DD245197C2 - Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden Download PDFInfo
- Publication number
- DD245197C2 DD245197C2 DD25236483A DD25236483A DD245197C2 DD 245197 C2 DD245197 C2 DD 245197C2 DD 25236483 A DD25236483 A DD 25236483A DD 25236483 A DD25236483 A DD 25236483A DD 245197 C2 DD245197 C2 DD 245197C2
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- general formula
- solvent
- reaction
- items
- saccharin
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- -1 magnesium alkoxide Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical group COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- NGHIOTWSWSQQNT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 NGHIOTWSWSQQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- RLCQIFQVJAIPHL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dioxo-1H-2lambda6,1-benzothiazin-4-ol Chemical class OC1=CS(NC2=C1C=CC=C2)(=O)=O RLCQIFQVJAIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
2-Methyl-3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide der allgemeinen Formel I können günstig dadurch hergestellt werden, daß man einen Saccharin-2-essigsäurealkylester der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel mit Magnesiumalkanolat bei höheren Temperaturen umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch bei niederen Temperaturen mit einem Methylierungsmittel umsetzt. Die Verbindungen können als Zwischenprodukte für Arzneimittel verwendet werden.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden der allgemeinen Formel I, worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung entzündungshemmender Mittel.
Es ist bekannt, die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch ein Zweistufenverfahren, ausgehend von den Saccharin-2-essigsäureestern herzustellen.
Dabei erhält man zunächst durch Ringerweiterung des Saccharin-2-essigsäureesters in niedriger Volumenausbeute die 3-Alkoxycarbonyl^-hydroxy^H-i^-benzothiazin-i,!-dioxide der allgemeinen Formel III, die durch Ansäuern der Reaktionsgemische isoliert werden. Diese Reaktion ist besonders empfindlich gegenüber den Reaktionsbedingungen (Reaktionstemperatur, -zeit, Molverhältnis, Konzentration der Reaktionspartner) und dem verwendeten Lösungsmittel (Adv. Heterocycl.Chem.28,76 [1981]). Die Umsetzung wird in Gegenwart eines mehrfachen Überschusses von Alkalialkanolat durchgeführt und verlangt den Einsatz wasserfreier Lösungsmittel wie Dimethyisulfoxid und Dimethylformamid und Arbeiten unter trockenem Stickstoff.
Allgemein müssen bei der Herstellung der 3-Alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide der allgemeinen Formel III enge Temperaturbereiche und Zeitintervalle eingehalten werden. Dies erfordert einen erheblichen verfahrenstechnischen Aufwand.
So erhielt J. G. Lombardino (US-PS 3591 584) den als pharma2eutisches Zwischenprodukt besonders wichtigen Methylester der Formel III (R1 = CH3) in trockenem Dimethyisulfoxid bei einem Molverhältnis Saccharin-2-essigsäuremethylestenNatriummethylat = 1:3, einer Esterkonzentration von etwa 1 Mol/l und einer genau einzuhaltenden Reaktionsführung (4 Minuten bei 30°C unter trockenem Stickstoff) in 61%iger Rohausbeute.
Dagegen wurde bei einem Molverhältnis von 1:2 und einer Esterkonzentration von ca. 0,04 Mol/l durch Chloroform-Extraktion der Ester der allgemeinen Formel I (R1 = CH3) in einer Ausbeute von nur 38% erhalten, die sich durch eine etwas veränderte Reaktionsführung auf 59% steigern ließ (J.Med.Chem.14,1171 [1971]).
Zur Gewinnung des reinen Esters der allgemeinen Formehtl (R1 = CH3) waren stets mehrere Umkristallisationen erforderlich.
Beim Arbeiten in Dimethylformamid wurden variable Ausbeuten erhalten, während im wohlfeilen Methanol kein Produkt isoliert werden konnte (J.Med.Chem.14,1171 [1972]).
In der US-PS 3960856 wird die Herstellung des Esters der allgemeinen Formel III (R1 = CH3) in trockenem Dimethylformamid beschrieben. Dabei wird mit einem Molverhältnis von 1:4 bei einer Esterkonzentration von ca. 0,14 Mol/l gearbeitet, wobei enge Temperatur- und Zeitintervalle (5 Minuten, 15-30X; 30 Min. 3O0C) beachtet werden müssen sowie unter trockenem Stickstoff gearbeitet werden muß. Die Rohausbeute wird dabei mit 78,2% angegeben.
C. R. Rasmussen (US-PS 3501 466; J. Org. Chem. 39,1 534 (1974]) erhielt den Äthylester der allgemeinen Formel III (R1 = C2H5) in wasserfreiem Äthanol und einem Molverhältnis von 1:2,5 bei einer Esterkonzentration von etwa 1 Mol/l.
Die Isolierung erfolgte hierbei durch Äther- bzw. Methylenchlorid-Extraktion. Auf diese Weise wurde der Äthylester in 69%iger Rohausbeute erhalten. Der Autor konnte die Angaben von J.G.Lombardino (J.Med.Chem.14,1171 [1971]) hinsichtlich unbefriedigender Ergebnisse bei der Synthese des Methylesters der allgemeinen Formel III (R1 = CH3) bestätigen.
Im Widerspruch dazu sollen sich nach C. B. Schapira, I.A. Periilo und S. Lamdan (J. Heterocycl. Chem. 17,1 281-1 288 [1980]) Ester der allgemeinen Formel III durch Einwirkung von Natriumalkanolaten in wasserfreien Alkanolen bilden, wobei zur Erreichung guter Ausbeuten ein Molverhältnis EstenAlkanolit = 1:4 bei einer Alkanolatkonzentration von 3,2 Mol/l und einer Esterkonzentration von 0,8 Mol/l erforderlich ist. So soll bei einer Reaktionszeit von 3 Minuten beim Siedepunkt des Methanols der Methylester der allgemeinen Formel III (R1 = CH3) in 70%iger Ausbeute erhalten werden. Die Reaktionszeit muß genau eingehalten werden, da bei Natriumalkanolat-Konzentrationen von > 1,64 Mol/l die Ester der allgemeinen Formel I verharzen
(J. Heterocycl.Chem. 17,1 281-1 288, und zwar S. 1 287).
Die Verwendbarkeit von Alkanolen als Lösungsmittel bei dieser Reaktion ist demnach umstritten.
Durch eigene Versuche wurde festgestellt, daß die in der Literatur für Dimethylsulfoxid und Methanol mitgeteilten Ergebnisse hinsichtlich Ausbeuten und Reinheit der Produkte nicht reproduziert werden konnten. In Dimethylformamid konnten nur dann Ausbeuten von etwa 70% erzielt werden, wenn durch mehrfache fraktionierte Destillation hochgereinigtes Dimethylformamid zusammen mit hochreinem, absolut methanol- und wasserfreiem Natriummethylat eingesetzt wurde.
Die weitere Stufe zur Gewinnung der Ester der allgemeinen Formel I stellt die Methylierung der S-Alkoxycarbonyl^-hydroxy^H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide der allgemeinen Formel III dar, die bisher stets mit dem reaktionsfähigen Methyljodid erfolgte.
So wird der Äthylester der allgemeinen Formel III (R1 = C2H5) methyliert (C.R.Rasmussen, US-PS 3501466; J.Org.Chem.39,
1554(1974]). '
Der Methylester der allgemeinen Formel I (R1 = CH3) wird in Äthanol in Gegenwart wäßriger Natronlauge in 78%iger Rohausbeute bezogen auf eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel III erhalten (Reaktionszeit 18 Stunden bei Raumtemperatur, J.G.Lombardino, J.Med.Chem. 14,1171 [1971]) bzw. 55%iger Reinausbeute (Reaktionszeit 23 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff, US-PS 3591 584).
Die relativ niedrige Ausbeute dieser ansonsten praktisch quantitativ verlaufenden Reaktion (N-Alkylierung eines cyclischen Sulfonamids) erklärt sich daraus, daß außer der erwünschten N-Methylierung auch eine Methylierung der enolischen OH-Gruppe des 3-Alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxids erfolgen kann.
Bei der Methylierung der strukturell verwandten 4-Hydroxy-1 H-2,1-benzothiazin-2,2-dioxide wurde ebenfalls das Auftreten von Ο,Ν-Dialkyl-undN-Monoalkyl-Gemischen beobachtet (J.Heterocycl.Chem.9,315 [1972]).
Durch die Erfindung wird es möglich, die 2-Methyl-3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide der allgemeinen Formel I nach einem neuen Verfahren ohne die Isolierung von Zwischenprodukten in wirtschaftlich günstiger Weise in hoher Reinheit herzustellen, wobei die Anwendung hochreiner Lösungsmittel, eine verfahrenstechnisch nur mit hohem Aufwand zu realisierende Reaktionsführung, wie die Einhaltung enger Temperatur- und Zeitintervalle, ein mehrfacher Überschuß an Alkalialkanolat, die bei Verwendung von Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid erforderliche gesonderte Herstellung von hochreinem Natriumalkanolat, sowie die notwendige Verwendung von trockenem Stickstoff als Inertgas entfallen und der Einsatz des teuren Methyljodid, das außerdem auf Grund seiner hohen Reaktivität zu unerwünschten Nebenreaktionen führt, vermieden wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch einfache technologische Operationen und geringe Anforderungen an die Apparatetechnik aus.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung hat die Aufgabe, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in wirtschaftlich günstiger Weise herzustellen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch ereicht, daß man einen Saccharin-2-essigsäure-alkylester der allgemeinen Formel II, worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, in einem Lösungsmittel mit einem Magnesiumalkanolat umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem Methylierungsmittel umsetzt.
Als Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Alkanol verwendet werden, wobei es vorteilhaft ist, dasjenige Alkanol zu verwenden, welches dem Alkanolrest des Saccharin-2-essigsäurealkylesters der allgemeinen Formel Il entspricht.
Es ist auch möglich, als Lösungsmittel Gemische eines Alkanols mit Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Benzen oder Toluen, einzusetzen.
Auch beim Magnesiumalkanolat ist es zweckmäßig, ein solches zu verwenden, bei welchem der Alkanolteil mit dem des
Saccharin-2-essigsäurealkylesters übereinstimmt. "L'' !
Das Magnesiumalkanolat und der Saccharin-2-essigsäurealkylester der allgemeinen Formel Il werden zweckmäßigerweise im Molverhältnis von mindestens 1:1, vorzugsweise von 2:1, eingesetzt.
Die Umsetzung der Ester der allgemeinen Formel Il wird bei höheren Temperaturen, vorteilhaft im Bereich von 500C bis zur Siedetemperatur des betreffenden Alkanols bzw. des betreffenden Lösungsmittelgemisches, durchgeführt.
Es ist zwar prinzipiell auch möglich, die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il auch bei Temperaturen unterhalb 500C durchzuführen, wobei jedoch mit sinkenden Temperaturen in zunehmendem Maße die Reaktion auf der Stufe der intermediär entstehenden ringoffenen Verbindung der allgemeinen Formel IV stehen bleibt, so daß Gemische von Verbindungen der allgemeinen Formel IV entstehen, worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt und R2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet.
Bei Temperaturen von etwa 30°C oder darunter findet keine Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel III mehr statt. In diesem Fall bilden sich ausschließlich Verbindungen der allgemeinen Formel IV, deren intermediäre Herstellung und anschließende Methylierung Gegenstand einer gleichzeitig hinterlegten Patentanmeldung ist. Als Methylierungsmittel können verschiedene Reagenzien eingesetzt werden. Ein besonders bevorzugtes Methylierungsmittel ist Dimethylsulfat.
Die Methylierung wird im Bereich von O0C bis 400C, bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt.
Zweckmäßigerweise wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, daß man das Magnesium in einem Alkanol bis zur Auflösung erwärmt, anschließend den Saccharin-2-essigsäurealkylesterzugibt, das Reaktionsgemisch am Rückfluß erhitzt, nach beendeter Reaktion abkühlt und nach Zugabe des Methylierungsmitteis bei Raumtemperatur rührt.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Magnesiumalkanolat erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IM, worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt,
z. B. durch Ansäuern zu isolieren und erst dann die Methylierung durchzuführen.
Bei Anwendung von Alkalialkanolat anstelle von Magnesiumalkanolat werden keine Ester der allgemeinen Formel I erhalten. Es ist überraschend, daß demgegenüber mit Magnesiumalkanolat die Umsetzung in guten Ausbeuten die erwünschten Ester der allgemeinen Formel I liefert.
Ausführungsbeispiele --
In einem 2-l-Dreihalskolben bereitet man durch Zugabe von 25g (1,03 Mol) Mg-Spänenzu 500ml Methanol eine Magnesiummethylatlösung. Nach der Auflösung des Magnesiums gibt man 125 g (0,49 Mol)Saccharin-2-essigsäuremethylester zu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Anschließend kühlt man auf 150C und tropft unter Rühren bis zu einer Innente.mperatur von 25°C innerhalb von 30 Minuten 63 g (0,5 Mol) Dimethylsulfat zu. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und tropft bis zu einer Innentemperatur von 400C ein Gemisch von 250 ml konzentrierter HCI und 250 ml Wasser zu. Nach einer Nachrührzeit von 1 Stunde wird das Produkt neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 54,2g 2-Methyl-3-methoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (^43,2% der Theorie) vom Fp 168-172°C
Die gleiche Ausbeute wurde bei Einsatz von 31,5g Dimethylsulfat erhalten.
In einem 6-l-Sulfierkolbeh, der mit einem Rührer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer ausgerüstet ist, werden 90g Magnesiumspäne vorgelegt und mit 300ml Benzen überschichtet. Dazu gibt man 20 bis 30ml Methanol. Die beginnende Magnesiummethyiatbildung ist an der Trübung der Lösung zu erkennen. Die restlichen 1,51 Methanol werden so zugegeben, daß die Mischung lebhaft am Rückfluß siedet. Nachdem sich das Magnesium aufgelöst hat, werden 457,2g Saccharin-2-essigsäuremethylesterzugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man auf 150C und tropft unter Rühren bis zu einer Innentemperatur von 25°C 180ml Dimethylsulfat zu. Es wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und die Mischung dann in eine Lösung von 450 ml konzentrierter Salzsäure in 1800 ml Wasser eingerührt. Dabei scheidet sich eine benzenische Schicht ab. Diese wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch mehrmals mit je .30OmI Benzen extrahiert und von den vereinigten organischen Phasen das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in der Wärmein Isopropanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 218g 2-Methyl-3-methoxycarbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (^45,1% der Theorie) vom Fp 167-170°C.
J1.
OH
- COOR
- CH
CH2 - COOR
- COOR
II III
- S - IH - CH0 - COOr' O O
IV
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-alkoxy-carbonyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-i ,1-dioxiden der allgemeinen Formel I, worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Saccharin-2-essigsäurealkylester der allgemeinen Formel II, worin R1 die oben genannte Bedeutung besitzt, in einem Lösungsmittel mit Magnesiumalkanolat bei höheren Temperaturen umsetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem Methylierüngsmittel bei niederen Temperaturen umsetzt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Alkanol verwendet wird.
3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Lösungsmittelgemisch eingesetzt wird.
4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittelgemisch ein Gemisch aus einem Alkanol und einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzen oder Toluen, eingesetzt wird.
5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Magnesiumalkanolat zum Saccharin-2-essigsäurealkylester der allgemeinen Formel Il mindestens im Molverhältnis 1:1, vorzugsweise im Molverhältnis 2:1, zur Reaktion gebracht wird.
6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Saccharin-2-essigsäurealkylesters mit Magnesiumalkanolat bei Temperaturen zwischen 500C und der Siedetemperatur des verwendeten Alkanols durchgeführt wird.
7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierung bei 0-40°C, insbesondere bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
8. Verfahren nach den Punkten 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Magnesiumalkanolaten erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III isoliert wird.
Hierzu 1 Seite Formeln
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25236483A DD245197C2 (de) | 1983-06-27 | 1983-06-27 | Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD25236483A DD245197C2 (de) | 1983-06-27 | 1983-06-27 | Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD245197A1 DD245197A1 (de) | 1987-04-29 |
| DD245197C2 true DD245197C2 (de) | 1987-11-18 |
Family
ID=5548486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD25236483A DD245197C2 (de) | 1983-06-27 | 1983-06-27 | Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD245197C2 (de) |
-
1983
- 1983-06-27 DD DD25236483A patent/DD245197C2/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD245197A1 (de) | 1987-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0287690B1 (de) | Stabile Lösungsmitteladdukte von Z-1-(p-beta-Dimethylamino-ethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en | |
| DE3010195A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,5-bis(2,2,2-trifluoraethoxy)-n- (2-piperidylmethyl)benzamid | |
| DE2637098A1 (de) | Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69707860T2 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydroindolizinen | |
| DE1104965B (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Urazols | |
| DE2704690C2 (de) | Triphenylalkenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DD245197C2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden | |
| EP0003105B1 (de) | Verfahren zur Anilidierung von Carbonsäureestern | |
| DE1055007B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Aminothiophen-2-carbonsaeureestern und den entsprechenden freien Carbonsaeuren | |
| DE2852975C2 (de) | 5-Cyano-1-alkylpyrrol-2-essigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0679627B1 (de) | Ein Verfahren zur Herstellung von halogenierten Ethern | |
| DE10025700A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von trifluorethoxysubstituierten Benzoesäuren | |
| EP0157225B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolyl,-Benzoxazolyl- und Benzthiazolyloxyphenoxypropionsäurederivaten | |
| DE4408083C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Fluoralkoxyzimtsäurenitrilen | |
| DE2729817C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von dl- 6a-10a-cis-1-Hydroxy-3-alkylsubstituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-onen | |
| DE3403778A1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin seine verwendung zur herstellung von 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4-bis(3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-propyl)-diazepan | |
| DD247676A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-alkoxycarbonyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden | |
| DE1543995C (de) | Verfahren zur Herstellung von 5 (3 see AminoalkyhdenH0,11 dihydro 5H dibenzo eckige Klammer auf a,d ecki ge Klammer zu cycloheptenen | |
| AT259553B (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten | |
| AT371445B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cis-4a-phenyl-isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen | |
| DE1217372B (de) | Verfahren zur Herstellung von Cycloalkan- und Cycloalkencarbonsäuren bzw. deren Estern | |
| AT381938B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen spirobenzofuranonverbindungen | |
| DE2302669A1 (de) | 5-cinnamoylpyrrol-2-essigsaeuren und ihre ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| AT210435B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Ferrocenderivaten | |
| DE2156049A1 (de) | Tetrahy dro-isochinolinderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |