DD235646A5 - Verfahren zur herstellung von neuen aminoeburnancarbonsaeure-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in der 9- oder 11-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe enthaltenden Eburnancarbonsaeure-Derivaten, von ihren optischen aktiven Isomeren und ihren Salze. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I), worin R fuer eine Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NH-COR1 steht, worin R1 z. B. Wasserstoff, eine cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3.8 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -NH-SO2R2 steht, worin R2 z. B. eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen ist, R3 z. B. fuer Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen steht. A eine Hydroxylgruppe und B Wasserstoff bedeutet oder A und B gemeinsam eine chemische Bindung bilden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen auf. Die Herstellung der Verbindungen erfolgt gemaess Analogieverfahren in an sich bekannter Weise. Weitere Bedeutungen der Substituenten sind dem Anspruch 1 zu entnehmen. Formel I

Description

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Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoeburnancarbonsäure-Derivaten '.

Anwendungsgebiet der irrfindunq:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in der 9- oder 11-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe enthaltenden Eburnancarbonsäure· Derivaten, sowie von deren optisch aktiven Isomeren und ihren Salze. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)., worin

R für eine Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-NH-COR steht, worin R Wasserstoff., eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen oder eine heteroaromatische Kohlenwasserstof f gruppe bedeutet, oder worin R " für eine Gruppe 2

R steht, worin R eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasser-

Stoffgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen ist,

R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine cycloaliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen steht,

A eine Hydroxylgruppe und B Wasserstoff bedeutet oder

A und B gemeinsam eine chemische Bindung bilden, mit der Einschränkung» daß, falls R für eine Aminogruppa oder eine 11-ständige Gruppe -NH-COR mit R = Methylgruppe steht, A eine Hydroxylgruppe und B Wasserstoff bedeutet, R eine andere Bedeutung hat als eine Methylgruppe, und mit der weiteren Einschränkung, daß, falls R für eine Aminogruppe steht und A und B zusammen eine chemische Bindung bilden, R ein© andere Bedeutung als Wasserstoff hat. ^:

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)₅ in denen R für eine 9- oder 11-ständige Aminogruppe steht und A zusammen mit B eine chemische Bindung bildet, während R für eine Methylgruppe steht, sind bekannt. Die übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu und zeigen wertvolle pharmakologische Wirkungen»

Die bekannten Verbindungen sind aus der FR-PS 2 342 980 bekannt geworden. Sie wurden hergestellt, indem Apovincamin nitriert und das erhaltene 9- und 11-Nitroapovincamingemxsch aufgetrennt wurde. §- und 11-Nitroapovincarain. wurden entweder getrennt reduziert, oder es wurde das entsprechende Nitroapovincamin mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt und anschließend reduziert, oder es wurde das entsprechende Aminovincamin mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt.

Eine den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen nahestehende Verbindung, das 11-Acetamidovincamin, ist in der FR-PS 2 320 302 beschrieben.

Ebenfalls nahestehend sind die ll-(Alkoxycarbonylamirio)-apovincaminsäurealkylester gemäß der FR-PS 2 442 846, die in jeder Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatome enthalten können und sich von den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen durch die sich an die Aminogruppe anschließende Oxycarbonylgruppe unterscheiden.

Ziel der Erfindung:

Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung der eingangs genannten Verbindungen bereitgestellt werden. Hierbei sollen sich sowohl 9-Amino- als auch 11-Aminoapovincamin in einfacher Weise durch Veresterung der entsprechenden neuen Aminoapovincaminsaure herstellen lassen. Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Aminoapovincaminsäuren ist Gegenstand einer parallelen Anmeldung; das Wesen der Herstellung besteht darin, daß die entsprechenden Nitroapovincaminsäuren reduziert Werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein racemes oder optisch aktives Eburnancarbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II) , worin R für eine Methylgruppe steht oder, falls A und B eine chemische Bindung bilden, auch Wasserstoff bedeuten kann, oder deren Salz nach einer gegebenenfalls vorgenommenen Hydrolyse zuerst acyliert, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) - worin R für eine Gruppierung. - NH-COR"¹" p ~12

oder -NH-SO₂R steht, in denen die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, R die gleiche Bedeutung wie R hat und die Bedeutung von A und B die bereits angegebene ist - verestert beziehungsweise umestert, und gewünschtenfalls die Verbindunaen der allgemeinen Formel (I), in denen

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R für eine Gruppierung -NH-COR oder -NH-SOoR steht, in

ι 2 denen die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, A für eine Hydroxylgruppe und B für Wasserstoff steht und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat., hydrolysiert; oder die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ihr Salz zuerst verestert beziehungsweise umestert und gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für eine Aminogruppe steht, A eine Hydroxylgruppe und 3 Wasserstoffatom bedeutet und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, Hydrolysiert, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin.die Bedeutung von R , A und B die gleiche wie oben ist und R für eine Aminogruppe steht, acyliert, und gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, A für eine Hydroxylgruppe und B für Wasserstoff steht, dehydratiert, und gewünschtenfalls die erhaltene raceme optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung yon R, R ,A und B die gleiche wie oben

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ist, zu einen Säureadditionssalz und/oder quaternären Salz umsetzt und/oder die Racemate in ihre optischen Antipoden auftrennt.

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Die aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppen R _f R und R haben 1-10 Kohlenstoffatome, sie können als gerade, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Gruppen vorliegen; als Beispiele seien die Methyl-^ Äthyl-, n-Propyl-* η-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, i-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, nrHexyl-, i-Hexyl-, n-Meptyl-, i-Heptyl-, n-Octyl-, i-Octyl-. Vinyl-, Acryl-, Methacryl-, Propenyl-

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gruppe erwähnt. Stehen R , R und/oder R für eine Gycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen_r so kann diese gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen substiuiert sein. Als cycloaliphatische Gruppen kommen zum Beispiel die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppen in Frage. Die 6-14 Kohlenstoffatome aufweisende aromatische Kohlenvvasserstoffgruppe kann moncyclisch (Phenylgruppe), polycyclisch isoliert (Diphenylgruppe) oder kondensiert (Naphthylgruppe) sein. Die-heteroaromatische Gruppe kann aus einem oder mehreren Ringen bestehen, die jeweils 5, 6 oder 7 Glieder aufweisen und ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome wie Stickstoff,. Sauerstoff und/oder Schwefel aufweisen; als Beispiele _/ seien die Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Pyranyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl- und Chinolylgruppe genannt.

12 3 Die Gruppen R _# R und R können gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei folgende Substituenten in Frage kommen: Hälogenatome, primäre* sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Arylgruppen mit 6-14 Kohlenstoffatomen, Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen mit je 1-8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- und

Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Thio-, Sulfinyl-, Sulfonyl-, Nitro-, Keto-, Aldehyd- und Cyanogruppen, ferner die bereits aufgeführten Heteroarvlgruppen, die gegebenenfalls mit den gleichen Substituenten substituiert sein können.

Als quaternäre Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen zum Beispiel die Alkylhalogenide mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methojodid, Methobromid, Methochlorid, Äthojodid, Äthobromid, Äthochlorid , ferner Alkylsulfate mit 1-4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methosulfat usw. in Frage.

Die Säureadditionssalcte der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zum Beispiel mit den folgenden Säuren gebildet werden: anorganische Säuren> zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalogensäuren wie zum Beispiel Perchlorsäure, ferner organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Oismsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure, ferner Alkylsulfonsäuren , wie Methansulf onsäure und A'thansulf onsäure , cycloaliphatische Sulfonsäuren, zum Beispiel Cyclohexylsulfonsäure, schließlich Arylsulfonsäuren, wie Napththalinsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure» sowie SuIfanilsäure und Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, IM-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglutarsäure usw.

Diejenigen der Ausgangsstoffe der allaemeinen Formel (II),

4 ^w

in denen R für eine Methylgruppe steht, können nach der in den FR-PS¹ η 2 341 585 und 2 342 980 beschriebenei/Weise hergestellt werden.

Diejenigen der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen R für Wasserstoff steht, während A und B zusammen eine chemische Bindung bilden, können gemäß der erwähnten parallelen Anmeldung durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) und die an Stelle von R eine Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit jeder beliebigen, die gewünschte Acylgruppe enthaltenden Carbon- oder SuI- , fonsäure oder deren funktioneilen Derivaten (z.B. Anhydride, Halogenide) acyliert werden. Von den Säurehalogeniden sind besonders die Säurechloride geeignet.

