DD219193A1

DD219193A1 - Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4.5-dipropyloxazol und seinen salzen

Info

Publication number: DD219193A1
Application number: DD25670783A
Authority: DD
Inventors: Hermann Ulbricht
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1983-11-15
Filing date: 1983-11-15
Publication date: 1985-02-27

Abstract

Das Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidino-4,5-dipropyloxazol und seinen Salzen besteht in einem Einstufenprozess, der nicht nur diese Verbindung sondern sofort das gewuenschte Salz des 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazols in stabiler und ueberraschend hoher Ausbeute liefert. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Butyroin mit Dicyandiamid in einem polaren, organischen Loesungsmittel in Gegenwart der Saeure umsetzt, als deren Salz das 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol vorliegen soll und dass man diese Reaktion unter weitestgehendem, aber technisch praktikablen Wasserausschluss durchfuehrt. Anwendungsgebiet der patentgemaessen Verbindung ist die Chemotherapie viraler Erkrankungen.

Description

dngeimpn ιιπα aas z-uuaniaino-^a-aipropyi-oxazoi-nycirocniona: eine Stunde bei u"C ausgerührt. Die feinen weißen Kristalle (7,9g) werden abgesaugt. Schmelzbereich 124 bis 126°C. Nach dem Einengen der Mutterlauge i. Vak. bis zur Kristallbildung, die Badtemperatur darf dabei nicht höher als 50°C steigen, wird auf 0⁰C abgekühlt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur resultiert eine feste Kristallmasse, die nach dem Absaugen 10g farblose Kristalle vom Schmelzbereich 123 bis 124°C liefert. Die vereinigten Kristallfraktionen werden mit Ether gewaschen. Farblose Kristalle, Ausbeute: 17,9g (97% d. Th.), Schmelzbereich 124bis-126°C. ; :

Wenn eine höher konzentrierte Chlorwässerstoff-Ethylalkohol-Lösung als angegeben eingesetzt wird oder wenn die Reaktionstemperatur über 50°C steigt, macht sich gegebenenfalls eine Umkristallisation der 2. Fraktion erforderlich. Dazu werden die Kristalle in kochendem Essigester gelöst und filtriert. Die Lösung wird auf 0^cC abgekühlt und das 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol-hydrochlorid durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff gefällt, z.B. resultieren aus 5g Rohprodukt 4,7 g des genannten Hydrochloride vom Schmelzbereich 123 bis 127°C _v

Beispiel 2:

Mono-(2-guanidino-4,5-dipropyl-oxazol)-phosphat (II) (Reaktion in Ethylalkohol) Zu einem Gemisch aus 10,8g (0,075 mol) Butyroin, 6,3g (0,075 mol) Dicyandiamid und 50ml Ethylalkohol abs. werden unter Rühren bei 50⁰C 14ml Phosphorsäure, mit Phosphorpentoxid als Bodenkörper, so zugetropft, daß das Reaktionsgemisch ständig einen pH-Wert zwischen 2 und 3 aufweist. Nach Zugabe von ca. 10ml Phosphorsäure entsteht eine klare, hellgelbe Lösung, aus der am Ende der Phosphorsäurezugabe das gewünschte Phosphat(ll) auszufallen beginnt. Die Säurezugabe erfordert ca. 50 min., dann behält das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 2 bis 3 bei. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch ca. 5 Stunden bei ca. 45 bis 50°C gerührt, auf O⁰C abgekühlt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die farblosen Kristalle werden abgesaugt und auf Ton getrocknet. Ausbeute: 21,4g (93% d.Th.), Schmelzbereich 185 bis 197°C. Die Umkristallisation aus Ethylalkohol/Wasser (1:1) ergibt 18,6g.(81 % d.Th.) farblose Kristalle. Schmelzbereich 214 bis 216°C.

