DD258745A5 - Verfahren zur herstellung eines primycinhaltigen und gegebenenfalls noch einen oder mehrere antibkaterielle wirkstoffe enthaltenden kolloidalen grundgels - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines primycinhaltigen und gegebenenfalls einen oder mehrere antibakterielle Wirkstoffe enthaltenden Grundgels, das sich gut zu pharmazeutischen Praeparaten und dgl. mit einem relativ hohen Primycingehalt verarbeiten laesst. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5-30% Primycin in 95-70% N-Methyl-pyrrolidon-2 bei einer Temperatur von 50-150C (eventuell unter Ruehren) loest, danach gegebenenfalls das so gewonnene Grundgel bei einer Temperatur von 35-40C mit einer waessrigen Loesung eines oder mehrerer antibakterieller Wirkstoffe vermischt und abschliessend das nur Primycin oder Primycin und den bzw. die antibakteriellen Wirkstoffe als aktive Substanzen enthaltende Grundgel auf Raumtemperatur abkuehlt. Als antibakterielle Substanzen koennen Antibiotika verwendet werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines primycinhaltigen und gegebenenfalls noch einen oder mehrere antibakterielle Wirkstoffe enthaltenden kolloidalen Grundgels.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Primycin ist ein makrolides Antibiotikum, das in der Fachliteratur (J.Chem.Soc. Perkin I, Seite 816,1974) durch eine einzige Formel charakterisiert wurde, und zwar durch die Formel {5-[18-(a-D-Arabinofuranosyloxy)-2-butyl-3,7,11,15,19,21,23,25,27-nonahydroxy-4,16,32,34-tetramethyl-1-oxo-oxacyclohexatriakonta-16,32-dien-35-yl]-4-hydroxyhexyl}-guanidinium-sulfat. Obwohl nach der Literatur die Struktur durch eine einzige Formel charakterisiert wurde, handelt es sich um einen aus mehreren Komponenten bestehenden Antibiotikumkomplex (HU-Pas 2125/84 und 2869/84). Primycin ist ein durch den Fungistamm Thermopolyspora galeriensis erzeugtes natürliches Antibiotikum, dessen Herstellung auf fermentativem Wege in der HU-PS 153593 beschrieben ist. Primycin ist ein Antibiotikum mit einem breiten Wirkungsspektrum, das in erster Linie gegen grampositive Bakterien wirksam und zwar sogar gegen polyresistente humanpathogene Stämme wirksam bzw. aktiv ist. Eine Resistenz gegen Primycin hat sich bisher noch nicht entwickelt. Mit anderen Antibiotika zeigt Primycin einen Synergisrnus (HU-PS 158241). Primycin kann in derDermatologie, Chirurgie, Ophthalmologie, Urologie, Gynäkologie, Phthisiologie sowie bei der Behandlung von Verletzungen im Haushalt und bei Brandwunden mit Erfolg eingesetzt werden. Primycin hat sich bei der Behandlung von Acne vulgaris in der Dermatologie als besonders wirksam erwiesen.

Die therapeutische Anwendung von Primycin wird durch seine äußerst schlechte Löslichkeit sehr erschwert, es ist ziemlich schwierig, solche Arzneimittelformen herzustellen, aus denen der Wirkstoff leicht freisetzbar ist. Zur Behebung dieses Problems wird nach der HU-PS 173708 in einem wäßrig-alkoholischen Medium ein 0,2% Primycin enthaltendes stabiles Heterokolloid gebildet. Das so erhaltene primycinhaltige Heterokolloid ist jedoch mit zwei grundsätzlichen Nachteilen behaftet, einerseits ist der Wirkstoff nach dem Verdampfen des Lösungsmittels biologisch nicht mehr zugänglich und andererseits beträgt die Grenze der erreichbaren Konzentration nur 0,2%. Dies begrenzt die Anwendbarkeit der Komposition, weil die zur Behandlung von Acne vulgaris verwendeten bekannten antibiotikumhaltigen Präparate einen Wirkstoffgehalt von 1-2% aufweisen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines geeigneten primycinhaltigen und gegebenenfalls noch weitere.antibakterielle Wirkstoffe enthaltenden Grundgels, aus welchem vorteilhafte Eigenschaften aufweisende pharmazeutische und/oder pharmako-kosmetische Präparate hergestellt werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, daß beliebige pharmazeutische Formen enthaltende Primycinpräparate mit einer Primycin-Konzentration von 0—30% herstellbar sind.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß durch Auflösen von Primycin in N-Methyl-pyrrolidon-2- (nachfolgend NMP genannt) ein Grundgel mit stabiler Struktur erhalten werden kann, aus dem verschiedene Primycinpräparate mit einem wesentlich höheren Primycingehalt als bisher, also bei den bekannten Präparaten, hergestellt werden können. Es wurde gefunden, daß falls man 5-3Og Primycin in 100 ml N-Methyl-pyrrolidon-2 bei TOO⁰C löst und die Lösung abkühlt, ein stabiles Gel erhalten wird, welches sowohl unmittelbar als auch als Grundlage für beliebige übliche Präparate (z.B. Gels, Salben, Lösungen usw.) verwendet werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung eines primycinhaltigen kolloidalen Grundgels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 5-30% Primycin in 95-70% N-Methyl-pyrrolidon-2 bei einer Temperatur von 50-150⁰C, gewünschtenfalls unter Rühren, löst und danach die Lösung auf Raumtemperatur abkühlt.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dieses Verfahrens werden 10-20% Primycin in 90-80% N-Methyl-pyrrolidon-2-gelöst. Das Verfahren kann vorzugsweise bei einer Temperatur von 70-100⁰C durchgeführt werden.

Gegebenenfalls kann zwecks Herstellung eines neben Primycin noch einen oder mehrere antibakterielle Wirkstoffe enthaltenden Grundgels das Verfahren auch so ausgebildet werden, daß man nach dem Lösen von 5-3O⁰C Primycin in 95-70% N-Methylpyrrolidon-2 bei 50-150⁰C das Grundgel bei 35-40⁰C mit einer wäßrigen Lösung des oder der antibakteriellen Wirkstoffe vermischt und dann das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlt. Vorzugsweise werden 10-60% eines primycinhaltigen Grundgels, das 5-30% Primycin und 95-70% N-Methyi-pyrrolidon-2 enthält, mit 90-40% einer wäßrigen 30-70%igen Lösung eines antibakteriellen Wirkstoffs, vorzugsweise eines Antibiotikums, bei einer Temperatur von 35-4O⁰C vermischt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt ,

Antibakterielle pharmazeutische und/oder pharmako-kosmetische Präparate können hergestellt werden, indem man ein Primycin und weitere antibakterielle Wirkstoffe — insbesondere Antibiotika — enthaltendes kolloidales Grundgel mit üblichen Trägern, Füllstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und so zu pharmazeutischen und/oder pharmako-kosmetischen Präparaten formuliert.

Die Präparate können in üblichen Formen — wie Gels, Salben, Lösungen Sprays oder anderen zur lokalen Anwendung geeigneten Formen — fertiggestellt werden.

Man kann mit Vorteil so verfahren, daß man das Präparat als Gel, Salbe, Lösung, Spray, Lösung zum Pinseln, Streupulver oder in Form eines anderen lokal anwendbaren pharmazeutischen Präparates oder durch Aufbringen auf ein steriles Mullblatt in Form von Bandagen oder Pflastern fertiggestellt.

