HU197918B

HU197918B - Process for cleaning 3',5'-di/o-p-chlorobenzoyl/-5-ethyl-2'-deoxyuridine from heavy metal impurities

Info

Publication number: HU197918B
Application number: HU567087A
Authority: HU
Inventors: Hans-Guenther Walter; Karl-Heinz Kluge; Eva Senkbeil; Regine Rose
Original assignee: Berlin Chemie Veb
Priority date: 1986-12-15
Filing date: 1987-12-15
Publication date: 1989-06-28
Also published as: HUT46034A; DD256702A1; DD256702B5

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von 3',5'-Di-O-p-chlorbenzoyl-5-ethyl-2'-desoxyuridin (C-EDU) von Schwermetallverunreinigungen durch eine Umkristallisation von schwermetallhaltigen C-EDU in üblichen Lösungsmitteln unter Zusatz von 1,3-Dicarbonylverbindungen, vorzugsweise Acetessigsäureethylester oder Acetylaceton, wobei ein Mischverhältnis von Lösungsmittel: Dicarbonylverbindung von 100:1 bis 1:1 eingehalten wird.{Verfahren, Reinigung, 3',5'- Di-O-p-chlorbenzoyl-5-ethyl-2'-desoxyuridin, Schwermetallverunreinigungen, Umkristallisation, 1,3-Dicarbonalverbindung-Zusatz, Bromierung, Nebenreaktionsfreiheit, Zwischenprodukt, Pharmazeutika-Synthese.}The invention relates to a process for the purification of 3 ', 5'-di-Op-chlorobenzoyl-5-ethyl-2'-deoxyuridine (C-EDU) from heavy metal impurities by recrystallization of heavy metal-containing C-EDU in conventional solvents with the addition of 1 , 3-dicarbonyl compounds, preferably ethyl acetoacetate or acetylacetone, wherein a mixing ratio of solvent: dicarbonyl compound of 100: 1 to 1: 1 is maintained. {Process, purification, 3 ', 5'-di-Op-chlorobenzoyl-5-ethyl-2 '-deoxyuridine, heavy metal impurities, recrystallization, 1,3-dicarbonyl compound addition, bromination, side reaction freedom, intermediate, pharmaceutical synthesis.}

Description

A találmány tárgya eljárás 3’-5’-di-(O-p-klór-benzoil) -5-etil-2’-dezoxi-uridin nehézfém szennyezőktől való tisztítására.The present invention relates to a process for the purification of 3'-5'-di- (O-p-chlorobenzoyl) -5-ethyl-2'-deoxyuridine from heavy metal impurities.

5’ - di (O-p-klórbenzol 1) -5-et il-2’-dezoxi-uridin (C-EDU) a gyógyszeriparban alkalmazható mint az E-(5)-(2-bróm-vinil)-2’-dezoxi-uridin (BVDU) kiindulási anyaga. Emellett az 5-etil-2’-dezoxi-urídin (EDU) kiindulási anyaga is; EDU herpesz vírusos fertőzések ellen, például szemcsepp alakjában alkalmazható. __5'-Di (Op-chlorobenzene 1) -5-ethyl-2'-deoxyuridine (C-EDU) can be used in the pharmaceutical industry as E- (5) - (2-bromo-vinyl) -2'-deoxy. -uridine (BVDU) starting material. It is also the starting material for 5-ethyl-2'-deoxyuridine (EDU); EDU can be used against viral infections such as eye drops. __

A,.C-EDU BVDU-vá történő átalakítása a 208 359 sz. NDK-béli szabadalmi leírás szerint az oldallánc gyökös brómozásával történik, fény besugárzással és elemi brómmal; a keletkező 1,2-dibróm-metil-származékból dihidrobrómozásával és a védőcsoport lehasításával a BVDU-t állítják elő. Az ipari méretben előállított C-EDU az előállítási körülményektől függően fémes szennyezőket tartalmaz, amelyek az előállítás során alkalmazott vegyszerekből (szerves ónvegyületek, SnCI₄, HgBr és egyéb, katalizátorként alkalmazott fémsók), az alkalmazott kiindulási anyagok vagy a reakcióedényekből, egyéb felszerelés anyagából származhatnak.Conversion of .C-EDU to BVDU is disclosed in U.S. Patent No. 208,359. According to the GDR patent, the side chain is subjected to radical bromination, light irradiation and elemental bromine; the resulting 1,2-dibromomethyl derivative is dihydrobrominated and deprotected to produce BVDU. Industrial-grade C-EDU contains metallic impurities, depending on the production conditions, which may be derived from the chemicals used (organic tin compounds, SnCl ₄ , HgBr and other metal salts used as catalysts), the starting materials used, or from reaction vessels and other equipment materials.

Az említett gyökös brómozási reakció igen érzékeny szennyezőkkel szemben, különösen nehézfémek, így ón, króm, réz bizonyos koncentráció felett zavarják a reakciót. Emellett az említett fémek egy része nagyon toxikus, semmiképpen nem maradhatnak a C-EDUból gyártott és a gyógyászatban alkalmazóit EDU és BVDU termékben.The above-mentioned radical bromination reaction is very sensitive to impurities, particularly heavy metals such as tin, chromium, copper, above certain concentrations. In addition, some of these metals are highly toxic and in no way remain in the EDU and BVDU products made from C-EDU and used in medicine.

Amennyiben az egyik vagy a másik fémből 2 ppm-nél több van jelen, a brómozás — a gyökök közömbösítése miatt — csak lassan és nem teljesen zajlik le; adott mennyiségű bróm elreagáltatásához igen hosszú reakcióidőre van szükség. A kiindulási C-EDU tetemes része nem reagál, és az el nem reagált anyagnak a végterméktől való elkülönítése körülményes és ráfordításos.When more than 2 ppm of one or the other metal is present, bromination will only proceed slowly and incompletely due to the neutralization of the radicals; it takes a very long reaction time to react with a given amount of bromine. A substantial portion of the starting C-EDU is unreacted, and isolation of unreacted material from the final product is cumbersome and costly.

A hosszú reakció-idő egyenes következménye, hogy nagyobb mennyiségű hatástalan α-anomer és bomlási termék is keletkezik. A tapasztalatok azt mutatták, hogy a szokásos tisztítási eljárások, például etanollal vagy egyéb oldószerrel végzett átkristályosítás nem alkalmasak arra, hogy a nehézfémek mennyiségét a gyökös brómozás gátlását már ki nem váltó szint alá csökkentsék. Egyéb eljárások, például kationcserélő gyanták alkalmazása vagy a kromatográfiás tisztítás azért nem alkalmazható, mert a C-EDU a legtöbb lehetséges oldószerben és oldószerelegyben nehezen oldódik.The direct consequence of this long reaction time is that larger amounts of ineffective α-anomer and degradation products are formed. Experience has shown that conventional purification processes such as recrystallization with ethanol or other solvents are not suitable for reducing the amount of heavy metals below the level of inhibition of radical bromination. Other methods, such as the use of cation exchange resins or chromatographic purification, are not applicable because C-EDU is difficult to dissolve in most possible solvents and solvent mixtures.

A szokásos komplexképzők, például az etilén-diamin-tetraecetsav vagy a nitrilotriecetsav sóinak adagolása — akár az etanolos vagy vizes átkristályosítás során, akár a kristályok komplexképző oldattal történő utókezelése formájában — nem vezetett kifogástalanul brómozható termékhez. A tisztítást az is nehezíti, hogy a C-EDU, akárcsak az egyéb 2 uracil-, uridin- és dezoxiuridin-származékok, az enolképződésre alkalmas—C—N-C— ^cso_ Addition of salts of conventional complexing agents, such as ethylenediaminetetraacetic acid or nitrilotriacetic acid, either in ethanol or aqueous recrystallization or after treatment of the crystals with a complexing solution, did not result in a perfectly brominable product. Purification is also complicated by the fact that the C-EDU, like the other two uracil, uridine and deoxyuridine derivatives for the enolképződésre C NC- ^cso_

Ο HO portjánál fogva maga js jó komlexképző.Ο Because of HO's port, you are a good complexer.

A találmány célja olyan tisztító eljárás kidolgozása volt, amellyel C-EDU nehézfémektől tisztítható. A nehézfémek, különösen Sn, Cr és Cu mennyisége 2 ppm alatt legyen, úgy hogy a tisztított C-EDU gyorsan és zavaró mellékreakciók nélkül légyen brómozható.The object of the present invention was to provide a purification process for cleaning C-EDU from heavy metals. Heavy metals, especially Sn, Cr and Cu, should be present in amounts less than 2 ppm so that the purified C-EDU can be brominated quickly and without interfering side reactions.

Azt találtuk, hogy a 2—50 ppm koncentrációban nehézfémeket, így ónt, krómot és rezet, valamint egyéb, kevésbé zavaró fémeket tartalmazó C-EDU-t úgy tisztíthatjuk, hogy az átkristályosítást valamilyen 1,3-dikarbonilvegyület, előnyösen acetil-aceton, vagy acetecetsav-etilészter jelenlétében végezzük. Az acetecetsav-etilészter és az acetil-aceton viszonylag olcsó vegyületek, ezért ezeket előnyben részesítjük. Az 1,3-dikarbonil vegyület és az egyéb oldószer közötti térfogatarány 1:1 és 1:100 közötti, előnyösen 1:1 és 1:3 közötti. A reakcióhoz ilyen nagy mennyiségű 1,3-dikarbonilvegyület tulajdonképpen nem szükséges, viszont több dikarbonilvegyületet tartalmazó oldószer esetén az oldószer térfogatát lényegesen csökkenteni lehet.It has been found that C-EDU containing heavy metals such as tin, chromium and copper and other less intrusive metals can be purified by recrystallization using a 1,3-dicarbonyl compound, preferably acetylacetone, or in the presence of ethyl acetate. Acetylacetic acid ethyl ester and acetylacetone are relatively inexpensive compounds and are therefore preferred. The volume ratio of the 1,3-dicarbonyl compound to other solvents is from 1: 1 to 1: 100, preferably from 1: 1 to 1: 3. Such a large amount of 1,3-dicarbonyl compound is not really required for the reaction, but in the case of a solvent containing more dicarbonyl compounds the volume of the solvent can be significantly reduced.

A gyakorlatban úgy járunk el, hogy a C-EDU-t az átkristályosításhoz használt oldószerben, például etanolban keverés közben szuszpendáljuk, a szuszpenziót felforraljuk, majd amikor forr, annyi 1,3-dikarbonilvegyületet adunk hozzá, míg tiszta oldat nem képződik. Az oldatot kívánt esetben aktívszénnel vagy egyéb színtelenítő anyaggal derítjük, szűrjük, majd kristályosítjuk. A tisztított C-EDU hozama — az anyalúg részleges bepárolása után — 95—98%; az említett zavaró nehézfémeket 1 ppm alatti koncentrációban tartalmazza, míg egyéb, kevésbé zavaró fém, például a vastartalom nem annyira redukálódik, bár csökken. A kapott C-EDU gyorsan és kevés melléktermék képződése közben a BVDU-származékká brómozható.In practice, C-EDU is suspended in a solvent used for recrystallization, such as ethanol, with stirring, and the suspension is brought to reflux and then, when boiling, is added until a clear solution is formed. If desired, the solution is clarified with charcoal or other decolorizing agent, filtered and then crystallized. The yield of purified C-EDU after partial concentration of the mother liquor is 95-98%; said interfering heavy metals are present at concentrations below 1 ppm, while other, less interfering metals, such as iron content, are not so much reduced, although reduced. The resulting C-EDU can be brominated to BVDU quickly and with little by-product formation.

Tekintettel arra, hogy tipikus komplexképzők, így a fent felsoroltak nem vezettek célhoz, meglepő, hogy az 1,3-dikarbonil-vegyületek alkalmazása sikert eredményezett, annál is inkább, mert a C-EDU maga is komplexképző.Given that typical complexing agents such as those listed above were not successful, it is surprising that the use of 1,3-dicarbonyl compounds has been successful, all the more so because C-EDU itself is complexing.

1. példa ppm ónt, 4—10 ppm krómot és 3—5 ppm rezet tartalmaz 10 g C-EDU 100 ml etanollal készített elegyét felforraljuk és 68 ml acetil-acetont csepegtetünk hozzá. Az oldatot forrón szűrjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A kristályokat leszívatjuk, etanollal mossuk. 8,7 g C-EDU-t kapunk, amely 0,8 ppm ónt, 0,9 ppm krómot és 0,2 ppm rezet tartalmaz.Example 1 A mixture of ppm tin, 4 to 10 ppm chromium and 3 to 5 ppm copper is boiled in 10 g of C-EDU in 100 ml of ethanol and 68 ml of acetylacetone are added dropwise. The solution was filtered hot and allowed to stand overnight. The crystals are filtered off with suction and washed with ethanol. 8.7 g of C-EDU are obtained, containing 0.8 ppm tin, 0.9 ppm chromium and 0.2 ppm copper.

-2197918-2197918

Az anyalúgot vákuumban 20 ml térfogatra bepároljuk, majd lehűtjük, amikor is újabb frakció válik ki (0,87 g), amely alig több nehézfémet tartalmaz, mint az 1. frakció, így további tisztítás nélkül brómozható. A két frakció együtt 95,7%-os hozamnak felel meg.The mother liquor was concentrated in vacuo to a volume of 20 ml and then cooled to yield another fraction (0.87 g) containing slightly more heavy metals than fraction 1 so that it could be brominated without further purification. Together, the two fractions yield 95.7% yield.

2. példaExample 2

AZ 1. példa szerinti nyers C-EDU 100 gjának 1000 ml etanollal készített, forró elegyéhez 800 ml acetecetsav-etilésztert adunk és az elegyet újból felforraljuk. A sárga oldatot forrón szűrjük, majd 10—15°C-ra hűtjük. Leszívás után 91,5 g C-EDU-t kapunk, amely 0,25 ppm ónt, 0,8 ppm krómot és 0,2 ppm rezet tartalmaz. Az anyalúg bepárlása és betöményítése útján további 7 g C-EDU-t kapunk alig magasabb nehézfém-tartalommal.To a hot mixture of 100 g of crude C-EDU of Example 1 in 1000 ml of ethanol is added 800 ml of ethyl acetate, and the mixture is refluxed. The yellow solution was filtered hot and cooled to 10-15 ° C. Suction gave 91.5 g of C-EDU containing 0.25 ppm tin, 0.8 ppm chromium and 0.2 ppm copper. Concentration and concentration of the mother liquor gives an additional 7 g of C-EDU with slightly higher heavy metal content.

Claims

CLAIMS 1. A process for the purification of 3 ', 5'-di (Op-chlorobenzoyl) -5-ethyl-2'-deoxyuridine (C-EDU) from heavy metal contaminants, characterized in that tin, chromium and copper are among other metals. C-EDU containing from 2 to 50 ppm is dissolved in one of the solvents commonly used for recrystallization of C-EDU in the presence of one or more 1,3-dicarbonyl compounds, and the solution is crystallized by cooling.

Process according to claim 1, characterized in that the 1,3-dicarbonyl compound is ethyl acetate and / or acetylacetone.

Process according to claim 1 or 2, characterized in that the volume ratio of the dicarbonyl compound to the solvent is set between 1: 100 and 1: 1.

4. Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the volume ratio of the dicarbonyl compound to the solvent is adjusted to 1: 3 to 1: 1.