DD278473A3 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-chlor-benzophenonen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen, insbesondere von substituierten Benzophenonen, aus substituiertem 3-Phenyl-benz&c!isoxazol. Das Verfahren arbeitet mit Hilfe der Bechamp-Reduktion, indem die Reduktion und anschliessende Aufarbeitung in Gegenwart eines Tensides durchgefuehrt wird. Als Tenside sind anionogene, kationogene oder nichtionogene Verbindungen einsetzbar. Die erfindungsgemaesse Bechamp-Reduktion ergibt Aminoverbindungen als wertvolle Zwischenprodukte fuer Pharmaka.

Description

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Aus BIOS-Final-Report 116,959,9861 und II, 1143,1144,1146,1149,1152,1153 und 1355 sind technisch realisierte Bechamp-Brimmeyr-Reduktionen bekannt und beschrieben, (fine umfangreiche Übersicht zu Bechamp-Reduktionen ist in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band XI/1, Seite 394 ff. und Band IV, Teil 1 c, Seite 742 ff. enthalten. Weiterhin wird der technisch-ökonomische Vorteil dieser Reduktionen auch in Ulimanns Encyklopädie der techn. Chemie, 4. Auflage, Band 7, Seite 397 ff. bzw. Seite 567 für die Herstellung von Aminoverbindungen aus Nitroverbindungen beschrieben. Ferner ist aus Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Seite 394 ff., H.E.Fierz-Davidund L.BIangey, Grundlegende Operationen der Farbenchemie, 8. Auflage, Springer-Verlag Wien 1952, Seite 76 ff. und H. Krauch -W. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, 4. Auflage, 1969, Hüthig-Verlag Heidelberg, Seite 57, bekannt, daß die Herstellung von Aminoverbindungen nach der Bechamp-Reduktion stets aus den korrespondierenden Nitroverbindungen erfolgt. Die Herstellung von Aminen nach Bochamp, nicht von Nitroverbindungen ausgehend, ist dagegen unbekannt. Die Möglichkeiten, durch Reduktion bzw. reduzierende Medien Verbindungen mit funktionellen N-Gruppen ohne Amin-Eigenschaften in Amine zu überführen, sind hinreichend aus Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Seite 341 ff. bekannt. Hierbei werden diese Gruppen in drei Klassen unterteilt (Tabelle 43), wobei die 2. und 3. Klasse besonders empfindlich auf Säureeinwirkung reagiert. Die Reduktion, vor allem in Gegenwart von Säuren, führt nach Houben-Weyl zu uneinheitlichen Reaktionsprodukten, zum Teil sogar zu sekundären und tertiären Aminen, die in solchen Fällen weniger erwünscht sind.

Aus Houben-Weyl, Band XI/1, Seite 398 ff. sind weiterhin die Zusammenhänge und Bedingungen bekannt, die eingehalten werden müssen, um optimale Ergebnisse bei dieser technisch so einfachen Variante zu erzielen. So wird der guten Durchmischung der einzelnen Reaktanden und dem Anätzen des Eisens für einen quantitativen Verlauf sehr große Bedeutung beigemessen. Es wird darauf verwiesen, daß das Anätzen von Eisen nur separat erfolgen kann; bei einer Durchführung, bei der alle Reaktanden vorgelegt werden, zumindest die Nitroverbindung, Eisen und das Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel und die Säure dann zugegeben wird, ein Anätzen praktisch nicht möglich ist.

Weiterhin wird im gleichen Werk Seite 403 ff. darauf hingewiesen, daß bei Nitroverbindungen, die verseifbare Gruppen besitzen, möglichst geringe Mengen an Säure zugegeben werden oder gar im Neutralbereich gearbeitet wird, um Nebenprodukte auszuschließen. Die Reaktionszeiten sind bei einfach gebauten Nitroverbindungen relativ kurz und die Ausbeuten nahezu quantitativ. Bei komplizierter gebauten Verbindungen verschiebt sich die Zeit nach längeren Reaktionszeiten, die Qualität nimmt auf Grund längerer Belastung ab und die Ausbeuten werden geringer.

