SU1428200A3 - Способ получени рацемических или оптически активных производных 9- или 11-аминоэбурнанкарбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Description

(21)3923279/23-04

(22)11.07.85

(31)2251/2703/84

(32)11.07.84

(33) ни

(46) 30.09.88. Бюл. № 36

(71)Рихтер Гедеон Ведьесети Дь р РТ

(ни)

(72)Андраш Вердеш, Чаба Сантаи, Иштван Молдваи, Бела Штефко, Дора Гроо, Эгон Карпати, Бела Кишш, Эр- жебет Лапиш, Иштван Ласловски, Ева Палоши, Миклош Рис, Жолт Сомбатели и Ласло Спорни (HU)

(53)547.945.1.07 (088.8)

(56)Патент франции № 244846, кл. С 07 D 471/22, 1980.

Патент Франции № 2342980, кл. С 07 D.519/04, 1977.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 9- ИЛИ 11-АМИНОЭБУРНАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

(57)Иэо.бретение .относитс  к гетеро- . циклическим соединени м, в частности

к получению рацемических или оптически активных производных 9- или 11-аминоэбурнанкарбоновой кислоты

формулы ,,

где R - аминогруппа или NHCORi группа , где R(i Н, С -Сд-апкш1, цикло- гексил, фенил, возможно замещенный галоидом, тиофенилом, нитрофенил, или R - группа , где R - C -C4-aлкил, R - Н, C-j-С -алкил, при условии, если R -. аминогруппа, то R не может быть Ci-алкильной группой, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретени  - разработка способа получени  новых более активных соединений . Синтез ведут из оптически активного или рацемического производного соединени  формулы I, где в положе- : НИИ 6- В, а в положении 7 -А и R - .етил или Н, R - , А и В вместе образуют св зь или А - гидроксигруп- па, В - Н, причем, если А и В вместе образуют св зь, то Ri - Н, ацилиро- . ванием или этерифицированием. Процесс ведут с последующим возможным пере- этерифицированием полученного продукта , после чего его при необходимости дегидратируют с помощью п-толуолсуль- фокислоты. Целевые продукты вьщел ют в свободном виде или в виде кислотно- аддитивных солей. 5 табл.

о

сл

tc ос to

см

Изобретение относитс  к способу получени  новых синтетических производных винкаминовых алкалоидов, содержащих в 9- или 11-положении замещенную в случае необходимости аминогруппу производных эбурнанкарбоновой кислоты, их оптически активных изомеров , или их солей общей формулы;

где R - аминогруппа или NHCORij

группа j

Rj - атом водорода, С -С -алкил, циклогексил, фенил, возможно .замещенный атомом галои да, тиофенил, нитрофенил, или - группа NHSOj R,, где Rj Ci -Сд -алкил; К - атом водорода, С -С -алкил при условии, если RI - ами- ногруппа, то Rfl не может быть Ci -алкильной группой, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретени  - создание новых производных эбурнанкарбоновой кислоты, обладающих широким спектром фармакологической активности, превосход щей таковую дл  известных структурных аналогов и веществ-эталонов .

Пример 1. 11-Бензоиламино- аповинкйминова  кислота.

3,37 г (0,01 моль) (+)-11-амино- аповинкаминовой кислоты раствор ют в 100 мл натрового щелока и добавл - ют в раствор при комнатной температуре 1,7 мл (0,015 моль) хлористого бензоила. Смесь перемешивают 2 ч, затем еще раз смешивают с таким же количеством хлористого бензоила и перемешивают еще 2 ч. Смесь нейтрализуют при помощи 10%-ной сол ной кислоты , осадок отфильтровывают и промывают сначала 50 мл воды с температурой 50-60 С, затем 50 мл холодной воды и сушат. Получают 3,30 г (75%) заглавного продукта, который имеет точку плавлени  при 244-248 С.

Вычислено,%: С 73,45; Н 6,16, N 9.52..

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

(,52)

Наведено, %: С 73,62; Н 6,82; N 9,48.

Пример 2. 11-(2-Тиофенкарбо- ниламино)-аповинкаминова  кислота.

3,37 г (0,01 моль) ()-11-амино- винкаминовой кислоты раствор ют в 100 мл натрового щелока и добавл ют в раствор при перемешивании при комнатной TeMnepatype 3 мл (0,03 моль) хлорангидрида ти6фен-2-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают полчаса и затем нейтрализуют добавкой 10%-ной сол ной кислоты. Осажденные кристаллы отфильтровывают и три раза промывают , каждый раз при помощи 40 мл воды. После сушки получают 3,26 г (73%) заглавного соединени , котог рое имеет точку плавлени  при 246- .

Вычислено, %: С 67,10, Н 5,63; N 9,39.

(,5)

Найдено, %: С 67,35, Н 6,00; N 9,40.

Пример 3. Этиловый сложный эфир 11-аминоаповинкаминовой кислоты .

