CZ81699A3 - Vysoce selektivní inhibitory butyrylcholinesterázy pro léčbu a diagnostiku Alzheimerovy choroby a demence - Google Patents
Vysoce selektivní inhibitory butyrylcholinesterázy pro léčbu a diagnostiku Alzheimerovy choroby a demence Download PDFInfo
- Publication number
- CZ81699A3 CZ81699A3 CZ1999816A CZ81699A CZ81699A3 CZ 81699 A3 CZ81699 A3 CZ 81699A3 CZ 1999816 A CZ1999816 A CZ 1999816A CZ 81699 A CZ81699 A CZ 81699A CZ 81699 A3 CZ81699 A3 CZ 81699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- cymserine
- inhibitor
- butyrylcholinesterase
- brain
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 30
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 claims abstract description 59
- NKJRRVBTMYRXRB-GGAORHGYSA-N cymserine Chemical group C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C(N(C)[C@@H]2[C@@]3(C)CCN2C)C3=C1 NKJRRVBTMYRXRB-GGAORHGYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229940123923 Butyrylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 9
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims description 21
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 21
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 21
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 3
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIGIADNCAWZUAB-QWAKEFERSA-N [(8bs)-8b-methyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-(4-propan-2-ylphenyl)carbamate Chemical group C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C(NC2[C@@]3(C)CCN2)C3=C1 ZIGIADNCAWZUAB-QWAKEFERSA-N 0.000 claims description 2
- 101710083761 Cholinesterase Proteins 0.000 claims 2
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 8
- 102000021944 Butyrylcholinesterase Human genes 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 10
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 9
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 8
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 7
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 6
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- -1 (-) - (3aS) -1,8-dibenzyl-3a-methyl-1,2,3,3a, 8,8a-hexahydropyrrolo [2,3-b] indol-yl Chemical group 0.000 description 3
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 101000839464 Leishmania braziliensis Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJVRNNRZWASOIT-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 PJVRNNRZWASOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000943274 Homo sapiens Cholinesterase Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N Nitrogen-13 Chemical compound [13N] QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 208000007964 Organophosphate Poisoning Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940055075 anticholinesterase parasympathomimetics Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- RPIDTGOPUUZWDW-BBMPLOMVSA-N (8bs)-3,4-dibenzyl-8b-methyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-ol Chemical compound C([C@@]1(C2N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C1=CC(O)=CC=3)C)CN2CC1=CC=CC=C1 RPIDTGOPUUZWDW-BBMPLOMVSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- OLKDNAFSQWBXFI-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-yl N-phenylcarbamate Chemical compound N1C=CC2=CC(=CC=C12)OC(NC1=CC=CC=C1)=O OLKDNAFSQWBXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- OPFKBAPYMVBCIZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)NC(O)=O.C(N)(O)=O Chemical class C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)NC(O)=O.C(N)(O)=O OPFKBAPYMVBCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013709 Drug ineffective Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241001101998 Galium Species 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102100033299 Glia-derived nexin Human genes 0.000 description 1
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000997803 Homo sapiens Glia-derived nexin Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N Xenon-133 Chemical compound [133Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- YSZQKPILONCHJM-GPNIZQGCSA-N [(8bs)-3,4-dibenzyl-8b-methyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-methylcarbamate Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(CC=3C=CC=CC=3)C22)=CC(OC(=O)NC)=CC=C1N2CC1=CC=CC=C1 YSZQKPILONCHJM-GPNIZQGCSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 101150031224 app gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004208 basal nucleus of meynert Anatomy 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004060 excitotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000002165 glioblast Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- YFCUZWYIPBUQBD-ZOWNYOTGSA-N n-[(3s)-7-amino-1-chloro-2-oxoheptan-3-yl]-4-methylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)CCl)C=C1 YFCUZWYIPBUQBD-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N oxygen-15 atom Chemical compound [15O] QVGXLLKOCUKJST-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
VYSOCE SELEKTIVNÍ INHIBITORY BUTYRYLCHOLINESTERÁZY PRO LÉČBU A DIAGNOSTIKU ALZHEIMEROVY CHOROBY A DEMENCE
Oblast techniky
Vynález se týká vysoce selektivních inhibitorů butyrylcholinesterázy pro léčbu a diagnostiku alzheimerovy choroby a demence.
Dosavadní stav techniky
Předpokládá se, že defekty cholinergického systému jsou podnětem pro zhoršení poznávací funkce spojené s normálním stárnutím a Alzheinerovou chorobou (Bartus, et al., Science, 217, 408-417, (1982); Fisher, et al., Neurobiol. Aging, 13, 9/23, (1992)). Mnoho výzkumného úsilí se zaměřilo na vývoj cholinomemetické náhradní terapie jako na potenciální způsob léčby těchto poškození. Mezi nimi byl zkoumán i vliv cholinesterázových inhibitorů jako je fysostigmin (Phy) a tetrahydroaminoakridin (ThA) na paměťový efekt jak u zvířat (Rupniak, et al., Neurobiol. Aging, 11,09-613, (1990); Murray, et al.,
Psychopharmacology, 105, 134-136, (1991)), tak u lidí (Mohs, et al., J. Am. Geriatr. Soc., 3, 749-757, (1985); Summers, et al., N. Engl. J. Med., 315, 1241-1245, (1986)).
Jako selektivní inhibitory acetylcholinesterázy (AChE) byly navrženy i další látky. Je známo, že heptylfysostigmin (Heptyl-Phy) má větší lipofilicitu, delší inhibiČní účinek na cholinesterázu a déle trvající zvýšení koncentrace acetylcholinu v mozku s menší toxicitou než výchozí látka (Brufani, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 26, 625-629, (1987). Jde o to, zda bude terapeutické okno pro klinické využití heptyl-Phy dostatečně široké.
Zjistilo se, že fenserin((-)-N-fenylkarbamoyleserolin) je vynikajícím selektivním inhibitorem AChE a tedy, že se hodí jako látka pro terapii zhoršování poznávací funkce spojené se stárnutím a Alzheimerovou chorobou. (US Patent č. 5409948, publikovaný 25. dubna 1995).
V US patentu č. 5171750 publikovaném 15. prosince 1992 je uvedena řada substituovaných fenserinů, které se ukazují jako selektivní inhibitory AChE i butyrylcholinesterázy (BChE). O kumylkarbamátu (4’isopropylfenylkarbamátovém) derivátu (-)-fysovenolu bylo zjištěno, že má reverzní enzymovou specificitu, tj. selektivně inhibuje přednostně BChE vedle AChE. Patent ukazuje, že sloučeniny vynálezu jsou vhodné „pro léčbu cholinergických onemocnění jako je glaukom, Myasthenia Gravis, Alzheimerova choroba a jako antidot při otravě organofosfáty“. Není uvedeno, který typ inhibitoru by se měl pro léčbu specifikovaných onemocnění použít, přesto jde o další význak takového vlivu, kde AChE, který se nachází v buňkách červených krvinek, v mozku a nervových tkáních se zdá specifičtějším enzymem hydrolyzujícím acetylcholin (ACh) in vivo než BChE nacházející se v séru, pankreatu a játrech. Výrazná cholinergická ztráta AD je provázena dramatickým snížením obsahu enzymů cholinacetyltransferázy působící při syntéze cholinergického neurotransmiteru acetylcholinu, Ach a AChE, které ukončují působení Ach (Perry, et al., Brit Med. J., 2,6150, 1457-1459, (1978); Whitehouse, et al., Science, 215,1237-1239, (1982).
US patent 5378723 publikovaný 3. ledna 1995 popisuje řadu derivátů
J • · • a · ·
kyseliny thiafysovenolkarbamové o kterých se uvádí, že vykazují vysokou potenci při inhibici AChE nebo BChE. Sloučeniny tohoto vynálezu podobně jako v případě výše uvedeného US patentu 5,171,750, jsou vhodné pro léčbu onemocnění jako je glaukom, Myasteria Gravis, Alzheimerovy choroby a při otravě organofosfáty. Tak, jako u výše uvedeného, není nic uvedeno o tom, pro které typy inhibitorů mají být použity při kterém onemocnění.
Geula a Mesulam v článku nazvaném „Cholinesterázy a patologie Alzheimerovy choroby“, Alzheimer’s Disease and Associated Disorders, Vol. 9, Suppl. 2, str. 23-28, (1995) uvedli svá pozovování ve shrnutí takto: „Alzheimerova choroba (AD) je provázena významnou ztrátou aktivity acetylcholinesterázy (AChE) ve spojení s kortikálními cholinergickými áxony a cholinoceptivními neurony. Souběžně s touto ztrátou se cholinesterázová (ChE) aktivita objevuje v mozkové kůře postižených AD ve formě aktivity AChE a BChE spojené s plaky, komplikacemi a amyloidní angiopatií. Naše pozorování ukázala, že ChE spojené s patologickými lézemi AD (ADChEs) mají různé enzymatické vlastnosti a je zcela možné, že jsou odlišného původu v porovnání s ChE spojeným s normálními neurony a axony. ADChE mají co se týká patogeneze AD nejpravděpodobněji necholinergickou funkci.“ V dalším odstavci uvádějí autoři na straně 26: „Tato pozorování ukazují, že gliomy jsou patrně zdrojem ChE a podobně i BChE ve spojení s patologickými lézemi AD. Uvádějí také, že vysoký poměr BChE k AChE pozitivní gliomy mohou hrát souhlasnou nebo kauzativní roli v neuropatologii ·· ···· ····
tohoto onemocnění. Je možné, že existují další ložiska ChE s enzymatickými vlastnostmi podobnými nebo identickými s AD ChE. Tato možnost zůstává neobjasněna.“
Odborníci uvádějí, že BChE se nachází ve značně vysokých množstvích v AD plakách než v plakách nedementních mozků srovnatelného stáří. Navíc bylo zjištěno, že BChE mění agregaci beta amyloidpeptidů (Αβ). Byla uvedena hypotéza, že pokud je AChE inhibován vysokou koncentrací acetylcholinu (Ach), zatímco BChE zůstává neovlivněn, může BChE hrát významnou úlohu při regulaci synaptických koncentrací ACh v mozku pacientů AD in vivo. Inhibitor BChE vniklý do mozku způsobuje značné zvýšení hladiny mimobuněčné ACh (Giacobini, et al., Proč. Soc. Neurosci., 22, 203,(1996).