Das N-Methyl-pyrrolidon-2 ist ein in kosmetischen Präparaten oft verwendetes Lösungsmittel, wobei von den vorteilhaften Eigenschaften — d.h. geringe Toxizität und unbegrenzte Vermisch barkeit mit Wasser, organischen Lösungsmitteln und Fetten — Gebrauch gemacht wird. Diese Eigenschaften machen N-Methyl-pyrrolidon-2 zur Herstellung von primycinhaltigen pharmazeutischen Präparaten besonders geeignet, weil bei der Formulierung dieses Gel mit Hilfe von irgendwelchen Lösungsmitteln oder Hilfsstoffen, nach Verdampfung oder nach Absorption des Lösungsmittels während der Anwendung die ursprüngliche Gelstruktur von selbst wieder hergestellt wird. Das fördert die Primycinpenetration den biologischen wäßrigen und Lipidphasen.

Die spontane Gelbildung wurde sowohl mit verschiedenen Lösungsmitteln als auch mit verschiedenen pharmazeutischen Wirkstoffen untersucht. Hierbei wurden die folgenden Lösungsmittel verwendet: Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Äthylacetat, Acetonitril, η-Hexan, Benzin, Benzol, Toluol, Petroläther, Äther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und Isopropylmiristat. Es zeigte sich, daß keines der obigen Lösungsmittel zur Bildung eines stabilen Gels mit Primycin geeignet war.

Andere Lösungsmittel (ζ. B. Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd) bilden mit Primycin zwar ein Gel, im geprüften Konzentrationsbereich (5-30%) wird jedoch weder warm noch kalt ein reines Gel gebildet, so daß diese Lösungsmittel in diesen Fällen für die Arzneimittelherstellung ungeeignet waren.

Ebenfalls wurde die Gelbildung zwischen anderen pharmazeutischen Wirkstoffen und N-Methyl-pyrrolidon-2 als Lösungsmittel geprüft. Hierbei wurden die folgenden Wirkstoffe eingesetzt: Gentamycin, Doxicyclin, Oxolinsäure, Nalidixsäure, Drotaverin, Theophyllin, Acetylsalicylsäure, Papaverin, Indometacin. Ein stabiles und durchsichtiges Gel wurde in keinem der obigen Fälle gebildet.

Zu einer spontanen Gelbildung, die die Bildung eines stabilen durchsichtigen Gels zur Folge hat, kommt es nur als Ergebnis der Zwischenwirkung von Primycin und N-Methyl-pyrrolidon-2.

Die Möglichkeit der Bildung von zwei Wirkstoffe — u.a. von Primycin verschiedene Wirkstoffe — enthaltenden gemischten Gelen wurde z. B. unter Anwendung von Gentamycin, Doxicyclin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, usw. untersucht. Es wurde gefunden, daß wenn man der mit N-Methyl-pyrrölidon-2 gebildeten Lösung von Primycin die getesteten Antibiotika in fester Form zugibt, keine Gelbildung erfolgt. Wird dagegen Doxicyclin oder Gentamycin im Wasser gelöst und die erhaltene Lösung der mit N-Methyl-pyrrolidon-2 gebildeten Primycinlösung zugefügt, beginnt die Gelbildung und es werden zwei Wirkstoffe (d. h. Primycin + Doxicyclin bzw. Primycin + Gentamycin) enthaltende Hydrogele erhalten.

Die spezifische Wechselwirkung zwischen Primycin und N-Methyl-pyrrolidon-2 kann einerseits der Temperaturabhängigkeit der Löslichkeit (zwischen 0 und 100⁰C um mehr als zwei Größenordnungen) und andererseits der Zusammensetzung des Primycins aus mehreren Komponenten zugeschrieben werden.

Die Stabilität sowie die Änderung der chemischen bzw. mikrobiologischen Aktivität des erfindungsgemäß hergestellten Primycins-Grundgels wurde geprüft. Das verwendete, 20% Primycin enthaltende Grundgel wurde 5 Stunden lang bei 100⁰C stehengelassen bzw. einen Monat lang bei Raumtemperatur und einen Monat lang bei +5⁰C gelagert. Während der Lagerung wurde weder die Struktur noch die chemische Zusammensetzung bzw. die mikrobiologische Aktivität des Gels ver-ändert. Das bedeutet, daß die Gelbildung die für die pharmazeutische Anwendung wichtigen Eigenschaften des Primycins nicht verändert. Die so gebildete stabile Gelform kann als Grundlage zur Herstellung von primycinhaltigen human- oder veterinärmedizinischen Präparate eingesetzt werden. Die so hergestellten pharmazeutischen Präparate können als Wirkstoff entweder nur Primycin enthalten (Monotherapie) oder mit anderen Wirkstoffen (z. B. Antibiotika, chemotherapeutischen Mitteln, die Epithelisation fördernden Mitteln, Lokalänasthetica usw.) kombiniert werden.

-J- MO

Ausführungsbeispiele

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1 Grundgel mit einem Primycingehalt von 20%

20,0g Primycin werden in 80,0 g N-Methyl-pyrrolidon-2 bei 100⁰C auf einem Wasserbad gelöst. Die Gelbildung beginnt bereits während des Auflösens und wird nach der Abkühlung auf Raumtemperatur beendet. Das so erhaltene Grundgel kann zur Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.

Beispiel 2

0,5% Primycin enthaltendes wäßriges Gel ' ·

9,75g Avicell RC 581 (FMC Corporation, Philadelphia, USA) werden mit 87,75g destilliertem Wasser in kleinen Portionen bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren homogenisiert. Das so erhaltene Gel wird mit 2,5g 20%igem Grundgel weiterhomogenisiert.

Beispiel 3

1,0% Primycin enthaltendes wäßriges Gel 9,50g Avicell RC 581 (FMC Corporation, Philadelphia, USA) werden mit 85,5g destilliertem Wasser in kleinen Portionen bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren homogenisiert. Das erhaltene Gel wird mit 5,0g 20%igem Grundgel weiterhomogenisiert.

Beispiel 4

1,0% Primycin enthaltendes alkoholisches Gel 5,0g 20%iges Grundgel werden in 10,0g 96%igem Alkohol unter leichtem Erwärmen gelöst.

8,5g Avicell RC 581 (FMC Corporation, Philadelphia, USA) werden mit 76,5g destilliertem Wasser in kleinen Portionen bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren homogenisiert. Das so erhaltene Gel wird nach weiterer Homogenisierung mit der primycinhaltigen alkoholischen Lösung vermischt.

Beispiel 5 .

2,0% Primycin enthaltendes wäßriges Gel 9,00g Ultraamylopektin (SERVA Feinbiochemie, Heidelberg, BRD) werden mit 81,0g destilliertem Wasser in kleinen Portionen bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren homogenisiert. Das entstandene Gel wird mit 10,0g 20%igem Grundgel homogenisiert.

Beispiel 6

10,0% Primycin enthaltendes wäßriges Gel 5,00g Avicell RC 581 (FMC Corporation, Philadelphia, USA) werden mit 45,0g destilliertem Wasser in kleinen Portionen bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren homogenisiert. Das entstandene Gel wird mit 50g 20%igem Grundgel weiterhomogensisiert. _

Beispiel 7'

10% Primycin enthaltendes alkoholisches Gel 50,0g eines 20%igen Grundgels werden mit 50,0g 96%igem Alkohol homogenisiert.

Beispiel 8

0,5% Primycin enthaltende Carbowax-Salbe 44,50g Carbowax400 (Polyoxaethenum 400, USNF), 15,10g Carbowax 1540 (Polyoxaethenum 1540, USNF), 21,45g Carbowax 4000 (Polyoxaethenum 4000, USNF), 9,75g Glycerin, 1,85g Alkohol cetylstearilicus und 4,85g Sorbit werden auf einem Wasserbad zusammengeschmolzen.

Die so erhaltene Salbengrundlage wird in kleinen Portionen unter ständigem Rühren mit 2,5g eines 20%igen Grundgels homogenisiert.

