CZ327795A3 - Secondary amines - Google Patents

Secondary amines Download PDF

Info

Publication number
CZ327795A3
CZ327795A3 CZ953277A CZ327795A CZ327795A3 CZ 327795 A3 CZ327795 A3 CZ 327795A3 CZ 953277 A CZ953277 A CZ 953277A CZ 327795 A CZ327795 A CZ 327795A CZ 327795 A3 CZ327795 A3 CZ 327795A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
propyl
carboxylic acid
indole
hydroxyethylamino
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ953277A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert L Dow
Stephen W Wright
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CZ327795A3 publication Critical patent/CZ327795A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých sekundárních aminů, které jsou definovány dále a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Těchto sloučenin je možno používat pro léčbu diabetes, hyperglykemie a obezity u savců a také pro zvyšování podílu libového masa u jatečních zvířat, jako jsou kopytníci a drůbež.
Dosavadní stav techniky
Cukrovka, diabetes mellitus, se vyznačuje metabolickými poruchami při produkci a utilizaci uhlohydrátů, což má za následek neschopnost udržovat vhodnou hladinu cukru v krvi. Důsledkem těchto poruch je zvýšený obsah glukosy v krvi nebo hyperglykemie. Výzkum léčby cukrovky se zaměřil na pokusy normalizovat hladinu glukosy v krvi při půstu a po jídle (postprandiální hladina glukosy v krvi). Současné druhy léčby zahrnují podávání exogenního inzulínu, orální podávání léčiv a dietetické terapie.
Rozeznávají se dvě hlavní formy diabetes mellitus. Diabetes typu I či inzulin-dependentní diabetes je důsledkem absolutního nedostatku inzulínu, což je hormon regulující utilizaci uhlohydrátů. Diabetes typu II či non-inzulindependentní diabetes se často vyskytuje při normální nebo dokonce zvýšené hladině inzulínu a je důsledkem neschopnosti tkání vhodně odpovídat na inzulín. Většina diabetiků postižených diabetes typu II trpí také obezitou.
- 2 Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky účinně soli efektivně snižují hladinu glukosy v krvi při orálním podání savcům postiženým hyperglykemií nebo diabetes.
Sloučeniny podle vynálezu také snižují hmotnostní přírůstky při podávání savcům. Schopnost těchto sloučenin ovlivňovat hmotnostní přírůstek je důsledkem aktivace βadrenergických receptorů, které stimulují metabolismus tukové tkáně.
β-Adrenergické receptory je možno rozdělit do podtypů β3, β2 a β3· Aktivace β-^-receptorů vyvolává zvýšení frekvence srdečního tepu, zatímco aktivace β2-receptorů indukuje relaxaci tkáně hladkého svalstva, což se projevuje poklesem krevního tlaku a začátkem třasu hladkého svalstva. Aktivace β3-receptorů stimuluje lipolýzu (tj. rozklad triglyceridů v tukové tkáni na glycerol a volné mastné kyseliny) a podporuje tedy ztrátu tukové hmoty. Sloučeniny stimulující β3 receptory budou tedy vykazovat protiobezitní účinnost. Kromě toho, sloučeniny, které jsou agonisty β3-adrenoceptoru, vykazují hypoglykemickou nebo antidiabetickou účinnost, ale mechanismus jejich účinků není znám. Sloučenina selektivně stimulující β-3-receptory, tj . sloučenina nevykazující nebo vykazující jen malou β3- nebo β2-ύόίηηο3^ bude mít požadovanou antidiabetickou a/nebo antiobezitní účinnost, ale bez nežádoucích účinků projevujících se zvýšenou frekvencí srdečního tepu ^-účinek) nebo třasem svalstva (β2-ύόΐnek). Použití agonistů β3-adrenoceptoru, jako antidiabetických, hypoglykemických a antiobezitních činidel, však bohužel nebylo úspěšné vzhledem k nedostatku selektivity těchto činidel vůči β-j-adrenoceptorům oproti β^- a β2-adrenoceptorům. Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními agonisty, β3-adrenoceptoru.
- 3 Podstata vynálezu vzorce I
Předmětem vynálezu jsou sekundární aminy obecného
R5
-R‘ (I) kde
R1 představuje fenylskupinu, skupinu -(CH2)n-O-fenyl, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo thiazolylskupinu, kde fenylová skupina nebo fenylový zbytek skupiny -(CH2)n-O-fenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s l až 6 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny vzorce -NR7R8 a· kyanoskupiny; kde každý kruhový atom uhlíku pyridylskupiny, pyrimidinylskupiny nebo thiazolylskupiny je popřípadě substituován substituentem nezávisle zvoleným ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu -NR7R8 a kyanoskupinu;
R2 ---------představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
R3 představuje atom vodíku, skupinu obecného vzorce
-(CH2)n-fenyli alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -(CH2)n-NR7R®, -(CH2)n-CO2R2,
O
II
-(CH2)n-C-NR7R8, -(CH2)n-OR2, -(CH2)n>SO3R2, -(CH2)nSO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo -(CH2)n-SO2NR7R8 nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce -(CH2)n-pyridyl, -(CH2)n-pyrimidinyl, -(CH2)npyrazinyl, -(CH2)n~isoxazolyl, -(CH2)n~oxazolyl, -(CH2)n-thiazolyl, -(CH2)n-(l,2,4-oxadiazolyl), ~(CH2)n-imidazolyl, -(CH2)n-triazolyl a -(CH2)ntetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku skupiny vzorce -(CH2)n-imidazolyl, -(CH2)n-triazolyl nebo ~(CH2)n~tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu; přičemž každá z výše uvedených heterocyklických skupin je popřípadě substituována na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem atomů halogenu, halogeny, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny obecného vzorce -(CH2)n-NR7R8, -(CH2)n-CO2R2,
O
-(CH2)n-C-NR7R8, -(CH2)n-OR2, -(CH2)n~SO2R2, -(CH2)nSO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo -(CH2)n-SQ2NR7R8; přičemž fenylový zbytek skupiny -(CH2)n-fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupiny a nitroskupiny, skupiny obecného vzorce -(CH2)n-NR7R8, -(CH2)n-CO2R2,
O
-(CH2)n~C-NR7R8, -(CH2)n-OR2, -(CH2)n“SO3R2 , ~(CH2)n SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
-(CH2)n-SO2NR7R8 ,
R2
I ~(CH2)n~N-SO2R2, kde význam jednoho symbolu R2 je volen nezávisle na významu druhého symbolu R2 a skupinu obecného vzorce
R2 ”(ch2 n“N-S02NR7R8 ?
R4 představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)n~CN,
-(CH2)n-CO2R2, -(CH2)n-SO3R2, -(CH2)n-SO2-alkyl S 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2NR7R8, ~(CH2)n-CH2OH popřípadě substituovanou vhodnou chránící skupinou, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n~ C(=O)R2, -(Cl^n“ C(=O)NR7R8 nebo heterocyklickou skupinu obecného vzorce -(CH2)n-thiazolyl, -(CH2)n-oxazolyl, -(CH2)n-imidazolyl, (CH2^n~ triazolyl, -(CH2)n-l,2,4-oxadiazolyl, -(CH2)nisoxazolyl, -(CH2)n-tetrazolyl a -(CH2)n-pyrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíkuskupiny vzorce -(CH2)n-imidazolyl, -(CH2)n-triazolyl nebo -(CH2)n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu; přičemž každá z výše uvedených heterocykl ických skupin je popřípadě substituována na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, skupiny obecného vzorce -(CH2)n-NR7R8, -(CH2)n-CO2R2, atomy halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, o
II
-(CH2)n-C-NR7R8, -(CH2)n-OR2, -(CH2)n«SO3R2, -(CH2)n« SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH2)n-SO2NR7R8;
R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
R7 a R8 představuje vždy nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny představují nasycený heterocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, z nichž jeden je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry;
η---------------- představuje celé číslo 0 až 6; _______________________________
X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku nebo síry;
Y představuje atom kyslíku, dusíku nebo síry;
Z představuje atom uhlíku nebo dusíku;
přičemž (a) pokud Y představuje atom kyslíku nebo síry, potom RJ chybí a (b) pokud Z představuje atom dusíku, potom R5 chybí;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva, jakož i farmaceuticky vhodné soli proléčiv sloučenin obecného vzorce I.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)n-O-fenyl popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny a atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny a atomy fluoru,------------chloru, bromu a jodu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje pyridylskupinu, v níž jeden nebo více kruhových atomů uhlíku je popřípadě nezávisle substituováno atomem vodíku; alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; hydroxyskupinou; alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; aminoskupinou nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu, skupinu — (CH2)jj—O—fenyl nebo pyridylskupinu, přičemž fenylová skupina nebo fenylová část skupiny -(CH2)n-O-fenyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty; a jeden nebo více uhlíkových atomů pyridylskupiny je popřípadě substituováno; a substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, aminoskupiny a hydroxyskupiny.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje atom kyslíku.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje přímou vazbu.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje skupinu vzorce -CO2CH3, -CO2H, -C(=O)CH3, nitrilovou skupinu (-C=N) nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího
3-(l,2,4)-oxadiazolyl, 5-methyl-l,2,4-oxadiazolyl, 3-isoxazolyl, 3,5-methylisoxazolyl, 4-[2-methyl(thiazolyl)], 3methyl-1,2,4-oxadiazolyl a 5-(l,2,4)-oxadiazolyl.
Dalšími přednostnímisloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje skupinu obecného vzorce -CO2R2.
Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku a R3 představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, fenylmethylskupinu, pyridylmethylskupinu, pyrazinylmethylskupinu nebo pyrimidinylmethylskupinu.
Větší přednost se dává také sloučeninám obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, fenylmethylskupinu, pyrimidinylmethylskupinu, pyrazinylmethylskupinu nebo pyridylmethylskupinu, přičemž každý z fenylových, pyrimidinylových, pyrazinylových nebo pyridylových zbytků fenylmethylskupiny, pyrimidinylmethylskupiny, pyrazinylmethylskupinu nebo pyridylmethylskupiny je popřípadě substituován zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce
-so2nr7r8,
R2
I
-N-SO2R2, kde význam jednoho ze symbolů R2 je nezávisle zvolen na významu druhého ze symbolů R2, a skupinu obecného vzorce
R2
I
-N-SO2NR7R8.
Jako příklady přednostních sloučenin obecného vzorce I je možno uvést sloučeniny ze souboru, do něhož spadají:
1-( 5- (2- (2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-yl)ethanon, l-(2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fen·· oxypropan-2(S)-ol,
1-(2-(2-(5-methylisoxazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol,
1-(2-(2-(2-methylthiazol-4-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol, l-(2-(2-(5-methyl-(1,2,4)-oxadizol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol,
1-(2-(2-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino )-3-fenoxypropan-2(S)-ol, hydrochloridová sůl methylesteru l-benzyl-5-(2(R)-(2-(3chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2karboxylové kyseliny, l-benzyl-5-(2(R)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, ethylester l-benzyl-5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, l-benzyl-5-(2(R,S)-(2S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina, ethylester 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino )propyl)-1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)7lH-indol-2-karbo xylové kyseliny,
5-(2-(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, ethylester 1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-5-(2(R,S)-(2(S)hydroxy-3-f enoxypropylamino) propyl) -lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
1- (4-dimethylsulfamoylbeňzýl)-5-(2(R, S) -(2(S)-hydroxy-3fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorf enyl) -2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) -1- (4-methansulfonylaminobenzyl )-lH-indol-2-karboxyIové kyseliny,
5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)1- (4-methansulfonylaminobenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3f enoxypropylamino) propyl) -1- (4-methansulf onylaminobenzyl) lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
5-( 2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-1-(4methansulfonylaminobenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, ethylester 5-(2(R,S)-(2(R,S)-(6-aminopyridin-3-yl)-2hydroxyethylamino) propyl) -l-benzyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, a hydrochloridová sůl 5-(2(R,S)-(2(R,S)-(6-aminopyridin-3-yl)2- hydroxyethylamino)propyl)-l-benzyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
Dalšími příklady přednostních sloučenin obecného vzorce I jsou:
methyl-5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina methyl-5-(2(R)-(2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)2(R)hydroxyethylamino)propyl)benzofuran-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran2-karboxylová kyselina, (2-methoxyethyl)amid 5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny,
- 12 isopropyl-5- (2- (2 (S) -hydroxy-3-fenoxypropylamino) ethoxy) ben-____ zofuran-2-karboxylová kyselina,
2-brom-l-(5-methoxybenzofuran-2-yl)ethanon, methy1-5-(2-(2(S)-hydroxy-3-(2-chlorfenoxy)propylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina, methyl-6-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina,
6-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran2-karboxylová kyselina, methyl-5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 3-chlorf enyi) -2 (R) -hydroxyethylamino) ethoxy) benzofuran-2-karboxylová kyselina, methyl-6-(2-(2-(3-chlorfenyi)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy ) benzof uran-2-karboxylová kyselina, methyl-5-(2-(2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina
1- (5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran2- y1)ethanon,
1- ( 5-( 2-(2 (S )-hydroxy-3-f enoxypropylamino )ethoxy) benzofuran2- yl)butanon, l-(2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol, l-(2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-(2chlorfenoxy)propan-2(S)-ol, l-(2-(2-(5-methylisoxazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol, l-(2-(2-(5-methylisoxazoÍ-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino-3-(2-chlorfenoxy)propan-2(S)-ol,
1-(2-(2-(5-methylisoxazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino )-3-(2-fluorfenoxy)propan-2(S)-ol,
1—( 2-( 2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3(2-trifluormethylfenoxy)propan-2(S)-ol,
1-(2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3(2-kyanofenoxy)propan-2(S)-ol,
1-(2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3(2-fluorfenoxy)propan-2(S)-ol,
1(R)-(3-chlorfenyl)-2-(2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol,
1(R)-3-trifluormethylfenyl)-2-(2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran5-yloxy)ethylamino)ethanol, l(R)-(3-chlorfenyl)-2-(2-(2-(5-methylisoxazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol,
1(R)-(3-trifluormethylfenyl)-2-(2-(2-(5-methylisoxazol-3yl)benzofuran-5-yloxyethylamino)ethanol, l(R)-(3-chlorfenyl)-2-(2-(2-(2-methylthiazol-4-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol,
1-(2-(2-(5-methyl-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-(2-chlorfenoxy)propan-2(S)-ol,
1-(2-(2-(5-methyl-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-(2-fluorfenoxy)propan-2(S)-ol,
1-(2-(2-(5-trifluormethyl-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran5-yloxy)-ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol, l-(2-(2-(5-trifluormethyl-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran5-yloxy)ethylamino)-3-(2-chlorfenoxy)propan-2(S)-ol, 1-(2-(2-(5-trifluormethyl-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran14
5-yloxy) ethy lamino)-3-(2-fluorfenoxy)propan-2(S) -ol,
1-(2-(2-(5-ethyl-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol,
1-(2-(2-(5-(2-propyl)-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol,
1-(2-(2-(5-(2-fenyl)-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2-(S)-ol,
1-(2-(2-(5-(2-(3-pyridyl))-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol,
1-(2-(2-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)
3-(2-chlorfenoxy)propan-2(S)-ol,
1-(2-(2-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)
3-(2-fluorfenoxy)propan-2(S)-ol,
1(R)-(3-chlorfenyl)-2-(2-(2-(5-methyl-(l,2,4)-oxadiazol-3yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol, (R) — (3-trifluorfenyl)-2-(2-(2-(5-methyl-(1,2,4)-oxadiazol3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol, l(R)-( 2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2-(2-(2-(5-methyl(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol,
1(R)-(3-chlorfenyl)-2-(2-(2-(5-trifluormethy1-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol, (R)-(3-chlorfenyl)-2-(2-(2-(5-(2-propyl)-(1,2,4)-oxadiazol3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol, · (R)-(3-chlorfenyl)-2-(2-(2-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran 5-yloxy)ethylamino)ethanol,
1-propylamid 5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny, (5-( 2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2yl)pyrrolidin-l-ylmethanon,
•.....-- 15 (5- (2- (2 (S) -hydroxy-3- (2-chlorfenoxy) propylamino) ethoxy) benzo furan-2-yl)pyrrolidin-l-ylmethanon, (5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)indol-2-yl)pyrrolidin-l-ylmethanon, (l-methyl-5-(2-(2(S )-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)indol-2-yl)pyrrolidin-l-ylmethanon,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)benzolů uran-2-yl )pyrrolidin-l-ylmethanon,
5-(2(R,S)-(2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2(S)-hydroxyethylamino ) propyl ) benzof uran-2-karboxylová kyselina,
5-(2(R)-(2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2(S)-hydroxyethylamino)propyl)benzofuran-2-karboxylová kyselina,
4-(2(R,S)-(2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2(S)-hydroxyethylamino)propyl)benzofuran-2-karboxylová kyselina,
4- (2(R,S)-(2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2(S)-hydroxyethylamino)propyl)benzofuran-2-karboxylové kyselina, ethylester 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino ) propyl )-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5- (2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol2-karboxylová kyselina, ethylester 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino )propyl )-l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl) l-methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-methyllH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2(R)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-l-cyklopropylmethyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5—(2(R) — (2—(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-1cyklopropylmethyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, draselná sůl l-(3-karboxybenzyl)-5-(2(R)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R) -hydroxyethylamino)propyl) -lH-indol-2-karboxylové kyseliny, draselná sůl l-(3-karboxybenzyl)-5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, draselná sůl l-(4-karboxybenzyl)-5-(2(R)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) -lH-indol-2-karboxylové kyseliny, draselná sůl l-(3-karbamoylbenzýl)-5-(2-(R,S)-(2-(3-chlorf enyl) -2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) -lH-indol-2-karboxylové kyseliny, hydrochloridová sůl ethylesteru l-(3-karbamoylbenzyl)-5(2 (R, S)-2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2karboxylové kyseliny, draselná sůl l-(3-karbamoylbenzyl)-5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R) -hydroxyethylamino) propyl )-1-(3-( dimethoxyf osf oryl) benzyl) lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5- (2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-1(3-(dimethoxyfosforyl)benzyl)-l-indol-2-karboxylová kyselina, hydrobromidová sůl 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino )propyl)-1-(3-fosfonobenzyl)benzyl)-lH-indol-2karboxylové kyseliny, hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R)-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(dimethoxyfosforyl)benzyl)lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2( R/S)-(2- (3-chlorf enyl j -2 (R) -hydroxyethylamino)propyl)1- (4-( dimethoxyf osf oryl) benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2(R,S )-(2-( 3-chlorf enyl)-2 (R)-hydroxyethy lamino) propyl )-l(4-fosfonobenzyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, hydrochloridová sůl ethylesteru l-(3-dimethoxyfosforyl)benzyl)5-( 2 (R, S) - (2 (S )-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl )-lH-indol2- karboxylové kyseliny,
1- (3-dimethoxyf osf oryl) benzyl) -5- (2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-f enoxypropylamino)propyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5- (2 (R, S) - (2 (S) -hydroxy-3-f enoxypropylamino) propyl) -1- (3-f osf ono benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, hydrochloridová sůl ethylesteru l-(4-dimethoxyfosforyl)benzyl)-5 ( 2 (R,S)-( 2 (S )-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-kar boxylové kyseliny
1- (4-dimethoxyf osf oryl) benzyl) -5- (2(R,S)-(2(S) -hydroxy-3-f enoxypropylamino )propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, hydrobromidová sůl 5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-1-(4-fosfonobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R)-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-dimethylkarbamoylbenzyl)lH-indol-2-karboxylové kyseliny, draselná sůl 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino )propyl)-1-(3-dimethylkarbamoylbenzyl)^lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
1- (4-dimethylkarbamoylbenzyl )-5-(2(R,S)-(2-(S) -hydroxy-3fenoxypropylamino)propyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, hydrochloridová sůl methylesteru 5-(2(R)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R)-hydroxyethylamino)propyl)-l-pyridin-4-ylmethyl-lH-indol2- karboxylové kyseliny, draselná sůl 5-(2 (R)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propy1j-1-pyridin-4-ylmethy1-lH-indo1-2-karboxylové kyseliny,
