CZ330498A3 - Použití derivátů hydroxyprolinu - Google Patents

Použití derivátů hydroxyprolinu Download PDF

Info

Publication number
CZ330498A3
CZ330498A3 CZ983304A CZ330498A CZ330498A3 CZ 330498 A3 CZ330498 A3 CZ 330498A3 CZ 983304 A CZ983304 A CZ 983304A CZ 330498 A CZ330498 A CZ 330498A CZ 330498 A3 CZ330498 A3 CZ 330498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
leukocytes
tissue damage
acute
invasion
adhesion
Prior art date
Application number
CZ983304A
Other languages
English (en)
Inventor
Kay Brune
Rupert Hallmann
Original Assignee
Chephasaar Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19616581A external-priority patent/DE19616581C2/de
Application filed by Chephasaar Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh filed Critical Chephasaar Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh
Publication of CZ330498A3 publication Critical patent/CZ330498A3/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblast_te chniky
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty hydroxyprolinu , které se používají pro výrobu léčivých prostředků zabraňujících vniknutí leukocytů do chrobně změněné tkáně. Léčivý prostředek má sloužit k zabránění nebo zmenšení akutních a chronických změn tkáně, které jsou podmíněny invazí granulocytů a tím zabrániti onemocnění nebo přispět k 1! čení.
Dosavadní stav_techniky přechod krevních leukocytů z krevního proudu do tkáně je ústředním pochodem ρ*ί průběhu každé zánětlivé reakce /T. Sorinyer /1994/, Cell 76, 3C1314, Traffic signals, a T. Tedder /1995/, FASEB J.
9, 866- 873, The Selectins/. Přecházející granulocyty se účastní zejména na vytvoření akutních zánětlivých reakcí /M.K. Robinson,Pfí Stephens /1992/,Curr Onin. Biotechnicol. 3, 662- 667; J. Panes,DN Granger /1994/, Dig. Dis. 12, 232- 241; a E. Christophers,
KJ Rowert /1994/, hautarzt 45, 658-663/, ale i například B. Reperfusionscháden /P.R. Hansen /1995/. Circulat^on 91, 1872-1885/. Stěna cévy a hlavně endothel jako luminální hraniční vrstva cévy regulují vedle povrchových struktur leukocytů rozhodujícím způsobem extravasaci leukocytů, která probíhá jako kaskáda událostí /T. Springer /1994/, Cell 76, 301314, Traffic signals, a. T. Tadder /1995/,FASEB J.
9, 866-873, The Selections/.
1. leukocyty se usazují na endothelu,
2. putují skrz vrstvu endothelu
3. procházejí bazální membránou endothelu a mohou teprve potom
4. infiltrovat do tkáně.
Poznatek adheze molekul, která se účastní na straně buňky endothelu stejně tak jako leukocytů na táto kaskádě adheze a migrace,se značně zvětšil v posledních létech na základě četných výzkumných prací. Analýza mechanismů adheze se značně zvýhodnila použitím kultur buněk endothelu in vitro. Tyto kultury dovolí nrovádět funkční analýzy interakce mezi endothelem a leukocyty krevního proudu za vyloučení třetího typu buněk a vedly k charakterizaci všech až dosud známých adhezních molekul. Na pochodu se rozhodující mírou účastní t*i typy adhez nich molekul: selektiny, integriny a členové nadrodiny imunoglobinu / T. Springer /1994/, Cell 76,301-314, Traffic signals, a T. Tdder /1995/, FASEB J.
9,966-873, The Selectins/.
Leukocyty proudu krve se ve zdravám organismu nevážou na endothel stěny cévy a neopouští vůbec lůžko cévy nebo ho opouští jen v nepatrné míře. Leukocyty se vážou adhezí na endothel a opouštějí lůžko cévy především v důsledku poruch cirkulace, traumatizující události nebo jiného poškození tkáně.
Velký počet nemocí je charakterizován akutním vyputováním leukocytů granulocytůze systému cévě do tkáně / M.K. Robinson.PE Stephens /1992/,Curr. Opin. Biotechnicol. 3,662 - 667 } P.R. Hansen / 1995/ ,Circulation 91, 1872 - 1885 f J. Panes,DN Granger /1994/ Dig.Dis. 12, 232 - 241 a S. Christoohers, HJ Rowert • ·
-3/1994/, Hautarzt 45, 658 - 669 /. Jednak se jedná při tom o akutně probíhající - onemocnění, vedoucí buS ke smrti nebo k okamžitému uzdravení,a jednak ale i o stavy onemocnění vykazující akutně začínající ale chronické průběhy. Pathofysiologicky významná role granulocytárního vputování byla zejména definována pro následující akutní nebo jako aktuní začínající , ale chronicky probíhající stavy onemocnění.
Akutně probíhající stavy onemocnění :
a/ vynuzování transplantátů cév b/ postischemické reperfúzní poškození jako například při srdečním infarktu c/ akutní zánětlivé stavy všech tkání
Akutně začínající a chronicky probíhající granulocytárně výrazné stavy onemocnění:
a/ neurodermitis a psoriasis b/ zánětlivá onemocnění střev / ileitis regionalis, colitis ulcerosa/, c/ posttraumatické a oostoperační záněty, d/ akutní ve vlnách se projevující rheumatoidní arthritidy.
?řý tom se vycházelo z toho,že u všech těchto obrazůloňemocněníje původcem bučí porucha mikrocirkulace nebo obranná reakce vyvolaná externí příčinou, například traumatem nebo lokalizovaná obranná reakce, například infekce, ,vyvolaná noškozením tkáně se změněným prokrvením a adhezí leukocytů, invazí leukocytů a aktivací leukocytů. Vzniknou poškození tkáně, která se nakonec manifestují ve velkém počtu onemocnění nebo následných poškození, ale všechny se odvozují od základního mechanismu. Profylaxe popřípadě léčení pro • ·
-4• · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · · uzdravení nebo zabránění vzniku dalekosáhlých ooškození, se může proto provádět stejnými prostředky u velmi rozdílných obrazů poškození.
Úlohou oředloženého vynálezu proto bylo , dát k dispozici léčivý prostředek, který by o*i nej menším silně omezil invazi leukocytů do tkání a tím zabránil nebo vyléčil nebo p*i nejmenším příznivě ovlivnil uvedená onemocnění nebo onemocnění soočívající ve stejné příčině popříoadě nemocí,u nichž je negativním průvodním zjevem invaze leukocytů do tkání.
Podstata vynálezu
Tato úloha je vyřešena farmaceutickým pro středkem pro zabránění invaze leukocytů do tkání, který je charakterizován tím, že obsahuje derivát hydroxyprolinu obecného vzorce I
přičemž a Rg mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylové skupiny s 1 až s 10 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R2 znamená hydroxyskupinu,alkoxyskupinu nebo aminoskupinu,která může mít 1 nebo 2 alkylo-5« · · • · · · • · · • · · · · · ·· ·» > · · 4
I · · · • · · * 4 • » 4 • · · · vé substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku jakož i 1 nebo 2 arylové substituenty se 6 až. 10 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky snesitelnou sůl.
Při analýze interakce mezi buňkami endothelu a leukocyty byly zkoumány i farmakologické vlivy *ady cukrů a derivátů aminokyselin. Při tom bylo v rámci předloženého vynálezu zjištěno, že deriváty hydroxyprolinu ,která odoovídají výše uvedenému obecnému vzorci I , brání adhezi granulocytů na buňky endothelu.
Jako zejména účinné se ukázaly být slouče -9 niny acetylované na í^, které brání ještě p*i 10 molární koncentraci měnitelně adhezi granulocytů na buňky endothelu. Substituce na R-^ například COCH^ redukovala rozpustnost sloučenin, ale oři nižší kcncentraci zprostředkovala podobný,! když poněkud menší účinek jako substituce s H / viz příklad 1, tabulka 1/.
Ve výhodné formě provedení vynálezu obsahuje proto prostředek podle vynálezu derivát hydroxyprolinu s Rj a Rj maněna jícími H, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R^= OH, a nejvýhodněji N-acetylhydroxyprolin nebo farmaceuticky snesitelné sole N-acetylhydroxyorolinu.
