PL191402B1 - Związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy oraz zastosowanie inhibitora butyrylocholinesterazy - Google Patents
Związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy oraz zastosowanie inhibitora butyrylocholinesterazyInfo
- Publication number
- PL191402B1 PL191402B1 PL332078A PL33207898A PL191402B1 PL 191402 B1 PL191402 B1 PL 191402B1 PL 332078 A PL332078 A PL 332078A PL 33207898 A PL33207898 A PL 33207898A PL 191402 B1 PL191402 B1 PL 191402B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bche
- norcymserine
- inhibitor
- bisnorcymserine
- alzheimer
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 title description 54
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 102000021944 Butyrylcholinesterase Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- ZIGIADNCAWZUAB-QWAKEFERSA-N [(8bs)-8b-methyl-2,3,3a,4-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-(4-propan-2-ylphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C(NC2[C@@]3(C)CCN2)C3=C1 ZIGIADNCAWZUAB-QWAKEFERSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229940123923 Butyrylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 8
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 53
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 40
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 32
- NKJRRVBTMYRXRB-GGAORHGYSA-N cymserine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C(N(C)[C@@H]2[C@@]3(C)CCN2C)C3=C1 NKJRRVBTMYRXRB-GGAORHGYSA-N 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 24
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 24
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- -1 above 15 Chemical compound 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 4
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 4
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 4
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 4
- MKOSHZRCNAVIGT-GGYWPGCISA-N (8bs)-4-benzyl-3,8b-dimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-ol Chemical compound C1([C@@](C2=CC(O)=CC=C22)(C)CCN1C)N2CC1=CC=CC=C1 MKOSHZRCNAVIGT-GGYWPGCISA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 2
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000839464 Leishmania braziliensis Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940055075 anticholinesterase parasympathomimetics Drugs 0.000 description 2
- 210000004208 basal nucleus of meynert Anatomy 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbamic acid group Chemical class C(N)(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- LYFQSKCCTBQHBC-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl) cyanate Chemical compound CC(C)C1=CC=C(OC#N)C=C1 LYFQSKCCTBQHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPIDTGOPUUZWDW-BBMPLOMVSA-N (8bs)-3,4-dibenzyl-8b-methyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-ol Chemical compound C([C@@]1(C2N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C1=CC(O)=CC=3)C)CN2CC1=CC=CC=C1 RPIDTGOPUUZWDW-BBMPLOMVSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- XNEOFNMMKVQUMU-UHFFFAOYSA-N 3',6'-bis(diethylamino)-2-(2-methylphenyl)spiro[isoindole-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound C=1C(N(CC)CC)=CC=C2C=1OC1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C2(C1=CC=CC=C1C1=O)N1C1=CC=CC=C1C XNEOFNMMKVQUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSNPFGLKGCWGN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCN(CCCN)CC1 XUSNPFGLKGCWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 101000984088 Arabidopsis thaliana Cytochrome P450 98A3 Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000533867 Fordia Species 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 102100033299 Glia-derived nexin Human genes 0.000 description 1
- 102000018932 HSP70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027992 HSP70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000997803 Homo sapiens Glia-derived nexin Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N Nitrogen-13 Chemical compound [13N] QJGQUHMNIGDVPM-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 208000007964 Organophosphate Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N Xenon-133 Chemical compound [133Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JGAGHIIOCADQOV-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-(2-methylphenyl)carbamate Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1C JGAGHIIOCADQOV-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- WWDUYDXEHWHZTJ-AUPVMFHISA-N [(8bs)-3,4-dibenzyl-8b-methyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-phenylcarbamate Chemical compound C([C@@]1(C2N(CC=3C=CC=CC=3)C=3C1=CC(OC(=O)NC=1C=CC=CC=1)=CC=3)C)CN2CC1=CC=CC=C1 WWDUYDXEHWHZTJ-AUPVMFHISA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N ac1l2y5h Chemical compound [18FH] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 101150031224 app gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- YFCUZWYIPBUQBD-ZOWNYOTGSA-N n-[(3s)-7-amino-1-chloro-2-oxoheptan-3-yl]-4-methylbenzenesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)CCl)C=C1 YFCUZWYIPBUQBD-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- 230000008928 neurochemical process Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009962 secretion pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1. Zwiazek bedacy selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy, znamienny tym, ze jest wybrany z grupy zawierajacej: N 8 -benzylonorcymseryne (1B, 33), N 8 -norcymseryne (1B, 37), N 1 ,N 8 - -bisnorcymseryne (1C, 41), N 1 ,N 8 -bisbenzylonorcymseryne (1C, 45) i ich sole. 2. Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub leczenia zaburzen uczenia sie towarzy- szacych chorobie Alzheimera i starzeniu, znamienna tym, ze zawiera skuteczna ilosc wysoce selektywnego inhibitora butyrylocholinesterazy, wybranego z grupy zawierajacej: N 8 -benzylonor- cymseryne (1B, 33), N 8 -norcymseryne (1B, 37), N 1 ,N 8 -bisnorcymseryne (1C, 41), N 1 ,N 8 -bisbenzylo- norcymseryne (1C, 45) i ich sole dopuszczalne do stosowania w farmacji. 7. Zastosowanie inhibitora butyrylocholinesterazy wybranego z grupy obejmujacej N 8 -ben- zylonorcymseryne (1B, 33), N 8 -norcymseryne (1B, 37), N 1 ,N 8 -bisnorcymseryne (1C, 41), N 1 ,N 8 -bis- benzylonorcymseryne (1C, 45) i ich sole dopuszczalne do stosowania w farmacji, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zaburzen poznawczych zwiazanych z choroba Alzheimera. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związku będącego selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy, kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy oraz zastosowania inhibitora butyrylocholinesterazy do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zaburzeń poznawczych związanych z chorobą Alzheimera i do obniżania wydzielania i syntezy prekursorowego białka b-amyloidu w hodowlach linii komórkowych i tkankach nerwowych.
Zaburzenia w układzie cholinergicznym są powodem upośledzenia poznawczego, związanego z normalnym starzeniem się i chorobą Alzheimera [Bartus i inni, Science 217: 408-417 (1982); Fisher i inni, Neurobiol. Aging 13:9-23 (1992)]. Choroba Alzheimera charakteryzuje się odkładaniem się peptydu b-amyloidowego (Ab), w postaci amyloidu na płytkach mózgu osób starszych. Podstawowym składnikiem płytek z kory mózgowej u starszych osób jest peptyd Ab, o 39do 43 resztach aminokwasowych, który jest wytwarzany z różnych izoform białka transmembranowego, pAPPs, które zawierają od 695 do 770 aminokwasów. bAPP jest źródłem toksycznych peptydów Ab, które odkładają się w mózgu cierpiących na AD. Mutacje w genie APP związane są w niektórych przypadkach z przekształcaniem bAPP695 w bAPP770 (Selkoe, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53:438-447, 1994), z których pewne zawierają aktywną domenę inhibitora proteazy serynowej z rodziny Kunitza (KPI), jak i Ab inne regiony bAPP, które powodują chorobę Alzheimera. bAPP jest poddawany obróbce i jest metabolizowany w różnych różnych szlakach proteolitycznych. Obejmują one szlak lizosomalnego i endosomalnego wydzielania. W szlaku wydzielniczym odkryto trzy różne sekretazy. U ludzi (u szczurów nie) większość bAPP jest cięta i tworzy rozpuszczalny bAPP, sAPP, który odgrywa dużą rolę w fizjologii. Inna sekretaza, znana pod nazwą g-sekretazy, powoduje powstawanie sAPPg, która może zawierać sekwencję amyloidową. Jest to część głównie wytwarzana u szczurów, a u ludzi pod wpływem b-sekretazy przekształca się w neurotoksynę Ab (Checkler, J. Neurochem., 65:1431-1444,1995).
Synteza, działanie i wydzielanie bAPP i jego pochodnych in vivo przebiega w mózgu. Jest ono wykrywalne w mózgu i CSF u ludzi i w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera i zachodzi też in vitro w kulturach tkankowych. Czynniki regulujące odkładanie się Ab stanowią klucz do zrozumienia zmian w mózgu w chorobie Alzheimera (Robertson i Harrell, Brain Res. Rev., 25:50-69, 1997). Chorobie tej towarzyszy spadek ilości neuronów cholinergicznych. Co powoduje zanik kory mózgowej i zaburzenia w procesach neurochemicznych. Obniża się poziom ChAT (transferaza acetylo choliny) i układu cholinergicznego szczególnie w tych obszarach mózgu, które są odpowiedzialne za pamięć i uczenie się (Perry i inni, 1978 - ibidem). Istnieje wyraźna zależność obniżenia aktywności cholinergicznej na korę i podwzgórze i syntezę bAPP (Wallace i inni, PNAS 98:8712-8716, 1993). Niedobory cholinergiczne w chorobie Alzheimera zostały zaprojektowane u szczurów poprzez uszkodzenia neurotoksyczne przedniego płata mózgowego (nbM) [Olton i Wenk, In. Psychopharmacology: The Third generation of Progress (ed. Meltzer) Raven Press, New York, str. 941-954, 1987). Uszkodzenia tego typu u szczurów, podobnie jak przy AD u człowieka, powodują zaburzenia układu cholinergicznego w korze mózgowej i zaburzenia jak w AD (Kesner i inni, Behav. Neurosci, 101:451-456, 1987). Uszkodzenia przedniego płata mózgowego w znaczny sposób podnoszą poziom m-RNA kodującego bAPP w korze mózgowej i powodują powstawanie bAPP i pełnej długości Ab w CSF u szczurów (Wallace i inni, Mol. Brain Res. 10:173-179, 1991). Lahiri i inni (ANN - New York Acad. Science, 828:416-421, 1997) badali, czy powstawanie bAPP może być hamowane w hodowlach komórek przez inhibitory cholinesterazy. Związkami badanymi były 3,4-diaminopirydyna, metrifonat, fizostygmina (związek 1, tabela 1) i takryna. Do badań użyto linie hodowlane komórek, na przykład glioblastomę, Komórki HeLa, neuroblastomę i PCI2. Okazało się, że jedynie takryna hamowała wydzielanie pAPP. Inne związki będące klasycznymi antycholinesterazami nie wykazywały tego działania. Żaden z tych związków nie był inhibitorem BChE.