5- (2 (R, S) - (2- (3 -chlorf enyl) -2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) Ίpyrimidin-4-ylmethyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, hydrochloridová sůl methylesteru 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R) -hydroxyethylamino) propyl )-1-( 4-methansulfonylbenzyl) -1Hindol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2 (R,S)-( 2-(3-chlorfenyl)-2 (R)-hydroxyethylamino )propyl)-l(4-methansulfonylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, hydrochloridová sůl methylesteru l-benzyl-(5-(2(R,S)-(2-(3chlorf enyl) -2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) -lH-indol-2-yl) octové kyseliny, l-benzyl-(5- (2 (R, S)-(2-( 3-chlorfenyl)-2 (R)-hydroxyethylamino )propyl)-lH-indol-2-yl)octová kyselina, hydrochloridová sůl methylesteru l-benzyl-(5-(2(R,S)-(2(S)hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-lH-indol-2-yl) octové kyseliny,
1-benzyl- (5-(2(R,S)-(2(S) -hydroxy-3-fenoxypropylamino) propyllH-indol-2-yl)octová kyselina,
1- [ 2- (2- [ 1,2,4 ] oxadiazol-3-ylbenzo[ b ] thiofen-5-yloxy)ethylamino]-3-fenoxypropan-2(S)-ol,
5- [ 2- (2 (S) -hydroxy-3-f enoxypropylamino) ethoxy ] benzo [ b ] thiofen-2karboxylová kyselina, ethylester 5-[2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy]benzo(b]thiofen-2-karboxylové kyseliny,
1- [ 2- (2- [ 1,2,4 ] oxadiazol-3-ylbenzothiazol-6-yloxy) ethylamino ] 3-fenoxypropan-2(S)-ol,
1-f enoxy-3- {2- [ 2- (lH-tetrazol-5-yl) benzothiazol-6-yloxy ] ethylamino }propan-2(S)-ol, dihydrochloridová sůl ethylesteru l-benzyl-5-(2(R,S)-(2(R,S) hydroxy-2-tetrazolo(l,5-a)pyridin-6-ylethylamino)propyl)-lHindol-2-karboxylové kyseliny, l-benzyl-5-(2(R,S)-(2(R,S)-hydroxy-2-tetrazolo(1,5-a)pyridin 6-ylethylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina a
5-(2(R,S)-(2(R)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-1-(2methansulfonylaminobenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina.
Dalšími sloučeninami obecného vzorce I jsou například:
l-benzyl-5-(2(R)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
1- benzyl-5-(2-((2S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)-lH-indol2- karboxylová kyselina,
5-(2-((2S)hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol2-karboxylová kyselina, (5-((2—(R)-(2-(3-chlorfenyl)-(2R)-hydroxyethylamino)propyl )benzofuran-2-yl )octová kyselina,
5-(2-(R)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)indol-2-karboxylová kyselina, l-methyl-5-(2-(R)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(R)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)benzofuran-2-karboxylová kyselina, methy1-5-(2-(R)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)benzofuran-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1Hindol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny, l-benzyl-5- (2-(2-( 3-chlorf enyl) - 2-hydroxyethylamino)propyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester l-benzyl-5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-lfenyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-( 2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-lethyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-ethyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-( 2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l(2-hydroxyethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1methansulfonylmethyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-lcykohexylmethyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l(4-pyridylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl )-1-( 4-pyridylmethyl) -lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-pyridylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl )-1-(3-pyridylmethyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-( 2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-(2-pyridylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
- 21 methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl )-1-(2-pyridylmethy1)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-( 2-( 2-(3-chlorf enyl )-2-hydroxyethylamino) propyl )-l-pyrazinylmethyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 3-chlorf enyl)-2-hydroxyethylamino Jpropyl) -1- (2-methylthiazol-4-ylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-( 2— ( 2— (3-chlorf enyl)-2-hydroxyethylamino) propyl )-1-( 5-methyl1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-( 2-(3-chlorf enyl)-2-hydroxyethylamino) propyl )-1-( 2-pyrimidinylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(2-pyrimidinylmethyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-pyrimidinylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-pyrimidinylmethyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(5-pyrimidinylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfeny1)-2-hydroxyethylamino)propyl )-1-(5-pyrimidinylmethyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4(methylsulfonyl)fenylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-((2karboxyfenyl)methyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(((2-karboxymethyl)fenyl)methyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-((3karboxyfenyl)methyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)pr©~ pyl)-1-(((3-karboxymethyl)fenyl)methyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-((4karboxyfenyl)methyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(((4-karboxymethyl)fenyl)methyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(1imidazolylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(l-imidazolylmethyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(1,2,4triazol-4-ylmethyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(1,2,4-triazol-4-ylmethyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny,
1- benzyl-5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2-yl)octová kyselina, methylester l-benzyl-5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethy1amino)propyl)-lH-indol-2-yl)octové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-lH—indol2- yl)octová kyselina, methylester 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl )-lH-indol-2-yl)octové kyseliny,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4(methansulfonylmethylamino)benzyí)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
- 23 5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4(methansulfonylmethylamino)benzyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl )-1-(4-(methansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-(2—fenyl—2—hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(methansulfonylmethylamino)benzyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-(methansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl )-l-(4-methansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl )-1-(4-methansulfonylmethylamino)benzyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-methansulfonylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-methansulfonylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-methansulfonylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-(3-(methansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(methansulfonylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-( trif luorme thyl) fenyl) -2-hydroxye thy lamino) propyl) l-(4-(methansulfonylamino)benzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-( 2-f enyl-2-hydroxyethylamino) propyl) -1- (4- (methansulfonylamino) benzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-aminopyridin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl) -1(4-(methansulf onylamino) benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-amino-5-chlorpyridin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl) -1- (4- (methansulf onylamino) benzyl) -lH-iridol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-amino-5-kyanopyridin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl )-1-(4-( methansulfonylamino) benzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-aminopyrimidin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl) 1-(4-( methansulfonylamino) benzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 3-chlorf enyl)-2-hydroxyethylamino )propyl )-l-(3(trif luorme thansulf onylamino )benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 3-bromf enyl) -2-hydroxyethylamino) propyl) -1- (3(trif luorme thansulf onylamino) benzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl) fenyl)-2-hydroxyethylamino) propyl ) -1- (3- (trif luormethansulf onylamino) benzyl) -lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-( 2-f enyl-2-hydroxyethylamino) propyl) -1- (3- (trif luormethansulf onylamino )benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-( 2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino) propyl )1-(3-( trif luormethansulf onylamino )benzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino) propyl)-1-(3-(trifluormethansulfonylamino)benzyl)-ΙΗ-indol-~~
2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino) propyl)-1-(3-(trifluormethansulfonylamino)benzyl)-lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(3-(trifluormethansulfonylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-(3-(trifluormethansulfonylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(trifluormethansulfonylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyi)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4(trif luormethansulf onylamino) benzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trif luormethyl) fenyl)-2-hydroxyethylamino) propyl) 1- (4-( trif luormethansulf onylamino) benzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-( 2-f enyl-2-hydroxyethylamino )propyl) -l- (4- (trif luormethansulf onylamino) benzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1(4 - (trif luormethansulfonylamino) benzyl) -ΙΗ-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino) propyl)-1-(4-(trifluormethansulfonylamino)benzyl)-lH-indol2- karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(trifluormethansulfonylamino)benzyl)-lH-indol2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-(trifluormethansulfonylamino)benzyl)-IH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-1-(4-(trifluormethansulf onylamino )benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-(3(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-( 3(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1- (3-(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol2- karboxylová kyselina,
5-(2-(2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-(3-(trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1(3-(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-(3-(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydróxyethylamino)propyl)-1-(3-(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l(3-(trifluormethansulfonylmethylamino Jbenzyl)-lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-( 2-hydroxy-3-f enoxypropy lamino )propyl-l-(3-( triΪ luormethansul f ónylmethylamino )ben2yl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4(trif luormethansulf onylmethylamino )benzyl) -lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-i-(4(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1- ( 4-(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol2- karboxylová kyselina,
5-(2-(2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1(4- (trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1(4-(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-(4-(trifluormethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
- 28 5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4(2,2,2-trif luorethansulf onylmethylamino) benzyl )-lH-indol-2karboxylová kyselina,,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-(4(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethy1)fenyl)-2-hydroxyethylamino) propyl )-1-( 4-(2 , 2,2-trif luorethansulf onylmethylamino) benzyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(2,2,2-trif 1 uor e thans u 1 f onylmethylamino) ben zy 1) - 1H- indo 1-2 -karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-aminopyridin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl) 1-(4-(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)-1Hindol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-amino-5-chlorpyridin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl)-1-(4-(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl) lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-amino-5-kyanopyridin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl)-1-(4-(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl )lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-aminopyr imidin-3-yl) - 2-hydroxyethylamino) propyl) 1- (4-(2,2,2-trif luorethansulf onylmethylamino) benzyl )-lH-indol2- karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-(4-(2,2,2-trif luorethansulf onylmethylamino) benzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3(2,2,2-trif luorethansulf onylmethylamino )benzyl) -lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 3-bromfenyl) -2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino) propyl)
1- (3-(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol
2- karboxylová kyselina,
5-(2-(2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-(2,2,2-trif luorethansulf ony lmethylamino) benzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl) -1(3-(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino) propyl)-1-(3-(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l(3-(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)—lH-indol-2karboxylové kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-(3-(2,2,2-trifluorethansulfonylmethylamino)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(3-sulfamoylbenzyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-( 2·—( 2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl )-1-( 3-sulfamoylbenzyl) lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)I(3-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(3-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-(3-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-( 4-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-sulfamoylbenzyl) lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1- (4sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino) propyl) 1-(4-sulfamoylbenzyí)-lH-indoÍ-2-kárbóxýlóvá kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-(4-sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-(3methylsulfamoylbenzyí)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3methylsulfamoylbenzyí)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 3-(trifluormethyl) fenyl)-2-hydroxyethylamino) propyl)1-(3-methylsulfamoylbenzyí)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-( 2-f enyl- 2-hydroxyethylamino) propyl )-1-(3 -methylsulf amoyl benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-( 2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1(3-methylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl) -1- (3-methylsulf amoylbenzyí) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl) -1- (3-methylsulf amoylbenzyí) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(3-methylsulfamoylbenzyí)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-(3-methylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina',
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-methyl sulfamoylbenzyí)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-(4-methylsulfamoylbenzyí)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-methylsulfamoylbenzyí)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-methylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-aminopyridin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl) -l(4-methylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-methylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-methylsulfamoylbenzyl)-1H-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl) 1-(4-methylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-1-(4-methylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-dimethylsulf amoylbenzyl )lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-(3-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl )-1-(3-dimethylsulfamoylbenzyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová Kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)l-(3-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino) propyl)-1-(3-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(3-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-(3-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-dimethylsulf amoylbenzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl )-1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová. kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridÍn-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-trifluormethylsulfamoylbenzyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-trifluormethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-( trif luorme thyl) fenyl) -2-hydroxyethylamino) propyl) 1—( 3-trif luormethylsulfamoylbenzyl) 1H-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-( 2-fenyl-2-hydroxyethylamino) propyl )-1-( 3-trif luormethyl sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1~ (3-trif luormethylsulfamoylbenzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-amino-5-chlorpyridin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl) -1- (3-trif luormethylsulfamoylbenzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-amino-5-kyanopyridin-3-yl) -2-hydroxye thy lamino) propyl) -l- (3-trif luormethylsulfamoylbenzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-aminopyr imidin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl) 1- (3-trif luormethylsulfamoylbenzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-( 2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-( 3-trif luormethylsulfamoylbenzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino) propyl) -1- (4-trifluormethylsulfamoylbenzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromf enyl)-2-hydroxyethylamino) propyl )-l-(4-trifluormethylsulfamoylbenzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl) l-( 4-trif luormethylsulf amoylbenzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-( 2-f enyl-2-hydroxyethylamino) propyl) -1- (4-trif luormethyl sulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l(4-trifluormethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino) propyl )-1-( 4-trifluormethylsulf amoylbenzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino) propyl) -1- (4-trif luormethylsulf amoylbenzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-aminopyrimidin-3-yl) -2-hydroxyethylamino) propyl) 1- (4-trif luormethylsulf amoylbenzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-( 4-trif luormethylsulf amoylbenzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5- (2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3(methyltrif luormethylsulf amoyl) benzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3(methyltrif luormethylsulf amoyl) benzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino) propyl )-1-(3-(methyltrifluormethylsulfamoyl) benzyl)lH-indol-2karboxylová kyselina,
5-(2-(2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-(3-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-( 6-aminopyridin-3-yl) -2-hydroxyethylamino )propyl) -1(3 - (methy ltrif luormethylsulf amoyl) benzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl) -1- (3- (methyltrif luormethylsulf amoyl )benzyl) -lH-indol2- karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(3-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1-(3-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-(3-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-l-(4-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(methyltrif luormethylsulfamoyl )benzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(3-(trifluormethyl)fenyl)-2-hydroxyethylamino)propyl) 1-(4-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-fenyl-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)1- (4-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-chlorpyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol2- karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-amino-5-kyanopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol2-karboxylová kyselina,
5-(2-(2-(6-aminopyrimidin-3-yl)-2-hydroxyethylamino)propyl)l-(4-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina, a
5-(2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-1-(4-(methyltrifluormethylsulfamoyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčbu stavů zvolených ze souboru zahrnujícího diabetes, hyperglykemii a obezitu, u savců, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu nebo prevenci výše uvedených stavů a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek pro léčbu stavů zvolených ze souboru zahrnujícího diabetes, hyperglykemii a obezitu, u savců, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro stimulaci P3~adrenoreceptoru a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek pro výšení obsahu libového masa u jatečních zvířat, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro stimulaci p3-adrenoreceptoru a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob zvyšování obsahu libového masa u jatečních zvířat, jehož podstata spočívá v tom, že se jatečním zvířatům podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro stimulaci p3-adrenoreceptoru.
Předmětem vynálezu jsou také proléčiva na bázi__________________ sloučenin obecného vzorce I, které obsahují volné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny.