Prostředek podle vynálezu způsobí to, že se zejména brání funkcí adhezních molekul granulocytů. Rovněž jiné leukocyty , jako lymfocyty, a monocyty ukazovaly menší adhezi k endotheliíip.I ρ*·ΐ zánětech docházelo při aplikaci prostředku podle vynálezu ke zřetelně redukované invazivitě gra
-6nulocytů. Podobně se dalo pozorovat při alergických zánětech v pozdní fázi zmenšení invazivity granulocy tů.
Souhrnně se dá konstatovat, že deriváty hydroxyprolinu podle vynáelezu mají zřetelné účinky bránící adftezi a imigraci neutrofilních granulocytů. Tento účinek se týká rovně? jiných leukocytů, i když v menším rozsahu. Účinek soočívá natrně v bránění funkci granulocytárních adhezních molekul, objevuje se jen akutně, je specifický pro leukocyty, zejména pro granulocyty. a probíhá i v případě, že chybí zcela intercelulární matrice, to znamená základní struktury vazných tkání.
Tento účinek se proto liší od již d*íve zjištěného účinku derivátů hydroxyprolinu na zanícenou vaznou tkáň / DE 1 795 327 B2, DE 2 139 476 AI, GB 1 246 141 C, US 3 932 638/, který orobíhá přes urychlení syntézy proteinu ve vazné tkáni, to znamená zesílenou tvorbu kolagenu / Kalbhen et al.,
Z. Rheumatologie 46, 136- 142 / 1987/. Zástuoce táto skupiny , N-acetyl-L-hydroxyprolin /INN Oxaceprol/ se nroto používá p*i degenerativním onemocnění kloubů , arthrozách a zánětlivých onemocněních vazných tkání. Z této literatury nelze zjistit, že se může i u jiných zánětlivých onemocnění, při kterých nehraje tvorba kolagenu žádnou roli, očekávat příznivý účinek derivátů hydroxyprolinu. Možnost zabránit aplikací prostředků obsahujících deriváty hydroxyprolinu vzniku stavů onemocnění, nebo i u chronicky probíhajících onemocnění pozitivně ovlivnit při jejích průbězích pomocí terapeutické aolika
ce zejména N-acetylovaných derivátů hydroxyprolinu průběh stavů onemocnění,které vznikají na základě neškození tkání invazí a aktivací leukocytů, oředstavuje nový princip terapie.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je proto použití nrostředku podle vynálezu pro profylaxi a léčení ooškození tkání,která jsou způsobena invazí a aktivací leukocytů. Ve výhodných provedeních nachází nrostředek podle vyná.ezu použití pro profylaxi nebo pro léčení a/ akutních odmítavých reakcí vůči transplantátům, b/ ooškození tkání v důsledku srdečního infarktu, trombóz, ebolií, c/ zabránění a mírnění akutních ve vlnách probíhajícího nového vzplanutí onemocnění kůže jako neurodermitidy,nsoriasis, d/ posttrauqiatických léčení, e/ oostoperačních zánětů, f/ akutních ve vlnách orobíhajících chronických intestinálních onemocnění, jako například colítis uleerosa a chronických onemocnění, a g/ septických forem projevů.
Jak u reakcí odpuzování transplantátů, uvedených ood a/ tak i u postooeračních zánětů, uvedených pod e/ by bylo možné vidět příčinu vzniku v lokálním ochuzení krví, k němuž dochází v důsledku operace, a tím ve vznikajícím menším prokrvení. Profylakticky můžei^roto v takových případech podávat prostředek oodle vynálezu před nebo po operaci, aby se zabránilo poškození nebo aby se toto minimalizovalo.
V určitém ohledeu je situace při posttraumati• · « ·
-8• · * • · · • · · « · · · · · ckých zánětů podobá, nebol během traumatických příhod je rovněž oorušena mikrocirkulace.
Dalším použitím prostředku podle vynálezu je léčení septických šoků.· Ukázalo še, že během seDse adherují leukocyty mohutně v orgánech a zejména v plicích na endothel cév. I zde dochází k poškození tkáně ,která pak mohou mít za následek selhání orgánů. Poroto se nabízí profytaktické nebo léčebné použití prostředku podle vynálezu.
