DD256702B5

DD256702B5 - PROCESS FOR CLEANING 3 ', 5'-DI-O-P-CHLOROBENZOYL-5-ETHYL-2'-DESOXYURIDINE FROM HEAVY METAL SPOKES

Info

Publication number: DD256702B5
Application number: DD29759886A
Authority: DD
Inventors: Hansguenter Dr Rer Nat Walther; Karl-Heinz Kluge; Eva Senkbeil; Regine Rose; Dieter Wittstock
Original assignee: Berlin Chemie Ag
Priority date: 1986-12-15
Filing date: 1986-12-15
Publication date: 1993-11-18
Also published as: HU197918B; HUT46034A; DD256702A1

Description

Field of application of the invention

S'^-Di-O-p-chlorbenzoyl-B-ethyl^'-desoxyuridin (C-EDU) ist ein in der pharmazeutischen Industrie verwendetes Ausgangsprodukt zur Synthese von E-(5)-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin (BVDU). Es ist außerdem ein Vorprodukt für 5-Ethyl-2'-desoxyuridin (EDU), das selbst pharmazeutisch gegen Herpes-Virus-Infektionen z. B. in Augentropfen verwendet wird.S '^ - Di-Op-chlorobenzoyl-B-ethyl ^' - desoxyuridine (C-EDU) is a starting material used in the pharmaceutical industry for the synthesis of E- (5) - (2-bromovinyl) -2'-deoxyuridine ( BVDU). It is also a precursor to 5-ethyl-2'-deoxyuridine (EDU), which itself is pharmaceutically active against herpes virus infections, e.g. B. is used in eye drops.

Characteristic of the known state of the art

Die Überführung des C-EDU in BVDU wird nach der DD 208359 durch eine radikalisch verlaufende Seitenkettenbromierung mit elementarem Brom unter Lichteinwirkung zu den entsprechenden 1,2-Dibromethylderivaten vorgenommen, aus denen durch Dehydrobromierung und Schutzgruppenabspaltung das BVDU hergestellt wird. C-EDU, das in industriellem Maßstab hergestellt wird, enthält in Abhängigkeit von den Herstellungsbedingungen metallische Verunreinigungen. Diese können aus den zu seiner Herstellung verwendeten Reagenzien (z. B. Organozinnverbindungen, SnCI₄, HgBr- oder andere Metallsalze, die als Katalysatoren verwendet werden), aus den verwendeten Ausgangsstoffen oder auch aus den für die Reaktionsgefäße oder ihren Einbauten verwendeten Materialien in das Produkt gelangen.The conversion of the C-EDU into BVDU is carried out according to DD 208359 by a radical-proceeding side-chain bromination with elemental bromine under the action of light to give the corresponding 1,2-dibromoethyl derivatives, from which the BVDU is prepared by dehydrobromination and deprotection. C-EDU, which is produced on an industrial scale, contains metallic impurities depending on the production conditions. These can be prepared from the reagents used for its preparation (eg organotin compounds, SnCl ₄ , HgBr or other metal salts used as catalysts), from the starting materials used or also from the materials used for the reaction vessels or their internals in the Get product.

Da die obengenannte radikalische Bromierungsreaktion außerordentlich störanfällig gegen Fremdverunreinigungen ist, sind auch, wie die Erfahrungen gezeigt haben, Schwermetallverunreinigungen, besonders Sn, Cr und Cu, wenn bestimmte Konzentrationen dieser Metalle überschritten werden, ein wesentlicher Störfaktor.Since the abovementioned radical bromination reaction is extremely susceptible to foreign contamination, it has also been found, experience has shown, that heavy metal impurities, especially Sn, Cr and Cu, when certain concentrations of these metals are exceeded, are a significant interfering factor.

Diese Metalle sind außerdem auch z.T. sehr toxisch und dürfen aus diesem Grunde in den pharmazeutisch verwendeten Folgeprodukten des C-EDU wie EDU und BVDU nicht über zugelassene Grenzwerte hinaus enthalten sein.These metals are also z.T. For this reason, they are very toxic in the pharmaceutically used derivatives of C-EDU, such as EDU and BVDU, and should not exceed permitted levels.

In Anwesenheit einiger Metalle in der Größenordnung von >2ppm/Metall verläuft die Bromierungsreaktion durch Radikalinhibierung nur sehr langsam und unvollständig ab, d. h., es werden sehr lange Reaktionszeiten benötigt, um die erforderlichen Brommengen zur Umsetzung zu bringen. Größere Anteile des C-EDU bleiben dabei unumgesetzt zurück und lassen sich nur schwer und unter großem Reinigungsaufwand von den Reaktionsprodukten abtrennen.In the presence of some metals in the order of> 2 ppm / metal, the bromination reaction proceeds only very slowly and incompletely due to radical inhibition. h., It will take very long reaction times to bring the required amounts of bromine for implementation. Larger portions of the C-EDU remain unreacted and can be separated from the reaction products only with difficulty and with great cleaning effort.

Durch die langen Reaktionszeiten steigt weiterhin der Anteil an biologisch unwirksamen a-Anomeren und Zersetzungsprodukten an. Die Erfahrungen haben gezeigt, daß es bei Anwendung von üblichen Reinigungsmethoden, wie Umkristallisation aus Ethanol oder anderen Lösungsmitteln nicht gelingt, den Anteil an Schwermetallen so weit zu reduzieren, daß die genannte Hemmung der radikalischen Bromierung nicht mehr auftritt. Durch herkömmliche Umkristallisationen sind die Metallspuren praktisch nicht zu entfernen. Die Entfernung der Verunreinigungen durch andere Verfahren, wie z. B. die Anwendung von Kationenaustauschern oder durch Chromatographie, führt wegen der Schwerlöslichkeit des C-EDU in fast allen für diese Verfahren anwendbaren Medien nicht zum Ziel.Due to the long reaction times, the proportion of biologically inactive a-anomers and decomposition products continues to increase. Experience has shown that using conventional cleaning methods, such as recrystallization from ethanol or other solvents, it is not possible to reduce the proportion of heavy metals to such an extent that said inhibition of radical bromination no longer occurs. By conventional recrystallizations, the metal traces are virtually impossible to remove. The removal of impurities by other methods, such. As the application of cation exchangers or by chromatography, because of the poor solubility of C-EDU in almost all applicable for these methods media is not the goal.

Auch die Entfernung der Metallspuren durch Zusatz von üblichen Komplexbildnern wie Salzen der Ethylendiamintetraessigsäure oder der Nitrilotriessigsäure als Zusätze bei der Umkristallisation in Ethanol oder Wasser oder durch Nachbehandlungen der Kristallisate mit Lösungen dieser Komplexbildner führte nicht zu einwandfrei bromierbaren Produkten. Die Reinigung wird vor allem auch deshalb so erschwert, weil C-EDU ebenso wie andere Uracil-, Uridin- und Desoxyuridinderivate, selbst durch dieThe removal of the metal traces by addition of conventional complexing agents such as salts of ethylenediaminetetraacetic acid or nitrilotriacetic acid as additives in the recrystallization in ethanol or water or by post-treatments of the crystals with solutions of these complexing agents did not lead to flawless brominatable products. The purification is particularly difficult because C-EDU as well as other uracil, uridine and deoxyuridine derivatives, even by the

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Anwesenheit einer enolisierungsfähigen — C—"N~C~ Gruppe gute Komplexbildungseigenschaften besitzen.Presence of a enolizable - C- "N ~ C ~ group have good complexing properties.

Object of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Reinigungsverfahren zu offenbaren, das es ermöglicht, das C-EDU so zu reinigen, daß der Anteil an Schwermetallen insbesondere von Sn, Cr und Cu <2ppm/Metall ist und das Produkt schnell und gut bromiert werden kann, ohne daß störende Nebenreaktionen auftreten.The object of the invention is to disclose a cleaning method which makes it possible to purify the C-EDU such that the content of heavy metals, in particular of Sn, Cr and Cu, is <2 ppm / metal and the product can be brominated quickly and well without disturbing side reactions occur.

Explanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Reinigung von C-EDU zu entwickeln, das es auf möglichst einfache und ökonomisch günstige Weise erlaubt, die Entfernung der störenden Schwermetallverunreinigungen vorzunehmen. Es wurde gefunden, daß es gelingt, die Schwermetallverunreinigungen auf ein Maß zu reduzieren, das pharmazeutisch unbedenklich ist und die Bromierungsreaktion zum C-BVDU einwandfrei ablaufen läßt, wenn das aus der Produktion stammende C-EDU, das Schwermetalle wie Sn, Cr, Cu und andere weniger störende Metalle im Bereich von 2 bis ca. 50ppm enthalten kann, aus Mischungen zur Kristallisation gebracht wird, die 1,3-Dicarbonylverbindungen wie Acetylaceton, Acetessigsäureethylester und/oder eine andere enolisierungsfähige 1,3-Dicarbonylverbindungen enthalten.The invention has for its object to develop a method for the purification of C-EDU, which allows to carry out the removal of the interfering heavy metal impurities in the simplest and most economical way. It has been found that it is possible to reduce the heavy metal impurities to a level that is pharmaceutically acceptable and that the bromination reaction to C-BVDU proceeds properly when the production-derived C-EDU containing heavy metals such as Sn, Cr, Cu and other less interfering metals may range from 2 to about 50 ppm, is crystallized from mixtures containing 1,3-dicarbonyl compounds such as acetylacetone, ethyl acetoacetate and / or other enolizable 1,3-dicarbonyl compounds.

Besonders geeignet und wegen ihrer Wohlfeilheit bevorzugt werden Acetessigsäureethylester und Acetylaceton angewendet. Man setzt diese dem zur Umkristallisation des C-EDU verwendeten Lösungsmittel in Mengen zu, daß die Mischungen das Verhältnis von ca. 1:1 (1,3-Dicarbonylverbindung: anderes Lösungsmittel) bis 1:100 Volumenanteilen erreichen. Bevorzugt werden Mischungen von 1:1 bis 1:3 Volumenanteilen verwendet, obwohl so große Anteile an Dicarbonylverbindungen nicht unbedingt erforderlich sind. Man erreicht jedoch mit einer Mischung, die höhere Anteile an Dicarbonylverbindungen enthält, eine wesentliche Reduzierung der Lösungsvolumina, gegenüber einer Umkristallisation in einem an 1,3-Dicarbonylverbindung ärmeren Lösungsmittelgemisch. Praktisch geht man so vor, daß das C-EDU in dem zur Umkristallisation verwendeten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, unter Rühren suspendiert und zum Sieden erhitzt wird, worauf man einen so großen Anteil an 1,3-Dicarbonylverbindung in der Wärme hinzufügt, daß eine klare Lösung eintritt, worauf man gegebenenfalls nach Zusatz von entfärbenden Substanzen, wie Aktivkohle, und gegebenenfalls nach Filtration das gereinigte C-EDU nach Abkühlung kristallin zurückerhält. Das so gereinigte C-EDU, das nach teilweiser Einengung der Mutterlaugen zu ca. 95-98% zurückerhalten wird, enthält die genannten, hauptsächlich störenden metallischen Verunreinigungen nur noch in Konzentrationen, die teilweise weit unterhalb von 1 ppm/Metall liegen. Dagegen werden andere, weniger störende Metalle wie z. B. Eisen nicht so weitgehend entfernt, jedoch erheblich reduziert. Mit diesem Produkt läßt sich die Bromierung zum BVDU-Derivat schnell und mit geringem Anomerisierungsgrad durchführen.Particularly suitable and preferred because of their Wohlfeilheit ethyl acetoacetate and acetylacetone are used. These are added to the solvent used for recrystallization of the C-EDU in amounts such that the mixtures reach the ratio of about 1: 1 (1,3-dicarbonyl compound: other solvent) to 1: 100 parts by volume. Preference is given to using mixtures of from 1: 1 to 1: 3 by volume, although such large proportions of dicarbonyl compounds are not absolutely necessary. However, a mixture containing higher proportions of dicarbonyl compounds achieves a substantial reduction in solution volumes, rather than recrystallization in a solvent mixture poorer in 1,3-dicarbonyl compound. In practice, it is done so that the C-EDU in the solvent used for recrystallization, z. As ethanol, suspended with stirring and heated to boiling, whereupon such a large proportion of 1,3-dicarbonyl compound added in the heat that a clear solution occurs, followed by optionally after the addition of decolorizing substances, such as activated carbon, and optionally after filtration, the purified C-EDU after cooling back in crystalline form. The thus purified C-EDU, which is recovered after partial concentration of the mother liquors to about 95-98%, contains the said, mainly interfering metallic impurities only in concentrations that are sometimes far below 1 ppm / metal. In contrast, other less disturbing metals such. As iron is not so much removed, but significantly reduced. With this product, the bromination to the BVDU derivative can be carried out quickly and with a low degree of anomerization.

Durch die Tatsache, daß typische Komplexbildner, wie sie oben genannt wurden, nicht zum Ziel führen, muß es überraschen, daß die erfindungsgemäße Anwendung von 1,3-Dicarbonylverbindungen, besonders auch angesichts der Komplexbildungstendenz des C-EDU zu so guten Ergebnissen bei sehr einfacher Handhabung führt.The fact that typical chelating agents, as mentioned above, do not lead to the goal, it is surprising that the inventive application of 1,3-dicarbonyl compounds, especially in view of the complexing tendency of C-EDU to such good results in a very simple Handling leads.

embodiments Example 1:

10g C-EDU mit einem Schwermetallgehalt (ppm) von:10g C-EDU with a heavy metal content (ppm) of:

Sn = 4; Cr = 4-10 und Cu = 3-5Sn = 4; Cr = 4-10 and Cu = 3-5

werden in 100 ml Ethanol zum Sieden erhitzt und 68 ml Acetylaceton hinzugetropft. Die Lösung wird heiß filtriert und über Nacht zur Kristallisation stehen gelassen. Nach dem Absaugen und Waschen mit Ethanol erhält man 8,7g C-EDU mit einem Schwermetallgehalt (ppm) von:are heated to boiling point in 100 ml of ethanol and 68 ml of acetylacetone are added dropwise. The solution is filtered hot and allowed to crystallize overnight. After aspirating and washing with ethanol, 8.7 g of C-EDU with a heavy metal content (ppm) of:

Sn = 0,8; Cr = 0,9; Cu = 0,2Sn = 0.8; Cr = 0.9; Cu = 0.2

Aus der Mutterlauge wird durch Einengen auf ein Volumen von 20 ml im Vakuum und anschließende Kühlung eine weitere Fraktion von 0,87 g C-EDU erhalten, deren Werte gegenüber den Werten der I.Fraktion nur wenig erhöht sind und die ohne weitere Reinigung zur Bromierung eingesetzt werden können. Die Rückgewinnungsrate beträgt daher 95,7%.From the mother liquor is obtained by concentration to a volume of 20 ml in vacuo and subsequent cooling, a further fraction of 0.87 g of C-EDU, the values of which are only slightly increased compared to the values of the I.Fraktion and without further purification for bromination can be used. The recovery rate is therefore 95.7%.

Example 2:

10OgC-EDU (Schwermetallgehalt wie im Beispiel 1) werden mit 1000ml Ethanol zum Sieden erhitzt und 800ml Acetessigsäureethylester zugesetzt und erneut zum Sieden gebracht. Die gelbliche Lösung wird heiß filtriert und auf 10-15⁰C abgekühlt. Nach dem Absaugen erhält man10OgC-EDU (heavy metal content as in Example 1) are heated to boiling with 1000 ml of ethanol and 800 ml of ethyl acetoacetate added and boiled again. The yellowish solution is filtered hot and cooled to 10-15 ⁰ C. After aspiration you get

91,5g C-EDU mit einem Schwermetallgehalt (ppm) von:91.5 g C-EDU with a heavy metal content (ppm) of:

Sn = 0,25; Cr = 0,8; Cu = 0,2Sn = 0.25; Cr = 0.8; Cu = 0.2

Durch Einengen der Mutterlauge und Kühlung erhält man weitere 7g C-EDU von wenig erhöhtem Schwermetallgehalt.Concentration of the mother liquor and cooling gives a further 7 g of C-EDU of little increased heavy metal content.

Claims

1. A process for the purification of S '-' - di-Op-chlorobenzoyl-B-ethyl ^ '- desoxyuridine (C-EDU) from heavy metal impurities, characterized in that heavy metal-containing C-EDU containing the metals Sn, Cr and Cu, contains in addition to other metals in amounts of 2 to about 50 ppm, dissolved in the presence of customary for recrystallization of C-EDU solvents after addition of 1,3-dicarbonyl compounds and crystallized after cooling.

2. The method according to claim 1, characterized in that preferably used as 1,3-dicarbonyl acetoacetate and / or acetylacetone.

3. Process according to claims 1 and 2, characterized in that the Dicarbonalverbindungen to the solvents used in the volume ratio of 1: 100 to 1: 1 are used.

4. Process according to claims 1 to 3, characterized in that the dicarbonyl compounds are used to the solvents used in a volume ratio of 1: 3 to 1: 1.