Pod pojmem proléčiva se rozumějí aminokyselinové zbytky nebo polypeptidické řetězce se dvěma nebo více (například dvěma, třemi nebo čtyřmi) aminokyselinovými zbytky, které jsou peptidickou vazbou kovalentně připojeny k volné aminoskuně, hydroxyskupině nebo skupině karboxylové kyseliny sloučeniny obecného vzorce I. Aminokyselinové zbytky zahrnují 20 v přírodě se vyskytujících aminokyselin, které jsou v souladu s běžnou praxí označovány třípísmennými symboly. Takové aminokyselinové zbytky také zahrnují zbytky 4-hydroxyprolinu, hydroxylysinu, demosinu, isodemosinu, 3methylhistitinu, norvalinu, beta-alaninu, gamma-aminomáselné kyseliny, citrulinu, homocysteinu, homoserinu, ornithinu a methioninsulfonu. Do pojmu proléčiva také spadají karbonáty, karbamáty, amidy a alkylestery, jejichž příslušné funkční skupiny jsou přes karbonylový uhlík vedlejšího řetězce proléčiva kovalentně vázány k výše uvedeným substituentům sloučeniny obecného vzorce I. Do pojmu proléčiva také spadají sloučeniny, v nichž sekundární aminoskupina a jejich β-hydroxyskupina dohromady tvoří skupinu obecného vzorce
kde n, R1, R2 a X mají význam uvedený u obecného vzorce I a U a V představuje nezávisle vždy karbonylskupinu, methylenskupinu nebo skupinu SO2 nebo S03, kde methylenskupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou.
Do rozsahu vynálezu spadají také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami nebo bázemi. Jako kyseliny přicházejí pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu v úvahu kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, jako například soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj.
1,1’-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)). Jako příklady farmaceuticky vhodných adičních solí s bázemi je možno uvést soli alkalických kovů (například sodné a draselné soli), soli kovů alkalických zemin (například vápenaté a hořečnaté soli), hlinité soli, amoniové soli a soli s organickými aminy, jako je benzathin (Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin), benethamin (N-benzylfenethylamin), diethylamin, piperazin, tromethamin (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol) a prokain.
Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí chlor, fluor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí nasycený jednomocný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo s kombinovaným řetězcem.
Pod označením jeden nebo více substituentú se zde rozumí počet substituentú v rozmezí od jednoho do maximálního počtu substituentú, které mohou být přítomny s ohledem na počet dostupných vazebných míst.
Pod označením ··léčba’’ či léčení se rozumí i preventivní ošetření.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální centra, a proto se vyskytují v různých enantiomerických formách. Předmětem vynálezu jsou všechny optické isomery a všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich směsi.
Následuje podrobný popis vynálezu.
»
Způsoby výroby a produkty podle vynálezu jsou ilustrovány v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, v reakčních schématech a následující diskusi obecné vzorce I, II, III, IV a V a substituenty R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X a halogen mají význam definovaný výše.
'5MeK»<R»iK^w-i<tíW^je^K
- 41 R e akční s c h. e ma___________!.___
R5
R3
IV III
I
- 42 ~
R e a k č η í s c h e m a 2
I
Rea k ční schéma 3
IC
- 45 Reakční 'sch e m a____________5
R5
'r3
R5
I I
- 47 Reakční schéma 7
XI I
XI 11
- 48 Ve schématu 1 je ilustrována příprava sloučenin obecného vzorce I z aldehydů nebo ketonů obecného vzorce
III.
i W '«ti ‘
Podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Tato reakce se obvykle provádí za přítomnosti redukčního činidla, jako je natriumkyanborhydrid, natriumtriacetoxyborhydrid, tetrahydroboritan sodný, vodík za přítomnosti kovového katalyzátoru, zinek v kyselině chlorovodíkové nebo komplex boran-dimethylsulfid s následným zpracováním kyselinou mravenčí. Obvykle se pracuje při teplotě v rozmezí od asi -60 do asi 50°C. Jako vhodná rozpouštědla, která jsou inertní vůči této reakci, je možno uvést nižší alkoholy (například methanol, ethanol a isopropylalkohol), kyselinu octovou, chlorovaná uhlovodíková rozpouštědla (například methylenchlorid, chloroform a 1,2-dichlorethan) a tetrahydrofuran. Přednostním rozpouštědlem je 1,2dichlorethan, přednostní teplota je asi 25°C a přednostním redukčním činidlem je natriumtriacetoxyborhydrid.
Ve schématu 2 je ilustrován alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I z aminů obecného vzorce II.
Podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce I může syntetizovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II s epoxidem obecného vzorce V. Tato reakce se obvykle provádí tak, že se na amin obecného vzorce II působí epoxidem obecného vzorce V v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo nižším alkanolu, jako je ethanol, isopropylalkohol nebo butanol, při teplotě v rozmezí od asi -10 do asi 125’C. Přednostním rozpouštědlem je dimethylsulfoxid a reakce se přednostně provádí při teplotě od asi 0 do asi 10’C.
Přednostní modifikace výše uvedené reakce zahrnuje předběžné zpracování aminu obecného vzorce II N-(trimethylsilyl )acetamidem za vzniku silylované sloučeniny obecného vzorce XIV
Tato reakce se obvykle provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo nižším alkanolu, jako je ethanol, isopropylalkohol nebo butanol, při teplotě v rozmezí od asi -10 do asi 125’C. Silylace se přednostně provádí při teplotě asi 125’C a reakce s epoxidem se provádí při asi 60°C. Po dokončení silylace se na sloučeninu obecného vzorce působí výše uvedeným způsobem epoxidem obecného vzorce V.
Ve schématu 3 je ilustrována příprava sloučenin obecného vzorce IB a IC ze sloučenin obecného vzorce I-A. Sloučeniny obecného vzorce IB odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, v nichž však symbol R4 představuje karboxyskupinu. Sloučeniny obecného vzorce IC odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, v nichž však symbol R4 představuje skupinu obecného vzorce CO2NR7R8. Sloučeniny obecného vzorce IA odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, v nichž však symbol R4 představuje skupinu vzorce CO2R2. Sloučeniny obecného vzorce IA se připravují způsoby popsanými ve schématech 1 a 2. Transformace znázorněné ve schématu 3 se mohou provádět způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru o sobě známé.
“'*··* x..··»'’*-·. - “
.................Podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce IA________ může převést na karboxylovou kyselinu obecného vzorce IB působením kyseliny nebo báze. Jako příklady bází, které se hodí pro tuto reakci, je možno uvést hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný. Jako vhodné kyseliny pro tuto reakci je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou a kyselinu sírovou. Přednostní bází je hydroxid draselný. Jako rozpouštědla pro tento postup se obvykle používá nižšího alkanolu, hexanu, dimethylformamidu, toluenu a/nebo vody. Jako nižšího alkanolu se může použít methanolu, ethanolu, propanolu nebo butanolu. Reakční teplota může ležet v rozmezí od asi 0 do asi 100'C, přičemž přednostně se pracuje při asi 25’C.
Sloučeniny obecného vzorce IA je možno převést na jiné estery obecného vzorce IA tak, že se provede obměna zbytku R2 transesterifikací. Transesterifikace se může provést reakcí sloučeniny obecného vzorce IA s kyselinou nebo bází za přítomnosti nadbytku alkoholu obecného vzorce R2OH.
Z vhodných kyselin pro tuto reakci je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu p-toluensulfonovou. Přednostní kyselinou je kyselina chlorovodíková. Reakční teplota může ležet v rozmezí od asi 0’C do asi 115C. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy obecného vzorce R2OH a jejich směsi s toluenem, cyklohexanem, dimethylformamidem a methylenchloridem.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce IA převést na amidy obecného vzorce IC tak, že se na ester obecného vzorce IA působí aminem obecného vzorce R7R8NH.
Tato reakce se obvykle provádí v polárním protickém rozpouštědle, jako je nižší alkanol, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 125’C, po dobu od asi 0,5 do asi 24 hodin. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést nižší alkoholy a jejich směsi s toluenem, cyklohexanem, dimethylformamidem a methy- 51 lenchlorídem. Reakce se přednostně provádí v methanolu při asi 65’C po dobu asi 3 až asi 24 hodin.
Schéma 4 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce II a III, kde X představuje kyslík nebo síru. Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou výchozími látkami pro syntézu sloučenin obecného vzorce I postupy znázorněnými ve schématech 1 až 3. Sloučenin obecného vzorce III, kde X představuje atom kyslíku nebo atom síry, je možno použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce I postupem popsaným ve schématu 1. Sloučenin obecného vzorce II, kde X představuje atom kyslíku nebo atom síry, je možno použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce I postupem popsaným ve schématu 2.
Podle schématu 4 se sloučeniny obecného vzorce II vyrábějí redukční aminací sloučenin obecného vzorce III. Podmínky redukční aminace jsou popsány výše v souvislosti s konverzí ketonu obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce I ve schématu 1, místo aminu obecného vzorce IV se však používá amoniaku nebo jeho adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno vyrobit třístupňovou reakcí, při níž se vychází ze sloučenin obecného vzorce XV.
Sloučeniny obecného vzorce XV se přitom nejprve převedou na thioly nebo fenoly obecného vzorce XVI reakcí etheru (X představuje atom kyslíku) nebo thioetherů (X představuje atom síry) obecného vzorce XV s bromidem boritým. Jako vhodná rozpouštědla pro tuto reakci je možno uvést nepolární aprotická rozpouštědla, jako je methylenchlorid, toluen, chloroform nebo tetrachlořměthan. Přednostním rozpouštědlem je methylenchlorid. Teplota reakce může ležet v rozmezí od asi -78’C do asi 20’C při reakci s bromidem boritým. Přednostní reakční teplota je přibližně 0’C.
Takto vzniklý thiol nebo fenol obecného vzorce XVI se převede na ketal nebo acetal obecného vzorce XVII působením sloučeniny obecného vzorce
R20
kde Y představuje chlor, brom nebo jod, za přítomnosti báze. Přitom se thiol nebo fenol obecného vzorce XVI přednostně převede nejprve na anion reakcí s bází. Jako příklady vhodných bází je možno uvést natriumhydrid a terc.butoxid draselný. Přednostní bází je natriumhydrid. Jako příklady vhodných rozpouštědel pro tento postup je možno uvést polární aprotická rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylsulf oxid a sulfolan. Přednostním rozpouštědlem je dimethylformamid. Teplota při výše uvedené reakci leží v rozmezí od asi -10 do asi 100“C, přičemž přednostně se pracuje při 30°C.
Takto vzniklý ketal nebo acetal obecného vzorce XVII se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce III reakcí s kyselinou. Tato reakce se obvykle provádí při tepioté v rozmezí od asi 10 do asi 100’C. Jako příklady vhodných kyselin pro výše uvedený postup je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou a kyselinu sírovou. Přednostně se používá kyseliny chlorovodíkové. Jako vhodná rozpouštědla pro tento postup je možno uvést polární rozpouštědla, jako je aceton a/nebo voda.
Přednostním rozpouštědlem je aceton.
Schéma 5 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce
III a II, kde X představuje přímou vazbu. Sloučeniny obecného vzorce III a II jsou výchozími látkami pro syntézu sloučenin podlevynálezupostupym ilustrovanými ve schématech 1 až 3.
Sloučenin obecného vzorce III, kde X představuje přímou vazbu, se může použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce I postupem popsaným ve schématu 1.
Sloučenin obecného vzorce II, kde X představuje přímou vazbu, se může použít pro výrobu sloučenin obecného vzorce I postupem popsaným ve schématu 2.
Podle schématu 5 se mohou sloučeniny obecného vzorce III převést na sloučeniny obecného vzorce II redukční aminací sloučenin obecného vzorce III s amoniakem způsobem popsaným ve schématu 1.
Sloučeniny obecného vzorce III se připravují ze sloučenin obecného vzorce VI tak, že se na sloučeninu obecného vzorce VI působí derivátem cínu obecného vzorce
R2COCH2Sn(CH3CH2CH2CH3)3 za přítomnosti octanu palladnatého a tri-o-tolylfosfinu.
Výše uvedené reakční činidlo obsahující cín vzorce R2COCH2Sn(CH3CH2CH2CH3)3 se může připravit reakcí tributylcínmethoxidu se sloučeninou obecného vzorce
Jako vhodná rozpouštědla pro tento postup je možno uvést nepolární rozpouštědla, jako je toluen, benzen a hexan. Přednostním rozpouštědlem je toluen. Teplota při výše uvedeném postupu leží obvykle v rozmezí od asi 10 do asi 150“C a přednostně je asi 95°.
Schéma 6 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce IX, kde W představuje atom bromu, methoxyskupinu nebo methylthioskupinu. Sloučeniny obecného vzorce IX, kde W představuje atom bromu odpovídají sloučeninám obecného vzorce VI ze schématu 5, kde R4 představuje skupinu obecného vzorce
Sloučeniny obecného vzorce IX, kde W představuje methoxyskupinu nebo methylthioskupinu, odpovídají sloučeninám obecného vzorce XV ze schématu 4, kde X představuje atom kyslíku nebo atom síry a R4 představuje skupinu obecného vzorce
Podle schématu 6 se sloučeniny obecného vzorce IX připravují ve dvou stupních z výchozí sloučeniny obecného vzorce VII. Přitom se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s vhodným halogenačním činidlem, jako je kapalný brom, N-bromsukcinimid, N-chlorsukcinimid nebo plynný chlor, za přítomnosti světla za vzniku α-halogenketonu obecného vzorce VIII, kde Y představuje chlor, brom nebo jod. Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je tetrachlormethan, chloroform nebo methylenchlorid, přednostně ťetrachlormethan, při teplotě v rozmezí od asi 10 do asi 100°C, přednostně při asi 30’C.
α-Halogenketon obecného vzorce Vlil se převede na thiazol obecného vzorce IX postupem, při němž se na a-halogenketon obecného vzorce VIII působí thioamidem obecného vzorce
S
II
R9-C-NH2.
Tato reakce se obvykle provádí v polárním protickém rozpouštědle, jako je nižší alkanol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo diglyme. Jako vhodné alkoholy je možno uvést methanol, ethanol, propanol a butanol. Reakční teplota může ležet v rozmezí od asi 20 do asi 150’C. Přednostně se tato reakce provádí v ethanolu při teplotě asi 80’C.
Schéma 7 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce XI, XII a XIII, kde W představuje atom bromu, methoxyskupinu nebo methylthioskupinu. Sloučeniny obecného vzorce X, kde W představuje atom bromu odpovídají sloučeninám obecného vzorce VI ze schématu 5, kde R4 představuje skupinu obecného vzorce
Sloučeniny obecného vzorce XI, kde W představuje methoxyskupinu nebo methylthioskupinu, odpovídají sloučeninám obecného vzorce XV ze schématu 4, kde X představuje atom kyslíku nebo atom síry a R4 představuje skupinu obecného vzorce
- 56 Sloučeniny obecného vzorce XII, kde W představuje atom bromu odpovídají sloučeninám obecného vzorce VI ze schématu 5, kde R4 představuje skupinu obecného vzorce
Sloučeniny obecného vzorce XII, kde W představuje methoxyskupinu nebo methylthioskupinu, odpovídají sloučeninám obecného vzorce XV ze schématu 4, kde X představuje atom kyslíku nebo atom síry a R4 představuje skupinu obecného vzorce
0-N
Sloučeniny obecného vzorce XIII, kde W představuje atom bromu odpovídají sloučeninám obecného vzorce VI ze schématu 5, kde R4 představuje skupinu obecného vzorce
Sloučeniny obecného vzorce XIII, kde W představuje methoxyskupinu nebo methylthioskupinu, odpovídají sloučeninám obecného vzorce XV ze schématu 4, kde X představuje atom kyslíku nebo atom síry a R4 představuje skupinu obecného vzorce
Podle schématu 7 se sloučeniny obecného vzorce X, kde R10 představuje skupinu -COCH2R9, převádějí na isoxazoly obecného vzorce XI dvojstupňovým postupem, při němž se sloučeniny obecného vzorce X nejprve převedou na oximy obec ného vzorce XVIII
Při této reakci se na keton obecného vzorce X působí hydroxylarainem v polárním rozpouštědle, jako je nižší alkanol a/nebo voda. Jako vhodné alkoholy přicházejí v úvahu methanol, ethanol a isopropylalkohol. Reakční teplota může ležet v rozmezí od asi 20 do asi 100°C.
Oxim obecného vzorce XVIII se převede na isoxazol obecného vzorce XI reakcí se 2 ekvivalenty silné báze, jako je lithiumdiisopropylamid, fenyllithium nebo N-butyllithium a následující reakcí s amidem obecného vzorce
R9C-N-(CH3)2
II o
po níž následuje cyklizace působením kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při teplotě zpětného toku. Modifikace tohoto postupu jsou popsány v G. N. Barber, Journal of Organic Chemistry 43, 3015-3021 (1978).