Weiterhin bereitet oft die Abtrennung des Eisenschlammes aus dem ReaktJonsgemisch große Schwierigkeiten. In dem Fall, wenn in einem höheren aliphatischen Alkohol gearbeitet wird, insbesondere aber bei Isopropanol, kann nach der Variante DD-PS 149858(C 07 C 85/11) gearbeitet werden. In diesem Fall wird durch die Zugabe von Natronlauge ein großer Teil des Eisens bzw. Eisenhydroxids gebunden, jedoch aller Schlamm wird nicht abgetrennt. Diese Eisenanteile rufen vor allem bei den nachfolgenden Reaktionsschritten nachteilige Folgereaktionen hervor. Besonders durch die Bildung farbiger Verunreinigungen werden oft nicht qualitätsgerechte Zwischenprodukte erhalten.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht in der Auffindung von einer technisch einfachen Variante, bei der Isoxazol der Formel Il nach Bochamp in entsprechende Amino-benzophenone überführt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 5-Chlor-3-phenyl-benz[c]isoxazol der Formel Il nach dem Bechamp-Verfahren in die 2-Amino-5-chlor-benzophenone der Formel I zu überführen. Vor allem soll durch das erfindungsgemäße Verfahren in gezielter Reaktionsführung die Bildung von Neben- und Folgeprodukten unterbunden und eine quantitative und qualitative Verbesserung erreicht werden.

Erfind· ingsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man einem Gemisch, bestehond aus 5-Chlor-3-phenyl-benz[cJ-isoxazol der Formel II, Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, Eisen und einer Säure, ein Tensid bzw. ein Gemisch von Tensiden zusetzt.

So ruft der Zusatz von Tensiden zur Bechamp-Reduktion eine Aktivierung des Eisens hervor. Diese Aktivierung der Oberfläche des,Eisens wirkt sich besonders vorteilhaft für den Anätzvorgang aus. Eine Ausbeutesteigerung, Reaktionszeitverkürzung und ein gleichmäßigerer Reaktionsverlauf sind die Folgen.

Der gebildete Eisenschlamm wird anschließend in bekannter Weise durch Zugabe von Natronlauge bei Reduktionen in inerten organischen Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln angetrennt, wobei erfindungsgemäß bei Anwesenheit eines Tensides bzw.

mehrerer Tenside der Eisenschlamm vollständig abgetrennt wird.

Als Tenside sind anionogen<3 Tenside, wie Alkylsulfonate, Arylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfate, Arylalkylsulfate, Arylalkylsulfonate, aber auch kationenaktive Tenside, wie quaternäre Ammoniumsalze, mit mindestens 12 C-Atomen und in Form ihrer Chloride bzw. Sulfate, aber auch nichtionogene Tenside, wie Oxethylierungsprodukte mit Ethylenoxid mit einer Kette von 5 bi" 15 Mol Ethylenoxid, ausgehend von Alkylphenolen, Fettalkoholen, Fettaminen bzw. Polyetheralkoholen, geeignet. Als anionogene Tenside sollen auch Seifen und Alkylcarbonylamide genannt werden.

Erfindungsgemäß verfährt man dabei so, daß man dem Reaktionsgemisch, bestehend aus der zu reduzierenden Verbindung, Wasser und/oder einem inerten organischen Lösungsmittel, Eisen und einer Säure, ein Tensid oder ein Gemisch von Tensiden in Mengen von 0,1 bis 10 Masseanteilen in % zusetzt. Dabei kann die Zugabe vor oder nach der Säurezugabe erfolgen. Als Säuren werden vorteilhaft anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Phosphorsäure, oder auch organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, eingesetzt.

Die Säuren werden in Mengen von 5 bis 50%, bezogen auf die stöchiometrisch notwendige Menge der Eisenneutralisation, eingesetzt.