Soll eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) acyliert werden, in der R für Wasserstoff und A zusammen mit 3 für eine chemische Bindung steht, so kann man die Acylierung in dem der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) dienenden Reaktionsgemisch vornehmen. In diesem Falle wird nach Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung der Katalysator beziehungsweise das Reduktionsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das Acylierungsmittel direkt dem Gemisch zugegeben. Die entsprechende Aminovincaminsäure braucht demnach nicht zwischenzeitlich abgetrennt zu werden. Auf diese Weise ist es. möglich, die Acylaminoapovincaminsäure-Derivate in einem Schritt direkt aus den Nitroapovincarninsäuren herzustellen, was für industrielle Synthesen von I_nteresse ist.

Wird zum Acylieren eine Carbon- oder Sulfonsäure eingesetzt, so führt man die Umsetzung zweckmäßig in einem inerten organischen dipolaren aprotischen Lösungsmittel aus. Als Lösungsmittel sind zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril usw. geeignet. Man kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels , zum Beispiel eines

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Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, arbeiten. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmäßig zwischen 0 ( und 40 C, insbesondere etwa-bei kaumtemperatur.

Wird als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid eingesetzt, so sind als Lösungsmittel eher apolare aprotische Lösungsmittel wie gegebenenfalls halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Chloroform, Dichlormethan usw. geeignet, jedoch kann auch in polar-protischen Lösungsmitteln, zweckmäßig in aliphatischen Alkoholen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel in Methanol, oder aber im Oberschuß des Säureanhydrids gearbeitet werden. Die Reaktionstamperaturan liegen zwischen O⁰C und 150°C, insbesondere wird etwa bei Raumtemperatur gearbeitet·

Wird zum Acylieren ein Säurehalogenid, zweckmäßig ein Säurechlorid, verwendet, so wird die Umsetzung zweckmäßig in einem neutralen organischen Lösungsmittel vorgenommen. Geeignet sind zum Beispiel aliphatische Äther, wie Diäthyläther, cyclische Äther,'wie Tetrahydrofuran, gegebenenfalls durch Halogen substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chloroform Oder Benzol,, und schließlich organische Basen, wie zum Beispiel Pyridin. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart eines Säurebindemittels» Als solches können anorganische Basen, zum Beispiel Alkalihydroxyde, Alkylicarbonate, wie Kaliumcarbonat, ferner Alkalihydride, zum Beispiel Natriumhydrid, ferner organische tertiäre Basen, zum Beispiel Pyridin, verwendet werden. Die organischen Basen können in gewissen Fallen gleichzeitig als Lösungsmittel und als Säurebindemittel fungieren. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden. Zweckmäßig arbeitet man bei 0-100 C. Ist die Ausgangsverbindung kein

4 Ester, sondern eine Säure (R = H), d.h. selbst von saurem

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Charakter, so acyliert man zweckmäßig mit einem Saurehalogenid oder Säureanhydrid in einem wäßrigen Lösungsmittelmediura, das zusätzlich ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, zum Beispiel einen niederen aliphatischen Alkohol enthalt. Die Reaktionstemperatur sollte zwischen O⁰C und 100⁰C liegen, bevorzugt sind Temperaturen um Raumtemperatur. Bevorzugt wird auch ein Säurebindemittel verwendet, zum Beispiel ein Alkalihydroxyd, wie Kalium- oder Natriurahydroxyd oder ein Alkalicarbonat, wie zum Beispiel Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen R für Wasserstoff steht, sowie die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Wasserstoff steht _t können direkt oder indirekt verestert werden.

Zur direkten Veresterung werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) beziehungsweise (I) mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R -OH (worin die Bedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff die gleiche wie oben ist) umsetzt. Der Alkohol wird im Oberschuß eingesetzt, vorzugsweise wird unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit gearbeitet, zweckmäßig wird auch ein Katalysator bzw. ein wasserentziehendes Mittel zugesetzt. Als Katalysator kommen insbesondere starke organische und anorganische Säuren, zum Beispiel Salzsäure, vorzugsweise in Gasform, ferner Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage» als wasserentziehendes Mittel kann zum Beispiel ein Molekularsieb verwendet werden.

Bei der indirekten Veresterung wird aus der Verbindung der allgemeinen Formel (II) beziehungsweise (I) zunächst mit einer Base, zum Beispiel einem Alkalihydroxyd wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Alkali-

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carbonat, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Ammoniak, gegebenenfalls im Reaktionsgemisch selbst, ein Salz gebildet und das abgetrennte oder im Reaktionsgemisch in Lösung befindliche Salz dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -Y umgesetzt, worin die Bedeutung von R° mit Ausnahme von Wasserstoff die gleiche wie oben ist und Y einen Säurerest bedeutet. Im Falle von Verbindungen der Formel R - Y, in denen Y für ein Halogenid, zum Beispiel Chlorid, Broraid oder 3odid oder aber für Sulfat steht, verwendet man zweckmäßig ein aprotisches dipolares Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid. Das Metall- oder Ammoniumsalz der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (I) wird in dem Lösungsmittel suspendiert,,und das entsprechende Säurehalogenid wird der Suspension in geringem Überschuß zugesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 50 C und 120 C. Als Lösungsmittel kann auch ein Gemisch aus einem der aufgeführten Lösungsmittel und Wasser verwendet werden* In diesem Fall führt man die Umsetzung in Gegenwart eines zweckmäßig gewählten Phasentransfer-Katalysators aus. Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind zum Beispiel die Tetraalkylammoniumhalogenide.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, A für eine Hydroxylgruppe und B für Wasserstoff steht und die Bedeutung von R mit Ausnahme von Wasserstoff die gleiche wie oben ist, werden zweckmäßig in einem alkalischen Medium hydrolysiert. Als Lösungsmittel sind wassermischbare organische Lösungsmittel, wie die aliphatischen Alkohole (Methanol, Äthanol), aliphatische Ketone (Aceton) mit einem Wassergehalt von 5-50§ geeignet. Die alkalischen Bedingungen werden durch den Zusatz eines Alkalihydroxyds, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxyd, eingestellt. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20°C und 120⁰C.

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Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist und A für eine Hydroxylgruppe und Ö für ein Wasserstoffatom steht, können auf jede für die Dehydration von Vincaminalkaloiden geeignete Weise dehydratiert werden. Vorzugsweise wird die Dehydration in Gegenwart von p-Toluolsulfonsaure unter azeotropem Abdestillieren des gebildeten Wassers vorgenommen. Gemäß einer bevorzugten Ausführ rungsforrn wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, gelöst und die Lösung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure gekocht, wobei dafür - zum Beispiel durch Benutzen eines Wasserabscheiders gesorgt wird, daß das gebildete Wasser kontinuierlich aus dem System austritt.

Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschten"?alls quaternäre Salze gebildet werden. Bevorzugt werden zur Quaternierung Alkylhalogenide oder Alkylsulfate in einem geringen Überschuß eingesetzt. Die Quaternierung wird zweckmäßig in einem inerten, organischen wasserfreien Lösungsmittel vorgenommen. Geeignet sind zum Beispiel'die aliphatischen Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen, d.h* zum Beispiel wasserfreies Methanol, Äthanol, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, ferner Acetonitril. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur vorgenommen.

Die neuen Verbindungen können auf zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Die dafür geeigneten Säuren, wurden bereits genannt. Zur Herstellung der Säureadditionssalze werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gelöst, und die Lösung wird bis zur schwach sauren Reaktion

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(pH=5-6) mit der entsprechenden Säure oder deren mit dem gleichen Lösungsmittel bereiteten Lösung versetzt. Das ausgefallene Säureadditionssalz wird auf eine geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt.

Die Erfindung betrifft sowohl die Herstellung der racemen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als auch ihrer optisch aktiven Isomeren. Geht man von racemen Ausgangsstoffen aus, so wird- auch das Endprodukt, als Racemat erhalten; optisch aktive Ausgangsverbindungen führen zu optisch aktiven Endprodukten. Liegt das Enprodukt als Racemat vor, so kann dieses in jeder bekannten Weise in die optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden. Die Trennung in optisch aktive Isomere kann bei jedem Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre physiologisch verträglichen quaternären Salze und Säureadditionssalze weisen gefäßerweiternde, spasmolytische, antihypoxische und antikonvulsive Wirkungen auf.

Die gefäßerweiternde Wirkung wurde an mit einem "Chloralose-Pentobarbital-Gemisch" narkotisierten Hunden untersucht. Die Durchblutung der Extremitäten wurde an der Ateria femoralis gemessen, über die Durchblutung des Gehirns ergaben Messungen an der Arteria carotis interna Aufschluß. Zu den Messungen wurden elektromagnetische Strömungsmesser verwendet. Die zu untersuchenden Substan-, zen wurden in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht sechs Hunden appliziert, und die in den gemessenen Parametern Eintretenden Veränderungen wurden in Prozent umgerechnet. Als Referenzsubstanz diente der in der Medizin als gefäßerweiternde Substanz allgemein verwendete (+)-Apovincaminsäureäthylester. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt.

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Die spasmolytische Aktivität der Verbindungen wurde am isolierten Meerschwinchendarm auf klassische Weise bestimmt (Mahnus, R., Pflügers Aech. 102, 123 /1904/). Als Referenzsubstanz wurde das bekannte Spamolytikum Papaverin, ferner Apovincaminsäureäthylester verwandet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle I

Wirkung eines Dosis von 1 mg:kg intravenös verabreichtem Wirkstoff auf aen Kreislauf narkotisierter Hunde (Veränderungen in Prozent)

Substanz A. carotis	30	A.	femoralis
Apovincaminsäure äthylester (Referenz) +	65		+ 15
11-Thiophencarbonylamino- apovincaminsäureäthylester +	SO		0
ll-3enzoylamino-apovincamin säureäthylester +	50		0
ll-Acetylamino-apovincamin- säuremethylester +	60		0
11-Acetylamino-apovincamin- säureisobutylester +	0		0
9-Methansulfonylamino-apovinc- aminsäureäthylester	0		+ 70
9-Acetylamino-apovincaminsäure- äthylester	ι- 35		+ 50
9-8enzoylamino-apovincaminsäure äthylester		+ 140

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Tabelle II

Hemmung der durch Bariumchlorid ausgelösten Kontraktion am isolierten Meerschweinchenileum

Substanz ED_5Q/ug/ml

Papaverin (Referenz) 5,4

Apovincarainsäureäthylester (Referenz) 2,0

11-Benzoylamino-apovincaminsäuremethylester 2,5

ll-(2-Fluorbenzoylamino)-apovincaminsäuremethylester 4,0

Die antihypoxische Wirkung wurde an nicht narkotisierten Hausen in normobarer Hypoxie bestimmt, Fünf männliche Mäuse Wurden in einen Glaszylinder von 3 Liter Volumen gesetzt, und in den Zylinder wurde ein aus 96 % Stickstoff und 4 % Sauerstoff bestehendes Gasgemisch eingeleitet. Gemessen wurde die Zeit zwischen dem Einbringen der Tiere in den Zylinder und ihrem Verenden. Diejenigen Tiere, die die unbehandeite Kontrolle ura mehr als die doppelte Zeitspanne überlebten, können als erfolgreich behandelt gelten, Die zu untersuchenden Substanzen wurden je 10 Tieren in einer Dosis von 50 mg/kg intraperitoneal 30 Minuten vor Versuchsbeginn verabreicht.

Tabelle III

Antihypoxische Wirkung der Verbindungen auf den normobarhypoxischen Zustand nicht narkotisierter Mäuse

Substanz Überlebensdauer⁴' Schutz {%) (min) (%)

Kontrolle 6,0 - 1,04 - -

9-Aminoapovincamin- χ

säureäthylester 7,3 - 2,31 22

⁺'durchschnittliche Lebensdauer i Streuung (min)

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Die antihypoxische Wirkung wurde ferner noch an asphyxischer Anoxie (Caillard C. et al.: Life Sei. _16, 1607 /1975/) und an hypobarer Hypoxie (Baumel O. et al.: Proc. Soc. Biol. N.Y. 132, 629 /1969/) gemessen. Dabei wurden die Tiere 16 Stunden lang ausgehungert, dann p.o. behandelt und eine Stunde später in gut schließende Glasgefäße von 100 ml Volumen gesetzt. Als Überlebenszeit wurde die Zeit vom Verschließen des Gefäßes bis zu letzten Aterabewegung registriert. Als erfolgreich behandelt können diejenigen Tiere gelten, die eine um 30 % längere Zeit am Leben bleiben als der Durchschnitt der Kontrollgruppe.

Die Wirkung auf die hypobare Hypoxie wurde an 16 Stunden lang ausgehungerten Tieren untersucht, die eine Stunde vor Versuchsbegihn p.o. mit den Verbindungen behandelt wurden. Die Tiere wurden in einen Vakuumexsikkator gesetzt, und der Druck wurde innerhalb von 20 Sekunden auf 170 Torr gesenkt. Von diesem Zeitpunkt an wurde als Oberlebensdauer die Zeit bis zur letzten Atembewegung gemessen. Als erfolgreich behandelt wurden diejenigen Tiere betrachtet, deren Öberlebensdauer -um 100 % länger war als die durchschnittliche Oberlebensdauer der Kontrolle. Aus dem prozentualen Anteil der geschützten Tiere wurden mittels Probit-Analyse die ED₁-»-Werte berechnet.

Tabelle IV

Substanz ^SD50 (^m9/i<9» P·⁰·)

Asphyxische Anoxie Hypobare Hypoxie

Mephenitoin (Referenz) >80,0

Apovincaminsäureäthyl-

ester (Referenz) >5O_fO

ll-(4-Nitrobenzoylamino)-

apovincaminsauremethyl-

ester . 40,9.

11-Benzoylamino-apovincaminsäuremthyiester 25,0

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80	.0
50	,0
42	,1
50	,0

Die antikonvulsive Wirkung wurde nach folgenden Methoden untersucht.

Maximaler Elektroschock an Mäusen (Swinyard E.A. et al.: 0. Pharmacol. Exp, Ther. 106, 319 /1959/). Der Schock wurde an 22-24 g schweren Tieren durch eine corneale Elektrode ausgelöst (20 mA, 0,2 s, HSE-Schockgerät Typ 207). Als geschützt vvurden diejenigen Tiere betrachtet/ bei denen durch die Behandlung die tonische Extension der hinteren Gliedmaßen ausblieb.

Metrazolkrampf an Mäusen (Everett, G*M. and Richards, R.K.: 3. Pahramacol. Exp. Ther. 81, 402 /1944/). Die Tiere erhielten nach der Vorbehandlung subcutan 125 mg/kg Pentylentetrazo!. Registriert wurde das Ausbleiben des persistierenden clonischen Krampfes und des tonischen Extensorkrampfes.

Strychninkrampf (Kerley, T.L. et al.: 3. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 /1961/). Durch i.p. Applikation von 2,5 mg/kg Strychninnitrat wurde ein tonischer Extensorkrampf ausgelöst. Als geschützt wurden diejenigen überlebenden Tiere betrachtet, bei denen durch die Behandlung der Krampf ausblieb.

Die neurotoxischen Nebenwirkungen wurden auf folgende Weise untersucht.

Messung der Muskelinkoordination (Rotarod) (H. Kwibara et al.: Oapan D. Pharmacol. 27, 117 /1977/). Nabh vorherigem Training wurden Tiere ausgewählt, die im Stande sind, Sekunden lang auf einem horizontalen Stab (Durchmesser mm, Drehzahl 12 min ) oben zu bleiben. Als Muskelinkoordinaten wurde gewertet, wenn die Tiere innerhalb der Limitzeit herabfielen.

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Muskelrelaxierende Wirkung (Traction) .

Männliche Mäuse e.ines Gewichtes von 18-22 g wurden mit den Vorderpfoten an einen horizontalen Draht von 5 ram Durchmesser aufgehängt. Verminderter Muskeltonus galt als bei denjenigen Tieren vorhanden, die ihre Hinterpfoten nicht innerhalb von 5 Sekunden nach oben neben die Vorderpfoten zogen.

τ	ED50 ( mg/kg, p.ο.)	gbelle V	A	,0	B
Antikonvulsive Wirkung max. Elektroschock	Mephenitoin (Referenz)	16	»9	16,7
Metrazolkrampf	26,3	15		9,7
Stryhninkrampf	24,5
Neurotoxische Wirkung	. _		mg/kg
Rotarod		180	mg/kg	wirkungslos
Traction	78,6	180		wirkungslos
154,3

A = 11-Benzoylaminoapovincamin

B = 11-Benzoylamino-apovincaminsäureäthylester

Aus diesen Untersuchungen ist ersichtlich, daß die Substi tuenten im Ring A die biologische Wirkung sehr vorteilhaft beeinflußt. Das äußert sich vor allem in einer selek tiven gefäßerweiternden Wirkung. Ein Teil der Verbindungen fördert spezifisch die Durchblutung des Gehirns, die der Extremitäten jedoch überhaupt nicht oder nur in geringem Maße. Die gefäßerweiternde Wirkung ist besonders im Falle der in 11-Stellung substituierten Verbindungen stärker als die der Referenzverbindung ähnlicher Struktur während die Substitution in 9-Stellung in unerwarteter Weise die periphere gefäßerweiternde Wirkung erhöht. Be-

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sondere Bedeutung kommt der Benzoylaminogruppe zu; das ll-Benzoylaminoderivat zeigt eine starke gefäßerweiternde Wirkung im Gehirn, das 9-Benzoylaminoderivat hingegen hauptsächlich eine periphere gefäßerweiternde Wirkung.

Außer den Wirkungen auf den Kreislauf haben die Verbindungen auch eine spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur, die die Wirkung des als Referenz verwendeten Papaverin erreicht oder übertrifft.

Wie die Versuche zeigten, verlängern die Verbindungen bei Gehirnhypoxie mit tödlichem Ausgang die Oberlebensdauer. Das kann bei der Behandlung von Störungen in der Blut- und Sauerstoffversorgung des Gehirns von therapeutischem Nutzen sein. .

Die Verbindungen zeigen eine überragend gute antikonvulsive Wirkung, sie sind in dieser Richtung wirksamer als die Referenzsubstanz Mephentoin und zeigen 'nicht einmal in der zehnfachen Menge der antikonvulsiven Dosis.neurotoxische Nebenwirkungen, während die Referenzsubstanz in der 3-6fachen Menge der antikovulsiven Dosis bereits neurotoxisch wirkt. Die therapeutische Breite der Referenzsubstanz ist demnach wesentlich geringer als die der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die antikonvulsive und antihypoxische Wirkung der Ver- ' bindungen ist zusammen mit der durchblutungsfordernden Wirkung insbesondere zur Behandlung von Krnakheitsfoi-men vorteilhaft, bei denen die Versorgung des Gehirns mit Sauerstoff vorübergehend oder dauerhaft gestört ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parente-

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ralen oder enteralen Applikation geeigneten, nichttoxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder HilfsStoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe finden zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (Erdnußöl, Olivenöl«usw,) Verwendung. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Darrei. chungsformen formuliert, zum Beispiel feste Präparate (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, z.B. Hartgelatinekap^seln, Pillen, Zäpfchen usw.) oder flüssige Präparate (mit öl oder Wasser bereitete injizierbare oder Suspensionen usw.). Die Menge des festen Trägerstoffes kann in einem weiten Bereich variieren, eine Darreichungseinheit enthält vorzugsweise etwa 25 mg - 1 g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, zum 3eispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des asmotischen Druckes, Puffer, Geruchs- und Geschmacksstoffs usw, enthalten. Die Präparate können ferner weitere pharmazeutisch wertvolle, bekannte Verbindungen enthalten, ohne daß dadurch eine synergistische Wirkung einträte. Die Präparate werden vorzugsweise in Darreichungseinheiten formuliert, die der gewünschten Applikationsform entsprechen. Die Arzneimittelpräparate werden mittels der dafür üblichen Verfahren hergestellt, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Komponenten oder durch Auflösen. Die Präparate können ferner weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt . ·

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Beispiel 1 ,

ll-Benzoylamino-apovincaminsäure

3,37 g (O,Ol Mol) (+)-ll-Aminoapovincaminsäure werden in 100 ml η Natronlauge gelöst und zu der Lösung bei Raumtemperatur 1,7 ml (0,015 Mol) Benzoylchiorid gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden lang gerührt, dann noch einmal mit der gleichen Menge Benzoylchlorid versetzt und Weitere zwei Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird mit 10 %iger Salzsäure neutralisiert, der Niederschlag abfiltriert und zunächst mit 50 ml warmem Wasser (Temperatur 50-60⁰C), dann mit 50 ml kaltem Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 3,30 g (75 %) des Titelproduktes, das bei 244-248°C schmilzt

Elementaranalyse für C₂₇H₂₇N₃O₃ (M = 441,52) berechnet: C 73,45 % H 6,16 % N 9,52 % gefunden: C 73,62 % H 6,82 % N 9,48. ¹H-NMR (DMSO-d₆) (f Et* 0,94t(3) _f H-3 4,1Os(I), H-15'6 ,0Os(I) ·,

NH 7,95 a(l), Ar-H 7,3-7,6m)5), ^M _oetho ⁷*⁰ 8,05m(2), COOH 10,1Os(I), Gerüstprotonen

Beispiel 2

ll-(2-Thiophencarbonylamino)-apovincaminsäure

3,37 g (0,01 Mol) (+)-ll-Aminovincaminsäure werden in 100 ml η Natronlauge gelöst und zu der Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur 3 ml (0,03 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang gerührt und dann durch Zusatz von 10 %iger Salzsäure neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und dreimal mit je 40 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen

erhält man 3,26 g (73 %) der Titelverbindung, die bei 246 bis 248⁰C schmilzt.

, - 21 -

Elementaranalyse für ^C ₂5^H25^N3°3^S (^M =.447.5) berechnet: C 67,10 % H 5,63 % N 9,39 gefunden: C 67,35 % H 6,00 % N 9,40 %.

Beispiel 3 . _E

ll-Aminoapovincaminsäureäthylester

a) 3,95 g (0,01 Mol) ll-Nitroapovincarainsäureäthylester werden in einem Gemisch aus 50 ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Salzsäure mit 6 g Zinnstaub unter Rühren eine Stunde lang bei 100⁰C gehalten. Das Gemisch wird warm filtriert und die erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. DerRückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit η Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit je 40 ml 1 %iger Natronlauge und dreimal mit je 40 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 2,80 g (77 %) der Titelverbindung, die bei 86-83⁰C schmilzt.

¹H-NMR (CDCl₃) <$ : Et l,00t(3), l,90q(2), EtO l,40t(3), 4,40q(2), NH₂ 3,23(2), H-3 4,1Os(I), H-15 6,07s(l), Gerüstprotonen 1,5-3,2m.

b) Ein Gemisch aus 3,83 g (O,0l Mol) 11-Aminovincaminsäureäthylester, 7,0 g p-Toluolsulfonsäure und 150 rnl Benzol wird am Rückfluß unter einem Wasserabscheider 8 Stunden lang gekocht. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit konzentriertest wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 alkalisch eingestellt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase wird mit je 100 ml Wasser dreimal gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. DerRückstand wird mit Äther verrieben, die

- 22 -

entstehenden Kristalle Werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,0 g (82 %) der Titelverbindung.

Beispiel 4 .

11-(Methylsulfonylamino)~apovincaminsäureäthy!ester,HCl

1,62 g (0,0044 Mol) ll-Aminoapovincaminsäureäthylester werden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu der Lösung unter Kühlung 0,6 ml (0,003 Mol) Mesylchlorid in 10 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wird bei O⁰C drei Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand werden 50 ml Äthylacetat, 25 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser gegeben. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird zweimal mit je 30 ml Wasser gewä'-, sehen, dann getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,37 g = 96 %) ist die Titelverbindung in Basenform. Sie wird in 15 ml Aceton gelöst und die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Nach Zusatz von 45 ral Diisopropyläther fallen Kristalle aus, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet werden. Man erhält 1,56 g (74 %) der Titelverbindung > die bei 230-234 C schmilzt. Elementaranalyse für C_O,H N,O₄S . HCl (M = 480,11)

29 · > ^

berechnet: C 57,53 % H 6,29 % N 3.85 % S 6,67 % Cl 7,38 % gefunden: C 57,42 % H 6,87 % N 8.56 % S 6,43 % Cl 7,40 %

Beispiel 5 ll-Aminovincaminsäureäthylester

7,4 g (0,02 Mol) 11-Aminovincamin werden in 500 ml Äthanol in Gegenwart von 0,5 g Kalium-tert.-butylat zwei' Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus 200 ml

- 23 -

Wasser und 40 ml Äthanol verrieben. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 20 ml Äthanol in drei Portionen gewaschen. Man erhält 5,43 g (71 %) der Titelverbindung, die bei 184-186⁰C schmilzt.