Použití prostředku podle vynálezu a zejména Nacetylhydroxyprolinu se provádí s výhodou v dávkách 200 až 5000 mg. Toto dávkování se může provádět jednorázově nebo několikanásobným oodáním. Zejména jsou výhodné dávky 400 až 1200 tng/den, odpovídající asi 5 aŽ 20 mg/kg tělesné hmotnosti pro den. Podávání se může provádět v libovolné vhodné formě, jak enterálně tak parenterálně, systemicky a tooicky ve všech podávačích formách.
Příklad,y provedení vynálezu
Následující příklady mají ve spojení s obr. dále vysvětlit vynález:
obr. 1 ukazuje p*i tom vliv molární koncentrace N-acetylhydroxyprolinu na adhezi leukocytů na endotheliích po aktivaci LPS.
Obr. 2 ukazuje časový průběh účinku N-acetylhydroxyprolinu na adhezi granulocytů na endotheliích.
Obr. 3 ukazuje adherenci leukocytů v postpapilárních venolách.
-9·· «· · ·· ·· ♦· ···« ···« · * · «
Pyíklady_grovedení _
P-íklad 1
Podle M. Hahne et al. /1993/, J. Cell. Biol. 121, 655 - 664 byla určována IC^q koncentrace derivátů hydroxyprolinu,která vedle k 50% redukci adheze granulocytů na vrstvě endothelu. Jako zejména účinná se ukázala být sloučenina acetylovaná na R2 ·
Tabulka 1 : struktura a účinek derivátů hydroxyprolinu
R1 R2 R3 IC50
H COCH3 OH -107 / ještě měřitelná oři 10-9 /
H H OH >10-5
H H nh2 > 10 5
coch3 coch3 OH -106
Další analýza nálezu ukázala, že se jmenovanými látkami zabránila zejména funkce adhezních molekul granulocytů. Po aktivací LPS ukazovaly i jiné leukocytý / lymfocyty, monocyty / sníženou adhezi na endotheliích.Tento účinek nebyl ovšem konstantně prokazatelný. Dranulocytární účinek byl zřetelně méně trvalý a konsistentnější / obr. 1/.
Příklad 2
Tento překvapivý nález se dal potvrdit řadou «· ·♦ *·
-10• · * · • · · • · * * • « · • · · · ·· • · · ·» • Λ « · « « • » · • · · · * · · ex-vivo pokusů na lidech: po jednorázovém nebo několikarázovém podání 400 až 800 mg N-acetylhydroxyprolinu ukazovaly granulocyty zkoušených lidí redukovanou adhezi na endothelie. -Cento účinek vydržel 24 až 48 hodin, nepatrné účinky na lymfocyty a adhezi monocytů vymizely naproti tomu od několika málo hodinách.Funkce krevních destiček zůstala nedotčena.
Obr. 2 ukazuje výsledek následujího zkoumání:
Zdraví zkoušení pacienti dostali jednorázov u dávku N-acetylhydroxyprolinu v časovém okamži ku 0. P*ímo předtím a v uvedených časových okamži cích byla odebrána krev a leukocyty byly preparovány pomocí Lymohoprep-separace / Histoprep,Biologische Arbeitsgemeinschaft GmbH,Lich,Germany/. Adheze byla stanovována způsobem popsaným v M.Hah ne et al. /1993/, J. Cell. Biol. 121, 655 - 664. Adheze, zvýšená stimulací LPS , je evidentní // ve srovnání k LPS, časový okamžik / /. Po 24 hodi nách se dalekosáhle zabránilo zvýšené adhezi pomocí N-acetylhydroxyprolinu.
Příklad 3
Krátkodobá a dlouhodobá aplikace N-acetylhydroxyprolinu ve standardních modelech pro zkoumání zánětů, jako například Carrageninova otoku tlapky,adjuvantní arthritidy a bavlníkovém granul mu ,ukazovala p^i histologickém zpracování zejména výrazně redukovanou invazi granulocytů / srovn tabulku 2/. Naproti tomu se invaze monocytárních leukocytů téměř nezměnila.
« · · · • · · ♦ • · · • · · * · • · · • · · · · ·
to N N <4 OU O O W 1 σ 1 OU <4 P* O c+ σ ι Ρ
3 B 3 03 P P c+ 1 03 1 P 03 <<j r+ V Φ ι C0
Φ< Φ< ro< N 03 O O P 1 P 1 03 ω σ O 03' Ρ 1 CJ.
