CZ330498A3 - Použití derivátů hydroxyprolinu - Google Patents
Použití derivátů hydroxyprolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ330498A3 CZ330498A3 CZ983304A CZ330498A CZ330498A3 CZ 330498 A3 CZ330498 A3 CZ 330498A3 CZ 983304 A CZ983304 A CZ 983304A CZ 330498 A CZ330498 A CZ 330498A CZ 330498 A3 CZ330498 A3 CZ 330498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- leukocytes
- tissue damage
- acute
- invasion
- adhesion
- Prior art date
Links
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical class O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 31
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 10
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 claims 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229960005113 oxaceprol Drugs 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 4
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010062 adhesion mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000012735 histological processing Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oblast_te chniky
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty hydroxyprolinu , které se používají pro výrobu léčivých prostředků zabraňujících vniknutí leukocytů do chrobně změněné tkáně. Léčivý prostředek má sloužit k zabránění nebo zmenšení akutních a chronických změn tkáně, které jsou podmíněny invazí granulocytů a tím zabrániti onemocnění nebo přispět k 1! čení.
Dosavadní stav_techniky přechod krevních leukocytů z krevního proudu do tkáně je ústředním pochodem ρ*ί průběhu každé zánětlivé reakce /T. Sorinyer /1994/, Cell 76, 3C1314, Traffic signals, a T. Tedder /1995/, FASEB J.
9, 866- 873, The Selectins/. Přecházející granulocyty se účastní zejména na vytvoření akutních zánětlivých reakcí /M.K. Robinson,Pfí Stephens /1992/,Curr Onin. Biotechnicol. 3, 662- 667; J. Panes,DN Granger /1994/, Dig. Dis. 12, 232- 241; a E. Christophers,
KJ Rowert /1994/, hautarzt 45, 658-663/, ale i například B. Reperfusionscháden /P.R. Hansen /1995/. Circulat^on 91, 1872-1885/. Stěna cévy a hlavně endothel jako luminální hraniční vrstva cévy regulují vedle povrchových struktur leukocytů rozhodujícím způsobem extravasaci leukocytů, která probíhá jako kaskáda událostí /T. Springer /1994/, Cell 76, 301314, Traffic signals, a. T. Tadder /1995/,FASEB J.
9, 866-873, The Selections/.
1. leukocyty se usazují na endothelu,
2. putují skrz vrstvu endothelu
3. procházejí bazální membránou endothelu a mohou teprve potom
4. infiltrovat do tkáně.
Poznatek adheze molekul, která se účastní na straně buňky endothelu stejně tak jako leukocytů na táto kaskádě adheze a migrace,se značně zvětšil v posledních létech na základě četných výzkumných prací. Analýza mechanismů adheze se značně zvýhodnila použitím kultur buněk endothelu in vitro. Tyto kultury dovolí nrovádět funkční analýzy interakce mezi endothelem a leukocyty krevního proudu za vyloučení třetího typu buněk a vedly k charakterizaci všech až dosud známých adhezních molekul. Na pochodu se rozhodující mírou účastní t*i typy adhez nich molekul: selektiny, integriny a členové nadrodiny imunoglobinu / T. Springer /1994/, Cell 76,301-314, Traffic signals, a T. Tdder /1995/, FASEB J.
9,966-873, The Selectins/.
Leukocyty proudu krve se ve zdravám organismu nevážou na endothel stěny cévy a neopouští vůbec lůžko cévy nebo ho opouští jen v nepatrné míře. Leukocyty se vážou adhezí na endothel a opouštějí lůžko cévy především v důsledku poruch cirkulace, traumatizující události nebo jiného poškození tkáně.
Velký počet nemocí je charakterizován akutním vyputováním leukocytů granulocytůze systému cévě do tkáně / M.K. Robinson.PE Stephens /1992/,Curr. Opin. Biotechnicol. 3,662 - 667 } P.R. Hansen / 1995/ ,Circulation 91, 1872 - 1885 f J. Panes,DN Granger /1994/ Dig.Dis. 12, 232 - 241 a S. Christoohers, HJ Rowert • ·
-3/1994/, Hautarzt 45, 658 - 669 /. Jednak se jedná při tom o akutně probíhající - onemocnění, vedoucí buS ke smrti nebo k okamžitému uzdravení,a jednak ale i o stavy onemocnění vykazující akutně začínající ale chronické průběhy. Pathofysiologicky významná role granulocytárního vputování byla zejména definována pro následující akutní nebo jako aktuní začínající , ale chronicky probíhající stavy onemocnění.
Akutně probíhající stavy onemocnění :
a/ vynuzování transplantátů cév b/ postischemické reperfúzní poškození jako například při srdečním infarktu c/ akutní zánětlivé stavy všech tkání
Akutně začínající a chronicky probíhající granulocytárně výrazné stavy onemocnění:
a/ neurodermitis a psoriasis b/ zánětlivá onemocnění střev / ileitis regionalis, colitis ulcerosa/, c/ posttraumatické a oostoperační záněty, d/ akutní ve vlnách se projevující rheumatoidní arthritidy.
?řý tom se vycházelo z toho,že u všech těchto obrazůloňemocněníje původcem bučí porucha mikrocirkulace nebo obranná reakce vyvolaná externí příčinou, například traumatem nebo lokalizovaná obranná reakce, například infekce, ,vyvolaná noškozením tkáně se změněným prokrvením a adhezí leukocytů, invazí leukocytů a aktivací leukocytů. Vzniknou poškození tkáně, která se nakonec manifestují ve velkém počtu onemocnění nebo následných poškození, ale všechny se odvozují od základního mechanismu. Profylaxe popřípadě léčení pro • ·
-4• · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · · uzdravení nebo zabránění vzniku dalekosáhlých ooškození, se může proto provádět stejnými prostředky u velmi rozdílných obrazů poškození.
Úlohou oředloženého vynálezu proto bylo , dát k dispozici léčivý prostředek, který by o*i nej menším silně omezil invazi leukocytů do tkání a tím zabránil nebo vyléčil nebo p*i nejmenším příznivě ovlivnil uvedená onemocnění nebo onemocnění soočívající ve stejné příčině popříoadě nemocí,u nichž je negativním průvodním zjevem invaze leukocytů do tkání.
Podstata vynálezu
Tato úloha je vyřešena farmaceutickým pro středkem pro zabránění invaze leukocytů do tkání, který je charakterizován tím, že obsahuje derivát hydroxyprolinu obecného vzorce I
přičemž a Rg mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylové skupiny s 1 až s 10 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a R2 znamená hydroxyskupinu,alkoxyskupinu nebo aminoskupinu,která může mít 1 nebo 2 alkylo-5« · · • · · · • · · • · · · · · ·· ·» > · · 4
I · · · • · · * 4 • » 4 • · · · vé substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku jakož i 1 nebo 2 arylové substituenty se 6 až. 10 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky snesitelnou sůl.
Při analýze interakce mezi buňkami endothelu a leukocyty byly zkoumány i farmakologické vlivy *ady cukrů a derivátů aminokyselin. Při tom bylo v rámci předloženého vynálezu zjištěno, že deriváty hydroxyprolinu ,která odoovídají výše uvedenému obecnému vzorci I , brání adhezi granulocytů na buňky endothelu.
Jako zejména účinné se ukázaly být slouče -9 niny acetylované na í^, které brání ještě p*i 10 molární koncentraci měnitelně adhezi granulocytů na buňky endothelu. Substituce na R-^ například COCH^ redukovala rozpustnost sloučenin, ale oři nižší kcncentraci zprostředkovala podobný,! když poněkud menší účinek jako substituce s H / viz příklad 1, tabulka 1/.
Ve výhodné formě provedení vynálezu obsahuje proto prostředek podle vynálezu derivát hydroxyprolinu s Rj a Rj maněna jícími H, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R^= OH, a nejvýhodněji N-acetylhydroxyprolin nebo farmaceuticky snesitelné sole N-acetylhydroxyorolinu.
Prostředek podle vynálezu způsobí to, že se zejména brání funkcí adhezních molekul granulocytů. Rovněž jiné leukocyty , jako lymfocyty, a monocyty ukazovaly menší adhezi k endotheliíip.I ρ*·ΐ zánětech docházelo při aplikaci prostředku podle vynálezu ke zřetelně redukované invazivitě gra
-6nulocytů. Podobně se dalo pozorovat při alergických zánětech v pozdní fázi zmenšení invazivity granulocy tů.
Souhrnně se dá konstatovat, že deriváty hydroxyprolinu podle vynáelezu mají zřetelné účinky bránící adftezi a imigraci neutrofilních granulocytů. Tento účinek se týká rovně? jiných leukocytů, i když v menším rozsahu. Účinek soočívá natrně v bránění funkci granulocytárních adhezních molekul, objevuje se jen akutně, je specifický pro leukocyty, zejména pro granulocyty. a probíhá i v případě, že chybí zcela intercelulární matrice, to znamená základní struktury vazných tkání.
Tento účinek se proto liší od již d*íve zjištěného účinku derivátů hydroxyprolinu na zanícenou vaznou tkáň / DE 1 795 327 B2, DE 2 139 476 AI, GB 1 246 141 C, US 3 932 638/, který orobíhá přes urychlení syntézy proteinu ve vazné tkáni, to znamená zesílenou tvorbu kolagenu / Kalbhen et al.,
Z. Rheumatologie 46, 136- 142 / 1987/. Zástuoce táto skupiny , N-acetyl-L-hydroxyprolin /INN Oxaceprol/ se nroto používá p*i degenerativním onemocnění kloubů , arthrozách a zánětlivých onemocněních vazných tkání. Z této literatury nelze zjistit, že se může i u jiných zánětlivých onemocnění, při kterých nehraje tvorba kolagenu žádnou roli, očekávat příznivý účinek derivátů hydroxyprolinu. Možnost zabránit aplikací prostředků obsahujících deriváty hydroxyprolinu vzniku stavů onemocnění, nebo i u chronicky probíhajících onemocnění pozitivně ovlivnit při jejích průbězích pomocí terapeutické aolika
ce zejména N-acetylovaných derivátů hydroxyprolinu průběh stavů onemocnění,které vznikají na základě neškození tkání invazí a aktivací leukocytů, oředstavuje nový princip terapie.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je proto použití nrostředku podle vynálezu pro profylaxi a léčení ooškození tkání,která jsou způsobena invazí a aktivací leukocytů. Ve výhodných provedeních nachází nrostředek podle vyná.ezu použití pro profylaxi nebo pro léčení a/ akutních odmítavých reakcí vůči transplantátům, b/ ooškození tkání v důsledku srdečního infarktu, trombóz, ebolií, c/ zabránění a mírnění akutních ve vlnách probíhajícího nového vzplanutí onemocnění kůže jako neurodermitidy,nsoriasis, d/ posttrauqiatických léčení, e/ oostoperačních zánětů, f/ akutních ve vlnách orobíhajících chronických intestinálních onemocnění, jako například colítis uleerosa a chronických onemocnění, a g/ septických forem projevů.
Jak u reakcí odpuzování transplantátů, uvedených ood a/ tak i u postooeračních zánětů, uvedených pod e/ by bylo možné vidět příčinu vzniku v lokálním ochuzení krví, k němuž dochází v důsledku operace, a tím ve vznikajícím menším prokrvení. Profylakticky můžei^roto v takových případech podávat prostředek oodle vynálezu před nebo po operaci, aby se zabránilo poškození nebo aby se toto minimalizovalo.
V určitém ohledeu je situace při posttraumati• · « ·
-8• · * • · · • · · « · · · · · ckých zánětů podobá, nebol během traumatických příhod je rovněž oorušena mikrocirkulace.