¹H-NMR (CDCl₃) $: Et 0,85t(3), CH₂ überdeckt, H₂-l5 2,08d(l), 2,16d(l) (O _m= 14 Hz), MH₂ 3,80, CH₂-O 4,25 g(2), H-3 3,84(1), H-9 7,3Od(I), H-IO 6,60dd(l), H-12 6,4Id(I).

Beispiel 6 g-Aminoapovincaminsäureäthylester-monohydrochlorid

a) Ausgehend von 3,83 g (0,01 Mol) 9-Aminovincaminsäureäthylester werden auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise 2,84 g (78 %) der Base der Titelverbindung hergestellt. Die Base wird in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Nach Zugabe von 20 ml Isopropyläther werden die Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,7 g (69 %) der Titelverbindung, die bei 218-222⁰C schmilzt.

Elementaranalyse für C₂₂H₂₇N₃O₃^Cl (M = 401,96) berechnet: C 65,68 % H 6,71 % N 10,44 % Cl 8,83 % gefunden: C 65,86 % H 6,90 % N 10,28 % Cl 8,78 %.

b) 3,37 g (0,01 Mol) (-)-9-Aminoapovincaminsäure werden in 100 ml wasserfreiem Äthanol in Gegenwart eines Grammes Molekülsieb mit einer Porenweite von 3 A (Aldrich

20,859-2) mit trockenem Salzsäuregas behandelt. Das Gemisch wird¹zuerst mit Salzsäuregas gesättigt, dann wird unter fortgesetztem Durchleiten von Salzsäuregas das Gemisch 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Äthyl-

- 24 -

acetat versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,13 g (86 %) der Titelverbindung, die bei 218-222⁰C schmilzt.

Beispiel 7

9-(Methylsulfonylamino)-apovincaminsäureäthylester,HCl

Zu einer Lösung von 1,20 g (0,0027 Mol) 9-Aminoapovincaminsäureäthylester.HCl in 15 ml wasserfreiem Pyri.din werden unter Eiskühlung bei O⁰C 0,37 ml (0,005 Mol) Mesylchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei 0-5⁰C zwei Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird zuerst mit 25 ml gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung, dann dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Man erhält 1,09 g (91 %) einer öligen Substanz, die die Basenform der Titelverbindung ist. Die Base wird in 40 ml Aceton gelöst und die Lösung mit -salzsaurem Äthanol auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Durch Zugabe von Äther fallen Kristalle aus, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet werden. Ausbeute: 1,13 g (86 %),

Schmp.: 189-192°C. Elementaranalyse für C₂₃H₂₉N₃O₄S . HCl (M = 480,11) berechnet: C 57,53 % H 6,29 % N 8,75 % S 6,67 % Cl 7,38 % gefunden: C 57,70 % H 6,80 % N 8,7.2 % S 6,40 % Cl 7,51 %.

Seispiel 8 · ·.

9-Aminovincaminsäureäthylestar

Man geht von 7,4 g (O,02 Mol) 9-Aminovincamin aus und arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise. ,Ausbeute: 5,82 g (76 %)_t Schmelzpunkt: 232-234⁰C.

- 25 -

-Zb-

Beispiel 9 ll-(4-Nitrobenzoylamino)-apovincaminsäursmthylester

Zu einer Lösung von 1,3 g (0,0037 Mol) 11-Ainoapovincamin in 10. ml wasserfreiem Pyridin werden bei Raumtemperatur 1,3 g (0,007 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur drei Stunden lang gerührt und dann mit 100 ml Eiswasser und 150 ml Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert wird mit η Natronlauge auf 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, viermal mit je 25 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther verrieben. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,68 g (91 %) der Titelverbindung, die bei 206-208°C schmilzt. ¹H-NMR (CDCl₃) ^: Et 1,02t(3), CH3O 3,98s(l), NH 8,58s(l),

Ar-H 7,32-8_J08m(7), Gerüstprotonen 1,4-3,26.

Seispiel 10

11-(2-Brombenzoylaminο)-apovincaminsauremethylester

, . .HCl

Zu einer Lösung von 3,51 g (0,01 Mol) 11-Aminoapovincamin in 40 ml wasserfreiem Benzol werden in Gegenwart von 2 ml Triethylamin bei Raumtemperatur unter Rühren 5,12 g (0,023 Mol) o-Brombenzoylchlorid in 10 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur vier Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 100 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gelöst und der pH-Wert der Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 50 ml

- 26

Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Man erhält 4,16 g (78 %) einer amorphen Substanz, die die Basenform der Titelverbindung darstellt. ¹H-NMR (CDCl₃) £ : Et l,0lt(3), I9oq(2), H- 4,l4s(l),

CH₃O 4,00s(3) , H-ISo₅IQs(I)/ Ar-H+NH 7,05-7,9Om(S), Gerüstprotonen 0,8-3,4m(10)

Die Base wird in 50 ml Aceton gelöst und der pH-Wert der Lösung mit salzsaurem Äthanol auf 3 eingestellt« Die durch Zugabe von Äther ausfallenden Kristalle werden abfiltriert,, mit^Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,93 g (69 %) der-Titel,verbindung, die bei 208-212⁰C schmilzt.

Beispiel 11

11-(2-Fluorbenzoylamino)-vincamin

Zu einer Lösung von 2,1 g (0,015 Mol) o-Fluorbenzoesäure in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei O⁰C. unter Rühren 4,0 g (0,02 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt und dann mit 3,7 (0,01 Mol) 11-Aminovincamin versetzt. Dann wird bei O C noch eine Stunde lang gerührt. Das Rsaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, das ausgeschiedene Dicyclohexylcarbamid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Äthyl· acetat gelöst und die Lösung über Nacht in einen Kühlschrank gestellt« Die auskristallisierten Reste des Dicyclohexylcarbamids werden erneut abfiltriert. Das Filtrat wird viermal mit je 50 ml η Salzsäure, zweimal mit je 50 ml Wasser, dann dreimal mit je 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich erneut zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase

- 27 -

wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 250 ml Petroläther warm gelöst. Die bei Kühlugn ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,8 g (78 %) der Titelverbindung, die bei 202-205⁰C schmilzt»

¹H-NHR (CDCl₃) <£ Et 0,90t(3), CH₃O 3,90s(3), OH 4,76s(l),

Ar-H 7,05-8,70m(7), Gerüstprotonen: 1,00-3,4m(12).

Beispiel 12 ll-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)-vincamin

Zu einer Lösung von 1,85 g (0,05 Mol) 11-Aminovincamin in 75 ml wasserfreiem Pyridin werden bei Raumtemperatur unter Rühren 2,3 g (0,01 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organjU5che_.PhaseL._wi.r*d dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen., getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Methanol warm gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml Diisopropyläther versetzt und über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,13 g (76 %) der Titelverbindung, die bei 154-158⁰C schmilzt.

- 28 -

Beispiel 15 11-Pivaloylaminovincamin

Zu einer Lösung von 0,74 g (0,002 Mol) 11-Aminovincamin in 30 ml wasserfreiem Pyridin werden bei O⁰C unter Rühren 0,5 'ml (0,004 Hol) Pivaloylchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei der angegebenen Temperatur zwei Stunden lang gerührt, dann mit 20 ml Wasser verdünnt und mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 alkalisch eingestellt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Han erhält 0,71 g (78 %) der Titelverbindung, die bei 140-144⁰C schmilzt.

¹H-NMR (CDCl₃) Ί: Et 0,83t(3), CH₃ l,30s(9), CH₃O 3,87s(1),

H-3 3,9Os(I), OH 4_t20s(1)_f Ar-H- +NH 6,97-7,65m(4), Gerüstprotonen:

1,45-3,5m.