Ve schématu 7 je také popsána syntéza 3,5-disubstituovaných 1,2,4-oxadiazolů obecného vzorce XII ze sloučenin obecného vzorce X, kde R10 představuje esterovou funkční skupinu obecného vzorce -COR11, kde R11 předsta- 58 vuje halogen nebo alkoxyskupinu. Ester obecného vzorce X se nechá reagovat s amidoximem obecného vzorce
NOH
R9 ^NH2 za vzniku oxadiazolu obecného vzorce XII, způsobem popsaným Swayn et al., J. Med. Chem. 34, 140 až 151 (1991).
Ve schématu 7 je také popsána syntéza 3,5-disubstituovaných 1,2,4-oxadiazolů obecného vzorce XIII. Oxadiazoly obecného vzorce XIII je možno syntetizovat reakcí sloučeniny obecného vzorce X, kde R10 představuje amidoximovou skupinu vzorce
s esterovým ekvivalentem (tj. sloučeninou obecného vzorce R9COC1) nebo sloučeninou obecného vzorce R9C(OR2)3 způsobem popsaným v Shine et al., J. Heterocyclic Chem. 26, 125 až 128 (1989).
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu s kationty se snadno připravují reakcí kyselých forem s příslušnými bázemi, obvykle s jedním ekvivalentem báze, za použití pomocného rozpouštědla. Jako obvykle báze je možno uvést hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, natriumhydrid, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, piperazin a tromethamin. Vytvořená sůl se izoluje zkoncentrováním do sucha nebo přídavkem nerozpouštědla. V mnoha případech se soli přednostně připravují tak, že se roztok kyseliny smíchá s roztokem jiné soli příslušného kationtů (ethylhexanoátu sodného nebo draselného nebo oleátu hořeč- 59 -----------natého) za použití rozpouštědla (například ethylacetátu), v němž se vysráží požadovaná sůl kationtu nebo z něhož lze tuto sůl získat jiným způsobem, například zkoncentrováním a/nebo přídavkem nerozpouštédla.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připravují reakcí bázických forem s příslušnou kyselinou. Pokud se připravuje sůl jednosytné kyseliny (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát nebo acetát), hydrogensůl dvojsytné kyseliny (například hydrogensulfát nebo hydrogensukcinát) nebo dihydrogensůl trojsytné kyseliny (například hydrogenfosfát nebo dihydrogencitrát), používá se alespoň jednoho molárního ekvivalentu příslušné kyseliny. Obvykle se však používá této kyseliny v molárním nadbytku. Pokud se však má připravit specifická sůl, jako například sulfát, hemisukcinát, hydrogenfosfát nebo fosfát, obvykle odpovídá vhodné množství kyseliny jejímu přesnému chemickému ekvivalentu. Volná báze se mísí s kyselinou obvykle v pomocném rozpouštědle, z něhož se požadovaná sůl vysráží nebo z něhož ji lze izolovat jiným způsobem, jako například zkoncentrováním a/nebo přídavkem nerozpouštědla.
Aminokyselinová proléčiva podle tohoto vynálezu se mohou připravovat konvenčními kopulačními reakcemi známými z oboru peptidů tak, že se k volné aminoskupině nebo karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce I kopuluje aminokyselinový nebo polypeptidový, například dipeptidový řetězec Kopulace se obvykle provádí při teplotě od asi -30 do asi 80°C, přednostně od asi 0 do asi 25’C. Obvykle se při kopulaci používá vhodných kopulačních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid s hydroxybenzotriazolem (HBT), N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid s HBT, 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihyrochinolin, karbonyldiimidazol s HBT nebo diethylfosforylkyanid. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle,jako je acetonitrii, methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, nebo voda, nebo směs dvou nebo více takových rozpouštědel.
Esterová, karbonátová nebo karbamátová proléčiva podle vynálezu se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I s volnou hydroxylovou nebo aminovou skupinou se sloučeninou, v jejíž molekule je přítomna aktivovaná karbonylová skupina, jako s acetylchloridem nebo ethylchlorformiátem. Tato reakce se může provádět ve hmotě (bez rozpouštědla) nebo za přítomnosti inertního reakčního rozpouštědla, jako je methylenchlorid, při teplotě od asi -78 do asi 100’C. Alkoholy lze také nechat reagovat s kyanogenchloridem za přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku karbamátů. Esterová a amidová proléčiva odvozená od sloučenin obecného vzorce I s volnými karboxyskupinami je možno vyrobit způsoby popsanými ve schématu 3.
Proléčiva, v nichž sekundární aminoskupina vytváří s β-hydroxyskupinou dohromady skupinu obecného vzorce
se připravují podobnými způsoby, jaké jsou popsány v US patentu č. 4 593 023 (Beecham, patent vydán 3. června 1986) EPA-170 135A (Beecham, přihláška publikována 21. července 1984) a US patentu č. 4 607 033 (Beecham, patent vydán 19. srpna 1986).
Při léčbě diabetes mellitus a/nebo hyperglykemie se obvykle dosahuje uspokojivých výsledků, když se sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (tyto látky jsou dále označovány souborným názvem účinné sloučeniny podle vynálezu) podávají savcům, včetně člověka, orální nebo parenterální cestou. Podávání orální cestou se dává přednost, poněvadž je při něm možno se vyhnout možné bolestivosti a podráždění, které jsou spojeny s injekční aplikací. Když však pacient nemůže léčivo polykat nebo je-li zhoršena absorpce po orálním podání (jako například působením choroby nebo jiné abnormality) je důležité parenterální podávání tohoto léčiva. At již se použije orálního nebo parenterálního podávání, obvyklá dávka účinné sloučeniny leží v rozmezí od asi 0,01 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den, přednostně od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Tuto dávku lze podat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Optimální dávkování pro každého konkrétního pacienta však nakonec stejně určí osoba zodpovědná za provádění léčby. Obvyklý dávkovači režim zahrnuje menší dávky na počátku léčby a postupné zvyšování dávek až do dosažení nejvhodnějšího dávkování. Optimální dávka se bude měnit v závislosti na konkrétně použité sloučenině a léčeném subjektu.
Při léčbě obezity ve spojení s diabetes a/nebo hyperglykemií nebo při léčbě samotné obezity se úspěšných výsledků obvykle dosáhne při podávání sloučenin podle vynálezu v denní dávce v rozmezí od 0,01 do asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž tato dávka se bude přednostně podávat ve formě čtyř dílčích dávek za den nebo v podobě lékové formy s retardovaným uvolňováním. U většiny větších živočichů bude celková denní dávka ležet v rozmezí od asi 0,01 do asi 6 000 mg, přednostně od asi 1 do asi 1 500 mg. V případě dospělého člověka o hmotnosti 70 kg bude tedy celková denní dávka obvykle v rozmezí od asi 0,1 do asi 1500 mg. Tento dávkovači režim je možno přizpůsobit za účelem dosažení optimální terapeutické odpovědi.
Sloučenin podle vynáezu se používá v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly.Takové farmaceuticky vhodné nosiče účelně zahrnují inertní pevná plniva nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná sloučenina bude v takových farmaceutických prostředcích přítomna v množství postačujícím pro zajištění požadovaného dávkového množství ležícího ve výše uvedeném rozmezí. Pro orální podávání je možno sloučeniny podle vynálezu kombinovat s vhodnými pevnými nebo kapalnými nosiči nebo ředidly za vzniku kapslí, tablet, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou aromatizační činidla, sladidla, excipienty apod.
Tablety, pilule, kapsle apod. mohou též obsahovat pojivá, jako tragant, klovatinu, kukuřičný škrob nebo želatinu; excipienty, jako dikalciumfosfát; bubřidla, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob a kyselina alginová; mazadla, jako je stearan hořečnatý; a sladidla, jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin. Pokud je jednotková dávkovači forma tvořena kapslí, může prostředek kromě výše uvedených látek obsahovat také kapalný nosič, jako je mastný olej .
Prostředky tohoto typu mohou obsahovat i různé jiné látky, například ve formě povlaků nebo za účelem modifikace fyzikální podoby dávkovači jednotky. Tak například tablety mohou být potaženy šelakem, cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirupy a elixíry mohou kromě účinné přísady obsahovat sacharosu, jako sladidlo, methyl- a propylparaben, jako konzervační činidlo a dále též barvivo a ochucovadlo, jako například třešňovou nebo pomerančovou esenci.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálně. Při výrobě parenterálních prostředků
- 63 se sloučeniny podle vynálezu mísí se sterilními vodnými nebo organickými médii za vznikuinjekčních roztoků nebo suspenzí. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin se mohou připravovat ve vodě, k níž se účelně přidává povrchově aktivní činidlo, jako hydroxypropylcelulosa. Také lze vyrábět disperse v sezamovém nebo arašídovém oleji, ethanolu, vodě, polyolu (například glycerolu, propylenglykolu a kapalném polyethylenglykolu) nebo jejich vhodných směsích, rostlinných olejích, N-methylglukaminu, polyvinylpyrrolidonu a směsích těchto látek v olejích, jakož i vodné roztoky vodorozpustných farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu. Za obvyklých podmínek skladování a použití budou tyto prostředky obsahovat konzervační činidla pro zamezení růstu mikroorganismů. Injekční roztoky vyrobené výše uvedeným způsobem lze potom podávat intravenosně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž u člověka se z parenterálních způsobů podávání dává přednost intramuskulárnímu podávání.
Farmaceutické prostředky vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperse a sterilní prášky pro pozdější výrobu sterilních injekčních roztoků nebo dispersí. Ve všech případech musí být vyrobená forma sterilní a dostatečně tekutá, aby ji bylo možno snadno podávat injekční stříkačkou. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna před kontaminačním účinkem mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby.
Účinná dávka použité účinné přísady může kolísat v závislosti na konkrétně zvolené sloučenině, způsobu podávání, léčené chorobě a její prudkosti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné pro zvyšování růstu libového masa a/nebo pro zlepšování
- 64 podílu libového masa k tuku ujatečních zvířat, tj. u kopytníků a drůbeže.
Prostředky typu aditivovaných krmiv, které jsou účinné pro zvyšování růstu libového masa a pro zlepšování podílu libového masa k tuku u drůbeže, vepřů, ovcí, koz, společenských zvířat a hovězího dobytka, se obvykle vyrábějí smícháním sloučenin podle vynálezu s dostatečným množstvím krmivá pro zvířata tak, aby vzniklá směs obsahovala asi 10“3 až asi 500 ppm sloučeniny podle vynálezu.
Přísady do krmiv je možno vyrábět smícháním asi 75 až 95 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu s asi 5 až asi 25 % hmotnostními vhodného nosiče nebo ředidla. Jako nosiče, které jsou vhodné pro výrobu krmivových přísad, je možno uvést vojtěškovou moučku, sojovou mouku, moučku ze semen bavlníku, moučku z výroby lněného oleje, chlorid sodný, kukuřičnou mouku, melasu z cukrové třtiny, močovinu, kostní moučku, moučku z kukuřičných palic apod. Nosič zlepšuje rovnoměrné rozdělení účinné přísady ve výsledném krmivu, s nímž se krmivová přísada mísí. Tím zajišťuje důležitou funkci spočívající v dobré distribuci účinné přísady v krmivu.
Pokud se takové přísady používá ke konečné vrchní úpravě podávaného krmivá, pomáhá nosič zajistit rovnoměrnost rozdělení účinné látky ve vrchní části ošetřeného krmivá.
Přednostní medikované krmivo pro vepře, hovězí dobytek, ovce a kozy obvykle obsahuje 0,01 až 400 g účinné přísady na 1 000 kg krmivá, přičemž optimální množství pro tato zvířata leží obvykle v rozmezí od asi 50 do asi 300 g/l 000 kg krmivá.
Přednostní medikované krmivo pro drůbež a společenská zvířata leží obvykle v rozmezí od asi 0,01 do asi 400 a přednostně od asi 10 do asi 400 g účinné přísady/l 000 kg krmivá.
Pro parenterální podávání zvířatům se sloučeniny podle vynálezu mohou zpracovávat na pasty nebo pelety, které se podávají ve formě implantátů, obvykle pod kůži na hlavě nebo na uchu zvířete, u něhož se má dosáhnout zvýšení tvorby libového masa a zlepšení poměrů libového masa k tuku.
Parenterální podávání obvykle zahrnuje injekční podání dostatečného množství sloučenin podle vynálezu zajištujícího zvířeti dávku účinné přísady 0,01 až 100 mg/kg/den. Přednostní dávka pro vepře, hovězí dobytek, ovce a kozy leží v rozmezí od 0,01 do 50 mg účinné přísady na 1 kg tělesné hmotnosti za den, zatímco přednostní dávka pro drůbež a společenská zvířata leží obvykle v rozmezí od 0,01 do 35 mg účinné přísady na 1 kg tělesné hmotnosti za den.
Pastovíté prostředky je možno vyrábět dispergaci účinné sloučeniny ve farmaceuticky vhodném oleji, jako je arašídový olej, sezamový olej, kukuřičný olej apod.
Pelety obsahující účinné množství sloučeniny podle vynálezu je možno vyrobit smícháním sloučeniny podle vynálezu s ředidlem, jako je parafinový vosk, karnaubský vosk apod., přičemž se pro zlepšení způsobu peletizace mohou přidat mazadle, jako je stearan hořečnatý nebo stearan vápenatý.
Je samozřejmé, že pro dosažení požadované dávky zajištující zvýšené ukládání libového masa a zlepšení podílu libového masa k tuku, se může zvířeti podávat více než jedna peleta. Implantáty lze podávat periodicky během chovného období, aby se tak zajistila vhodná hladina léčiva v těle— zvířete.
Vynález vykazuje několik výhod. Majiteli společenských zvířat nebo veterináři umožňuje zvýšit podíl libového masa u chovných zvířat a zbavit společenská zvířata nežádoucího tuku. Chovatel drůbeže a vepřů může způsobem podle vynálezu získat zvířata s vyšším podílem libového masa, za něž dosáhne v masném průmyslu vyšších cen.
Zkušební postupy
Sloučeniny podle vynálezu je možno zkoušet na hypoglykemickou účinnost následujícím postupem:
Pětitýdenní až osmitýdenní myši C57 BL/6J-ob/ob (od Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA) se po pěti umístí do klecí, kde se ošetřují standardními způsoby. Po jednotýdenním aklimatizačním období se zvířata zváží a před jakýmkoliv ošetřením se jim okulárně odebere 25 μΐ krve. Krevní vzorek se ihned zředí v poměru 1 : 5 fyziologickým roztokem chloridu sodného, který obsahuje fluorid sodný v množství 2,5 mg/ml a 2 % sodné soli heparinu. Získaný vzorek se až do analýzy na metabolit uchovává na ledu. Potom se zví řatům po dobu celkem 5 dnů podává každý den léčivo (5 až 50 mg/kg). Pozitivní kontrolní pokus zahrnuje podávání ciglitazonu v dávce 50 mg/kg (US patent č. 4 467 902; Sohda et al., Chem. Pharm. Bull., sv. 32, str. 4460 až 4465, 1984). Další skupině zvířat se podává samotný nosič. Všechna léčiva se podávají ve vehikulu tvořeném roztokem methylcelulosy o koncentraci 2,5 g/litr. Pátý den se zvířata znovu zváží a okulární cestou se jim odebere krev pro stanovení hladiny metabolitu v krvi. čerstvě odebrané vzorky se 2 minuty odstředuje při 10 000 x g a teplotě místnosti. Supernatant se analyzuje na glukosu, například za použití bichromatic67 kého analyzátoru ΑΒΑ 200 Bichromatic Analyzer^Rl (chráněná obchodní známka firmy Abbot Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030, USA) ve spojení s UV reagenčním systémem pro glukosu A-gent^R^ (jedná se o modifikaci metody popsané v Richterrich a Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971)). Při této hexokinasové metodě se používá standardů o koncentraci 20, 60 a 100 mg/100 ml. Hladina glukosy v plasmě se potom vypočívá podle rovnice:
Glukosa Hodnota Hodnota v plasmě = naměřená x 5 x 1,67 = naměřená x 8,35 (mg/100 ml) ve vzorku ve vzorku kde číslo 5 představuje faktor ředění a číslo 1,67 představuje hodnotu přizpůsobení plasmového hematokritu (za předpokladu, že hematokrit je 40%).
U zvířat, kterým se podává pouze vehikulum, se udržuje hyperglylemická hladina glukosy (například 250 mg/100 ml) v podstatě beze změny, zatímco pozitivní kontrolní zvířata vykazují sníženou hladinu glukosy (například 130 mg/100 ml). Výsledky naměřené u zkoušených sloučenin jsou vyjádřeny v procentech normalizace glukosy. Přitom se například hladina glukosy, která se shoduje s hladinou naměřenou u pozitivních kontrolních zvířat, označuje jako 100 %.
Selektivita sloučenin k p3-receptorům oproti Pj- a p2-receptorům se může stanovit následujícími postupy.