Przeprowadzono obszerne badania dotyczące ewentualnej terapii zaburzeń związanych z chorobą Alzheimera i demencją starczą przez podawanie cholinomometycznych pochodnych choliny. Badano między innymi inhibitory cholinesterazy, takie jak fizostygmina (Phy) i tetrahydroaminoakrydyna (ThA), które mogą być substancjami wpływającymi na lepsze zapamiętywanie zarówno u zwierząt [Rupniak i inni, Neurobiol. Aging 11:09-613 (1990); Murray i inni, Psychopharmacology 105:134-136 (1991)], jak i u ludzi [Mohśi inni, J. Am. Geriatr. Soc. 3:749-757 (1985); Summers i inni, N. Engl. J. Med. 315:1241-1245 (1986)].
Inni badacze proponowali stosowanie selektywnych inhibitorów acetylocholinesterazy (AChE). Tak więc heptylo-fizostygmina (Heptyl-Phy) opisywana była jako związek o większej lipofilowości
PL 191 402B1 i dłuższemu działaniu hamującemu działanie cholinesterazy i dłuższemu działaniu na wzrost poziomu acetylocholinesterazy w mózgu oraz mniejszą toksyczność niż związków pokrewnych [Brufani i inni, Pharmacol. Biochem. Behav. 26:625-629 (1987)].
Należałoby jednak rozważyć, czy pole działania heptylo-Phy jest wystarczające do stosowania w terapii klinicznej. Jako związek selektywnie hamujący aktywność AChE i odpowiedni do leczenia zaburzeń umysłowych związanych ze starzeniem się i chorobą Alzheimera proponowano fenserynę [(-)-N-fenylokarbamoiloeserolinę] (Patent US 5409948, zgłoszony 25 kwietnia 1995).
W patencie US 5171750 zgłoszonym 15 grudnia 1992 zastrzeżono szereg podstawionych fenseryn, będącymi selektywnymi inhibitorami AChE lub butyrylocholinesterazy. Kumylokarbaminian (4Mzopropylofenylokarbaminian), pochodna (-)fizowenolu hamuje działanie BChE selektywnie w porównaniu do AChE. W patencie US 5171750 wskazano, że zastrzegane związki mogą być stosowane „w leczeniu zaburzeń cholinergicznych, takich jak jaskra, nużliwościmięśni (miastenii), choroba Alzheimera i jako odtrutka w zatruciach fosforanami organicznymi. Nie podano, które z podanych w patencie inhibitorów mają być stosowane do leczenia wymienionych schorzeń. Jednak w kolejnym zastrzeżeniu podano, że AChE, obecna w czerwonych krwinkach w mózgu i tkance nerwowej, jest in vivo bardziej specyficznym enzymem hydrolizującym acetylocholinę (ACh) w porównaniu do BChE, która występuje w osoczu krwi, trzustce i wątrobie. Znacznemu obniżeniu cholinergicznemu w chorobie Alzheimera towarzyszy dramatyczny spadek poziomu cholinoacetylotransferazy, biorącej udział w syntezie acetylocholiny, ACh i AChE, która jest końcowym etapem działania ACh [Perry i inni, Brit. Med. J.26150:1457-1459 (1978); Whitehouse i inni, Science 215:1237-1239(1982)].
W opisie patentowym US 5378723, zgłoszonym 3 stycznia 1995, ujawniono szereg pochodnych tiafizowenolu z kwasem karbaminowym, które wykazują silne działanie hamujące aktywność AChE lub BChE. Związki zastrzeżone w tym patencie, jak i w patencie US 5171750, mogą być stosowane w leczeniu jaskry, nużliwości mięśni (miastenii), choroby Alzheimera i zatruć organicznymi fosforanami. Tak jak w poprzednim opisie patentowym nie podano, które z zastrzeżonych związków należy stosować w leczeniu wymienionych chorób.
Geula iMesulam w pracy zatytułowanej „Cholinesterazyi patologia choroby Alzheimera”, Alzheimer's Disease and Associated Disorders, tom 9, dodatek 2, str. 23-28 (1995) podają (w streszczeniu):
„Chorobie Alzheimera (AD) towarzyszy znaczne obniżenie działania acetylocholinesterazy (AChE) związane z aksonami cholinergicznymi kory mózgowej i neuronami łączącymi się z choliną. Jednocześnie z tym obniżeniem aktywności cholinesterazy w korze osób z chorobą Alzheimera pojawia się jako aktywności AChE i BChE, związane z powstawaniem płytek, splotów białkowych i angiopatii amyloidowej. Nasze obserwacje wykazały, że cholinesteraza, której towarzyszą patologiczne uszkodzenia w chorobie Alzheimera (ADChEs) ma inne działanie enzymatyczne i prawdopodobnie pochodzi z innych źródeł niż w przypadku ChEs związanych z normalnymi neuronami i aksonami. ADChEs ma najprawdopodobniej działanie niecholinergiczne związane z patogenezą choroby Alzheimera.
W innym rozdziale na str. 26 autorzy stwierdzają: „obserwacje te wskazują, że glej może być źródłem ChE, a szczególnie BChE. Występuje to w przypadku patologicznych uszkodzeń w chorobie Alzheimera. W tejże pracy autorzy sugerują, że glej pozytywny względem wysokiego stosunku BChE do AChE, może on pełnić rolę czynnika sprzyjającego lub powodującego neuropatologiczne objawy w chorobie Alzheimera. Możliwe jest istnienie innych źródeł ChE o właściwościach enzymatycznych zbliżonych lub identycznych z właściwościami ADChEs. Nie zostało to jednak udowodnione eksperymentalnie”.
Naukowcy stwierdzili, że BChE występuje w wyższych ilościach w płytkach w mózgu chorych na chorobę Alzheimera w porównaniu do poziomu w płytkach ludzi w wieku starczym, u których nie występuje demencja. Okazało się, że BChE zmienia agregację peptydu amyloidowego (Ab). Ponieważ aktywność AChE jest hamowana przez duże stężenia acetylocholiny (ACh), podczas gdy aktywność BChE nie jest hamowana, istnieje hipoteza, że BChE może odgrywać ważną rolę w regulacji synaptycznych stężeń ACh u pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera. Inhibitor BChE wkroplony do mózgu wywołuje znaczny wzrost ilości pozakomórkowej ACh [Giacobini i inni, Proc. Soc. Neurosci. 22:203(1996)].
Stwierdzono, że w trzech próbkach płytek typu zwartego lub pochodzących z aksonów u chorych na chorobę Alzheimera, prawie zawsze występowała intensywna aktywność BChE. Aktywność BChE pojawia się w stadium pośrednim tworzenia się płytek i może w ten sposób być jednym z czynników powodujących przekształcanie się początkowo niewielkiego osadu Ab w zwartą postać, powodującą degenerację i demencję.
PL 191 402B1
Niespodziewanie okazało się, że inhibitory BChE o wysokiej selektywności mogą być stosowane układowo u pacjentów w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń poznawczych towarzyszących starzeniu się i chorobie Alzheimera. Stanowi to podstawę niniejszego wynalazku.
Ponieważ działanie BChE stwierdzone zostało początkowo w trzustce, wątrobie i osoczu krwi, leczenie choroby Alzheimera lekami pierwszej generacji przez hamowanie aktywności BChE powodowało objawy uboczne [Liston i inni, Proc. Soc. Neurosci. 20:608 (1994); Soreq i Zachnt, Cholinesteraza u ludzi, Academie Press, New York, str. 21-29 (1993) ref.]. Nie stosowano ani nie sugerowano zastosowania inhibitorów BChE o wysokiej selektywności w leczeniu demencji spowodowanej starzeniem się i chorobą Alzheimera.
Innym czynnikiem zniechęcającym do możliwości stosowania inhibitorów BChE w leczeniu chorób mózgu i CNS, którym towarzyszą zaburzenia procesów poznawczych, było przewidywane rozmieszczenie tych czynników w organizmie. Wyniki otrzymane przez naukowców sugerują, że związki te będą się głównie gromadzić w organach peryferyjnych, gdzie utracą większą część aktywności. Istniały też obawy, że stężenia inhibitorów (BChE) o wysokiej selektywności, podawane pacjentom systematycznie, przenikną przez barierę krew-mózg; 1) spodziewano się, że substancje te będą wiązać się z enzymami w organizmie przed dotarciem do mózgu i 2) wiadomo było, że większość badanych inhibitorów BChE nie przedostało się łatwo do mózgu. Rzeczywiście, do chwili obecnej, inhibitory BChE są szeroko stosowane jako pestycydy w rolnictwie [Soreq i Zachut, Human Cholinesterares and Anticholinesterases, Academie Press, New York, str. 21-29 (1993).
WO9306105 ujawnia selektywne cholinergiczne związki agonistyczne, zarówno selektywne względem acetylocholinestereazy i butyrylocholinesterazy stosowane w terapii jaskry, miastenii, choroby Alzheimera oraz w zatruciu organofosfatami. W opisie przedstawiono związki takie jak cymseryna (przykład 27), N1-benzylonorcymseryna (przykład 33), N1-norcymseryna (przykład 37), fenseryna (przykład 14), N1-benzylonorfenseryna (przykład 34), N1-norfenseryna (przykład 38) i cymswenina (przykład 24). Jednakże selektywne właściwości tych związków, jako inhibitorów butyrylocholinesterazy, której miarą jest stosunek stężenia połówkowego IC50 hamowania acetylocholinestereazy do IC50 hamowania butyrylocholinesterazy (IC50 AChE/IC50 BChE) jest znacznie powyżej wartości uzyskanej dla cymseryny, to jest powyżej 15, oraz bardzo wysokie wartości dla N1-benzylonorcymseryny. Jak można zaobserwować na podstawie WO9306105 wpływ poszczególnych podstawników cymseryny na jej selektywność nie jest przewidywalny, zatem na podstawie tego patentu nie można wnioskować jakie inne związki, poza wymienionymi w przykładach będą bardziej selektywne względem hamowania acetylocholinestereazy, a które względem hamowania butyrylocholinestereazy. Podobnie przedmiotem opisów patentowych EP254472 oraz US 4900748, jest zastosowanie inhibitorów acetylocholinestereazy i butyrylocholinesterazy w leczeniu jaskry, miastenii, choroby Alzheimera oraz w zatruciu organofosfatami. Jednakże nadal poszukiwane są lepsze i bardziej skuteczne inhibitory selektywne względem butyrylocholinesterazy.
Przedmiotem wynalazku jest związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy, wybrany z grupy zawierającej: N8-benzylonorcymserynę (1B, 33), N8-norcymserynę (1B, 37), N1,N8-bisnorcymserynę (1C, 41), N1,N8-bisbenzylonorcymserynę (1C, 45) i ich sole.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub leczenia zaburzeń uczenia się towarzyszących chorobie Alzheimera i starzeniu, która zawiera skuteczną ilość wysoce selektywnego inhibitora butyrylocholinesterazy, wybranego z grupy zawierającej: N8-benzy8 1 8 1 8
-lonorcymserynę (1B, 33), N8-norcymserynę (1B, 37), N1,N8-bisnorcymserynę (1C, 41), N1,N8-bisbenzylonorcymserynę (1C, 45) i ich sole dopuszczalne do stosowania w farmacji. Korzystnie inhibitorem BChE jest N8-benzylonorcymseryna i jej sól dopuszczalna do stosowania w farmacji. W innym rozwiązaniu korzystna jest kompozycja farmaceutyczna, w której inhibitorem BChE jest N8-norcymseryna lub jej sól dopuszczalna do stosowania w farmacji albo N1,N8-bisnorcymseryna i jej sól dopuszczalna do stosowania w farmacji, albo N1 N8-bisbenzylonorcymseryna i jej sól dopuszczalna do stosowania w farmacji.
Inną odmianą wynalazku jest zastosowanie inhibitora butyrylocholinesterazy wybranego z grupy obejmującej N8-benzylonorcymserynę (16,33), N8-norcymserynę (16,37), N1,N8-bisnorcymserynę (1C,41), N1,N8-bisbenzylonorcymserynę (1C, 45) i ich sole dopuszczalne do stosowania w farmacji, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zaburzeń poznawczych związanych z chorobą Alzheimera. Korzystnie inhibitor butyrylocholinesterazy jest wybrany z grupy obejmującej N1,N8-bisnorcymserynę i sole dopuszczalne do stosowania w farmacji.
PL 191 402B1
W kolejnej odmianie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitora butyrylocholinesterazy, korzystnie wybranego z grupy obejmującej N8-benzylonorcymserynę (1B, 33), N8-norcymserynę (1B, 37), N1,N8-bisnorcymserynę (1C, 41), N1,N8-bisbenzylonorcymserynę (1C, 45) i ich sole dopuszczalne do stosowania w farmacji, do wytwarzania leku do obniżania wydzielania i syntezy prekursorowego białka b-amyloidu w hodowlach linii komórkowych i tkankach nerwowych. Korzystnie inhibitor 18 butyrylocholinesterazy jest wybrany z grupy obejmującej N1,N8-bisnorcymserynę i sole dopuszczalne do stosowania w farmacji.
Określenie „inhibitor o wysokiej selektywności, jak tutaj zastosowano, dotyczy tych inhibitorów, których stosunek wartości IC5o BChE wyznaczonej w osoczu pacjenta w porównaniu do wartości IC50 AChE wyznaczonej w erytrocytach ludzkich jest wyższy niż jak 15 do 1. Wartości IC50 inhibitorów oznacza się dobrze znanymi metodami. W badaniach tych aktywność związków jako IC50 oznacza się jako stężenie w nanomolach, jakie wywołuje 50% spadek aktywności AChE lub BChE. Wielkości te oznacza się osobno dla każdego AChE i BChE.
Do oznaczenia wartości IC50, aktywność enzymatyczna każdego stężenia wyraża się w procentach dla poszczególnych związków oddzielnie. Następnie przelicza się na postać log it, gdzie log it = In {(% aktywności) [100% aktywności]} i wykonuje się wykres funkcji logarytmicznej stężenia związku.
Wartości IC50 (tj. logit = In (50/[100-50]=0) oznacza się tylko na podstawie współczynników korelacji (r2) mniejszych niż -0,985, a gdy oczekuje się hamowania wyższego niż 50% z dwóch próbek. Stosunek selektywności jest oznaczany przez porównanie wartości IC50 dla każdego związku - osobno dla AChE i dla BChE.
Wynalazek został przedstawiony na rysunku, na którym:
Figury 1A, 1B i 1C przedstawiają tabelę struktur chemicznych związków, których aktywność badano i które wykazują dostateczną selektywność dla BChE, zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Figura 2 przedstawia schemat oraz immunoblot oznaczenia in vitro wpływu związków według wynalazku na wydzielanie bAPP. Figura 3 przedstawia wykres wykazujący, że cymseryna obniża poziom bAPPg w CSF u szczurów. Figura 4 przedstawia rozmieszczenie w obrębie bariery krew-mózg u szczurów w zależności od czasu po dożylnym podaniu cymseryny. (I.V. 1 mg/kg). Figura 5 przedstawia wykres wykazujący polepszenie w wyniku podania cymseryny zdolności poznawczych u szczurów.
Inhibitory BChE o wysokiej selektywności, według wynalazku przedstawiono w tabeli 1. Związki te wykazują selektywność dla BChE 15 lub więcej, a ich wzory strukturalne przedstawiono na fig. 1A, 1B i 1C wraz z ich stopniem selektywności, który dla substancji według wynalazku dla BChE wynosi 15 lub więcej. Dla celów porównawczych przedstawiono również inne pokrewne związki w tabeli 1 i na fig. 1A, 1B i 1C, które nie wykazują pożądanej selektywności dla BChE.
Pośród związków mieszczących się w tabeli 1 i na fig. 1 znajdują się niektóre nowe związki inhibitujące butyrylocholinesterazę. Związki te oznaczono numerami w nawiasie, pod jakimi przedstawione są w tabeli 1.
N8 - benzylonorcymseryna (33)
N8 - norcymseryna (37)
N1, N8 - bisnorcymseryna (41)
N1, N8 - bisbenzylonorfizostygmina (42)
N1, N8 - bisbenzylonorfenseryna (43) i
N1, N8 - bisbenzylonorcymseryna (45).
Nowe związki według wynalazku syntetyzowano w następujący sposób:
N-4Mzopropylofenylokarbaminian (-)-(3aS)-8-benzylo-1,3a-di-metylo-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropirolo [2,3-b]-indol-5-ilowy, (N8-benzylonorcymseryna, związek 33) (-)-(3aS)-8-benzylo-1,3a-dimetylo-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropirolo [2,3-b]-indol-5-ol (1) (33 mg, 0,112 mmoli) rozpuszcza się w eterze (2 ml) i dodaje sód (1 mg). Mieszaninę reakcyjną poddaje się mieszaniu przez 1 min i dodaje się cyjanian 4-izopropylofenylowy (18, 1 mg, 0,112 mmoli). Miesza się nadal przez 5 min. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii (CH2CI2/MeOH = 20/1). Otrzymuje się 33 (40 mg, 80,0%) w postaci pianki: [a]D - 60,0° (C=0,2, CHCl3) 1NMR (CDCl3) d 7,40-7,08 (m 9H, ArH), 6,80 (d, J=2,2 Hz, 1H, C4H), 6,70 (dd, J=2,2, 8,5 Hz, 1H, C6-H),
6.15 (d, J=8,5 Hz, 1H, C7-H), 4,45 i 4,35 (AB, J=16,6 Hz, 2H, Ph-CH2), 4,25 (s, 1H, C8a-H), 2,80 (m, 1H, Ph-CH<), 2,68 (m, 2H, C1-H2), 2,32 (s, 3H, N1-CH3), 1,90 (m, 2H, C2-H2), 1,35 (s, 3H, C3a-CH3),
1.15 (d, J = 7,0 Hz, 6H, >CMe2);
EI-MS m/z (względna intensywność) 294 (MH+-ArNHCO, 65), 280 (2,2), 265 (3,6) 237 (75), 207 (58), 160 (34), 91 (100).
PL 191 402B1
HR-MZ m/z - obliczono dla C29H33N3O2: 455,2573; zmierzono 455,2569.
N-4MzopropyIofenyIokarbaminian (-)-(3aS)-1,3a-dimetylo-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropirolo [2,3-b]-indol-5-ilowy, (N8-norcymseryna, związek 37)
Związek 33 (22 mg, 0,048 mmoli) rozpuszcza się w mieszaninie MeOH (1 ml), H2O (1 ml) i TFA (0,5 ml) i dodaje wodorotlenek palladu osadzony na węglu (5 mg). Mieszaninę reakcyjną poddaje się mieszaniu i przepuszcza wodór pod ciśnieniem normalnym przez 1 godzinę i odsącza katalizator. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w wodzie, alkalizuje dodając Na2CO3, ekstrahuje eterem i suszy nad Na2SO4. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na preparatywnych płytkach pokrytych silikażelem (TLC) (CH2Cl2 = 10/1) i otrzymuje związek 37.
