CS255889B2

CS255889B2 - Process for preparing new racemic and optical active derivatives of 9-and 11-aminoeburnancarboxylic acid

Info

Publication number: CS255889B2
Application number: CS855186A
Authority: CS
Inventors: Andras Vedres; Csaba Szantay; Istvan Moldvai; Bela Stefko; Dora Groo; Egon Karpati; Bela Kiss; Erzsebet Lapis; Istvan Laszlovszky; Eva Palosi; Miklos Riesz; Zsolt Szombathelyi; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1984-07-11
Filing date: 1985-07-11
Publication date: 1988-03-15
Also published as: DD235646A5; IL75775A0; FI852750A0; HU191694B; ZA855245B; DK317985D0; YU115385A; FI852750A7; AU4477085A; PT80799B; DK317985A; NO852795L; JPS6150981A; PL254496A1; PT80799A; NZ212713A; KR860001111A; HUT38101A; ES8603880A1; AU577393B2

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových racemických a opticky účinných derivátů 9- a

11- aminoeburnankarboxylové kyseliny obecného vzorce I kde

R značí aminoskupinu nebo -NH-COR^^ skupinu, kde R^ znamená atom vodíku, alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alicyklickou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 5- nebo 6člennou heteroaromatickou skupinu obsahující jako heteroatom síru nebo dusík, případné substituovanou halogenem, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou /skupinami/ s 1 až 4 atomy uhlíku nebo značí -NH-SO₂-R₂ skupinu, kde R₂ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, značí atom vodíku, alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, případně substituovanou hydroxyskupinou, A značí hydroxylovou skupinu, В značí atom vodíku, nebo А а В tvoří dohromady valenční vazbu, s podmínkou že R^ není methylová skupina, když R značí aminoskupinu nebo -NH-COR^ skupinu v poloze 11, kde R^ je methylová skupina, A značí hydroxylovou skupinu a В značí atom vodíku, a R^ není atom vodíku, když В značí aminoskupinu а А а В tvoří dohromady valenční vazbu, a jejich solí.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R značí 9- nebo 11-aminoskupinu, А а В představují dohromady valenční vazbu a R^ znamená methylovou skupinu, jsou známé. Všechny další sloučeniny vzorce I jsou nové a mají cenné terapeutické vlastnosti.

Známé sloučeniny vzorce I, jsou uvedeny ve francouzské zveřejněné patentní přihlášce č. 2 342 980 a připravují se nitrací apovincaminu, oddělením získané směsi 9- a 11-nitroapovincaninu, oddělenou redukcí těchto isomerů nebo reakcí vhodného nitrovincaminu s dehydraČním činidlem a redukcí nébo reakcí vhodného aminovincaminu s dehydratačním činidlem.

Způsob podle vynálezu spočívá v acylaci případně po hydrolýze racemického nebo opticky aktivního derivátu 9- nebo 11-aminoeburnankarboxylové kyseliny obecného vzorce II

(II) , nebo jeho soli, kdy R^ značí methylovou skupinu, a když А а В tvoří dohromady valenční vazbu, může také znamenat atom vodíku, potom případně esterifikaci nebo případně transesterifikací takto získané sloučeniny, potom případně dehydrataci racemického nebo opticky aktivního derivátu 9- nebo 11-aminoeburnankarboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde R a R^ mají výše definovaný význam, A značí hydroxylovou skupinu а В značí atom vodíku a případně transesterifikaci takto získané sloučeniny a případně přeměně takto získaného racemického nebo opticky aktivního derivátu 9- nebo 11- aminoeburnankarboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde R, R^, А а В mají výše definovaný význam, na adiční sůl s kyselinou a/nebo kvarterní sůl a/nebo štěpení takto získaného racemického produktu.

Ve výše uvedených obecných vzorcích znamená R^, R^, R^

- jako alifatická uhlovodíková skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku přímou nebo rozvětvenou nasycenou nebo nenasycenou skupinu, jako např. methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, n-hexylovou, isohexylovou, n-heptylovou, isoheptylovou, n-oktylovou, isooktylovou, vinylovou> akrylovou, methakrylovou a propenylftvou skupinu, nebo podobně,

- jako alicyklická uhlovodíková skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako např. cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu a podobně;

- jako aromatická uhlovodíková skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, jakoukoliv monócyklickou skupinu, např. fenylovou skupinu, isolovanou polycyklickou skupinu, např. difenylylovou skupinu, nebo kondenzovanou polycyklickou skupinu, např. naftylovou skupinu.

Rf jako heteroaromatická skupina může znamenat jakoukoliv heteroarylovou skupinu sestávající z 1 nebo více kruhů obsahujících 5 nebo 6 členů s 1 nebo více stejnými nebo rozdílnými heteroatomy jako atomem /у/ dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry. Touto skupinou je např. pyrrolylová, furylová, thienylová, pyridylová, pyranylová, pyrazolylová, imidazolylová, pyrimidinylová, indolylová a chinolylová skupina apod.

Každá skupina R^, R₂ a R^ může případně obsahovat jeden nebo více následujících substituentů: halogen, amino, alkylamino s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyl, aryl se 6 až 14 atomy uhlíku, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthio s 1 až 8 atomy uhlíku, trifluormethyl, karboxyl, alkoxykarbonyl s 1 až 8 atomy uhlíku, thio, sulfinyl, sulfonyl, nitro, keto, aldehydo /formyl/ kyano a výše uvedené heteroarylové skupiny, případně obsahující výše uvedené substituenty.

Kvarterní soli sloučenin obecného vzorce I mohou být např. kvarterní alkylhalogenidy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako methyljodidy, methylbromidy, methylchloridy, ethyljodidy, ethylbromidy, ethylchloridy apod., a alkylsírany obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině jako methylsíran apod.

Adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I se mohou vytvořit s anorganickou kyselinou, jako např. chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou a např. chloristou; na druhé straně mohou být také kyselými složkami těchto solí organické kyseliny jako např. kyselina mravenčí, octová, propionová, glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, fumarová, jantarová, vinná, askorbová, citrónová, jablečná, salicylová, mléčná, cinnamová, benzoová, fenyloctová, p-aminobenzoová, p-hydroxybenzoová, p-aminosalicylová nebo podobně; alkansulfonové kyseliny, jako např. kyselina methansulfonová, ethansulfonová a podobně; alicyklické sulfonové kyseliny jako kyselina p-toluenosulfonová, naftylsulfonová, sulfanilová apod.; nebo aminokyseliny, jako kyselina asparagová_? glutamová, N-acetylasparagová, N-acetylglutarová, apod.

11-Acetamidovincamin, jehož příprava je uvedena ve zveřejněné francouzské patentní přihlášce č. 2 320 302 je známou sloučeninou chemicky nejpříbuznější sloučenině obecného vzorce I připravované za použití způsobu podle vynálezu.

Alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku ll-/alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku oxy.; irbonyl /-aminoapovincamáty/termín apovincamáty značí estery kyseliny apovincaminové, které se také nazývají apovincamináty/, které jsou chemicky příbuzné, však v principu odlišné od sloučenin podle vynálezu, jsou popsány ve zveřejněné francouzské patentní, přihlášce č. 2 442 846.

Výchozí látky obecného vzorce II, kde R₄ značí methylovou skupinu, se mohou připravit jak popsáno ve zveřejněné francouzské patentní přihlášce č. 2 341 585 a 2 342 980.

Výchozí látky obecného vzorce II, kde R₄ značí atom vodíku, zatímco А а В dohromady )

představují valenční vazbu, se mohou připravit redukcí vhodné nitrosloučeniny, jak popsáno v čs. patentu č. 255 890.

Ve způsobu podle vynálezu se mohou výchozí látky obecného vzorce II a také sloučeniny obecného vzorce I, kde R je aminoskupina, acylovat za použití jakékoliv organické karboxylové kysleiny nebo sulfonové kysleiny nebo jejich funkčních derivátů jako halogenidů, anhydridů apod. obsahujících vhodný kyselý zbytek. Např. se mohou s výhodou použít jako acylhalogenidy acylchloridy.