Se_ispie_i_M_l4· ·

g-Benzoyiaminovincamin

Zu einer Suspension von 5,52 g (0,015 Mol) 9-Aminovincamin in 150 ml wasserfreiem Benzol und 5 ml wasserfreiem Pyridin .werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3,5 ml (0,03 Mol) Senzoylchlorid in 20 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur drei Stunden lang gerührt und dann mit 60 ml Wasser sowie bis zu einem pH-Wert von 8 mit konzentriertem Ammoniak versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Diisopropyläther verrieben, Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, Man erhält 4,92 g (69 %) der Ti-.telverhLndung, die bei 152-156°C schmilzt.

- 29 -

¹H-NMR (CDCl₃) & Et 0,90t(3),. l,65q(2), CH₃O 3,85s(3),

H-3 3,88s(l), OH 4,75s(l), NH 8,46s(l), Ar-H 6,8-8,0ra(8).

Beispiel 15

9 -Ace tarn ino vincamin

Zu einer Lösung von 6,5 g (0,018 Mol) 9-Aminovincamin in 600 ml Methanol werden bei O⁰C 66 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei O C eine halbe Stunde lang gerührt und dann unter Rühren mit 800 g Eiswasser und 120 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, und die zurückbleibende wäßrige Phase wird fünfmal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Äther versetzt. Die Kristalle werden mit 50 ml Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 5,92 g (80 %) der Titelverbindung, die bei 144-147°C schmilzt.

Beispiel 16

ll-( 2-Thiophencarbonylarnino) -vincamin

Zu einer Lösung von 19,9 g (0,054 Mol) 11-Aminovincamin in 100 ml, Pyridin werden unter Rühren bei 20°C 7,2 ml (0,067 Mol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid in 20 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei der angegebenen Temperatur zwei Stunden lang gerührt und dann mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriurahydrogencarbonatlösung, mit 50 ml Wasser und schließlich mit 200 ml Äthylacetat versetzt. Dann werden die Phasen voneinander getrennt, die organische Phase

. - 30 -

wird zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen,' über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Äther versetzt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und viermal mit je 50 ml Äther gewaschen. Man erhält 1.8,4 g (71 %) der Titelverbindung, die bei 229-231 C schmilzt.

,Beispiel 17 ll-(2-Thiophen-acetylamino)-vincamin

Zu einer Lösung von 0,3 g (0,0022 ₍Hol) Thipen-2-essigsäure in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 0,45 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und dann mit 0,74 g (0,002 Mol) 11-Aminovincamin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und dann über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Das auskristallisierte Dicyclohexyl-carbamid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung zuerst mit 10 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, dann dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Äther versetzt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,51 g (52 %) der Titelverbindung, die bei 153 bis 1

155⁰C schmilzt.

H-NMR (CDCl₃) Ci Et 0_t90t(3), l,7q(2), CH3O 3,8Ss(3),

CH₂CO 3,94s(2), H-3 4,0Os(I), OH 4,70(1), Ar-H 6,30-7,55m(6), CONH 7,48(1).

- 31 -

Seispiel 13 ^fc '

9-Acetamidoapovineamin

Eine Lösung von 5,6 g (0,014 Mol) 9-Acetamidovincamin in 300 ml Benzol wird in'Gegenwart von 6,8 g p-Toluolsulfonsäure unter einem Wasserabscheider 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt, der pH-Wert der wäßrigen Phase mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt und dann extrahiert, Die organische Phase wird viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat heiß gelöst, die Lösung gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle werden filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Man erhält 5,0 g (91 %) der Titelverbindung,, die bei 138-140⁰C schmilzt. ¹H-NMR (CDCl₃) J: Et O ,83t(3), CH₃CO 2,168(3),

CH3O 2,16s)3), CH₃O 3,808(3),. H-3 4,05s(l), H-15 6,l8s(l), Ar-H 6,0-7,65m(3).

Beispiel 19 ll-(3,4,5-Trime-thoxybenzoylamino)apovincamin

1,3 g (0,0023 Mol) ll-(3,4,5~Trimethoxybenzoylamino)-vincamin und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure werden in 50 ml Benzol unter einem Wasserabscheider zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 20 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wir/din 3 ml Aceton heiß gelöst,

- 32 -

die Lösung mit 15 ml Petroläther versetzt und dann abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,03 g (83 %) der Titelverbindung, die bei 150-152⁰C schmilzt.

¹H-NMR (¹CDCl₃) & Et l,Q0t(3), CH3OCO 3,98s(3),

CH₃O 3,90s(9), H-3 4,0Is(I), H-15 6,28s(l), Ar-H 7,1-7,Sm(S), NHCO 8,3Os(I).

Beispiel 20 11-Pivaloylaminoapovincamin

0,68 g (0,0015 Mol) 11-Pivaloylaminovincamin werden in 20 ml Benzol in Gegenwart von 0,70 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure unter einem Wasserabscheider drei Stunden lang ara Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und dann mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit je 10. ml Wasser viermal gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml heißem Hexan unter Zugabe einiger Tropfen Aceton gelöst. Die Lösung wird gekühlt, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Hexam gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,44 g (68 %) der Titelverbindung, die bei 110-114⁰C schmilzt.

¹H-NMR (CDC13) j: Et 0,97t(3), l,92q(2), CH₃ 1*353(9),

CH₃O 3,933(1), H-3 4,07s(l), Ar-H+NH 7,0-7,68m(4).

-33

Beispiel 21

11-Acetamidoapovincaraxn

18,1 g (0,044 Mol) 11-Acetamidovincamin in 900 ml Benzol werden in Gegenwart von 22 g p-Toluolsulfonsäure unter einem Wasserabscheider fünf Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, mit 400 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch eingestellt pH-Wert =8). Die benzolische Phase wird dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet. Man erhalt 14,35 g (83 %) der Titelverbindung, die bei 136-l40°C schmilzt.

¹H-NMR (CDCl₃) C^: Et 0,98t(3), l,83q(2), CH3CO 2,083(3),

CH₃O 3,90s(3), H-3 4,05s(l), H-15 6,06s(l), Ar-H + NH 6 ,97-7,58m(4).

Beispiel 22

9-(Benzoylamino)-vincaminsäureäthylester

Ein Gemisch aus 1,89 (0,004 Mol) 9-(Benzoylamino)-vincamin, 30 ml wasserfreiem Äthanol und 0,1 g Kalium-tert.-butylat wird eine Stunde lang am Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Kthylacetat gelöst und die Lösung dreimal mit je 15 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. DerRückstand wird mit Äther verrieben, die entstehenden Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,32 g (68 %) der Titelverbindung, die bei 135-137⁰C schmilzt. ^~^7_D = +44,82° (c = 1, Dichlormethan)«

- 34 -

Beispiel 23

9-(Benzoylamino)-apovxncaminsäureäthylester

Ein Gemisch aus 1,22 g (0,0025 Mol) 9~(Benzoylamino)-vincaminsäureäthylester, 1,3 g p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Benzol wird unter einem Wasserabscheider zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch gekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert wird mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, viermal mit je 20 ml Wasser ge-,waschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit 10 ml Hexan. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,93 g (79 %) der Titelverbindung, die bei 112-116⁰C schmilzt. lW/_O = +186,96° (c = 1, Dichlormethan) ¹H-NMR (CDCl₃) <f: Et l,00t(3), l,90q(2), EtO 1,39(3),

4,30q(2), H-3 4,Os(I), H-15 6,17s(l) Ar-H 7,0-7,98m(8), NH 7,3Os(I).

Beispiel 24

ll-Acetamidoapovi'ncaminsäure-( 2-hydroxyäthyl)-ester

Ein Gemisch aus 2,13 g (0,0054 Mol) 11-Acetamidoapovincamin, 70 ml Äthylenglycol und 0,1 g Kalium-tert.-butylat wird bei 120 C 90 Minuten lang gerührt. Dann wird der Oberschuß des Äthylenglycols im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Äther verrieben, die erhal-

- 35 -

tenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,47 g (64 %) der Titelverbindung, die bei 146-15O°C schmilzt.