Beispiel 9

0,5% Primycin enthaltende alkoholische Salbe 2,5g eines 20%igen Grundgels werden in 20,0g 96%igem Alkohol unter leichtem Erwärmen gelöst.

35,25g Carbowax 400,12,00g Carbowax 1540,17,05g Carbowax 4000, 7,75g Glycerin, 1,55g Alkohol cetylstearilicus und 3,80g Sorbit werden auf einem Wasserbad zusammengeschmolzen.

Die so erhaltene geschmolzene Salbengrundlage wird in kleinen Portionen unter ständigem Rühren mit der alkoholischen Wirkstofflösung vermischt. Die Salbe wird mit Carbowax 400 auf 100,00g ergänzt und unter Rühren abgekühlt.

Beispiel

2% Primycin enthaltende Carbowax-Salbe 38,60g Carbowax 400,13,20g Carbowax 1540,18,70g Carbowax 4000, 8,5g Glycerin, 2,80g Alkohol cetylstearilicus, 4,20 Sorbit und 5,0g Lactyl werden auf einem Wasserbad zusammengeschmolzen.

Die so erhaltene geschmolzene Salbengrundlage wird in kleinen Portionen unter ständigem Rühren mit 10,00g eines 20%igen Grundgels homogenisiert.

Beispiel 11

10,0% Primycin enthaltende alkoholische Salbe

50,0g eines 20%igen Grundgels werden mit 20,0g 96%igem Alkohol homogenisiert.

13,65g Carbowax400,4,65gCarbowax 1540,6,60gCarbowax4000,3,00g Glycerin,0,6g Alkohol cetylsterilicus und 1,50g Sorbit

werden auf einem Wasserbad zusammengeschmolzen.

Die geschmolzene Salbengrundlage wird in kleinen Portionen unter ständigem Rühren mit dem wirkstoffhaltigen Gel homogenisiert. Die Salbe wird mit Carbowax 400 auf 100,0g ergänzt und unter Rühren abgekühlt.

Beispiel 12

2% Primycin enthaltende Lösung

10,0g eines 20%igen Grundgels werden in einer Mischung aus 40,0g N-Methyl-pyrrolidon-2 und 50,0g Alkohol gelöst.

Beispiel 13 Salbe mit einem Gehalt an Primycin und anderen Wirkstoffen -

a) Salbe mit einem Gehali an Primycin + Hydrocortison + Nystatin Komponente Gehalt (g)

Primycin 20,00

Hydrocortison 20,00

Nystatin 20,00

N-Methyl-pyrrolidon-2 (NMP) 40,00

Aus 20,00g Primycin und 40,00g N-Methyl-pyrrolidon-2 wird bei 70⁰C ein Gel bereitet, welchem bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren Nystatin und Hydrocortison zugegeben werden. Aus der erhaltenen, sehr viskosen Lösung wird nach 24stündigem Stehenlassen ein Gel gebildet.

b) Salbe, enthaltend 1 % Primycin + 1 % Hydrocortison + 1 % (3,00,000 IE) Nystatin Komponente Menge (g) Primycin + Hydrocortison + Nystatin-NMPGel 5,00 Alcohol cetylstearilicus ' 10,00 Emulgierungsmittel E 2155 (T. Goldschmidt, Essen, BRD) 5,00 Destilliertes Wasser ad 100,00

Der Alcohol cetylstearilicus und das Emulgierungsmittel E 2155 (Stearylalkohol Polyglykoläther; Herstellungsfirma: T. Goldschmidt, Essen, BRD) werden auf einem Wasserbad unter Rühren bei 60-70⁰C zusammengeschmolzen. Etwa 80% des destillierten Wassers der selben Temperatur werden unter ständigem Rühren in dünnem Strahl zugemischt. Das erhaltene Gel wird mit dem wie oben hergestellten Primycin-Hydrocortison + Nystatin-NMP-Gel weiterhomogenisiert und mit destilliertem Wasser aufgefüllt. .