Nebo se mohou výchozí látky obecného vzorce II, kde R₄ značí atom vodíku, zatímco А а В představují dohoromady valenční vazbu, přeměnit takovým způsobem, že acylace se porvádí s reakční směsí připravené z vhodné sloučeniny vzorce II. Např. se vhodná nitroapovincaminová kyselina redukuje /jak popsáno v čs. patentu č. 255 890 odstraní katalyzátor nebo redukční činidlo, ůotom se muže přímo přidat к redukované směsi acylační činidlo aniž by se vhodná aminoapovincaminová kyselina získaná při redukci předem izolovala. Takto je možné připravit deriváty kysleiny acylaminopovincaminové obecného vzorce I z příslušné nitroapovincaminové kysleiny v jediném stupni, což má velký význam pro syntézu ve velkém průmyslovém měřítku.

Za použití karboxylové nebo sulfonové kyseliny jako acylačního činidla se reakce vhodně provádí v inertním organickém polárním aprotickém rozpouštědle jako dimethylformamidu, dimethylsufoxidu, acetonitrilu nebo podobně, za přítomnosti kondenzačního činidla. Pro tuto kondenzaci se mohou použít sloučeniny např. karbodiimidového typu jako dicyklohexylkarbodiimid nebo karbonyldiimidazol. Tato reakce se může provádět při teplotě v rozmezí 0 až 40 °C, s výhodu při teplotě místnosti.

Při použití anhydridu kyseliny jako acylačního činidla se reakce může provádět v organickém rozpouštědle, jako apolárním aprotickém rozpouštědle, např. případně halogenovaném alifatickém nebo aromatickém uhlovodíku, např. benzenu, dichlormethanu, chloroformu apod.; nebo případně v polárním protickém rozpouštědle jako alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, např. ethanolu; nebo v přebytku anhydridu kyseliny. Teplota této reakce může být v širokém rozmezí, např. v rozmezí 0 až 150 °C. Je vhodné provádět tuto reakci při 20 °C.

Při acylaci za použití acylhalogenidu, s výhodou acylchloridu, se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle, např. alifatických eterech jako diethyletheru, v cyklických eterech jako tetrahydrofuranu; v případně halogenovaných alifatických nebo aromatických uhlovdících, jako chloroformu nebo benzenu;nebo v organické bázi jako pyridinu apod. Reakce se vhodně provádí za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu jako anorganické báze jako uhličitanu alkalického kovu, např. uhličitanu draselného nebo sodného; hydridu alkalického kovu, např. hydridu sodného nebo podobně; nebo organické terciární báze, napč. triethylaminu, pyridinu apod.

V některých případech může použitá organická báze také sloužit jako rozpouštědlo a činidlo vázající kyselinu. Reakční teplota může být v širokém rozmezí; reakce se vhodně provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C. Když je výchozí látka kyselina, tj. v obecném vzorci II značí atom vodíku, je složka, která se má acylovat, kyselého charakteru; reakce se tak provádí reakcí acylované látky s acylačním činidlem, výhodně s acylchloridem nebo anhydridem kyseliny ve vodném prostředí obsahujícím organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, např. nižší alifatický alkohol, aceton nebo podobně, a báze. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, výhodně při teplotě místnosti, s výhodou za přítomnosti vypočítaného množství báze, jako anorganická báze, jako hydroxidu alkalického kovu, např. hydroxidu draselného nebo sodného nebo uhličitanu alkalického kovu, např. uhličitanu draselného nebo sodného.

Výchozí látky obecného vzorce II, kde R₄ značí atom vodíku, a sloučeniny obecného vzorce I, kde značí atom vodíku, se mohou esterifikovat přímým nebo nepřímým způsobem.

Přímá esterifikace se výhodně provádí reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce I nebo II s přebytkem alkoholu obecného vzorce ^R3-°^H kde má výše uvedený význam, s rozdílem, že není atom vodíku, s výhodou za přítomnosti katalyzátoru a s vyloučením jakékoliv vlhkosti. Může se použít silná organická nebo anorganická kyselina, např. chlorovodík s výhodou v plynné formě, a kyselina sírová nebo kyselina p-toluensulfonová nebo podobně a činidlo vázající vodu, např. vhodně zvolené molekulové síto.

Nepřímá esterifikace se může provádět např. takovým způsobem, že se nejprve derivát vhodné karboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo II přemění na sůl, případně v reakční směsi za použití báze, např. hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu lithného, draselného nebo sodného, nebo uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného; nebo hydroxidu amonného, načež se sůl alkalického kovu nebo amonná sůl oddělená vhodným způsobem nebo vytvořená a rozpuštěná v reakční směsi nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce kde má výše uvedený význam, s rozdílem, že není atom vodíku a Y značí zbytek kyseliny. Když Y značí v obecném vzorci R^-Y halogen, např. chlor, brom nebo jod nebo síran, reakce se může vhodně provádět v organickém aprotickém polární rozpouštědle jako acetonitrilu, dimethylformamidu nebo podobně přidáním po částech malého přebytku vhodné halogenidové sloučeniny к suspenzi kovové nebo amonné soli derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo II v rozpouštědle. Tato reakce se může provádět při teplotě v rozmezí 50 až 120 °C. Když se použije směs obsahující výše uvedené rozpouštědlo s vodou, potom se reakce provádí za přítomnosti vhodného katalyzátoru přenosu fáze, např. vhodného tetraalkylamonium halogenidu.

Hydrolyza sloučeniny obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam, A představuje hydroxylovou skupinu, В značí atom vodíku a R^ případně substituovanou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomů uhlíku, alicyklickou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, se výhodně provádí v alkalickém prostředí. Jako rozpouštědla se mohou použít organické rozpouštědla obsahující 5 až 50 % vody, např. alifatické alkoholy jako methanol nebo ethanol nebo alifatické ketony jako aceton apod. Alkalické podmínky se zajistí použitím např. přebytku hydroxidu alkalického kovu jako hydroxidu sodného nebo draselného. Teplota této reakce může být v rozmezí 20 až 120 °C.

Dehydratace sloučenin obecného vzorce I, kde R a R^ má výše uvedený význam, A značí hydroxylovou skupinu а В značí atom vodíku, se může provádět jakýmkoliv způsobem běžně použitelným a používaným při dehydrataci vincaminového alkaloidu, vhodně odštěpením vody za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny a jejím odstraněním azeotropickou destilací. Podle výhodného provedení dle vynálezu se příslušná sloučenina obecného vzorce I vaří v inertním organickém rozpouštědle, např. v aromatickém uhlovodíku jako benzenu, toluenu, nebo podobně za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny, zatímco se voda nepřetržitě odstraňuje ze systému za použití např. odlučovače vody.

Popřípadě se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravené způsobem podle vynálezu přeměnit na kvarterní soli. Pro kvarternizaci se s výhodou použije alkylhalogenid jako chlorid, bromid, jodid nebo alkylsíran ve slabém přebytku oproti ekvivalentnímu množství. Reakce se výhodně provádí v bezvodém inertním organickém rozpouštědle jako alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, např. absolutním methanolu, absolutním ethanolu apod; nebo za použití ketonu, např. acetonu nebo butanonu nebo nitrilu, např. acetonitrilu jako rozpouštědla. Kvarternizace se s výhodou provádí při vyšší teplotě.

Popřípadě se mohou sloučeniny obecného vzorcé I připravené způsobem podle vynálezu přeměnit na adiční soli s kyselinou za použití jakékoliv kyseliny uvedené výše.

Adiční soli s kyselinou se mohou vytvořit v jakémkoliv inertním organickém rozpouštědle jako alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku rozpuštěním racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I ve výše uvedeném rozpouštědle a přidáním vhodné kyseliny nebo jejího roztoku ve výše uvedeném rozpouštědle к roztoku sloučeniny obecného vzorce I dokud není řoztok slabě kyselý /tj. na hodnotu pH 5 až 6/. Potom se adiční sůl s kyselinou vysrážená ze směsi oddělí vhodným způsobem, např. filtrací.

Při použití racemické výchozí sloučeniny se získá racemický konečný produkt; avšak při použití opticky aktivní výchozí látky je konečný produkt opticky aktivní sloučenina. Racemický konečný produkt se může štěpit za použití jakékoliv známé metody pro štěpení. Avšak štěpení se může provádět v jakémkoliv stupni způsobu podle vynálezu.