¹H-NMR (CDC13) cT: Et ^Y0,98t(3), l,82q(2), CH₃CO 2,l6s(3),

H-3 und CH₂OCO 3 ,85m(3) , OCH₂ 4,52m(2), H-15 6,04, Ar-H 6,7-7,Sm(3) , NH 7,36s(l).

Beispiel 25 !!-(NicotinoylaminoJ-apovin.camin

Zu einer Lösung von 4,0 g (0,011 Mol) 11-Aminoapovincamin in 80 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 11,3 g Nicotinsäurechlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt und über Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit konzentriertem Ammoniak und einem pH-Wert von 8 gekocht, die ausgefallene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 4,0 g (80 %) asr Titelverbindung, die bei 148-152⁰C schmilzt. ^{β 1}H-NMR (CDCl₃) cT: Et 1,00(3), l,90q(2), CH₃O 3,9Os(I),

H-15 5,0Ss(I), Ar-H + NH 7 ,2-8 ,93m(8) . Z^k/n ^{= +}l7'00 (c = 1, Dichlormethan)

Beispiel 26

ll>-( 2-Fluorbenzoylamino)-apovincamin

Ein Gemisch aus 9,5 σ (0,019 Mol) ll-(2-Fluorbenzoylamino)-vincamin, 20 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ml Benzol wird unter einem Wasserabscheider zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von

- 35 -

8 alkalisch eingestellt. Die organische Phase wird viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 300 ml Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 7,14 g (86 %) der Titelverbindung, die bei 102-105⁰C schmilzt. ΐ2//_Ό = -2,40° (eel, Dichlormethan) ¹H-NMR SCDCl₃) st: Et l,02t(3), l,95q(2), CH₃O 4,0Is(I),

H-3 4,3Os(I), Ή-15 6,l8s(l), Ar-H 6,95-8,00m(6), H-12 7,92(1), 7,14'dd und 8,22dd(l), NH 8,45 und 8,62s(l), Gerüstprotonen: 1,00-3,4m(10).

Beispiel 27

ll-(2-Thiophen-carbonylamino)-apovincamin

a) Ein Gemisch auf 15,1 g (0,031 Mol) ll-(2-Thiophencarbonylamino) -vincamin , 400 ml Benzol und 17 g p-Toluolsulfonsäure wird unter einem Wasserabscheider zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 100 ml Wasser versetzt und. mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 alkalisch eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus lOO ml Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 14,0 g (96 %) der Titelverbindung, die bei 138-140⁰C schmilzt.

¹H-NMR (CDCl₃) sT; Et l,02t(3), CH₃O 3,98s(3),

H-3 4,03s(l), H-15 6,1Os(I), , Ar-H 7,0-7,74m(6), NH 8,05s(l).

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b) 6,7 g (0,015 Mol) ll-(2-Thiophen-carbonylamino)-apovincaminsäure werden in einem Gemisch aus 20 ml Aceton und 15 ml η Natronlauge gelöst, und zu der Lösung werden bei Raumtemperatur unter Rühren 1,5 ml Dimethylsulfat gegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten lang gerührt, dann mit 0,5 ml konzentriertem Ammoniak versetzt und im Vakuum auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Ausbeute an der Titelverbindung, deren physikalische Daten mit denen des gemäß a) he gestellten Produktes übereinstimmen, beträgt 6,5 g (95%).

Beispiel 23

ll-(Benzoylamino)-apovincamin

Eine Lösung von 4,4 g (0,01 Mol) 11-Benzoylaminoapovincamin in 100 ml wasserfreiem Methanol wird in Gegenwart eines Grammes Molekülsieb mit einer Porengröße, von 3 R (Aldrich 20,859-2) mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Unter fortgesetztem Durchleiten von Salzsäuregas wird das Gemisch am Rückfluß fünf Stunden lang gekocht. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und über geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem im Verhältnis 1:1 hergestellten Gemisch aus Diisopropyläther und Hexan (insgesamt 40 ml) umkristallisiert. Man erhält 3,9 g (86 %) der Titelverbindung, die bei 129-132°C schmilzt. ¹H-NMR (CDC 13) cT: Et l_f00t(3), CH3O 4,00s(3), H-3 4,1Os(I),

H-15 6,12s(l), Ar-H +-NH 7,08-8 ,I5m(9) .

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Beispiel 29

ll-(Benzoylamino)-apovincaminsäure-(2-hydroxyäthyl)-ester

Ein Gemisch aus 0,45 g (0,001 Mol) ll-(Senzoylamino)-apovincamin, 10 ml Äthylenglycol und 0,01 g Kalium-tert.-hutylat wird zwei Stunden lang bei 120⁰C gehalten und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst und die Lösung zweimal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase-wird-zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus S ml Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 0,38 g (78 %) der Titelverbindung, die bei 136-138⁰C schmilzt.

¹H NMR (CDCl₃) t£: Et 0,93t(3), H-3 3,68s(l), CH₂OCO

4,55m(2), HO-CH₂ 3,80 m(2), H-15 6,03 s(l), Ar-H 6,98-7,96m(8), NH 8,32.

Beispiel 30

ll-(Benzoylamino)-apovincaminsäure-(2-nv0thylpropyl)-ester-monohydrochlorid

Ein Gemisch aus 0,8 g (0,0018 Mol) ll-(3en.zoylamino)-apovinca-min, 20 ml wasserfreiem Isobutamol und 0,01 g Kaliumtert. -butylat wird zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Dichloräthan gelöst und die Lösung viermal mit je 5 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,83 g (93 %) der Titelverbindung in Form der Base. Die Base wird in 15 ml Äther gelöst, die Lösung mit salzsaurem Äthanol auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, das kristalline Hydrochlorid ab-

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filtriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,59 g (72 %) der Titelverbindung, die bei 185 bis 186⁰C schmilzt

Elementaranal se für C₃₁H₃₅N₃O₃ . HCl (M = 534,07) berechnet: C 69,71 % H 6,79 % N 7,86% Cl 6,63 % gefunden: C 69,86 % H 7,00 % H 7,84 % Cl 6,70 %.

Beispiel 31 11-Aminovincaminsäure

Zu einer Lösung von 2,5 g (0,007 Mol) 11-Aminovincamin in 100 ml Äthanol wird eine Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang am Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 10 %iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 10 ml kaltem, 50 %igem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,0 g (83 %) der Titelverbindung, die bei 255-256°C schmilzt. 6kl7₀ = ^{+ 32}'⁴° (^c = !» Pyridin)

3eispiel 32

ll-(2-Fluorbenzoylamino)-vincaminsäure

Ein Gemisch aus 0,30 g (0,0006 Mol) ll-(2-Fluorbenzoylaminoj_-vincamin, 5 ml Äthanol und 3 ml 10 %iger Kalilauge wird bei 35⁰C eine halbe Stunde lang gerührt. Dann wird das Gemisch mit 10 %iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,25 g (85 %) der Titelverbindung, die bei 247-249⁰C schmilzt

^= + 18,6° (c = 1, Pyridin)

- 40 -

Seispiel 33 11-Benzoylaminoapovincarainsäure

3,67 g (0,001 Mol) 11-Nitroapovincaminsäure werden in einem Gemisch auf 5 ml Äthanol und 10 ml η Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit 0,04 g 10 %iger Palladiumaktivkohle versetzt und bei Raumtemperatur unter Wasserstoff atmosphäre gerührt. Wenn 0,03 Mol (720 ml) Wasserstoff aufgenommen wurden, wird der Katalysator abfiltriert und dreimal mit je 2 ml 50 %ige, wäßrigen Äthanol gewaschen. Zu dem mit der Waschflüssigkeit vereinigten FiI-trat wird bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 3 ml Benzoylchlorid in 30 ml Aceton gegeben. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird durch Zugabe von η Natronlauge zwischen 7 und 8 gehalten. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur zv/ei Stunden lang gerührt und dann auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,88 g (88 %) der Titelverbindung, deren physikalische Konstanten mit denen der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung übereinstimmen.

Beispiel 34

11-(Cyclohexylamine)-vincamin

Zu einer Lösung von 1,85 g (Q,G05 Mol) 11^-Aminovincamin in 80 ml wasserfreiem PyVidin wird bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde tropfenweise eine Lösung von 1,46 g (0,01 Mol) Cyclohexancarbonsäurechlorid in 20 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird t>ei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die

- 4-J. -

organische Phase wird dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und auf 1/3 ohres Volumens eingedampft und über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,67 g (70 %) der Titelverbindung» die bei 170-174⁰C schmilzt.

Beispiel 35 .

ll-(3'-BrompropionylaminoJ-apovincamin

Zu 2,0 g (5,5 mMol) ll-Aminoapovincamin in 50 ml wasser^ freiem Pyridin wird unter Rühren und Eiskühlung innerhalb einer Stunde eine Lösung von 1,71 g (0,01 Mol) 3-Brompropionylchlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt und dann im vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gelöst, der pH-Wert mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die Lösung wird getrocknet und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit Äther ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet, Man erhält- 1,5 g (62 %) der Titelverbindung, die bei 175-18O°C schmilzt.

Beispiel 36

11-Cyc1ohexylaminoapovincamin

Ein Gemisch aus 4,79 g (0,01 Mol) 11-Cyclohexylaminovincamin (Beispiel 34), 220 ml Benzol und 5,5 g p-Toluolsulfonsäure wird unter einem Wasserabscheider am Rückfluß 6 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und sein pH-Wert mit konzentriertem Ammoniak auf 8 eingestellt. Die organische Phase wird vier-

- 42

mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 4,0 g (87 %) der Titelverbindung, die bei 130-135⁰C schmilzt.

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- 48 -

FTO-C-

C₂Hs (I)

Claims (2)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von neuen., racsmen oder optisch aktiven, in der 9- oder 11-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe enthaltenden Eburnancarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I), Worin

   R für Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -NH-COR steht, worin R Wasserstoff, gegebenenfalls

   substituierte aliphatische Kohlenvvasserstof f gruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatische Kohlen-. wasserstoffgruppe mit 3-3 Kohlenstoffatomen, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen oder heteroaromatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, oder R für eine

   Gruppe

   2

   -NH-SOpR steht, worin R gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5-14 Kohlenstoffatomen bedeutet.—

   R für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder aromatische Kohlenvvasserstoffgruppe mit 6-14 Kohlenstoffatomen steht,

   A Hydroxylgruppe und

   Wasserstoff bedeutet oder A und 8 gemeinsam eine chemische Bindung bilden, mit der Einschränkung, daß, falls R für eine Aminogruppe oder eine 11-ständige Gruppe der Formel 'NH-COR , worin R"¹" eine Methylgruppe

   - 44 -

   ist, steht, A eine Hydroxylgruppe und B Wasserstoff bedeutet, R eine andere Bedeutung hat als eine Methylgruppe, und mit der weiteren Einschränkung, daß, falls R für eine Aminogruppe steht und A zusammen mit B eine chemische Bindung bildet, R eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, sowie ihrer Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man raceme oder optisch aktive Eburnancarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin R für eine Methylgruppe steht oder, falls A und B eine chemische Bindung bilden, auch Wasserstoff bedeuten kann, oder deren Salze nach einer gegebenenfalls vorgenommenen Hydrolyse zuerst acyliert, und gevvünschtenfalls die erhaltene Verbinduna der allaemeinen Formel (I) - worin R für eine

   . - η p

   Gruppe der Formel ¹NH-COR oder -NH-SO₅R steht, in denen

   12

   die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, R die gleiche Bedeutung wie R hat und die Bedeutung von A und B die bereits angegebene ist - verestert beziehungsweise umestert und gevvünschtenf alls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für eine Gruppe der Formel -NH-COR oder -NH-So₀R steht, worin die Bedeu-

   12
   tung von R und R die gleiche wie oben ist, A für eine Hydroxylgruppe und B für Wasserstoff steht und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, hydrolysiert, oder die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder ihre Salze zuerst verestert beziehungsweise umestert und gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'), in denen R für eine Aminogruppe steht, A eine Hydroxylgruppe und B ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R , A und B die gleiche wie oben ist und R für eine.Aminogruppe steht, acyliert und gewünschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R und R die gleiche Bedeutung wie[oben haben, A für eine Hydroxylgruppe und B für Wasser-

   - 45 -

   stoff steht, dehydratiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die Bedeutung von R, R , A und B die gleiche wie oben ist, zu einem Säureadditionssalz und/oder quaternären Salz umsetzt und/oder die Racemate in ihre optischen Antipoden auftrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man

   ll-(Benzoylamino)-apovincaminsäure, 9-(Benzoylamino)-apovincaminsäure, ll>(2-Thiophen-carbonylamino)-apovincaminsäure, 9-(2-Thiophen-carbonylamino)-apovincaminsäure, 11-Aminoapovincaminsäureäthylester, 9-Aminoapovincaminsäureäthy!ester, ll-)methylsulfonylamino)-apovincaminsäureäthylester und sein Hydrochlorid,

   9-(Methylsulfonylamino)-apovincaminsäureäthylester und sein Hydrochlorid,

   11-Aminovincaminsäureäthylester,

   9-Aminovincaminsäureäthylester,

   ll-(4-Nitrobenzoylaniino)-apovincaminsäuremethylester, 9-(4-Nitrobenzoylamino)-apovincaminsäuremethylester, ll-(2-Brombenzoylamino)-apovincarainsäuremethylester und sein Hydrochlorid,

   9-(2-Brombenzoylamino)-apovincaminsäuremethylester und sein Hydrochlorid,

   11-(2-Fluorbenzoylamino)-vincamin, 9-(2-Fluorbenzoylamino)-vincamin, 11-(3 _f4,5-Trimethoxybönzoylamino)-vincamin, 9-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamino)-vincamin, 11-Pivaloylaminovincamin,

   9-Pivaloylaminovincamin,

   9-Benzoylaminovincamin,

   11-Benzoylaminoveincamin,

   - 46 -

   9-Acetamidovincamin ,

   11-Acetamidovincamin,

   ll-(2-Thiophen-carbonylamino)-vincamin, 9-(2-Thiophen-carbonylamino)-vincarnin , li-(2-Thiophen-acetylamino)-vincamin, 9-( 2-Thiophen-acetylamino)-vincamin, Q-Acetamidoapovincamin ,

   11-Acetamidoapovincamin, , ^J

   11-(2,3,4-Trimethoxybenzoylamino)-apovincamin, 9-(3 ^,S-TrimethoxybenzoylaminoJ-apovincamini 11-Pivaloylaminoapovincamin, 9-(Benzoylamino)-vincaminsäureäthylester, ll-(Benzoylamino)-vincaminsäureäthylester, 9-(Benzoylamino)-apovincaminsäureäthylester, 11-(Benzoylamino)-apovincaminsäureäthylester, ll-Acetamidovincaminsäure-(2-hxdroxyäthyl)-ester, 9-Ace tarnidovincaminsau re-(2-hydroxyathyl)-ester, 11-(Nicotinoylamino)-apovincamin, 9-(Micotinoylamino)-apovincamin , ll-(2-Fluorbenzoylamino)-apovincamin, 9-(2-Fluorbenzoylamino)_apovincamin, , ll-(2-Thiophen-carbonylamino)-apovincamin, 9-(2-Thiophen-carbonylamino) apovincamin, ll-(Benzoylamino)-apovincamin, 9-(3enzoylamino)-apovincamin, ll-(BenzoylaiT?ino)-apovincaminsäure-(2-hydroxyäthyl)-ester 9-(Benzoylamino)-apovincaminsäure-(2-hydroxyäthyl)-rester, ll-(Benzoylamino)-apovincaminsäure-(2-methylpropyl)-ester und sein Hydrochlorid,

   9-(Benzoylamino)-apovincamsinäure-(2-methylpropyl)-ester und sein Hydrochlorid,

   11-Aminovincaminsäure,

   9-Aminovincaminsäure,

   ll-(2-Fluorbenzoylamino)-vincaminsäure,

   - 47 -

   9-(2-Fluorbenzoylamino)-vincaminsäure, ll-(Cyclohexylamino)-vincamin , 11-(3'-Brompropionylamino)-apovincamin, !!-(CyclohexylaminoJ-apovincamin, 9-Pivaloylaminoapovincamin, 9-(Cyclohexalaraino)-vincamin, 9-(3'-Brompropionylamino)-apovincamin oder 9-(Cyclohexylamino)-apovincamin

   herstellt.

   - Hierzu 1 Blatt Formeln -