JPS61145197A - １３α―アルキルゴナン及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １７β−（３−アシルオキシプロピル）−ゴナン、その
製法ならびにこの化合物を含有する医薬調剤に関する、 ジプロピル）　−４、９−♂ナシエンー５−オンはヨー
ロツ／ｅ特許第８４７３００６２．１号明細書から公知
である。この化合物は、それ自体ゲスターグン活性を有
することなしにグスターゲン受容体に強い親和力を有す
る。これはプロゲステロンの競争性拮抗剤（抗ゲスター
ゲン）であり、これが妊娠の維持のために必要なプロゲ
ステロンを受容体から排除するので、流産の惹起のため
に適している。従って、この化合物は性交後（ｐ、ｃ、
　）の受胎調節のためのその使用に関して、価値が高く
、重要である。

この化合物の一般式Ｉ： 〔式中Ｒは１０までのＣ−原子を有するアシル基を表わ
し、Ｘは酸素原子または基Ｎ　−ＯＨを表わす〕の１３
α−アルキル−１７β−（３−アシルオキシプロピル）
−ゴナンヘ橡変換することにより、驚異的にもその生体
適用性が著しく改良されることが判明した。従つズ、こ
れは公知の１３α−アルキル−ニアβ−（３−ヒドロキ
シプロピル）−４，９−−１す）エン−３−オンと比較
して、同じか又は強められた作用で、著しく延長された
作用時間を有する。他の利点として、新規化合物が卓越
した結晶化特性を有することが示される。従って、純粋
作用物質の製造は、１３α−アルキル−１７β−（３−
ヒドロキシプロピル）−４，９−ゴナジエン−３−オン
の場合よりも、非常に容易に提供される。

さらにこれは卓越した化学的安定性を有する。

これは室温で長期間にわたり、分解せずに貯蔵できる。

一般式１のアシル基Ｒは１０までのＣ−原子を有するべ
きである。アシル基としては、たとえば、ホルミル−、
アセチル−、プロピオニル−、ブチリル−、インブチリ
ル−、ノ々レリルー、イソノ々レリルー、クリコロイル
−、シクロペンチルアセチル−、モノ−、ジー、トリク
ロルアセチル−、ベンゾイル−、トリフルオロメチルベ
ンゾイル−およびニマチノイル基がこれに該当しニアセ
チル−およびベンゾイル基が有利である。

Ｘは酸素原子または基Ｎ　−ＯＨを表わし、その際ヒド
ロキシアミノー基はシン位またはアンチ位にあってよい
。

本発明による、一般式１の化合物の製造は、自体公知の
方法で、一般式■： ０゛′１ Ｒ−Ｃ−Ｃｔ　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）
（Ｒ−６）２ｏ　　　　　　　　　　　　　＜ｒｙ）〔
式中Ｒは前記のものを表わす〕の酸塩化物または酸無水
物と、塩基の存在で０〜６０℃の温度で反応させ、場合
により引続き第３アミンの存在で、−２０〜＋４０℃の
温度でヒドロキシアミン−塩酸塩と反応させることによ
り行なう。エステル化の際、有利な塩基は、たとえばピ
リジンのような第３アミンである。オキシムの製造のた
めの反応の除、有利な第３アミンはピリジンである。

他の好適な第３塩基は、たとえばトリメチルアミンへ　
トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
１，５−ジアザビシクロ〔４、３、Ｏ］　、］／ｊ−ｙ
−５（ＤＢＮ　〕オヨヒ１　、５−ジアザビシクロ−（
５、４、Ｏ）ウンデセン−５（ＤＢＵ）である。

一般式Ｉの１３α−アルキルザナンは医薬調剤の形で使
用できる。調剤の製造はガレヌス製剤の自体公知の方法
により、経腸、経皮、腸管外適用のために好適な有機ま
たは無機不活性担持物質との混合により行なう。

本発明による作用物質の適用量は、ヒトで１日当り約１
０〜１０００１１ｖである。

本発明を次の実施例につき詳述するが、これに限定され
るものではない。

実施例 例１ ピリジン７−および無水アセトン１４ｄ中の１１β−（
４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−
１３α−メチル−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）
−４＋９−ゴナジエン−３−オン２．４Ｆの溶液を２５
℃で１４時間攪拌する。引続き約５０℃の温水（１００
ｍｔ）中に注ぎ、１５分間攪拌し、冷却されたエマルジ
ョンを塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相をＮａ
ＨＣＯ３−溶液で中性になるまで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、濃縮する。酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテルからの粗生成物の晶出により１７β−（３−アセ
トキシゾロビル）−１］β−（４−−ｕメチルアミノフ
ェニル）−１７α−ヒドロキシ−１３α−メチル−牛、
９−ゴナジエン−３−オン２．２４Ｆが得られる（融点
１６２〜１６４℃）。

〔α）：＋４３６．５°（ＣＨＣｔ３、Ｃ＝０．５１５
）。

例２ ピリジン５ｍｔ中の１１β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−１７α−ヒドロキシ−１３α−メチル−１７β
−（３−ヒドロキシプロビル）−４，ｇ−−Ｐナシエン
−３−オン７００岬の溶液に、氷水冷却下に塩化メチレ
ン４ＷＸｔ中の塩化ベンゾイル０．３６−を滴下する。

＋５℃で６０分間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３−
溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。ヘキサン／ジイソ
プロピルエーテルからの粗生成物の晶出により、１７β
−（３−ベンゾイルオキシプロビル）−］］β−（４−
ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−１３
α−メチルーキ。

９−ゴナジエン−３−オン６３０■カ得ラレル。

融点１】４〜１１６℃。

例３ ピリジン１〇−中の１７β−（３−アセトキシプロピル
）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α
−ヒドロキシ−１３α−メチル−養、９−２ナシエン−
３−オン６３Ｃ）ｖの溶液を、ヒドロキシルアミン−塩
酸塩６００〜の添加後０℃で１．５時間攪拌する。引続
き氷水／飽和ＮＨ４Ｃｚ−溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽
出スる。ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより１７β−（３−アセトキシプ
ロピル）−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
１７α−ヒｒロキシー１３α−メチル−４，９−：／ナ
シエンー３−オンーアンチーオキシム４１Ｃ１ｖが得ら
れる。

融点２０１〜２０４℃。

ＵＶ（ＭｅＯＨ）　：λｍａＸ　２８８　ｎｍ　（ｇ　
＝　２７４００　）。

例牛 経口適用の友めの、１７β−（３−アセトキシプロピル
）−１１β−（（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−フェ
ニル）−１７α−ヒドロ争シー１３α−メチル−４，９
−２ナシエン−３−オンを有する錠剤の組成 １７β−（３−アセトキシプロピル）−１１β−（（４
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７＋α−
ヒドロキシ−１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３
−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＬＣ
Ｎラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　１４
０．５〜トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　
　　　６９．５■ポリビニルピロリドン　２５　　　　
　　　　　　　　２５〜アエロジル　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２．０ダステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　　０．５Ｉｎ９２２５、
Ｏｒｎ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは１０までのＣ−原子を有するアシル基を表わ
   し、Ｘは酸素原子または基Ｎ−ＯＨを表わす〕で示され
   る１３α−アルキルゴナン。 ２、１７β−（３−アセトキシプロピル）−１１β−（
   ４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−
   １３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オンである
   、特許請求の範囲第１項記載の１３α−アルキルゴナン
   。 ３、１７β−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−１１
   β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロ
   キシ−１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン
   である、特許請求の範囲第１項記載の１３α−アルキル
   ゴナン。 ４、１７β−（３−アセトキシプロピル）−１１β−（
   ４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−
   １３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン−アン
   チ−オキシムである、特許請求の範囲第１項記載の１３
   α−アルキルゴナン。 ５、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは１０までのＣ−原子を有するアシル基を表わ
   し、Ｘは酸素原子または基Ｎ−ＯＨを表わす〕で示され
   る１３α−アルキルゴナンの製法において、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を式IIIもしくは式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の酸塩化物または酸無
   水物と、塩基の存在で０〜６０℃の温度で反応させ、場
   合により引続き第３アミンの存在でヒドロキシルアミン
   −塩酸塩と、−２０〜＋４０℃の温度で反応させること
   を特徴とする、１３α−アルキルゴナンの製法。 ６、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは〕０までのＣ−原子を有するアシル基を表わ
   し、Ｘは酸素原子または基Ｎ−ＯＨを表わす〕で示され
   る１３α−アルキルゴナンを含有することを特徴とする
   性交後受胎調節剤。