DD204081A1 - Verfahren zur herstellung von alpha-hydroxyketiminen und deren salzen - Google Patents

Abstract

Alpha-Hydroxyketimine der allgemeinen Formel I koennen technisch leicht und in guten Ausbeuten dadurch hergestellt werden, dass man Alpha-Hydroxyketone der allgemeinen Formel II mit waessrigen Loesungen von Aminen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Loesungsmittels umsetzt und erwuenschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Saeureadditionssalze ueberfuehrt.

Description

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Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von oC-Hydroxyketiminen und deren Salzen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

der allgemeinen Pormel'

in der IL Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe sit 1 bis 4· C-Atomen, E- Wasserstoff oder Halogen und HL· und xL Alkyigruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls miteinander zu einem 3- bis 7-gliedrigein Hing geschlossen sein können, und ihrer Salze mit anorganischen Säuren,

Solche ^-Hy&roxyketimine sind wertvolle Zwischenprodukte in der Arzneimittelindustrie.

Durch thermische Umlagerung können sie in ~<-Aminoketone überführt werden, die eine starke Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausüben und damit hochwirksame Pharmaka dars t el1en·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ss ist bekannt, o<-Hy dros^ket imine durch Umsetzung von 4-Bromketonen, .^-Hydrozyketonen. oder deren Ketalen mit Aminen gemäß folgendem Formelschema herzustellen j

3-

C-C-

•4 OH

CH₃OHa

E.

OCH

s„

C-C

I I! OH 0

In diesen !Formeln haben Bedeutung,

bis H₂, die vorstehend genannte

So kann man <p<-Bromketone bei Temperaturen zwischen -60 ⁰G und -30 ⁰C mit flüssigem Ammoniak oder verflüssigten aliphatischen Aminen zu ^-Hydrosyketiininen umsetzen OÄ-PS 1202834, DE-AS 129376I₅ J.Amer,Chea»Soc. <£ (1973)? 1978) # Die für die Umsetzung im gewünschten Sinne erforderlichen Temperaturen lassen sich unter Laboratoriumsbedingungen durch Kühlung mit Trockeneis erreichen, im technischen Maßstab sind sie jedoch schwer zu realisieren.

Das ist ein entscheidender Nachteil dieser Verfahrensweise.

Läßt man indessen die Reaktion bei höheren Temperaturen oder in Lösungsmitteln ablaufen, so erhält man statt der gewünschten/X-Hydroxyketimine die unerwünschten •yL— Aminoketone oder Gemische der beiden isomeren Verbindungen, die praktisch nicht auftrennbar sind (J.Amer.Chem.Soc. 2% (1973), 1978):

-HH,

Lösangsm

erhöhte T emperatür

Ss ist versucht worden, die niedrigen Temperataren dadurch zu umgehen, .daS man zunächst die o<-3romketone mit äquivalenten Mengen met hanolis'c bier Uatriuinmethylatlösung in ein Ketal des entsprechenden o^-Hydrosyketons überfühj und dieses dann mit einem 1min zum ^-Hydroxyketimin ums et zt ·

So wurde beispielsweise 2-Methosy-2-phenyl-1-o2a.spiro-/""2,4_7~beptan mit Toluidin zu 1-(^-p-Tol;yliiiiinoben2;yl)-cjclopentanol umgesetzt. Dazu war es notwendig, 30 Minuten auf 110 ⁰C" zu· erhitzen und das" während der' Eesktion· gebildete Methanol-gleichzeitig unter vermindertem Druck abzudestillieren (J»Org.Chem* JJQ (1'965) , 2962)» Dieses Verfahren ist jedoch auf schwer flüchtige Amine wie beispielsweise Toluidin beschränkt.

_ Zl — -¹™" ^

TJm die Ketale mit leicht flüchtigen Aminen, beispielsweise Methylamin, umsetzen zu können, ist in Autoklaven unter Druck gearbeitet worden. Diese Arbeitsweise führte jedoch zu den isomeren Aminoketonen (DE-AS 1293761 vgl. Beispiel 2 letzter Abschnitt) und ist damit unbrauchbar»

Es ist ferner bekannt, c<-Hydroxyketone in -X-Hy drosyk et imne zu überführen, indem man diese mit Aminen entweder bei Baumtemperatur im geschlossenen Gefäß mehrere Tage oder bei Temperataren um 100 ⁰C mehrere Stunden bis mehrere Tage im Autoklaven reagieren läßt» Ein Zusatz von Pottasche oder Ätznatron soll dabei die Reaktions zeit verkürzen (DB-AS 1293761, J.Amer.Chem.Soc. 8J> (1963), 1464, ibid. 88 (1966), 2769, J.Org.Chem, ^O (1965), 2967, ibid. j (1966), 2593 und 2601, ibid. Ji (1972), 2091, J.Amer· Chem.Soc, 9£ (1973), 1978)*

Bei diesen Verfahren muß mit einem großen Überschuß an Amin gearbeitet werden, der nach. Beendigung der Reaktion aufgefangen werden muß. Im Hinblick auf den Umweltschutz ist eine solche Verfahrensweise mit einem zusätzlichen technischen Aufwand verbunden.

Die bisher bekannten technischen Lösungen zur Herstellung von ^-Hydrozyketiminen setzen also die Erzeugung von tiefen Temperaturen oder Druckreaktionen voraus, sind mit langen Reaktionszeiten und mit hohem Aufwand'zur Absorp~ tion und Rückgewinnung der Amine verbunden, oder führen zur gleichzeitigen Bildung der unerwünschten isomeren ;X-Aminoketone. Außerdem fallen bei allen bekannten technischen Lösungen die cx'-Hjdrosyk et imine unsauber an* Ss fehlt ein einfaches Verfahren zur Gewinnung von o( ketiminen»

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, <x-Hydroxyketimine der allgemeinen Formel I technisch leicht und in -vertretbaren Reaktionszeiten drucklos herzustellen, ohne daB dabei tiefe Temperaturen erzeugt werden müssen. Auch wird die Menge der eingesetzten Amine in solchen Grenzen gehalten, daB eine !Rückgewinnung nicht erforderlich ist»

Die c<-K;ydro3^ketimine fallen in hohen Ausbeuten und ausgezeichneter Qualität an, so daß sie vor dez* Weiterverarbeitung nicht gereinigt werden müssen«

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, vC-Hydrosyketimine der allgemeinen Formel I, in der die Seste IL bis IL die oben genannte Bedeutung haben, in guten Ausbeuten und hoher Reinheit, in vertretbaren Reaktionszeiten, unter Vermeidung von Druck reaktionen, ohne Erzeugung tiefer Temperaturen herzustellen»

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man c<-Eydroxyketone der allgemeinen Formel

OH 0

in der die Reste R₂ bis R₁. die oben genannte Bedeutung haben in einem Lösungsmittel mit einer wäßrigen Lösung eines Amins der allgemeinen Formel

R₁-BH,

III

in der R₁ die oben genannte Bedeutung besitzt, bei Temperaturen zwischen 20 und 70 ⁰G umsetzt.

Als Lösungsmittel sind niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol geeignet, wobei aus technischen Gründen Methanol bevorzugt wird»

Die Menge des Lösungsmittels ist dabei nicht begrenzt. Aas Zweckmäßigkeitsgründen kann man die 5 bis 10-fache Menge an Alkohol verwenden«

Das Molverhältnis der Reaktionspartner ist ebenfalls ,.variabel, doch sollte man mindestens pro Mol £<-H;ydro^xy— keton 1 bis 3 Mol des betreffenden Amins einsetzen.

Die Reaktionszeiten sind von den gewählten Reakt.ionsbedingungen abhängig und schwanken zwischen mehreren Tagen bei Raumtemperatur und 5 bis 20 Stunden bei erhöhter Temperatur. Der Fortgang der Umsetzung kann titrimetrisch verfolgt werden* Dies ist ein besonderer Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens*

Die Aufarbeitung der Reaktionslösung kann auf verschiedene Weise erfolgen,

So kann man die Lösung in die 4— bis δ-fache Menge Wasser (bezogen auf die eingesetzte Lösungsmittelmenge) gießen und das dabei ausfallende cc-Bydrosyketimin der allgemeinen Formel I absaugen*. Zur Verringerung der Lösungsmittelmengen ist es aber auch möglich, den als Lösungsmittel verwendeten Alkohol nach beendeter Reaktion weitgehend abzudest-iilieren und den Rückstand in die 4— bis 6-fache

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Menge Wasser (bezogen auf das Volumen des Rückstandes) zu geben» Wie oben gewinnt man hierbei das H^dros^ketimin der allgemeinen Formel I durch Absaugen*

Die Ausbeuten liegen durchweg über 85 % und die ketimine fallen in so hoher Reinheit an_s daß sie_s sofern es gewünscht wird_? unmittelbar in ihre SaIse überführbar sind* Die Herstellung der Salze aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen formel I kann nach an sich bekannten Verfahren auf zweierlei Weise geschehen, indem man entweder das o^-Evdroxyketimin in der 4- bis 6-fachen Menge eines organischen Lösungsmittels, z· B· Toluol oder Aceton löst und Chlorwasserstoff bis zur saueren Reaktion einleitet oder mit einer entsprechenden Menge isopropanolischer Salzsäure versetzt* Dabei fällt das Hydrochlorid aus und. kann durch Absaugen isoliert werden· An Stelle von Chlorwasserstoff oder Salzsäure können, andere Säuren in gleicher Weise zur Salzbildung verwendet werden_β

Die Verwendung wäßriger Lösungen des Amins der allgemeinen Formel III ist überraschend und für den Fachmann nicht vorhersehbarj da bei der Reaktion des mit dem Amin entsprechend der Gleichung

+ H₂O

Wasser als zweites Reaktionsprodukt entsteht und somit wäßrige Lösungen das Gleichgewicht nach links verschieben sollten*

η r

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Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt gegenüber den bekannten technischen Lösungen folgende Torteile5

- An Stelle der reinen verflüssigten Amine können die wohlfeilen wäßrigen Lösungen eingesetzt werden·

- Ss ist nicht erforderlich, mit Rücksicht auf die niedrigen Siedepunkte der reinen Amine für die Reaktion Temperaturen zwischen -60 und -30 ⁰G zu erzeugen, sondern es kann bei, Raumtemperatur oder den leicht realisierbaren Temperaturen zwischen 20 und 70 ⁰C gearbeitet werden«

- ]?ür die Umsetzung werden keine Autoklaven benötigt· Is kann in einfachen Laborkolben, Hängegefäßen oder Kesseln gearbeitet werden«.

- Die Reaktion kann leicht durch Bestimmung der verbrauchten Aminmenge durch. Titration kontrolliert und verfolgt werden, die Amine brauchen nur in geringem Überschuß eingesetzt zu werden*

- Die cX'-H^drosyketimine fallen so sauber an, daß sie ohne gede Zwisehenreinigung in ihre Salze überführbar und ggf· in dieser Form für weitere Umsetzungen geeignet sind·

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

16,4 s (0,1 EoI) o^-H^drosyisoprop^i-phenylketon löst man in 100 ml Methanol und gibt 15 ml konzentrierten Ammoniak (25 %ig) zu« Die Lösung wird 18 Stunden bei SO ⁰C gerührt und dann in 540 ml Wasser gegossen* Dabei fällt das x-Hydros^isoprop^l-phen;? !keton-imin aus, Ss wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, Man erhält 14,4 g = 88 % der Theorie, Ipi 82-84 ⁰C,

Beispiel 2

Sj2 g (0,05 Mol) (X-Hydrosyisopropyl-phenylfceton in 50 ml Methanol werden mit 12,5 i&l (0,11 Mol) einer wäßrigen Ethylaroinlösung (400 g/l) versetzt und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen· Danach gibt man die Lösung in 27O nil liswasser* Das sich abscheidende Öl erstarrt nach einiger Zeit. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exslfrfrator getrocknet·

Man erhält 17,8 g s 93 % der Theorie- ctfphen^lketon-H-ethylimin, Pp: 36 - 37,5 ⁰G.

Beispiel 3

11 j2 g (0,05 Mol) ^-H^dro^cyclopent^l-oketon werden in ^O ml Methanol gelöst und mit 10 ml (0,1 Mol) wäßriger Meth^laminlosung (Gehalts 310 g/l) versetzt. Man läBt die Lösung·3 Tage bei Bäumtemperatur stehen und gibt sie dann in 270'ml Wässer.* Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Issikkator 'getrocknet ·

Man erhält 10,1 g = 85 % der Theorie an ^- pent^l-o-chlorphen^lketon-lä-meth^limin, Pp s 58.- 61 ⁰C ·

Beispiel 4

11,2 g (0,05 Mol) 'X-keton, 50 ml Methanol und 10 ml (0,1 Mol) wä-Brige Meth^iaminlösung werden 8 Stunden unter EückfIuB erhitzt* JSfach. dem Abkühlen wird weiter wie in Beispiel 3 aufgearbeitet*

Man.erhält 10,6 g = 3$ % der Theorie an

Ppι 57 - 60 ⁰C*

Beispiel 5

9»5 S (0,05 Mol) ^-Hydrosyc^clopent^l-phenylketon, 50 ml Ethanol und 7,5 ml Ammoniak 25 %ig werden 18 Stunden bei 55 ⁰C gerührt· lach Abkühlung der Beaktionslösung wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet·

Man erhält 8,5 g = 90 % der Theorie an c<pent^l-phsn^liceton-imin, Pp, 89 - 91

Beispiel 6

22,4· g (0,1 Mol) cK-H^drosjcyclopent 100 ml Methanol und 20 ml (0,2 Mol) wäßrige Methjlamin-.lösung werden 18 Stunden bei 55 ⁰C gerührt, Danach destilliert man die Lösung unter vermindertem Druck in einem Wasserbad "von maximal 50 ⁰G auf ein Drittel ihres Yolusens ein und gibt dann auf 300. ml kaltes Wasser, Der niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 120 ml Toluol gegeben, if ach Trocknen über 2Ta₂SO₂, wird die Lösung andestilliert, um alles Wasser su entfernen. Danach leitet man HCl-Gas in die Lösung, bis der pH-Wert 1-2 beträgt ·

Das ausgefallene ^

U-aethylimin-h^drochicrid wird abgesaugt und.gut mit Aceton gewaschen*

Nach der Trocknung erhalt man 23 g * 84 % der Theorie eines hellgelben, mikrokristallinen Salzes -vom Ppi 170 - 175 ⁰C (Zersetzung),

λ η

Claims (6)

234435 4 ent ans cmc he

1. Verfahren zur Herstellung von c^-Hydroxyketiminen der allgemeinen Formel

in der 3L· Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4- C-Atomen, Hp Wasserstoff oder Halogen und E^ und E₂, .jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, die gegebenenfalls auch miteinander zu eines 5>- bis 7-Sii^ei3-rigen Hing geschlossen sein können, und ihrer Salze mit anorganischen Säuren durch Umsetzung von .^-HydiOsyketonen der allgemeinen Formel

II

in der Hp bis H^ die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Aminen der allgemeinen Formel

worin H^ die oben genannte Bedeutung/besitzt, bei Tem peraturen zwischen Haumtemperatur und erhöhter 'Temperatur, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxyketone der allgemeinen Formel II mit wäßrigen Lösungen der Amine der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und erwünschten-

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel niedere Alkohole verwendet·

3» Verfahren nach den Punkten 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol cX-Hjdrosqyketon der allgemeinen Formel II 1 bis 3 Mol Arnin der allgemeinen Formel III eingesetzt werden.

3. Γ CL Ti ^- ._ * 'p h , ο ύ Cj

falls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalse überführt«

4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3j dadurch, gekennzeichnet, daß die Reaktion bei 'Temperaturen zwischen Saumtemperatur und 70 ⁰C durchgeführt wird*

5· Verfahren nach den Punkten 1 bis 4·, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Heaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Eindampfen auf einen Teil des ursprünglichen Volumens, in Wasser gibt und das ausgefallene e^-H^dros^ketimin der allgemeinen Formel I isoliert,

6» Verfahren nach den Punkten 1 bis 5} dadurch gekennzeichnet j daß man die erhaltenen ^-H^droxyk et iniine der allgemeinen Formel I in ihre Salse, vorzugsweise in ihre Hydrochloride überführt,