3,95 г (0,01 моль) этилового сложного эфира 11-нитроаповинкаминовой кислоты вьщерживают при перемешивании 1 ч при в смеси из 50 мл этанола и 10 мл концентрированной сол ной кислоты с 6 г олов нной пыли. Смесь фильтруют в гор чем состо нии и полученный раствор вьтари- вают в вакууме досуха. Остаток поглощают в 100 мл воды и при помощи и.натрового щелока устанавливают щелочную среду до рН 10. Осажденный осадок отфильтровывают, трижды промывают , каждый раз 40 мл 1%-ного натрового щелока, и трижды, каждый раз 40 мл воды. После сушки получают 2,80 г (77%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 86-88 0.

Смесь из 3,83 г (0,01 моль) этилового сложного эфира 11-аминовинка- миновой кислоты, 7,0 г п-толуол- сульфокислоты и 150 мл бензола кип т т 8 ч при флегме с применением водоотделител . Затем смесь охлажда- , ют до комнатной температуры, смешивают с 100 мл воды и при помощи концентрированного водного аммиака устанавливают щелочную среду до рН 8. Водную фазу отдел ют, органическую

10

15

25

фазу трижды промывают, каждый раз 100 мл воды, сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха в вакууме. Остаток растирают с простым эфиром, образующиес  кристаллы отфильтровывают , промывают простым эфиром и затем сушат. Получают 3,0 г (82%) заглавного соединени ..

Пример 4. Этиловый сложный эфир 11-(метилсульфониламино)-аповин- {сдминовой кислоты НС1.

1,62 г (0,0044 моль) этилового сложного эфира 11-аминоаповинкамино- вой кислоты раствор ют в 10 мл без- вадного пиридина и добавл ют к раствору при охлаждении 0,6 мл (0,008 моль) метилсульфонилхлорида в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 20 при 3 ч и затем вьшаривают в вакууме досуха. К остатку до бавл ют 50 мл этил цетата, 25 мл насыщенно- го водного раствора бикарбоната натри , и 50 мл воды. Фазы отдел ют, друг от друга, органическую фазу дважды промывают, каждый раз 30 мл воды, затем сушат и выпаривают в вакууме до ; суха. Остаток (1,87 ) представл ет заглавное соединение в форме ос- новани . Его раствор ет в 15 мл ацетона и раствор подкисл ют до рН 3 посредством сол нокислого этанола. После добавки 45 мл диизопропилового простого эфира осаждаютс  кристаллы, которые отфильтровывают, промывают прбстым э.фиром и затем сушат. Полу- чают 1,56 .г (74%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 230-234 С.

вычислено, %: С 57,53; Н 6,29; N 8,75; S 6,67; С1 7,.38.

С«НгаНз043 . НС1 (,11) Найдено, %: С 57,42{ Н 6,87; N 8,56; S 6,43Г С1 7,40.

Пример 5. Этиловый сложный эфир.11-аминовинкаминовой кислоты.

7,4 г (0,02 моль) 11-аминовинками- на кип т т при флегме 2 ч в 500 мл этанола в присутствии 0,5 г трет-бу- тилата кали . Смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток растирают со смесью из 200 мл воды и 40 мл этанола . Осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают трем  част ми сме- СЬЮ из 100 мл воды и 20 мл этанола. Получают 5,43 г (71%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 184-186 с.

30

35

40

45

50

55

10

15

25

20 ; 28200 4.

Пример 6. Этиловый сложньй эфир 9-аминоаповинкаминовой кислоты - хлоргидрат.

Исход  из 3,83 г (0,01 моль) этилового сложного эфира 9-аминовинками- новой кислоты получают описанным в примере 3 способом 2,84 (78%) основани  заглавного соединени . Основание раствор ют в 20 мл ацетона, «раствор подкисл ют сол нокислым этанолом до рН 3 и после добавки 20 мл изопро- пилового простого эфира кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат. Получают 2,7 г (69%) заглавного соединени .

30

35

40

45

50

55

которое имеет точку плавлени  при 218-222 С.

Вычислено, %: С 65,68; Н 6,71; N 10,44; С1 8,83.

(,96)

Найдено, %: С .65,-86; Н 6,90, N 10,28, С1 8,78.

3,37- г (0,01 моль) (-)-9-амино- аповинкаминовой кислоты в 100 мл безводного этанола в присутствии 1 г молекул рного сита с диаметром «ibp 3 А (Альдрих 20,859-2) обрабатывают сухой газообразной сол ной кислотой. Смесь сначала нacьш aют газообразной сол ной кислотой, затем при непрерыв-. ном пропускании газообразной сол ной кислоты смесь кип т т 3 ч при флегме. Раствор выпаривают досуха и остаток .смешив ают с 20 мл этилацетата. Осаждённые кристаллы отфильтровывают,промывают этилацетатом и сушат. Получают 3,13 г (86%) заглавного соединени , которое имеет точку плавле- -ни  при 218-222 С.

Пример 7. Этиловый сложный эфир 9-(метилсульфонш1амино)-апо- винкаминовой кислоты НС1.