Das Resktionsgemisch wird beim Siedepunkt dr:s Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels 1 bis 15 Stunden, vorzugsweise 1 bis 3 Stunden, gekocht und anschließend aufgearbeitet. Im Falle von organischen Lösungsmitteln bzw. Gemischen mit Wasser bewährt sich die Abtrennung von Eisen bzw. Eisenhydroxiden durch Zugabe von Natronlauge, wobei die Anwesenheit des Tensids bzw. mehrerer Tenside in nicht erwarteter Weise eine vollständige Eisenschlammabtrennung ermöglicht.

Als inerte organische Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel eignen sich besonders niedere aliphatische Alkohole mit 1 bis 8C-Atomen, niedere aliphatische Ketone mit 3 bis 10C-Atomen, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe bzw. deren Gemische.

Die so durchgeführten Reduktionen verlaufen im Vergleich zu den Reduktionen ohne Tensidzugabe schneller und einheitlicher.

Die Bildung von Neben- und Folgeprodukten wird vermieden, Oxidationsreaktionen werden weitestgehend zurückgedrängt.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Frfindung.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

230kg 5-Chlor-3-phenyl-beriz[c)isoxazol werden in 1 200I Isopropanol eingetragen. Dazu gibt man 300I Wasser und Rl eines mit 9MoI Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols und verrührt 0,5 Stunden bei 20 bis 25⁰C. Dazu werden anschließend 112kg Eisenpulver gegeben und bei einer Temperatur von 20 bis 3O⁰C 115lkonz. Salzsäure zugesetzt. Der Zulauf soll innerhalb 0,5 Stunde erfolgen. Nun heizt man das Gemisch bis zum Siedepunkt und rührt das Gemisch unter Rückfluß 3 Stunden.

Im Anschluß daran gibt man zum Reaktionsgemisch 1801 konz. Natronlauge bei einer Temperatur von 50 bis 60⁰C, wobei aller Eisenschlamm verklebt und eine klare organische Phase entsteht.

Es wird dekantiert, nochmals mit 5001 Isopropanol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden auf 1200I eingeengt, mit 5kg Aktivkohle versetzt und bei 50 bis 60"C filtriert. Das Filtrat wird auf 20 bis 25°C abgekühlt, 1 Stunde verrührt und abgesaugt.

Ausbeute: 208kg 2-Amino-5-chlor-benzophenon £ 9O⁰C der Theorie.

Analytische Kontrolle:

DC: Laufmittel: CHCI₃, Methanol, NH₄OH.

100% 2-Amino-5-chlor-benzophenon, keine Nebenprodukte.

Fp.: 96-98⁰C.

Beispiel 2

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch ohne Zugabe von 5I eines mit 9MoI Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols.

Ausbeute: 191kg2-Amino-5-chlor-benzophenon A 82,5% der Theorie.

Analytische Kontrolle:

UV-Spektroskopie: 0,3% 2-Hydroxylamino-5-chlorbenzophenon.

Fp.:9&-98°C.

Beispiel 3

Es wird analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit Zugabe von 3kg Nonylbenzolsulfonat und 1 kg Hexadecylsulfonat.

Ausbeute: 204kg ^-Amino-5-chlor-benzophenon = 88% der Theorie.

Analytische Kontrolle:

UV-Spektroskopie: 0,2% 2-Hydroxylamino-5-chlor-benzophenoπ.

Fp.: 95-98⁰C.

Beispiel 4

Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, jedoch mit BkgTetradecylammoniumchlorid.

Ausbeute: 196kg 2-Amino-5-chlor-benzophenon A 84,5% der Theorie.

Analytische Kontrolle:

UV-Spektroskopie: 0,1 % 2-Hydroxylamino-5-chlor-benzophenon.

Fp.: 95-98⁰C.

Beispiel 5

Zu 242kg 5-Chlor-3-phenyl-benz|c)isoxazol werden 7801 Dimethylsulfat gegeben und langsam auf 70⁰C geheizt. Bei 7O⁰C wird 3 Stunden gerührt, wobei alles Aiisgangsprodukt in Lösung geht.