(12 mg, 65,7%) w postaci gumy: [a]20D -73,80°(c=0,2, CHCl3) 1NMR (CDCI3) d 67,30, (d, J=8,5 Hz, 2H, C2¢ i C6'-H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H, C3'-H i C5-H), 6,80-6,70 (m, 2H, C4-H i C6-H), 6,50 (d, J=8,5 Hz, C7-H), 4,65 (S, 1H, C8a-H), 2, 85 (m, 2H, C2-H2), 2,64 (m, 1H-HC<), 2,48 (S, 3H, N1-CH3), 2,00-1,90 (m, 2HC3-H2), 1,42 (S, 3H, C3a-CH3), 1,20 (d, J=7,0 Hz, 6H>CMe2);
EI-MS m/z (wzgIędna intensywność) 204 (MH+-ArNHCO, 99), 189 (25), 174 (8,3), 117 (10), HR-MZ m/z - obIiczono dIa C22H27N3O2: 365,2105; zmierzono 365, 2100.
N-4MzopropyIofenyIokarbaminian (-)-(3aS)-1,8-dibenzyIo-3a-metyIo-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropiroIo [2,3-b]-indoI-5-iIowy, (związek 45) (-)-(3aS)-1 ,8-dibenzyIo-3a-metyIo-1 ,2,3,3a,8,8a-heksapiroIo [2,3-b]-indoI-5-oI2 (68 mg, 0,18 mmoIi) rozpuszcza się w bezwodnym eterze (2 mI) i dodaje sód (ok. 1 mg). Mieszanie trwa 1 min., następnie dodaje się cyjanian 4-izopropyIofenyIowy (30 mg, 0,118 mmoIi) i miesza się przez 5 min. Po odpędzeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się chromatograficznie. Otrzymuje się związek 45 (89 mg, 99,13%) w postaci gumy: [a]D - 44,7° (C=0,5, CHCI3);
1NMR (CDCI3): d 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2H, C2'-H i C6'-H), 7,14 (d, J=8,5Hz, 2H, C3'-H i C5'-H), 6,78 (d, J=2,2 Hz, 1H, C4-H), 6,70 (d, J=2,5, 8,5 Hz, 1H, C6-H), 6,15 (d, J=8,5 Hz, 1H, C7-H), 4,48 (S, 1H, C8a-H), 4,30-4,15 (AB, J=16,6 Hz, 2H, PD-CH2-N8), 3,73 (S, 2H, Ph-CH2-N1), 2,80 (m, 1H, -HC<), 2,70 (m, 2H C2-H2), 1,90 (m, 2H, C3-H2), 1,40 (s, 3H, C3a-CH3), 1,15 (d, J=7,0 Hz, 6H);
EI-MS m/z (wzgIędne intensywności): 370 (MH+-ArNHCO-, 1,0), 294 (90), 279 (10), 237 (8,0), 174 (95), 160 (92), 132 (60), 104 (55), 91 (100) HR-MZ m/z - obIiczono dIa C35H37N3O2: 531,2888; znaIeziono 531,2907.
N-4LizopropyIofenyIokarbaminian (-)-(3aS)-3a-metyIo-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropiroIo [2,3-b]-indoI-5-iIu (związek 41)
Związek 45 (42 mg, 0,078 mmoIi) rozpuszcza się w izopropanoIu (1 mI) i dodaje Pd(OH)2/C (5 mg). Miesza się w strumieniu wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym przez 60 godzin, odsącza kataIizator i odpędza rozpuszczaInik. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie (CH2CI2 [MeOH=10/1]) i otrzymuje najbardziej poIarny związek z serii (41), (14 mg, 51%) w postaci gumy: [a]20D -71,1 (C=0,3, CHCI3) 1H NMR (CDCI3): d 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2H, C2'H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 2H, C3'H i C5'H), 6,80 (m, 2H, C4-H i C6-H), 6,55 (d, J=2,5, 8,5 Hz, C7-H), 5,20 (S, 1H, C8a-H), 2,90 (m, 1H, PH-CH<), 2,80 (m, 2H, C2-H2), 2,13 (m, 2H, C3-H2), 1,45 (S, 3H, C3a-CH3), 1,18 (d, J=7,0 Hz, >CMe2);
EI-MS m/z: (wzgIędna intensywność) 190 (MH+-ArNHCO, 98), 174 (10), 160 (70), 146(100), 133(11), 117(15), 103(5,0), 91 (14) HR-MS (NH3) m/z-obIiczono dIa C21H25N3O2: 351,1948; zmierzono 351,1941.
N-metyIokarbaminian (-)-(3aS)-1,8-dibenzyIo-3a-metyIo-1,2,3,3a,8,8a-heksapiroIo [2,3-b]-indoI-5-iIu (związek 42) (-)-(3aS)-1,8-dibenzyIo-3a-metyIo-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-5-metoksypiroIo [2,3-b]-indoI (47,5 mg, 0,13 mmoIi) rozpuszcza się w bezwodnym eterze (2 mI) i dodaje sód (ok. 1 mg). Miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 min, następnie dodaje się izocyjanian metyIu i kontynuuje mieszanie przez 10 min. Po odpędzeniu rozpuszczaInika pozostaje surowy produkt, który oczyszcza się chromatograficznie. Związek 42 otrzymuje się w postaci gumy (50,0 mg, 90,0%); [a]20D -58,2° (C=0,7, CHCI3); 1H NMR (CDCI3): d 7,40-7,20 (m, 10H, ArH), 6,75 (d, J=2,2 Hz, 1H, C4-H), 6,64 (d, J=8,5 Hz, 1H, C6-H), 6,24 (d, J=8,5 Hz, 1H, C7-H), 4,65 (S, 1H, NH), 4,40 (S, 1H, C8a-H), 4,35-4,20 (AB, J=16,6 Hz, 2H, Ph-CH2-N8),3,70 (s, 2H, Ph-CH2-N1), 2,80 (d, J=3,9 Hz, 3H, NH-CH3), 2,70 (m, 2H, C2-H2), 1,90 (m, 2H, C3-H2); 1,35 (s, 3H, C3a-CH3);
PL 191 402B1
EI-MS m/z (względna intensywność):
370 (MH+-CH3NHCO-,33), 354 (1,5), 279 (8,5), 264 (3,0), 91 (100).
Analityczny wzór sumaryczny C27H29N3O3
N-fenylokarbaminian (-)-(3aS)-1,8-dibenzylo-3a-metylo-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropirolo [2,3-b]-indol-5-ilu (związek 43) (-)-(3aS)-1,8-dibenzylo-3a-metylo-1,2,3,3a,8,8a-heksahydropirolo [2,3-b]-indol-5-ol (40,7 mg, 0,11 mmoli) rozpuszcza się w bezwodnym eterze (2 ml) i dodaje sód (ok. 1 mg). Miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 min, następnie dodaje się izocyjanian fenylu (13,1 mg, 0,11 mmoli) i miesza się jeszcze przez 5 min. Pozostałość po odpędzeniu rozpuszczalnika oczyszcza się chromatograficznie. Otrzymuje się związek 43 (48 mg, 89,1%) w postaci gumy [a]20D -59,1° (C=0,7, CHCl3) 1H NMR (CHCl3): d 7,40-6,90 (m, 15H, ArH), 6,75 (d, J=2,5 Hz, 1H, C4-H), 6,73 (d, J=8,5 Hz, 1H, C6-H), 6,17 (d, J=8,5 Hz, 1H, C7-H), 4,45 (S, 1H, C8a-H), 4,30-4,20 (AB, J=16,6 Hz, 2H, Ph-CH2-N8), 3,72 (S, 2H, Ph-CH2-N1), 2,70 (m, 2H, C2-H2), 190 (m, 2H, C3-H2), 1,38 (S, 3H, C3a-CH3);
EI-MS, m/z (względna intensywność): 370 (MH+-PhNHCO-, 31), 354 (1,0), 279 (8,0), 264 (2,0), 91 (100) wzór sumaryczny C27H29N3O3
Synteza pozostałych związków z tabeli 1 jest znana.
W podsumowaniu tabeli 1 wykazano, że fizostygmina (1), która jest klasycznym związkiem hamującym działanie cholinesterazy, nie posiada jednak selektywnej aktywności w stosunku do dwóch podtypów enzymów, acetyl-(AChE) i butyrylocholinesterazy (BChE).
Cymseryna jest szczególnie wyróżniającą się substancją spośród wymienionych w opisie (związek 4, tabela 1, fig. 1A). Synteza cymseryny jest łatwa, jej sole są stabilne, a łatwość przenikania przez barierę krew-mózg jest dodatkową zaletą.
Kompozycje opisane w opisie zawierają mieszaniny, w których składnik aktywny występuje w ilości skutecznej, aby osiągnąć cel. Związki mogą być podawane w każdej dopuszczalnej farmaceutycznie ilości, na przykład od 0,001 g do 1 g na kilogram masy ciała. Określenie efektywnych ilości według informacji podanych tutaj jest łatwe dla praktykującego w tej specjalizacji lekarza. Związki stosuje się najczęściej w kompozycjach farmaceutycznych (% wagowe) zawierających aktywny składnik wraz z nośnikiem, w których ilość leku wynosi 0,1 do 99% wagowych, korzystnie 25-85% wagowych.
Do stosowania doustnego stosuje się dawki w płynie lub w stanie stałym. Na przykład selektywne inhibitory BChE mogą być zmieszane z tradycyjnymi składnikami, takimi jak fosforan dwuwapniowy, krzemian magnezowo-glinowy, stearynian magnezu, siarczan wapnia, skrobia, talk, laktoza, akacja, metyloceluloza i innymi materiałami stosowanymi w takich kompozycjach. Formy leku o przedłużonym działaniu mogą być również stosowane, szczególnie u osób starszych i ciężej chorych.
Można stosować lek w postaci kapsułek przez zmieszanie związku z farmaceutycznym rozcieńczalnikiem dopuszczalnym do stosowania w farmacji i umieszczenie mieszaniny w twardej kapsułce żelatynowej o odpowiednim rozmiarze. Miękkie kapsułki otrzymuje się umieszczając zawiesinę leku w dopuszczalnym do stosowania w farmacji oleju.
Zawiesiny, syropy i eliksiry mogą być stosowane doustnie lub w postaci dawek w płynie. Do wytwarzania preparatów w płynie używać można olejów, na przykład oleju kukurydzianego, arachidowego lub innych olejów roślinnych, dopuszczalnych do stosowania w farmacji. Do kompozycji dodaje się substancje zapachowe, słodzące i zabezpieczające trwałość preparatu. Preparaty do stosowania pozajelitowego i czopki mogą też być otrzymane standardowymi metodami.
Preparaty otrzymane według niniejszego wynalazku są stosowane najczęściej w formach doustnych. U pacjentów z chorobą Alzheimera stosowane są formy do podawania pozajelitowego, aplikowane podskórnie. Kompozycje te są również przedstawione w tym opisie. Roztwory lub zawiesiny mogą być podawane podskórnie lub doskórnie. Do zastrzyków można stosować odpowiednie nośniki, na przykład olej sezamowy.
Związki mogą być podawane z wykorzystaniem matryc, z których lek przenika powoli. Dawki wynoszą odpowiednio od 0,01 do 99% kompozycji, a korzystnie w ilości 25 do 85% wagowych w nośniku.
Formy leku do podawania przezskórnego umożliwiają przy zastosowaniu na skórę kontrolowane uwalnianie leku do układu krążenia bez uszkodzeń skóry, które towarzyszą zastrzykom. Korzyściami stosowania form do podawania przezskórnego są ponadto większa efektywność terapeutyczna, uwolnienie od częstego dawkowania, zapewnienie odpowiedniego poziomu leku we krwi, ominięcie wątroby, uniknięcie zaburzeń żołądkowych i zapewnienie odpowiedniego poziomu leku we krwi. Jednakże główną funkcją skóry jest to, że stanowi ona barierę przeciwko wchłanianiu związków,
PL 191 402B1 zatem możliwe jest stosowanie leczenia przezskórnego jedynie w przypadku ograniczonej liczby leków, wykazujących pożądane właściwości umożliwiające przenikanie przez barierę, jaką stanowi skóra. Efektywnym sposobem pokonywania skóry jako bariery jest dodanie do form leków do podawania przeskórnego czynnika zwiększającego i ułatwiającego przenikanie.
Czynnikiem ułatwiającym przenikanie jest związek chemiczny, który dodany do formy leku zwiększa czasowo przepuszczalność skóry dla leku, co pozwala na zwiększenie i przyspieszenie jego absorpcji. Znane są różne rodzaje substancji zwiększających przenikanie, jak dimetylosulfotlenek, n-decylometylosulfotlenek, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, 1-dodecyloazacykloheptan-2-on (Azone), glikol propylenowy, pirolidony, jak N-metylo-2-pirolidon (NMP) i związki powierzchniowo czynne.
Związki wymienione powyżej mogą być dodane w kombinacji z nośnikiem lub podawane osobno z odpowiedniego urządzenia do podawania leków. W niniejszym wynalazku odpowiednimi do zastosowania nośnikami farmaceutycznymi są znane w farmacji substancje, nie wpływające na działanie leku, nieszkodliwe dla pacjenta i urządzenia do podawania leku. Odpowiednimi nośnikami jest sterylna woda, roztwór soli fizjologicznej, dekstroza, roztwór dekstrozy w wodzie lub soli fizjologicznej, produkty kondensacji oleju rycynowego i tlenku etylenu w stosunku 30 do 35 moli tlenku etylenu na 1 mol oleju rycynowego, ciekłe kwasy, niższe alkohole, oleje, takie jak kukurydziany, arachidowy, sezamowy i inne oleje, ze środkami emulgującymi, takimi jak mono- lub dwuglicerydy kwasów tłuszczowych lub fosfatydy, na przykład lecytyna i związki podobne, glikole, polialkileno glikole, środowiska wodne z dodatkiem środków powierzchniowo czynnych, na przykład karboksymetylo celuloza, sól sodowa kwasu alginowego, poli(winylopirolidon) itp. Nośniki mogą również zawierać środki pomocnicze, takie jak czynniki stabilizujące, konserwujące, zwilżające, emulgujące, razem z substancjami zwiększającymi przenikanie i związkami wymienionymi w wynalazku.
Skuteczna dawka u ssaków może zmieniać się w zależności od wieku, wagi i kondycji chorego. Dawki te wynoszą najczęściej od 1 do 800 mg przy stosowaniu doustnym lub doodbytniczym i stosuje się je od 1 do 3 razy dziennie. Stanowi to od 0,002 do około 50 mg na kilogram wagi (na dzień). Korzystnie stosuje się 10 do 300 mg u dorosłych doustnie lub doodbytniczo 1 do 3 razy dziennie. Dawka może być niższa przy stosowaniu pozajelitowym. Korzystnie stosuje się od 0,01 do 150 mg przy podaniu domięśniowym lub przezskórnym, 1 do 2 razy dziennie u dorosłych.
Przykład 1
Związki według wynalazku mogą być podawane domiejscowo w ilościach od około 0,01 do około 99% wagowych, a korzystnie od 25 do 85% wagowych.
W badaniach poświęciliśmy uwagę chronicznemu leczeniu cymseryną (5 dni) u szczurów (F344) w wieku 21 do 22 miesięcy. Wykorzystanie tych obserwacji może być oparte na dwóch poprzednich stwierdzeniach:
1) znanych zależnościach w układzie cholinergicznym, jak to zostało wykazane w badaniach farmakologicznych nad działaniami ubocznymi i
2) nad zmianą spowodowaną wiekiem w różnych odmianach, między innymi u szczurów F344.
Wybór tej odmiany do badań spowodowany był tym, że u szczurów z tej odmiany występują zależne od wieku zmiany w specyficznych rejonach mózgu, powodujące osłabienie pamięci starszych zwierząt, którym przeciwdziała leczenie związkami cholinergicznymi. Samce szczurów F344 w wieku 21 do 22 miesięcy, pochodzące z Harlan-Sprague-Dawley otrzymano z Narodowego Instytutu Geriatrycznego (National Institute of Aging). Zwierzęta umieszczono po dwa w klatce w zwierzętami Gerontology Research Center w środowisku wolnym od patogenów.
Badania przeprowadzano w labiryntach z półprzeźroczystego plastiku z podłogą pokrytą siatką przewodów, w celu podawania elektrycznych impulsów wstrząsowych do łap i jest otoczona przez szare ściany, aby obniżyć dostępność podpowiedzi w obrębie labiryntu. Impulsy elektryczne wysyłane przewodami regulowane były przez czujniki podczerwieni uruchomiane przez mikroprocesor. W labiryncie znajdowała się bieżnia o długości 2 m (dotreningów). Częstotliwość i trwanie wstrząsów elektrycznych oraz czas, w którym szczury przebywały labirynt były rejestrowane na taśmie.
Poczynając od 1. dnia szczurom podawano dootrzewnowo dawkę winianu cymseryny lub sól fizjologiczną. Dawki wynosiły 0,5 i 1,0 mg/kg przez 2 do 5 dni. Dokonywano 3 do 5 zastrzyków 30 minut przed próbami.
Od drugiego dnia badano zachowanie szczurów na bieżni. Szczury powinny przebiec z klatki, w której przebywały do klatki docelowej w ciągu 10 sekund, aby uniknąć porażenia łap (0,8 mA).
PL 191 402B1
Szczury biegały 10 razy w drugim dniu i 10 razy w trzecim dniu badań. Prób zaprzestawano po uniknięciu szoku przez szczury w ciągu 8 biegów na 10, przy czym maksymalnie było tych biegów 30.
Tylko te szczury, które spełniły warunki badań testowano następnego dnia.
Szczury poddawano testom stosując 4 próby rano i wieczorem w dniach 4 i 5. W czasie każdej próby, składającej się z 4 sesji treningowych, szczury musiały przebiec z klatki, w której przebywały do klatki docelowej przez 5 segmentów oddzielonych od siebie drzwiczkami. Wymagało to przebycia przez szczury poszczególnych segmentów w ciągu 10 sekund, aby uniknąć słabego porażenia prądem (0,8 mA). Po przebyciu przez każdy segment wejście było blokowane, aby uniemożliwić cofanie się. Obserwowano jako odchylenia niewłaściwy kierunek przebiegania i postępowanie, które włączało kontrolne czujniki w podczerwieni połączone z mikroprocesorami. Częstotliwość i trwanie szoków rejestrowano na taśmie.
Nie zarejestrowano wpływu podawania leków podczas treningów wstępnych. Średnia ilość popełnianych błędów dla wszystkich szczurów wynosiła 67% (1,7), 65% (2,8), 63% (3,8) i 61% (3,9) dla grupy kontrolnej oraz dla grup, którym podano 1, 2 i 3 mg/kg cymseryny.
W analizie (ANOVA) także nie znaleziono znacznych różnic, F(3,40)<1,0.
Różnice występują w grupie szczurów, którym podawano cymserynę, w stosunku do grup kontrolnych, w eksperymentach przedstawionych na fig. 5. Jest to najbardziej widoczne przy porównaniu grupy szczurów, którym podawano cymserynę w porównaniu z grupą kontrolną. Efekty uwidoczniają się po ostatnich treningach i są najwyższe przy dawkach 3 mg/kg. Statystyczne dane otrzymano przez porównanie ANOVA z 4 grup szczurów, którym podawano cymserynę z 4 grupami zwierząt kontrolnych. Wyniki wskazywały znaczny efekt działania, F(3,42)=3,41, p=0,03 i F(3,126)=151,6, p<0,0001, lecz jednak F(9,126)=1,55, p=0,13 nie stanowi znaczącej statystycznej wartości w sumarycznych wynikach. Wiele badań poświęcono błędom, jakie można było popełnić podczas badań. Tylko grupy otrzymujące 1 i 2 mg/kg wykazywały lepsze wyniki w stosunku do grup kontrolnych.
Inne parametry, które można było zmienić (czas biegu, częstotliwość szoków i ich trwanie), były niższe u szczurów, którym podawano cymserynę niż to wynikałoby z popełnionych błędów. Stosując metody ANOVA porównywano wyniki z poszczególnych cykli badań biorąc pod uwagę wyniki ostatniego (4-ego) cyklu. Z analiz tych nie otrzymano jednak znaczących wyników dla leków, które stosowano. Jednakże badając interakcje lek x blok badań otrzymano rezultat (p<0,005) dla każdej grupy.
Szczury, którym podawano cymserynę w dawce 1,0 mg/kg biegały szybciej, miały mniejszą częstotliwość wstrząsów, a czas przebywania w blokach 3 i 4 był porównywalny z czasem grup kontrolnych. W grupach zwierząt, którym podawano leki w dawkach 2,0 mg/kg zachowanie było inne w 4 bloku. Grupa szczurów, którym podano dawki 3,0 mg/kg zachowywała się odmiennie od grupy kontrolnej tylko w bloku 4 w czasie wstrząsów.
Czas trwania wstrząsów był znacznie krótszy również w bloku 2 w grupie, która otrzymywała dawki 1,0 mg/kg. Podsumowując te różnice można stwierdzić, iż były one najwyraźniejsze w ostatnim cyklu badań i u zwierząt, którym podawano leki w dawkach 1,0 mg/kg. U niektórych szczurów stwierdzono uboczne skutki działania leków, a mianowicie drżenie. Zwierzęta te dostawały dawkę 3 mg/kg.
Długotrwałe leczenie cymseryną wywiera znaczny wpływ na zdolność uczenia się u starszych szczurów. Szczury, którym podawano dawki cymseryny 1 do 2 mg/kg robiły znacznie mniej błędów w końcowym etapie badań. Jest to prawdopodobnie skutek lepszego neuroprzekaźnictwa cholinergicznego, w wyniku podania silnego środka hamującego aktywność cholinesterazy. Korzyścią z niniejszego wynalazku jest też odkrycie, że selektywnie działające inhibitory BChE mogą być stosowane jako czynnik redukujący wydzielanie i syntezę prekursorów białek b-amyloidowych.
Przykład 2
W dalszych badaniach zajmowano się działaniem selektywnych inhibitorów AChE (związki 2, 3, tabela 1) - czyli fenseryną i tolseryną i BChE (związek 4, cymseryną). Inhibitory te były badane na hodowlach komórek nerwiaka niedojrzałego. Ilość bAPP była mierzona w środowisku doświadczalnym, a poziomy bAPP w komórkach były mierzone w lizatach komórkowych. Cymseryna obniża poziom bAPP w komórkach, co wskazuje na redukcję syntezy (fig. 2) tego peptydu.
Oznaczanie zdolności wybranych związków do obniżania poziomu komórkowego wydzielanego bAPP przeprowadzono w sposób następujący:
do 1,5x107 każdego typu komórek (neuronowych lub nieneuronowych) hoduje się w warunkach odpowiednich dla danego rodzajów komórek. Przed dodaniem leków do pożywek dodaje się pożywkę zawierającą tylko 0,5% FBS (niska surowica). Następnie komórki inkubuje się bez związków lub ze związkami badanymi przez 12 do 48 godzin, następnie pożywkę hodowlaną zbiera się z szalek i od10
PL 191 402B1 wirowuje przez 10 min. (800 zg). Pożywkę zbiera się i komórki poddaje lizie w buforze zawierającym 50 mM Tris-CI (pH 8,0), 150mM NaCI, 5 mM EDTA, 2 mM PMSF, 0,5% dezoksycholanu sodu, i po 1 mg aprotoniny, leupeptyny i TLCK oraz 1 mg/ml pepstatyny A. Odwirowuje się przez 10 min (11 000 x g) w temperaturze 4°C.
Poziom białka w supernatancie (lizat komórkowy) wykonano metodą Bradforda (Bradford, Anal. Biochem. 72:248-254, 1976).
Do elektroforezy w żelu poliakrylamidowym i immunoblotu w doświadczeniach zastosowano równoważne stężenie etanolu jako nośnika w ilości mniejszej niż 1% w pożywce. Dawki leków wynoszą około 0,15 mM do 0,5 mM. 100 ml pożywki hodowlanej i 30 ml białka z całkowitego lizatu komórkowego rozdziela się na 12% żelu poliakrylamidowym zawierającym SDS (SDS-PAGE). Analizę immunoblotingu przeprowadzano przy użyciu zestawu Vector Laboratories (Lahiri i inni, J. Neurosci. Res. 12:777-787, 1994). Zastosowane przeciwciała pochodziły z klonu Ab22C11 (Boehringer Mannheim). Przeciwciała te pozwalają na wykrycie dojrzałych postaci BAPP w błonach komórkowych, jak i postaci rozpuszczalnych oraz białek podobnych do APP. Ponadto stosuje się mAb6E10; pozwala to na rozpoznawanie od 1 do 28 reszt Ab . Aby upewnić się, że działanie leków jest selektywne w stosunku do b APP i nie wpływa nieselektywnie na inne białka, stosuje się przeciwciało skierowane przeciwko ludzkiej proteazie neksyny II (PN-II) i anty-HSP-70 (przeciwciało skierowane przeciwko białku szoki cieplnego-70, HSP-70). Biotynylowane drugorzędowe końskie przeciwciała przeciwko mysim i kozie przeciwko króliczym (Boehringer Mannheim i Vector Labs.) również stosowano w tych badaniach. Powyższy test jest stosowany do identyfikacji, który z bardzo selektywnych inhibitorów BChE według wynalazku wykazuje zdolności do wpływania na syntezę i wydzielanie komórkowych postaci bAPP. Jak pokazano na fig. 2 cymseryna może znacząco obniżyć poziom bAPP, zarówno gdy oznaczenie wykonuje się przy pomocy mAb22C11 jak i 6E10, nie wpływając na inne wydzielane białka, takie jak HSP-70. Cymseryna jest selektywnym inhibitorem BChE i hamuje syntezę bAPP in vivo. U szczurów w wyniku uszkodzenia przedniego płata mózgowego (nucleus basalis Meynerta) natychmiast i w dużym stopniu wzrasta poziom bAPP w CSF (fig. 3, grupa kontrolna z uszkodzeniami w porównaniu do kontroli rzekomej), w wyniku uszkodzenia presynaptycznego systemu cholinergicznego, modelującego AD i obniża się projekcja cholinergiczna na wyższe ośrodki mózgowe w korze i podwzgórzu, jak wykazano w literaturze. Badania wykazały, że inaczej niż u ludzi, wydzielony pAPP zawiera pełnej długości Ab, lecz nie ulega cięciu przez sekretazę, prowadząc do powstania toksycznego peptydu Ab. Dlatego też AD występuje tylko u ludzi. Zatem u szczurów podwyższenie poziomu bAPP, które zawiera pełnej długości peptyd Ab, stanowi model zwiększonej produkcji Ab u ludzi.
Podanie cymseryny szczurom z uszkodzeniami przedniego płata mózgowego blokuje podwyższanie poziomu wydzielonego bAPP (fig. 3). Podobny wpływ cymserny na bAPP stwierdzono in vitro (fig. 3) i dodatkowo wykazuje, że układowo stosowana cymseryna drogą dootrzewnową 2 razy dziennie w ciągu 7 dni może z łatwością przekroczyć barierę krew-mózg i przedostać się do mózgu. Jak pokazano na fig. 4, cymseryna w mózgu występuje w stężeniu wyższym 40-krotnie niż w osoczu (dawki 1 mg/kg dożylnie). Ponadto (fig. 3) cymseryna obniża poziom bAPP u zwierząt kontrolnych o nieuszkodzonym mózgu.
Uszkodzeń mózgu u szczurów in vivo dokonywano w następujący sposób:
Szczury usypiano i podawano N-metylo-D-asparaginian (NMDA) do jądra podstawowego Meynerta (nbM) w mózgu, co wywoływało uszkodzenie przednich płatów mózgu. Kaniule kierowano w dwa miejsca, nbM z jednej strony mózgu (AP bregma, ML-2,8 mm, Dv-8,0 mm) i do czaszki (AP bregma -0,8 mm, ML-3,0 mm, Dv-7,8 mm, odpowiednio). Do obydwu miejsc wstrzykiwano powoli 1 mikrolitr roztworu 50 mM NMDA w buforze PBS (pH fizjologiczne). U szczurów kontrolnych podawano w ten sam sposób tylko nośniki.
Próbki do oznaczenia poziomu bAPP pobierano z cistern magna szczurów natychmiast po ich śmierci. Ilościowe dane otrzymywano stosując mAb22C11 w immunoblotingu.
Oznaczanie kinetyki cymseryny w zależności od czasu w osoczu i mózgu dokonywano podając związek do żyły odpiszczelowej uśpionym szczurom. Zwierzęta zabijano w oznaczonych okresach nadmiarem środka usypiającego i natychmiast pobierano próbki krwi i tkanki mózgowej. Krew odwirowywano (10 000 g, 2 min), osocze zbierano i wraz z próbkami mózgu przechowywano w temperaturze -80°C. Ilościowe oznaczenia stężeń cymseryny dokonywano wykorzystując HPLC.
Do badań selektywnych inhibitorów BChE stosuje się związki znakowane fluorescencyjnie, które pozwalają na histochemiczne wykrycie uszkodzeń i zmian patologicznych wywołanych chorobą Alzheimera i demencją. Każda odpowiednia etykieta fluorescencyjna może być zastosowana, na
PL 191 402B1 przykład fluoresceina. Znaczone pochodne inhibitorów BChE można otrzymać w reakcji inhibitora z 5-[4,6-dichlorotriazen-2-ylo-amino]fluoresceiną i następnie przez oczyszczenie produktu reakcji metodą TLC.
Pochodne bardzo selektywnych inhibitorów BChE, które mogą być zastosowane w badaniach mózgu, zwłaszcza stosując tomografię z emisją pozytronów i fotonów obejmujące związki wymienione w tabeli 1 i ich analogi o odpowiednich grupach funkcyjnych nadające im fluorescencję lub wykrywanie in vitro i in vivo.
Do badań kinetyki leków można też stosować znakowanie selektywnych inhibitorów BChE pierwiastkami promieniotwórczymi, takimi jak jod131, jod123, ksenon133, krypton481, gal67, ind111, węgiel11, azot13 i fluor18; ponadto tal i technet. Izotopy te można wprowadzać jako zestaw do radioterapii i uzyskiwać żądane znakowane odczynniki chemiczne. Żądane odczynniki po podaniu pacjentowi mogą służyć do oznaczeń kinetyki leków i miejsc ich gromadzenia w mózgu i całym organizmie.
Znakowanie pierwiastkami promieniotwórczymi umożliwia diagnozę mózgu oraz obwodowych obszarów ciała; na przykład osadzanie się amyloidu obwodowego w śledzionie jak i w mózgu w chorobie Alzheimera. Przyłączanie tych środków radioaktywnych do cząsteczek nośnikowych, zdolnych do przekroczenia bariery krew-mózg, np. związków według wynalazku może prowadzić do opracowania selektywnych środków do diagnozy zaburzeń neuropatologicznych. Przykładem może być zastosowanie związków technetu (technetium pertechnate) do badań mózgu. Związki te w kombinacji z selektywnymi inhibitorami BChE według wynalazku lokalizują się w pewnych obszarach mózgu, takich jak splot naczyniówkowy.
Inhibitory BChE mogą być znakowane izotopami jako cząsteczką zawierającą węgiel11 a według sposobu, który opisał Bonnot, J. Label Comp. Radiopharm 33[4], 277-284 (1993). Znaczone cząsteczki leków są zazwyczaj podawane pacjentowi pozajelitowo. Przechodzą one do mózgu, gdzie gromadzą się selektywnie w miejscach uszkodzeń i zmian patologicznych; mogą być wykryte z pomocą PET.
Odnośniki literaturowe
1. Pei, X.F., Greig, N.H., Bi, S. i Brossi, A., Syntezowanie i selektywne inhibitowanie butyrylocholinesterazy u ludzi przez analogi N'-fenetylonorfizostygminy, Med. Chem. Res. 1955, 5, 455-461.
2. Brzostowska, M., He, V.S., Greig, N.H., Rapoport, S.J., Brossi, A., Fenylokarbanimiany (-)-eseroliny, (-)-N'-Noreserolliny i (-)-fizowenolu; selektywne inhibitory acetylo- i/lub butyrylo cholinesterazy,
Med. Chem. Res. 1992, 2, 238-246.
3. Yu, Q.S., Atack, J.R., Rapoport, S.J. i Brossi, A., Synteza i działanie przeciw cholinesterazie (-)-fizostygminy, (-)-eseraminy i innych N-(-) podstawionych analogów (-) fizostygminy, J. Med. Chem. 1977, 31,2297-2300.
4. He, X.S., Greig, N.H., Rapoport, S.J., Brossi, A. i Li, Y.Q oraz Yu, Q.S., Tiafizovenina i analogi karbaminianowe: Nowa klasa silnych inhibitorów cholinesteraz, Med. Chem. Res.1992, 2, 229-237.
5. Yu, S.Q., Liu, C., Brzostowska, M, Chrisey, L., Brossi, A., Greig, N.H., Atack, J.R.' Soncrant, T.T., Rapoport, S.l. i Radunz, H.E., Fizoweniny. Synteza (-) i (+)-fizoweniny i analogów karbaminianowych (-)-fizoweniny. Aktywność hamująca cholinesterazę i właściwości przeciwbólowe optycznie czynnych fizowenin, Hel. Chim, Acta 1991, 74, 761-766.
6. Yu, Q.S., Pei, X.F., Holloway, H.W., Greig, N.H., Brossi, A., Synteza totalna i aktywność hamująca działanie cholisterazy (3aS)- N(8)-Norfizostygminy, (3aS)-N(8)-Norfenseryny, ich antypody i inne związki podstawione przy N(8), J. Med. Chem. 1997, 40, 2895-2901.
7. Yu, Q.S., Holloway, H.W., Greig, N.H. i Brossi, A., Syntezy i działanie hamujące czynność cholinesterazy (3-aS)-N(1), N(8) Norfizostygminy, (3-aS)-N(1), N(8) Norfenseryny, ich antypody i inne potencjalne metabolity fenseryny, J. Med. Chem, 1997, 40, 2895-2901.
8. Atack, J.R., Yu, Q.S., Soncrant, T.T., Brossi, A. i Rapoport, S.J., Porównywalne działania różnych analogów fizostygminy i hamujące działanie acetylo- i butylocholinesteraz, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 1989, 249, 194-202.
Claims (10)
1. Związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy, znamienny tym, że jest wybrany z grupy zawierającej: N8-benzylonorcymserynę (1B, 33), N8-norcymserynę (1B, 37), N1,N8-bis-norcymserynę (1C, 41), N1,N8-bisbenzylonorcymserynę (1C, 45) i ich sole.
2. Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub leczenia zaburzeń uczenia się towarzyszących chorobie Alzheimera i starzeniu, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość wysoce selektywnego inhibitora butyrylocholinesterazy, wybranego z grupy zawierającej: N8-benzylonorcymserynę
8 1 8 1 8 (1B, 33), N8-norcymserynę (1B, 37), N1,N8-bisnorcymserynę (1C, 41), N1,N8-bisbenzylonorcymserynę (1C, 45) i ich sole dopuszczalne do stosowania w farmacji.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że inhibitorem BChE jest N8-benzylonorcymseryna i jego sól dopuszczalna do stosowania w farmacji.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że inhibitorem BChE jest N8-norcymseryna i jego sól dopuszczalna do stosowania w farmacji.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że inhibitorem BChE jest N1,N8-bisnorcymseryna i jego sól dopuszczalna do stosowania w farmacji.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że inhibitorem BChE jest
N1 N8-bisbenzylonorcymseryna i jego sól dopuszczalna do stosowania w farmacji.
7. Zastosowanie inhibitora butyrylocholinesterazy wybranego z grupy obejmującej N8-benzylo8 1 8 1 8 norcymserynę (1B, 33), N8-norcymserynę (1B, 37), N1,N8-bisnorcymserynę (1C, 41), N1,N8-bisbenzylonorcymserynę (1C, 45) i ich sole dopuszczalne do stosowania w farmacji, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zaburzeń poznawczych związanych z chorobą Alzheimera.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że inhibitor butyrylocholinesterazy jest wybrany z grupy obejmującej N1,N8-bisnorcymserynę i sole dopuszczalne do stosowania w farmacji.
9. Zastosowanie inhibitora butyrylocholinesterazy wybranego z grupy obejmującej N8-benzylonorcymserynę (1B, 33), N8-norcymserynę (16, 37), N1,N8-bisnorcymserynę (1C, 41), N1,N8-bisbenzylonorcymserynę (1C, 45) i ich sole dopuszczalne do stosowania w farmacji, do wytwarzania leku do obniżania wydzielania i syntezy prekursorowego białka b-amyloidu w hodowlach linii komórkowych i tkankach nerwowych.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że inhibitor butyrylocholinesterazy jest wybrany z grupy obejmującej N1,N8-bisnorcymserynę i sole dopuszczalne do stosowania w farmacji.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5208797P | 1997-07-09 | 1997-07-09 | |
| PCT/US1998/014063 WO1999002154A1 (en) | 1997-07-09 | 1998-07-09 | Highly selective butyrylcholinesterase inhibitors for the treatment and diagnosis of alzheimer's disease and dementias |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332078A1 PL332078A1 (en) | 1999-08-30 |
| PL191402B1 true PL191402B1 (pl) | 2006-05-31 |
Family
ID=21975382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL332078A PL191402B1 (pl) | 1997-07-09 | 1998-07-09 | Związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy oraz zastosowanie inhibitora butyrylocholinesterazy |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6410747B1 (pl) |
| EP (1) | EP0949920B1 (pl) |
| JP (1) | JP4522499B2 (pl) |
| AT (1) | ATE311876T1 (pl) |
| AU (1) | AU749088C (pl) |
| BR (1) | BR9806184A (pl) |
| CA (1) | CA2264750C (pl) |
| CZ (1) | CZ297533B6 (pl) |
| DE (1) | DE69832688T2 (pl) |
| DK (1) | DK0949920T3 (pl) |
| ES (1) | ES2255170T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0003852A3 (pl) |
| IL (2) | IL128877A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04001462A (pl) |
| PL (1) | PL191402B1 (pl) |
| SI (1) | SI0949920T1 (pl) |
| WO (1) | WO1999002154A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6488280B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-12-03 | Milestone Entertainment | Games, and methods and apparatus for game play in games of chance |
| EP1349858B1 (en) | 2000-11-02 | 2008-08-27 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Agents useful for reducing amyloid precursor protein and treating demantia and methods of use thereof |
| US7795307B2 (en) * | 2003-10-21 | 2010-09-14 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
| EP1718294A4 (en) * | 2004-01-30 | 2007-10-03 | Axonyx Inc | METHODS OF TREATING COMPLICATIONS OF DIABETES |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2509265A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Axonyx, Inc. | Methods of delaying alzheimer's disease progression using a beta-amyloid precursor protein inhibitor and hmg coa reductase inhibitor |
| US20080045500A1 (en) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nerve Regeneration Stimulator |
| WO2006052496A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-18 | Axonyx, Inc. | Compound useful for the treatment or prevention of cognitive disorders associated with diabetes and the use thereof |
| US20060194723A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Rabinoff Michael D | Novel medication treatment and delivery strategies for Alzheimer's Disease, other disorders with memory impairment, and possible treatment strategies for memory improvement |
| KR100701798B1 (ko) | 2005-05-04 | 2007-03-30 | 라이브켐 주식회사 | 해조식물로부터 추출한 콜린에스터라제 활성 억제제를함유하는 알츠하이머성 치매 개선제 및 인지능력 개선제 |
| US20080188510A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel methods using zonisamide |
| WO2006138385A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-28 | Cancog Technologies Inc.24 | Use of phenserine and analogs to treat behavioral problems and improve trainability |
| AU2007313639A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Mgp Biotechnologies, Inc. | Butyrylcholinesterase inhibitors and their use in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US9757399B2 (en) | 2006-10-31 | 2017-09-12 | Jal Therapeutics, Inc. | Butyrylcholinesterase inhibitors |
| CN101795683A (zh) * | 2007-07-18 | 2010-08-04 | 科露西德医药品公司 | 用于促进警醒症的方法 |
| EP2271218B1 (en) | 2008-03-27 | 2017-05-24 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Use and composition for treating dementia |
| WO2010025368A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Treventis Corporation | Butyrylcholinesterase ligands as diagnostic tools and treatment for deseases of the nervous system |
| WO2010067594A1 (ja) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘキサヒドロピロロインドール誘導体 |
| US8892184B2 (en) | 2010-10-18 | 2014-11-18 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | Systems and methods for reducing interference in a dual modality imaging system |
| US20120225922A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-06 | Qr Pharma | Effective Amounts of (3aR)-1,3a,8-Trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo [2,3-b]indol-5-yl Phenylcarbamate and Methods of Treating or Preventing Neurodegeneration |
| AU2013312749B2 (en) | 2012-09-05 | 2018-01-18 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Anticholinergic neuroprotective composition and methods |
| KR101667215B1 (ko) | 2014-10-21 | 2016-10-18 | 한밭대학교 산학협력단 | 신규한 트립타민 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 |
| EP4122460A1 (en) | 2015-01-09 | 2023-01-25 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Oxybutynin transdermal therapeutic system combination |
| US20180338950A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Qr Pharma, Inc. | Prevention or Treatment of Disease States Due to Metal Dis-Homeostasis Via Administration of Posiphen to Healthy or Sick Humans |
| CN109535157B (zh) * | 2018-12-03 | 2021-10-15 | 江苏科技大学 | 一种半蜡梅碱类似物、其合成方法及其用途 |
| KR102233120B1 (ko) | 2018-12-18 | 2021-03-29 | 한밭대학교 산학협력단 | 신규한 파에오놀-트립타민 화합물 및 그의 용도 |
| US20230113944A1 (en) * | 2020-01-10 | 2023-04-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4900748A (en) * | 1988-03-04 | 1990-02-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents |
| ES2201050T3 (es) * | 1991-09-26 | 2004-03-16 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of Department Of Health And Human Services | Compuestos que presentan una inhibicion selectiva de la acteil-colinesterasa. |
| US5171750A (en) * | 1991-09-26 | 1992-12-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted phenserines as specific inhibitors of acetylcholinesterase |
| EP0605474B1 (en) * | 1991-09-26 | 2003-11-26 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY of the DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Carbamate analogs of thiaphysovenine, pharmaceutical compositions, and method for inhibiting cholinesterases |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| US5783584A (en) * | 1995-12-11 | 1998-07-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | THA analogs useful as cholinesterase inhibitors |
| US7166824B2 (en) * | 2002-03-12 | 2007-01-23 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | High-frequency heating apparatus and control method thereof |
-
1998
- 1998-07-09 JP JP50884999A patent/JP4522499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-09 AU AU82931/98A patent/AU749088C/en not_active Ceased
- 1998-07-09 MX MXPA04001462A patent/MXPA04001462A/es unknown
- 1998-07-09 BR BR9806184-4A patent/BR9806184A/pt active Search and Examination
- 1998-07-09 IL IL12887798A patent/IL128877A0/xx active IP Right Grant
- 1998-07-09 EP EP98933230A patent/EP0949920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 CA CA002264750A patent/CA2264750C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-09 PL PL332078A patent/PL191402B1/pl unknown
- 1998-07-09 US US09/254,494 patent/US6410747B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 DE DE69832688T patent/DE69832688T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 DK DK98933230T patent/DK0949920T3/da active
- 1998-07-09 ES ES98933230T patent/ES2255170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 SI SI9830820T patent/SI0949920T1/sl unknown
- 1998-07-09 HU HU0003852A patent/HUP0003852A3/hu unknown
- 1998-07-09 CZ CZ0081699A patent/CZ297533B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 AT AT98933230T patent/ATE311876T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 WO PCT/US1998/014063 patent/WO1999002154A1/en active IP Right Grant
-
1999
- 1999-03-08 IL IL128877A patent/IL128877A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-07 US US10/071,488 patent/US6683105B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0949920A1 (en) | 1999-10-20 |
| MXPA04001462A (es) | 2005-04-29 |
| SI0949920T1 (sl) | 2006-10-31 |
| US20020094999A1 (en) | 2002-07-18 |
| EP0949920B1 (en) | 2005-12-07 |
| JP2001500165A (ja) | 2001-01-09 |
| CA2264750C (en) | 2009-06-16 |
| AU8293198A (en) | 1999-02-08 |
| DE69832688T2 (de) | 2006-09-07 |
| DK0949920T3 (da) | 2006-04-18 |
| CZ297533B6 (cs) | 2007-01-03 |
| IL128877A (en) | 2007-10-31 |
| HUP0003852A2 (hu) | 2001-04-28 |
| CZ81699A3 (cs) | 2000-01-12 |
| JP4522499B2 (ja) | 2010-08-11 |
| WO1999002154A1 (en) | 1999-01-21 |
| AU749088B2 (en) | 2002-06-20 |
| US6683105B2 (en) | 2004-01-27 |
| ATE311876T1 (de) | 2005-12-15 |
| ES2255170T3 (es) | 2006-06-16 |
| US6410747B1 (en) | 2002-06-25 |
| IL128877A0 (en) | 2000-01-31 |
| EP0949920A4 (en) | 2003-04-23 |
| AU749088C (en) | 2005-11-03 |
| CA2264750A1 (en) | 1999-01-21 |
| HUP0003852A3 (en) | 2003-04-28 |
| PL332078A1 (en) | 1999-08-30 |
| DE69832688D1 (de) | 2006-01-12 |
| BR9806184A (pt) | 2001-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191402B1 (pl) | Związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek będący selektywnym inhibitorem butyrylocholinesterazy oraz zastosowanie inhibitora butyrylocholinesterazy | |
| AU2016256917B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof | |
| CA2149924C (en) | Use of phenserine to treat cognitive disorders | |
| EP3291810B1 (en) | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof | |
| JP3708957B2 (ja) | （−）−エゼロリン、（−）−ｎ１−ノルエゼロリンおよび（−）−ｎ１−ベンジルノルエゼロリンの置換フェンゼリンおよびフェニルカルバミン酸塩：特異的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としての使用 | |
| JP2017502961A (ja) | グルコセレブロシダーゼモジュレーターおよびその使用 | |
| ES2250345T3 (es) | Derivados sustituidos de acido 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-carboxilico. | |
| JP2009522287A (ja) | 脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤 | |
| Patočka | Huperzine A–An interesting anticholinesterase compound from the Chinese herbal medicine | |
| Ozdemir et al. | Approaches based on cholinergic hypothesis and cholinesterase inhibitors in the treatment of alzheimer’s disease | |
| CA2561819A1 (en) | Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof | |
| KR100457756B1 (ko) | 도파민아고니스트치료법과관련된운동장해의치료를위한ampa수용체길항제함유조성물 | |
| US10626113B2 (en) | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof | |
| WO2017189831A1 (en) | Novel beta lactams as modulators of glutamate uptake and methods for use thereof | |
| Greig et al. | Phenserine: a selective, long-acting and brain-directed acetylcholinesterase inhibitor affecting cognition and β-APP processing | |
| EP3472127A1 (en) | Compositions and methods for reactivating cholinesterases | |
| Greig et al. | PHENSERINE: A SELECTIVE, LONG-ACTING AND BRAIN-DIRECTED ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITOR AFFECTING COGNITION AND ẞ-APP PROCESSING |