Případně se mohou racemické a opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinou získané způsobem podle vynálezu podrobit dalšímu čištění, např. překrystalování. Použití rozpouštědla pro překrystalování závisí na rozpustnosti a krystalizační charakteristice rozpouštědla.

Racemické a opticky aktivní látky obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a kvarterní soli projevují cenné terapeutické vlastnosti, zejména vasodilatační, spasmolytické, antihypoxické a antikonvulsivní účinky.

VasodilataČní účinek byl studován na psech anestezovaných směsí chloralózy a pentobarbitalu. Velký krevní oběh byl měřen na femorální tepně, zatímco cerebrální krevní oběh se pozoroval na vnitřní karotidě. Pro měření krevního oběhu bylo použito elektromagnetických průtokových měřidel. Zkoušené látky byly podány intravenozně 6 psům v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti a byly hodnoceny procentuální změny v měřených parametrech. Jako referenční lék se použil běžně používaný terapeutický cerebrální vasodilatační přípravek ethyl /+/ -apovincamát.

Oběhové účinky /změny v %/ intravenózní dávky 1 mg/kg tělesné hmotnosti anestezovaných psů.

Sloučenina

Průtok karotidou

Průtok femorální tepnou

Ethyl/+/-apovincamát /referenční lék/	+ 30	+ 15
Ethyl-11-thiofenkarbonylaminoapovincamát	+ 65	0
Ethyl-11-benzoylaminoapovincamát	+ 80	0
Methyl-11-acetylaminoapovincamát	+ 50	0
Isobutyl-ll-acetylaminoapovincamát	+ 60	0
Ethyl-9-methansulfonylaminoapovincamát	0	+ 70
Ethyl-9-acetylaminoapovincamát	0	+ 50
Ethyl-9-benzoylaminoapovi»camát	+ .35	+ 140

Spasmolytická účinnost sloučenin byla stanovena za použití tradiční metody, tj. na isolovaném střevě morčete fMagnus R. Pfugers Arch. 102, 123 /1904/J7. Jako referenční lék se použil papaverin a ethyl/+/apovincamát používané jako térapeutické spamolytické přípravky.

Inhibice kontrakce střeva morčete vyvolané chloridem bárnatým

Sloučenina	ED₅₀/_yug/ml/
Papaverin /referenční lék/ Ethyl-/+/-apovincamát /referenční lék/ Methyl-ll-benzoylaminoapovincamát Methyl-11-/2-fluorbenzoylamino/-apovincamát	5.4 ’ 2,0 2.5 4,0

Podle jedné metody se antihypoxický účinek studoval na neanestezovaných myších při hypoxii za normálního tlaku. Pět myšších samečků se umístilo ve třílitrovém skleněném válci, který byl naplněn plynnou směsí 96 % dusíku a 4 % kyslíku. Od tohoto okamžiku až do uhynutí zvířat se měřil časný interval po 15 minut jako maximum. Zvířata se mohla považovat za ochráněná tehdy, když přežila dvojnásobnou délku času ve srovnání s časem uhynutí neléčených zvířat. Zkoušené sloučeniny se podávaly intraperitoneálně 10 zvířatům v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti 30 minut před umístěním do skleněného válce.

Antihypoxický účinek intraperitoneální dávky 50 mg/kg tělesné hmotnosti neanestezovaných myší při hypoxii za normálního tlaku

Sloučenina	Doba přežití průměr + úchylka % min.	Ochrana %
Kontrola	6,0 + 1,04 -	- '
Ethyl-9-aminoapovincamát	7,3+2,31 .22	10

Antihypoxická účinnost byla zkoumána také za použití dvou dalších metod.

Podle testu asfyktické anoxie fCaillard O. etal.Life SCi. 16, 1 607 /1975/J se zvířata nechala 16 hodin hladovět, potom se léčila orálně a za hodinu se dala do těsně uzavřených 100 ml skleněných nádob. Jako doba přežití se považoval časný interval od uzavření nádoby do posledního dýchání. Zvířata se považovala za ochráněná tehdy, když přežila o 30 % delší dobu než byla průměrná doba přežití kontrolní skupiny.

Podle testu hypoxie za sníženého tlaku fBaumel J. et al.: Proč. Soc. Biol. N. Y. 132, 629 /1969/] se zvířata nechala hladovět 16 hodin, potom se léčila orálně a za hodinu se dala do exsikátoru, kde se tlak snížil během 20 sekund na 22,66 mPa. Doba přežití byla zaznamenána od této doby až do posledního dýchání. Zvířata se považovala za ochráněná tehdy, když přežila o 100 % delší dobu než byla průměrná doba přežití kontrolní skupiny. Hodnota ED^g /tj. dávka, která byla účinná v 50 %/ se vypočítala z procenta ochráněných zvířat za použití analytické metody.

Sloučenina	Antihypoxická účinnost při
asfyktické anoxii ^ED50	hypoxii za sniž. tl. mg/kg po.
Mephenytoin /referenční lék/	? 80,0	>80,0 ‘
Ethyl-/+/-apovincamát /referenční lék/	^50,0	> 50,0
Methyl-11-/4-nitrobenzoylamino/-
-apovincamát	40,9	42,1
Methyl-11-benzoylaminoapovincamát	25,0	>50,0

Antikonvulsivní účinnost byla studována za použití následujících metod.

Za použití maximálního elektrošoku £ Swinyard E. A. et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 /1959/J byl dán šok /20 mA, 0,2 sekundy, HSE Shock Device Type 207/ myším o hmotnos· 22 až 24 g za použití korneálních elektrod. Zvířata byla považována za ochráněná tehdy, když bylo zrušeno napjaté protažení jejich dolních končetin účinkem léku.

Při použití metody metrazolového záchvatu £Everett G. M. a Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81, 402 /1944/J se podala myším po předběžném léčení subkutánní dávka 125 mg/kg pentylentetrazolu. Byly zaznamenány nepřetržité klonické křeče a napjaté protažené křeče zastavené lékem.

Za použití strychninového záchvatu [ Kerley T. L. et al.·. J. Pharmacol. Exp. Ther. 132, 360 /1961/] byly vyvolány napjaté protažené křeče intraperitoneální dávkou 2,5 mg/kg dusičnanu strychninu. Tato zvířata byla považována za ochráněná tehdy, když byly zastaveny napjaté protažené křeče účinkem léku, čímž zůstala zvířata naživu.

Neurotoxické vedlejší účinky byly pozorovány při použití následujících metod.

Za použití metody svalové nekoordinace /metoda rotující tyče/ £*H. Kwibara et al.: Japan J. Pharmacol 27, 117 /1977/J se po předběžném trénování zvolila taková zvířata, která mohla zůstat po 120 sekund na vodorovné tyči o průměru 20 mm otáčející se při 12 otáčkách za minutu.

Účinek svalové nekoordinace se stanovil, když zvířata spadla z tyče v tomto časovém limitu.

Při stanovení účinku svalové relaxace /test trakce/ se myší samečci o hmotnosti 18 až 22 g upevnil za jejich horní končetiny na vodorovném drátu o průměru 5 mm. Tato zvířata měla hypomyotonii tehdy, když jejich dolní končetiny nebyly přitaženy během 5 sekund к horním končetinám účinkem léku.

Sloučenina

Antikonvalsivní účinnost

Neurotické účinky

Max. elek-	Metra-	Strich-	Rotující	Trakce
trošok	zolový	ninový	tyč
	záchvat	záchvat
^ED50	mg/kg	P.O.	ED₅₀ mg/kg	P.O

Mephenytoin /referenční lék/	26,3	24,5	0
Methy1-11-benzoylamino-
apovincaminát	16,0	15,9	180	mg/kg
			je	neúčinné
Ethyl-11-benzoylamino-
apovincaminát	16,7	9,7	180	mg/kg
			je	neúčinné

Na základě výše uvedených výzkumů se může konstatovat, že biologická účinnost je velice výhodně ovlivněna substitucí v kruhu A. Toto je ukázáno především ve zvýšení krevního oběhu. Cerebrální krevní oběh je specificky zlepšen a velký krevní oběh není nebo jen velice obtížně ovlivněn některými sloučeninami obecného vzorce I, zatímco jiné sloučeniny obecného vzorce I zesilují velký oběh bez cerebrálního účinku. Obecně mají sloučeniny substituované v poloze 11 speciálně benzoylaminoskupinou silnější cerebrální vasodilatační účinek než srovnávací sloučenina podobné chemické struktury, zatímco sloučeniny substituované stejnou skupinou v poloze 9 projevují hlavně periferní vasodilatační účinek.

Kromě oběhových účinků projevují sloučeniny také přímý spasmolytický účinek na hladké svaly, který je stejný nebo vyšší než účinek papaverinu použitého jako srovnávací sloučenina.

Sloučeniny obecného vzorce I mají mimořádný antikonvalsivní účinek: jsou účinnější než mephenytoin použitý jako referenční lék, neurotoxické vedlejší účinky se nepozorují ani po podání lOnásobného množství antikonvulsivně účinné dávky, zatímco se neurotoxické vedlejší účinky projevují po podání 3 až 6násobného množství antikonvulsivně účinné dávky referenčního léku. Terapeutický poměr /index bezpečnosti/ referenčního léku je mnohem užší.

Antikonvulsivní a antihypoxické účinky sloučenin podle vynálezu společně s jejich účinností zvyšující cerebrální krevní oběh zajištují zejména výhodné terapeutické použití při onemocnění, kde je přechodně nebo chronicky narušeno cerebrální zásobování kyslíku.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou přeměnit na farmaceutické přípravky smícháním s obvyklými netoxickými inertními pevnými nebo kapalnými nosiči a/nebo pomocnými látkami, které se běžně používají v těchto přípravcích a jsou použitelné pro enterální nebo parenterální podávání. Jako nosič se může použít např. voda, želatina, laktóza, škrob, pektin, stearát hořečnatý, kyselina stearová, talek a rostlinné oleje jako podzemnicový olej nebo olivový olej nebo podobně. Účinné složky se mohou formulovat na obvyklé farmaceutické přípravky např. pevnou formou /jako zaoblené nebo hranaté tablety, dražé, kapsle, např. tvrdé želatinové kapsle, pilulky, čípky nebo podobně/ nebo kapalnou formu /jako olejové nebo vodné roztoky, suspenze, emulze, sirupy, měkké želatinové kapsle, injekční olejové nebo vodné roztoky nebo suspenze apod./. Množství pevného nosiče může být v širokém rozmezí, s výhodou v rozmezí 25 mg až 1 g. Přípravky mohou případně obsahovat obecně používané farmaceutické přísady, např. konzervační látky, stabilizátory, smáčedla a emulgátory a také soli použitelné pro úpravu osmotického tlaku, pufry, aromatické a vonné látky, apod. Dále mohou přípravky případně obsahovat další známé, terapeuticky hodnotné sloučeniny. Přípravky se s výhodou formulují do jednotkové dávkové formy vhodné pro žádaný způsob podávání.

Farmaceutické přípravky se připraví za použití obecných metod vč. např. prosévání, míchání, granulace a lisování nebo rozpuštění složek, aby se formulovaly /přeměnily/ na vhodné přípravky. Tyto se mohou podrobit dalším operacím /např. sterilaci/ běžně používaným ve farmaceutickém průmyslu.

Vynález bude blíže objasněn na následujících příkladech, aniž by byl omezen rozsah vynálezu.

Příklad 1

Příprava 11-benzoylaminoapovincaminové kyseliny

3,37 g /0,01 mol/ / + /-11-aminoapovincaminové kyseliny se rozpustí ve 100 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného а к roztoku se přikape za míchání při teplotě místnosti 1,7 ml /0,015 mol/ benzoylchloridu. Směs se míchá 2 hodiny, potom se přidá stejné množství benzoylchloridu a směs se míchá další 2 hodiny. pH směsi se upraví přidáním 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na neutrální hodnotu, vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí 50 ml vody zahřáté na 50 až 60 °C a potom 50 ml studené vody a suší se za vzniku 3,30 g /75% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 244 až 248 °c.

Analýza

Pro ^C27^H27^N3°3 /molekulová hmotnost 441,52/:

vypočteno: 73,45 % C, 6,16 % H, 9,52 % N; nalezeno: 73,62 % C, 6,82 % H, 9,48 % N.

1_H-NMR spektrum /DMSO-dg,'- /: Et: 0,94t/3/, H-3: 4,10s/l/; 11-15: 6,00s/l/, NH: 7,95s/l/,

Ar-H: 7,3 až 7,6m/6/, H_Qrtho. 7,9 až 8,05m/2/, COOH: 10, lOs/1/: skeletové protony: 1,10 až 3,4m.

Příklad 2

Příprava ll-/2-thiofenkarbonylamino/-apovincaminové kyseliny ml /0,03 mol/ thiofen-2-karbonylchloridu se přikape za míchání při teplotě místnosti к roztoku 3,37 g /0,01 mol/ /+/-ll-aminoapovincaminové kyseliny ve 100 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po půlhodinovém míchání se upraví pH směsi přidáním 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na neutrální hodnotu. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí 3 x 40 ml vody a suší se a získá se 3,26 g /73% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t.: 246 až 248 °C.

Analýza

Pro ^C25^H25^N3°3^S /^m°l^ek^ul°^vá hmotnost 447,5/:

Vypočteno: 67,10 % C, 5,63 % H, 9,39 % N; Nalezeno: 67,35 % C, 6,00 % H, 9,40 % N.

Příklad 3

Příprava ethyl-11-aminoapovincamátu

Metoda a)

Směs obsahující 3,95 g /0,01 mol/ ethyl-ll-nitroapovincamátu v 50 ml ethanolu, 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 6 g práškového cínu se míchá 1 hodinu při 100 °C a potom se za horka filtruje. Takto získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku do sucha, zbytek se dá do 100 ml vody a zalkalizuje se přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 10. Sraženina se odfiltruje, promyje se 3 x 40 ml 1% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 3 x 40 ml vody a suší se a získá se 2,80 g /77% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 86 až 88 °C.

¹H-NMR ^sP^ektrum /CDCl3,b¹/: Et: l,00t/3/, l,90q/2/ EtO: ],40t/3/, 4,40q/2/, NH2: 3,23/2/, H-3: 4,10s/l/, H-15: 6,07s/l/, skeletové protony: 1,5 aŽ 3,2m.

Metoda b)

Směs obsahující 3,83 g /0,01 mol/ ethyl-11-aminovincamátu a 7,0 g p-toluensulfonové kyseliny ve 150 ml benzenu se zahřívá 8 hodin pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se 100 ml vody a zalkalizuje se přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8. Vodná fáze se oddělí, benzenová vrstva se extrahuje 3 x 100 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozetře s eterem, získané krystaly se filtruji, promyjí eterem a suší se a získají se 3 g /82% výtěžek/ žádané sloučeniny.

P ř i к .1. ad 4

Příprava monohydrochloridu ethyl-11-methansulfonylaminoapovincamátu

Roztok 0,6 ni L /0,008 mol/ methansulfonyIchloridu v 10 ml chloroformu se přidá к roztoku 1,62 g /0,004 4 mol/ ethyl-11-aminoapovincamátu v 10 ml bezvodého pyridinu za chlazení ledovou vodou, potom se směs míchá 3 hodiny při 0 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se dá do směsi 50 ml ethylacetátu, 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody. Oddělí se 2 vrstvy, ethylacetátová fáze se promyje 2 x 30 ml vody, suší se a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek, který je ve formě báze žádané látky /1,86 g, 96% výtěžek/, se rozpustí v 15 ml acetonu a okyselí se přidáním ethanolickěho roztoku chlorovodíku na pH 3. Krystaly získané po přidání 45 ml diisopropyletheru se filtrují, promyjí se etherem a suší se a získá se 1,56 g /74% výtěžek/ monohydYochloridové formy žádané sloučeniny, t.t. 230 až 234 °C. ·

Analýza pro ^C23^H29^N3°4^S’^HC1 /molekulová hmotnost 480,11/:

Vypočteno: 57,53 % C, 6,29 % H, 8,75 % N, 6,67 % S, 7,38 % Cl; Nalezeno: 57,42 % C, 6,87 % H, 8,56 % N, 6,43 % S, 7,40 % Cl.

Příklad 5

Příprava ethyl-ll-aminovincamátu

Směs obsahující 7,4 g /0,02 mol/ 11-amino-vincaminu a 0,5 g terč.butoxidu draselného v 500 ml ethanolu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se dá do směsi 200 ml vody a 40 ml ethanolu, získané krystaly se filtrují, promyjí směsí obsahující 100 ml vody a 20 ml ethanolu ve 3 částech a suší se a získá se 5,43 g /71% výtěžek/ žádané sloučeniny t.t. 184 až 186 °C.

Íh-nmr ^sP^ektrum /CDCl^,^ /: Et: 0,85t/3/, CH₂: překrývající H₂~15: 2,08d/l/, 2,16d/l/ ^/Jgem^{= 14 Hz/}' ^NH2^{: 3}'⁸⁰' ^CH2~^0: 4_z25q/2/_z H-3: 3,84s/l/ H-9: 7,30d/l/, H-10: 6,60dd/l/, H-12; 6,41d/l/.

Příklad 6

Příprava monohydrochloridu ethyl-9-amino-apovincamátu

Metoda a)

Za použití 3,83 g /0,01 mol/ ethyl-9-aminovincamátu a způsobem popsaném v příkladu 3 se získá 2,84 g /78% výtěžek/ žádaného produktu ve formě báze, který se rozpustí ve 20 ml acetonu a okyselí se přidáním ethanolickěho roztoku chlorovodíku na pH 3. Krystaly získané po přidání 20 ml diisopropyletheru se filtrují, promyjí etherem a suší se a získá se 2,7 g /69% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny, t.t. 218 až 222 °C.

Analýza pro C₂₂H₂₇N₃O₃.HC1 /molekulová hmotnost 401,96/:

Vypočteno: 65,68 % C, 6,71 % H, 10,44 % N, 8,83 % Cl; Nalezeno: 65,86 % C, 6,90 % H, 10,28 % N, 8,78 % Cl.

Metoda b) .

Roztok obsahující 3,37 g /0,01 mol/ /-/-9~amino-apovincaminové kyseliny ve 100 ml bezvodého ethanolu se nasytí suchým plynným chlorovodíkem za přítomnosti 1 g molekulárního síta /3 M-10, Aldrich 20, 859-2/, potom se směs zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny za nepřetržitého přivádění chlorovodíku. Směs se odpaří do sucha a ke zbytku se přidá 20 ml ethylacetátu. Získané krystaly se filtrují, promyjí se ethylacetátem a suší se a získá se 3,13 g /86% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 218 až 222 °C.

Příklad 7 ,

Příprava monohydrochloridu 9-methansulfonylaminoapovincamátu

0,37 ml /0,005 mol/ methansulfonylchloridu se přidá к roztoku obsahujícímu 1,10 g /0,002 7 mol/ monohydrochloridu ethyl-9-aminoapovincamátu v 15 ml bezvodého pyridinu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C, potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha, zbytek se rozpustí v 50 ml chloroformu a organický roztok se extrahuje 25 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a potom 3 x 30 ml vody. Chloroformová vrstva se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří do sucha a získá se olejovitá báze žádané sloučeniny ve výtěžku 1,09 g /91%/. Tato báze se rozpustí ve 40 ml acetonu a roztok se okyselí přidáním ethanolického roztoku chlorovodíku na pH 4. Krystaly získané po přidání etheru se filtrují, promyjí etherem a suší se a získá se 1,13 g /96% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádaného produktu, t.t. 189 až 192 °C.

Analýza pro ^C23^H29^N3°4^S.HC1 /molekulová hmotnost 480,11/ .

vypočteno: 57,53 % C, 6,29 % H, 8,75 % N, 6,67 % S, 7,38 % Cl nalezeno: 57,70 % C, 6,80 % H, 8,72 % N, 6,40 % S, 7,51 % Cl.

Příklade

Příprava ethyl-9-aminovincamátu.

Za použití 7,4 g /0,02 mol/ 9-aminovincaminu a způsobu popsaného v příkladu 5 se získá 5,82 g /76% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 232 až 234 °C.

Příklad 9

Příprava methyl-ll-/4-nitrobenzoylamino/-apovincamátu 1,3 g /0,007 mol/ 4-nitrobenzoylchloridu se přidá к roztoku obsahujícímu 1,3 g /0,003 7 mol/ 11-aminoapovincaminu v 10 ml bezvodého pyridinu, potom se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. К roztoku se přidá směs obsahující 100 ml ledové vody a 150 ml ethylacetátu a směs se alkalizuje přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 8. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje 4 x 25 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří ža sníženého tlaku do sucha. Zbytek se důkladně rozetře se 100 ml etheru, získané krystaly se filtrují, promyjí etherem a suší se a získá se 1,68 g /91% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 206 až 208 °C.

¹ _H-_NMR spektrum /CDC1₃, <Г/: Et: l,02t/3/, CH₃O: 3,98s/3/, H-3: 4,02s/l/, H-15: 6,28s/l/,

NH: 8,583/1/, ArH: 7,32 až 8,08m/7/, skeletové protony: 1,4 až 3,26.

Příklad 10

Příprava monohydrochloridu methyl-11-7 2-brombenzoylamino/-apovincamátu

3,51 g /0,01 mol/ 11-aminoapovincaminu a 2 ml triethylaminu se rozpustí ve 40 ml bezvodého benzenu. ·

Po přidání roztoku obsahujícího 5,12 g /0,023 mol/ 2-brombenzoylchloridu v 10 ml benzenu к výše uvedené směsi při teplotě místnosti a za míchání se roztok míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a 50 ml ethylacetátu a zalkalizuje se přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vodná fáze se extrahuje 2 x 5 ml ethylacetátu a spojený ethylacetátový roztok se promyje 3 x 50 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří do sucha a získá se 4,16 g /78% výtěžek/ báze žádaného produktu jako amorfního zbytku.

1„ ммю spektrum /CDC1-, ^7: Et: l,01t/3/, l,90q/2/, H-3: 4,14s/l/, CH O: 4,00s/3/, H-15 6,19s/l/, H—NMR J ^J

ArH+NH: 7,05 až 7,90m/8/, skeletové protony: 0,8 až 3,4m/10/.

Výše uvedená báze se rozpustí v 50 ml acetonu a okyselí se přidáním ethanolického roztoku chlorovodíku na pH 3. Krystaly získané po přidání etheru se filtrují, promyjí etherem a suší se a získá se 3,93 g /60% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny t.t. 208 až 212 °C.

Příklad 11

Příprava ll-/2-fluorbenzoylamino/-vincaminu

2,1 g /0,015 mol/ 2-fluorbenzoové kyseliny se rozpustí ve 100 ml bezvodého dimethylformamidu а к tomuto roztoku se přidá při 0 °C za míchání nejprve 4,0 g /0,02 molu/ dicyklohexylkarbodiimidu a po 10. minutovém míchání 3,7 g /0,01 mol/ 11-aminovincaminu. Směs se dále míchá 1 hodinu při 0 °C a potom se nechá stranou přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená dicyklohexylmočovina se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu a nechá se‘přes noc v chladničce. Vykrystalovaná dicyklohexylmočovina se opět filtruje a filtrát se 4 x extrahuje 50 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, potom 2 x 50 ml vody a konečně 3 x 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 50 ml vody. Ethylacetátová vrstva se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v horké směsi obsahující 50 ml ethylacetátu a 250 ml petroletheru. Po ochlazení se získají krystaly, které se filtrují, promyjí petroletherem a suší se a získá se 3,8 g /78% výtěžek/ žádaného produktu, t.t.

202 až 205 °C.

¹H-NMR /^сос1з» ^Et: 0,90t/3/, CH₃O: 3,90s/3/, OH: 4,76s/l/, Ar-H: 7,05 až 8,70m/7/, skeletové protony: 1,00 až 3,4/12/.