Im Anschluß daran gibt man 16801 Methanol hinzu und rührt gut durch. Nun zerstört man durch Zugabe von 1001 Wasser das nicht umgesetzte Dimethylsulfat und kühlt auf 3O⁰C ab. Nun gibt man 51 eines mit 9MoI Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols zu und 25kg Eisenpulver. Es tritt sofort heftiges Aufschäumen ein und es wird 1,5 Stunden bei 50⁰C gerührt. Es wird wieder auf 3O⁰C abgekühlt, 175kg Eisenpulver zugegeben und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Danach gibt man etwa 500I Methanol hinzu, verrührt und läßt das Reaktionsgemisch 0,5 Stunde absitzen. Dabei sinkt der Eisenschlamm zu Boden, die obere organische Phase wird abgetrennt.

Die Restmenge wird filtriert. Die organische Phase wird mit etwa 3000¹ Wasser versetzt und gut verrührt, abgesaugt und zentrifugiert.

Ausbeute: 226 kg 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon & 95% der Theorie.

Analytische Kontrolle:

DC: Laufmittel: CHCI₃, Methanol, NH₄OH. 100%2-Methylamino-5-chlor-benzophenon, kein 2-Amino-5-chlor-benzophenon.

Fp.: 93-96⁰C.

Beispiel 6

Es wird analog Beispiel 5 gearbeitet, jedoch ohne Zugabe von 5I eines mit 9MoI Ethylenoxid oxethylierten Nonylphenols.

Ausbeute: 192kg 2-Meihylamino-5-chlor-benzophenon ^ 80% der Theorie.

Analytische Kontrolle:

DC: 0,5% 2-Amino-5-chlor-benzophenon.

Fp.: 93-97⁰C.

Beispiel 7

Es wird analog Beispiel 5 gearbeitet, untar Zugabe von 1 kg Tridodecylbenzylammoniumsulfat und 3kg Tridecylethylammoniumchlorid.

Ausbeute: 207kg 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon = 86% der Theorie.

Analytische Kontrolle:

UV-Spektroskopie: 0,2% 2-Amino-5-chlor-benzophenon.

DC: 0,2% 2-Amino-5-chlor-benzophenon.

Fp.: 93-97 °C.

Beispiel 8

Es wird analog Beispiel 5 gearbeitet, jedoch mit Zugabe von 4 kg Octadecylsulfonat.

Ausbeute: 202 kg 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon = 84,5% der Theorie.

Analytische Kontrolle:

UV-Spektroskopie und DC: 0,2% 2-Amino-5-chlor-benzophenon.

Fp.: 93-97⁰C.

KHR

II

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von i-Amino-B-chlor-benzophenon der allgemeinen Formel !,worin R für Wasserstoff oder einen Methylrest steht, durch Reduktion von 5-Chlor-3-phenyl-benz[c]isoxazol der Formel Il nach Bechamp mittels Eisen, Säure und Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel und anschließendes Abtrennen des Eisenschlammes durch Zugabe von Natronlauge, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion sowie die Aufarbeitung in Gegenwart eines oder mehrerer Tenside durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Tenside vor oder nach dem Säurezusatz zugibt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Tenside in Mengen von 0,1 bis 10%, bezogen auf das Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, zum Einsatz bringt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man anionogene Tenside, wie beispielsweise Alkylsulfate, Arylsulfate, Arylalkylsulfate, Alkylsulfonate, Arylsulfonate, Arylalkylsulfonate, Seifen oder Alkylcarbonylamide, einsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man kationenaktive Tenside, beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen, mit mindestens 12 C-Atc nen in Form ihrer Chloride bzw. Sulfate, einsetzt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man nichtionogene Te.iside, wie beispielsweise oxethylierte Alkylphenole, Fettalkohola, Fettamine bzw. Polyetheralkohole, dinsetzt.

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-chlor-benzophenonen der allgemeinen Formel I, worin R für Wasserstoff oder einen Methylrest steht, durch Reduktion von 5-Chlor-3-phenyl-benz[c|isoxazol der Formel Il nach dem Bochamp-Verfahren.

Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte für Pharmaka dar.