P P P CD P H* V O 1 P 1 P v φ V P Η· 1 Ρ
03 03 03 σ' P f<! <J 1 ω 1 P P P e<4 φ< 03 1 <4
P H* H) Η· 1 1 V H φ Ρ 1 03
*3 O V Hv O Φ 03' t 1 o 3 Η* 1 Ρ
03 p* O O P Η 1 ι σ r+ Ρ· 1 σι
N w c+ 03 P 1 1 '<Z Φ IV 1
P r+ V r+ Γ3 Η' 1 1 c+ Cb Ρ 1
o 03' «<4 Φ t 1 m Η 1
03 P< 3 1 1 03' 1
<Έ> 1 1 Ρ 1
v v 3 1 1 Ρ 1
<<í H1 σ' i 1 t-\ 1
O P 1 1 1
P 03' 1 1 1
σ' P t 1 1
Ρ“ 03 1 1 1
ΓΟ ΓΟ 1—1 1 1 1 1 Η Η W ο ι ι I 1 ΓΟ 1 1 1 1 ΓΟ ΓΟ Η* Μ 1 V 1 ο 1 Ρ 1 <+ 1 Ρ
Ο Ο 00 1 γο σ» 03 1 03 1 4^ 03 Η ΓΟ 1 ο
1 1 1 1 t-J
1 1 1 1 03
CJ
Η ο Ο 1 ο Η-1 Ο 1 ΓΟ | ο ΓΟ Ο ο 1 3
** X* 1 ** se 1 ** I ρ
Η 00 03 ι γο CO Η 1 133 I οο ΓΟ 03
Μ Μ Μ- I Μ 1 I Μ Μ 1 V ο.
Μ Η 1 1 1 Μ 1 00 ο
1 1 1 3
1 1 1 1 Φ
1 |. 1 1 C+
1 1 1 1 03
1 1 1 1 03 Ν
1 1 1 1 Η·
Ο Η-1 Ο 1 ο Ο Ο ι γο 1 Ο 1—1 Ο Ο 1 3 Ρ
«« VI 1 ** S* 1 w 1 ** «· 1 0U
ΓΟ 03 1 ΓΟ 00 ο 1 ΓΟ 1 30 03 03 1 \
Μ Μ ι Μ- Μ Μ 1 Μ 1 Μ 1 V
Μ ι 1 1 1 1 Μ 1 1 1 1 1 1 1 Μ I ου 1 1 1
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Η
1 1 1 1 00
1 1 1 1 2Í
ο Η Ο 1 ο Η* Ο 1 ΓΟ 1 1—1 Μ ο Ο 1 Β 1
Μ 1 ** Μ 1 ** ** Μ I ου Ρ
30 Α 1 ΓΟ Η Ο 1 Η 1 ο 30 03 00 1 \ ο
Μ 1 Μ Μ 1 1 Μ Μ 1 V Φ
Μ- 1 1 1 1 OU C+
1 1 1 1 «<!
1 1 1 1 1—1
1 1 1 1 Ρ”
1 1 1 1 Μ
I 1 1 1 Oj
1 1 1 1 Ρ
1 1 1 1 Ο
1 1 1 » Μ
1 1 1 1 1 1 1 333 '<! ι -Γ· σ
1 1 1 Ρ
1 1 1 Ο Η Ο ο 1 3 Ο
Μ Η Η 1 ο Ο Ο 1 ΓΟ 1 Μ Μ I ου Η
Μ» Μ 1 30 φ- 00 « \ Η’
Ο CO U3 1 U0 30 Ο 1 Η 1 Μ Μ 1 V Ρ
1 Μ 1 Μ 1 1 1 I ι ου 1
I 1 1 -ττ 1
Histologická nálezy v indikovaných tlapkách zvířat s adjuvantní arthritidou 15 den po podání
-12• · · ♦ »··♦♦ • · · « · 9······ • · · ♦ · · · · ·· ··«· *·# ·*·· ·· ··
Střední hodnoty z 10 ^ezů t*í zvířat / hodnocení změn na arbitrární škále 0 až 3 bez ooznatku léčení observer blind/ *n ·/ 0,05 , **P 0,01 ve srovníní s kontrolou/Wilcoxon/.