Die so erhaltene Salbe kann zur Behandlung von bakteriellen und fungalen Infektionen eingesetzt werden.

Beispiel 14 Präparat zur Behandlung von humanem Mastizis Komponente Menge, g (für 100,00 g)

20%iges Primycin-NMP Grundgel 10,0 ·

Glycerin 10,00

Tannin 5,00 "

Grundsalbe . 75,00

100,00

Herstellung der Grundsalbe Komponente - Menge, g

Natriumlaurylsulfat 4,00

Destilliertes Wasser 1,50

Alcohol cetylstearilicus 36,00

Paraffiniumlequidum " - 20,00

Vaselinum album , 40,00

Das Natriumlaurylsulfat und das zum Sieden erhitzte Wasser werden mit dem auf einem Wasserbad geschmolzenen und auf etwa 90⁰C erhitzten Cetylstearylalkohol vermischt. Die Flüssigkeit wird auf etwa 110-120⁰C erwärmt und so lange kräftig gerührt bis das starke Schäumen aufhört. Die abgekühlte Flüssigkeit wird mit einer geschmolzenen Mischung ausflüssigem Paraffin und Vaseline vermischt und bis zum Abkühlen gerührt.

40,0g der so erhaltenen Salbe werden auf einem Wasserbad auf etwa 65-70⁰C erwärmt. Die Mischung wird-in eine vorerwärmte Reibschale geführt, worauf ein aus 1,0g Solitio conservans und 50,0g destilliertem Wasser gebildetes und auf etwa 65-70⁰C erwärmtes Gemisch unter ständigem Rühren in einem dünnen Strahl zugegeben wird. Die Salbe wird bis zum Erreichen des Gelzustandes stark und danach sorgfältig bis zum Abkühlen gerührt und mit destilliertem Wasser auf 100,0g ergänzt.

Salbe mit einem Gehalt an einem Primycingrundgel

Eine wie oben angegebene Menge von Tannin wird in einer Reibschale in Glycerin suspendiert, danach mit dem Primycin-NMP Grundgel homogenisiert. Nach Zugabe der Grundsalbe (Raumtemperatur) werden die gemischten Komponenten vollständig homogenisiert.

Beispiel 15 Tagescreme Komponente Menge, g (für 100,00 g)

Primycin-NMP Grundgel (20%iges) 5,00

Cetylalkohol 5,00

Emulgierungsmittel E 2155 (T. Goldschmidt, Essen, BRD) 5,00

Spiritus concentralissimus · 5,00

Destilliertes Wasser ad 100,00

-Ü - £.ΌΟ

DerCetylalkoho^dasEmulgierungsmittel E 2155 (Stearylaikohol-Polyglykoläther) und ein großer Teil des destillierten Wassers werden auf einem Wasserbad bei 60-70⁰C unter ständigem Rühren zusammengeschmolzen. Das Primycin-NMP Grundgel wird unter ständigem Rühren portionsweise zugegeben, dann wird der konzentrierte Alkohol zugefügt und mit destilliertem Wasser ergänzt.

Beispiel 16 Nachtcreme Komponente

Primycin-NMP Grundgel (20%iges) Alcohol cetylstearilicus Stearinum Natriumlaurylsulfat Solutio conservans (Ph. Hg. Vl.) Solitolum Glycerin Destilliertes Wasser

Menge, g (für 100,00 g)

5,00 3,15 7,00 0,35 0,70 2,45 30,00 100,00

Die Komponenten der Cremengrundlage werden unterständigem RüHren bei 60-70⁰C geschmolzen, wonach unter Fortsetzung des Rührens das Primycin-Grundgel in Portionen zugegeben und die Creme mit destilliertem Wasser ergänzt wird.

Beispiel 17

Primycinhaltiges Streupulver Komponente Primycin-NMP Grundgel (20%iges) Zinkoxyd

Menge (g) 10,00 40,00 50,00

100,00

Das Zinkoxid wird mit dem Talk gründlich vermischt und danach durch ein Vl.Sieb gesiebt. Die Pulvermischung wird mit dem Primycin-NMP-Gel homogenisiert und bei 40⁰C 24 Stunden lang in einem Trockenschrank getrocknet. Die erhaltene getrocknete Pulvermischung wird erneut gesiebt (Maschenweite 0,16mm) und dann wieder homogenisiert. Es wird eine weiße homogene Pulvermischung erhalten.

Beispiel 18

Primycinhaltiges Streupulver Komponente Primycin-NMP Grundgel (20%iges) N,N-Dimethyl-acetamid Zinkoxyd

Menge, g 10,00 5,00 40,00 45,00

Das Primycin-NMP Grundgel wird in Ν,Ν-Dimethyl-acetamid unter Erwärmen gelöst und die Lösung auf eine nach Beispiel 15 hergestellte Zinkoxid-Talk-Pulvermischung gesprüht. Die besprühte Pulvermischung wird in einem Trockenschrank bei 4O⁰C 24Stunden lang stehengelassen und die getrocknete Pulvermischung gesiebt. (Maschenweite 0,16mm) Nach Homogenisierung wird eine weiße homogene Puivermischung erhalten.

Beispiel 19 Primycin + Gentamycin enthaltendes gemischtes Grundgel Komponente

Primycin-NMP Grundgel (20%iges) Gentamycinsulfat DestilliertesWasser

Menge, g (für 100,00 g)

50,00 20,00 30,00

Das GentamycinsuJfat wird in destilliertem Wasser auf einem Wasserbad bei 40°C gelöst, und bei dieser Temperatur wird das Primycin-NMP Grundgel zugegeben. Es wird eine wasserklare durchsichtige Lösung erhalten, welche innerhalb von 24 Stunden zu einem glasartigen durchsichtigen Gel erstarrt. Das so erhaltene gemischte Grundgel enthält 10% Primycin und 20% Gentamycin.

Beispiel 20 Primycin und Doxicyclin enthaltendes gemischtes Grundgel Komponente

Primycin-NMP Grundgel (20%iges) Doxicyclin DestilliertesWasser

Menge, g (für 100,00 g)

50,00 20,00 30,00

Das Doxicyclin wird in destilliertem Wasser auf einem Wasserbad bei 40°C gelöst,.woraufhin bei dieserTemperatur das Primycin-NMP Grundgel zugegeben wird. Es wird eine wasserklare durchsichtige Lösung erhalten, welche bei Raumtemperatur innerhalb von 24 Stunden zu einem glasartigen durchsichtigen Gel erstarrt. Das so erhaltene gemischte Grundgel enthält 10% Primycin und 20% Doxicyclin.

Beispiel 21 Präparat zur Behandlung von Mastitis in der Laktationsperiode . Komponente Menge, g {für 100,00 g)

Primycin und Gentamycin enthaltendes gemischtes Grundgel · 10,00

EmulgierungsmittelE2209(T. Goldschmidt, Essen, BRD) 5,00

Prokain-hydrochlorid 1,60

Destilliertes Wasser ad 100,00

Derwäßrigen Prokainhydrochloridlösung wird das Emulgierungsmittel E 2209 (Cetylalkohol-polyglykoläther) und danach unter ständigem Rühren das Primycin-Gentamycin'enthaltende gemischte Grundgel zugegeben. Es wird ein zur Behandlung von Mastitis geeignetes pastenartiges Präparat erhalten, das sich zur Anwendung in der Laktationsperiode eignet.

Beispiel 22 Präparat zur Behandlung von Mastitis in der Trockenperiode

Komponente	. Menge, g (für 100,00 g)
Primycin und Gentamycin enthaltendes gemischtes Grundgel	10,00
Tagat R-40 (T. Goldschmidt, Essen, BRD)	5,00
Ung. simplex	35,00
Glycerin	50,00
Zusammensetzung von Unguentum simplex (Ph. Hg. Vl)
Komponente	Menge, g (für 100,00 g)
Lanalcolum	6,00
Alcohol cetylstearilicus	3,00
Vaselinum album ophthalmicum	12,00
Vaselinum album	79,00

Ung.simplex und Tagat R-40 werden dem Glycerin zugegeben, wonach das Primycin und Gentamycin enthaltende gemischte Grundgel unter ständigem Rühren zugegeben wird.

Es wird ein zur Behandlung von Mastites geeignetes pastenartiges Präparat erhalten.

Beispiel 23 Präparat zur Behandlung von Mastitis in der Trockenperiode Komponente Menge, g (für 100,00 g)

Primycin und Gentamycin enthaltendes gemischtes Grundgel 10,00

Emulgierungsmittel E 2209 (T. Goldschmidt, Essen, BRD) 5,00

Ung. simplex ' 30,00

Oleum helianthi 55,00

Das Emulgierungsmittel E 2209 (Cetylalkohol-polyglykoläther) wird auf einem Wasserbad geschmolzen und mit dem Unguentum simplex homogenisiert. Das Primycin und Gentamycin enthaltendes Gel wird in der Kälte einheitlich homogenisiert, woraufhin das Sonnenblumenöl portionsweise zugegeben wird.

Beispiel 24 Präparat zur Behandlung von Mastitis in der Trockenperiode Komponente Menge, g (für 100,00 g)

Primycin und Doxicyclin enthaltendes gemischtes Grundgel 10,00

Tagat R-40 (T. Goldschmidt, Essen, BRD) 5,00

Ung. simplex 35,00

Glycerin 50,00

Das Unguentum simplex und Tagat R-40 werden dem Glycerin zugegeben, woraufhin das Primycin und Doxicyclin enthaltende gemischte Grundgel unter ständigem Rühren zugegeben wird.

Es wird ein zur Behandlung von Mastitis geeignetes Präparat erhalten.

Claims (5)

1. - 1 - ZÜÜ /4b Patentansprüche;

   1. Verfahren zur Herstellung eines primycinhaltigen und gegebenenfalls noch einen oder mehrere antibakterielle Wirkstoffe enthaltenden kolloidalen Grundgels, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-30% und Primycin in 95-70% N-Methyl-pyrrolidon-2 bei einer Temperatur von 50-150⁰C, gewünschtenfalls unter Rühren, löst, danach gegebenenfalls das so gewonnene Grundgel bei einer Temperatur von 35-40⁰C mit einer wäßrigen Lösung eines oder mehrerer antibakterieller Wirkstoffe vermischt und abschließend das nur Primycin oder Primycin und den bzw. die antibakteriellen Wirkstoffe als aktive Substanzen enthaltende Grundgel auf Raumtemperatur abkühlt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines primycinhaltigen Grundgels 10-20% Primycin in 90-80% N-Methyl-pyrrolidon-2 löst.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Primycin in N-Methylpyrrolidon-2 bei einer Temperatur zwischen 70 und 100⁰C auflöst.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Primycin und einen weiteren antibakteriellen Wirkstoff, vorzugsweise in Form eines Antibiotikums, enthaltenden kolloidalen Grundgels 10-60% eines primycinhaltigen kolloidalen Grundgels, das 5-30% Primycin und 95-70% N-Metyl-pyrrolidon-2 enthält, mit 90-40% einer wäßrigen 30-70%igen Lösung eines antibakteriellen Wirkstoffes, vorzugsweise eines Antibiotikums, bei einer Temperatur von 35-4O⁰C vermischt und danach auf Raumtemperatur abkühlt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 50% eines lediglich Primycin als Wirkstoff enthaltenden kolloidalen Grundgels mit 50% einer 40%igen wäßrigen Lösung eines Antibiotikums bei 4O⁰C vermischt.