In vitro lze selektivitu stanovit měřením cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) u buněk ovárií čínského křečka. Buňky ovárií čínského křečka jedinečně transfekované genem humánního β^-, β2” nebo P3~receptoru se pěstují až do ra* konfluence v Hamově médiu Fl2s obsahem fetálního telecího séra (10%), Geneticinu (500 ^g/ml), penicilinu (100 j/ml), streptomycinu (100 μg/ml) a Fungizonu (250 ng/ml). Sloučeniny se rozpustí v Hamově médiu F12 a vzniklé roztoky se přidají k buňkám v množství odpovídajícím výsledné koncentraci 10“10 až 105m spolu s isobutylmethylxanthinem (10“3M) za účelem inhibice fosfodiesterasové aktivity. Média a buňky se potom inkubují 10 minut při 37 °C. Na konci tohoto období se médium odstraní aspirací, buňky se zředí v 0,01N kyselině chlorovodíkové a potom se médium neutralizuje IN hydroxidem sodným. Obsah cAMP v buňkách se může stanovit radioizotopovou analýzou (RIA) za použití soupravy od firmy New England Nuclear. Existuje přímá korelace mezi obsahem cAMP v buňkách a agonismem p3-receptoru.
In vivo se může stanovit účinnost a thermogenická aktivita prostřednictvím stanovení spotřeby kyslíku a ambulatorní aktivity na samcích krysy Sprague Dawley. Spotřeba kyslíku u celého zvířete se může změřit pomocí nepřímého kalorimetru s otevřeným okruhem (Oxymax(R), výrobek firmy Columbus Instruments). Před každým pokusem se plynové senzory kalorimetru Oxymax kalibrují dusíkem a plynnou směsí obsahující 0,5 % oxidu uhličitého, 20,5 % kyslíku a 79 % dusíku (Lindě Specialty Gases). Krysy (samci Sprague Dawley o tělesné hmotnosti 300 až 380 g) se umístí do uzavřených komor (43 x 43 x 10 cm) kalorimetru a komory se umístí do monitorů aktivity. Průtok vzduchu komorami še nastaví na 1,6 až 1,7 litru/min. Pomocí software kalorimetru Oxymax se vypočítá spotřeba kyslíku (mg/kg/h) na základě průtokové rychlosti vzduchu komorami a rozdílu v obsahu kyslíku na přívodu a odvodu. Monitory aktivity obsahují 15 infračervených světelných svazků uspořádaných v odstupu 2,54 cm na každé ose. Ambulatorní aktivita se zaznamená, když dojde k přerušení dvou sousedních světelných svazků (opakované přerušení téhož svazku se neregistruje). Výsledky jsou vyjá- 69 dřeny počtemtakových přerušení. Bazální spotřebu kyslíku a ambulatorní aktivitu je možno měřit každých 10 minut po dobu 2,5 až 3 hodin. Na konci bazální periody se komory otevřou a zvířatům se orální sondou podá zkoušená sloučenina (0,01 až 10 mg/kg ve formě roztoku ve fyziologickém solném roztoku) nebo ekvivalentní objem fzyiologického solného roztoku. Spotřeba kyslíku a ambulatorní aktivita se po dávce měří každých 10 minut, celkem po dobu 3 hodin. Procentickou změnu spotřeby kyslíku je možno vypočítat zprůměrováním hodnot 2,5 hodiny po dávce a vydělením tohoto průměru bazální spotřebou kyslíku (průměrnou hodnotou vypočítanou z hodnot před podáním léčiva, přičemž do tohoto průměru se nezapočítají výsledky z první hodiny). Z výpočtu se vyloučí hodnoty spotřeby kyslíku získané v obdobích, kdy ambulatorní aktivita překročila 100 přerušení. Získané hodnoty tedy představují procentickou změnu spotřeby kyslíku v klidovém stavu.
Selektivitu vůči β-^- a 32-adrenoceptorům lze in vivo stanovit měřením frekvence srdečního tepu a krevního tlaku u krys (samci Sprague Dawley o tělesné hmotnosti 300 až 380 g) anestetizovaných pentobarbitalem (50 až 60 mg/kg intraperitoneálně). Levá karotidová artérie se kanyluje pomocí trubičky PE50. Subkutánně se zavede katetr tak, že jeho vývod je umístěn na zadní straně krku. Katetr se naplní roztokem polyvinylpyrrolidonu v heparinizovaném fyziologickém roztoku chloridu sodného a uzavře se svařením planemen. Experimenty se provádějí 7 dnů po chirurgickém zásahu. V den experimentu se katetry propláchnou solným roztokem. Po alespoň 30 minutách se naměří bazální hodnoty frekvence srdečního tepu a krevního tlaku připojením katetru k měřiči tlaku. Výsledky se zaznamenávají na zařízení Grass Model 7 Polygraph. Po získání bazálních hodnot se orální sondou podá zkoušená sloučenina nebo vehikulum a po 15, 30, 45 a 60 minutách se změří krevní tlak (měřítko aktivity B2)
WJH.HLUJ1ÍIÍ yBRjui^uj' *J MujRLUiJ* yJÍ,'l a frekvence srdečního tepu (měřítko aktivity Bj). Pro stáno vení změn se bazální hodnoty odečtou od průměrné hodnoty po dávce.
Všechny sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkoušce in vitro a vykázaly přitom lepší než čtyřnásobné zvýšení hladiny cAMP v dávce lOnM.
Vynález se blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vvnálezu
Postup A
Methyl-5-hydroxybenzofuran-2-karboxylová kyselina
K míchanému roztoku ethyl-5-methoxybenzofuran-2karboxylové kyseliny (5,0 g, 26 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při 0’C přidá bromid boritý (8,6 ml, 91 mmol) a získaný tmavý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se nalije na led, míchá 30 minut a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vyuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 5-hydroxybenzofuran-2-karboxylová kyselina (4,0 g) o teplotě tání 223 až 228’C.
Míchaným roztokem výše uvedené kyseliny v methanolu (50 ml) ochlazeným na 0°C se během 15 minut probublává plynný chlorovodík. Získaný roztok se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (3,3 g, o teplotě tání 164 až 166*C).
Analýza pro C10HqO4:
vypočteno: C 62,52, H 4,20 nalezeno: C 62,47, H 4,09.
Postup Β
Methyl-5-(2,2-dimethoxyethyloxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina
K míchané suspenzi natriumhydridu (0,11 g, 60% v oleji, 2,7 mmol) v p-dioxanu (10 ml) se přidá methyl-5hydroxybenzofuran-2-karboxylová kyselina (0,5 g, 2,6 mmol) a získaná zelená suspenze se 15 minut míchá při teplotě místnosti. K této suspenzi se přidá roztok bromacetaldehyddimethylacetalu (0,5 g, 3,0 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) a získaný roztok se 15 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do ethylacetátu. Získaná směs se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (0,16 g, teplota tání 74’C).
Postup C
Methyl-5-(ethanal-2-oxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina
Roztok methyl-5-(2,2-dimethoxyethyloxy)benzofuran2-karboxylové kyseliny (0,16 g, 0,6 mmol) v acetonu (4 ml) a 2N vodné kyseliny chlorovodíkové (0,3 ml) sě 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Získaný roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (0,14 g, teplota tání 112 až 115’C).
Postup D
Methyl-5-(propan-2-onyl)benzofuran-2-karboxylová kyselina
Roztok methyl-5-brombenzofuran-2-karboxylové kyseliny (2,4 g, 9,3 mmol), tributylcínmethoxidu (4,0 ml, 14 mmol), isopropenylacetátu (1,4 ml, 14 mmol), octanu palladnatého (0,1 g, 0,5 mmol) a tri-o-tolylfosfinu (0,3 g, 1 mmol) v toluenu (6 ml) se 2 hodiny zahřívá na 95°C. Reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografíí na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (1,8 g, teplota tání 77 až 79°C).
Analýza pro C13H12O4:
vypočteno: C 67,25, H 5,21 nalezeno: C 67,12, H 4,95.
Postup E
5-Methoxy-2-(2-methylthiazol-4-yl)benzofuran
Roztok 2-brom-l-(5-methoxybenzofuran-2-yl)ethanonu (0,6 g, 2,2 mmol) a thioacetamidu (0,4 g, 5,1 mmol) v ethanolu (15 ml) se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 14% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (0,47 g, teplota tání 136 až 137°C).
Příklad 1
Methyl-5-(2-(2(S) -hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina
RUUVWMWV
- 74 K roztoku methyl-5-(ethanal-2-oxy)benzofuran-2karboxylové kyseliny (0,13 g, 0,56 mmol) a l-amino-3-fenoxypropan-2(S)-olu (0,10 g, 0,61 mmol) v dichlorethanu (3 ml) se přidá ledová kyselina octová (0,05 ml) a natriumtriacetoxyborhydrid (0,18 g, 0,83 mmol). Po 2 hodinách se reakční smés zředí přidáním do ethylacetátu, zředěná směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný olej se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (0,10 g, teplota tání 115 až 119’C).
Analýza pro C21H23NO6 ‘ °'25 H20: vypočteno: C 64,70, H 6,08, N 3,59 nalezeno: C 64,89, H 6,15, N 3,51.
Příklad 2
Methyl-5-(2(R)-(2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2(R) hydroxyethylamino)propyl)benzofuran-2-karboxylová kyselina
Roztok (R) — (2-trifluorraethylthiazol-4-yl)ethylenoxidu (0,20 g, 1,03 mmol) a methyl-5-(2(R)-2-aminopropyl)benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,20 g, 0,86 mmol) v isopropylalkoholu (1 ml) se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (0,09 g, teplota tání 99 až 100“C).
Příklad 3
5-(2-(2(S)-Hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran2-karboxylová kyselina
K míchanému roztoku methyl-5-(2-(2(S)-hydroxy-3fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,10 g, 0,25 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá roztok hydroxidu draselného (42 mg, 0,75 mmol) ve vodě (0,4 ml). Po 15 hodinách se reakční roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí ve vodě (4 ml). Hodnota pH vodného roztoku se nastaví na 5,0 až 5,5. Získaná pevná látka se shromáždí, promyje vodou a diethyletherem a za vakua vysuší. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (78 mg, teplota tání 128 až 133’C).
Analýza pro C20H21^°6’'2^H2°’ vypočteno: C 60,99, H 6,02, N 3,56 nalezeno: C 60,75, H 5,86, N 3,30
Příklad 4 (2-Methoxyethyl)amid 5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Roztok methyl-5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino) ethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,10 g, 0,26 mmol) a 2-methoxyethylaminu (0,6 ml) v methanolu (3 ml) se 18 hodin udržuje na teplotě zpětného toku. Reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (92 mg, teplota tání 95 až 96°C).
- 76 Analýza pro C23H2gN2Og.O,25H2O:
vypočteno: C 63,79, H 6,63, N 6,47 nalezeno: C 63,59, H 6,39, N 6,34.
Příklad 5
Isopropyl 5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina
Roztokem methyl-5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny (0,1 g, 0,25 mmol) ve 2-propanolu (5 ml) ochlazeným na 0°C se za míchání 5 minut pomalu probublává plynný chlorovodík. Získaný roztok se poté 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (0,09 g, teplota tání 105 až 106’C)
Analýza pro C23H27N06:
vypočteno: C 66,09, H 6,63, N 3,35 nalezeno: C 66,04, H 6,38, N 3,31
Příklad 6
2-Brom-l-(5-methoxybenzofuran-2-yl)ethanon
K chlazenému (0’C) míchanému roztoku 5-methoxybenzofuran-2-oylchloridu (který lze připravit reakcí 5methoxybenzofuran-2-karboxylové kyseliny v refluxujícím thionylchloridu) (4,6 g, 22 mmol) v diethyletheru (20 ml) a dichlormethanu (5 ml) se přidá roztok diazomethanu (66 mmol) v diethyletheru (45 ml). Po 15 minutách se směsí nechá 20 minut pomalu probublávat plynný bromovodík. Po dalších 30 minutách se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný červený olej se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (2,8 g, teplota tání 86 až 87’C).
Příklad 7
Methyl-5-(2-(2(S)-hydroxy-3-(2-chlorfenoxy)propylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 126 až 126,5’C
Analýza pro C21H22C1NO6:
vypočteno: C 60,07, H 5,28, N 3,34 nalezeno: C 59,89, H 5,22, N 3,25
Příklad 8
Methyl-6-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 110 až 111’C
Analýza pro C21H23NO6; vypočteno: C 65,36, H 5,86, N 3,94 nalezeno: C 65,44, H 6,02, N 3,63
Příklad 9
6- ( 2-(2(S)-Hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 214 až 217C
- 78 Analýza pro C20H21NO6‘0·25H2°: vypočteno:C 63,90, H 5,76,N 3,72 nalezeno: C 63,53, H 5,66, N 3,61
Příklad 10
Methyl-5-(2-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino) ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 104 až 106’C
Analýza pro C2oH2oclN05: vypočteno: C 61,62, H 5,17, N 3,59 nalezeno: C 61,44, H 4,96, N 3,56
Příklad 11
5-(2-(2-(3-Chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)benzo furan-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 145 až 153°C
Příklad 12
Methyl-6-( 2-(2-(3-chlorfenyl)-2 (R) -hydroxyethylamino) ethoxy )benzofuran-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 102 až 103’C
Analýza pro C20H20C1N05.0,17H20:
vypočteno: C 61,14, H 5,22, N 3,65 nalezeno: C 61,02, H 5,39, N 3,31
Příklad 13
Methyl-5-(2-(2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2(R)-hydroxyethylamino) ethoxy) benzof uran-2-karboxylová kyselina ·ν...
- 79 Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 128 až 131’C
Analýza pro ci8H17F3N2°5s: vypočteno: C 50,-24, H 3,98, N 6,51 nalezeno: C 50,06, H 3,87, N 6,28
Příklad 14
5-(2-(2-(2-trifluormethylthiazol-4-yl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 155 až 163’C
Analýza pro C17H15F3N2°5S’2'25H2°:
vypočteno: C 44,70, H 4,30, N 6,13 nalezeno: C 44,45, H 4,30, N 6,13
Příklad 15
1-(5-(2-(2(S)-Hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran 2-yl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 122 až 123’C
Analýza pro c21h23no5’θ·2H2O: vypočteno: C 67,62, H 6,32, N 3,75 nalezeno: C 67,83, H 6,10, N 3,73
Příklad 16
1-(5-(2-(2(S)-Hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran 2-yl)butanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 99 až 100“C
- 80 Analýza pro C23H27NO5 vypočteno: C 69,05, H nalezeno: C 69,08, H
0,14H20: 6,87, N 3,50 6,76, N 3,34
Příklad 17
1-(2-( 2-Isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy )ethylamino)-3-fen oxypropan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 107 až 110C
Analýza pro C22H22N2°5: vypočteno: C 66,99, H 5,62, N 7,10 nalezeno: C 66,94, H 5,32, N 7,00
Příklad 18
1-(2-( 2-Isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy )ethylamino )-3-( 2 chlorfenoxy)propan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 93 až 96’C
Analýza pro C22H21C1N2O5.0,25H2O:
vypočteno: C 60,97, H 5,00, N 6,46 nalezeno: c 60,99, H 5,26, N 5,60
Příklad 19 l-(2-(2-(5-Methylisoxazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-olSloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 144 až 146’C (aceton)
Analýza pro C23H24N2°5: vypočteno: C 67,63, H 5,92, N 6,86 nalezeno: C 67,65, H 5,85, N 6,73
P ř i k 1 a d 2 0
1-(2-(2-(5-Methylisoxazol-3-yl) benzof uran-5-yloxy) ethyl amino-3-(2-chlorfenoxy)propan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 102 až 106 °C
Analýza pro C23H23CIN2O5:
vypočteno: C 62,37, H 5,23, N 6,32 nalezeno: C 62,12, H 5,58, N 6,01
Příklad 21 l-(2-(2-(5-Methylisoxazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-(2-fluorfenoxy)propan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 118 až 121 °C
Analýza pro C23H23F'N2°5: vypočteno: C 64,78, H 5,44, N 6,57 nalezeno: C 64,97, H 5,38, N 6,22
Příklad 22 l-(2-(2-Isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3(2-trifluormethylfenoxy)propan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 90 až 91°C
Analýza pro C23H21F3N2°5: vypočteno: C 59,74, H 4,58, N 6,06 nalezeno: C 59,62, H 4,49, N 5,66
Příklad 23 l-(2-(2-Isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3(2-kyanofenoxy)propan-2(S)-ol
- 82 Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 94 až 95’C
Analýza pro C23H21N3°5-0'5H2° vypočteno: C 64,57, H 5,18·, N 9,81 nalezeno: c 64,26, H 5,16, N 9,35
Příklad 24
1-(2-(2-Isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3(2-fluorfenoxy)propan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 109 až 110’C
Analýza pro C22H21FN2°5: vypočteno: C 64,07, H 5,13, N 6,79 nalezeno: C 63,89, H 4,98, N 6,39
Příklad 25
1(R)-(3-Chlorfenyl)-2-(2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 112 až 120’C
Analýza pro C21H19CIN2O4:
vypočteno: C 63,24, H 4,57, N 7,02 nalezeno: C 62,94, H 5,13, N 5,96
Příklad 26
1(R)-3-Triflurmethylfenyl)-2-(2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran 5-yloxy)ethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 113 až 114’C
- 83 Analýza pro C22H19F3N2°4: vypočteno: C 61,11, H 4,4 3 , N 6,48 nalezeno: C 61,48, H 4,75, N 5,79
Přiklad 27 l(R)-(3-Chlorfenyl)-2-(2-(2-(5-methylisoxazol-3-yl)benzo furan-5-yloxy)ethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 108 až 110°C
Příklad 28 l(R)-(3-Trifluormethylfenyl)-2-(2-(2-(5-methylisoxazol-3 y1)benzofuran-5-yloxyethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 126 až 127 C
Analýza pro C23H 21 F3N2O4:
vypočteno: C 61,88, H 4,74, N 6,27 nalezeno: C 61,75, H 4,87, N 6,20
Příklad 29
1-(2-(2-(2-Methylthiazol-4-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino )-3-fenoxypropan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 150 až 152“C
Příklad 30
1(R)-(3-Chlorfenyl)-2-(2-(2-(2-methylthiazol-4-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 127 až 129°C
Analýza pro c22H21C1N2°3S: vypočteno: C 61,60, H 4,93, N 4,93 nalezeno: C 61,54, H 4,85, N 6,27
Příklad 31
1-(2-(2-(5-Methyl-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yl oxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 112 až 114°C
Analýza pro C22H23N3°5: vypočteno: C 64,53, H 5,66, N 10,26 nalezeno: C 64,48, H 5,24, N 9,97
Příklad 32
1-(2-(2-(5-Methyl-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yl oxy)ethylamino)-3-(2-chlorfenoxy)propan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 106 až 108C
Analýza pro C22H22C1N3°5’0'2H2O: vypočteno: C 59,04, H 5,04, N 9,39 nalezeno: C 58,79, H 4,93, N 9,18
Příklad 33
1-(2-(2-( 5-Methyl- (1,2,4) -oxadiazol-3-yl) benzof uran-5-yl oxy)ethylamino)-3-(2-fluorfenoxy)propaň-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 102,5 až 103,5C
Analýza pro C22H22FN3°5: vypočteno: C 61,82, H 5,19, N 9,83 nalezeno: C 61,60, H 5,21, N 9,52
- 85 P ř íklad 3 4
1-(2-(2-( 5-Trif luormethyl- (1,2,4) -oxadiazol-3-yl )benzof uran5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 108 až 113^0
Příklad 35
1-(2-(2-( 5-Trif luormethyl- (1,2,4) -oxadiazol-3-yl) benzofuran5-yloxy) ethylamino )-3-( 2-chlorf enoxy) propan-2 (S) -ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký. je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 112 až 115’C
Analýza pro C22Hi9F3C1N3°5: vypočteno: C 53,08, H 3,85, N 8,44 nalezeno: C 53,65, H 4,08, N 8,36
Příklad 36
1-(2-(2-(5-trifluormethyl-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzof uran5-yloxy)ethylamino)-3-(2-fluorfenoxy)propan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 117 až 119*C
Analýza pro C22HigF4N3O5:
vypočteno: C 54,89, H 3,98, N 8,73 nalezeno: C 54,51, H 3,84, N 8,38
Příklad 37
1-(2-(2-( 5-Ethyl- (1,2,4) -oxadiazol-3-yl) benzof uran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 97 až 98°C
HRMS pro ^23η25ν3°5: vypočteno: 423,1788 nalezeno: 423,1843
Příklad 38
1-(2-(2-(5-(2-Propyl)-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 111 až 112°C
Analýza pro C24H27N3°5Í vypočteno: C 65,89, H 6,22, N 9,60 nalezeno: C 65,61, H 6,12, N 9,24
Příklad 39
1-(2-(2-(5-(2-Fenyl)-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2-(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 149 až 151“C
Analýza pro C27H25N3°5: vypočteno: C 68,78, H 5,34, N 8,91 nalezeno: C 68,98, H 5,29, N 8,82
Příklad 40
1-(2-(2-(5-(2-(3-Pyridyl))-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 150 až 155eC
Příklad 41
1-(2-(2-(1,2,4)-Oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)3-fenoxypropan-2(S)-ol
- 87 Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu i.