Beispiel 3:

Mono-(2-guanidino-4,5-dipropyl-oxazol)-phosphat (III) (Reaktion in DMSO)

Zu einem Gemisch aus 10,8g (0,075 mol) Butyroin, 6,3g (0,075 mol) Dicyandiamid und 30ml DMSO werden unter Rühren bei 5O⁰C 14ml Phosphorsäure,'mit Phosphorpentoxid als Bodenkörper, so zugetropft, daß das Reaktionsgemisch ständig einen pH-Wert zwischen 2 und 3 aufweist. Nach Zusatz von ca. 3ml Phosphorsäure entsteht eine klare gelbe Lösung. Nach Zusatz von weiteren 3ml Phosphorsäure beginnt die gewünschte Verbindung (III) auszukristallisieren. Die Säurezugabe erfordert ca. 50 min., dann behält das Reaktionsgemisch einen pH-Wert von 2 bis 3 bei. Anschließend wird noch ca. 5 Stunden bei 45 bis 50⁰C gerührt. Danach Wird auf 0°C abgekühlt und das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die farblosen Kristalle werden abgesaugt und auf Ton getrocknet. Ausbeute: 23,1g (100% d.Th.), Schmelzbereich 178 bis 19O⁰C. Die Umkristallisation aus Ethanol/Wasser (1:1) ergibt 16,5g (71% d.Th.) farblose Kristalle vom Schmelzbereich 214bis216°C.

Beispiel 4:

2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol (IV, freie Base)

Mari verfährt wie in Beispiel 1 und arbeitet folgendermaßen weiter:

2,46g (0,01 mol) 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol-hydrochlorid (I) werden in 10ml heißem Wasser gelöst. Nach Abkühlung wird mit Essigsäureethylester überschichtet und die wäßrige Phase mit40%iger Kalilauge auf pH 11 eingestellt. IV löst sich im Essigester. Die wäßrige Phase wird noch 2mal mit Essigester extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels i. Vak. werden 2,05g (97% d.Th.) 2-Guanidino-4,5-dipropyt-oxazol (IV) als

farblose, zähe Flüssigkeit erhalten. -

Claims

cmnaungsansprucne

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidino-4,5-dipropyloxazol und seinen Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man Butyroin mit Dicyandiamid in einem polaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure kondensiert.

2. Verfahren nach Punkt 1 gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensation in wasserfreiem Medium durchgeführt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol und seinen Salzen. Anwendungsgebiet dieser Verbindungen ist die Chemotherapie viraler Erkrankungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol-hydrochlorid im basischen Milieu mittels Guanidinolyse von 2-Chlor-4,5-dipropyl-oxazol unter anschließender Chlorwasserstofffällung hergestellt werden kann (Ulbricht, H., M.Tonew, E.Tonew, K.Waschke, „Verfahren zur Herstellung von virostatisch wirksamen substituierten 2-Aminooxazolen" WP 113234). Dieses Verfahren ist hinsichtlich der Guanidinolyse aufwendig und von schwankender, geringer Ausbeute (maximal 37% d.Th.). Einschließlich der erforderlichen Vorprodukte sind zur Herstellung des 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol-hydrochlorids aus Butyroin in nachteiliger Weise 4 Stufen erforderlich.

Zunächst wird Butyroin mit Ethylurethan zum 4,5-Dipropyloxazol-2-on umgesetzt. Aus der Halogenierung des letzteren mittels Phosphoroxychlorid resultiert^-Chlor^ö-dipropyloxazol, welches in einer 8stündigen Reaktion unter Stickstoff mit dem schwierig darstellbaren freien Guanidin 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol ergibt. Das Hydrochlorid der letztgenannten Verbindung wird aus Benzol mittels Chlorwasserstoffällung erhalten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Darstellung von 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol und seinen Salzen in einem einfachen Verfahren, wobei die Mängel des bekannten Verfahrens beseitigt werden sollen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol und seinen Salzen anzugeben, welches bezüglich der Salzherstellung in einem Einstufenprozeß abläuft und an dem sich dann die Herstellung des freien 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazols lejcht ankoppeln läßt. Letztere Verbindung ist jedoch für den Einsatz als Chemotherapeutikum in der Regel unerheblich.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man wie bei der bekannten Lösung vom Butyroin ausgeht, letzteres jedoch in einer Einstufenreaktion mit Dicyandiamid unter Verwendung der Säure, deren Salz erhalten werden soll, sofort zum 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol-Salzz. B. -

CH₃CH₂CH₂-

CH₃CH₂CH₂^ ^< >NH-C-NH,'.HCi .

' ^NH

umsetzt. I

Die Reaktion wird in polaren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Ethylalkohol, durchgeführt. In diesem neuen Verfahren wird Butyroin mit Dicyandiamid in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylalkohol, suspendiert.

Zu dem auf 35⁰C bzw. 5O⁰C erwärmten Gemisch wird unter Rühren jeweils soviel Säure zugetropft, daß das Reaktionsgemisch stets einen pH-Wert von 2 bis 3 aufweist. Dabei ist die Säure zu verwenden, als deren Salz das 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol vorliegen soll. Nach Zugabe eines Anteils der Säuremenge bildet sich eine klare gelbe Lösung. Danach wird solange Säure , zugetropft, bis der pH-Wert von 2 bis 3 des Reaktionsgemisches konstant bleibt. Anschließend wird noch 2 bis 5 Stunden bei 50⁰C gerührt und danach sofort das Endprodukt, das entsprechende Salz des 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazols, ausgerührt.

Die Salze fallen farblos und bezüglich des Hydrochlorids in hoher Reinheit an. Führt man die Kondensation unter weitestgehenden Ausschluß von Wasser durch, werden überraschend hohe Ausbeuten erzielt. Bei Einsatz von Chlorwasserstoff, gelöst in absolutem Ethylalkohol (17%ige Lösung), als Säure, erhält man das Hydrochlorid des 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazo,ls in 97%iger Ausbeute, obwohl sich 2-Amino-oxazole, zu deren Verbindungsklasse die genannten Verbindungen zu rechnen sind, in Chlorwasserstoff-Ethylalkohol-Lösungen oft relativ schnell zersetzen.

Bei Einsatz von mit Phosphorpentoxid versetzter Phosphorsäure wird in hoher Ausbeute das Monophosphat des 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazols gewonnen.

Die erhaltenen Salze sind mit Ausnahme des Hydrochlorids neue Verbindungen.

Anstelle von Ethylalkohol als Lösungsmittel sind andere Alkohole oder plare Lösungsmittel z. B. DMSO geeignet. Das freie 2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol kann als farblose, zähe Flüssigkeit mittels Extraktion mit Essigsäureethylester aus einem Salz ζ. B. dem Hydrochlorid gewonnenwerden. Dazu wird das Salz unter Essigsäureethylester mit 40%iger Kalilauge versetzt und die wäßrige Phase noch 2mal mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel·!. Vak.

abdestilliert.

Ausführungsbeispieie .

Beispiel 1:

2-Guanidino-4,5-dipropyl-oxazol-hydrochlorid (I)

Zu einem auf 35⁰C erwärmten Gemisch aus 10,8g (0,075 mol) Butyroin, 6,3g (0,075 mol) Dicyandiamid und 30mlEthyialkohdl abs. werden unter Rühren über 35min. 40ml einer Lösung von 17g Chlorwasserstoff in 100ml abs. Ethylalkohol so zugetropft, daß die Reaktionsmischung ständig einen pH-Wert zwischen 2 und 3 aufweist. Dabei steigt die Temperatur von 35⁰C auf ca. 50⁰C an. Nach Zusatz von ca. 15ml ethylalkoholischer Salzsäure entsteht eine klare, hellgelbe Lösung, die am Ende der Zugabe einen pH-Wert von 2 bis 3 beibehält. Anschließend wird noch 2 Stunden bei 45 bis 50°C gerührt, danach auf 0⁰C abgekühlt,.