В раствор 1,20 г (0,0027 моль) : этилового сложного эфира 9-амино- аповинкаминовой кислоты«НС1 в 15 мл безводного пиридина добавл ют при охлаждении льдом при 0,37 мл (0,005 моль) метилсульфонилхлорида. Смесь перемешивают при 2 ч и затем выпаривают досуха в ваку- уме. Остаток раствор ют в 50 мл хлог- роформа раствор промывают сначала 25. мл насьш1енного водного раствора карбоната натри , затем три раза промывают водой, каждый раз 30 мл воды, сушат над сульфатом натри  и после фильтрации выпаривают. Получают 1,09 г (91%) масл нистого вещества , которое представл ет форму

10

51428200

основани  заглавного соединени . Основание раствор ют в 40 мл ацетона

и раствор подкисл ют сол нокислым этанолом до рН 4. Добавкой простого эфира осаждают кристаллы, которые отфильтровывают, промывают простым эфиром и затем сушат.. Выход 1,13 г (86%), точка плавлени  189-192 С. Вычислено, %: С 57,53, Н 6,29, N 8,75; S 6,67,- С1 7,38.

CjsHa NjO/jS НС1 (,11). Найдено, %: С 57,70; Н 6,80; N 8,72; S 6,40,- С1 7,51.

Пример 8. Этиловый сложный эфир 9-аминовинкаминовой кислоты.

Исход т из 7,4 г (0,02 моль) 9- -аминовинкамина и работают по описанному в примере 5 способу. Выход.

5,82 г (75%), точка плавлени  232234 С ..

П р и м.е р 9. Метиловый сложНьм эфир 11-(4-натробензоидамино)- -аповинкаминовой кислоты.

В раствор 1,3 г (0,0037 моль) 11- -аминоаповинкамина в 10 мл безводного пиридина добавл ют при комнатной температуре 1,3 г (0,007 моль) хлористого п-нитробензоила.Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и затем смешивают с 100 мл лед ной воды и 150 мл этилацетата. Устанавливаетс  рН 8 посредством натрового щелока. Органическзгю фазу отдел ют, промывают четьфе раза,каждый раз 25 мл воды, сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фцльт- ровани  выпаривают в вакууме досуха. Остаток растирают с 100 мл простого эфира. Образующиес  кристаллы отфильтровывают , промьшают простым эфиром и затем сушат. Получают 1,68 г (91%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 206см ди и ум эт в ны сн мы ка ка сы по 15 во пр фи то ац 20 го ох пр су но 25 пл

CH Ar ка

ми

-а ба ги ва ре во но во хл Со ва на по Ос эф пр ча не пр

30

35

40

,

IHNMR (CDCl,,), : Et 1,02t (3), 3,98 S (1), NH.8,58 S (1), Ar-H 7,32-8,08 m (7), протоны каркаса 1,4- 3,26.

Пример 10. П-(2-Фторбензо иламино)-винкамин. В раствор 2,1 г (0,015 моль) о-фторбензойной кислоты в 100 мл безводного диметилформамида добавл ют при при перемешивании

В раствор 19,9 .г (0,054 моль) 1 -аминовинкамина в 100 мл пиридина д

4,0 г (0,02 моль) дициклогексилкарбо- .с -аминовинкамина в luu мл пиридина диимида. Смесь.перемешивают 10 мин и бавл ют при перемешивании при затем смешивают с 3,7 г (0,01 моль) 7,2 мл (0,067 моль) хлорангидрида 11-аминовинкамина. Потом перемешивают при еще 1 ч. Реакционную

тиофен-2-карбоновой кислоты в 20 м бензола. Смесь перемешивают при за

6.

0

смесь оставл ют на ночь, осажденньи дициклогексилкарбамид отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме . Остаток раствор ют в 400 мл этилацетата и раствор став т на ночь в холодильный шкаф. Выкристаллизованные остатки дициклогексилкарбамида снова отфильтровывают. Фильтрат промывают четыре раза сол ной кислотой, каждый раз по 50 мл, дважды водой, каждый раз по 50 мл, затем трижды насыщенным раствором бикарбоната натри  по 50 мл и снова два раза по 50 мл 15 водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха. Остаток раствор ют в смеси из 50 мл этил- ацетата и 250 мл петролейного эфира в 0 гор чем состо нии. Осаждающиес  при охлаждении кристаллы отфильтровывают, промьшают петролейным эфиром и затем. сушат. Получают 3,8 г (78%) заглавного соединени , которое имеет точку 5 плавлени  при 202-205 с. .

1у- NMR (CDClj);: : Et 0,90 t (3), CHjO 3,90 S (3), OH 4,76 S (1), Ar-H 7,05-8,70 m (7), протоны каркаса 1,00-3,4 m (12).

Пример 11. 9-Адетаминовинка- мин.

в раствор 6,6 г (0,018 моль) 9- -аминовинкамина в 600 мл метанола добавл ют при 66 мл уксусного анг - гидрида.. Реакционную смесь перемешивают полчаса при и затем при перемешивании смешивают с 800 г лед ной воды и 120 г карбоната кали . Метанол отгон ют в вакууме, оставшуюс  водную фазу экстрагируют п ть раз ди- хлорметаном, каждый раз по 100 мл. Соединенные органические фазы промывают три раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха. Остаток смешивают с 50 мл простого эфира. Кристаллы промывают 50 мл ., простого эфира и затем сушат. Получают 5,92 г (80%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 144-147 с.

Пример 12. 11-(2-Тиофенкар- бониламино)-винкамин.

В раствор 19,9 .г (0,054 моль) 11- -аминовинкамина в 100 мл пиридина до30

35

0

45

0

с -аминовинкамина в luu мл пиридина бавл ют при перемешивании при 7,2 мл (0,067 моль) хлорангидрида

аминовинкамина в luu мл пиридина авл ют при перемешивании при 7,2 мл (0,067 моль) хлорангидрида

тиофен-2-карбоновой кислоты в 20 мл бензола. Смесь перемешивают при заданной температуре 2 ч и затем смешивают с 50 мл насыщенного- водного раствора бикарбоната натри , с 50 мл воды и с 200 мл этилацетата. Потом отдел ют друг от друга фазы, органическую фазу промывают два раза по 30 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха в вакууме. Остаток смешивают с 200 мл простого эфира, отфильтровывают осажденные кристаллы И четыре раза промьшают по 50 мл простым эфиром. Получают 18,4 г (71%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 229-231 С.

Пример 13.. 11-(2-Тиофен- ацетиламино)-винкамин.

В раствор 0,3 г (0,0022 моль) тиофен-2-уксусной кислоты в 10 мл безводного диметилформамида добавл ют 0,43 г дициклог.ексилкарбодиими- да. Раствор перемешивают при комнатной температуре 15 мин и затем смешивают с 0,74 г (0,002 моль) П-ами- новинкамина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч и затем став т на ночь в холодильный шкаф. Выкристаллизованный дициклогексил- карбамид отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 30 мл этилацетата и раствор промывают сначала в 10 мл на- сьщенного водного раствора бикарбоната натри , затем три раза по 10 мл водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха в вакууме . Остаток смешивают с 20 мл простого эфира, осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают просты эфиром и потом сушат. Получают 0,51 (52%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 153-155 с.

Ifj. NMR (CDClj) : Et 0,90 t (3), 1,7 q (2), CHjO 3,88 S (3), 3,94 S (2), H-3 4,00 S (1), OH 4,70 (1) Ar-H 6,80-7,65 m (6), CONH 7,48 (1).

Пример 14.. 9-Ацетиламидо- аповинкамин.

Раствор 5,6 г (0,014 моль) 9-аце- тамидовинкамина s 300 мл бензола кип т т в присутствии 6,8 г п-толуол- сульфокислоты с применением водоотделител  4 ч при флегме. Смесь охлаждают , смешивают с 200 мл воды, устанавливают рН водной фазы до 8

0

посредствем концентрированного аммиака и затем экстрагируют. Органическую фазу промывают четыре раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натри  и потом выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в гор чем виде в 50 мл этил- ацетата, раствор охлаждают, осажденны

Q кристаллы отфильтровьшают и ют этилацетатом. Получают 5,0 г (91%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 138-140 С.

(CDC1,)J ; Et 0,99 t (3),

5 СН,СО 2,16 S (3), СНзО 2,16 S (3), СНзО 3,80 S (3), H-3 4,05 & (1), H-15 6,18 S (1), Ar-H 7,0-7,65m (3).

Пример 15. 11т(3,4,5-Три- метоксибензоиламино)аповинкамин.

1,3 г 0,0023 моль) 11-(3,4,5- -триметоксибензоиламино)-винкамина и 1,0 г п-толуолсульфокислоты кип т т в 50 мл бензола с применением водоотделител  2 ч при флегме. После

5 охлаждени  смесь смешивают с 20 мл воды и устанавливают щелочную сбреду до рН 8 посредством концентрированного аммиака, фазы отдел ют друг от друга, органическую фазу промывают

0 три раза по 20 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют в 3 мл ацетона в гор чем виде, раствор сме- шив ают с 15 мл петролинейного эфира и затем охлаждают. Оеажденные кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и потом сушат. Получают 1,03 г (83%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 150-152 С.

Пример 16. 11-Пивалоиламино- аповинкамин .

0,68 г (0,0015 моль) 11-пивалоил- аминовинкамина кип т т в 20 мл бензола в присутствии 0,70 г безводной п-толуолсульфокислоты с применением водоотделител  3 ч при флегме. Смесь охлаждают, смешивают с 20 мл воды и затем устанавливают щелочную среду до рН 8 посредством концентрированно го аммиака. Органическую фазу отдел ют , промывают четыре раза по 10 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают в вакууме досуха. Остаток раствор ют в 25 мл гор чего гексана при добавке нескольких капель ацето- .на.-Раствор охлаждают, осаждающиесй

5

0

5

0

5

9

кристаллы отфильтровывают, промываю гексаном и затем сушат. Получают 0,44 г (68%) заглавного соединени , которое имеет т. пл. при 110-114 С.

П р и м е р 14. 11-Ацетамидоапо винкамин.

18,1 г (0,044 моль) 11-ацетамидо винкамина в 900 мл бензола кип т т -В присутствии 22 г п-толуолсульфо- кислоты с применением водоотделител  5 ч при флегме. Смесь охлаждают, смешивают с концентрированным аммиаком до получени  щелочной среды с рН 8. Бензольную фазу промывают три раза по 300 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха в вакууме. Остаток промывают 50 мл диизопропилового простого эфира и затем сушат. Получают 14,35 г (83%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени , при 136-140 0.

Пример 18. 11-(2-Фторбензо- идамино)-аповинкамин.

Смесь из 9,5 г (0,019 моль) 11- - (2--фторОензоиламино) -винкамина, 20 г п-толуолсульфокислоты и 500 мл бенз.ола кип55т т с применением водоотделител  2 ч при.флегме. Смесь охлаждают, смешивают с 200 мл воды и устанавливают щелочную среду до рН 8 посредством концентрированного , аммиака. Органическую фазу промывают четыре раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из 300 мл диизопропилового простого эфира. Получают 7,14 (86%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 102-105 0.

:/Зс -2, (, дихлорметан). 1д- NMR (CDCl) : Et 1,02 t (3), 1,95 q (2), CHjO 4,01 S (1), H-3 4,30 S (1), H-15 6,18 S (1), Ar-H 6,95-8,00 m (6), H-12 7,92 d (1), 7,14 dd и 8,22 dd (1), NH 8,45 и 8,62 S (1), протоны каркаса 1,00 - 3.4 m (10).

Пример 19. 11-(2-Тиофен- карбониламино)-аповинкамин.

Смесь из 15,1 г (0,031 моль) 11- -(2-тиофен-карбоннламино)-винкамина, 400 мл бензола и 17 г й-толуолсуль- фокислоты кип т т с применением водоотделител  2 ч при флегме. После охлаждени  смесь смешивают с 100 мл воды и устанавливают щелочную среду

2820010

до рН 8 посредством концентрированного аммиака. Органическую фазу отдел ют , промывают п ть раз по 50 мл g водой, сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из 100 мл диизопропилового простого эфира. Получают 14,0 г

10 (96%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 138- .

6,7 г (0,015 моль) 11-(2-тиофен- -карбониламино)-аповинкаминовой кйс15 лоты раствор ют в смеси из 20 мл ацетона и 15 мл натрового щелока и добавл ют к раствору при комнатной температуре при перемешивании 1,5 мл ди- метилсульфата. Смесь перемешивают

20 90 мин, затем смешивают с 0,5 мл концентрированного аммиака и сгущают в вакууме до половины ее объема. Осажденное вещество отфильтровывают промывают два раза по 10 мл водой и

25 затем сушат. 6,5 г .(95%) составл ет выход заглавного соединени , физические данные которого совпадают с физическими данными изготовленного выше продукта. .

3Q Пример 20. 11-(Бензош1ами- но)-аповинкамин.

Раствор 4,4 г (0,01 моль) 11-бен- зоиламиноаповинкамина в 100 мл безводного метанола в присутствии 1 г моодекул рного сита с диаметром пор 3 А (Альдрих 20,850-2) насьш1;ают газообразной сол ной кислотой. При непрерывном пропускании газообразной сол ной кислоты смесь кип т т 5 ч

.„ при флегме. Затем раствор выпаривают досуха. Остаток раствор ют в смеси из 100 мл зтилацетата и 50 мл воды и устанавливают щелочную среду до рН 8 посредством концентрированного аммиака. Органическую фазу отдел ют, промывают два раза по 30 мл водой и сушат над прокаленным сульфатом натри . Раствор вьтаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовыва- ют из приготовленной в соотношении 1:1 смеси диизопропилового простого эфира и гексана (всего 40 мл)..Получают 3,9 г (86%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени 

при 129-132 С. 55

45

50

1д-NMR (CDClj): Et 1,00 t (3), CHjO 4,00 S (3), H-3 4,10 S (1), H-15 6,12 S (1), Ar-H+NH 7,08-8,15 m (9).

11

Пример 21. (2-Оксиэтиловый) -сложный эфир 11-(бензоиламино)-апо- винкамииовой кислоты.

Смесь из 0,45 г (0,001 моль) 11- -(бензоиламино)-аповинкамина, 10 мл этиленгликол  и 0,01 г трет-бутилата кали  выдерживают 2 ч при и затем выпаривают в вакууме досуха. Остаток раствор ют в 26 мл воды и раст вор экстрагируют два раза по 30 мл этилацетатом. Органическую фазу промывают два раза по 10 мл водой, суша над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из 8 мл диизопропилового простого эфира Получают 0,38 г (78%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 136-138 С.

Пример 22. (2-Метилпропило- вый)-сложный эфир 11-(бензоиламино)- -аповинкаминовой кислоты-хлрргидрат,

Смесь из 0,8 г (0,0018 моль) 11- -(бензоиламино)-аповинкамина, 20 мл безводного изобутанола и 0,01 гтрет- бутилата кали  кип т т 2 ч при флегме и затем вьшаривают досуха в вакууме . Остаток раствор ют в 40 мл дихлорэтана и раствор экстрагируют че- тыре раза по 5 мл водой. Органическую фазу сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают досуха. Получают 0,83 г (93%) заглавного соединени . Основание раствор ют в 15 мл простого эфира , раствор подкисл ют до рН 3, отфильтровывают соль, т.пл. гидрохлорида 185-186 С.

Пример 23. 11-(Циклoгeкc ш- aминo)-винкaмин.

К раствору 1,85 г (0,005 моль) 11-аминовинкамина.)в 80 мл безводного пиридина добавл ют при комнатной температуре в течение 1 ч по капл м ра- створ 1,46 г (0,01 моль) хлорангидри да циклогексанкарбоновой кислоты в 20 мл безводного бензола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем выпаривают в вакууме до- суха. Остаток раствор ют в смеси из 50 мл этилацетата и 50 мл воды, устанавливают величину рН раствора при помощи концентрированного аммиака и фазы отдел ют друг от друга. Органи- ческую фазу промьшают три раза по 25 мл водой, сушат и выпаривают до 1/3 ее объема и став т на ночь в холодильный шкаф. Кристаллы отфильт

5 0

5 о

5 0 g

5

0

ZUU 1 2

ровывают, промывают холоднь;м этилацетатом и затем сушат. Получают 1,67 г (70%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 170-174 С.

Пример 24. 11-(3 -Бромпро- пиониламино)-аповинкамин.

К 2,0 г (5,5 моль) 11-аминоапо- винкамина в 50 мл безводного пиридина добавл ют при перемешивании и дении льдом в течение 1 ч раствор 1,71 г (0,01 моль) хлористого 3-бром- -пропионила в 30 мл безводного бензола . Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и затем выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в смеси из 50 мл этилацетата и 50 iп вода, устанавливают рН до 8 посредством концентрированного аммиака и отдел ют органическую фазу. Раствор сушат и потом выпаривают. Остаток раствор ют в 10 t-in метанола и осаждают простым эфиром. Осадок отфильтровывают , промывают простым эфиром и затем сушат. Получают 1,5 г (62%) :эа- главного соединени , которое им%:ет точку плавлени  при 175-180 С.

Пример 25. 11-Циклогексил- аминоаповинкамина.

Смесь из 4,79 г (0,01 моль) II- -циклогексиламиновинкамина (пример 23), 220 мл бензола и 5,5 г п-толуол- сульфокислоты кип т т с применением водоотделител  при флегме .6ч, Смесь охлаждают, смешивают с 200 мл воды и устанавливают ее величину рН до 8 при помощи концентрированного аммиака . Органическую фазу промывают четыре раза по 100 мл водой, сушат над прокаленным сульфатом натри  и после фильтровани  выпаривают в вакууме. Остаток растирают с простым эфиром, образующиес  кристаллы отфильтровывают , промьтают простым эфиром и затем сушат. Получают 4,0 г (87%) заглавного соединени , которое имеет точку плавлени  при 130-135 С.

Предлагаемь е соединени  общей формулы (I) и их кислые аддитивные соЛи имеют сосудорасшир ющие, спазмолитические , антигипоксические и про- тивоконвульсивные действи .

Сосудорасшир ющее действие исследовали на собаках, которых усыпили смесью хлоралозы-пентоверонала. Кровообращение в конечност х измер ли на бедренной артерии, о кровооб- . ращении в мозге получали данные измерением на орошающей большую часть

13

.

мозга и м гкой мозговой оболочки сон ой артерии. Дл  измерени  примен ли флектромагнитные реометры, Исследуе фые вещества назначали при дозе 1 мг/кг веса тела шести собакам и По вл ющиес  в измеренных параметрах 13менени  пересчитывали в процентах. 6 качестве вещества-эталона служил Этиловый сложный эфир (+)-аповинка- |«1новой кислоты, примен емый в медицине как сосудорасшир ющее вещество. ; Результаты приведены в табл. 1. Спазмолитическа  активность соеди йений определ лась на предпарирован- ном кишечнике морской свинки класси- еским способом Mahhus, R.Pflugees JArch 102, 123 (1904). В качестве ве- щества-эталЬна примен ли папаверин,

|затем этиловый сложный эфир аповинка- 2о (luinyard Е.А. и др.: I. Pharmacol. Ниновой кислоты. Результаты приведе- Ехр. Ther 106, (1959). Шок у живот- ны

в табл. 2.

Антигипоктическре действие определ ли иа неусыпленных наркозом мышах при нормобарной гипоксии. 5 мьш1ей мужского пола помещали в стекл нный цилиндр объемом 3 л, и в цилиндр вводили состо щую из 96% азота и 4% кислорода газовую смесь. Измер ли врем 

ных весом 22-24 г вызывали изогнутым электродом (20 мА, 0,2 с, шоковый прибор HSE типа 207). Защищенными 25 считали тех животных, у которых в результате лечени  отсутствовала тонизирующа  экстензи  задних конечностей .

Вызыванные метразолом судороги у

между помещением животных в цилиндр и .JQ мышей (Everett, С.М. and Richa rds j их смертью -Те животные, которые пе- Д j, Pharmacol Ехр. Ther ре мвали необработанных контрольных /1944). Животные получали после пред- животных по времени более чем в два раза могут считатьс  успешно вылеченными . Исследуемые вещества назначали каждому из 10 животных при дозе 50 мг/кг, причем их вводили внутриварительного лечени  подкожно 125 мг/кг пентилентетразола. Было зарегистри- 2g ровано отсутствие персистирующих клобрюшинно за 30 мин до начала опыта (табл. 3).

Антигипоксическое действие измер ли затем еще на асфиксической аноксии (Caillard С. и др.: Life/iSee 1, 1607 (1975)) и на ги- .поЬарной гипоксии (Ваигаее I. и др.: : Ргое. Soc. Biol. Нью-Йорк 132, 649 (1969)). При этом животных 16 ч морили голодом, затем лечили перораль- ным путем и спуст  1 ч помещали в хорошо закрытый стекл нный сосуд объемом 100 мл. Врем  вьисиван   регистрировалось от времени закрывани  сосуда :до последнего дакани .

Успешно обработанньми можно считать тех животных, которые пokaзaли врем  выживани  на 30% больше, чем среднее контрольной группы.

Активность на гипобарную гипоксию исследовалась 16 ч на голодных жи40

45

нических судорог и тонизирующих судорог разгибательной мышцы.

Вызванные стрихнином судороги (Kerley, T.L. и др.: I. Pharmacol. Ехр, The Ш, 360 (1961)). Введением внутрибрюшинно 2,5 мг/кг нитрита стрихнина вызвали тонизирующие судороги разгибательной.мышцы. Защищенными считали тех выживающих животных, у которьтх благодар  лечению судороги отсутствовали.

Невротоксические побочные деист-- ВИЯ исследовали следующим образом.

Измерение некоординированности во мускулов (Rotarod) (Н, Kwibara et al.: Japan J.Pharmacol 27,117 (1977) После предыдущей тренировки выбирали животных, которые в состо нии 120 с оставатьс  вверху на горизонтальной 55 палке (диаметр 20 мм, число оборотов 12 мин ). Оценивали как некоорди- нированность мускулов, если животные в течение предельного времени падали.

UU

1.

нотных, которым за 1 ч до начала опыта P.O. давали соединени .

Животные помещались в вакуумный эксикатор и 20 с понижали давление до 170 торр.

Начина  с этого момента и до последнего дыхани  измер лась продолжительность выживани . Успешно обработанными считали тех животных, у которых врем  выживани  на 100% про- должительнее, чем среднее врем  выживани  контрольных животных. Из процентного количества защищенных животных при помощи анализа по Пробиту вычисл ли ЕД50 величины (табл.4).

Противокончульсивное действие исследовали следующими методами.

Максимальный электрошок на мышах

(luinyard Е.А. и др.: I. Pharmacol. Ехр. Ther 106, (1959). Шок у живот-

ных весом 22-24 г вызывали изогнутым электродом (20 мА, 0,2 с, шоковый прибор HSE типа 207). Защищенными считали тех животных, у которых в результате лечени  отсутствовала тонизирующа  экстензи  задних конечностей .

Вызыванные метразолом судороги у

мышей (Everett, С.М. and Richa rds j Д j, Pharmacol Ехр. Ther /1944). Животные получали после пред-

варительного лечени  подкожно 125 мг/кг пентилентетразола. Было зарегистри- ровано отсутствие персистирующих кло

нических судорог и тонизирующих судорог разгибательной мышцы.

Вызванные стрихнином судороги (Kerley, T.L. и др.: I. Pharmacol. Ехр, The Ш, 360 (1961)). Введением внутрибрюшинно 2,5 мг/кг нитрита стрихнина вызвали тонизирующие судороги разгибательной.мышцы. Защищенными считали тех выживающих животных, у которьтх благодар  лечению судороги отсутствовали.

Невротоксические побочные деист-- ВИЯ исследовали следующим образом.

Измерение некоординированности мускулов (Rotarod) (Н, Kwibara et al.: Japan J.Pharmacol 27,117 (1977) После предыдущей тренировки выбирали животных, которые в состо нии 120 с оставатьс  вверху на горизонтальной палке (диаметр 20 мм, число оборотов 12 мин ). Оценивали как некоорди- нированность мускулов, если животные в течение предельного времени падали.

151428200

Расслабл ющее мускулы действие (т говое усилие). Мышей мужского пола весом 18-22 г подвешивали передними лапами к горизонтальной проволоке диаметром 5 мм. Пониженный тонус мускулов считали имеющимс  у тех животных , которые не выт гивали свои задние лапы в течение 5 с вверх р дом с передними лапами (табл. 5). 10 Из этих экспериментов видно, что замещение в кольце А очень выгодно вли ет на биологическое действие. Это . обнаруживаетс  прежде всего в селективном сосудорасшир ющем действии. ц Часть соединений специфически ускор ет кровообраа ение мозга, а кровообращение в конечност х совсем не ускор ет или ускор ет лишь в небольшой степени . Сосудорасшир ющее действие особенно в случае замещенных в 11-положении соединений сильнее, чем сосудорасшир ющее действие соединени -эталона подобной структуры, в то врем  как замещение в 9-положении неожиданно повьш1ает периферическое сосудорасшир ющее действие. Особенное значение придают бензоиламиногруппе; производное 11-бензоиламиногруппе, производное 11-бензоиламино показывает значительное сосудорасшир юй|ее

20

25

30

ще че ла

Ф

оп ил ты

гд

ил

ил о ти пр ка

:действие в мозге, производное 9-бен- Iзоиламино - напротив, показывает главным образом периферическое сосудорасшир ющее действие.

Кроме действий на кровообраще- ние соединени  имеют также спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру , которое достигает или превосходит действие примененного в качестве вещества-эталона папаверина.

Как показали опыты, соединени  при мозговой гипоксии со смертельным исходом продлевают врем  выживани . Это может приносить пользу в терапии при лечении нарушений в снабжении мозга кровью и кислородом.

Соединени  показывают исключительно хорошее противоконвульсивное действие , они эффективнее в этом направлении , чем вещество-эталон мефе- нитоин и не показывают даже в дес тикратном количестве противоконвуль- сивной дозы нейротоксических по.бочных

действий, в то врем  как вещество- эталон в 3-6-кратнам количестве про- тивоконвульсивной дозы уже имеет нейротоксическое действие.Таким образом , терапевтический диапазон ве0

16

щества-эталона значительно меньше, чем терапевтический диапазон предлагаемых соединений.

Claims (1)

1. Формулаизобретени 

   Способ получени  рацемических или оптически активньк производных 9- или 11-аминоэбурнанкарбановой кислоты общей формулы

   ч

   RX где RI - аминогруппа или NHCORij группа , где R - водород, алкил, циклогексил, фенил, возможно замещенный галоидом , тиофенил, нитрофе5ил;

   или R - группа NHSGjRj, где Rg C-f -С -алкил;

   водород, Q -С -алкил, при условии, если R - аминогруппа , то R - не может быть Cf -алкильной группой, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что оптически активное или рацемическое производное 9- или 11-аминоэбурнан- карбоновой кислоты общей формулы

   40

   H,N

   Ч

   где Rjj- - метил или водород} А и В вместе образуют св зь или А - гидроксигруппа, В - водород, причем если А и В - вместе образуют св зь, то Кд- - водород,

   ацилируют или этерифицирутот с последующим возможным переэтерифицирова- нием полученного продукта, после чего его при необходихмости дегидратируют с помощью п-толуолсульфокислоты и целевые продукты вьщел ют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.

   Таблица 1

   Действие дозы 1 мг/кг незначительного внутривенно активного вещества на кровообращение усыпленных наркозом собак (изменени  в процентах)

   Вещество

   Этиловый сложный эфир аповинкаминовой кислоты (вещество-эталон)

   Этиловый сложный эфир 11-тиофенкарбониламнноаповинкаминовой

   кислоты .

   Этиловый сложньй эфир 11-бензош1- аминоаповинкаминовой кислоты

   Этиловый сложный эфир 11-ацетил- аминоаповинкаминовой кислоты

   Изобутиловый сложный эфир 11ацетил аминоаповинкаминовой

   кислоты

   Этиловый сложный эфир 9-метансульфониламино-аповинкаминовой ,

   кислоты

   Этиловый сложный эфир 9-ацетил- аминоаповинкаминовой кислоты

   Этиловый сложный эфир 9-бензо- илакиноаповинкаминовой кислоты

   Т а б. л и ц а

   Торможение вызванного хлористым барием сокращени  на препарированной подвздошной кишке морской свинки

   Тв .

   Сонна  Bej;;peHHa)i артери  артери 

   1428200

   Таблиц а 3

   Антигипоксическое действие соединений на нормобаргипоксическое состо ние не усыпленных наркозом мышей

   Вещество Врем  выживани  , (%)

   мин I %

   II:

   Контрольное 6,0±1,04

   Этиловый

   сложный

   эфир 9-амино-аповинкаминовой

   кислоты 7,3+2,31 22 10

   Средн   продолжительность жизни + разброс (мин).

   Таблица 4 ещество 50 (мг/кг, перорально)

   асфиксическа  гипобарна  анокси  ги окси 

   Мефенитоин (вещество-эталон)

   Этиловый сложный эфир аповин- каминовой кислоты (вещество- эталон)

   Метиловый сложный эфир 11-(4-нитробензоиламино )-аповин-

   каминовой кислоты

   Метиловый сложный эфир 11-

   -бензоиламино-аповинкаминовой

   кислоты

   20

   780,0

   750,0

   42,1

   50,0

   21

   1428200

   Противоконвульсивное действие

   Максимальный электрошок

   Судороги, вызванные метразолом

   Судороги, вызванные стрихнином

   Нейротоксическое действие Rotarod

   Т говое усилие

   гг

   Таблица 5

   16,0

   16,7

   15,9

   9,7

   180 мг/кг Нет действи  180 мг/кг Нет действи