Teplota tání: 118 až 119 °C
Analýza pro C21H21N3°5; vypočteno: C 63,79, H 5,35, N 10,63 nalezeno: C 63,79, H 5,34, N 10,62
Příklad 42
1-(2-(2-(1,2,4)-Oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)
3—(2-chlorfenoxy)propan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 102 až 104°C
Analýza pro θ21Η20€1Ν3Ο5·°'5Η2° vypočteno: C 57,46, H 4,82, N 9,57 nalezeno: C 57,65, H 4,71, N 9,07
Příklad 43
1-(2-(2-(1,2,4)-Oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino) 3-(2-fluorfenoxy)propan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 98 až 101eC
Analýza pro c2iH20FN3°5: vypočteno: C 61,01, H 4,88, N 10,16 nalezeno: C 61,39, H 4,80, N 9,01
Příklad 44 (R)-(3-Chlorfenyl)-2-(2-(2-(5-methyl-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl) benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 88 až 92°C
Analýza pro c2iH2QclNJ°4:_ -------------------------------vypočteno: C 60,94, H 4,87, N 10,16 nalezeno: C 60,96, H 4,62, N 9,75
Příklad 45 (R) - (3-Trif luorf enyl)-2-(2-(2-( 5-methyl- (1,2,4) -oxadiazol-3y1)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 96 až 98’C
Analýza pro c22H20F3N3°4:
vypočteno: C 59,06, H 4,51, N 9,39 nalezeno: C 58,78, H 4,34, N 9,17
Příklad 46
1(R)-(2-Trifluormethylthiazol-4-yl)-2-(2-(5-methyl-(1,2,4) oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 143 až 146°C
Analýza pro C19H1?F3N4O4S:
vypočteno: C 50,22, H 3,77, N 12,33 nalezeno: C 50,77, H 3,60, N 11,67
Příklad 47 (R) - (3-Chlorf enyl )-2-(2-(2-( 5-trif luormethyl- (1,2,4) -oxadiazol 3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 108 až 111 °C
Analýza pro C21H17F3C1N3O4:
vypočteno: C 53,92, H 3,66, N 8,98 nalezeno: C 53,93, H 3,79, N 8,75
Pří klad 4 8______________________________________________________
1(R)-(3-Chlorfenyl)-2-(2-(2-(5-(2-propyl)-(1,2,4)-oxadiazol-3yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 84 až 87C
Analýza pro C23H24C1N3°4: vypočteno: C 62,51, H 5,47, N 9,51 nalezeno: C 62,34, H 5,35, N 9,34
Příklad 49
1(R)-(3-Chlorfenyl)-2-(2-(2-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran5-yloxy)ethylamino)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 103 až 105°C
Analýza pro c20h18c1N3°4: vypočteno: C 60,08, H 4,54, N 10,51 nalezeno: C 60,19, H 4,42, N 9,58
Příklad 50
1-Propylamid 5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 4.
Teplota tání: 127 až 128°C
Příklad 51 (5-(2-(2(S)-Hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2yl)pyrrolidin-l-ylmethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 4.
Teplota tání: 117 až 118’C
- 90 Analýza pro C24H28N2°5·0 ř 2H2°: ____________________________ vypočteno: C 67,34, H 6,69, N 6,54 nalezeno: C 67,11, H 6,24, N 6,40
Příklad 52 (5-(2-(2(S)-Hydroxy-3-(2-chlorfenoxy)propylamino)ethoxy)benzofuran-2-yl)pyrrolidin-l-ylmethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 4.
Teplota tání: 89 až 90°C
Analýza pro C24H27C1N2O5:
vypočteno: C 62,80, H 5,93, N 6,11 nalezeno: C 62,59, H 5,80, N 5,94
Příklad 53 (5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)indol-2-yl)pyrrolidin-l-ylmethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 4.
Teplota tání: 110 až 115°C
Příklad 54 (l-Methyl-5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)indol-2-yl)pyrrolidin-l-ylmethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 4.
Teplota tání: 130 až 131*C
Analýza pro C25H31N3°4 *°,5H2O: vypočteno: C 67,23, H 7,22, N 9,41 nalezeno: C 67,55, H 6,98, N 9,15
Příklad 55
5-(2-(2-(3-Chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy)benzofuran-2-yl)pyrrolidin-l-ylmethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 4.
Teplota tání: 96 až 98C
Analýza pro C23H25C1N2°4: vypočteno: C 64,41, H 5,88, N 6,53 nalezeno: C 64,41, H 5,73, N 6,19
Příklad
5- (2 (R,S)-(2-(2-Trifluormethylthiazol-4-yl)-2(S)-hydroxyethylamino) propyl) benzof uran-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 145 až 163’C
Analýza pro C18H17F3N2°4S·1'25H2°: vypočteno: C 49,48, H 4,50, N 6,41 nalezeno: c 49,38, H 4,56, N 6,23
Příklad 57
5- ( 2(R)-(2-(2-Trifluormethylthiazol-4-yl)-2(S)-hydroxyethylamino) propyl) benzof uran-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 168 až 171’C Analýza pro Ci8 Hi7F3N204S.1,5H20: vypočteno: C 48,98, H 4,57, N 6,35 nalezeno: C 49,04, H 4,47, N 6,06
Příklad 58
4-(2(R,S)-(2-(2-Trifluormethylthiazol-4-yl)-2(S)-hydroxyethylamino)propyl)benzofuran-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 158 až 176°C
SWWBBSBISHKMSJB
- 92 Analýza pro C18H17F3N2°4S’1'25H2O: vypočteno: C 48,98, H 4,57, N 6,35 nalezeno: C 48,87, H 4,31, N 6,27
Příklad 59
Ethylester 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethyl“ amino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 43 až 44’C
Příklad60
5- (2 (R, S) - (2- (3-chlorfenyl)-2(R) -hydroxyethylamino) propyl) lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 160 až 165°C
Příklad 61
5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 127 až 129’C
Příklad62 ethylester 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino) propyl)-l-methyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: pod 30’C
Analýza pro C23H27C^N2°3·1'5H2O: vypočteno: C 62,51, H 6,84, N 6,34 nalezeno: C 62,51, H 6,46, N 5,83
Příklad 63
5-(2(R,S)-(2-(3-Chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-1methyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 142 až 146°C
Příklad 64
5-(2(R,S)-(2(S)-Hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-l-methyl-lH indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 98 až 100’C
Příklad 65 methylester 5-(2(R)—(2-(3-Chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-l-cyklopropylmethyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2.
Teplota tání: 135 až 137’C
Analýza pro C25H29C1N2°3: vypočteno: C 62,89, H 6,33, N 5,87 nalezeno: C 62,51, H 6,53, N 5,79
Příklad 66
5-(2(R)-(2-(3-Chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-1cyklopropylmethyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 207 až 209°C
- 94 P ří k 1 a d 6 7
Hydrochloridová sůl methylesteru l-benzyl-5-(2(R)-(2-(3chlorf enyl) - 2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) -lH-indol-2karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2.
Teplota tání: 201 až 203’C
Analýza pro C28H30C12N2°3: vypočteno: C 65,50, H 5,89, N 5,46 nalezeno: C 65,66, H 6,00, N 4,90
Příklad 68 l-benzyl-5- (2 (R) - (2- (3-chlorfenyl) -2 (R) -hydroxyethylamino) propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 128 až 130eC
Příklad 69
Ethylester l-benzyl-5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 168 až 174eC Analýza pro C30 H35C1N2°4: vypočteno: C 68,89, H 6,74, N 5,36 nalezeno: C 68,78, H 6,91, N 5,01
Příklad 70 l-Benzyl-5- (2(R,S)-(2(S) -hydroxy-3-f enoxypropylamino) propyl) lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 170 až 181°C
- 95 Analýza pro C28H30N2O4.1,25H2O vypočteno: Č 69,91, H 6,81, N 5,82 nalezeno: C 69,71, H 6,44, N 5,13
Příklad 71
Draselná sůl l-(3-karboxybenzyl)-5-(2(R)-(2-(3-chlorfenyl)2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 237 až 240 *C
Příklad72
Draselná sůl l-(3-karboxybenzyl)-5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 110 až 115*0
Příklad 73
Draselná sůl l-(4-karboxybenzyl)-5-(2(R)-( 2-(3-chlorfenyl)2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 223 až 225*C
Příklad 74
Ethylester 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino) propyl )-1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 122 až 124*C
- 96 Analýza pro C31H36C1N3O5S.O,25H2O vypočteno: C 61,77, H 6,10, N 6,97 nalezeno: C 61,66, H 6,07, N 6,38
Příklad 75
5-(2-(R,S)-(2-(3-Chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 168 až 175’C
Příklad 76
Ethylester 1- (4-dimethylsulf amoylbenzyl) -5- (2 (R, S)'- (2 (S) hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 112 až 114“C Analýza pro C32H3gN3OgS.0,5H2O: vypočteno: C 63,76, H 6,69, N 6,97 nalezeno: C 63,99, H 6,58, N 6,44
Příklad 77
1-(4-Dimethylsulfamoylbenzyl)-5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 148 až 156C
Analýza pro c3oH35N3°6s* 2'5H2° vypočteno: C 58,99, H 6,60, N 6,88 nalezeno: C 58,76, H 6,20, N 6,44
Příklad 78
Hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-l-(4-methansulfonylaminobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: nad 200°C Analýza pro C30H35Cl2N3O5S.0,6H2O vypočteno: C 57,06, H 5,77, N 6,65 nalezeno: C 57,03, H 6,00, N 6,33
Příklad 79
5-(2(R,S)-(2-(3-Chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl) 1-(4-methansulfonylaminobenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: nad 200”C Analýza pro C28H3qC12N305S.3H2O vypočteno: C 55,11, H 5,94, N 6,88 nalezeno: C 54,96, H 5,41, N 6,56
Příklad 80
Hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3fenoxypropylamino)propyl)-1-(4-methansulfonylaminobenzyl)lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 61 až 65'C
Analýza pro C31H3gClN30gS:
vypočteno: C 60,43, H 6,22, N 6,82 nalezeno: C 60,53, H 6,22, N 6,65
- 98 Příklad 81 _ ____________
5-(2(R,S)-(2(S)-Hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-l-(4methansulfonylaminobenzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 180 až 190’C Analýza pro C29H33N3OgS.l,75H20 vypočteno: C 59,68, H 6,00, N 7,20 nalezeno: C 59,77, H 6,02, N 7,08
Příklad 82
Draselná sůl l-(3-karbamoylbenzyl)-5-(2-(R,S)-(2-(3-chlorf enyl) -2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) -lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 168 až 172*0
Příklad 83
Hydrochloridová sůl ethylesteru l-(3-karbamoylbenzyl)-5(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2 karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 125 až 128 *C Analýza pro C31H36C1N3 O5.1H2°: vypočteno: C 63,74, H 6,55, N 7,19 nalezeno: C 63,84, N 6,55, N 7,29
Příklad 84
Draselná sůl l-(3-karbamoylbenzyl)-5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
- 99 Teplota tání: 160 až 164’C Analýza pro C29H3oN305K-2'5H20 vypočteno: C 59,57, H 6,03, N 7,19 nalezeno: C 59,41, H 5,44, N 7,23
Příklad 85
Hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,s)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R) -hydroxyethylamino)propyl )-1-(3-(dimethoxyfosforyl)benzyl) lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 110 až 148’C Analýza pro C31H37C12N2O6PS: vypočteno: C 58,59, H 5,87, N 4,41 nalezeno: C 58,25, H 6,23, N 3,98
Příklad 86
5- (2 (R, S) - (2- (3-chlorfenyl) -2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) -1(3 - (dimethoxyf osf oryl) benzyl) -lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: nad 200’C
Příklad 87
Hydrobromidová sůl 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethy lamino) propyl) -1- (3-f osf onobenzyl Jbenzýl) -lH-indol-2karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: nad 200C
Analýza pro C27H28BrClN20gP.2,5H2O:
vypočteno: C 48,47, H 4,97, N 4,19 nalezeno: C 48,27, H 5,17, N 4,22
100
P ř i k 1ad 8 8
Hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2-(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-1-(4-(dimethoxyfosforyl)benzyl)lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 90 až 105°C
Příklad 89
5-(2-(R,S)-(2-(3-Chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-1(4-(dimethoxyfosforyl)benzyl)-lH-indol-2-kařboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 218 až 220“C
Analýza pro C29H32N2°6P-2'5H2° vypočteno: C 56,50, H 5,23, N 4,54 nalezeno: C 56,15, H 5,39, N 4,65
Příklad 90
5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-fosfonobenzyl)benzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: nad 200’C
Příklad 91
Hydrochloridová sůl ethylesteru 1-(3-dimethoxyfosforyl)benzyl)-5(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 118 až 132’C
- 101 Analýza pro Ο32Η39Ν2Ο7Ρ.0,5H2P vypočteno: C 60,04, H 6,29, N 4,38 nalezeno: C 60,17, H 6,64, N 4,45
Příklad 92
1-(3-dimethoxyfosforyl)benzyl)-5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino) propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 173 až 180’C Analýza pro CH35N2O7P.1,3H2O: vypočteno: C 61,00, H 6,37, N 4,74 nalezeno: C 61,05, H 6,40, N 4,90
Příklad 93
5-(2(R,S)-(2(S)-Hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-l-(3fosfonobenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: nad 200°C
Analýza pro c28H32BrN2°7p·3'2H2° vypočteno: C 49,66, H 5,57, N 4,14 nalezeno: C 49,42, H 5,62, N 4,66
Příklad 94
Hydrochloridová sůl ethylesteru 1-(4-dimethoxyfosforyl)benzyl)-5(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 75 až 85°C
Příklad 95
1-(4-dimethoxyfosforyl)benzyl)-5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino )propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
102
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 188 až 192‘C
Analýza pro C30H35N2°7P-1H2O: vypočteno: C 61,63, H 6,37, N 4,79 nalezeno: C 61,24, H 6,37, N 4,87
Příklad 96
Hydrobromidová sůl 5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-1-(4-fosfonobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 130 až 135*C
Příklad 97
Hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) -1- (3-dimethylkarbamoylbenzyl) lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 94 až 96’C
Analýza pro C32H37C^2N3°4'5H2O: vypočteno: C 63,26, H 6,30, N 6,91 nalezeno: C 62,87, H 6,26, N 6,74
Příklad 98
Draselná sůl 5-(2 (R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2 (R)-hydroxyethylamino)propyl)—1—(3-dimethylkarbamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 72 až 75’C
DU
103
Analýza pro C30H31C1N304K.3H2O:
vypočteno: C 57,54, H 5,96, N 6,71 nalezeno: C 57,24, H 5,66, N 6,57
Příklad 99
1- (4-Dimethylkarbamoylbenzyl )-5-(2(R,S)-(2-(S)-hydroxy-3fenoxypropylamino)propyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 94 až 97°C
Analýza pro C31H34N3°5-2'5H2O: vypočteno: C 60,76, H 6,42, N 6,86 nalezeno: C 60,61, H 5,84, N 6,73
Příklad 100
Hydrochloridová sůl methylesteru 5-(2(R)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) -l-pyridin-4-ylmethyl-lH-indol2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2.