Příklad 4
V modelech akutního alergického zánětu, jako naoříklad eosinofilního infiltrátu do plic vyvolaného bílkovinou u morčat, která by pro tento účel sensibili zována,neukazoval N-acetylhydroxyprolin žádný měnitelný účinek na vcestování eosinofilních granulocytů. Kvantifikovatelné vcestování granulocytů, které se dalo oozorovat v pozdní fázi, se napeoti tomu významně snížilo.
Příklad 5
Zkoumání účinku N-acetylhydroxynrolinu po ischemii p*i ookusu u zvířat
V oostischemickém modelu u křečků,popsaném v Polte et al. ,Int. J. Microcirc. 15 / supal 1 / /1995/ 9 - 16, se ukázalo, že N-acetylhydroxyprolin /Oxazeprol/ Dodávaný při dávkování 50 mg/kg krátce p*ed refúzí / 10 minu/ , redukoval adhezi leukocytů na ischemicky traumatizovaném endothelu cév asi o 50 %. Tento účinek se dostavil po 0,5 až 2 hodinách /obr.
3/. Dostavil se u všech zkoumaných zvířat.Oxazeprol se tedy choval podobně jako buflomidil /inhibitor PDS4/, iloprostol / analog PhI/ a monoklonální antilátky proti selektinúm, to znamená že N-acetylhy • ·
-13φ φ · • · · « • · φ φφ φφφφ φ φφ φ φ φ φ φ φ droxyprolin zabránil sDecificky adhezi a invazi leukocytů, která vznikají v důsledku noxe / ischemie/ do tkáně.
Tyto výsledky ukazují, že oxazeorol redukuje in vivo adhezi granulócytů a tím pravděpodobně i emigraci. Z toho se dá odvodit závěr, že oxazeorol má indikace oro všechna onemocnění, která ořetrvávají oůsobením aktivovaných, evadujících granulocytů nebo je imitují, například zánětlivá onemocnění kloubů a svalů, postoperační,posttraumatickě a postinfekční záněty,oostischemické syndromy atd.

Claims (4)

  1. PATENTOVĚ NÁROKY
    1. Použití derivátů hydroxyprolinu obecného vzorce I
    D^iČemž R-j. a R2mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylové skupiny s 1 až 10 aton\y uhlíku nebo acylovou skuoinu s 1 a? 8 atomy uhlíku, R^ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i 1 nebo 2 arylové substituenty se 6 až 10 atomy uhlíku nebo jej ch farmaceuticky snesitelné sole pro výrobu léčivého prostředku pro profylaxi a léčení poškození tkáně, které jsou znůsobeny invazí a aktivací leukocytů, vyjma rheu matic kýc h zánětů.
  2. 2. Použití oodle nároku 1, pro výrobu léčivého prostředku pro profylaxi a léčení a/ akutních reakcí vypuzování transplantátů, b/ ooškození tkání v důsledku srdečního infarktu, trombóz, embólií nebo • · · · • · · · · ······ ·· ·
    -2c/ nro zabránění nebo mírněni akutních ve vlnách probíhajících excerbujících onemocnění kůře, jako neurodermitid, osoriasis, d/ oosttraumatických poškození tkáně e/ oostooeračnťho poškození tkáně a f/ akutní ve vlnách probíhajícího chronického zánětu a g/ septických forem projevu.
  3. 3. °ouřití oodle nároku 1 nebo 2, vyznačující s e t í m , že ve vzorci /1/ Rj a R2 znamenají vodík, alkylové skupiny nebo acylové skupiny s 1 ař se 3 atomy uhlíku a Rj znamená OH.
  4. 4. Použití podlí nároku 1,2 nebo 3, vyznačující se tím, že se používá M-acetylhydroxyprolin.
CZ983304A 1996-04-16 1997-04-16 Použití derivátů hydroxyprolinu CZ330498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19614919 1996-04-16
DE19616581A DE19616581C2 (de) 1996-04-16 1996-04-25 Verwendung von Oxaceprol zur Behandlung von Reperfusionsschäden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ330498A3 true CZ330498A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=26024771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983304A CZ330498A3 (cs) 1996-04-16 1997-04-16 Použití derivátů hydroxyprolinu

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0906096B1 (cs)
JP (1) JPH11510515A (cs)
AT (1) ATE219671T1 (cs)
AU (1) AU2698997A (cs)
CZ (1) CZ330498A3 (cs)
NO (1) NO984784L (cs)
PL (1) PL329331A1 (cs)
WO (1) WO1997038690A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008101692A2 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Beiersdorf Ag Cosmetic and pharmaceutical applications of n-acetylhydroxyproline
CL2008001640A1 (es) * 2007-06-08 2008-11-07 Bergen Teknologioverforing As Uso de hidroxiprolina para preparar una composicion de alemento destinada a promover el crecimiento de un animal, como peces, aves y mamiferos.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795327C3 (de) * 1967-09-14 1979-09-13 S.A.R.L. Franco-Chimie, Paris Verwendung von N-Acetyl-1-Hydroxyprolin
US3932638A (en) * 1967-09-14 1976-01-13 Franco-Chimie S.A.R.L. Compositions and methods for wound healing
CA1281288C (en) * 1984-11-05 1991-03-12 Wilhelm Hoerrmann Tumor therapy
IT1248669B (it) * 1990-05-30 1995-01-26 Pulitzer Italiana Derivato di idrossiprolina, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
JPH05130883A (ja) * 1991-11-13 1993-05-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd トランス−l−ヒドロキシプロリンの製造法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0906096B1 (de) 2002-06-26
NO984784D0 (no) 1998-10-14
JPH11510515A (ja) 1999-09-14
NO984784L (no) 1998-10-14
WO1997038690A1 (de) 1997-10-23
PL329331A1 (en) 1999-03-29
AU2698997A (en) 1997-11-07
EP0906096A1 (de) 1999-04-07
ATE219671T1 (de) 2002-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69324859T2 (de) Verwendung von Lipid-gebundener Glykoaminoglykanen zur Behandlung der rheumatoider Arthritis
Young The anti-inflammatory effects of heparin and related compounds
US6943190B2 (en) Method of using pyruvate and/or its derivatives for the treatment of cytokine-mediated inflammatory conditions
JP2806454B2 (ja) 脈管形成阻止剤
JPH06507635A (ja) 病理学的過程の予防および/または治療用組成物
JPH07100658B2 (ja) 悪性腫瘍の転移予防薬
SK103195A3 (en) Use of dehydroepiandrosterone derivative for pharmaceutical compositions production and pharmaceutical composition containing dehydroepiandrosterone derivative
DE69733089T2 (de) Behandlung der osteoarthritis durch verabreichung von poly-n-acetyl-d-glucosamin
Nam et al. Syndecan‐1 limits the progression of liver injury and promotes liver repair in acetaminophen‐induced liver injury in mice
US5206223A (en) Method for inhibiting heparanase activity
DE69330252T2 (de) Zusammensetzungen für die regulation der cytokinaktivität
US11633424B2 (en) Cell protective methods and compositions
Kohga et al. Effects of 5-(2-chlorobenzyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [3, 2-c] pyridine hydrochloride (Ticlopidine), a platelet aggregation inhibitor, on blood-borne metastasis
CZ330498A3 (cs) Použití derivátů hydroxyprolinu
DE69931791T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung die ein inhibierendes effekt auf die überproduktion und akkumulation der extrazellulären matrix hat
US20050239743A1 (en) Compositions and methods to inhibit restenosis
JPH02180830A (ja) ヘコゲニンのエステル誘導体含有医薬組成物および前立腺肥大症の治療におけるその使用方法
Kagawa et al. Inhibition of pulmonary metastasis by Nocardia rubra cell wall skeleton, with special reference to macrophage activation
CN1097457C (zh) 对活性氧组份不良反应的治疗和预防
US4080442A (en) Disaccharide derivatives used in the treatment of hepatic diseases
KR100249442B1 (ko) 스트렙토코커스아갈락티아에ia형또는ib형표면다당을주성분으로하는암전이저해제
JP2000513707A (ja) 投与薬剤の目標化、治療薬および他のグリコサミノグリカン(gags)
Marvola Effect of acetylated derivatives of some sympathomimetic amines on the acute toxicity, locomotor activity and barbiturate anaesthesia time in mice
DE19616581C2 (de) Verwendung von Oxaceprol zur Behandlung von Reperfusionsschäden
US6313104B1 (en) Organoprotective solutions

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic