DD256702B5 - Verfahren zur reinigung von 3',5'-di-o-p-chlorbenzoyl-5-ethyl-2'-desoxyuridin von schwermetallverunreinigungen - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

S'^-Di-O-p-chlorbenzoyl-B-ethyl^'-desoxyuridin (C-EDU) ist ein in der pharmazeutischen Industrie verwendetes Ausgangsprodukt zur Synthese von E-(5)-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin (BVDU). Es ist außerdem ein Vorprodukt für 5-Ethyl-2'-desoxyuridin (EDU), das selbst pharmazeutisch gegen Herpes-Virus-Infektionen z. B. in Augentropfen verwendet wird.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Überführung des C-EDU in BVDU wird nach der DD 208359 durch eine radikalisch verlaufende Seitenkettenbromierung mit elementarem Brom unter Lichteinwirkung zu den entsprechenden 1,2-Dibromethylderivaten vorgenommen, aus denen durch Dehydrobromierung und Schutzgruppenabspaltung das BVDU hergestellt wird. C-EDU, das in industriellem Maßstab hergestellt wird, enthält in Abhängigkeit von den Herstellungsbedingungen metallische Verunreinigungen. Diese können aus den zu seiner Herstellung verwendeten Reagenzien (z. B. Organozinnverbindungen, SnCI₄, HgBr- oder andere Metallsalze, die als Katalysatoren verwendet werden), aus den verwendeten Ausgangsstoffen oder auch aus den für die Reaktionsgefäße oder ihren Einbauten verwendeten Materialien in das Produkt gelangen.

Da die obengenannte radikalische Bromierungsreaktion außerordentlich störanfällig gegen Fremdverunreinigungen ist, sind auch, wie die Erfahrungen gezeigt haben, Schwermetallverunreinigungen, besonders Sn, Cr und Cu, wenn bestimmte Konzentrationen dieser Metalle überschritten werden, ein wesentlicher Störfaktor.

Diese Metalle sind außerdem auch z.T. sehr toxisch und dürfen aus diesem Grunde in den pharmazeutisch verwendeten Folgeprodukten des C-EDU wie EDU und BVDU nicht über zugelassene Grenzwerte hinaus enthalten sein.

In Anwesenheit einiger Metalle in der Größenordnung von >2ppm/Metall verläuft die Bromierungsreaktion durch Radikalinhibierung nur sehr langsam und unvollständig ab, d. h., es werden sehr lange Reaktionszeiten benötigt, um die erforderlichen Brommengen zur Umsetzung zu bringen. Größere Anteile des C-EDU bleiben dabei unumgesetzt zurück und lassen sich nur schwer und unter großem Reinigungsaufwand von den Reaktionsprodukten abtrennen.

Durch die langen Reaktionszeiten steigt weiterhin der Anteil an biologisch unwirksamen a-Anomeren und Zersetzungsprodukten an. Die Erfahrungen haben gezeigt, daß es bei Anwendung von üblichen Reinigungsmethoden, wie Umkristallisation aus Ethanol oder anderen Lösungsmitteln nicht gelingt, den Anteil an Schwermetallen so weit zu reduzieren, daß die genannte Hemmung der radikalischen Bromierung nicht mehr auftritt. Durch herkömmliche Umkristallisationen sind die Metallspuren praktisch nicht zu entfernen. Die Entfernung der Verunreinigungen durch andere Verfahren, wie z. B. die Anwendung von Kationenaustauschern oder durch Chromatographie, führt wegen der Schwerlöslichkeit des C-EDU in fast allen für diese Verfahren anwendbaren Medien nicht zum Ziel.

Auch die Entfernung der Metallspuren durch Zusatz von üblichen Komplexbildnern wie Salzen der Ethylendiamintetraessigsäure oder der Nitrilotriessigsäure als Zusätze bei der Umkristallisation in Ethanol oder Wasser oder durch Nachbehandlungen der Kristallisate mit Lösungen dieser Komplexbildner führte nicht zu einwandfrei bromierbaren Produkten. Die Reinigung wird vor allem auch deshalb so erschwert, weil C-EDU ebenso wie andere Uracil-, Uridin- und Desoxyuridinderivate, selbst durch die

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Anwesenheit einer enolisierungsfähigen — C—"N~C~ Gruppe gute Komplexbildungseigenschaften besitzen.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Reinigungsverfahren zu offenbaren, das es ermöglicht, das C-EDU so zu reinigen, daß der Anteil an Schwermetallen insbesondere von Sn, Cr und Cu <2ppm/Metall ist und das Produkt schnell und gut bromiert werden kann, ohne daß störende Nebenreaktionen auftreten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Reinigung von C-EDU zu entwickeln, das es auf möglichst einfache und ökonomisch günstige Weise erlaubt, die Entfernung der störenden Schwermetallverunreinigungen vorzunehmen. Es wurde gefunden, daß es gelingt, die Schwermetallverunreinigungen auf ein Maß zu reduzieren, das pharmazeutisch unbedenklich ist und die Bromierungsreaktion zum C-BVDU einwandfrei ablaufen läßt, wenn das aus der Produktion stammende C-EDU, das Schwermetalle wie Sn, Cr, Cu und andere weniger störende Metalle im Bereich von 2 bis ca. 50ppm enthalten kann, aus Mischungen zur Kristallisation gebracht wird, die 1,3-Dicarbonylverbindungen wie Acetylaceton, Acetessigsäureethylester und/oder eine andere enolisierungsfähige 1,3-Dicarbonylverbindungen enthalten.

Besonders geeignet und wegen ihrer Wohlfeilheit bevorzugt werden Acetessigsäureethylester und Acetylaceton angewendet. Man setzt diese dem zur Umkristallisation des C-EDU verwendeten Lösungsmittel in Mengen zu, daß die Mischungen das Verhältnis von ca. 1:1 (1,3-Dicarbonylverbindung: anderes Lösungsmittel) bis 1:100 Volumenanteilen erreichen. Bevorzugt werden Mischungen von 1:1 bis 1:3 Volumenanteilen verwendet, obwohl so große Anteile an Dicarbonylverbindungen nicht unbedingt erforderlich sind. Man erreicht jedoch mit einer Mischung, die höhere Anteile an Dicarbonylverbindungen enthält, eine wesentliche Reduzierung der Lösungsvolumina, gegenüber einer Umkristallisation in einem an 1,3-Dicarbonylverbindung ärmeren Lösungsmittelgemisch. Praktisch geht man so vor, daß das C-EDU in dem zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, unter Rühren suspendiert und zum Sieden erhitzt wird, worauf man einen so großen Anteil an 1,3-Dicarbonylverbindung in der Wärme hinzufügt, daß eine klare Lösung eintritt, worauf man gegebenenfalls nach Zusatz von entfärbenden Substanzen, wie Aktivkohle, und gegebenenfalls nach Filtration das gereinigte C-EDU nach Abkühlung kristallin zurückerhält. Das so gereinigte C-EDU, das nach teilweiser Einengung der Mutterlaugen zu ca. 95-98% zurückerhalten wird, enthält die genannten, hauptsächlich störenden metallischen Verunreinigungen nur noch in Konzentrationen, die teilweise weit unterhalb von 1 ppm/Metall liegen. Dagegen werden andere, weniger störende Metalle wie z. B. Eisen nicht so weitgehend entfernt, jedoch erheblich reduziert. Mit diesem Produkt läßt sich die Bromierung zum BVDU-Derivat schnell und mit geringem Anomerisierungsgrad durchführen.

Durch die Tatsache, daß typische Komplexbildner, wie sie oben genannt wurden, nicht zum Ziel führen, muß es überraschen, daß die erfindungsgemäße Anwendung von 1,3-Dicarbonylverbindungen, besonders auch angesichts der Komplexbildungstendenz des C-EDU zu so guten Ergebnissen bei sehr einfacher Handhabung führt.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1:

10g C-EDU mit einem Schwermetallgehalt (ppm) von:

Sn = 4; Cr = 4-10 und Cu = 3-5

werden in 100 ml Ethanol zum Sieden erhitzt und 68 ml Acetylaceton hinzugetropft. Die Lösung wird heiß filtriert und über Nacht zur Kristallisation stehen gelassen. Nach dem Absaugen und Waschen mit Ethanol erhält man 8,7g C-EDU mit einem Schwermetallgehalt (ppm) von:

Sn = 0,8; Cr = 0,9; Cu = 0,2

Aus der Mutterlauge wird durch Einengen auf ein Volumen von 20 ml im Vakuum und anschließende Kühlung eine weitere Fraktion von 0,87 g C-EDU erhalten, deren Werte gegenüber den Werten der I.Fraktion nur wenig erhöht sind und die ohne weitere Reinigung zur Bromierung eingesetzt werden können. Die Rückgewinnungsrate beträgt daher 95,7%.

Beispiel 2:

10OgC-EDU (Schwermetallgehalt wie im Beispiel 1) werden mit 1000ml Ethanol zum Sieden erhitzt und 800ml Acetessigsäureethylester zugesetzt und erneut zum Sieden gebracht. Die gelbliche Lösung wird heiß filtriert und auf 10-15⁰C abgekühlt. Nach dem Absaugen erhält man

91,5g C-EDU mit einem Schwermetallgehalt (ppm) von:

Sn = 0,25; Cr = 0,8; Cu = 0,2

Durch Einengen der Mutterlauge und Kühlung erhält man weitere 7g C-EDU von wenig erhöhtem Schwermetallgehalt.

Claims (4)

1. Verfahren zur Reinigung von S'^'-Di-O-p-chlorbenzoyl-B-ethyl^'-desoxyuridin (C-EDU) von Schwermetallverunreinigungen, dadurch gekennzeichnet, daß schwermetallhaltiges C-EDU, das die Metalle Sn, Cr und Cu, neben anderen Metallen in Mengen von 2 bis ca. 50ppm enthält, in Gegenwart von zur Umkristallisation des C-EDU üblichen Lösungsmitteln nach Zusatz von 1,3-Dicarbonylverbindungen heiß gelöst und nach Abkühlung kristallisiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als 1,3-Dicarbonylverbindungen bevorzugt Acetessigsäureethylester und/oder Acetylaceton verwendet werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicarbonalverbindungen zu den verwendeten Lösungsmitteln im Volumenverhältnis von 1:100 bis 1:1 eingesetzt werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicarbonylverbindungen zu den verwendeten Lösungsmitteln im Volumenverhältnis von 1:3 bis 1:1 eingesetzt werden.