Bylo také zjištěno, že vzorky plaků AD, které byly kompaktního nebo neuritického typu, byly téměř vždy spojeny s intenzivní aktivitou BChE. Byl učiněn závěr, že aktivita BChE se objevuje v mezistupni tvorby plaků, a že tedy může vytvářet jeden z faktorů týkajících se transformace původně benigního Αβ depozitu na kompaktní neuritickou formu spojenou s neurální degenerací a demencí.
Podstata vynálezu
Neočekávaně bylo zjištěno, a to tvoří základ tohoto vynálezu, že vysoce selektivní inhibitory BChE mohou být využívány pro systematické podávání jako prevence nebo • · léčba při zhoršování poznávací funkce spojené se stárnutím nebo Alzheimerovou chorobou. I když bylo již dříve zjištěno, že aktivita BChE tkví primárně v periferních orgánech jako je pankreas, játra a séru nebo oběhu a jeho inhibice byla spojována s vedlejšími účinky pozorovanými u první generace terapie Alzheimerovy choroby (Liston, et al., Proč. Soc. Neurosci., 20, 608, (1994); Soreq a Zachnt, Human Cholinesterase and ?, Academie Press, New York, str. 21-29, (1993), ref.), nebylo dosud v oboru navrženo použití vysoce selektivních inhibitorů BChE pro léčbu nebo prevenci zhoršování poznávací funkce spojené se stárnutím nebo Alzheimerovou chorobou. Dalším faktorem, na který je nutno upozornit při možném použití vysoce selektivních inhibitorů BChE pro léčbu chorob zhoršování poznávací funkce mozku a CNS, byl očekávaný profil rozložení těchto látek. Údaje v oboru dostupné uvádějí, že takové sloučeniny by měly být přednostně vázány na periferní orgány, kde tkví hlavní podíl jejich účinku. Neočekávalo se tudíž, že by klinicky vhodné koncentrace vysoce selektivních inhibitorů BChE systematicky pacientům podávaných prošly krví mozkovou barierou a byly tak mozku k dispoizici, protože (i) od takových sloučenin by se očekávalo, že se budou vázat na systémový enzym před dosažením mozku, který omezuje jejich vstup, a (ii) většina inhibitorů BChE známých v oboru nemůže do mozku přímo vstoupit Až dosud byly inhibitory BChE skutečně využívány většinou jako pesticidy v zemědělství (Soreq a Zachut, Human Cholinesterase and Anticholinesterases, Academie Press, New York, str. 21-29, (1993)).
• ··· *1 ···· • ·· · 4 4 4 4 444444 • · · · 4 · * · • · · 4 4 · ·· 4*
- 6 Termínem „vysoce selektivní“ tak, jak je zde používán zahrnuje ty inhibitory BChE, jejichž poměr hodnot IC (50) proti AChE lidských erythrocytů je větší než přibližně 15 ku 1.
Hodnotu IC (50) lze u takových inhibitorů stanovit metodami v oboru známými. Při takové zkoušce se farmakologická aktivita každé látky IC (50) definována jako taková koncentrace v nanomolech, která z 50% inhibuje aktivitu enzymu AChE a BChE, stanovuje zvlášť. Pro stanovení hodnot IC (50) se aktivita enzymu každé koncentrace vyjádří jako její procento stanovené v nepřítomnosti druhé látky. To se pak převede do logaritmického měřítka (logit formát), kde logit = In (% aktivity/[100 - % aktivity]) a vynese jako funkce logaritmické koncentrace sloučeniny. Hodnoty IC (50) (tj. logit = In (50/(100-50] = 0) byly stanoveny pouze z korelačních koeficientů (r2) při méně než -0,985 a pokud bylo z duplikátních vzorků dosaženo inhibice větší než 50%. Poměr selektivity se potom stanovil porovnáním hodnot IC (50) získaných pro každou sloučeninu s AChE ku hodnotě pro BChE.
Stručný popis obrázků
Obrázky 1A, 1B a 1C představují tabulku chemických struktur sloučenin zkoušených na aktivitu a zahrnuje sloučeniny s vhodnou selektivitou na BChE podle tohoto vynálezu.
4 ·»· · •4 4444
Obrázek 2 je imunozkouška ke stanovení účinku uvedených sloučenin na - vylučování βΑΡΡ in vitro.
Obrázek 3 je diagram uvádějící, že cymserin snižuje hladinu CSF βΑΡΡγ u krys.
Obrázek 4 je diagram znázorňující časový průběh distribuce v barieře krev/mozek u krys po intravenozním podání 1 mg. kg1 cymserinu.
Obrázek 5 je diagram znázorňující, že cymserin zlepšuje paměťový výkon krys.
Podrobný popis vynálezu
Vhodnými vysoce selektivními inhibitory BChE podle způsobu tohoto vynálezu jsou sloučeniny uvedené v tabulce 1, které mají hodnotu selektivity na BChE 15 nebo vyšší, a jejich struktury jsou uvedeny na obrázcích 1A, 1B a 1C (společně s jejich poměrem selektivity), což pro sloučeniny podle tohoto vynálezu představuje opět hodnotu selektivity na BChE 15 nebo vyšší. Pro účely porovnání struktury jsou v tabulce 1 a obrázcích 1A, 1B a 1C uvedeny také další příbuzné sloučeniny nevykazující požadovanou selektivitu na BChE.
Mezi sloučeninami uvedenými v tabulce 1 a obrázku 1 jsou jisté nové sloučeniny, které inhibují butyrylcholinesterázu. Novými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou (čísla v závorkách odpovídají číslu sloučeniny v tabulce 1): N8-benzylnorcymserin(33), N8-norcymserin(37), N1, N8bisnorcymserin (41), N1, Ne-bisbenzylnorfysostigmin (42), •4 ·«*· • 4 ·4* 4
44 • · 4 4 4 4 · 4 4 4 ··· 4 · · · 4 4 · • 4· ·· 44 · 44 4 44 ·
4 4 444 4 4 · 44 4 44 44
Ν1, N8-bisbenzylnorfenserin (43), a Ν1, N8-bisbenzylnorcymserin (45). Tyto nové sloučeniny byly syntetizovány takto: (-)-(3aS)-8-benzyl-1,3a-dimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrol[2,3b]indol-5-yl-N-4’-isopropylfenylkarbamát: (N8-benzylnorcymserin sloučenina 33).
(-)-(3aS)-8-benzyl-1,3a-dimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrol[2,3b]indol-5-ol1 (33 mg, 0,112 mmol) byl rozpuštěn v etheru (2 ml) a přidán Na (1 mg). Směs byla za laboratorní teploty míchána po dobu 1 minuty a potom přidán 4-isopropylfenylisokyanát (18,1 mg, 0,112 mmol). Směs byla za laboratorní teploty míchána 5 minut. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek chromatografován (CH2CI2/MeOH = 20/1) a získána látka 33 (40 mg, 80%) jako pěna: [ot]D -60,0° (c = 0,2, CHCI3); 1H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,08 (m, 9H, Ar-H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H, C4-H), 6,70 (dd = 2,2; 8,5 Hz, 1H, C6-H), 6,15 (d,J = 8,5 Hz, 1H, C7-H), 4,45 a 4,35 (AB, J = 16,6 Hz, 2H, Ph-CH2), 4,25 (s, 1H, C8a-H), 2,80 (m, 1H, Ph-CH<), 2,68 (m, 2H, C1-H2) 2,32 (s, 3H, N1-CH3), 1,90 (m, 2H, C2-H2), 1,35 (s, 3H, C3a-CH3), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 6H, >CMe2); EI/MS m/z: (relativní intenzita): 294 (MH+-ArNHCO, 65), 280 (2,2), 265 (3,6), 237 (75), 207 (58), 160 (34), 91 (100). HR-MS m/z vypočteno pro C29H33N3O2: 455,2573; nalezeno: 455,2569.
AA AA • A · A A · ·
A A A AAAA
AAA A A·· AAA
AAA A A
AA A AA A A
- 9 AA AAAA • A *
AAA AAA • « ·
AA A (-)-(3aS)-1,3a-dimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrol[2,3-b] indol-5-yl-N4’-isopropylfenylkarbamát: (N8-norcymerserin - sloučenina 37).
Sloučenina 33 (22 mg, 0,048 mmol) byla rozpuštěna ve směsi MeOH (1 ml), H2O (1 ml) a TFA (0,5 ml). Byl přidán paladiumhydroxid na uhlíku (5 mg). Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána v atmosféře vodíku za barometrického tlaku po dobu 1 hodiny, a potom byl katalyzátor odfiltrován. Filtrát byl odpařen ve vakuu a obdržený zbytek, který byl rozpuštěn v H2O zalkalizován Na2CO3, extrahován etherem a potom vysušen nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek chromatografován na preparativní TLC vrstvě (silikagel) (CH2CI2 = 10/1) a získán produkt 37 (12 mg, 65,7%) jako hmota charakteru gumy: [a]20D 73,8° (c = 0,2, CHCI3); 1H NMR (CDCI3) δ 67,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H, C2’-H a C6’-H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H, C3’-H a C5’-H), 6,80-6,70 (m, 2H, C4-H a C6-H), 6,50 (d, J = 8,5 Hz, C7-H). 4,65 (s, 1H, C8a-H), 2,85 (m, 2H, C2H2), 2,64 (m, 1H, -HC<), 2,48 (S, 3H, N1-CH3), 2,00-1,90 (m, 2H, C3-H2), 1,42 (s, 3H, C3a-CH3), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 6H, >CMe2); EI-MS m/z (relativní intenzita): 204 (MH+-ArNHCO, 99), 189 (25), 174 (8,3), 117 (10). HR-MZ m/z «4 4444
4*44 « · 4 4 4 4 444« • 44 4·4 4444 •44 · 4 4 · 4 444 444
444 444 4 4 • 4 4 44 4 44 44
- 10 vypočteno pro C22H27N3O2: 365,2105; nalezeno 365,2100.
(-)-(3aS)-1,8-dibenzyl-3a-methyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrol[2,3-b] indol-yl N-4’-isopropylfenylkarbamát (sloučenina 45). (-)-(3aS)-1,8-dibenzyl-3a-methyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrol[2,3-b] indol-5-ol2 (68 mg, 0,18 mmol)byl rozpuštěn v bezvodém etheru (2 ml) a přidán kousek kovového Na (přibližně 1 mg).
Směs byla za laboratorní teploty míchána po dobu 1 minuty, potom přidán 4-isopropylfenylisokyanát (30 mg, 0,18 mmol) a mícháno dále 5 minut. Odpařením rozpouštědla se zíslal surový produkt, který byl přímo chromatografován a získána tak látka 45 (89 mg, 991,3%) jako hmota charakteru gumy:
[<xf°D -44,7° (C = 0,5, CHCb); 1H NMR (CDCI3) δ 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H, C2’-H a C6’-H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H, C3’-H a C5’-H), 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H, C4-H), 6,70 (dd, J = 2,5; 8,5 Hz, 1H, C6-H), 6,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H, C7-H), 4,48 (s, 1H, C8a-H), ·· · ···
- 11 4,30-4,15 (AB, J = 16,6 Hz, 2H, Ph-CH2-N8), 3,73 (s, 2H, Ph-CH2-N1), 2,80 (m, 1H, -HC<), 2,70 (m, 2H, C2-H2), 1,90 (m, 2H, C3-H2), 1,40 (s, 3H, C3a-CH3), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 6H); EI-MS m/z (relativní intenzita): 370 (MH+-ArNHCO, 1,0), 294 (90), 279 (10), 237 (8,0), 174 (95), 160 (92), 132 (60), 104 (55), 91 (100). HR-MZ m/z vypočteno pro C35H37N3O2: 531,2888; nalezeno 531,2907.
(-)-(3aS)-3a-methyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrol[2,2-b] indol-5-yl N-4’isopropylfenylkarbamát (sloučenina 41).
Sloučenina 45 (42 mg, 0,078 mmol) byla rozpuštěna v isopropanolu (1 ml) a přidán Pd(OH)2/C (5 mg). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty v atmosféře vodíku za barometrického tlaku po dobu 60 hodin, potom byl katalyzátor odfiltrován. Odpařením rozpouštědla byl získán zbytek, který byl chromatografován (CH2CI2/MeOH = 10/1) k získání nejpolárnější sloučeniny, sloučeniny 41 (14 mg, 51%) jako hmoty charakteru gumy:
[α]20ο -71,1° (C = 0,3, CHCI3); 1H NMR (CDCI3) δ 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H, C2’-H a C6’-H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H, C3’-H a C5’-H), 6,80 (m, 2H, C4-H a C6-H), 6,55 (d, J
- 12 = 8,5 Hz, C7-H), 5,20 (s, 1H, C8a-H), 2,90 (m, 1H, Ph-CH<), 2,80 (m, 2H, C2-H2), 2,13 (m, 2H, C3-H2), 1,45 (s, 3H, C3a-CH3), 1,18 (d, J = 7,0 Hz, >CMe2]); EI-MS m/z (relativní intenzita): 190 (MH*-ArNHCO, 98), 174 (10), 160 (70), 146 (100), 133 (11), 117 (15), 103 (5,0), 91 (14). HR-MS (NH3) m/z vypočteno pro C21H25N3O2: 351,1948; nalezeno 351,1941.
(-)-(3aS)-1,8-dibenzyl-3a-methyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrol[2,3-b] indol-5-yl N-methylkarbamát (sloučenina 42).
(-)-(3aS)-1,8-dibenzyl-3a-methyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-5methoxypyrrol[2,3-b] indol (47,5 mg, 0,13 mol) byl rozpuštěn v bezvodém etheru (2 ml) a přidán kousek kovového Na (přibližně 1 mg). Směs byla za laboratorní teploty míchána po dobu 1 minuty , potom byl přidán methylisokyanát (14,6 mg, 0,26 mmol) a směs míchána dále 10 minut. Po odpaření rozpouštědla byl získán surový produkt, který byl přímo chromatografován k získání látky 42 (50,0 mg, 90,0%) jako hmota charakteru gumy:
[af°D -58,2° (C = 0,7, CHCI3); *H NMR (CDCI3) δ 7,40-7,20 (m, 10H, Ar-H), 6,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H, C4-H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H, C6-H), 6,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H, C7-H, 4,65 (s, 1H, N-H), 4,40 (s, 1H, C8a-H), 4,35-4,20 (AB, J = 16,6 Hz, 2H, Ph-CH2-N8), 3,70 (s, 2H, Ph-CH2N1), 2,80 (d, J = 3,9 Hz, 3H, NH-CH3), 2,70, (2H, C2-H2), 1,90 ···· • ·
I · · ·· · 1 • · 4
- 13 (m, 2H, C3-H2), 1,35 (s, 3H, C3a-CH3); EI-MS m/z (relativní intenzita): 370 (MH+-CH3 NHCO-, 33), 354 (1,5), 279 (8,5), 264 (3,0), 91 (100). Analýza (C27H2gN3O3) C, Η, N.
(-)-(3aS)-1,8-dibenzyl-3a-methyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrol[2,2-b] indol-5-yl N-fenylkarbamát (sloučenina 43). (-)-(3aS)-1,8-dibenzyl-3a-methyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrol[2,3-b] indol-5-o, (40,7 mg, 0,11 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém etheru (2 ml) a přidán kousek kovového Na (přibližně 1 mg). Směs byla za laboratorní teploty míchána po dobu 1 minuty , potom byl přidán fenylisokyanát (13,1 mg, 0,11 mol) a směs míchána dále 5 minut. Po odpaření rozpouštědla byl získán surový produkt, který byl přímo chromatografován k získání látky 43 (48 mg, 89,1%) jako hmota charakteru gumy:
[cc]2°d -59,1°(C = 0,7, CHCIs); 1H NMR (CDCI3) δ 7,40-6,90 (m, 15H, Ar-H), 6,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H, C4-H), 6,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H, C6-H), 6,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, C7-H), 4,45 (s, 1H, C8a-H), 4,30-4,20 (AB, J - 16,6 Hz, 2H, Ph-CH2-N8), 3,72 (s, 2H, Ph-CH2-N1), 2,70 (m, 2H, C2-H2), 1,90 (m, 2H, C3-H2), 1,38 (s, 3H, C3a-CH3); EI-MS m/z (relativní intenzita): 370 (MH+PhNHCO-, 31), 354 (1,0), 279 (8,0), 264 (2,0), 91 (100). Analýza (C27H29N3O3) C, H, N.
Syntéza zbývajících sloučenin uvedených v tabulce 1 je známa a lze ji nalézt v odkazech citovaných pro každou sloučeninu uvedenou na obrázku 1. Všechny publikace zde uvedené jsou v odstavci Literarura v tomto vynálezu.
V souhrnu tabulky 1 rozsáhlé studie ukazují, že zatímco klasická • · · 4 · ·
- 14 anticholinesteráza fysostigminu (1) nevykazuje žádnou selektivitu inhibičního účinku mezi dvěma enzymovýmu podtypy - acetyl- (AChE) a butyrylcholinesterázou (BChE), specifické substituce v poloze 4’ (para), (4,5) u (-)-fenylkarbamátu fysostigminu (2) vybavují sloučeniny selektivitou k inhibici BChE. To je neočekávané, protože ostatní substituce 4’, (6), nebo podobné substituce v jiných polohách jako na poloze 2’ (ortho), (3,7), nevykazují žádnou selektivitu pro BChE. Poslední studie ukázaly, že substituce 3’ podobně nevykazuje žádnou selektivitu BChE, tak jako například 3’-methyl-karbamoyleserolin má IC50 AChE 27 nM a BChE 165 nM. Substituce v polohách 2’-; 2’,4’-; 3’-; 2’,3’-; 3’,5’-; nebo 2’,4’,6’- skutečně nevykazují selektivitu na BChE. Doplňující studie ukazují, že nezávislé substituce v poloze N1- u fysostigminu (1) jako je N1norfysostigmin (8), hf-benzylnorfysostigmin (12), N1-fenetylnorfysostigmin (16) a N1-allylnorfysostigmin (20) vykazují v porovnání s fysostigminem (1) selektivitu k BChE. Je to neočekávané, protože další substituce jako substituce aminů (21) nikoliv. Náhrada N1 skupiny fysostigminu (1) k získání thiafysoveninu (22) a fysoveninu (26) také neočekávaně vykazuje selektivitu inhibičního účinku BChE. Ještě další studie ukázaly, že nezávislé substituce v poloze N8 u fysostigminu (1) při přípravě N8benzylnorfysostigminu (30) a N8-norfysostigminu (34) produkují potentní a selektivní inhibitory BChE. Kombinace popisovaných ·· ····
- 15 modifikací vede ke sloučeninám (11,15, 16, 19, 25, 29, 33, 37), které vykazují nebo se u nich očekává dramatická selektivita pro inhibiční účinek BChE proti AChE. Mezi další vhodné sloučeniny pro účely tohoto vynálezu náleží sloučeniny (12, 20, a 22).
Sloučenině, které se v tomto vynálezu dává zvláštní přednost je cymserin (sloučenina 4, tabulka 1, obrázek 1A). Důvodem pro to je její snadný způsob syntézy, dostupnost stabilních solí a její schopnost prostupovat krevní barierou do mozku.
Složení léčiva použitého metodami tohoto vynálezu se týká takového složení léčiva, kde je aktivní složka obsažena v účinném množství pro dosažení zamýšleného účelu. Sloučeniny mohou být podávány v jakémkoliv farmaceuticky přijatelném mnnožství, například v rozsahu od 0,001 g do asi 1 g na kg tělesné hmotnosti. Na základě zde uvedené informace může specialista stanovit účinné množství. Sloučeniny se obvykle užívají v léčivech o takovém složení (hm. %), aby obsahovaly účinnou složku s nosičem nebo vehikulem v léčivu obsaženou v množství od asi 0,1 do 99% hm. %, přednostně okolo 25 - 85 hm.%.
Pro orální podávání lze snadno připravit jak tekuté, tak tuhé dávkové formy. Vysoce selektivní inhibitory BChE mohou být například smíseny s konvenčními složkami jako je střední fosforečnan vápenatý, křemičitan hořečnatohlinitý, stearát hořečnatý, síran • · 999·
99 • ·*' ·· · · · ······ ··· ··· ·· 99 ♦ ·· ♦ ·· ··
- 16 vápenatý, škrob, talek, laktóza, akacie, methylceluloza a funkčně podobné látky použité jako farmaceutické excipienty nebo nosiče. Volitelně lze připravovat složení s látkami podporujícími uvolňování. U starších nebo nesoběstačných pacientů se dává přednost lékové formě s podpodrou uvolňování. Tobolky lze připravovat míšením sloučeniny s farmaceutickou ředicí látkou, která je inertní a vkládat tuto směs do tvrdých želatinových tobolek vhodného rozměru. Pokud se vyžadují měkké tobolky, vytvoří se ze sloučeniny s přijatelným rostlinným, lehkým minerálním nebo jiným inertním olejem těsto, které se plní do želatinových tobolek.
Pro orální nebo tekuté dávkové formy pro orální podávání lze používat suspenze, sirupy a elixíry. Pro rozpustné olejové lékové formy lze použít tekuté přípravky včetně olejů. Rostlinný olej jako je například obilní olej, olej z burských oříšků nebo bylinný olej ve směsi s chuťovými přísadami, sladidly a dalšími ochrannými látkami vytvoří přijatelný tekutý přípravek. Při přípravě sirupových forem pro tekuté dávkové formy se mohou k vodě přidat povrchově aktivní látky. Pro vodné alkoholické farmaceutické přípravky lze použít látky s přijatelným sladidlem jako je cukr, sacharin nebo biologické sladidlo a chuťovou přísadu ve formě elixíru.
Lékové formy pro parenterální podávání a ve formě čípků mohou být také získány standardními technikami tohoto oboru.
Podle tohoto vynálezu se dává přednost sloučeninám v takových lékových formách,
- 17 které jsou vhodné pro orální podávání. Dalšímu způsobu, kterému se dává přednost při používání těchto sloučenin jsou transdermální parenterální léková formy, které jsou zvláště vhodné při prevenci nebo léčbě cholinergických onemocnění jako je Alzheimerova choroba. Z tohoto důvodu jsou vhodná složení léčiv zvláště k podávání v těchto případech zahrnuta v tomto vynálezu. Výše uvedené parenterální roztoky nebo suspenze mohou být podávány transdermálně a látka tak je do těla dodávána přes pokožku náplastí. Pokud se to vyžaduje, mohou být podávány injekčně s vehikulem jako například se sezamovým olejem. Využití účinných sloučenin spolu s pomalým uvolňováním matrice, lze využít pro transdermální podávání. Sloučeniny mohou být podávány transdermálně v koncentraci účinné složky ve vehíkulu nebo nosiči od asi 0,01 do 99%, přednostně od 25 do 85%.
Transdermální terapeutické systémy jsou lékové formy obsahující dávku, která při použití přiložením na pokožku dodá léčivo nebo léčiva regulovanou rychlostí do systémového oběhu. Mezi výhody používání transdermální cesty patří; zesílená terapeutická účinnost, omezení četnosti dávkování, omezení vedlejších účinků pro časově závislý optimalizovaný profil koncentrace v krvi, zlepšená snášenlivost pacienta vlivem eliminace mnohonásobných dávek, vyhnutí se prvotnímu průchodu („first pass“) jaterním metabolizmem, předcházení gastrointestinálním potížím a zajištění předpověditelného a prodlouženého účinku. Hlavní funkcí pokožky je však její působení jako bariera při pronikání těchto sloučenin. V této souvislosti se dává
- 18 ·· 44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
4· 44 přednost transdermální terapii pro omezený počet látek majících požadované fyzíologickochemické vlastnosti pro difúzi barierou pokožky. Jedním z účinných způsobů zdolání bariérové funkce pokožky je použití takového složení transdermálního terapeutického systému, který zesiluje pronikání léčiva do pokožky.
Látkou zvyšující pronikání je chemická sloučenina, která, pokud se do složení lékové formy použije, přechodně zvýší propustnost pokožky pro cestu léčiva a umožní, aby se absorbovalo její větší množství v kratším čase. Bylo uveřejněno několik různých typů takových látkek zvyšujících pronikání, jako například dimethylsulfoxid, n-decylmethylsulfoxid, N,Ndimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, 1 -dodecylazacykloheptan-2-on (Azon), propylenglykóí, ethanol, pyrrolidony jako je N-methyl-2-pyrrolidon (NMP) a povrchově aktivní látky.
Výše uvedené látky mohou být v zásobníku samotné nebo v kombinaci s farmaceutickými nosiči. Farmaceutické nosiče přijatelné pro účely tohoto vynálezu jsou v oboru známé nosiče, neovlivňující působení účinné látky, dalších látek nebo látek z kterých sestává transportní systém léčiva. Mezi vhodné farmaceutické nosiče patří sterilní voda, fyziologický roztok, dextróza, dextróza ve vodě nebo fyziologickém roztoku, kondenzační produkty ricinového oleje a ethylenoxid obsahující přibližně 30 až 35 molů ethylenoxidu na mol ricinového oleje, kapalné kyseliny, nižší alkanoly, oleje jako je obilní olej, olej z burských oříšků, sezamový olej a podobně, s emulgátory jako je mono- nebo diglycerid mastné kyseliny; nebo fosfatid, například
4 ·44 4
4444
- 19 44 44
4 4
4 4
4 4
444 ·
lecitin a podobně; glykoly, polyalkylenglykoly, vodná media v přítomnosti suspenzního činidla, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon a podobné a to samotné nebo s vhodnými dispergačními činidly jako je lecitin, polyoxyethtlenstearát a podobně.
Nosič může také obsahovat pomocné látky jako jsou ochranné látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory a podobně spolu s látkami zesilujícími pronikání a sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Účinná dávka pro savce se může měnit podle takových faktorů jako je stáří, hmotnost, úroveň aktivity a stavu léčeného subjektu. Účinná dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu je typicky od okolo 1 až do 800 mg při orálním nebo rektálním podávání jednou až třikrát denně. To je asi 0,002 až 50 mg na kiligram hmotnosti subjektu podávané jako denní dávka. Přednost se dává přibližně 10 až 300 mg při podávání orálně nebo rektálně jednou až třikrát denně pro dospělého člověka. Požadovaná dávka je značně nižší, pokud se podává parenterálně. Je to přibližně od 0,01 do 150 mg podávaných intramuskulárně nebo transdermálně dospělému člověku jednou nebo dvakrát denně.
Sloučeniny pro využití podle tohoto vynálezu mohou být podávány většinou v množství od asi 0,01 do asi 99 hm.% jejich obsahu ve směsi; přednost se dává asi 25 až 85 %hm. Způsob podle tohoto vynálezu sestává z podávání účinného množství
4444 «4 4444
- 20 44 44
4 >4 4 4444
4 44 4 444 4 «44 4444 4 444 444
444 4 4 4 4 4
4 «4· 44 44 sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo účinné množství v lékové formě podle tohoto vynálezu savcům, kteří tuto léčbu potřebují.
V uváděné studii jsme zjistili vlivy chronického působení cymserinem (5 dnů) na výkon krys (21-22 měsíců starých) chovaných způsobem Fischer-344 (F344) ve 14 jednotkovém T-labyrintu na který se odvoláváme jako na Stoneův labyrint Význam typového Stoneova labyrintu pro tuto studii mohou podpořit dvě předchozí pozorování: (1) známá zodpovědnost cholinergického systému za chování, jak to bylo demonstrováno na farmakologické studii a studii lézí a (2) značná odchylka v chování způsobená stářím, jak to je demonstrováno u různých chovů hlodavců včetně chovu Fischer 344 (F344). Využití krys F344 pro tuto studii je talé opodstatněno, pro dokumentované odchylky cholinergických markérů (buněčný znak) způsobené stářím ve specifických oblastech mozku a demonstrovaným zlepšením výkonu paměti takto chovaných krys z tohoto chovu po následujících rozličných cholinergických léčebných postupech.
Samci krys F344 21-22 měsíců starých byly získány od Harlan-SpragueDawley kontraktem National Institute on Aging. Byly chovány po dvou v klecích ve vivariu v Gerontology Research Center za specifických podmínek bez patogenu, jak bylo již dříve uvedeno.
Jak již bylo popsáno, Stoneův labyrint je konstruován z průhledného plastu se dnem z rozprostřeného drátěného pletiva s možností elektrických šoků do nohou a je obklopen šedými stěnami pro snížení možnosti vnikání podnětů z okolí labyrintu. Jediným dalším zařízením byla přímá dráha (2 m) použitá k předběžnému procvičování.
• · 4
- 21 44 4444
4 4 4 4
4 4 4
44 4
4444
44 • 4 4
4 4
444 444
4
4·
Podobně jako labyrint, také dráha byla konstruována z průhledného plastu a měla stejné dno z rozprostřeného drátěného pletiva s možností elektrických šoků do nohou a byla obklopena šedými stěnami.
Počínaje prvním dnem obdržely krysy jednu denní injekční dávku i.p. 0,9% NaCl jako kontrolní skupina nebo cymserin tartarát rozpuštěný ve fyziologickém roztoku a podávaný v dávkách 0,5 a 1 mg.kg’1, což pokračovalo i ve dnech 2-5. Ve dnech 3-5 byly injekce podávány 30 minut před zkouškou na jejich chování.
Počínaje dnem 2 byly krysy cvičeny v jednosměrném pohybu na přímé dráze. Při každém pokusu se musela krysa přemístit ze startovního boxu do cílového během 10 sekund, aby nedostala proudový náraz do nohou (0,8 mA). Krysy měly ve 2. dni 10 pokusů a ve 3. dni také 10 pokusů. Cvičení bylo ukončeno, když krysy splnily výkonostní kriteria v osmi případech z deseti po sobě následujících celkem ze 30 možností. V dalším dni byly testovány ve Stoneově labyrintu pouze ty krysy, které splnily toto kriterium.
Krysy cvičily ve Stoneově labyrintu podle plánu a ve 4. a 5. dni měly 4 pokusy během dopoledne a odpoledne. Během každého pokusu se musela krysa dostat ze startovního boxu do cílového skrze pět labyrintových segmentů, z nichž každý byl oddělen padacími dvířky. Požadavek na krysy byl, aby splnily průchod každým segmentem během 10 sekund, aniž by dostaly slabý proudový náraz do nohou (0,8 mA), a který skončil pokud se dostaly za dvířka do dalšího segmentu. Po vstupu do dalšího segmentu se dvířka předchozího segmentu uzavřela, aby se jí zabránilo návratu. Odchylky od správné cesty byly zaznamenávané, závislost chyb byla nejprve • to toto·· ·· *···
- 22 to· ♦·· · ·· • to ··· ···· · «·· · to · ··· ·· · ··· to ·· ··· toto náhodná a byly počítány automaticky řadou infračervených čidel zapojených na mikroprocesor. Čas ze startovního boxu do cílového byl také zaznamenáván automaticky. Frekvence a trvání proudového nárazu bylo zaznamenáváno na mechanických hodinách.
Během předběžného cvičení nebyl sledován žádný vliv léčiva. Střední hodnoty chyb (s.e.m.) pro všechny krysy byly 67% (1,7), 65% (2,8), 63% (3,8) a 61% (3,9) pro kontrolní skupinu a skupinu s 1, 2 a 3 mg .kg'1 cymserinu. Jednosměrná analýza variací [one-way analysis variance] (ANOVA) neukázala v tomto parametru žádný signifikantní rozdíl mezi skupinami, F(3,40)<1,0.
Působení cymserinu značně zredukovalo počet chyb v Stoneově labyrintu v porovnání s kontrolními podmínkami (Obr. 5). Tento vliv byl velmi nápadný během posledních bloků cvičení a nejméně se projevil při dávce 3 mg.kg'1. Statistické ověření bylo provedeno z výsledků čtyř (skupina s přípravkem) ku čtyřem (pokusný blok) ANOVA s opakovaným měřením posledního faktoru. Výsledky ukázaly značný vliv skupiny F(3,42) = 3,41, p = 0,03, značný hlavní účinek na pokusný blok F(3,126) = 151,6, p < 0,0001, ale skupina jako bloková interakce nedosáhla statistické významnosti F (9,126) = 1,55, p = 0,13. Bylo tedy provedeno individuální porovnání chyb ve všech pokusech. V porovnání s kontrolní skupinou, vykázaly značně zlepšený výkon pouze skupiny s 1 a 2 mg.kg'1.
Ostatní proměnné veličiny hodnotící chováné (čas, četnost proudových nárazů a jejich trvání) byly u krys, kterým byl podám cymersin také sníženy na méně významný φφ φφφφ φφ φφφφ
- 23 φφ ·Φ φφ φφφ φφφφφ * * * φ Φφφ ♦·· φ φ φφ φφ φφφ «φφφ φφφ φφφ φφ φ φφ · stupeň než bylo pozorováno při hodnocení chyb. Hodnoty každé veličiny byly nejprve analyzovány jako čtyři (přípravek) ku čtyřem (bloky) ANOVA s opakovaným měřením na posledním bloku. Z této analýzy nevyplynul žádný významný hlavní účinek přípravku; interakce přípravek x blok byla však přesto u obou významná (p < 0,005), Hodnoty byly analyzovány dále porovnáváním t-testu ke kontrolním skupinám pro každý blok. Krysy na které se působilo 1,0 mg.kg'1 cymserinu vykazovaly značně snížený čas pro průchod, četnost elektrických rázů a jejich trvání u bloků 3 a 4 v porovnání s kontrolní skupinou. U skupiny 2,0 mg.kg'1 tyto parametry výkonu byly u bloku 4 značně sníženy. Skupina 3,0 mg.kg'1 byla značně odlišná od kontrolní skupiny pouze v době trvání proudového rázu u bloku
4. Trvání proudového rázu bylo také významně sníženo v bloku 2 u skupiny 1,0 mg.kg'1. Závěrem lze říci, že veličiny výkonu byly významně ovlivněny pouze během posledních pokusů a nejvíce u skupiny 1,0 mg.kg' 1. Některé vedlejší motorické účinky jako je jemné chvění bylo zjištěno u několika krys, na které se působilo dávkou 3,0 mg.kg'1; jinak nebyly u krys na které se působilo cymserinem pozorovány žádné vedlejší účinky. Chronické působení cumserinem význačně zlepšilo poznávací schopnosti chovaných krys ve Stoneově labyrintu. Krysy, které obdržely dávky 1-2 mg.kg'1 cymserinu vykazovaly značně zmenšené chybování a rovněž tak v posledních několika pokusech zlepšení v dalších výkonových charakteristikách. Tato odezva byla pravděpodobně způsobena cholinergickou neurotransmisí působením této síly dlouhopůsobícím inhibitorem cholinesterázy.
Další aspekt tohoto vynálezu se týká objevu, že vysoce selektivní inhibitory BChE lze *· ·♦·· «« ··· ·
- 24 99 ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 použít pro omezování syntézy a vylučování prekurzorového proteinu betaamyloidu. Alzheimerova choroba je charakterizována ukládáním amyloid beta-peptidu (Αβ) ve formě cerebrovaskulárního amyloidu a extracelulárních senilních plaků. Primární součástí jádra senilních plaků je Αβ peptid, samoagregující protein se 39 až 43 zbytky odvozený ze skupiny větších glykosylovaných transmembránových proteinů, β-ΑΡΡ o 695 až 770 aminokyselinách. β-ΑΡΡ je zdrojem toxických Αβ peptidů, o nichž se ví, že se ukládají v mozku pacientů s AD. Mutace APP genu se kosegreguje s AD v jistých kmenech postihujících β-ΑΡΡ695 až βAPP770, z nichž některé obsahují aktivní Kunitzův kmen domény inhibitoru serinproteázy (KPI) rovněž tak jako Αβ a další amyloidogenní fragmenty β-ΑΡΡ v procesu onemocnění jako centrální. (Selkoe J., Neuropathol., Exp. Neurol., 53, 438-447, (1994)). β-ΑΡΡ je zpracováván či metabolizován alternativní proteolytickou cestou za vzniku různých rozkladných produktů. Mezi ně patří sekreční a lysosomální/endosomální cesta. Sekreční cesty se účastní tři odlišné sekretázy. U člověka, ale ne u krysy je podstatná část β-ΑΡΡ rozštěpena v oblasti Αβ α-sekretázou za vzniku neamyloidogenní rozpustné β-ΑΡΡ, sAPP, o které je známo, že hraje mnoho významných fyziologických rolí. Postulovaná alternativa štěpení sekretázy, γ-sekretáza, generuje omezenou sAPPy, která obsahuje potenciálně amyloidogenní sekvenci. Toto je preferenční forma • 4 4444
44··
- 25 • 4 44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 vznikající u krys a dále štěpená u člověka postulovanou β-sekretázou za vzniku neurotoxinu Αβ (Checler J, Neurochem., 65, 1431-1444, (1995)). Syntéza, zpracování a sekrece β-ΑΡΡ a jejích derivátů nastává in vivo v mozku a její produkty jsou detekovatelné v mozku a CSF jak u člověka tak u zvířecích modelů, a navíc nastává in vitro na tkáňových kulturách s produkty detekovatelnými v kultivačním mediu buněčných kultur a buněčných lyzátech. Faktory, které regulují ukládání Αβ jsou centrálními pro porozumění cerebrovaskulámích změn u AD. (Robertson a Harrell, Brain Res Rev., 25, 50-69, (1997)). Toto onemocnění se také vyznačuje dramatickou ztrátou cholinergických neuronů, které působí na kúru mozkovou a neurochemicky redukcí v presynaptických (cholinacetylesteráza, ChAT) markérech cholinergického systému, zvláště v těch oblastech mozku, které se týkají paměti a učení (Perry, et al., ibid, (1978)). Toto je jasná příbuznost mezi ztrátou cholinergického působení na kůru mozkovou a hipokampus a syntézu a zpracování β-ΑΡΡ (Wallace, et al., PNAS, 98, 8712-8716- (1993)). Cholinergický deficit AD byl modelován u krys neurotoxickými lézemi v bazální části předního mozku, většinou v Meynertově nukleus basalis (nbM) (Olton a Wenk, In Psychopharmacology: The Third generation of Progress (ed. Meltzer), Raven Press, NY, str. 941-954, (1987)). Takové léze u krys podobně jako u člověka s AD vedou k vyčerpání cholinergického systému v kůře mozkové zvířat a ke zhoršování poznávací funkce z příčin obvyklých u AD (Kesner, etal., Behav. Neurosci., 101, 451-456, (1987)).
9« 9999 ·· <»··
- 26 99 ··
9 99 · 9 9 99
999 999 9999
999 9999 9 999 999
999 999 4 9
9 99 4 94 44
Cholinergické léze předního mozku dále značně zvyšují hladinu β-ΑΡΡ mRNA v kůře mozkové a vylučovaly β-ΑΡΡ obsahující celou délku Αβ v CSF u krys (Wallace, etal., Mol. Brain Res., 10,173-178, (1991)).
Ve zprávě Lahiri, et al., (ANN.NY, Acad Science, 828, 416-421, (1997) byla zkoumána možnost, zda je možná regulace zpracování β-ΑΡΡ různými inhibitory cholinesterázy. Léčiva, která byla při stanovení účinků inhibitorů cholinestreázy na sekreci vylučovaných forem β-ΑΡΡ z mnoha buněčných linií studována, tj. glioblastů, HeLa, neuroblastů a PCI2, zahrnovala 3,4-diaminopyridin, metrifonát, fysostigmin (sloučenina 1, tabulka 1) a tacrin. Pozorované výsledky vedly k závěru, že působení na neuronální buňky tacrinem regulovalo sekreci β-ΑΡΡ, tedy ji snižovalo, zatímco žádné z dalších léčiv, všech klasických anticholinesteráz na změnu takové sekrece nepůsobilo. Bylo navrženo, že jakákoliv aktivita vykázaná těmito dalšími látkami může být nezávislá na jejich anticholinesterázové aktivitě. Žádná ze sloučenin použitých v těchto studiích nebyla nijak vysoce selektivním inhibitorem BChE.
V dalších studiích byla hodnocena aktivita selektivních inhibitorů AChE (sloučenina 2,3-fenserin a tolserin - tabulka 1) a BChE (sloučenina 4 cymserin - tabulka 1) na lidské neuroblastomické buněčné linie. Byla hodnocena měření úrovně sekrece v kultivačním mediu, tak úrovně βΑΡΡ měřená v buněčných lyzátech ·· ···· ·<► ·0·*
- 27 • · ·· » · · · · · · · · · ··· · · * · « · · » · t · · · · · ··* *·· ··· · · · · · ·· · ·· · ·· ·· a porovnáváno s úrovněmi dosaženými u buněk bez zásahu. Cymserin dramaticky snížioval hladiny buněčné β-ΑΡΡ indikujíc tak zpomalení syntézy a podobně snižováni úrovně vylučování β-ΑΡΡ (Obrázek 2). Metodologie, kterou je možno pro stanovení schopnosti vybraných sloučenin regulovat úroveň buněčné a vylučované β-ΑΡΡ je tato:
až 1,5.107 každého typu buněk (neuronální a neneuronální) se kultivuje ve vhodném mediu. Před přidáním zkoušené látky se buňky zavedou do media obsahujícícho pouze 0,5% FBS (malá koncentrace séra). Potom se buňky inkubují v přítomnosti či v nepřítomnosti zkoušené látky. Po inkubační době od 12 do 48 hodin se kultivační medium z každé plotny odebere a i s buňkami se centrifuguje při 800 g po dobu 10 minut. Kultivační medium se odebere a buňky se lyžují v ústojném roztoku obsahujícím 50 mM Tris.CI (pH 8,0), 150 mM NaCI, 5 mM EDTA, 2 mM PMSF, 0,5% deoxycholát sodný, 1 pg.ml'1 aprotinu, leupeptinu a TLCK a Ipg.ml'1 pepstatinu A. Buňky se centrifugují po dobu 10 minut při 11000 g při 4°C. Proteiny supernatantového roztoku (buněčný lyzát) se měří Bradfordovým postupem s použitím barviva (Bradford, Anal. Biochem., 72, 248-154, (1976)).
Při elektroforeze s polyakrylamidovým gelem a imunozkoušce: v kontrolních zkouškách se použije ekvivalentní koncentrace ethanolu jako vehikulum, což je méně než 1% media. Mohou se použít dávky sloučeniny od 0,15 mM do 0,5 mM. Na 12%
- 28 ·· ···· • · · • · · • · · · • · · ·· · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · • e ·· polyakrylamidový gel obsahující SDS (SDS-PAGE) se z celého buněčného lyzátu oddělí 100μΙ kultivačního media nebo 30 gg proteinu. Imunozkouška byla provedena s použitím detekční soupravy avidinbiotynylovaného komplexu od Vector Laboratories, jak to popisuje Lahiri, et al., J, Neurosci. Res., 12, 777-787, (1994)). Použité antiserum je z klonu mAb22C11 (Boehringer Mannheim), které zjišťuje všechny dospělé formy β-ΑΡΡ zjištěné v buněčných membránách, rovněž tak jako odštěpené karboxylové rozpustné formy vylučované do kultivačního media a proteiny příbuzné s APP. Dále je použit mAb6E10, který rozlišuje zbytky Αβ 1 až 28. K zajištění toho, že je zkoušená látka selektivní na βΑΡΡ a nemá neselektivní vliv na všechny proteiny, může se použít protilátka vystupující proti lidské nexin II proteáze (PN-II) a anti-HSP-70 (protilátka vystupující proti tepelnému šoku proteinu-70, HSP-70). Také se používají biotinylované sekundární protilátky, koňské protimyší protilátky a kozí protikráličí protilátky (Boehringer Mannheim a Vector Labs). Výše uvedený způsob zkoušky se používá k identifikaci toho, který z vysoce selektivních inhibitorů BChE podle tohoto vynálezu má schopnost regulovat syntézu a sekreci vylučovaných a buněčných forem β-ΑΡΡ. Jak je v obrázku 2 ukázáno, může cymserin dramaticky snížit úroveň β-ΑΡΡ a to provádí, jak bylo stanoveno jak mAb22C11, tak 6E10 na β-ΑΡΡ bez ovlivnění dalších sekundárních proteinů jako je HSP-70.
Cymserin jako představitel selektivních inhibitorů BChE navíc mění syntézu a
- 29 zpracování β-ΑΡΡ in vivo. U krys s lézemi cholinergického předního mozku (nukleus basalis Meynerta), se úroveň β-ΑΡΡ v CSF bezprostředně a dramaticky zvýší (obrázek 3, kontrolní skupina s lézemi proti slepé kontrolní skupině), jako důsledek ochuzeného presynaptického cholinergického systému, modelujícího AD a snižujícího cholinergické dopady na vyšší mozková centra v kůře mozkové a hippokampu, jak to bylo již dříve uvedeno (Wallace, et al., ibid., 1993 a 1995). Studie ukázaly, že oproti člověku obsahuje vylučovaný β-ΑΡΡ celou délku Αβ, avšak u zvířat není štěpen účinkem sekretázy na toxický Αβ peptid (Wallace, et al., J. Neurosci., 15, 4896-4905, (1995)), a tudíž je AD specifická na člověka. Zatímco u krysy dochází ke zvyšování β-ΑΡΡ obsahující celou délku Αβ peptidu, při modelování u člověka se zvyšuje produkce Αβ.
Podávání cymserinu krysám s cholinergickými lézemi předního mozku blokuje zvyšování vylučování β-ΑΡΡ (obrázek 3). To je ve shodě s průběhem působení cymserinu na β-ΑΡΡ in vitro a navíc představuje, že systematicky podávaný cymserin podávaný intraperitoneální cestou dvakrát denně po dobu 7 dní může okamžitě překlenout barieru krevmozek a vstoupit do mozku. Skutečně, jak ukazuje obrázek 4, cymserin ihned po jeho systematickém podávání (1 mg.kg'1 intravenózní cestou) vstupuje do mozku a v něm zůstává v úrovni asi 40 krát vyšší než v plasmě. Navíc, jak ukazuje obrázek 3, snižuje u zvířat cymserin úroveň βΑΡΡ bez • ·
- 30 » · · · ··· ··· cholinergických lézí, tj. v cymserinu samotném proti čistým kontrolním krysám.
Metodologie, kterou je možno použít ke stanovení schopnosti vybraných sloučenin regulovat úroveň vylučování β-ΑΡΡ in vivo je tato:
Pro leze cholinergického systému předního mozku obdrží krysy unilaterální subkortikální lézí nukleus basalis Maynerta (nbM) za použití N-methyl-D-aspartátu (NMDA) jako excitotoxin. Po tomto krysy dostanou anestezi a umístí se do stereotaxického přístroje s nastavením horní měrky na intraaurální linii. Infuzní kanyla č.33 se ponořuje do dvou stran v prostoru nbM na jedné straně mozku (AP bregma, ML-2,8 mm, DV -8,0 mm re:lebka a AP bregma -0,8 mm, ML -3,0 mm, DV -7,8 mm). Na každou stranu se pomalu vstřikuje jeden mikrolitr roztoku 50 mM NMDA v ústojném roztoku PBS (fyziologické pH). Kontrolní zkouška na lézí se provádí pouze se samotným vehikulem na kontralaterální straně pokusných zvířat.
Odběr CSF pro analýzu úrovně β-ΑΡΡ se provádí odebráním alikvotu z cistern magma krys bezprostředně po jejich uhynutí. Kvantitativní vyhodnocení β-ΑΡΡ se provádí imunozkouškou s použitím mAb22C11. Stanovení časově závislé kinetiky cymserinu v mozku a plasmě krys se provede podáváním sloučeniny do safénové žíly zvířat pod anestezi. Zvířata se usmrcují přebytkem anestetika v určených časech a ihned se odebírají vzorky krve a mozku.
• · · · • · · · · • · » · ·
- 31 Krev se centrifuguje (10000 g, 2 minuty), plasma se odebere a společně se vzorkem mozku se uloží při -80°C. Kvantitativní vyhodnocení koncentrace cymserinu se provede vysokotlakou kapalinovou čhromatografií.
Dalším přínosem tohoto vynálezu je možnost modifikace vysoce selektivních inhibitorů BChE zavedením fluorescenční látky k označení a vzniklé označené fluorescenční činidlo lze použít k histochemické detekci lézí nebo patogenních stavů spojených s Alzheimerovou chorobou a dalšími demencemi na řezech mozkové tkáně. Lze použít kteroukoliv v oboru známou fluorescenční látku, jako například fluorescein. Označené deriváty vysoce selektivního inhibitoru BChE mohou být preparovány známými způsoby, jako například reakcí inhibitoru s 5-[4,6-dichlortriazen2-yl-amino] fluoresceinem a reakční produkt lze čistit metodami v oboru známými, jako například tenkovrstvou čhromatografií.
Deriváty vysoce selektivních inhibitorů BChE, které lze použít pro mozkové skeny, zvláště positronovou emisní tomografii a fotonovou emisní tomografii jsou tyto:
sloučeniny v tabulce 1 a jejich analogy s příslušnými skupinami, které z nich vytvoří buď fluorescenční nebo detekční zobrazovací nebo kvantitativně vyhodnocovací objekty in vitro nebo in vivo.
Následující radiofarmaceutická činidla s patřičnými úpravami, pokud jsou nutné, mohou být navázána způsoby v oboru dobře známými, na kterýkoliv vysoce selektivní inhibitor BChE: thalium, technecium, jod131 nebo jod 123, xenon133, krypton481, • · · · • · 4 ·
galium67, Indium111, uhlík11, dusík13 a fluor18. Tyto izotopy je možno zavést například jako cold kits a rekonstituují se příslušnými chemikáliemi. Rekonstituované sloučeniny po podání pacientovi se pohybují v těle podle fyzikálních a chemických vlastností specifických činidel rovněž tak jako podle skupiny, na kterou byla označená radioaktivní látka navázána.
Tato činidla mohou být využita pro diagnostiku mozku, zrovna tak jako systémových periferních míst těla; příkladem je ukládání periferního amyloidu ve slezině, rovněž tak jako v mozku při Alzheimerově chorobě. Navázání radioaktivních činidel způsoby v oboru dobře známými, na nosné molekuly, které proniknou barierou mezi krví a mozkem, například na cymserin, mohou vytvářet specifická neuropatogenní diagnostika. Příkladem je využití technecia jako pertechnát při zobrazování mozku. Toto činidlo kombinované s vysoce selektivními inhibitory butyrylcholinesterázy podle tohoto vynálezu lokalizují určité oblasti mozku jako je choroid plexus.
Optimální typ radiofarmaceutika vydává většinu energie ve formě gama záření. Diagnostické zařízení používané v medicíně má jisté optimální hladiny detekce energie. Většina radioaktivních látek používaných v nukleární medicíně je vyrobena konverzí stabilních prvků na radioaktivní formu. Konverze se provádí v jaderných reaktorech nebo cyklotronech, kde se stabilní prvky bombardují protony nebo neutrony.
- 33 Pokroky v bezfilmových detektorech zajišťují informace o počtu fotonů dopadajících na citlivý detektor. Tyto hodnoty zkombinované za použití zpracovaných dat procesních algoritmů zvyšují účinnost zobrazování v medicíně. Mezi diagnostická zobrazovací zařízení patří počítačová tomografie (CT), positronová emisní tomografie (PET), fotonová emisní počítačová tomografie (SPC), digitální subtraktivní angiografie (DSA), angiografické zobrazování se synchrotronovým zářením a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
Základními používanými izotopy jsou uhlík11, kyslík15 a dusík13. Tato činidla jsou isotopy s malým počtem neutronů emitující positrony. Jsou vyráběny v cyklotronu a rychle zabudovány do sloučenin tohoto vynálezu. Přínosným aspektem tohoto vynálezu jsou sloučeniny vykazující selektivní inhibiční aktivitu butyrylcholinesterázy, připravované zabudováním radiofarmaceutického činidla a tak vytvořením činidla vhodného pro zobrazování pacienta při detekci na přítomnost lézí nebo patologických stavů spojených s Alzheimerovou chorobou. Taková činidla mohou být zaváděna sympatetickými cestami v oboru známými. Tak například karbonylová skupina vysoce selektivních inhibitorů butyrylcholinesterázy může být vložena jako skupina s α uhlíkem C11 obecnými postupy použitými ve sdělení Bonnot J., Label Comp. Radiopharm., 33, (4), 277284, (1993). Výsledná sloučenina může být pacientovi podávána parenterálně a projde do mozku, kde se selektivně naváže na každou lézi nebo patologický stav a může být detekována vhodným zobrazovacím zařízením jako je skenovací PET.
- 34 • · • ·· ·
Literatura:
1. Pei, X.F., Greig, N.H., Bi, S., Brossi, A.: Preparation and Selective Inhibition of Human Butyrylcholinesterase by N1Phenylnorphysostigmine Analogues, Med., Chem., Res., 5, 455-461, 1995.
2. Brzostowska, M., He, X.S., Greig, N.H., Rapoport, S.I., Brossi, A., Phenylcarbamates of (-)-Eseroline, (-)-N1Noreseroline and (-)Physovenol: Selective Inhibitors of Acetyl and, or Butylcholinesterase, Med. Chem. Res., 2, 238-246, 1992
3. Yu, Q. S., Atack, J.R., Rapoport, S. I., Brossi, A.: Synthesis and Anticholinesterase Activity of (-)-Physostigmine, (-)-Eseramine, and Other N(-)-Substituted Analogues of (-)-Physostigmine, J. Med. Chem., 31, 2297-2300,1997
4. He, X. S., Greig, N. H., Rapoport, S. I., Brossi, A., Li, Y. Q„ Yu, Q. S., Thiaphysovenine and Carbamate Analogues: A New Class of Potent Inhibitors of Cholinesterases, Med. Chem. Res., 2,229-237,1992
5. Yu, S. Q., Liu, C., Brzostowska, M., Chrisey, L., Brossi, A., Greig, N. H.,
Atack, J. R., Soncrant, T. T., Rapoport, S. I., Radunz, Η. E., Physovenines: Efficient Synthesis of (-) and (+)-Physovenine and Synthesis of Carbamate Analogues of (-)-Physovevine. Anticholinesterase Activity and Analgetic Properties of Optically Active Physovenines, Hel. Chim. Acta, 74, 761-766, 1991 ·· ··>· • ·· · to · · • to ·· · •·to ··· • · ·· ·♦
- 35 6. Yu, Q. S., Pei, X. F., Holloway, H. W., Greig, N. H., Brossi, A., Total
Synthesis and Anticholinesterase Activities of (3aS)-NNorphysostigmine, (3aS)-N-(8)-Norphenserine, Their Antipodal
Isomers, and Other N(8)-Substituted Analogues, J. Med. Chem., 40, 2895-2901,1997
7. Yu, Q. S., Holloway, H. W., Greig, N. H., Brossi, A., Synthesis and Anticholinesterase Activities of (3aS)-N(1),N(8)-Norphysostigmine, (3aS)-N(1),N(8)-Norphenserine, Their Antipodal Isomers, and Other Potential Metabolites of Phenserine, J. Med. Chem., 40, 2895-2901, 1997
8. Atack, J. R., Yu, Q. S., Soncrant, T. T., Brossi, A., Rapoport, S. I., Comparative Inhibitory Effects of Various Physostigmine Analogs Against Acetyl- and Butylcholinesterases, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 249, 194-202, 1989
Claims (18)
- Patentové nároky1. Způsob předcházení nebo léčby zhoršování poznávací funkce spojené se stářím nebo Alzheimerovou chorobou sestávající z léčby pacienta při riziku nebo při řečeném zhoršování poznávací funkce pomocí účinného množství vysoce selektivního inhibitoru butyrylcholinesterázy.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jmenovaný inhibitor butyrylcholinesterázy má poměr selektivity inhibice butyrylcholinesterázy ku inhibici acetylcholinesterázy vyšší než asi 15 ku 1.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se inhibitor butyrylcholinesterázy vybírá ze skupiny sestávající z cymserinu, N’norcymserinu, Ν’-benzoylnorfysostigminu, N’-benzylnorcymserinu, N’fenetylnorfysostigminu, Ν’-fenetylnorcymserinu, N’allylnorfysostigmonu, thiafysoveninu, thiacymserinu, cymsveninu, N8benzylnorcymserinu, N8-norcymserinu, N1,N8-bisnorcymserinu, N1,N8bisbenzylnorfysostigminu, N1,N8-bisbenzylnorfenserinu, N1,N8bisbenzylnorcymserinu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že řečený inhibitor butyrylcholinesterázy je cymserin.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že řečený inhibitor butyrylcholinesterázy je N1,N8-bisnorcymserin.44 «·44 •4 4444- 37 ••4 4444 ·44 44
- 6. Sloučenina mající vzorec N8-benzylnorcymserin.
- 7. Sloučenina mající vzorec N8-norcymserin.
- 8. Sloučenina mající vzorec N2,N8-bisnorcymserinu.
- 9. Sloučenina mající vzorec N1,N8-bisbenzylnorfysostigminu.
- 10. Sloučenina mající vzorec N1,N8-bisbenzylnorfenserinu.
- 11. Sloučenina mající vzorec N1,Ne-bisbenzylnorcymserinu.
- 12. Způsob detekce přítomnosti lézí nebo patologických stavů spojených s Alzheimerovou chorobou, kde tento způsob sestává z úpravy mozkové tkáně reakčním činidlem sestávajícím z vysoce selektivního inhibitoru butyrylcholinestreázy vázaného na detekovatelné značené látky, kde se řečené reakční činidlo selektivně váže na řečené léze nebo patologické stavy, které se detekují tak, že se detekuje značená látka.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že řečené reakční činidlo má farmaceuticky vhodné složení, které se podává in vivo pacientovi a které prochází do mozkové tkáně, řečená značená látka je detekovatelná vhodným skenovacím zařízením na mozek a přítomnost řečených lézí nebo patologických stavů se detekuje skenováním mozku řečeného pacienta.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že řečený inhibitor butyrylcholinesterázy je cymserin, který obsahuje jako značenou látku uhlík C11.A A AAA* *A AAA· • A AA ·· AAA AAAAA ••A AAA AAAAAAA · A A A A AAA ··· •AA AAA AAAAA AAA AAAA- 38
- 15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že řečená tkáň je zafixována na podložní sklíčko a řečená značená látka je fluorescenční látkou.
- 16. Způsob pro snížení sekrece a syntézy proteinového prekurzoru beta amyloidu z buněčných linií nebo tkání nebo neuronálního původu, kde způsob sestává z podávání účinného množství vysoce selektivního inhibitoru butyrylcholinesterázy řečeným buněčným liniím nebo tkáním neuronálního původu.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se řečený inhibitor butyrylcholinesterázy vybírá ze skupiny sestávající z cymserinu, N’norcymserinu, N’-benzylnorfysostigminu, N’-benzylnorcymserinu, N’fenetylnorfysostigminu, Ν’-fenetylnorcymserinu, N’allylnorfysostigmonu, thiafysoveninu, thiacymserinu, cymsveninu, N8benzylnortolserinu, N8-benzylnorcymserinu, N8-nortolserinu, N8norcymserinu, N,N8-bisnorfysostigminu, N,N8-bisnorfenserinu, N’,N8bisnorcymserinu a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že řečený inhibitor butyrylcholinestreázy je cymserin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5208797P | 1997-07-09 | 1997-07-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ81699A3 true CZ81699A3 (cs) | 2000-01-12 |
| CZ297533B6 CZ297533B6 (cs) | 2007-01-03 |
Family
ID=21975382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0081699A CZ297533B6 (cs) | 1997-07-09 | 1998-07-09 | Použití inhibitorů butyrylcholinesterázy pro léčbu a diagnostiku Alzheimerovy choroby a demence |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6410747B1 (cs) |
| EP (1) | EP0949920B1 (cs) |
| JP (1) | JP4522499B2 (cs) |
| AT (1) | ATE311876T1 (cs) |
| AU (1) | AU749088C (cs) |
| BR (1) | BR9806184A (cs) |
| CA (1) | CA2264750C (cs) |
| CZ (1) | CZ297533B6 (cs) |
| DE (1) | DE69832688T2 (cs) |
| DK (1) | DK0949920T3 (cs) |
| ES (1) | ES2255170T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003852A3 (cs) |
| IL (2) | IL128877A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04001462A (cs) |
| PL (1) | PL191402B1 (cs) |
| SI (1) | SI0949920T1 (cs) |
| WO (1) | WO1999002154A1 (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6488280B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-12-03 | Milestone Entertainment | Games, and methods and apparatus for game play in games of chance |
| CA2465534C (en) * | 2000-11-02 | 2009-10-27 | Nigel H. Greig | Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating dementia and methods of use thereof |
| AU2004285893B2 (en) * | 2003-10-21 | 2011-12-15 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| CA2553033A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Axonyx, Inc. | Methods for treatment of complications of diabetes |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2509265A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Axonyx, Inc. | Methods of delaying alzheimer's disease progression using a beta-amyloid precursor protein inhibitor and hmg coa reductase inhibitor |
| JPWO2006004201A1 (ja) * | 2004-07-01 | 2008-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 神経再生促進剤 |
| US20060105940A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-18 | Axonyx, Inc. | Compound useful in the treatment or prevention of cognitive disorders associated with diabetes and associated methods |
| US20060194723A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Rabinoff Michael D | Novel medication treatment and delivery strategies for Alzheimer's Disease, other disorders with memory impairment, and possible treatment strategies for memory improvement |
| KR100701798B1 (ko) | 2005-05-04 | 2007-03-30 | 라이브켐 주식회사 | 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제 |
| US20080188510A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel methods using zonisamide |
| US20070167509A1 (en) * | 2005-06-14 | 2007-07-19 | Joseph Araujo | Use of phenserine and analogs to treat behavioral problems and improve trainability |
| US20100069337A1 (en) * | 2006-10-31 | 2010-03-18 | Acey Roger A | Butyrylcholinesterase inhibitors |
| US9757399B2 (en) | 2006-10-31 | 2017-09-12 | Jal Therapeutics, Inc. | Butyrylcholinesterase inhibitors |
| CA2693110A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Methods for promoting wakefulness |
| MX344177B (es) | 2008-03-27 | 2016-12-08 | Chase Pharmaceuticals Corp | Uso y composicion para tratar la demencia. |
| US8795630B2 (en) | 2008-08-29 | 2014-08-05 | Treventis Corporation | Butyrylcholinesterase ligands as diagnostic tools and treatment for diseases of the nervous system |
| WO2010067594A1 (ja) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘキサヒドロピロロインドール誘導体 |
| US8892184B2 (en) | 2010-10-18 | 2014-11-18 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Systems and methods for reducing interference in a dual modality imaging system |
| US20120225922A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-06 | Qr Pharma | Effective Amounts of (3aR)-1,3a,8-Trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo [2,3-b]indol-5-yl Phenylcarbamate and Methods of Treating or Preventing Neurodegeneration |
| EA038489B1 (ru) | 2012-09-05 | 2021-09-06 | Чейс Фамасьютикалз Корпорейшн | Антихолинэргическая нейропротективная композиция и способы |
| KR101667215B1 (ko) | 2014-10-21 | 2016-10-18 | 한밭대학교 산학협력단 | 신규한 트립타민 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 |
| US10149828B2 (en) | 2015-01-09 | 2018-12-11 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Oxybutynin transdermal therapeutic system combination |
| CA2994974C (en) | 2015-08-14 | 2024-04-09 | Qr Pharma | Methods of treatment or prevention of acute brain or nerve injuries |
| US20180338950A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Qr Pharma, Inc. | Prevention or Treatment of Disease States Due to Metal Dis-Homeostasis Via Administration of Posiphen to Healthy or Sick Humans |
| CN109535157B (zh) * | 2018-12-03 | 2021-10-15 | 江苏科技大学 | 一种半蜡梅碱类似物、其合成方法及其用途 |
| KR102233120B1 (ko) | 2018-12-18 | 2021-03-29 | 한밭대학교 산학협력단 | 신규한 파에오놀-트립타민 화합물 및 그의 용도 |
| US20230113944A1 (en) * | 2020-01-10 | 2023-04-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4900748A (en) * | 1988-03-04 | 1990-02-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents |
| DK0605474T3 (da) * | 1991-09-26 | 2004-02-23 | Us Gov Health & Human Serv | Carbamatanaloger af thiaphysovenin, farmaceutiske præparater og fremgangsmåder til inhibering af cholinesteraser |
| US5171750A (en) * | 1991-09-26 | 1992-12-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted phenserines as specific inhibitors of acetylcholinesterase |
| EP0606366B1 (en) * | 1991-09-26 | 2003-06-04 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY of the DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Substituted phenserines and phenylcarbamates of (-)-eseroline, (-)-n1-noreseroline, and (-)-n1-benzylnoreseroline; as specific inhibitors of acetylcholinesterase |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| EP1603365A1 (en) * | 2002-03-12 | 2005-12-07 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | High-frequency heating apparatus and control method thereof |
-
1998
- 1998-07-09 EP EP98933230A patent/EP0949920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 WO PCT/US1998/014063 patent/WO1999002154A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-09 BR BR9806184-4A patent/BR9806184A/pt active Search and Examination
- 1998-07-09 AU AU82931/98A patent/AU749088C/en not_active Ceased
- 1998-07-09 DK DK98933230T patent/DK0949920T3/da active
- 1998-07-09 JP JP50884999A patent/JP4522499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-09 CA CA002264750A patent/CA2264750C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-09 CZ CZ0081699A patent/CZ297533B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 HU HU0003852A patent/HUP0003852A3/hu unknown
- 1998-07-09 SI SI9830820T patent/SI0949920T1/sl unknown
- 1998-07-09 DE DE69832688T patent/DE69832688T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 AT AT98933230T patent/ATE311876T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 MX MXPA04001462A patent/MXPA04001462A/es unknown
- 1998-07-09 ES ES98933230T patent/ES2255170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 PL PL332078A patent/PL191402B1/pl unknown
- 1998-07-09 IL IL12887798A patent/IL128877A0/xx active IP Right Grant
- 1998-07-09 US US09/254,494 patent/US6410747B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-08 IL IL128877A patent/IL128877A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-07 US US10/071,488 patent/US6683105B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0003852A3 (en) | 2003-04-28 |
| CA2264750A1 (en) | 1999-01-21 |
| US6683105B2 (en) | 2004-01-27 |
| MXPA04001462A (es) | 2005-04-29 |
| US20020094999A1 (en) | 2002-07-18 |
| AU8293198A (en) | 1999-02-08 |
| WO1999002154A1 (en) | 1999-01-21 |
| JP4522499B2 (ja) | 2010-08-11 |
| US6410747B1 (en) | 2002-06-25 |
| SI0949920T1 (sl) | 2006-10-31 |
| CZ297533B6 (cs) | 2007-01-03 |
| PL332078A1 (en) | 1999-08-30 |
| EP0949920A1 (en) | 1999-10-20 |
| CA2264750C (en) | 2009-06-16 |
| EP0949920A4 (en) | 2003-04-23 |
| IL128877A0 (en) | 2000-01-31 |
| IL128877A (en) | 2007-10-31 |
| HUP0003852A2 (hu) | 2001-04-28 |
| BR9806184A (pt) | 2001-06-19 |
| DK0949920T3 (da) | 2006-04-18 |
| DE69832688D1 (de) | 2006-01-12 |
| EP0949920B1 (en) | 2005-12-07 |
| ATE311876T1 (de) | 2005-12-15 |
| JP2001500165A (ja) | 2001-01-09 |
| AU749088B2 (en) | 2002-06-20 |
| AU749088C (en) | 2005-11-03 |
| PL191402B1 (pl) | 2006-05-31 |
| ES2255170T3 (es) | 2006-06-16 |
| DE69832688T2 (de) | 2006-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ81699A3 (cs) | Vysoce selektivní inhibitory butyrylcholinesterázy pro léčbu a diagnostiku Alzheimerovy choroby a demence | |
| JP3708957B2 (ja) | （−）−エゼロリン、（−）−ｎ１−ノルエゼロリンおよび（−）−ｎ１−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用 | |
| ES2515120T3 (es) | Composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de trastornos del sistema nervioso central que comprenden un agonista nicotínico y un inhibidor de acetilcolinesterasa | |
| US6569848B1 (en) | Compounds for the treatment of alzheimer's disease | |
| EP0668763B1 (en) | Use of phenserine for the preparation of medicaments for the treatment of cognitive disorders | |
| JP2005232171A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および（３ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イルフェニルカーバメートによる組み合わせ療法 | |
| EP3521284A1 (en) | Pyrazine compounds as map kinase modulators and uses thereof | |
| JP2022510691A (ja) | 線維症及び炎症の処置のための組成物 | |
| JP2009515877A (ja) | Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法 | |
| CZ288583B6 (cs) | 1,3-Dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazol, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| RU2280449C2 (ru) | Способы лечения когнитивных расстройств | |
| EP0605474B1 (en) | Carbamate analogs of thiaphysovenine, pharmaceutical compositions, and method for inhibiting cholinesterases | |
| JP2906339B2 (ja) | 活性成分としてデヒドロエボジアミン−ＨＣｌを含有する記憶増強および抗痴呆剤 | |
| US8097726B2 (en) | Huperzine a compound for treatment of alzheimer's disease | |
| US6586596B2 (en) | Acetylcholine enhancers | |
| SK58198A3 (en) | Treatment of traumatic brain injury | |
| US11426406B2 (en) | Compositions and methods for treating lysosomal storage disorders | |
| US20140004044A1 (en) | Use of fluorinated derivatives of 4-aminopyridine in therapeutics and medical imaging | |
| RU2799454C2 (ru) | Терапевтический препарат для лечения нейродегенеративных заболеваний и его применение | |
| TWI404531B (zh) | 石杉鹼甲化合物及包含此化合物之醫藥組合物 | |
| US20240150302A1 (en) | 6-methyluracil derivatives with anticholinesterase activity and their use | |
| Enz | Accumulation and turn-over of acetylcholine after administration of acetylcholinesterase inhibitors in rat brain | |
| BRPI0608122A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso da mesma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080709 |