyre og ekstrahert med eter. Produktet ble deretter nøytralisert (pH 7) med natriumbikarbonat, og aminohydroksysyren skilt fra uorganiske stoffer ved standard metoder som ga 5 g hvitt faststoff identi-fisert som N-benzyl-3-hydroksymetyl-azetidin-3-karboksylsyre med de følgende spektrale karakteristika:
NMR 7,5 0 ppm 5 H (s)
(D20) 4,35 ppm 2 H (s)
4,20 ppm 2 H (s)
4,12 ppm 2 H (s)
3,72 ppm 2 H (s)
IR-topper ved 3250 (store, brede), 1800 - 1800 (brede; OH-bånd), 1620 (store, brede (COO"), 1060 (store, skarpe), 880, 760, 705.
EKSEMPEL 16
Overføring av N- benzyl- azetidin- 3, 3- dikarboksylsyre i N- benzylazetidin- 3- karboksylsyre
En blanding av N-benzyl-azetidin-3,3-dikarboksylsyre (6,0 g, 25 mmol) og eddiksyre (60 g) ble oppvarmet til 95°C under røring.
■Dette ga C02~utvikling, og oppløsning av det faste stoff. Etter 1 time ved 95°C hadde gassutviklingen stoppet, og NMR-analyse viste at dekarboksyleringen til N-benzyl-azetidin-3-karboksylsyre var fullstendig.
EKSEMPEL 17
Overføring av dinatriumsaltet av N- benzylazetidin- 3, 3- dikrbok-sylsyre i N- benzyl- 3- karboksyazetidin
En blanding av dinatriumsalt av N-benzylazetidin-3,3-dikar-boksylsrye og natriumkarbonat (ca. 2:1 vektforhold, totalvekt 7,5 g) ble oppløst i 100 ml toluen-eddiksyreblanding (2/1, volum-forhold), med umiddelbar karbondioksydutvikling fra natriumkar-bonatet. Blandingen ble varmet og rørt, og deretter tilbakeløps-kokt over en Dean and Stark vannseparator. Etter h time hadde karbondioksyd-utviklingen opphørt, og 1,5 ml av en eddiksyre-vannløsning hadde skilt seg ut. Den svakt slørete løsning ble avkjølt til romtemperatur. Et hvitt dunete faststoff omfattende natriumacetat (3,6 g) ble fjernet ved filtrering. Destillasjon av det klare filtrat ga 4,5 g N-benzyl-3-karboksyazetidin.
EKSEMPEL 18
Overføring av N- benzyl- azetidin- 3- karboksylsyre i azetidin- 3-karboksylsyre
Løsningen av N-benzylazetidin-3-karboksylsyre fremstilt
i eksempel 16 ble kjølt til 50°C og 0,6 g av en palladium-på-karbon-katalysator (inneholdende 10 vektprosent palladium) ble tilsatt. Hydrogen ved atmosfæretrykk ble så blåst gjennom i 3 timer. NMR-spektroskopi viste at hydrogenanalysen var fullstendig på dette tidspunkt. Katalysatoren ble filtrert fra
og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk inntil krystaller begynte å dannes. Ved å tilsette isopropanol (50 ml) ble produktet felt ut. Filtrering og tørking av fellingen ga 2,39 g azeti-
din-3-karboksylsyre, renhet 97,4 vektprosent ifølge HPLC, tilsvarende 93% utbytte i forhold til N-benzylazetidin-3,3-dikarboksylsyre fra eksempel 16.
EKSEMPEL 19
Overføring av N- tosylazetidin- 3- karboksylsrye i azetidin- 3- karboksylsyre
En 100 ml begercelle med vannmantel ble utstyrt med en kvikksølvdampkatode med ca. 10 cm<2>flate og parallelt med kato-den en platinaspiralanode i et glassanoderom (volum 10 ml) og skilt fra katalytten med en porøs sintret glasskive. Katodens potensial ble kontrollert ved hjelp av et uttrukket kapillar (hvis tupp ble plassert 1 - 2 mm vekk fra kvikksølvdammen) og en mettet calomel-elektrode. Luft ble utelukket fra katoderommet ved å føre nitrogen kontinuerlig gjennom katalytten. Den således dannede elektrolysecelle ble utstyrt med et polypropy-lenlokk og en magnetisk rørestav for å kunne røre kvikksølvdam-men og innholdene i katoderommet.
Både katode- og anoderom og det uttrukne kapillar ble
fylt med 0,1 molar tetra-n-butylammonium-tetrafluorborat i N,N-dimetylformamid. N-tosylazetidin-3-karboksylsyre (1,0 g) ble satt til katoderommet. Elektrolysen ble utført ved ca. 15°C, mens katodens potensial ble holdt på -2,2 V for 650 coulomb (1,5 F/mol N-tosylazetidin-3-karboksylsyre) og deretter ved
-2,5 V i ytterligere 650 coulomb.
Katalytten ble fjernet fra cellen og N,N-dimetylformamidet ble destillert fra under høyvakuum, hvilket ga ca. 5 ml gul løsning. Iseddik (0,2 ml) ble tilsatt og det utfelte faste stoff samlet ved filtrering. Analyse av dette materialet med NMR-spektroskopi og tynnskiktkromatografi viste at det var over-veiende azetidin-3-karboksylsyre (0,09 g, 25% utbytte).
EKSEMPEL 20
Overføring av N- tosylazetidin- 3- karboksylsyre i azetidin- 3- karboksylsyre
N-tosylazetidin-3-karboksylsyre (2,0 g) ble oppslemmet
i vann (20 ml) og nøytralisert (pH 7 - 8) med 20% vandig tetra-etylammoniumhydroksyd. Vannet ble fjernet under redusert trykk
og ga tilbake et hvitt fast stoff (3,0 g, 100% utbytte).
En porsjon (1,0 g) av dette materiale ble satt til elek-trolysecellen som er beskrevet i eksempel 19, fylt med det samme løsningsmiddel og bære-elektrolytt. Elektrolysen ble utført ved ca. 20°C mens katodepotensialet ble holdt ved -1,5 V i tilsammen 550 coulomb (1,8 F/mol tetraetylammonium-N-tosylazetidin-3-karboksylat). Ved å følge den samme fremgangsmåte for isole-ring av produktet som er beskrevet i eksempel 19 fikk man azetidin-3-karboksylsyre (0,17 g, 54% utbytte) i forhold til N-tosylazetidin-3 -karboksyl syre .
EKSEMPEL 21
Overføring av N- tosylazetidin- 3- karboksylsyre i azetidin- 3- karboksylsyre
N-tosylazetidin (12 g) ble rørt i vandig 65% salpetersyre (180 ml) i 2h time mens temperaturen fikk stige fra -30°C til romtemperatur. Vann ble fjernet ved destillasjon og det resulterende faste stoff ble oppløst i vann og ekstrahert med etyl-acetat, hvilket ga 7,3 g N-nitroazetidin-3-karboksylsyre. 0,5 g 5% palladium-på-karbon-katalysator ble oppslemmet i 10 ml metanol inneholdende 4,4% maursyre. 0,5 g av N-nitroazetidin-3-karbok-sylsyren oppløst i 10 ml av den samme løsning ble tilsatt langsomt. Løsningstemperaturen steg og en gass ble utviklet. Etter at reaksjonsblandingen hadde sunket ned ble katalysatoren filtrert fra, og løsningsmiddelet ble fjernet ved destillasjon og levnet 0,33 g azetidin-3-karboksylsyre.
EKSEMPEL 2 2
Overføring av N- tosylazetidin- 3- karboksylsyre i azetidin- 3- karboksylsyre
1,45 g metallisk natrium ble satt til en løsning av 6 g naftalen i 50 ml dimetyleter. Etter 2 timer var metallet blitt overført i et mørkt, grønt kompleks og 3,8 g N-tosylazetidin-3-karboksylsyre ble tilsatt i løpet av h time, mens temperaturen ble holdt under 30°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer,
og fargen forandret seg til brun-oransje. Løsningsmiddelet ble dampet av og ga en blanding inneholdende 3-karboksylsyre, natriumsalt, og surgjøring med vandig saltsyre etterfulgt av
ekstraksjon med dietyleter ga en vandig løsning av azetidin-3-karboksylsyre.
Claims (10)
1.F remgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel
eller et salt derav, hvori R^ er et hydrogenatom eller en gruppe med formel R2S02 eller fenyl-CH(R3 )- hvori R2 betyr en fenyl-, tolyl- eller C^ _^ -alkylgruppe og R^ betyr et hydrogenatom eller en fenyl- eller C^ _4~ alkylgruppe,
karakterisert ved at man kontakter nikkel i en oksydert tilstand på minst 3 med et 3-hydroksymetyl-azetidin-derivat med formel II
hvor R^ er en gruppe med formel R2S02 e^ er f enyl-CH (R^) - og R^ er et hydrogenatom eller en hydroksymetylgruppe eller en gruppe med formel COOH, eller et salt derav, etterfulgt, når R,- ikke er et hydrogenatom, av dekarboksylering av 3,3-dikarboksylsyre-mellomproduktet eller et salt derav, og om ønsket, fremstilling av en forbindelse hvor R^ er et hydrogenatom ved avbeskyttelse av N-atomet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at man anvender forbindelser hvori R^ er en tosyl- eller benzyl-gruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man anvender nikkel foreliggende i den nødvendige oksydasjonstilstand 3 i form av nikkelperoksyd .
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
karakterisert ved at nikkelperoksyd dannes kjemisk in situ ved omsetning mellom et alkalimetall-hypohalogenid og et nikkel (II)-salt.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man som nikkel i den nødvendige oksydasjonstilstand 3 anvender en anode med nikkel overflate i en elektrokjemisk celle.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,
karakterisert ved at anodens nikkeloverflate aktiveres ved gjennomføring av elektrisk strøm mens nikkelet er i kontakt med nikkel (II)-ioner og alkalimetallhydroksyd.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at det anvendes en elektrokjemisk celle som omfatter en elektroderull dannet ved spiral-dannelse av en fleksibel sandwich av elektrodeskikt og elektrisk isolerende avstandskikt, hvorigjennom elektrolytten kan strømme.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, 6 eller 7, karakterisert ved at det føres gjennom en elektrisk ladning på mellom 8 og 11 Faradays pr. mol reaktant II.
9. Fremgangsmåte ifølge hvert av kravene 1 - 8, karakterisert ved at den er som forutbeskrevet under spesiell henvisning til eksempel 1-22.
10. N-substituert azetidin-karboksylatderivat, karakterisert ved formelen
hvor R, har den i krav 1 definerte betydning; og X betyr gruppen CH2 OH eller COOY hvor Y betyr et hydrogen eller et alkali eller jordalkalimetallatom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858509746A GB8509746D0 (en) | 1985-04-16 | 1985-04-16 | Preparing azetidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861447L true NO861447L (no) | 1986-10-17 |
Family
ID=10577742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO861447A NO861447L (no) | 1985-04-16 | 1986-04-14 | Fremgangsmaate for fremstilling av azetidin-derivater og nye mellomprodukter for denne. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4778577A (no) |
| EP (1) | EP0199413A3 (no) |
| JP (1) | JPS61238991A (no) |
| KR (1) | KR860008134A (no) |
| CN (1) | CN86102422A (no) |
| AU (1) | AU584412B2 (no) |
| BR (1) | BR8601677A (no) |
| DD (1) | DD244552A5 (no) |
| DK (1) | DK169386A (no) |
| ES (1) | ES8707494A1 (no) |
| GB (1) | GB8509746D0 (no) |
| GR (1) | GR860978B (no) |
| HU (1) | HU201303B (no) |
| IL (1) | IL78491A (no) |
| NO (1) | NO861447L (no) |
| NZ (1) | NZ215815A (no) |
| OA (1) | OA08276A (no) |
| PH (1) | PH22393A (no) |
| SU (1) | SU1586512A3 (no) |
| TN (1) | TNSN86056A1 (no) |
| ZA (1) | ZA862766B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8524024D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Shell Int Research | Preparation of azetidine-3-carboxylic acid |
| EP0827954B1 (en) * | 1996-09-06 | 2003-06-04 | Sumitomo Chemical Company Limited | Process for producing optically active azetidine-2-carboxylic acid |
| JP4294738B2 (ja) * | 1997-04-24 | 2009-07-15 | 株式会社カネカ | アゼチジン−２−カルボン酸及びその中間体の製造方法 |
| DE10117222B4 (de) | 2001-04-06 | 2004-12-30 | Goldschmidt Ag | Verfahren zur Herstellung von Glycinderivaten |
| US7018642B2 (en) * | 2001-04-27 | 2006-03-28 | The Procter & Gamble Company | Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms |
| EP1663966B1 (en) * | 2003-09-15 | 2007-06-20 | Novartis AG | 1,3-disubstituted azetidine derivatives for use as ccr-3 receptor antagonists in the treatment of inflammatory and allergic diseases |
| JP5211318B2 (ja) * | 2007-03-28 | 2013-06-12 | 国立大学法人 長崎大学 | α，α−ジ置換環状含窒素化合物の製造方法 |
| EP2155666A1 (en) * | 2007-05-10 | 2010-02-24 | Pfizer Limited | Azetidine derivatives and their use as prostaglandin e2 antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1169027A (en) * | 1966-11-19 | 1969-10-29 | Beecham Group Ltd | Azetidine Derivatives |
| GB8300860D0 (en) * | 1983-01-13 | 1983-02-16 | Shell Int Research | Azetidine compounds |
| US4496440A (en) * | 1984-06-04 | 1985-01-29 | The Dow Chemical Company | Oxidation of hydrophobic --CH2 OH compounds at oxidized nickel anodes |
| GB8415615D0 (en) * | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Shell Int Research | Preparing azetidine derivatives |
| CA1235130A (en) * | 1984-06-19 | 1988-04-12 | Ronald F. Mason | Azetidine derivatives and their preparation |
| GB8415614D0 (en) * | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Shell Int Research | Azetidine derivatives |
-
1985
- 1985-04-16 GB GB858509746A patent/GB8509746D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-12 CN CN198686102422A patent/CN86102422A/zh active Pending
- 1986-04-14 AU AU56064/86A patent/AU584412B2/en not_active Ceased
- 1986-04-14 NZ NZ215815A patent/NZ215815A/xx unknown
- 1986-04-14 GR GR860978A patent/GR860978B/el unknown
- 1986-04-14 OA OA58831A patent/OA08276A/xx unknown
- 1986-04-14 ES ES553949A patent/ES8707494A1/es not_active Expired
- 1986-04-14 DD DD86289076A patent/DD244552A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 KR KR1019860002829A patent/KR860008134A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-14 NO NO861447A patent/NO861447L/no unknown
- 1986-04-14 DK DK169386A patent/DK169386A/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 SU SU864027253A patent/SU1586512A3/ru active
- 1986-04-14 ZA ZA862766A patent/ZA862766B/xx unknown
- 1986-04-14 HU HU861559A patent/HU201303B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 BR BR8601677A patent/BR8601677A/pt unknown
- 1986-04-14 JP JP61084413A patent/JPS61238991A/ja active Pending
- 1986-04-14 PH PH33647A patent/PH22393A/en unknown
- 1986-04-14 IL IL78491A patent/IL78491A/xx unknown
- 1986-04-15 EP EP86200639A patent/EP0199413A3/en not_active Withdrawn
- 1986-04-16 TN TNTNSN86056A patent/TNSN86056A1/fr unknown
- 1986-04-16 US US06/852,857 patent/US4778577A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-09 US US07/204,479 patent/US4855452A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN86102422A (zh) | 1987-01-28 |
| EP0199413A2 (en) | 1986-10-29 |
| EP0199413A3 (en) | 1987-05-06 |
| ES553949A0 (es) | 1987-08-01 |
| SU1586512A3 (ru) | 1990-08-15 |
| DK169386D0 (da) | 1986-04-14 |
| HUT42755A (en) | 1987-08-28 |
| AU584412B2 (en) | 1989-05-25 |
| BR8601677A (pt) | 1986-12-16 |
| AU5606486A (en) | 1986-10-23 |
| DD244552A5 (de) | 1987-04-08 |
| US4855452A (en) | 1989-08-08 |
| ZA862766B (en) | 1986-11-26 |
| PH22393A (en) | 1988-08-12 |
| OA08276A (en) | 1987-10-30 |
| US4778577A (en) | 1988-10-18 |
| IL78491A0 (en) | 1986-08-31 |
| JPS61238991A (ja) | 1986-10-24 |
| TNSN86056A1 (fr) | 1990-01-01 |
| HU201303B (en) | 1990-10-28 |
| NZ215815A (en) | 1989-07-27 |
| IL78491A (en) | 1989-03-31 |
| GR860978B (en) | 1986-08-06 |
| KR860008134A (ko) | 1986-11-12 |
| GB8509746D0 (en) | 1985-05-22 |
| ES8707494A1 (es) | 1987-08-01 |
| DK169386A (da) | 1986-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111286748B (zh) | 一种电化学合成咔唑类化合物的方法 | |
| RU2254401C2 (ru) | Селективное электрохимическое восстановление галогенированных 4-аминопиколиновых кислот | |
| NO861447L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av azetidin-derivater og nye mellomprodukter for denne. | |
| JPH09286774A (ja) | ２−アルキルメルカプト−４−（トリフルオルメチル） 安息香酸エステル及びこれの製造方法 | |
| JPH0730475B2 (ja) | １―アミノアントラキノン類の製造方法 | |
| JPS6342713B2 (no) | ||
| JPS6342712B2 (no) | ||
| JP2604826B2 (ja) | １級アルコールからアルデヒドへの高選択的酸化方法 | |
| JPS60100536A (ja) | ２−（ｐ−イソブチルフエニル）プロピオン酸の製造方法 | |
| JP2674767B2 (ja) | ポリフルオロ芳香族アルデヒドの製造方法 | |
| JPH0788594B2 (ja) | ヘキサフルオロアセトン水和物の製造法 | |
| KR880001313B1 (ko) | 테트라하이드로인돌 유도체의 제조방법 | |
| JP3653590B2 (ja) | ブロモ置換アゼチジノン化合物の製造方法 | |
| EP0415189A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminobenzylalkoholen | |
| JPS5837397B2 (ja) | ｎ−バレリアン酸又はそのエステル類の製造方法 | |
| KR100599028B1 (ko) | 6-아미노메틸-6,11-디히드로-5에이치-디벤즈[비,이]아제핀의제조방법 | |
| ES2245584B2 (es) | Procedimiento de hidroxilacion electroquimica a partir de acidos monocarboxilicos de quinolina o sus carboxilatos, para producir hidroxi-quinolinas y quinolonas. | |
| JP2632832B2 (ja) | ポリフルオロベンジルアルコールの製造方法 | |
| JP2902755B2 (ja) | ｍ―ヒドロキシベンジルアルコールの製造法 | |
| ES2204310B2 (es) | Procedimiento de obtencion de 4-isoquinolinol a partir de acido 1-isoquinolinico o su carboxilato por metodos electroquimicos. | |
| JP2599746B2 (ja) | エポキシケトンの開裂法 | |
| CN115613059A (zh) | 一种以2,6-二氯苄氯为原料间接电合成制备2,6-二氯苯甲腈的方法 | |
| JPH0116917B2 (no) | ||
| JPH01157924A (ja) | ブロモフルオロメタンの製造法 | |
| JPH06173057A (ja) | 炭酸エステルとギ酸エステルの電解製造法 |