Dalším použitím prostředku podle vynálezu je léčení septických šoků.· Ukázalo še, že během seDse adherují leukocyty mohutně v orgánech a zejména v plicích na endothel cév. I zde dochází k poškození tkáně ,která pak mohou mít za následek selhání orgánů. Poroto se nabízí profytaktické nebo léčebné použití prostředku podle vynálezu.
Použití prostředku podle vynálezu a zejména Nacetylhydroxyprolinu se provádí s výhodou v dávkách 200 až 5000 mg. Toto dávkování se může provádět jednorázově nebo několikanásobným oodáním. Zejména jsou výhodné dávky 400 až 1200 tng/den, odpovídající asi 5 aŽ 20 mg/kg tělesné hmotnosti pro den. Podávání se může provádět v libovolné vhodné formě, jak enterálně tak parenterálně, systemicky a tooicky ve všech podávačích formách.
Příklad,y provedení vynálezu
Následující příklady mají ve spojení s obr. dále vysvětlit vynález:
obr. 1 ukazuje p*i tom vliv molární koncentrace N-acetylhydroxyprolinu na adhezi leukocytů na endotheliích po aktivaci LPS.
Obr. 2 ukazuje časový průběh účinku N-acetylhydroxyprolinu na adhezi granulocytů na endotheliích.
Obr. 3 ukazuje adherenci leukocytů v postpapilárních venolách.
-9·· «· · ·· ·· ♦· ···« ···« · * · «
Pyíklady_grovedení _
P-íklad 1
Podle M. Hahne et al. /1993/, J. Cell. Biol. 121, 655 - 664 byla určována IC^q koncentrace derivátů hydroxyprolinu,která vedle k 50% redukci adheze granulocytů na vrstvě endothelu. Jako zejména účinná se ukázala být sloučenina acetylovaná na R2 ·
Tabulka 1 : struktura a účinek derivátů hydroxyprolinu
R1 | R2 | R3 | IC50 | |
H | COCH3 | OH | -107 / | ještě měřitelná oři 10-9 / |
H | H | OH | >10-5 | |
H | H | nh2 | > 10 5 | |
coch3 | coch3 | OH | -106 |
Další analýza nálezu ukázala, že se jmenovanými látkami zabránila zejména funkce adhezních molekul granulocytů. Po aktivací LPS ukazovaly i jiné leukocytý / lymfocyty, monocyty / sníženou adhezi na endotheliích.Tento účinek nebyl ovšem konstantně prokazatelný. Dranulocytární účinek byl zřetelně méně trvalý a konsistentnější / obr. 1/.
Příklad 2
Tento překvapivý nález se dal potvrdit řadou «· ·♦ *·
-10• · * · • · · • · * * • « · • · · · ·· • · · ·» • Λ « · « « • » · • · · · * · · ex-vivo pokusů na lidech: po jednorázovém nebo několikarázovém podání 400 až 800 mg N-acetylhydroxyprolinu ukazovaly granulocyty zkoušených lidí redukovanou adhezi na endothelie. -Cento účinek vydržel 24 až 48 hodin, nepatrné účinky na lymfocyty a adhezi monocytů vymizely naproti tomu od několika málo hodinách.Funkce krevních destiček zůstala nedotčena.
Obr. 2 ukazuje výsledek následujího zkoumání:
Zdraví zkoušení pacienti dostali jednorázov u dávku N-acetylhydroxyprolinu v časovém okamži ku 0. P*ímo předtím a v uvedených časových okamži cích byla odebrána krev a leukocyty byly preparovány pomocí Lymohoprep-separace / Histoprep,Biologische Arbeitsgemeinschaft GmbH,Lich,Germany/. Adheze byla stanovována způsobem popsaným v M.Hah ne et al. /1993/, J. Cell. Biol. 121, 655 - 664. Adheze, zvýšená stimulací LPS , je evidentní // ve srovnání k LPS, časový okamžik / /. Po 24 hodi nách se dalekosáhle zabránilo zvýšené adhezi pomocí N-acetylhydroxyprolinu.
Příklad 3
Krátkodobá a dlouhodobá aplikace N-acetylhydroxyprolinu ve standardních modelech pro zkoumání zánětů, jako například Carrageninova otoku tlapky,adjuvantní arthritidy a bavlníkovém granul mu ,ukazovala p^i histologickém zpracování zejména výrazně redukovanou invazi granulocytů / srovn tabulku 2/. Naproti tomu se invaze monocytárních leukocytů téměř nezměnila.
« · · · • · · ♦ • · · • · · * · • · · • · · · · ·
to | N | N | <4 | OU | O | O | W 1 | σ | 1 OU | <4 | P* | O | c+ | σ ι | Ρ |
3 | B | 3 | 03 | P | P | c+ | 1 | 03 | 1 P | 03 | <<j | r+ | V | Φ ι | C0 |
Φ< | Φ< | ro< | N | 03 | O | O | P 1 | P | 1 03 | ω | σ | O | 03' | Ρ 1 | CJ. |
P | P | P | CD | P | H* | V | O 1 | P | 1 P | v | φ | V | P | Η· 1 | Ρ |
03 | 03 | 03 | σ' | P | H· | f<! | <J 1 | ω | 1 P | P | P | e<4 | φ< | 03 1 | <4 |
P | H* | H) | Η· 1 | 1 V | H | φ | Ρ 1 | 03 | |||||||
*3 | O | V | Hv | O | Φ | 03' t | 1 o | H· | 3 | Η* 1 | Ρ | ||||
03 | p* | O | O | P | Η 1 | ι σ | r+ | H· | Ρ· 1 | σι | |||||
N | w | c+ | 03 | P 1 | 1 '<Z | H· | Φ | IV 1 | |||||||
P« | P | r+ | V | r+ | Γ3 | Η' 1 | 1 c+ | Cb | Ρ 1 | ||||||
o | H· | 03' | «<4 | Φ | t | 1 | m | Η 1 | |||||||
03 | P< | 3 1 | 1 | 03' 1 | |||||||||||
<Έ> 1 | 1 | Ρ 1 | |||||||||||||
v | v | 3 1 | 1 | Ρ 1 | |||||||||||
<<í | H1 | σ' i | 1 | t-\ 1 | |||||||||||
O | P 1 | 1 | 1 | ||||||||||||
P | 03' 1 | 1 | 1 | ||||||||||||
σ' | P t | 1 | 1 | ||||||||||||
Ρ“ | 03 1 | 1 | 1 |
ΓΟ | ΓΟ | 1—1 | 1 1 1 1 Η | Η W | ο | ι ι I 1 ΓΟ | 1 1 1 1 ΓΟ | ΓΟ | Η* | Μ | 1 V 1 ο 1 Ρ 1 <+ 1 Ρ | ||
Ο | Ο | 00 | 1 | γο | σ» | 03 | 1 03 | 1 | 4^ | 03 | Η | ΓΟ | 1 ο |
1 | 1 | 1 | 1 t-J | ||||||||||
1 | 1 | 1 | 1 03 |
CJ
Η ο | Ο | 1 ο | Η-1 | Ο | 1 ΓΟ | | ο | ΓΟ | Ο | ο | 1 3 | ||
** | X* | 1 ** | se | 1 ** | I | V· | ρ | |||||
Η | 00 | 03 | ι γο | CO | Η | 1 133 | I | οο | ΓΟ | -Ρ | 03 | |
Μ | Μ | Μ- | I Μ | 1 | I | Μ | Μ | 1 V ο. | ||||
Μ | Η | 1 | 1 | 1 | Μ | 1 00 ο | ||||||
1 | 1 | • | 1 3 | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 Φ | |||||||||
1 | |. | 1 | 1 C+ | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 03 | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 03 Ν | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 Η· | |||||||||
Ο | Η-1 | Ο | 1 ο | Ο | Ο | ι γο | 1 | Ο | 1—1 | Ο | Ο | 1 3 Ρ |
«« | VI | 1 ** | S* | 1 w | 1 | ** | «· | 1 0U | ||||
3Ω | ΓΟ | 03 | 1 ΓΟ | 00 | ο | 1 ΓΟ | 1 | 30 | 03 | -Ρ | 03 | 1 \ |
Μ | Μ | ι Μ- | Μ | Μ | 1 Μ | 1 | Μ | 1 V | ||||
Μ | ι 1 1 1 | 1 Μ 1 1 1 | 1 1 1 1 | Μ | I ου 1 1 1 | |||||||
1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 Η | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 00 | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 2Í | |||||||||
ο | Η | Ο | 1 ο | Η* | Ο | 1 ΓΟ | 1 | 1—1 | Μ | ο | Ο | 1 Β 1 |
Μ | 1 ** | Μ | 1 ** | ** | Μ | I ου Ρ | ||||||
30 | Α | <π | 1 ΓΟ | Η | Ο | 1 Η | 1 | ο | 30 | 03 | 00 | 1 \ ο |
Μ | 1 Μ | Μ | 1 | 1 | Μ | Μ | 1 V Φ | |||||
Μ- | 1 | 1 | 1 | 1 OU C+ | ||||||||
1 | 1 | 1 | 1 «<! | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 1—1 | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 Ρ” | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 Μ | |||||||||
I | 1 | 1 | 1 Oj | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 Ρ | |||||||||
1 | 1 | 1 | 1 Ο | |||||||||
1 | 1 | 1 | » Μ | |||||||||
1 1 | 1 1 | 1 1 | 1 333 '<! ι -Γ· σ | |||||||||
1 | 1 | 1 Ρ | ||||||||||
1 | 1 | 1 | Ο | Η | Ο | ο | 1 3 Ο | |||||
Μ | Η | Η | 1 ο | Ο | Ο | 1 ΓΟ | 1 | Μ | Μ | — | I ου Η | |
— | Μ» | Μ | 1 | 30 | 3ΰ | φ- | 00 | « \ Η’ | ||||
Ο | CO | U3 | 1 U0 | 30 | Ο | 1 Η | 1 | Μ | Μ | 1 V Ρ | ||
1 Μ 1 | Μ | 1 1 | 1 I | ι ου 1 | ||||||||
I | 1 | 1 | -ττ | 1 |
Histologická nálezy v indikovaných tlapkách zvířat s adjuvantní arthritidou 15 den po podání
-12• · · ♦ »··♦♦ • · · « · 9······ • · · ♦ · · · · ·· ··«· *·# ·*·· ·· ··
Střední hodnoty z 10 ^ezů t*í zvířat / hodnocení změn na arbitrární škále 0 až 3 bez ooznatku léčení observer blind/ *n ·/ 0,05 , **P 0,01 ve srovníní s kontrolou/Wilcoxon/.
Příklad 4
V modelech akutního alergického zánětu, jako naoříklad eosinofilního infiltrátu do plic vyvolaného bílkovinou u morčat, která by pro tento účel sensibili zována,neukazoval N-acetylhydroxyprolin žádný měnitelný účinek na vcestování eosinofilních granulocytů. Kvantifikovatelné vcestování granulocytů, které se dalo oozorovat v pozdní fázi, se napeoti tomu významně snížilo.
Příklad 5
Zkoumání účinku N-acetylhydroxynrolinu po ischemii p*i ookusu u zvířat
V oostischemickém modelu u křečků,popsaném v Polte et al. ,Int. J. Microcirc. 15 / supal 1 / /1995/ 9 - 16, se ukázalo, že N-acetylhydroxyprolin /Oxazeprol/ Dodávaný při dávkování 50 mg/kg krátce p*ed refúzí / 10 minu/ , redukoval adhezi leukocytů na ischemicky traumatizovaném endothelu cév asi o 50 %. Tento účinek se dostavil po 0,5 až 2 hodinách /obr.
3/. Dostavil se u všech zkoumaných zvířat.Oxazeprol se tedy choval podobně jako buflomidil /inhibitor PDS4/, iloprostol / analog PhI/ a monoklonální antilátky proti selektinúm, to znamená že N-acetylhy • ·
-13φ φ · • · · « • · φ φφ φφφφ φ φφ φ φ φ φ φ φ droxyprolin zabránil sDecificky adhezi a invazi leukocytů, která vznikají v důsledku noxe / ischemie/ do tkáně.
Tyto výsledky ukazují, že oxazeorol redukuje in vivo adhezi granulócytů a tím pravděpodobně i emigraci. Z toho se dá odvodit závěr, že oxazeorol má indikace oro všechna onemocnění, která ořetrvávají oůsobením aktivovaných, evadujících granulocytů nebo je imitují, například zánětlivá onemocnění kloubů a svalů, postoperační,posttraumatickě a postinfekční záněty,oostischemické syndromy atd.
Claims (4)
- PATENTOVĚ NÁROKY1. Použití derivátů hydroxyprolinu obecného vzorce ID^iČemž R-j. a R2mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylové skupiny s 1 až 10 aton\y uhlíku nebo acylovou skuoinu s 1 a? 8 atomy uhlíku, R^ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo substituenty s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i 1 nebo 2 arylové substituenty se 6 až 10 atomy uhlíku nebo jej ch farmaceuticky snesitelné sole pro výrobu léčivého prostředku pro profylaxi a léčení poškození tkáně, které jsou znůsobeny invazí a aktivací leukocytů, vyjma rheu matic kýc h zánětů.
- 2. Použití oodle nároku 1, pro výrobu léčivého prostředku pro profylaxi a léčení a/ akutních reakcí vypuzování transplantátů, b/ ooškození tkání v důsledku srdečního infarktu, trombóz, embólií nebo • · · · • · · · · ······ ·· ·-2c/ nro zabránění nebo mírněni akutních ve vlnách probíhajících excerbujících onemocnění kůře, jako neurodermitid, osoriasis, d/ oosttraumatických poškození tkáně e/ oostooeračnťho poškození tkáně a f/ akutní ve vlnách probíhajícího chronického zánětu a g/ septických forem projevu.
- 3. °ouřití oodle nároku 1 nebo 2, vyznačující s e t í m , že ve vzorci /1/ Rj a R2 znamenají vodík, alkylové skupiny nebo acylové skupiny s 1 ař se 3 atomy uhlíku a Rj znamená OH.
- 4. Použití podlí nároku 1,2 nebo 3, vyznačující se tím, že se používá M-acetylhydroxyprolin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19614919 | 1996-04-16 | ||
DE19616581A DE19616581C2 (de) | 1996-04-16 | 1996-04-25 | Verwendung von Oxaceprol zur Behandlung von Reperfusionsschäden |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ330498A3 true CZ330498A3 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=26024771
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ983304A CZ330498A3 (cs) | 1996-04-16 | 1997-04-16 | Použití derivátů hydroxyprolinu |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0906096B1 (cs) |
JP (1) | JPH11510515A (cs) |
AT (1) | ATE219671T1 (cs) |
AU (1) | AU2698997A (cs) |
CZ (1) | CZ330498A3 (cs) |
NO (1) | NO984784L (cs) |
PL (1) | PL329331A1 (cs) |
WO (1) | WO1997038690A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008101692A2 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-28 | Beiersdorf Ag | Cosmetic and pharmaceutical applications of n-acetylhydroxyproline |
CL2008001640A1 (es) * | 2007-06-08 | 2008-11-07 | Bergen Teknologioverforing As | Uso de hidroxiprolina para preparar una composicion de alemento destinada a promover el crecimiento de un animal, como peces, aves y mamiferos. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1795327C3 (de) * | 1967-09-14 | 1979-09-13 | S.A.R.L. Franco-Chimie, Paris | Verwendung von N-Acetyl-1-Hydroxyprolin |
US3932638A (en) * | 1967-09-14 | 1976-01-13 | Franco-Chimie S.A.R.L. | Compositions and methods for wound healing |
CA1281288C (en) * | 1984-11-05 | 1991-03-12 | Wilhelm Hoerrmann | Tumor therapy |
IT1248669B (it) * | 1990-05-30 | 1995-01-26 | Pulitzer Italiana | Derivato di idrossiprolina, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
JPH05130883A (ja) * | 1991-11-13 | 1993-05-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | トランス−l−ヒドロキシプロリンの製造法 |
-
1997
- 1997-04-16 EP EP97920703A patent/EP0906096B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-16 JP JP9536755A patent/JPH11510515A/ja active Pending
- 1997-04-16 PL PL97329331A patent/PL329331A1/xx unknown
- 1997-04-16 AU AU26989/97A patent/AU2698997A/en not_active Abandoned
- 1997-04-16 CZ CZ983304A patent/CZ330498A3/cs unknown
- 1997-04-16 AT AT97920703T patent/ATE219671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-16 WO PCT/EP1997/001909 patent/WO1997038690A1/de not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-10-14 NO NO984784A patent/NO984784L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0906096B1 (de) | 2002-06-26 |
NO984784D0 (no) | 1998-10-14 |
JPH11510515A (ja) | 1999-09-14 |
NO984784L (no) | 1998-10-14 |
WO1997038690A1 (de) | 1997-10-23 |
PL329331A1 (en) | 1999-03-29 |
AU2698997A (en) | 1997-11-07 |
EP0906096A1 (de) | 1999-04-07 |
ATE219671T1 (de) | 2002-07-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69324859T2 (de) | Verwendung von Lipid-gebundener Glykoaminoglykanen zur Behandlung der rheumatoider Arthritis | |
Young | The anti-inflammatory effects of heparin and related compounds | |
US6943190B2 (en) | Method of using pyruvate and/or its derivatives for the treatment of cytokine-mediated inflammatory conditions | |
JP2806454B2 (ja) | 脈管形成阻止剤 | |
JPH06507635A (ja) | 病理学的過程の予防および/または治療用組成物 | |
JPH07100658B2 (ja) | 悪性腫瘍の転移予防薬 | |
SK103195A3 (en) | Use of dehydroepiandrosterone derivative for pharmaceutical compositions production and pharmaceutical composition containing dehydroepiandrosterone derivative | |
DE69733089T2 (de) | Behandlung der osteoarthritis durch verabreichung von poly-n-acetyl-d-glucosamin | |
Nam et al. | Syndecan‐1 limits the progression of liver injury and promotes liver repair in acetaminophen‐induced liver injury in mice | |
US5206223A (en) | Method for inhibiting heparanase activity | |
DE69330252T2 (de) | Zusammensetzungen für die regulation der cytokinaktivität | |
US11633424B2 (en) | Cell protective methods and compositions | |
Kohga et al. | Effects of 5-(2-chlorobenzyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno [3, 2-c] pyridine hydrochloride (Ticlopidine), a platelet aggregation inhibitor, on blood-borne metastasis | |
CZ330498A3 (cs) | Použití derivátů hydroxyprolinu | |
DE69931791T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung die ein inhibierendes effekt auf die überproduktion und akkumulation der extrazellulären matrix hat | |
US20050239743A1 (en) | Compositions and methods to inhibit restenosis | |
JPH02180830A (ja) | ヘコゲニンのエステル誘導体含有医薬組成物および前立腺肥大症の治療におけるその使用方法 | |
Kagawa et al. | Inhibition of pulmonary metastasis by Nocardia rubra cell wall skeleton, with special reference to macrophage activation | |
CN1097457C (zh) | 对活性氧组份不良反应的治疗和预防 | |
US4080442A (en) | Disaccharide derivatives used in the treatment of hepatic diseases | |
KR100249442B1 (ko) | 스트렙토코커스아갈락티아에ia형또는ib형표면다당을주성분으로하는암전이저해제 | |
JP2000513707A (ja) | 投与薬剤の目標化、治療薬および他のグリコサミノグリカン(gags) | |
Marvola | Effect of acetylated derivatives of some sympathomimetic amines on the acute toxicity, locomotor activity and barbiturate anaesthesia time in mice | |
DE19616581C2 (de) | Verwendung von Oxaceprol zur Behandlung von Reperfusionsschäden | |
US6313104B1 (en) | Organoprotective solutions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |