DD242231A5 - 13-alkyl-17 beta-(3-acyloxy-propyl)-gonane - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13a-Alkylgonanen fuer die Anwendung als Arzneimittel, insbesondere fuer die Anwendung zur postcoitalen Fertilitaetskontrolle. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit besserer Bioverfuegbarkeit, verstaerkter Wirkung und laengerer Wirkungsdauer. Erfindungsgemaess werden neue 13a-Alkylgonane der allgemeinen Formel I hergestellt, worin R fuer einen Acylrest mit bis zu 10 C-Atomen und X fuer ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung NOH stehen. Formel I
Description
mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel III bzw. Formel IV 0
R-C-Cl
• ,(III)
Il
(R-C)2O
(IV)
R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Basen bei Temperaturen zwischen O und 60°C umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +4O0C umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 13—Alkyl-17ß-(3-acyloxypropyl)-gonanen der allgemeinen Formel I sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
13a-Alkyl-17ß-(3-hydroxypropyl)-4,9-gonadien-3-one sind aus der europäischen Patentanmeldung Nr.84730062.1 bekannt. Diese Verbindungen besitzen eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor, ohne selbst gestagene Aktivität zu besitzen. Sie sind kompetitive Antagonisten des Progesterons (Anti-Gestagene) und sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Die Verbindungen sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen (p.c.) Fertilitätskontrolle.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung mit besserer Bioverfügbarkeit, verstärkter Wirkung und längerer Wirkungsdauer.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer
Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue 13a-Alkylgonane der allgemeinen Formel I
CH2-CH2-CH2-OR
(I)
hergestellt, worin R für einen Acylrest mit bis zu 10C-Atomen und X für ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung N ~ OH
stehen.Es wurde nun gefunden, daß durch Überführung dieser Verbindungen in die 13a-Alkyl-17ß-(3-acyloxypropyl)-gonane der allgemeinen Formel I überraschenderweise ihre Bioverfügbarkeit wesentlich verbessert werden kann. Sie weisen daher bei gleicher oder verstärkter Wirkung eine wesentlich verlängerte Wirkungsdauer im Vergleich zu den vorbekannten 13a-Alkyl-17ß-(3-hydroxypropyi)-4,9-gonadien-3-onen auf. Als weiterer Vorteil stellte sich heraus, daß die neuen Verbindungen ausgezeichnete Kristallisationseigenschaften besitzen. Die Herstellung reiner Wirksubstanzen bereitet daher bei ihnen sehr viel weniger Schwierigkeiten als im Falle der 13a-Alkyl-17ß-(3-hydroxypropyl)-4,9-gonadien-3-one.
Weiterhin besitzen sie eine ausgezeichnete chemische Stabilität. Man kann sie problemlos bei Raumtemperatur über einen
größeren Zeitraum ohne Zersetzung lagern.'
Der Acylrest R der allgemeinen Formel I soll bis zu 10 C-Atomen enthalten. Als Acylreste kommen beispielsweise in Frage der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Glycoloyl-, Cyclopentylacetyl-, Mono-, Di-,Trichloracetyl-, Benzoyl-, Trifluormethylbenzoyl- und Nicotinoylrest; bevorzugt sind der Acetyl- und der Benzoylrest.
X steht für ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung N ~ OH, wobei der Hydroxyimino-Rest syri- oder antiständig sein kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt derart, daß man eine Verbindung der
Formel Il
CH2-CH2-CH2-OH
(II)
mit einem Säurechlorid oder Säiirfianhvrlrirl der alln
Fnrmpl III h7w Fnrmcl IV
R-C-Cl (III)
Il
(R-C)2O - (IV),
R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Basen bei Temperaturen zwischen O und 6O0C umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und+400C umsetzt.
Die bevorzugten Basen bei der Veresterung sind tertiäre Amine wie beispielsweise Pyridin. Das bevorzugte tertiäre Ami η bei der Umsetzung zur Herstellung der Oxime ist Pyridin.
Weitere geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin,Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5(DBN) und 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-undecen-5(DBU).
Geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise die folgenden:
17ß-(3-Acetoxypropyl)-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on; 17ß-(3-Benzoyloxypropyl)-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on; 17ß-(3-Acetoxypropyl)-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on-anti-oxim.
Die 13a-A!ky !gonane der al I gemein en Formel I können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der Galenik durch Mischen mit organischem oder anorganischem inerten Trägermaterial, welches für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeignet ist.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe liegt beim Menschen bei etwa 10 bis 1 000 mg pro Tag.
Ausführungsbeispie!
Die Erfindung soll an Hand der nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne sie allerdings darauf zu begrenzen.
Eine Lösung von 2,4g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-17ß-(3-hydroxypropyl)-4,9-gonadien-3-on in 7 ml Pyridin und 14ml Acetanhydrid wird 14 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend gießt man in ca. 5O0C warmes Wasser (100 ml), rührt 15 Minuten und extrahiert die erkaltete Emulsion mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird mit NaHCO3-Lösung neutral gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Kristallisation des Rohprodukts aus Ethylacetat/ Diisopropylether ergibt 2,24g 17ß-(3-Acetoxypropyl)-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on vom Schmelzpunkt 162-164°C
[a]g5 +436,50C (CHCI3, c = 0,515).
Zu einer Lösung von 700mg 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-17ß-(3-hydroxypropyl)-4,9-gonadien-3-on in 5ml Pyridin tropft man unter Eiswasserkühlung 0,36ml Benzoylchlorid in 4ml Methylenchlorid. Man rührt 60 Minuten bei +50C, gießt dann in gesättigte NaHCO3-Lösung und extrahiert mit Ethyiacetat. Kristallisation des Rohprodukts aus Hexan/ Diisopropylether ergibt 630mg 17ß-(3-Benzoyloxypropyl)-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on vom Schmelzpunkt 114-116°C.
Eine Lösung von 630mg 17ß-(3-Acetoxypropyl)-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on in 10ml Pyridin wird nach Zusatz von 600mg Hydroxylamin-hydrochlorid 1,5 Stunden bei 00C gerührt. Anschließend gießt man in Eiswasser/gesättigte NH4CI-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erhält man 410 mg 17ß-(3-Acetoxypropyl)-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on-anti-oxim vom Schmelzpunkt 201-2040C
UV (MeOH): Amax288nm (ε = 27400).
Zusammensetzung einerTablette mit 10mg 17ß-(3-Acetoxy-propyl)-11ß-(4-n,n-dimethylamino)-phenyl)-17a-hydroxy-13amethyl-4,9-gonadien-3-on zur oralen Applikation
10 mg 17ß-(3-Acetoxypropyl)-11ß-((4-n,n-dimethylamino)-phenyl)-17a-hydroxy-13a-methyl-4,9-gonadien-3-on 140,5mg Laktose 69,5mg Maisstärke
2,5mg Polyvinylpyrrolidon 25
2,0 mg Aerosil
0,5mg Magnesiumstearat 225,0 mg'
Claims (1)
- -1- 242 2·Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 13a-Alkylgonanen der allgemeinen Formel I CH.(I)R für einen Acylrest mit bis zu 10 C-Atomen und X für ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung N ~ OH stehen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel ICH2-CH2-CH2-OH(II)
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