Teplota tání: 85 až 88’C
Příklad 101
Draselná sůl 5-(2(R)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino) propyl) -l-pyridin-4-ylmethyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 188 až 190’C
Příklad 102
5- (2 (R, S) -(2-(3-Chlorfenyi)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-1pyrimidin-4-ylmethyl-lH-indol-2-karboxylová kyselina
104
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 158 až 161-C
Analýza pro C25H25C1N4°3·1H2°: vypočteno: C 61,21, H 5,78, N 11,90 nalezeno: C 61,39, H 5,71, N 10,76
Příklad 103
Hydrochloridová sůl methylesteru 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)2 (R) -hydroxyethylamino) propyl )-1-( 4-methansulf onylbenzyl) -1Hindol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 196 až 197°C
Analýza pro C29H31C1N2°5S: vypočteno: C 58,88, H 5,45, N 4,74 nalezeno: C 58,56, H 5,43, N 4,44
Příklad 104
5-( 2(R,S)-(2-(3-Chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-1(4-methansulfonylbenzyl)-ΙΗ-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 150 až 155’C
Příklad 105
Hydrochloridová sůl methylesteru l-benzyl-(5-(2(R,S)-(2-(3chlorf enyl) -2 (R) -hydroxyethylamino) propyl) -lH-indol-2-yl) octové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 137 až 142eC
Analýza pro C29H32C12N2°3,0/25H20:
Vypočteno: C 65,46, H 6,11, N 5,27 nalezeno: C 56,58, H 6,11, N 5,18
105
Příklad 10 6______________________________ l-benzyl-(5-(2(R,S) -(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2-yl)octová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 131 až 141’C
Analýza pro C28H29C1N2°3·1'25H2O: vypočteno: C 67,35, H 6,10, N 5,61 nalezeno: C 67,35, H 6,29, N 5,56
Příklad 107
Hydrochloridová sůl methylesteru l-benzyl-(5-(2(R,S)-(2(S)hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl-lH-indol-2-yl)octové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 162 až 175’C
Analýza pro c3oH34N2°4'*1H20: vypočteno: C 66,59, H 6,71, N 5,18 nalezeno: C 66,44, H 6,81, N 5,21
Příklad 108
1-benzyl-(5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyllH-indol-2-yl)octová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 153 až 158’C
Analýza pro C29H32N2°4*0'6H2O: vypočteno: C 72,04, H 6,92, N 5,79 nalezeno: C 72,35, H 7,00, N 5,65
Příklad 109
1—[2—(2—[1,2,4]0xadiazol-3-ylbenzo[b]thiofen-5-yloxy)ethylami no]-3-fenoxypropan-2(S)-ol
106
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 101 až 102*C
Analýza pro C21H21N3°4S: vypočteno: C 61,30, H 5,14, N 10,21 nalezeno: C 60,78, H 4,80, N 9,61 1H NMR (CDC13): δ 8,74 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,72 (d, IH) ,
7,26 (m, 3H), 7,08 (d, IH), 6,91 (m, 3H) , 4,15 (m, 2H), 4,08 (m, IH), 4,00 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 2,87 (m,
IH), 2,16 (br, 2H, NH a OH)
MS (NH3C1): rn/e = 412 (M+H+,80%); 369 (M+H+-HNCO,100%) Příklad 110
5- [ 2- (2 (S) -Hydroxy- 3-f enoxypropylamino) ethoxy ] benzo [ b ] thiof en-2 karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 261 až 262eC XH NMR (DMSO-d6): δ 7,75 (d, IH), 7,60 (s, IH), 7,41 (m,
IH), 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, IH), 6,96 (m, 3H), 4,28 (m,
IH), 4,25 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,21 (m, IH), 3,17 (m, IH)
MS (FAB CH4C1): m/e = 388 (M+H+, 80%)
Příklad 111
Ethylester 5- [ 2-(2 (S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy]benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1.
Teplota tání: 99 až 100’C ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,93 (s, IH) , 7,68 (d, IH), 7,24 (m, 3H) ,
7,07 (d, IH), 6,90 (m, 3H), 4,38 (q, 2H) , 4,12 (m, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,94 (m, IH), 2,86 (m, IH), 2,44 (br,
2H, NH a OH)
MS (NH3C1): m/e = 416 (M+H+,100%)
107
Pří k 1 a d 112 l-[2-(2-(l,2,4]Oxadiazol-3-ylbenzothiazol-6-yloxy)ethylamino]3-fenoxypropan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1. při 25°C viskosní olej
1H NMR (cdci3: >: δ 8,87 (s, IH), 8,10% (d, 1H) , 7,39 (d, IH),
* 7,23 (m , 2H), 7,15 (d, IH) , 6,91 (m, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,08
(m, IH) , 4,02 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,96 (dd, IH) , 2,86
(dd, IH)
MS (FAB CH4C1): m/e = 413 (M+H+,100%)
Příklad 113 l-Fenoxy-3-{2-[2-(lH-tetrazol-5-yl)benzothiazol-6-yloxy]ethylamino )propan-2(S)-ol
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu l. při 25’C viskosní olej 1H NMR (DMSO-d6): δ 7,92 (d, IH), 7,783 (d, IH), 7,30 (m,
2H), 7,16 (d, IH), 6,96 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 4,21 (m, IH), 4,03 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (m, 2H)
MS (FAB CH4C1): m/e = 413 (M+H+,50%)
Příklad 114
Dihydrochloridóvá sůl ethylesteru l-benzyl-5-(2(R,S)-(2(R,S)hydroxy-2-tetrazolo(1,5-a)pyridin-6-ylethylamino)propyl)-1Hindol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2.
Teplota tání: 110 až 115°C
Příklad 115 l-Benzyl-5-(2(R,S)-(2(R,S)-hydroxy-2-tetrazolo(1,5-a)pyridin6-ylethylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
- 108 Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 201 až 205’C
Analýza pro C26H26N6°·2'25H2°: vypočteno: C 61,11, H 6,02, N 16,44 nalezeno: C 61,01, H 5,66, N 16,70
Příklad 116
Ethylester 5-(2(R,S)-(2(R,S)-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino )propyl)-l-benzyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2.
Teplota tání: 58 až 66*C
Analýza pro ^28Η32Ν4°3‘0'25H2O: vypočteno: C 70,49, H 6,87, N 11,74 nalezeno: C 70,37, H 6,94, N 11,74
Příklad 117
Hydrochloridová sůl 5-(2(R,S)-(2(R,S)-(6-aminopyridin-3-yl)2-hydroxyethylamino)propyl)-l-benzyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 58 až 66’C Analýza pro C26H28N4°3*HC1·IrOHgOí vypočteno: C 62,58, H 6,26, N 11,23 nalezeno: C 62,41, H 6,25, N 11,13
Příklad 118
5-(2(R,S)-(2(R)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-l-(2methansulfonylarainobenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 3.
Teplota tání: 140 až 150’C ?(/ to to

Claims (56)

  1. PAΤ Ε N Τ O V É-----------N Á R O K Y
    1« Sekundární aminy obecného vzorce I i
    í kde
    R1 představuje fenylskupinu, skupinu -(CH2)n-0-fenyl, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu nebo thiazolylskupinu, kde fenylová skupina nebo fenylový zbytek skupiny -(CH2)n-0-fenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s l až 6 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupiny, aminoskupiny, skupiny vzorce -NR7R8 a kyanoskupiny; kde každý kruhový atom uhlíku pyridylskupiny, pyrimidinylskupiny nebo thiazolylskupiny .je popřípadě substituován substituentem nezávisle zvoleným ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupinu s l až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu -NR7R8 a kyanoskupinu;
    - 110 R2 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
    R3 představuje atom vodíku, skupinu obecného vzorce
    -(CH2)n-fenyl, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -(CH2)n-NR7R8, -(CH2)n-CO2R2,
    O
    II
    -(CH2)n-C-NR7R8 , -(CH2)n-0R2, -(CH2)n“SO3R2, -(CH2)RSO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo -(CH2)n-SO2NR7R8 nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupinu Obecného vzorce -(CH2)n-pyridyl, -(CH2)n-pyrimidinyl, “(CH2)npyrazinyl, -(CH2)n-isoxazolyl, -(CH2)n-oxazolyl, -(CH2)n-thiazolyl, -(CH2)n~(l,2,4-oxadiazolyl), -^CH2^n~lini-dazoly1' -(CH2)n-triazolyl a “(CH2)ntetrazolyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku skupiny vzorce -(CH2)n~imidazolyl, -(CH2)n-triazolyl nebo -(CH2)n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu; přičemž každá z výše uvedených heterocyklických skupin je popřípadě substituována na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem atomů halogenu, halogeny, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny obecného vzorce -(CH2)n-NR7R®, -(CH2)n-CO2R2,
    II
    - ( CH2)n-C-NR7R®, -(CH2)n-OR2, -(CH2)n~SO2R2, -(CH2)nSO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části
    - 111 wesssssS^SHSSSi?
    nebo -(CH2)n-SO2NR7R8; přičemž fenylový zbytek skupiny -(CH2)n~fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupiny a nitroskupiny, skupiny obecného vzorce -(CH2)n-NR7R8, -(CH2)n-CO2R2,
    O
    II
    -(CH2)n-C-NR7R8, -(CH2)n-OR2, -(CH2)n~SO3R2 , -(CH2)n~ SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    -(CH2)n-SO2NR7R8,
    R2
    I
    -(CH2)n-N-SO2R2, Růe význam jednoho symbolu R2 je volen nezávisle na významu druhého symbolu R2 a skupinu obecného vzorce
    -(CH2)n-N-SO2NR7R8;
    R4 představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)n-CN,
    -(CH2)n-CO2R2, -(CH2>nS03R2' -(CH2)n-SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-SO2NR7R8, -(CH2)n-CH2OH popřípadě substituovanou vhodnou chránící skupinou, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n~ C(=O)R2, -(CH2)n“ C(=O)NR7R8 nebo heterocyklickou skupinu obecného vzorce -(CH2)n-thiazolyl,
    -(CH2)n-oxazolyl, -(CH2)n-imidazolyl, -(CH2)ntriazolyl, -(CH2)n-l,2,4-oxadiazolyl, -(CH2)nisoxazolyl, -(CH2)n-tetrazolyl a -(CH2)n-pyrazo- 112 lyl; přičemž jeden z kruhových atomů dusíku skupiny vzorce -(CH2)n-imidazolyl, -(CH2)n-triazolyl nebo -(CH2)n-tetrazolyl je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu; přičemž každá z výše uvedených heterocyklických skupin je popřípadě substituována na jednom nebo více kruhových atomech uhlíku jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, skupiny obecného vzorce -(CH2)n-NR7R8, -(CH2)n-CO2R2, atomy halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny,
    II
    -(CH2)n-C-NR7R8, -(CH2)n-OR2, -(CH2 )n~SO3R2, -(CH2)n SO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a -(CH2)n-SO2NR7R8;
    R5 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
    R7 a R8 představuje vždy nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě' substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, alkoxyalkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
    R7 a R8 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny představují nasycený heterocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, z nichž jeden je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry;
    - 113 n představuje celé číslo Óaž6;
    X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku nebo síry;
    Y představuje atom kyslíku, dusíku nebo síry;
    Z představuje atom uhlíku nebo dusíku;
    přičemž (a) pokud Y představuje atom kyslíku nebo síry, potom R3 * chybí a (b) pokud Z představuje atom dusíku, potom R5 chybí;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva, jakož i farmaceuticky vhodné soli proléčiv sloučenin obecného vzorce I.
  2. 2. Sekundární aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu obecného vzorce -(CH2)n-O-fenyl popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny a atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
  3. 3. Sekundární aminy podle nároku 1 obecného vzorce
    I, kde R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atomy vodíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které jsou popřípadě
    - 114 substituovány jedním nebovíce atomy halogenu, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiny a atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
  4. 4. Sekundární aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje pyridylskupinu, v níž jeden nebo více kruhových atomů uhlíku je popřípadě nezávisle substituováno atomem vodíku; alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; hydroxyskupinou; alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy halogenu; alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; aminoskupinou nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
  5. 5. Sekundární aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje fenylskupinu, skupinu “(CH2)nO-fenyl nebo pyridylskupinu, přičemž fenylová skupina nebo fenylová část skupiny -(CH2)n-O-fenyl je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty; a jeden nebo více uhlíkových atomů pyridylskupiny je popřípadě substituováno; a substituenty jsou vždy nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, aminoskupiny a hydroxyskupiny.
  6. 6. Sekundární aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje atom kyslíku.
  7. 7. Sekundární aminy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje atom kyslíku.
  8. 8. Sekundární aminy podle nároku 3 obecného vzorce I, kde X představuje atom kyslíku.
  9. 9. Sekundární aminy podle kde X představuje atom kyslíku.
    nároku 4 obecného vzorce
    I,
    115
  10. 10. Sekundární aminy podle nároku 5 obecného vzorce I, kde X představuje atom kyslíku.
  11. 11. Sekundární aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje přímou vazbu.
  12. 12. Sekundární aminy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje přímou vazbu.
  13. 13. Sekundární aminy podle nároku 3 obecného vzorce I, kde X představuje přímou vazbu.
  14. 14. Sekundární aminy podle nároku 4 obecného vzorce I, kde X představuje přímou vazbu.
  15. 15. Sekundární aminy podle nároku 5 obecného vzorce I, kde X představuje přímou vazbu.
  16. 16. Sekundární aminy podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R4 představuje skupinu vzorce -CO2CH3, -CO2H, -C(=O)CH3, nitrilovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 3-(l,2,4)-oxadiazolyl, 5-methyl-(l,2,4)-oxadiazolyl, 3-isoxazolyl, 3,5-methylisoxazolyl, 4-[2-methyl(thiazolyl) ], 3-methyl-(1,2,4)-oxadiazolyl a 5-(l,2,4)-oxadiazolyl.
  17. 17. Sekundární aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R4 představuje skupinu obecného vzorce -CO2R2.
  18. 18. Sekundární aminy podle nároku 13 obecného vzorce I, kde R4 představuje skupinu obecného vzorce -CO2R2.
  19. 19. Sekundární aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku.
    116
  20. 20. Sekundární aminy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku.
  21. 21. Sekundární aminy podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku.
  22. 22. Sekundární aminy podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku.
  23. 23. Sekundární aminy podle nároku 10 obecného v?orce I, kde Y představuje atom dusíku.
  24. 24. Sekundární aminy podle nároku 11 obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku.
  25. 25. Sekundární aminy podle nároku 12 obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku.
  26. 26. Sekundární aminy podle nároku 13 obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku.
  27. 27. Sekundární aminy podle nároku 16 obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku.
  28. 28. Sekundární aminy podle nároku 12 obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku a R3 představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, fenylmethylskupinu, pyridylmethylskupinu, pyrazinylmethylskupinu nebo pyrimidinylmethylskupinu.
  29. 29. Sekundární aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, fenylmethylskupinu, pyrimidinylmethylskupinu, pyrazinylmethylskupinu nebo pyridylmethylskupinu, přičemž každý z fenylových, pyrimidinylových, pyrazinylových nebo pyridy117 lových zbytků fenyImethylskupiňý, pyrlmídinylměthylskupiňy, pyrazinylmethylskupinu nebo pyridylmethylskupiny je popřípadě substituován zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce -SO2NR7R8,
    R2
    I
    -N-SO2R2, kde význam jednoho ze symbolů R2 je nezávisle * zvolen na významu druhého ze symbolů R2, a skupinu obecného vzorce ? R2 I
    -n-so2nr7r8.
  30. 30. Sekundární aminy podle nároku 18 obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, fenylmethylskupinu, pyrimidinylmethylskupinu, pyrazinylmethylskupinu nebo pyridylmethylskupinu, přičemž každý z fenylových, pyrimidinylových, pyrazinylových nebo pyridylových zbytků fenylmethylskupiny, pyrimidinylmethylskupiny, pyrazinylmethylskupinu nebo pyridylmethylskupiny je popřípadě substituován zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce -SO2NR7R8,
    R2
    I
    -N-SO2R2, kde význam jednoho ze symbolů R2 je nezávisle zvolen na významu druhého ze symbolů R2, a skupinu obecného * vzorce
    R2 ’ I
    -n-so2nr7r8.
  31. 31. Sekundární aminy podle nároku 19 obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, fenylmethylskupinu, pyrimidinylmethylskupinu, pyrazinylmethylskupinu nebo pyridylmethylskupinu, přičemž každý
    118 z fenylových, pyrimidinylových, pyrazinylových nebo pyridy·· lových zbytků fenylmethylskupiny, pyrimidinylmethylskupiny, pyrazinylmethylskupinu nebo pyridylmethylskupiny je popřípadě substituován zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce -SO2NR7R8,
    R2
    -N-SO2R2, kde význam jednoho ze symbolů R2 je nezávisle zvolen na významu druhého ze symbolů R2, a skupinu obecného vzorce
    R2
    T
    -N-SO2NR7R8.
  32. 32. Sekundární aminy podle nároku 20 obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, fenylmethylskupinu, pyrimidinylmethylskupinu, pyrazinylmethylskupinu nebo pyridylmethylskupinu, přičemž každý z fenylových, pyrimidinylových, pyrazinylových nebo pyridylových zbytků fenylmethylskupiny, pyrimidinylmethylskupiny, pyrazinylmethylskupinu nebo pyridylmethylskupiny je popřípadě substituován zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce -SO2NR7R8,
    R2
    I
    -N-SO2R2, kde význam jednoho ze symbolů R2 je nezávisle zvolen na významu druhého ze symbolů R2, a skupinu obecného vzorce
    R2
    I
    -n-so2nr7r8.
  33. 33. Sekundární aminy podle nároku 21 obecného vzorce I, kde R3 představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, fenylmethylskupinu, pyrimidinylmethylskupinu., pyrazi119 nylmethyískupinu nebopyridylmethyískupinu, přičemž každý z fenyíových, pyrimidinylových, pyrazinylových nebo pyridylových zbytků fenylmethylskupiny, pyrimidinylmethylskupiny, pyrazinylmethyÍskupinu nebo pyridylmethylskupiny je popřípadě substituován zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího skupiny obecného vzorce -SO2NR7R8,
    R2
    I
    -N-SO2R2, kde význam jednoho ze symbolů R2 je nezávisle zvolen na významu druhého ze symbolů R2, a skupinu obecného vzorce
    R2
    I
    -n-so2nr7r8.
  34. 34. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je 1-(5-(2-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethoxy)benzofuran-2-yl)ethanon.
  35. 35. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je 1-(2-(2-isoxazol-3-ylbenzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2 (S)-ol.
  36. 36. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je 1-(2-(2-(5-methylisoxazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol.
  37. 37. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je 1-(2-(2-(2-methylthiazol-4-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino )-3-fenoxypropan-2(S)-ol.
  38. 38. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je
    1-(2-(2-(5-methyl-(1,2,4)-oxadizol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethyl amino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol.
    ...... —— - 120
  39. 39. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je 1-(2-(2-(1,2,4)-oxadiazol-3-yl)benzofuran-5-yloxy)ethylamino)-3-fenoxypropan-2(S)-ol,
  40. 40. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je hydrochloridová sůl methylesteru l-benzyl-5-(2(R)-(2-(3chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2karboxylové kyseliny.
  41. 41. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je l-benzyl-5-(2(R)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina.
  42. 42. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je ethylester l-benzyl-5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino )propyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
  43. 43. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je l-benzyl-5-(2(R,S)-(2S)-hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)lH-indol-2-karboxylová kyselina.
  44. 44. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je ethylester 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino ) propyl )-1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
  45. 45. Sekundární amin podle nároku l, kterým je 5-(2-(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina.
  46. 46. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je ethylester 1-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-5-(2(R,S)-(2(S)hydroxy-3-fenoxypropylamino)propyl)-IH-indol-2-karboxylové kyseliny.
    121 _____________________
  47. 47. Sekundární amin podle: nároku1, kterým je
    1- (4-dimethylsulf amoylbenzyl )-5-(2(R,S)-(2(S) -hydroxy-3fenoxypropylamino)propyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina.
  48. 48. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,S)-(2-(3-chlorf enyl) -2 (R) -hydroxyethylamino) propyl )-1-( 4-methansulfonyl* aminobenzyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
    v
  49. 49. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je
    5-(2(R,S)-(2-(3-chlorfenyl)-2(R)-hydroxyethylamino)propyl)1- (4-methansulf onylaminobenzyl )-lH-indol-2-karboxylová kyselina.
  50. 50. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je hydrochloridová sůl ethylesteru 5-(2(R,S)-(2(S)-hydroxy-3f enoxypropylamino) propyl )-1-( 4-methansulf onylaminobenzyl) lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
  51. 51. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je
    5- ( 2 (R, S) - (2 (S) -hydroxy-3-fenoxypropylamino) propyl) -1- (4methansulfonylaminobenzyl)-lH-indol-2-karboxylová kyselina.
  52. 52. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je ethylester 5-(2(R,S)-(2(R,S)-(6-aminopyridin-3-yl)-2hydroxyethylamino) propyl )-l-benzyl-lH-indol-2-karboxylové > kyseliny.
    <
  53. 53. Sekundární amin podle nároku 1, kterým je hydrochloridová sůl 5-(2(R,S)-(2(R,S)~(6-aminopyridin-3-yl)
    2- hydroxyethylamino) propyl )-l-benzyl-lH-indol-2-karboxylové kyseliny.
  54. 54. Farmaceutický prostředek pro léčbu choroby zvo lené ze souboru zahrnujícího diabetes, hyperglykemii a
    122 obezitu u savců, v yznačujícíse tím , 2e obsahuje sekundární amin podle nároku 1 v množství' ŮCliiném pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
    Sekundární aminy podle nároku 1 pro použití j<KO léčivý pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího diabetes, hyperglykemii a obezitu u savců.
  55. 56. Farmaceutický prostředek pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího diabetes, hyperglykemii á obezitu u savců, vyznačující se tím,že obsahuje sekundární amin podle nároku 1 -v· jnnoěsfeví účinném pro stimulaci p3-adrenoceptoru a farmaceuticky vhodný nosič.
    fl Sekundární aminy podle nároku , í’ pro použiti jako léčivo pro stimulaci ^-adrenoceptoru.
  56. 58. Farmaceutický prostředek pro zvyšování obsahu libového masa u jatečních zvířat, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje sekundární amin podle nároku 1 -v množs.tví_účiimém·*pro stimulaci p3-adrenoceptoru a farmaceuticky vhodný nosič.
CZ953277A 1993-06-14 1994-05-20 Secondary amines CZ327795A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7602693A 1993-06-14 1993-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ327795A3 true CZ327795A3 (en) 1996-08-14

Family

ID=22129472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ953277A CZ327795A3 (en) 1993-06-14 1994-05-20 Secondary amines

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5767133A (cs)
EP (1) EP0703911B1 (cs)
JP (1) JPH08506348A (cs)
KR (1) KR960703120A (cs)
CN (1) CN1129443A (cs)
AT (1) ATE154935T1 (cs)
AU (1) AU675536B2 (cs)
BR (1) BR9406823A (cs)
CA (1) CA2164009A1 (cs)
CZ (1) CZ327795A3 (cs)
DE (1) DE69404039T2 (cs)
DK (1) DK0703911T3 (cs)
ES (1) ES2104383T3 (cs)
FI (1) FI942791A (cs)
GR (1) GR3024134T3 (cs)
HU (1) HUT70844A (cs)
IL (1) IL109904A0 (cs)
NO (1) NO955047D0 (cs)
NZ (1) NZ265692A (cs)
PL (1) PL312005A1 (cs)
WO (1) WO1994029290A1 (cs)
ZA (1) ZA944139B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
CA2171702A1 (en) * 1995-03-14 1996-09-15 Takashi Sohda Benzofuran compounds and their use
JPH11504648A (ja) * 1995-05-10 1999-04-27 ファイザー・インコーポレーテッド β−アドレナリン作動性アゴニスト
EP0824519A1 (en) * 1995-05-10 1998-02-25 Pfizer Inc. Beta-adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
GB2305665A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
PL327997A1 (en) * 1995-10-31 1999-01-04 Pfizer Methods of obtaining 1-(2-[-isoxazol-3-yl benzofuran-5-yloxy]ethylamine-3-phenoxy 2-(s)-ole and intermediate compounds
PT882707E (pt) 1996-01-10 2004-02-27 Asahi Chemical Ind Novos compostos trciclicos e composicoes medicamentosas contendo os mesmos
EP0801060A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
US6008361A (en) * 1996-04-09 1999-12-28 Pfizer Inc. Substituted pyridines
US6031105A (en) * 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
EP0822185A1 (en) * 1996-07-31 1998-02-04 Pfizer Inc. B-3-adrenergic agonists as antidiabetic and antiobesity agents
US5808080A (en) 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ATE215369T1 (de) * 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
DE69735433D1 (de) * 1996-11-14 2006-05-04 Pfizer Verfahren zur herstellung von substituierten pyridinen
DK0842924T3 (da) * 1996-11-14 2003-12-08 Pfizer Pyridine intermediates, useful in the synthesis ofbeta-adrenergic receptor agonists
CA2282390A1 (en) * 1997-04-17 1998-10-22 Yukio Fujisawa Thermogenic composition and benzazepine thermogenics
AU735249B2 (en) 1997-07-03 2001-07-05 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
US6469031B1 (en) 1998-12-18 2002-10-22 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6051586A (en) * 1997-12-19 2000-04-18 Bayer Corporation Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
NZ505200A (en) * 1997-12-19 2002-09-27 Bayer Ag Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
EP1077968A1 (en) * 1998-05-12 2001-02-28 American Home Products Corporation Naphtho[2,3-b]heteroar-4-yl derivatives
US6121271A (en) * 1998-05-12 2000-09-19 American Home Products Corporation Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives
JP2002535396A (ja) * 1999-01-27 2002-10-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー セロトニン（５−ｈｔ（２ｃ））アゴニストとしてのアミノアルキルベンゾフラン類
US7045545B1 (en) 1999-01-27 2006-05-16 Eli Lilly And Company Aminoalkylbenzofurans as serotonin (5-HT(2c)) agonists
DE19932314A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
CN1423637A (zh) * 1999-12-16 2003-06-11 旭化成株式会社 新的取代的三环化合物
DK1277736T3 (da) * 2000-04-28 2007-10-01 Asahi Kasei Pharma Corp Hidtil ukendte bicykliske forbindelser
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
WO2002100850A1 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Kuraray Co., Ltd. Procedes de preparation de composes heterocycliques
KR100816527B1 (ko) * 2001-09-12 2008-04-10 한국화학연구원 페닐테트라졸 유도체로 치환된 β-아미노알코올 화합물
KR100622461B1 (ko) 2001-10-25 2006-09-19 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 2환식 화합물
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
AU2003209527A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
AU2003248352A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING Beta3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
JP4490911B2 (ja) * 2002-10-11 2010-06-30 ファイザー・インク β−２アゴニストとしてのインドール誘導体
EP1407769A1 (en) * 2002-10-11 2004-04-14 Pfizer Limited Indole derivatives as beta-2 agonists
US6844362B2 (en) 2002-10-11 2005-01-18 Pfizer Inc Indole derivatives useful for the treatment of diseases
EP1581491A1 (en) * 2003-01-06 2005-10-05 Eli Lilly And Company Indole derivatives as ppar modulators
EP1460064A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
KR100751163B1 (ko) 2003-05-09 2007-08-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-1 아드레날린 작용물질로서의 메틸 인돌 및 메틸피롤로피리딘
JP2008100916A (ja) * 2005-01-24 2008-05-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd インドール類およびそれを含む医薬組成物
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
CA2740772A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole compounds
CN102171191A (zh) 2008-10-09 2011-08-31 旭化成制药株式会社 吲唑衍生物
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
US20100173829A1 (en) * 2008-11-07 2010-07-08 Aston University Glycoproteins Having Lipid Mobilizing Properties and Therapeutic Uses Thereof
AU2011245499B2 (en) * 2010-04-30 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel beta 3 adrenergic receptor agonists
KR20230066313A (ko) 2020-06-08 2023-05-15 탁토젠 인크 정신 장애 또는 정신적 증강에 유리한 벤조푸란 조성물

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1268960A (en) * 1969-09-18 1972-03-29 Sandoz Ltd Indole derivatives
US3699123A (en) * 1970-03-24 1972-10-17 Sandoz Ltd 4-(3-amino-2-hydroxy-propoxy) indole derivatives
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3062216D1 (en) * 1979-09-06 1983-04-07 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
ATE14222T1 (de) * 1979-11-15 1985-07-15 Beecham Group Plc Sekundaere aethanolamine, ihre herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
CA1175851A (en) * 1980-09-26 1984-10-09 Beecham Group Limited Secondary amines
GR75101B (cs) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
EP0052963B1 (en) * 1980-11-20 1985-02-20 Beecham Group Plc Secondary amines
FR2523964B1 (fr) * 1982-03-23 1985-09-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de la tryptamine actifs notamment sur le systeme cardiovasculaire et procede pour leur preparation
JPS60202872A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤
US4882433A (en) * 1985-10-30 1989-11-21 The Upjohn Company 3'-pyridinylalkylinden- and 3'-pyridinylalkylindol-2-carboxylic acids and analogs
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
US4886814A (en) * 1986-03-13 1989-12-12 Dr. Karl Thomas Gmbh Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
US5061727A (en) * 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5106867A (en) * 1990-05-04 1992-04-21 American Cyanamid Company Method of increasing lean meat in edible animals
JPH08165276A (ja) * 1994-12-14 1996-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アルキルアミノ−１−フェニルエタノール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI942791A (fi) 1994-12-15
ES2104383T3 (es) 1997-10-01
US5767133A (en) 1998-06-16
EP0703911A1 (en) 1996-04-03
HU9401761D0 (en) 1994-09-28
JPH08506348A (ja) 1996-07-09
NO955047L (no) 1995-12-13
DE69404039T2 (de) 1997-10-16
BR9406823A (pt) 1996-03-26
DE69404039D1 (de) 1997-08-07
PL312005A1 (en) 1996-04-01
NZ265692A (en) 1997-02-24
NO955047D0 (no) 1995-12-13
EP0703911B1 (en) 1997-07-02
WO1994029290A1 (en) 1994-12-22
ZA944139B (en) 1995-12-13
CN1129443A (zh) 1996-08-21
AU675536B2 (en) 1997-02-06
KR960703120A (ko) 1996-06-19
FI942791A0 (fi) 1994-06-13
AU6687094A (en) 1995-01-03
ATE154935T1 (de) 1997-07-15
DK0703911T3 (da) 1997-10-06
GR3024134T3 (en) 1997-10-31
CA2164009A1 (en) 1994-12-22
IL109904A0 (en) 1994-10-07
HUT70844A (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ327795A3 (en) Secondary amines
US6566377B2 (en) β3 adrenergic receptor agonists and uses thereof
RU2143424C1 (ru) Замещенные n-(индол-2-карбонил)-глицинамиды и их производные, способы лечения и фармкомпозиция
DE69836332T2 (de) Benzyliden-1,3-dihydro-indol-2-on-derivate als inhibitoren von rezeptor tyrosin kinasen, insbesondere von raf kinasen
KR101873083B1 (ko) 오렉신 길항제로서 유용한 신규 피라졸 및 이미다졸 유도체
US20100256165A1 (en) Large conductance calcium-activated k channel opener
WO2000066578A1 (en) Compounds for the treatment of obesity
JP2009533410A (ja) Ｇタンパク質共役型受容体（ｇｐｒ１１９）アゴニストとしてのアゼチジン誘導体
AU5208299A (en) Novel angiogenesis inhibitors
SK116398A3 (en) Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma
US20100087446A1 (en) 2-substituted indole derivatives as calcium channel blockers
KR20080050421A (ko) 신경병성, 정신병성 또는 통증성 질환 치료용5-(페닐이속사졸릴에톡시)-트리아졸-3-일 치환 피리딘화합물
US20140081025A1 (en) Heteroaromatic ring derivative
WO2003057161A2 (en) BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF
WO2000055143A1 (en) Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
JP2010540628A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
JP2005518448A (ja) ベータ−３−アドレナリン受容体アゴニスト
US20050075323A1 (en) Beta3 adrenergic receptor agonists and uses thereof
AU2005221128A1 (en) Ion channel modulators
AU2003221394B2 (en) Novel pyridone derivative
US8309584B2 (en) Sulfur containing pyrazole-heterocycle derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
US6228871B1 (en) Angiogenesis inhibitors
DE69534574T2 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(Indol-2-carbonyl)-glycinamiden