Příklad 12

Příprava 11-/3,4,5-trimethoxybenzoylamino/-vincaminu

2,3 g /0,01 mol/ 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridu se přidá к roztoku obsahujícímu 1,85 g /0,005 mol/ 11-aminovincaminu v 75 ml bezvodého pyridinu při teplotě místnosti a za míchání. Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom §e odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody a alkalizuje se přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8. Vrstvy se oddělí, ethylacetátová fáze se promyje 3 x 25 ml vody, suší se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpusťT*ve 25 ml horkého ethanolu a po přidání 100 ml diisopropyletheru se roztok nechá přes noc v chladničce. Získané krystaly se filtrují, promyjí diisopropyletherem a suší se a získá še 2,13 g /76% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 154 až 158 °C.

Příklad 13

Příprava 11-pivaloylaminovincaminu

0,5 ml /0,004 mol/ pivaloylchloridu se přidá к roztoku obsahujícímu 0,74 g /0,002 mol/ 11-aminovincaminu v 30 ml bezvodého pyridinu při 0 °C a za míchání. Směs se dále míchá 2 hodiny při stejné teplotě, potom se přidá 20 ml vody a alkalizuje se přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší se a získá se 0,71 g žádaného produktu z /78% výtěžek/, t.t. 140 až 144 °C.

'/

H-NMR /CDC1₃,?/: Et: 0,88t/3/, CH₃: l,30s/9/; CH₃O: 3,87s/l/, H-3: 3,90s/l/, OH: 4,20s/l/;

Ar-H+NH: 6,97 až 7,65m/4/, skeletové protony: 1,45 až 3,5m.

Příklad 14

Příprava 9-benzoylaminovincaminu

Roztok obsahující 3,5 ml /0,03 mol/ benzoylchloridu ve 20 ml benzenu se přidá po částech za míchání к suspenzi 5,52 g /0,015 mol/ 9-aminovincaminu ve 150 ml bezvodého benzenu a 5 ml bezvodého pyridinu. Po dalším 3 hodinovém míchání směsi při teplotě místnosti se přidá 60 ml vody a pH se upraví přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného na 8. Benzenová fáze se oddělí, promyje se 5 x 20 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se důkladně rozetře s 50 ml diisoproyletheru, získané krystaly se filtrují a promyjí se etherem a získá se 4,92 g /69% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 152 až 156 °C.

- X н-NMR /CDC1₃, ^ /: Et: 0,90t/3/, l,65q/2/;, CH₃O: 3,85s/3/, H-3: 3,88s/L/; OH: 4,75s/l/, NH: 8,46s/l/, Ar-H: 6,8 až 8,0m/8/.

Příklad 15

Příprava 9-acetoamidovincaminu

К roztoku 6,6 g /0,018 molu/ 9-aminovincaminu v 600 ml methanolu se přidá po kapkách při 0 °C 66 ml anhydridu kyseliny octové, potom se roztok dále míchá 30 minut při 0 °C. Potom se přidá za míchání ke směsi 800 g ledové vody a 120 g uhličitanu draselného. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a zbylá vodná směs se extrahuje 5 x 100 ml dichlormethanu. Spojený dichlormethanový roztok se promyje 3 x 100 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří do sucha. Po přidání 50 ml etheru ke zbytku se vysrážené krystaly filtrují, promyjí etherem a suší. Získá se 5,92 g /80% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 144 až 147 °C.

Příklad 16

Příprava 1l-/2-thiofenkarbonyl/-aminovincaminu

Roztok 7,2 ml /0,067 mol/ thiofen-2-karbonylchloridu ve 20 ml benzenu se přikape za míchání při 20 °C ke směsi obsahující 19,9 g /0,054 mol/ 11-aminovincaminu ve 100 ml pyridinu. Směs se míchá další 2 hodiny při stejné teplotě, potom se přidá 50 rn.l nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml vody a 200 ml ethylacetátu. Po provedení extrakce se fáze oddělí, ethylacetátová vrstva se promyje 2 x 30 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Po přidání 200 ml etheru ke zbytku se získané krystaly filtrují, promyjí 4 x 50 ml etheru, a suší se. Získá se 18,4 g /71% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 229 až 231 °C.

Příklad 17

Příprava 11-/2-thiovenacetyl/-aminovincaminu

К roztoku 0,3 g /0,002 2 mol/ thiofen-2-octové kyseliny v 10 ml bezvodého dimethylformámidu se přidá 0,45 g dicyklohexylkarbodiimidu. Roztok se míchá 15'minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,74 g /0,002 mol/ 11-aminovincaminu. Směs se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti, potom se nechá přes noc v chladničce. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se odpaří, za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v 30 ml ethylacetátu a postupně se extrahuje 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 3 x 10 ml vody. Ethylacetátová fáze se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Po přidání 20 ml etheru ke zbytku se vysrážené krystaly filtrují a promyjí etherem. Po sušení se získá 0,51 g /52% výtěžek/ žádané sloučeniny t.t. 153 až 155 °C.

¹H-NMR /CDC1₃,//: Et: 0,90t/3/, l,7q/2/, CH₃O: 3,88s/3/, CH₂CO: 3,94s/2/, H-3: 4,00s/l/, OH: 4,70/1/, Ar-H 6,80 až 7,65m/6/, CONH: 7,48/1/

Příklad 18 ' . χ

Příprava 9-acetamidoapovincaminu

Směs obsahující 5,6 g /0,014 mol/ 9-acetamidovincaminu a 6,8 g p-toluensulfonové kyseliny ve.300 ml benzenu se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody.

Potom se směs ochladí, přidá se 200 ml vody, zalkalizuje se přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8 a extrahuje se. Benzenová vrstva se promyje 4 x 100 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným a filtruje se. Po odpaření filtrátu za sníženého tlaku do sucha se získaný zbytek rozpustí v 50 ml horkého ethylacetátu a po ochlazení se vysrážené krystaly filtrují a promyjí ethylacetátem a získá se 5,0 g /91% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 138 až 140 °C.

^H-NMR /CDC1₃, ' /-. Et: 0,99t/3/, CH₃CO: 2,66s/3/, CH₃O: 3,80s/3/, H-3: 4,05s/l/, H-15 6,18s/l/, Ar-H: 7,0 až 7,65m/3/.

Příklad 19

Příprava 11-/3,4,5-trimethoxybenzoylamino/-apovincaminu

Směs obsahující 1,3 g /0,002 3 mol/ 11-/3,4,5-trimethoxybenzoyIamino/-vincaminu a

1,0 g p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml benzenu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Po ochlazení se přidá ke směsi 20 ml vody a směs se alkalizuje přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8. Po extrakci se benzenová fáze 3 x promyje 20 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným a filtruje se. Po odpaření filtrátu za sníženého tlaku do sucha se odparek rozpustí ve 3 ml horkého acetonu, přidá se ml petroletheru a po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují a promyjí etherem. Po vysušení se získá 1,03 g /83% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 150 až 152 °C.

o⁷ ¹H-NMR ^sP^ektrum /CDC1₃, Я /: Et: l,00t/3/, CH₃CO: 3,98s/3/, CH₃O: 3,90s/9/, H-3: 4,01s/l/, H-15: 6,28 s/1/, Ar-H: 7,1 až 7,8m/5/, NHCO: 8,30s/l/.

Příklad. 20

Příprava 11-pivaloylaminoapovincaminu

Směs obsahující 0,66 g /0,001 5 mol/ 11-pivaloylaminovincaminu a 0,70 g bezvodé p-toluensulfonové kyseliny ve 20 ml benzenu se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny za použití odlučovače vody, potom se ochladí a přidá se 20 ml vody. Směs se alkalizuje přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8 a extrahuje se. Benzenová fáze se promyje 4 x 10 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným a filtruje se. Po odpaření filtrátu za sníženého tlaku do sucha se zbytek rozpustí ve 20 ml horkého hexanu obsahujícího několik kapek acetonu. Po ochlazení se získané krystaly filtrují, promyjí hexanem a suší se a získá se 0,44 g /68% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 110 až 114 °C.

¹H-NMR /CDCl3,í^r/i Et: 0,97t/3/, l,92q/2/, CH3: l,35s/9/, CH₃O: 3,93s/l/, H-3 4,07s/l/, Ar-H+nH: 7,0 až 7,68m/4/.

Příklad 21

Příprava 11-acetamidoapovincaminu

Směs obsahující 18,1 g /0,044 mol/ 11-асеtamidovincaminu a 22 g p-toluensulfonové kyseliny v 900 ml benzenu se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody, potom se ochladí a přidá se 400 ml vody. Směs se alkalizuje přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8. Po extrakci se benzenová vrstva promyje 3 x 300 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Po promytí zbytku 50 ml diisopropyletheru a sušení se získá 14,35 g /83% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 136 až 140 °C.

У ¹H-NMR ^sP^ektrum /CDC1₃, Č‘ /-. Et: 0,98t/3/, l,83q/2/, CH₃CO: 2,08s/3/, CH₃O: 3,90s/3/, H-3: 4,05s/l/, H-15: 6,06s/l/, ArH+NH: 6,97 až 7,58m/4/.

Příklad 22

Příprava ethyl-9-benzoylaminovincamátu

Roztok obsahující 1,89 g /0,004 mol/ 9-benzoylaminovincaminu a 0,1 g terc.butoxidu draselného ve 30 ml bezvodého ethanolu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a extrahuje se 3 x 15 ml vody. Ethylacetátová fáze se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Po rozetření zbytku s etherem se získané krystaly filtrují, promyjí etherem a suší se, a získá se 1,32 g /68% výtěžek/ žádané sloučeniny, foí] _D = +44,82° /с = 1, dichlormethan/.

Příklad 23

Příprava ethy1-9-benzoylaminopovincamátu

Směs obsahující 1,22 g /0,002 5 mol/ ethyl-9-benzoylaminovincamátu a 1,3 g p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml benzenu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody, potom se ochladí. Po přidání 50 ml vody se pH upraví použitím koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na hodnotu 8. Po extrakci a oddělení se benzenová vrstva promyje 4 x 20 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Po rozetření zbytku s 10 ml hexanu se získané krystaly filtrují, promyjí hexanem a suší se a získá se 0,93 g /97% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 112 až 116 °C, = +186,96° /с = 1, dichlormethan/ ^H-NMR ^sP^ektrum /CDC1₃,^/: Et: l,00t/3/, l,90q/2/, EtO: 1,39/3/, 4,30q/2/, H-3: 4,0s/l/ H-15: 6,17s/l/, Ar-H: 7,0 až 7,98m/8/, NH: 7,30s/l/.

Příklad 24

Příprava 2-hydroxyethyl-l1-acetamidoapovincamátu

Směs obsahující 2,13 g /0,005 4 mol/ 11-acetamidoapovincaminu a 0,1 g terc.butoxidu draselného v 70 ml ethyleng.lykolu se míchá 90 minut při 120 °C, potom se odstraní přebytek ethylenglykolu destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a extrahuje se 3 x 20 ml vody. Ethylacetátová fáze se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozetře s 30 ml etheru a získané krystaly se promyjí etherem a suší se a získá se 1,47 g /64% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 146 až 150 °C.

l_u ммп spektrum /CDCl,,^/: Et: 0,98t/3/, l,82q/2/, CH_qCO: 2,16s/3/, H-3 a CH_oOCO: 3,85m/3/, OCH₂: 4,52m/2/, H-15: 6,04, Ar-H: 6,7 až 7,8m/3/, NH: 7,36s/l/.

Příklad 25

Příprava 11-nikotinoyl-aminoapovincaminu

Roztok 11,3 g nikotinoylchloridu ve 100 ml bezvodého benzenu se přikape za míchání к 4,0 g /0,011 mol/ 11-aminoapovincaminu rozpuštěného v 80 ml pyridinu. Směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti, potom se dá stranou přes noc. Potom se roztok odpaří za sníženého tlaku do sucha, zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a alkalizuje se přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8. Vysrážený produkt se filtruje, promyje vodou a suší a získá se 4,00 g /80% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 148 až 152 °C.

~ +17,00° /с - 1, dichlormethan/.

¹H-NMR ^sP^ektrum /CDC1₃, í/: Et: l,00t/3/, l,90q/2/, CH₃O: 3,90s/l/, H-15: 6,06s/l/, ArH+NH:

7,2 až 8,93m/8/.

Příklad 26

Příprava 11-/2-fluorobenzoylamino/-apovincaminu

Směs obsahující 9,5 g /0,019 mol/ 11-/2-fluorbenzoylamino/vincaminu a 20 g p-toluensulfonové kyseliny v 500 ml benzenu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody, potom se ochladí. Po přidání 200 ml vody se pH upraví použitím koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na 8. Po extrakci a oddělení se benzenová vrstva promyje 4 x 100 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Po překrystalování zbytku z 300 ml diisopropyletheru se získá 7,14 g /86% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 102 až 105 °C, [(*-] θ = -2,40° /с = 1, dichlormethan/.

χ ¹H-NMR ^sP^ektrum /CDC1₃, t : Et: l,02t/3/, l,95q/2/, CH₃O: 4,01s/l/, H-3: 4,30s/l/, H-15: 6,18s/l/, ArH: 6,95 až 8,00m/6/, H-12: 7,92d/l/, 7,14dd a 8,22dd/l/, NH: 8,45 a 8,62s/l/, skeletové protony: 1,00 až 3,4m/10/.

Příklad 27

Příprava 1l-/2-thiofenkarbonyl/-aminoapovincaminu

Metoda a)

Směs obsahující 15,1 g /0,031 mol/ 1l-/2-thiofenkarbonyl/-aminovincaminu a 17 g p-toluensulfonové kyseliny ve 400 ml benzenu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody, potom se ochladí. Po přidání 100 ml vody se pH upraví za použití koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného na 8. Po extrakci se benzenová fáze promyje 5 x 50 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Po překrystalování zbytku ze 100 ml diisopropyletheru se získá 14,0 g /96% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 138 až 140 °C.

¹H-NMR ^sP^ektrum /CDC1₃, Ó: Et: l,02t/3/, CH₃O: 3,98s/3/, H-3: 4,03s/l/, H-15: 6,10s/l/,

ArH: 7,0 až 7,74m/6/, NH: 8,05s/l/

Metoda b)

1,5 ml dimethylsulfátu se přidá к roztoku obsahujícímu 6,7 g /0,015 mol/ 1l-/2-thiofenkarbonyl/-aminoapovincaminové kyseliny ve 20 ml acetonu a 15 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti a za míchání. Po 90minutovém míchání se přidá ke směsi 0,5 ml koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného, potom se směs odpaří za sníženého tlaku na poloviční objem. Vysrážená látka se filtruje, promyje 2 x 10 ml vody a suší se a získá se

6,5 g /95% výtěžek/· žádané sloučeniny, jejíž fyzikální vlastnosti jsou stejné jako produktu získaného podle metody a). ’

Příklad 28

Příprava 11 -rbenzoylaminoapovincaminu

Roz^trk 4,4 g /0,01 mol/ 11-benzoylaminoapovincaminové kyseliny ve 100 ml bezvodého jaerňanolu se nasytí suchým plynným chlorovodíkem za přítomnosti molekulárního síta 3m ^θ, Aldrich 20, 859-2/, potom se směs zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem, zatímco se nechá nepřetržitě probublávat roztokem chlorovodík. Potom se roztok odpaří do sucha, zbytek se dá do směsi 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody a přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného se alkalizuje na pH 8. Po oddělení se ethylacetátová vrstva promyje 2 x 30 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Po překrystalování zbytku ze 40 ml směsi diisopropyletheru a hexanu v poměru 1:1 se získá

3,9 g /86% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 129 až 132 °C.

У ¹H-NMR ^sP^ektrum /CDC1₃, ' /: Et: l,00t/3/, CH₃O: 4,00s/3/, H-3: 4,10s/l/, H-15: 6,12s/l/, _k ArH+NH: 7,08 až 8,15m/9/

P ř í к 1 a d 29

Příprava 2-hydroxyethyl-ll-benzylaminoapovincamátu

Roztok 0,45 g /0,01 mol/ 11-benzoylaminoapovincaminu ve 10 ml ethylenglykolu se zahřívá 2 hodiny při 120 °C za přítomnosti 0,01 g terč.butoxidu draselného, potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí ve 25 ml vody a extrahuje se 2 x 30 ml ethylacetátu. Ethylacetátový rioztok se promyje 2 x 10 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Po překrystalování zbytku z 8 ml diisopropyletheru se získá 0,38 g /78% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 136 až 138 °C.

¹H-NMR ^sP^ektrum /CDC1₃, ·' /·. Et: 0,98t/3/, H-3: 3,68s/l/, CH₂OCO: 4,55m/2/, HO-CH₂: 3,80m/2/, H-15: 6,03s/l/, ArH: 6,98 až 7,96m/8/, NH: 8,32.

Příklad 30

Příprava 2-methylpropyl-ll-benzoylaminoapovincamátu monohydrochloridu

Roztok obsahující 0,8 g /0,001 8 mol/ 11-benzoylaminóápovincaminu a 0,01 g terč.butoxidu draselného ve 20 ml bezvodého isobutanolu se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, potom se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí ve 40 ml dichlorethanu a extrahuje se 4 x 5 ml vody. Organická fáze se suší bezvodým síranem sodným, filtruje se a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek /0,83 g, 93% výtěžek/ je ve formě báze žádané sloučeniny, který se rozpustí v 15 ml etheru a okyselí se přidáním ethanolického roztoku chlorovodíku na pH 3. Vysrážené krystaly se filtrují, prpmyjí etherem a suší se a získá se 0,69 g /72% výtěžek/ monohydrochloridové formy žádané sloučeniny, t.t. 185 až 186 °C.

Analýza pro C₃₁H₃₅N₃O₃HC1 /molekulová hmotnost 534,07/ vypočteno: 69,71 % C, 6,79 % H, 7,86 % N, 6,63 % Cl; nalezeno: 69,86 % C, 7,00 % H, 7,84 % N, 6,70 % Cl. ’

Příklad 31

Příprava 11-aminovincaminové kyseliny

Roztok obsahující 2,5 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody se přidá к roztoku 2,5 g /0,007 mol/ .11-aminovincaminu ve 100 ml ethanolu, potom se směs zahřívá ,30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení roztoku na teplotu místnosti se pH upraví přidáním 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na 7. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí 2 x 10 ml studeného 50% ethanolu, a suší se a získají se 2 g /83% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 255 až 256 °C, C^-Id ^{= +32}'⁴° /с = 1, pyridin/.

Příklad 32

Příprava ll-/2-fluorbenzoylamino/-vincaminové kyseliny

Roztok obsahující 0,30 g /0,000 6 mol/ ll-/2-fluorbenzoylamino/-vincaminu, 5 ml ethanolu a 3 ml 10% vodného roztoku hydroxidu draselného se míchá 30 minut při 35 °C, potom se upraví pH směsi přidáním 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 7. Vysrážené krystaly se filtrují, promyjí se 3 x 5 ml vody a suší se a získá se 0,25 g /85% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 247 až 249 °C, ] =-+18,6° /с = 1, pyridin/.

Příklad 33 ‘

Příprava ll-benzoylaminoapovincaminové kyseliny

К roztoku obsahujícímu 3,67 g /0,001 mol/ 11-nitroapovincaminové kyseliny, 5 ml ethanolu a 10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá 0,04 g 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru a potom se roztok míchá při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře. Po absorpci 0,03 molu /720 ml/ plynného vodíku se katalyzátor odstraní filtrací a promyje se 3 x 2 ml 50% vodného ethanolu. Po filtraci a promytí katalyzátoru se přikape к získanému roztoku při teplotě místnosti roztok 3 ml benzoylchloridu v 30 ml acetonu, zatímco se případně udržuje pH reakční směsi přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotě v rozmezí 7 až 8. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se upraví pH na 7, vysrážené krystaly se filtrují, promyjí vodou a suší se a získá se 3,88 g /88% výtěžek/ žádané sloučeniny, jejíž fyzikální vlastnosti jsou stejné jako produktu připraveného v příkladu 1.

Příklad 34

Příprava 11-acyklohexylaminovincaminu

Roztok 1,46 g /0,01 mol/ chloridu cyklohexankarboxylové kyseliny ve 20 ml bezvodého benzenu se přidá po částech během 1 hodiny к roztoku obsahujícímu 1,85 g /0,005 mol/ 11-aminovincaminu v 80 ml bezvodého pyridinu při teplotě místnosti a za míchání. Potom se roztok míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se dá do směsi 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody a alkalizuje se přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8. Fáze se oddělí, ethylacetátová vrstva se promyje 3 x 25 ml vody, suší se a odpaří se na třetinu objemu. Zbytek se nechá přes noc v chladničce, získané krystaly se filtrují, promyjí studeným ethylacetátem a suší se a získá se 1,67 g /70% výtěžek/ žádaného produktu, t.t. 170 až 174 °C.

Příklad 35 .

Příprava ll-/3'-brompropionylamino/-apovincaminu

Roztok obsahující 1,71 g /0,01 mol/ 3-brompropionylchloridu ve 30 ml bezvodého benzenu se přidá po částech během hodiny к roztoku 2,0 g /0,005 5 mol/ 11-aminoapovincaminové v 50 ml bezvodého pyridinu za míchání a chlazení ledem. Směs se dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se dá do směsi 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody a alkalizuje se přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na pH 8. Po oddělení se ethylacetátová fáze suší a odpaří se do sucha. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu a vysráží se přidáním etheru, získaný produkt se filtruje, promyje etherem a suší se a získá se 1,5 g /62% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 176 až 180 °C.

Příklad 36

Příprava 11-cyklohexylaminoapovincaminu

Směs obsahující 4,79 g /0,01 mol/ 11-cyklohexylaminovincaminu /připraveného podle příkladu 34/ a 5,5 g p-toluensulfonové kyseliny ve 220 ml benzenu se zahřívá 6 hodiny pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody, potom se ochladí a přidá se 200 ml vody. pH směsi se upraví přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu amonného na 8. Po extrakci se benzenová fáze promyje 4 x 100 ml vody, suší se bezvodým síranem sodným a filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Po důkladném rozetření zbytku s etherem se získané krystaly filtrují a promyjí etherem a získá se 4,0 g /87% výtěžek/ žádané sloučeniny, t.t. 130 až 135 °C.

Claims

Způsob přípravy nových racemických a opticky aktivních derivátů 9- a 11- aminoeburnan’ kar boxy ló.vé kyseliny obecného vzorce I kde

R značí aminoskupinu nebo -NH-COR^ skupinu, kde znamená atom vodíku, alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alicyklickou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo 5- nebo 6člennou heteroaromat-ickou skupinu obsahující jako heteroatom síru nebo dusík, případně substituova nou halogenem, nitroskupinou nebo alkoxyskupinou či skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo značí -NH-SO₂-R₂ skupinu, kde R₂ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo aromatickou uhlovodíkovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, Rg značí atom vodíku, alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, případně substituovanou hydroxyskupinou, A značí hydroxylovou skupinu, В značí atom vodíku, nebo А а В tvoří dohromady valenční vazbu, s podmínkou že Rg není methylová skupina, když R značí aminoskupinu nebo -NH-CORg skupinu v poloze 11, kde R₁ je methylová skupina, A značí hydroxylovou skupinu a В značí atom vodíku, a Rg není atom vodíku, když R značí aminoskupinu а А а В tvoří dohromady valenční vazbu, a jejich solí, vyznačující se tím, že je acyluje případně po hydrolyze racemický nebo opticky aktivní derivát 9- nebo 11-aminoeburnankarboxylové kyseliny obecného vzorce II nebo jeho sůl, kde R₄ značí methylovou skupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, tvoří dohromady valenční vazbu, může také znamenat atom vodíku, potom je případně esterifikuje nebo případně transesterifikuje takto získaná sloučenina potom je případně dehydratuje racemický nebo opticky aktivní derivát 9- nebo 11-aminoeburnankarboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde R a R^ mají výše definovaný význam, A značí hydroxylovou skupinu а В značí atom vodíku a případně je transesterifikuje takto získané sloučeniny a případně se přemění takto získaný racemický nebo opticky aktivní derivát 9- nebo 11-aminoeburnankarboxylové kyseliny obecného vzorce I, kde R, R^, А а В mají výše definovaný význam, na adiční sůl s kyselinou a/nebo kvarterní sůl a/nebo se takto získaný racemický produkt štěpí.