KR20230066313A - 정신 장애 또는 정신적 증강에 유리한 벤조푸란 조성물 - Google Patents

정신 장애 또는 정신적 증강에 유리한 벤조푸란 조성물 Download PDF

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Abstract

엔탁토겐성 요법을 비롯한, 정신 장애의 치료를 위한 또는 정신적 증강을 위한 제약 활성 벤조푸란 조성물. 본 발명은 또한 일반적으로 중추 신경계 활성을 조절하고 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 벤조푸란 화합물, 조성물 및 방법을 포함한다.

Description

정신 장애 또는 정신적 증강에 유리한 벤조푸란 조성물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 6월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/036,382; 2020년 6월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 63/046,496; 2020년 7월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 63/048,616; 2020년 7월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 63/055,897; 2020년 8월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 63/062,434; 2021년 2월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 63/149,223; 및 2021년 3월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 63/165,731을 우선권 주장한다. 이들 출원의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 엔탁토겐성 요법(entactogenic therapy)을 비롯한, 정신 장애의 치료를 위한 또는 정신적 증강을 위한 제약 활성 벤조푸란 조성물의 분야에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반적으로 중추 신경계 활성을 조정하고 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 벤조푸란 화합물, 조성물 및 방법을 포함한다.
외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 포함한 정신 장애는, 이들이 무증상이거나 숨겨질 수 있기 때문에, 대부분 인지하고 있는 것보다 사회에서 더 흔하다. 미국 국립 정신 건강 연구소 (The U.S. National Institute of Mental Health: NIMH)는 전체 성인 중 70%가 그의 생애에서 적어도 1회의 외상성 사건을 경험하였고, 이들 중 20%가 PTSD를 얻을 것이라고 보고하고 있다. NIMH는 미국 성인의 약 3.6%가 1년 기간 내에 PTSD를 갖는 것으로 추정한다. PTSD는 직장, 가정 및 사회에서 기능하는 사람의 능력을 상당히 손상시킬 수 있다. 많은 사람들이 PTSD를 참전 군인 및 전투와 연관짓지만, 실제로 이는 사회의 모든 측면에서 보편적이다.
세계 보건 기구(World Health Organization)는 우울증이 전세계적으로 모든 연령에서 적어도 2억 6천 4백만명의 사람들에게 영향을 미치는 심각한 의학적 장애라고 보고한다. 장기간 지속되며 심지어 중간 강도 또는 중증 강도를 갖는 경우에, 우울증은 심각한 건강 상태가 될 수 있다. 이는 장애의 주요 원인이며, 치료되지 않는 경우에 자살 생각 및 사고로 이어질 수 있고, 이는 자살 뿐만 아니라 중독으로 이어질 수 있다. WHO에 따르면, 자살은 전세계적으로 15-29세에서 두 번째 주요 사망 원인이다.
사회에서 정상적으로 기능하는 사람의 능력에 크게 영향을 미칠 수 있는 다른 정신 장애는 특히 불안 장애, 예컨대 범불안 장애, 공포증, 공황 장애, 분리 불안 장애, 스트레스-관련 장애, 적응 장애, 해리성 장애, 섭식 장애 (예를 들어, 폭식증, 식욕부진 등), 주의력 결핍 장애, 수면 장애, 파괴성 장애, 신경인지 장애, 강박 장애 및 인격 장애를 포함한다.
의약들이 다양한 정신 장애에 대해 이용가능하거나 임상 시험 중이지만, 이들 장애는 전세계적으로 큰 부담인 질환으로 남아있고, 불충분하게 치료된다. 또한, 많은 의약은 수주 이상의 긴 램프-업 시간을 갖는데, 이 기간 동안 요법을 필요로 하는 일부 환자는 의약을 조급함이나 효과가 없다는 생각으로 중단한다.
많은 정신 장애는 뉴런으로부터 시냅스를 가로질러 또 다른 뉴런으로 신호를 전송하는 화학물질인 신경전달물질의 변경된 수준에 의해 유발되고/거나, 그에 의해 영향을 받고/거나, 그에 의해 치료될 수 있다. 뇌 신경전달물질 시스템은 세로토닌 시스템, 노르아드레날린 (노르에피네프린) 시스템, 도파민 시스템 및 콜린성 시스템을 포함한다. 도파민, 세로토닌 및 노르아드레날린 (노르에피네프린)은 페닐에틸아민으로 분류되고, 노르아드레날린은 또한 카테콜아민이다. 신경전달물질이 그의 수용체에 결합하는 것을 방지하는 약물은 수용체 길항제로 불린다. 수용체에 결합하고 정상 신경전달물질을 모방하는 약물은 수용체 효능제이다. 다른 약물은 신경전달물질이 방출된 후 신경전달물질의 탈활성화를 방해하여, 그의 작용을 연장시킨다. 이는 전달물질의 재흡수를 차단함으로써 (재흡수 억제제) 또는 전달물질을 분해하는 효소를 억제함으로써 달성될 수 있다. 직접 효능제는 그의 연관된 수용체 부위에 직접 결합한다. 간접 효능제는 신경전달물질의 방출을 자극하거나 또는 그의 재흡수를 방지함으로써 표적 수용체에서의 신경전달물질의 결합을 증가시킨다.
도파민 수용체는 많은 신경학적 과정, 예컨대 동기부여, 즐거움, 인지, 기억, 학습 및 정밀 운동 제어에 관여한다. 이는 보상 경로에 관여하는 1차 신경전달물질이다. 도파민을 증가시키는 약물은 이상행복감을 일으킬 수 있다. 일부 널리 사용되는 약물, 예컨대 메트암페타민은 신경 시냅스로부터 도파민을 제거하는 것을 담당하는 도파민 수송체 (DAT)의 기능을 변경시킨다.
노르아드레날린으로도 불리는 노르에피네프린은 활동을 위해 신체를 동원하고, 스트레스 또는 위험 동안 높은 수준에 있다. 이는 주의를 집중시키고, 각성 및 각성도를 증가시킨다.
세로토닌 (5-히드록시트립타민 또는 "5-HT") 수용체는 공격, 불안, 식욕, 인지, 학습, 기억, 기분 및 수면과 같은 다양한 신경학적 기능에 영향을 미친다. 5-HT 수용체는 항우울제, 항정신병제, 환각제 (정신병약) 및 엔탁토겐 (엠파토겐)을 비롯한 FDA 승인된 약물 및 승인되지 않은 약물의 표적이다. 5-HT 수용체의 7종의 패밀리가 존재하고, 각각은 하위유형을 가지며, 고도로 복잡한 신호전달 시스템을 생성한다. 예를 들어, 5-HT2A가 효능화될 때, 이는 종종 환각유발 효과를 유도하는 반면, 만성적으로 효능화될 때 뇌에서보다 말초에서 더 우세한 5-HT2B는 독성, 예컨대 판막병증을 유발할 수 있다. 대조적으로, 5-HT1B는 효능화될 때 세로토닌성 뉴런을 조절하고, 엔탁토겐의 사회적 효과에 기여할 가능성이 있다.
다양한 정신 장애에 대한 현행 치료는 전형적으로 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (selective serotonin reuptake inhibitors: SSRI), 예컨대 시탈로프람 (셀렉사), 에스시탈로프람 (렉사프로), 플루옥세틴 (프로작), 파록세틴 (팍실) 및 세르트랄린 (졸로프트)의 사용을 수반한다. SSRI는 뉴런 내로의 세로토닌의 재흡수(reabsorption) (즉, 재흡수(reuptake))를 차단하여, 뇌 내의 세로토닌의 수준을 증가시킨다. 그러나, SSRI는 일반적으로 임상적으로 의미있는 이익을 달성하는데에는 시간이 걸리고, 치료 효과를 생성하기 위해 수주가 필요하다. 더욱이, 많은 환자가 비반응자이고, 이익을 전혀 나타내지 않는다 (Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry, 1999, 4: 69-84; Rosen et al., J. Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 67-85).
대조적으로, 부프로피온 (웰부트린(Wellbutrin))은 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제인 항우울제이며, 이는 체중 감소를 비롯한 보다 많은 자극제 효과를 제공한다.
CNS 정신 장애의 치료를 위한 약물의 또 다른 부류는 모노아민 방출제이다. 모노아민 방출제는 뇌의 뉴런으로부터 하나 이상의 모노아민 신경전달물질 (예를 들어, 도파민, 세로토닌, 또는 에피네프린)의 방출을 유도한다. 모노아민 방출제는 SSRI에 의해 보다 느리게 영향을 받는 뇌계를 신속하게 조정한다. 그러나, 그의 자극 및 이상행복감 효과는 빈번하게 높은 남용 경향을 초래한다. 따라서, 페네틸아민 구조를 기재로 하는 모노아민 방출제, 예컨대 암페타민 (벤제드린(Benzedrine), 덱세드린(Dexedrine)) 및 메트암페타민 (오베트롤(Obetrol), 페르비틴(Pervitin))이 20세기 중반에 항우울제로서 널리 사용되었지만, 이러한 작용제는 현재 훨씬 더 주의깊게 사용되고, 주로 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)를 치료한다.
결함이 있는 기존 CNS 정신 장애 요법에 대한 대안에 대한 조사에서, 다양한 다른 부류의 화학 구조가 조사되었다. 예를 들어, 미국 공개 2020/0000747A1은 폭식 행동의 조절제로서 사용하기 위한 경질 2-아미노인단 유도체를 개시한다. 벤조푸란 고리 상에 아릴 치환기를 갖는 아미노알킬 디히드로벤조푸란은 우울증 및 관련 장애의 치료를 위해 미국 특허 번호 7,396,857에 개시되어 있고, 정신분열증 및 관련 장애의 치료를 위해 미국 특허 번호 7,368,477 및 미국 공개 2008/0200541A1에 개시되어 있다. 수많은 2급 아민이 또한 PCT 출원 WO1994029290A1에서 식용 동물에서 항당뇨병제 및 항비만제로서 개시되어 있다.
상기 약물이 특정 환자 또는 세팅에 도움이 될 수 있지만, 보다 우수한 대안이 강하게 필요하다. 자가-투약을 위한 승인되지 않은 약물의 보편적인 사용은, 정신 장애를 보다 적절하게 치료하거나 정신적 증강을 제공할 수 있는 추가의 승인된 약물을 사용하는 해결책을 필요로 한다.
엔탁토겐 (엠파토겐)은 이들 심각한 건강 문제 중 일부를 해결하는데 보다 많은 관심의 초점이 되었다. 이들은 사회 불안을 감소시키면서 진정성 및 정서 개방성의 느낌을 증가시킨다 (Baggott et al., Journal of Psychopharmacology 2016, 30.4: 378-87). 엔탁토겐은 전형적으로 시상하부 세로토닌성 수용체를 자극하는 세로토닌을 방출하여 호르몬 옥시토신의 방출을 촉발하고, 또한 뇌의 중격의지핵 영역에서 세포 상의 세로토닌성 5-HT1B 수용체를 자극함으로써 부분적으로 그의 효과를 생성하는 것으로 여겨지는 모노아민 방출제이다. 이들은 주로 환각유발성 또는 환각성 약물, 및 주로 자극제인 암페타민과 구별될 수 있다. 가장 널리 공지된 엔탁토겐은 MDMA (3,4-메틸렌디옥시메트암페타민)이다. 엔탁토겐의 다른 예는 MDA, MBDB, MDOH, 및 MDEA이지만, 이들 약물은 다양한 5-HT 수용체에 대한 결합으로부터 발생하는 다양하고 복잡한 효과를 갖는다.
아미노알킬벤조푸란 1-(1-벤조푸란-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 (5-MAPB) 및 1-(1-벤조푸란-6-일)-N-메틸프로판-2-아민 (6-MAPB)은 특히 엔탁토겐과 일부 효과를 공유하는 것으로 보고되어 있고, 예비 약리학적 프로파일링을 거쳤다 (Rickli et al. British Journal of Pharmacology, 2015, 172: 3412-3425; Sahai et al., Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, 2017, 75(1-9); Fuwa et al., The Journal of Toxicological Sciences, 2016, 41(3), 329-37).
실험실 세팅에서 연구되기 전에, 이들 화합물, 및 소수의 유사한 화합물 예컨대 1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸부탄-2-아민 (5-MBPB)은 처음에 암시장 또는 회색 시장에서 판매되었고, 자기-투약 또는 그의 이상행복감 효과를 위해 사용되었다 (EMCDDA-Europol (2015) Annual Report on the Implementation of Council Decision 2005/387/JHA and European Drug Report, Trends and Developments (2020), European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction). 추가로, 미국 특허 번호 7,045,545는 세로토닌 5-HT2C 수용체의 효능제로서의 특정 아미노알킬 벤조푸란을 개시한다.
5-MAPB 및 6-MAPB는 신경전달물질 수준을 조절하는 다수의 효소에 작용하는 것으로 입증되었다. 유의하게, 라세미 5-MAPB 및 6-MAPB는 세로토닌 수송체 (SERT), 도파민 수송체 (DAT) 및 노르에피네프린 수송체 (NET)를 억제한다 (즉, SERT, DAT 및 NET에서 재흡수를 억제함) (Eshleman et al., Psychopharmacology, 2019, 236: 939-952; Shimshoni et al., Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacol., 2017, 390(1), 15-24). 이들은 또한 5-HT2A, 5-HT2B, 및 5-HT2C 수용체에서의 효능작용에 영향을 미칠 뿐만 아니라, 무스카린성, 니코틴성 아세틸콜린 α4β2, 노르아드레날린성 (알파-1, 알파-2, 베타-1, 베타-2), GABA, 및 도파민 (DA1, DA2S, DA3, DA4) 수용체와 상호작용하는 것으로 밝혀졌다 (Shimshoni et al., Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacol., 2017, 390(1), 15-24). 추가로, 이들은 효소 MAO-A에 대한 기질 또는 억제제이고, 보다 적은 정도로 카테콜-o-메틸트랜스퍼라제인 것으로 밝혀졌다 (Shimshoni et al., Naunyn-Schmiedeberg's Archives Pharmacol., 2017, 390(1), 15-24).
DAT와 상호작용함으로써, 5-MAPB는 뇌에서 도파민의 세포외 농도를 증가시키며, 이는 일부 남용 경향을 갖는 것과 일치한다 (Sahai et al., Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, 2017, 75(1-9)). 메카니즘은 연구되지 않았지만, 5-MAPB는 또한 마우스 선조체에서 세포외 세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린을 증가시키는 것으로 나타났다 (Fuwa et al., The Journal of toxicological sciences, 2016, 41(3), 329-37). 라세미 5-MAPB의 미세투석 연구는 또한 이것이 래트 중격의지핵에서 세로토닌을 증가시키고 도파민 대사물, 3,4-디히드록시페닐아세트산의 수준을 감소시켰음을 발견하였다 (Kim et al., Forensic Toxicology, 2019, 37(1), 104-12). 동일한 보고서에서 라세미 5-MAPB가 DAT (IC50 3.1 μM) 및 SERT (IC50 8.5 μM)에서 재흡수를 억제하는 것으로 확인되었다.
MDMA는 현재 미국에서 인간 임상 시험 중이고 (clinicaltrials.gov; NCT03537014), 유럽에서 중증 PTSD에 대한 정신요법 세션에서의 사용에 대해 승인을 받았고, 사회적 인지를 보조하는데 유용한 것으로 제안되었다 (Preller & Vollenweider, Frontiers in Psychiatry, 2019, 10; Hysek et al., Social cognitive and affective neuroscience, 2015, 9.11, 1645-52). FDA는 시험에 대한 획기적인 요법 지정을 승인하였고, 또한 확장된 액세스 프로그램에 동의하였으며, 모두 유망한 결과를 나타낸다. (Feduccia et al., Frontiers in Psychiatry, 2019, 10: 650; Sessa et al., Frontiers in Psychiatry, 2019, 10: 138). MDMA는 유의한 치료 잠재력을 갖지만, 이는 잠재적으로 일부 환자에 대해 금기되는 다수의 특징을 갖는다. 이는 급성 이상행복감, 급성 혈압상승 효과, 저나트륨혈증의 위험, 및 산화성 스트레스를 생성하는 그의 능력을 포함한다.
정신 장애, 정신적 증강 및 다른 CNS 장애에 대한 보다 효과적인 요법에 대한 긴급한 필요성이 명확하며, 실질적인 새로운 연구 및 주의가 필요하다.
본 발명의 목적은 정신 장애의 치료 및 정신적 증진에 유리한 조성물 및 그의 용도 및 제조를 제공하는 것이다. 추가의 목적은 임상 상담, 예를 들어 PTSD 및 다른 장애 상담 또는 가정 세팅에서 사용될 보다 신속한 개시를 갖는 약물을 제공하여 환자를 공감, 교감 및 수용하도록 하는 것이다. 추가의 목적은 다양한 CNS 장애에 대한 효과적인 치료를 제공하는 것이다.
본 발명은 정신 장애 및 보다 일반적으로 중추 신경 장애를 치료하기 위한, 뿐만 아니라 정신적 증강을 위한 화합물, 조성물 및 방법의 다수의 실시양태를 제공한다. 본 발명의 화합물은 정신 장애의 치료를 위한 치료제로서, 특히 정신치료제 및 신경치료제로서 매우 바람직한 유리한 약리학적 특성을 제공한다.
본 발명의 실시양태는 신속 작용성이면서, 환자 경험을 감소시키거나, 요법에 역효과를 나타내거나 또는 바람직하지 않게 독성인 특성을 감소시키는 보다 경도의 치료제를 제공함으로써 정신적 증강을 원하거나 또는 다른 CNS 장애를 앓고 있는 정신 장애를 갖는 사람을 보조하기 위한 목표를 충족시키기 위해 제시된다. 본 발명의 한 목적은 자신과 타인에 대한 공감, 교감, 개방 및 수용을 증가시키는 치료 조성물을 제공하는 것이며, 이는 건강관리 제공자에 의해 처방되는 바와 같이, 필요한 경우 치료 상담 세션의 일부로서, 또는 필요할 때 간헐적으로, 또는 심지어 지속적으로 복용할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 조성물 및 화합물은 화합물이 인간에서 신속-작용성임을 나타내는 투과 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이는 많은 CNS 및 심리 장애에 대한 현행 표준 치료인 SSRI에 비해 유의한 개선을 나타낸다. 효과의 느린 개시는 SSRI 치료제의 가장 현저한 단점 중 하나이다. 대조적으로, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신속-작용 치료제로서 작용하며, 이는 임상 용도를 위한 유의한 진전을 나타낸다. 전형적으로 1시간, 2시간 또는 수시간 동안 지속되는 임상 치료 세팅에서 신속-작용 치료제를 사용하는 것이 유리하다.
제1 실시양태에서, 특정 화합물의 엔탁토겐 특성은 유효량을 그를 필요로 하는 숙주, 예컨대 인간에게, 1종의 거울상이성질체가 다른 것에 비해 풍부한 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물, 또는 본원에 기재된 화합물 중 일부에 대해, 실질적으로 순수한 거울상이성질체 (또는 적절한 경우에 부분입체이성질체)의 조성물로 투여함으로써 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 특정 엔탁토겐은 다양한 5-HT 수용체, 도파민 수용체, 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 및 노르에피네프린 수용체에 대해 라세미체와는 상이하게 작용하여, 가변 효과를 생성하고, 이들 효과는 환자에 대한 목적하는 결과에 기초하여 선택될 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 신경전달물질 시스템의 복잡성을 고려하여 미리 예측될 수 없었다.
약물의 엔탁토겐 특성은 실시예 28 (감소된 신경병적경향의 엔탁토겐성 효과의 평가) 및 실시예 29 (진정성의 엔탁토겐성 효과의 평가)에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 공개된 방법에 의해 평가될 수 있다.
따라서, 이러한 실시양태의 한 측면에서, 본 발명은 거울상이성질체적으로 풍부하거나 또는 일부 적응증에 대해서는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 R-5-MAPB, S-5-MAPB, R-6-MAPB, 또는 R-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 염 혼합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 5-MAPB 또는 6-MAPB의 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로-풍부한 혼합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
Figure pct00001
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 단리된 거울상이성질체는 정신 장애 또는 정신적 증강을 위한 치료의 목표와 관련된 목적하는 수용체 및 수송체에서 개선된 결합을 나타낸다.
이들 엔탁토겐 화합물의 라세미 혼합물이 아닌 S- 또는 R-거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 갖는 것이 바람직하다는 것을 발견하였다. 놀랍게도, 보다 많은 양의 S-거울상이성질체 5-MAPB 또는 6-MAPB를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 최대화하고, 보다 많은 양의 5-MAPB 또는 6-MAPB의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 최대화하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과 및 니코틴-수용체-의존성 또는 도파민성 치료 효과의 미리 결정된 조합을 달성하는 S-5-MAPB 및 R-5-MAPB의 균형잡힌 혼합물 또는 S-6-MAPB 및 R-6-MAPB의 균형잡힌 혼합물이다. 효과는 최적의 치료 효과를 위해 원하는 대로 조정될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, S-5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 S-6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 그를 필요로 하는 숙주, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여되는 경우에 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 최대화하고, 원치 않는 니코틴성 효과 또는 도파민성 효과를 최소화한다.
또 다른 실시양태에서, R-5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 R-6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 그를 필요로 하는 숙주, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여되는 경우에 원치 않는 효과를 최소화하면서 니코틴-수용체-의존성 또는 도파민성-수용체 의존성 치료 효과를 최대화한다.
놀랍게도, 비-라세미인 5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 남용 경향과 연관하여서는 보다 적은 효과 (예컨대 인지가능한 '우수한 약물 효과')를 나타내면서 비교적 보다 큰 일부 치료 효과 (예컨대 정서 개방성)를 갖는다는 것을 발견하였다. 추가로, 임의의 이러한 남용 경향은 물질이 또한 세포외 세로토닌을 증가시키는 한은 약화될 것으로 예상할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wee et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2005, 313(2), 848-854] 참조). 따라서, 본 발명의 한 측면은 정서적 치료 효과 및 인지가능한 기분 효과의 미리 결정된 조합을 달성하는 S-5-MAPB 및 R-5-MAPB의 균형잡힌 비-라세미 혼합물 또는 S-6-MAPB 및 R-6-MAPB의 균형잡힌 비-라세미 혼합물이다. 효과는 최적의 치료 효과를 위해 원하는 대로 조정될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, S-5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 S-6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 이를 필요로 하는 숙주, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여될 때 정서 개방성 및 인지가능한 기분 효과의 균형을 이룬다.
본 발명은 또한 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB 또는 Bk-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 염의 혼합물을 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 환자, 예컨대 인간에게 유효량으로 투여하여 목적하는 특성을 달성하는 것을 포함하는, CNS 활성의 조정 방법 및/또는 외상후 스트레스 및 적응 장애 또는 본원에 기재된 임의의 다른 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 정신 장애의 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00002
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자, 예컨대 인간에게 유효량의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 투여함으로써 목적하는 효과를 달성하는 본원에 기재된 임의의 용도를 위한 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E, 또는 화학식 F의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 제공한다:
Figure pct00003
Figure pct00004
여기서
R은 수소 또는 히드록실이다.
RA는 -CH3, -CH2Y, -CHY2, -CY3, -CH2CH3, -CH2CH2Y, -CH2CHY2, -CH2CY3, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이고;
Q는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00005
;
Y는 할로겐이다.
거울상이성질체의 균형을 주의깊게 선택함으로써 최소화될 수 있는 원치 않는 효과의 비제한적 예는 환각유발 효과, 정신활성 효과 (예컨대 과도한 자극 또는 진정), 생리학적 효과 (예컨대 일과성 고혈압 또는 식욕 억제), 독성 효과 (예컨대 뇌 또는 간에 대한 독성), 남용 경향에 기여하는 효과 (예컨대 이상행복감 또는 도파민 방출), 및/또는 다른 부작용을 포함한다.
본 발명은 신경전달물질 수송체에 대한 유익한 선택성 프로파일을 갖는 화합물을 포함한다. 라세미체에 비해 약하게 NET를 활성화시키는 것 (심혈관 독성 위험을 감소시킴)과 DAT 대 SERT 비를 감소시키는 것 (중독 경향에 비해 치료 효과를 증가시킴)의 균형은 본 발명의 화합물 및 조성물에 의해 나타나는 엔탁토겐성 요법의 바람직한 특색이다.
거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 하나의 거울상이성질체를 다른 것보다 더 많은 양으로 함유하는 혼합물이다. S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 55% 이상의 S-거울상이성질체, 및 전형적으로 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 S-거울상이성질체를 함유한다. R-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 55% 이상의 R-거울상이성질체, 및 전형적으로 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 R-거울상이성질체를 함유한다. S 또는 R 거울상이성질체의 특정 비는 원하는 효과의 균형을 맞추기 위해 건강 관리 전문가에 의해 환자의 필요를 위해 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 라세미 혼합물 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 거울상이성질체를 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 또는 해리성 장애 또는 배경기술을 포함한 본원에 기재된 임의의 다른 장애에 대해, 기재된 화합물을 필요로 하는 숙주, 예컨대 인간에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 기재된 화합물에 대한 새로운 의학적 용도를 제공한다. 하나의 특정한 치료는 적응 장애에 대한 것이며, 이는 사회에서 매우 만연하고 현재 불충분하게 다루어지는 것이다. 비제한적 측면에서, 치료에 사용되는 화합물은, 예를 들어 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, 5-Bk-5-MAPB, 6-Bk-MAPB, Bk-5-MBPB, Bk-6-MBPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물 또는 실질적으로 순수한 R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 그의 조합를 포함한다.
본 발명의 벤조푸란 유도체 중 몇몇은 직접적인 5-HT1B 효능제인 것으로 밝혀졌다. 5-HT1B 효능제 및 또한 5-HT 방출제인 물질은 거의 공지되어 있지 않으며, 이들은 상당한 독성을 갖는다. 예를 들어, 메타-클로로페닐피페라진 (mCPP)이 한 예이지만, 이는 불안발생성이고, 두통을 유도하여, 임의의 임상 용도를 제한한다.
그러나, MDMA 자체는 5-HT1B에 직접 결합하지 않는다 (Ray. 2010. PloS one, 5(2), e9019). 5-HT1B 효능작용은, 상승된 세포외 세로토닌에 속발성인 이들 수용체의 간접 자극이 MDMA의 친사회적 효과에 필요한 것으로 가정되고 (Heifets et al. 2019. Science translational medicine, 11(522)), 반면 엔탁토겐성 효과의 다른 측면은 모노아민 방출에 기인한다는 점에서 주목할 만하다 (예를 들어, 문헌 [Luethi & Liechti. 2020. Archives of toxicology, 94(4), 1085-1133). 따라서, 개시된 화합물에 의해 나타난 5-HT1B 자극 및 모노아민 방출의 고유한 비는 MDMA 또는 다른 공지된 엔탁토겐에 의해 달성되지 않는 것으로 보이는 치료 효과의 상이한 프로파일을 가능하게 한다.
엔탁토겐 거울상이성질체 및 거울상이성질체 조성물의 일반적 약리학은 지금까지 잘 이해되지 않았다. 이들은 분리하기가 어려웠고, 개별 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물의 치료 효과가 개별 복합체 수용체 결합에 기초할 수 있다는 것은 현재 용이하게 예측되지 않는다. 추가로, 개별 거울상이성질체의 기여의 경향은 종종 동일한 부류의 화합물의 다른 구성원으로는 해석되지 않는다. 예를 들어, MDMA의 S-(+)-거울상이성질체는 R-(-)-거울상이성질체보다 더 정신활성이지만, 3,4-메틸렌디옥시암페타민 (MDA, N-메틸 기의 부재만 MDMA와 상이함)에서, S-(+)-거울상이성질체는 그의 상응하는 R-(-)-거울상이성질체보다 덜 활성이다 (Anderson et al., NIDA Res Monogr, 1978, 22: 8-15; Nichols. J. Psychoactive Drugs, 1986, 18: 305-13).
비-엔탁토겐 자극제인 암페타민의 경우에, 거울상이성질체적으로 풍부한 거울상이성질체의 혼합물은 라세미 혼합물 또는 거울상이성질체 단독보다 우수한 특성을 나타내는 것으로 관찰되었다 (Joyce et al., Psychopharmacology, 2007, 191: 669-677). 약물 아데랄(Adderall)은 암페타민의 거울상이성질체의 혼합물의 전형적인 예이다. 혼합물은 동등 부의 라세미 암페타민 및 덱스트로암페타민 혼합 염 (술페이트, 아스파르테이트 및 사카레이트)을 가지며, 이는 덱스트로암페타민과 레보암페타민 사이의 대략 3:1 비를 초래한다. 2종의 거울상이성질체는 라세미체 또는 d-거울상이성질체와 상이한 효과 프로파일을 아데랄에 제공하기에 충분히 상이하다. 그러나, 지금까지, 본원에 기재된 엔탁토겐 화합물의 거울상이성질체의 혼합물이 생성하는 특성 또는 요법에서 혼합물을 사용하는 방법이 어떤 특성인지 보고되거나 예측가능하지 않았다.
엔탁토겐 거울상이성질체의 약리학의 이해는 엔탁토겐의 치료 효과가 보다 용이하게 확인가능한 정신활성 효과와 동일하지 않다는 사실로 인해 더욱 복잡해졌다. 더욱이, 상이한 거울상이성질체는 효력 및 활성에 있어서 유사하지 않은 예측불가능한 방식으로 상이할 수 있다. 예를 들어, 3,4-메틸렌디옥시-N-에틸암페타민 (MDE)의 거울상이성질체를 인간에서 비교하였을 때, MDE의 치료 효과가 S-(+)-거울상이성질체에 의한 것인 반면, R-(-)-거울상이성질체는 주로 원치 않는 독성 효과에 기여하는 것으로 나타났다 (Spitzer et al., Neuropharmacology, 2001, 41.2: 263-271). 대조적으로, MDMA의 R-(-)-거울상이성질체는 감소된 부작용 프로파일로 (±)-MDMA의 치료 효과를 유지할 수 있는 것으로 주장되었다 (Pitts et al., Psychopharmacology, 2018, 235.2: 377-392). 따라서, 어느 거울상이성질체가 치료 활성을 가장 잘 보유하거나 제공할 것인지를 예측하는 것은 불가능하다. 5-MAPB의 거울상이성질체는 발명자들의 지식으로 적어도 부분적으로 분리되었지만 (Kadkhodaei et al. Journal of Separation Science, 2018, 41(6): 1274-1286), 본 발명 이전에 벤조푸란 엔탁토겐의 단리된 거울상이성질체의 약리학적 효과를 특징화하는 어떠한 연구도 아직 존재하지 않았다.
비제한적 예시적 실시예 9에 기재된 바와 같이, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세로토닌의 신속 방출제이다. 이러한 작용 메카니즘은 세로토닌 재흡수의 억제와 병행하여 작용한다. 재흡수의 억제 및 방출의 증가의 조합은 세로토닌의 수준을 유의하게 상승시키고, 치료 효과를 증진시킨다.
또한, 본 발명의 선택 화합물은 SSRI에 대한 주요 작용 메카니즘인 것으로 여겨지는 세로토닌 수송체 (SERT)의 길항작용을 보유한다. 이러한 방식으로, 본 발명은 정신 장애를 비롯한 많은 CNS 장애에 대한 현행 표준 치료와 유사한 방식으로 작용하지만, 결정적인 결점인 지연된 개시를 나타내지 않는 화합물 및 방법을 제공한다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 치료 용도에 중요한 5-HT 선택성 패턴을 나타낸다. 5-HT2A 수용체의 효능작용은 두려움 및 환각의 느낌을 유발할 수 있지만, 5-HT1B의 효능작용은 엔탁토겐의 친사회적 효과와 연관되는 것으로 여겨진다.
놀랍게도, 본 발명의 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물은 5-HT2A의 불량한 효능제이도록 선택될 수 있지만, 5-HT1B에 대한 활성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 비제한적 예시적 실시예 6에 기재된 바와 같이, 대부분의 화합물은 5-HT2A 효능제 활성을 나타내지 않지만, 대략 5 내지 0.05 μM, 또는 심지어 3 내지 0.10 μM의 비제한적 범위에서 5-HT1B 효능제 활성을 나타낸다. 중요하게는, 5-HT1B 효능제 활성 효과는 세로토닌 방출의 간접적 결과로서보다는 수용체에 대한 직접적 작용을 통해 발생한다. 이러한 특성은 이전에 MDMA를 비롯한 엔탁토겐에서 관찰되지 않았기 때문에 이는 예상치 못한 발견이다. 한 실시양태에서, 5-HT2A 수용체에 대한 5-HT1B 수용체의 선택성은 본 발명의 화합물을 사용한 치료를 받고 있는 환자에 대해 보다 이완되고 치료적으로 생산적인 경험을 가능하게 한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 신경계 상태 (전형적으로 신경학자에 의해 치료되는 상태) 또는 정신과적 상태 (전형적으로 정신과 의사에 의해 치료되는 상태)일 수 있는 CNS 장애를 갖는 숙주, 전형적으로 인간을 치료하기 위한 유효량으로 제공된다. 신경계 장애는 전형적으로 뇌, 척수 또는 다른 신경의 구조, 생화학 또는 정상 전기 기능에 영향을 미치는 장애이다. 정신과적 상태는 보다 전형적으로 정신 장애로서 생각되며, 이는 주로 개인 기능의 유의한 고통 또는 장애를 유발하는 생각, 느낌 또는 행동의 이상이다.
따라서, 개시된 화합물은 신경계 또는 정신과적 기능의 개선을 필요로 하는 환자에서 신경계 또는 정신과적 기능을 개선시키기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 신경계 적응증은 졸중, 뇌 외상, 치매 및 신경변성 질환의 치료를 비롯한 개선된 신경가소성을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. MDMA는 신경돌기생성을 촉진하기 위한 7.41 nM의 EC50 및 케타민의 Emax의 대략 2배를 가지며, 이는 수지상극의 성장, 시냅스 단백질의 증가된 합성, 및 시냅스 반응의 강화를 비롯한 신경가소성을 촉진하는 그의 능력에 의해 매개되는 것으로 여겨지는 신속 작용하는 정신과적 이익을 갖는다 (Ly et al. Cell reports 23, no. 11 (2018): 3170-3182; Figure S3). 본 발명의 화합물은 유사하게 정신가소제, 즉 신속한 신경가소성을 유도할 수 있는 소분자로 고려될 수 있다 (Olson, 2018, Journal of experimental neuroscience, 12, 1179069518800508. https://doi.org/10.1177%2F1179069518800508). 예를 들어, 특정 실시양태에서, 개시된 화합물 및 조성물은 어지러움 및 다른 행동곤란을 개선시키거나 또는 파킨슨병 또는 정신분열증을 치료하는데 사용될 수 있다.
용어 "정신과적 기능 개선"은 전통적으로 신경과의사에 의해 치료되지 않지만 때때로 정신과의사에 의해 치료되고 또한 정신치료사, 인생 코치, 개인 피트니스 훈련자, 매개 교사, 상담자 등에 의해 치료될 수 있는 정신 건강 및 생활 상태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 개시된 화합물은 개인에게 일반적으로 혼란스럽거나 심지어 압도적일 수 있는 실제적인 또는 가능한 경험을 효과적으로 숙고하게 할 것으로 생각된다. 이는 마지막 날을 계획하고 재산을 처분하는 치명적인 질병을 갖는 개인을 포함한다. 이는 또한 커플들의 관계 및 이를 다루는 방법에 어려움을 겪는 커플을 포함한다. 이는 또한 경력을 보다 효과적으로 계획하기를 원하는 개인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 화합물은 면역 또는 염증 반응을 조정하기 위해 숙주, 전형적으로 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 세포외 세로토닌을 변경시키며, 이는 면역 기능을 변경시키는 것으로 공지되어 있다. MDMA는 면역 반응의 급성 시간-의존성 증가 및 감소를 일으킨다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X의 본원에 기재된 임의의 용도를 위한 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염 또는 조성물을 제공한다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X의 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00006
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3B 및 R4B는 독립적으로 -H, -X, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3B 및 R4B 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R3I 및 R4I는 독립적으로 -H, -X, -OH, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I 및 R4I 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R3J 및 R4J는 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고;
R4E는 C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3으로부터 선택되고;
R4H는 -X, -CH2CH2CH3, -CH2OH, -CH2X, 및 -CHX2로부터 선택되고;
R5A 및 R5G는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고, R5A가 C2 알킬 또는 H인 경우에, R6A는 -H가 아니고, R5G가 -H 또는 C2 알킬인 경우에, R6G는 -H가 아니고;
R5B는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5C는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5D, R5E, R5F, 및 R5J는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R5F가 -H 또는 C1 알킬인 경우에, R6F는 -H일 수 없고, R5J가 C1 알킬인 경우에, R3J 및 R4J 중 적어도 1개는 H가 아니고;
R5I는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I, R4I, 및 R5I 중 적어도 1개는 C1 알킬이 아니고;
R6A, R6B, R6E, R6F, 및 R6G는 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고;
Z는 O 및 CH2로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I-X의 화합물은 본 발명의 목적을 달성하기 위해 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 본원에 기재된 바와 같이 사용된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 라세미체 또는 실질적으로 순수한 거울상이성질체를 포함한 순수한 형태로 사용된다.
본 발명은 추가로 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 사용하여 정신 장애를 비롯한 본원에 추가로 기재된 바와 같은 신경계 또는 정신 중추 신경계 장애를 치료하거나, 또는 정신적 증강을 제공하는 방법을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI, 화학식 XII 및 화학식 XIII의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 사용하여 본원에 추가로 기재된 바와 같은 신경계 또는 정신 중추 신경계 장애를 치료하는 방법을 포함한다:
Figure pct00007
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3으로부터 선택되고, 여기서 R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6K, R6L, 및 R6M은 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택된다.
이들 실시양태의 특정 측면에서, 1종 이상의 선택된 화합물은 유효량을 그를 필요로 하는 숙주, 예컨대 인간에게, 1종의 거울상이성질체가 다른 것에 비해 풍부한 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물 또는 실질적으로 순수한 거울상이성질체 (또는 적절한 경우에 부분입체이성질체), 또는 그의 혼합물의 조성물로 투여함으로써 개선 또는 "조정"될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 거울상이성질체는 다양한 5-HT 수용체, 도파민 수용체, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 및 노르에피네프린 수용체에 대해 서로 상이하게 작용하여, 가변 효과를 생성하고, 이들 효과는 환자에 대한 목적하는 결과에 기초하여 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물 또는 혼합물 중 임의의 것은 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭 (약물요법)과 함께 또는 상용 의료 요법의 일부로서 유효량으로 인간 환자에게 투여된다.
거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 비롯한 임의의 화합물은 제약상 허용되는 염 또는 염의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 비제한적 예는 제약상 허용되는 염(들)이 HCl, 술페이트, 아스파르테이트, 사카레이트, 포스페이트, 옥살레이트, 아세테이트, 아미노산 음이온, 글루코네이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 메실레이트, 니트레이트 또는 타르트레이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택된 것들을 포함한다.
따라서, 본 발명은 적어도 하기 측면을 포함한다:
(i) 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 또는 화학식 XIII, 또는 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E, 또는 화학식 F의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 염의 혼합물, 동위원소 유도체, 또는 전구약물, 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 형태;
(ii) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 또는 화학식 X의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 염 혼합물, 동위원소 유도체, 또는 전구약물;
(iii) 화학식 XI, 화학식 XII, 또는 화학식 XIII의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 염 혼합물, 동위원소 유도체, 또는 전구약물;
(iv) 유효량의 (i), (ii) 또는 (iii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 염 혼합물, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을, 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물;
(v) 고체 또는 액체, 전신, 경구, 국소 또는 비경구 투여 형태의 (iv)의 제약상 허용되는 조성물;
(vi) 유효량의 (i), (ii) 또는 (iii)의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 신경계 또는 심리 CNS 장애를 갖는 환자의 치료 방법,
(vii) PTSD, 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 또는 해리성 장애의 치료를 필요로 하는 환자, 전형적으로 인간에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 (i), (ii) 또는 (iii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법;
(viii) 본원에 추가로 기재된 바와 같은 유효량으로 본원에 기재된 바와 같은 임의의 장애를 치료하는데 사용하기 위한, (i), (ii) 또는 (iii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 혼합물, 동위원소 유도체 또는 전구약물;
(ix) 본원에 기재된 임의의 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 (i), (ii) 또는 (iii);
(x) 본원에 추가로 기재된 바와 같은 유효량으로 본원에 기재된 바와 같은 임의의 장애를 치료하기 위한 화합물 (i), (ii) 또는 (iii) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 염 혼합물, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도;
(xi) 유효량의 본원에 기재된 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 또는 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E, 또는 화학식 F의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태를 포함한 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 혼합 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 함유하는 치료 생성물의 제조 방법.
도 1은 본원에 언급된 여러 화합물의 구조 및 명칭을 제공한다.
도 2는 S-5-MAPB, RS-5-MAPB, 및 R-5-MAPB를 사용한 치료로 인한 불안 및 신경병적경향 감소를 측정하기 위한 구슬 파묻기 검정으로부터의 결과를 보여주는 차트이다. 차트의 x-축은 위약 대비 파묻지 않은 채로 남겨진 구슬의 퍼센트로서 기재된 불안완화 효과를 나타낸다. y-축은 화합물 및 용량을 나타낸다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 5에 기재되어 있다.
도 3은 S-6-MAPB, RS-6-MAPB, 및 R-6-MAPB를 사용한 치료로 인한 불안 및 신경병적경향 감소를 측정하기 위한 구슬 파묻기 검정으로부터의 결과를 보여주는 차트이다. 차트의 x-축은 위약 대비 파묻지 않은 채로 남겨진 구슬의 퍼센트로서 기재된 불안완화 효과를 나타낸다. y-축은 화합물 및 용량을 나타낸다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 5에 기재되어 있다.
도 4는 (+)-Bk-5-MAPB, RS-Bk-5-MAPB, 및 (-)-Bk-R-5-MAPB를 사용한 치료로 인한 불안 및 신경병적경향 감소를 측정하기 위한 구슬 파묻기 검정으로부터의 결과를 보여주는 차트이다. 차트의 x-축은 위약 대비 파묻지 않은 채로 남겨진 구슬의 퍼센트로서 기재된 불안완화 효과를 나타낸다. y-축은 화합물 및 용량을 나타낸다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 5에 기재되어 있다.
도 5는 (+)-Bk-5-MBPB, RS-Bk-5-MBPB, 및 (-)-Bk-R-5-MBPB를 사용한 치료로 인한 불안 및 신경병적경향 감소를 측정하기 위한 구슬 파묻기 검정으로부터의 결과를 보여주는 차트이다. 차트의 x-축은 위약 대비 파묻지 않은 채로 남겨진 구슬의 퍼센트로서 기재된 불안완화 효과를 나타낸다. y-축은 화합물 및 용량을 나타낸다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 5에 기재되어 있다.
도 6은 5-MAPB 대 라세미 혼합물의 개별 거울상이성질체를 사용한 처리로 인한 불안 및 신경병적경향 감소를 측정하기 위한 구슬 파묻기 검정으로부터의 결과를 나타내는 차트이며, 이는 2종의 거울상이성질체의 비-상가적 효과를 입증한다. 차트의 x-축은 위약 대비 파묻지 않은 채로 남겨진 구슬의 퍼센트로서 기재된 불안완화 효과를 나타낸다. y-축은 화합물 및 용량을 나타낸다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 5에 기재되어 있다.
도 7a는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 흡수 억제 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 RS-5-MBPB, R-5-MBPB, 및 S-5-MBPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT의 재흡수 퍼센트를 나타낸다. 상기 데이터는 각각의 시험된 화합물이 재흡수를 억제함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 재흡수이다.
도 7b는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 방출 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 RS-5-MBPB, R-5-MBPB, 및 S-5-MBPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT 방출을 나타낸다. 이들 데이터는 각각의 시험된 화합물이 방출을 자극함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 방출이다.
도 8a는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 흡수 억제 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 RS-6-MBPB, R-6-MBPB, 및 S-6-MBPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT의 재흡수 퍼센트를 나타낸다. 상기 데이터는 각각의 시험된 화합물이 재흡수를 억제함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 재흡수이다.
도 8b는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 방출 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 RS-6-MBPB, R-6-MBPB, 및 S-6-MBPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT 방출을 나타낸다. 이들 데이터는 각각의 시험된 화합물이 방출을 자극함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 방출이다.
도 9a는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 흡수 억제 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 R-5-MAPB 및 S-5-MAPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT의 재흡수 퍼센트를 나타낸다. 상기 데이터는 각각의 시험된 화합물이 재흡수를 억제함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 재흡수이다.
도 9b는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 유출 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 R-5-MAPB 및 S-5-MAPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT 방출을 나타낸다. 이들 데이터는 각각의 시험된 화합물이 방출을 자극함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 방출이다.
도 10a는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 흡수 억제 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 R-6-MAPB 및 S-6-MAPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT의 재흡수 퍼센트를 나타낸다. 상기 데이터는 각각의 시험된 화합물이 재흡수를 억제함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 재흡수이다.
도 10b는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 유출 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 R-6-MAPB 및 S-6-MAPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT 방출을 나타낸다. 이들 데이터는 각각의 시험된 화합물이 방출을 자극함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 방출이다.
도 11a는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 흡수 억제 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 (-)-Bk-5-MAPB 및 (+)-Bk-5-MAPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT의 재흡수 퍼센트를 나타낸다. 상기 데이터는 각각의 시험된 화합물이 재흡수를 억제함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 재흡수이다.
도 11b는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 유출 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 (-)-Bk-5-MAPB 및 (+)-Bk-5-MAPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT 방출을 나타낸다. 이들 데이터는 각각의 시험된 화합물이 방출을 자극함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 방출이다.
도 12a는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 흡수 억제 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 (-)-Bk-6-MAPB 및 (+)-Bk-6-MAPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT의 재흡수 퍼센트를 나타낸다. 상기 데이터는 각각의 시험된 화합물이 재흡수를 억제함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 재흡수이다.
도 12b는 시험관내 래트 시냅토솜 세로토닌 유출 검정으로부터의 결과를 보여주는 그래프이다. 그래프는 (-)-Bk-6-MAPB 및 (+)-Bk-6-MAPB에 대한 농도의 함수로서 [3H]-표지된 5-HT 방출을 나타낸다. 이들 데이터는 각각의 시험된 화합물이 방출을 자극함으로써 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시킴을 나타낸다. 이 검정에 대한 세부사항 및 절차 정보는 실시예 9에 기재되어 있다. x-축은 몰로 측정된 log [용량] 농도이고, y-축은 퍼센트로 측정된 [3H]-표지된 5-HT 방출이다.
도 13은 패턴 1A (5-MAPB 히드로클로라이드 또는 5-MAPB HCl)의 분말 XRPD 회절도이다. 회절도는 패턴 1A의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 5-MAPB 유리 염기가 실시예 11에 기재되고 표 7에 제시된 바와 같이 수득되었음을 나타내었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의(arb.) 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 14는 액체-액체 추출 후에 회수된 5-MAPB 유리 염기의 분말 XRPD 회절도이다. XRPD 회절도는 5-MAPB 유리 염기가 실시예 11에 기재되고 표 7에 제시된 바와 같이 수득되었음을 나타내었다. 회절도는 5-MAPB 유리 염기의 무정형 특성을 확인시켜 준다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 15는 다양한 용매 중의 패턴 1A, 패턴 2A (5-MAPB HBr) 및 패턴 4A (5-MAPB H3PO4)의 XRPD 회절도 염 스크리닝의 비교이다. 회절도는 패턴 1A (5-MAPB HCl), 패턴 1A (아세톤 중 5-MAPB HCl), 패턴 1A (MeOH:H2O 90:10 중 5-MAPB HCl), 패턴 2A (MeOH:H2O 90:10 중 5-MAPB HBr) 및 패턴 4A (아세톤 중 5-MAPB H3PO4)의 다양한 반대이온으로의 5-MAPB의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 13에 기재되고 표 9에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 16은 다양한 용매 중 패턴 9A (5-MAPB 옥살산) 및 패턴 10A (5-MAPB 말레산), 및 용매 옥살산 및 말레산의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 9A (아세톤 중 5-MAPB 옥살산), 패턴 9A (MeOH:H2O 90:10 중 5-MAPB 옥살산), 패턴 10A (아세톤 중 5-MAPB 말레산), 및 패턴 10A (MeOH:H2O 90:10 중 5-MAPB 말레산)의 다양한 반대이온으로의 5-MAPB의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 13에 기재되고 표 9에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 17은 다양한 용매 중 패턴 1A, 패턴 2A (5-MAPB HBr) 및 패턴 4B (5-MAPB H3PO4)의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 1A (5-MAPB HCl), 패턴 1A (DCM 중 5-MAPB HCl), 패턴 1A(EtOH:H2O 90:10 중 5-MAPB HCl), 패턴 2A (EtOH:H2O 90:10 중 5-MAPB HBr), 패턴 4B (DCM 중 5-MAPB H3PO4) 및 패턴 4B (EtOH:H2O 90:10 중 5-MAPB H3PO4)의 다양한 반대이온으로의 5-MAPB의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 14에 기재되고 표 10에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 18은 다양한 용매 중 패턴 9A (5-MAPB 옥살산) 및 패턴 10A (5-MAPB 말레산), 및 용매 옥살산 및 말레산의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 9A (DCM 중 5-MAPB 옥살산), 패턴 9A (EtOH:H2O 90:10 중 5-MAPB 옥살산), 패턴 10A (DCM 중 5-MAPB 말레산), 및 패턴 10A (EtOH:H2O 90:10 중 5-MAPB 말레산)의 다양한 반대이온으로의 5-MAPB의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 14에 기재되고 표 10에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 19는 다양한 용매 중의 패턴 4 (5-MAPB H3PO4)의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 4A (아세톤 중 5-MAPB H3PO4), 패턴 4B (DCM 중 5-MAPB H3PO4) 및 패턴 4C
(THF 중 5-MAPB H3PO4)의 다양한 반대이온으로의 5-MAPB의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 15에 기재되고 표 11에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 20은 패턴 1A의 광학 현미경사진이다. 패턴 1A는 불규칙한 응집체의 형태를 갖는 것으로 보였다.
도 21은 패턴 2B (패턴 2A의 스케일-업)의 광학 현미경사진이다. 패턴 2B는 불규칙한 응집체의 형태를 갖는 것으로 보였다.
도 22는 패턴 10A의 광학 현미경사진이다. 패턴 10A는 불규칙한 응집체의 형태를 갖는 것으로 보였다.
도 23은 패턴 1A 거울상이성질체 (5-MAPB HCl, 순수한 거울상이성질체)의 분말 XRPD 회절도이다. 회절도는 패턴 1A 거울상이성질체의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 5-MAPB 유리 염기가 실시예 12에 기재된 바와 같이 수득되었음을 나타내었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 24는 다양한 용매 중 패턴 1A 거울상이성질체 (P1AE)의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 1A 거울상이성질체 (5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체), 패턴 1AE (MeOH:H2O 90:10 중 5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체), 및 패턴 1AE (아세톤 중 5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체)의 다양한 반대이온으로의 패턴 1A 거울상이성질체 (5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체, P1AE)의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 17에 기재되고 표 13에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 25는 다양한 용매 중 패턴 2A (5-MAPB 거울상이성질체 HBr) 및 패턴 4A (5-MAPB 거울상이성질체 H3PO4)의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 2A 거울상이성질체 (패턴 2AE, 아세톤 중 5-MAPB 거울상이성질체 HBr), 패턴 2A 거울상이성질체 (패턴 2AE, MeOH:H2O 90:10 중 5-MAPB 거울상이성질체 HBr) 및 패턴 4A 거울상이성질체 (패턴 4AE, 아세톤 중 5-MAPB 거울상이성질체 H3PO4)의 다양한 반대이온으로의 패턴 1A 거울상이성질체 (5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체, P1AE)의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 17에 기재되고 표 13에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 26은 옥살산, 및 다양한 용매 중 패턴 8A 거울상이성질체 (패턴 8AE, 5-MAPB 거울상이성질체 옥살산)의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 8A 거울상이성질체 (아세톤 중 5-MAPB 거울상이성질체 옥살산) 및 패턴 8A 거울상이성질체 (MeOH:H2O 90:10 중 5-MAPB 거울상이성질체 옥살산)의 다양한 반대이온으로의 패턴 8A 거울상이성질체 (5-MAPB 거울상이성질체 옥살산)의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 17에 기재되고 표 13에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 27은 다양한 용매 중 패턴 1A 거울상이성질체 (P1AE)의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 1A 거울상이성질체 (5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체), 패턴 1AE(EtOH:H2O 90:10 중 5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체), 및 패턴 1AE(THF 중 5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체)의 다양한 반대이온으로의 패턴 1A 거울상이성질체 (5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체, P1AE)의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 18에 기재되고 표 14에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 28은 다양한 용매 중 패턴 2AE (5-MAPB 거울상이성질체 HBr) 및 패턴 4AE (5-MAPB 거울상이성질체 H3PO4)의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 2A 거울상이성질체 (패턴 2AE, THF 중 5-MAPB 거울상이성질체 HBr), 패턴 2A 거울상이성질체 (패턴 2AE, EtOH:H2O 90:10 중 5-MAPB 거울상이성질체 HBr), 패턴 4A 거울상이성질체 (패턴 4AE, THF 중 5-MAPB 거울상이성질체 H3PO4), 및 패턴 4A 거울상이성질체 (패턴 4AE, EtOH:H2O 90:10 중 5-MAPB 거울상이성질체 H3PO4)의 다양한 반대이온으로의 패턴 1A 거울상이성질체 (5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체, P1AE)의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 18에 기재되고 표 14에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 29는 옥살산, 및 다양한 용매 중 패턴 8A 거울상이성질체 (패턴 8AE, 5-MAPB 거울상이성질체 옥살산)의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 8A 거울상이성질체 (THF 중 5-MAPB 거울상이성질체 옥살산) 및 패턴 8A 거울상이성질체 (EtOH:H2O 90:10 중 5-MAPB 거울상이성질체 옥살산)의 다양한 반대이온으로의 패턴 8A 거울상이성질체 (5-MAPB 거울상이성질체 옥살산)의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 18에 기재되고 표 14에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 30은 푸마르산, 및 EtOH/H2O 90:10 중 패턴 10A 거울상이성질체 (패턴 10AE, 5-MAPB 거울상이성질체 푸마르산)의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 EtOH/H2O 90:10 중 패턴 10A 거울상이성질체 (패턴 10AE, 5-MAPB 거울상이성질체 푸마르산)의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 18에 기재되고 표 14에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 31은 패턴 1A 거울상이성질체 (패턴 1AE, 5-MAPB 거울상이성질체 HCl), 패턴 1A 거울상이성질체 (패턴 1AE, 5-MAPB 거울상이성질체 ACN), 패턴 2A 거울상이성질체 (패턴 2AE, 5-MAPB 거울상이성질체 HBr) 및 패턴 4A 거울상이성질체 (패턴 4AE, 5-MAPB 거울상이성질체 H3PO4)의 XRPD 회절도의 비교이다. 회절도는 패턴 1AE (5-MAPB 거울상이성질체 HCl), 패턴 1AE (5-MAPB 거울상이성질체 ACN), 패턴 2AE(ACN 중 5-MAPB 거울상이성질체 HBr) 및 패턴 4A (ACN 중 5-MAPB 거울상이성질체 H3PO4)의 다양한 반대이온으로의 패턴 1A 거울상이성질체의 결정질 특성을 확인시켜 준다. XRPD 회절도는 염 스크리닝이 실시예 15에 기재되고 표 15에 제시된 바와 같이 대부분의 시험된 용액으로부터 수득되었음을 보여주었다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 32는 패턴 1A 거울상이성질체 (패턴 1AE)의 광학 현미경사진이다. 패턴 1A 거울상이성질체는 불규칙한 형태를 갖는 것으로 나타났다.
도 33은 패턴 4A 거울상이성질체 (패턴 4AE)의 광학 현미경사진이다. 패턴 4AE는 불규칙한 응집체 및 미세물의 형태를 갖는 것으로 보였다.
도 34는 패턴 8A 거울상이성질체 (패턴 8AE)의 광학 현미경사진이다. 패턴 8AE는 불규칙한 응집체의 형태를 갖는 것으로 보였다.
도 35는 패턴 1A (HCl)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 ~ 194℃의 흡열 (용융 가능성이 있음) w/개시를 나타내고, TGA는 150℃까지 ~0.09% 중량 손실 및 보다 고온 (> 200℃)에서의 분해를 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 36은 패턴 2A (HBr)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 ~135℃에서의 흡열 (용융 가능성이 있음) w/개시를 나타내고, 150℃까지 ~2.00% 중량 손실 및 보다 고온 (> 240℃)에서의 분해를 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 37은 패턴 4A (H3PO4)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 ~178℃의 흡열 (용융 및 분해 가능성이 있음) w/개시를 나타내고, TGA는 150℃까지 ~0.01% 중량 손실 및 보다 고온 (>180℃)에서의 분해를 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 38은 패턴 4B (H3PO4)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 명백한 열 사건을 나타내지 않고, TGA는 150℃까지 ~0.42% 중량 손실을 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 39는 패턴 4C (H3PO4)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 ~133℃에서의 넓은 흡열 w/ 개시를 나타내고, TGA는 140℃까지 ~2.82% 중량 손실을 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 40은 패턴 9A (옥살산)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 ~122℃에서의 흡열 w/ 개시를 나타내고, TGA는 150℃까지 ~1.37% 중량 손실 및 보다 고온 (>180℃)에서의 분해를 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 41은 패턴 10A (말레산)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 ~117℃에서의 흡열 w/ 개시를 나타내고, TGA는 150℃까지 ~0.45% 중량 손실 및 보다 고온 (>160℃)에서의 분해를 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 42는 패턴 1A 거울상이성질체 HCl의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 ~ 199℃에서의 예리한 흡열 (용융 가능성이 있음) w/개시를 나타내고, TGA는 150℃까지 ~0.08% 중량 손실 및 보다 고온 (> 200℃)에서의 분해를 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 43은 패턴 2A 거울상이성질체 (HBr)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 ~161℃에서의 예리한 흡열 (용융 가능성이 있음) w/개시를 나타내고, TGA는 160℃까지 ~1.68% 중량 손실을 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행되었다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 44는 패턴 4A 거울상이성질체 (H3PO4)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 명백한 열 사건 없이 보다 높은 온도 (>150℃)에서 지저분한 배경선을 나타내고, TGA는 150℃까지 ~0.55% 중량 손실 및 보다 높은 온도 (>180℃)에서 분해를 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 45는 패턴 8A 거울상이성질체 (옥살산)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 ~146℃에서의 흡열 w/ 개시를 나타내고, TGA (청색 곡선)는 150℃까지 ~0.58% 중량 손실을 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 46은 패턴 10A 거울상이성질체 (푸마르산)의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)이다. DSC는 ~106℃ 및 ~124℃에서 넓은 흡열 w/ 피크를 나타내고, TGA는 140℃까지 ~0.62% 중량 손실 및 보다 고온 (>180℃)에서의 분해를 나타낸다. DSC/TGA에 사용된 방법은 실시예 20 표 16에 기재된 바와 같이 수행하였다. x-축은 섭씨 온도로 측정된 온도이고, y-축은 백분율로 측정된 중량 및 W/g으로 측정된 열 유량이다.
도 47은 실시예 25에 기재된 바와 같은 R-5-MAPB를 수득하기 위한 액체-액체 추출에 사용된 R-5-MAPB HCl의 분말 XRPD 회절도이다. x축은 2세타 (˚)를 측정하고, y축은 임의 단위로 측정된 세기를 측정한다.
도 48은 본원에 언급된 선택된 엔탁토겐 화합물의 명칭 및 구조를 제공한다.
본 발명은 정신 장애, 및 보다 일반적으로 중추 신경 장애를 치료하기 위한, 뿐만 아니라 정신적 증강을 위한 화합물, 조성물 및 방법의 다수의 실시양태를 제공한다. 본 발명의 화합물은 정신 장애의 치료를 위한 치료제로서, 특히 정신치료제 및 신경치료제로서 매우 바람직한 유리한 약리학적 특성을 제공한다.
본 발명의 실시양태는 신속 작용성이면서, 환자 경험을 감소시키거나, 요법에 역효과를 나타내거나 또는 바람직하지 않게 독성인 특성을 감소시키는 보다 경도의 치료제를 제공함으로써 정신적 증강을 원하거나 또는 다른 CNS 장애를 앓고 있는 정신 장애를 갖는 사람을 보조하기 위한 목표를 충족시키기 위해 제시된다. 본 발명의 한 목적은 자신과 타인에 대한 공감, 교감, 개방 및 수용을 증가시키는 치료 조성물을 제공하는 것이며, 이는 건강관리 제공자에 의해 처방되는 바와 같이, 필요한 경우 치료 상담 세션의 일부로서, 또는 필요할 때 간헐적으로, 또는 심지어 지속적으로 복용할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 조성물 및 화합물은 화합물이 인간에서 신속-작용성임을 나타내는 투과 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이는 많은 CNS 및 심리 장애에 대한 현행 표준 치료인 SSRI에 비해 유의한 개선을 나타낸다. 효과의 느린 개시는 SSRI 치료제의 가장 현저한 단점 중 하나이다. 대조적으로, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신속-작용 치료제로서 작용하며, 이는 임상 용도를 위한 유의한 진전을 나타낸다. 전형적으로 1시간 또는 2시간 동안 지속되는 임상 치료 세팅에서 신속-작용 치료제를 사용하는 것이 유리하다.
1. 특정 실시양태에서, 5-MAPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
Figure pct00008
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 제공된다.
2. 특정 실시양태에서, 6-MAPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
Figure pct00009
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 제공된다.
3. 특정 실시양태에서, 5-MBPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
Figure pct00010
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 제공된다.
4. 특정 실시양태에서, 6-MBPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
Figure pct00011
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 제공된다.
5. 특정 실시양태에서, 6-Bk-5-MAPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
Figure pct00012
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 제공된다.
6. 특정 실시양태에서, 6-Bk-6-MAPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
Figure pct00013
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 제공된다.
7. 특정 실시양태에서, 6-Bk-5-MBPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
Figure pct00014
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 제공된다.
8. 특정 실시양태에서, 6-Bk-6-MBPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
Figure pct00015
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 제공된다.
9. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 엔탁토겐성 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
10. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
11. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
12. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 증진시키고 니코틴성 효과 또는 도파민성 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
13. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 환각유발 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
14. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 원치 않는 정신활성 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
15. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 생리학적 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
16. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 독성 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
17. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 남용 가능성을 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
18. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 60% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
19. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 70% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
20. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 80% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
21. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 90% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
22. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 60% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
23. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 70% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
24. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 80% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
25. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 90% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
26. 실시양태 1-25 중 어느 하나에 있어서, 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 정서 개방성의 치료 효과를 나타내는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
27. 실시양태 1-26 중 어느 하나에 있어서, 제약상 허용되는 염(들)이 HCl, 술페이트, 아스파르테이트, 사카레이트, 포스페이트, 옥살레이트, 아세테이트, 아미노산 음이온, 글루코네이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 메실레이트, 니트레이트 또는 타르트레이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
28. 실시양태 1-27 중 어느 하나에 있어서, 직접 5-HT1B 효능제 및 세로토닌 방출제 둘 다인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
29. 실시양태 28에 있어서, 또한 세로토닌 재흡수 억제제인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
30. 실시양태 1-29 중 어느 하나에 있어서, 5-HT2A의 효능작용을 최소로 갖거나 또는 전혀 갖지 않는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
31. 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염 또는 동위원소 유도체가 제공되며:
Figure pct00016
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3B 및 R4B는 독립적으로 -H, -X, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3B 및 R4B 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R3I 및 R4I는 독립적으로 -H, -X, -OH, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I 및 R4I 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R3J 및 R4J는 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고;
R4E는 C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3으로부터 선택되고;
R4H는 -X, -CH2CH2CH3, -CH2OH, -CH2X, 및 -CHX2로부터 선택되고;
R5A 및 R5G는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고, R5A가 C2 알킬 또는 H인 경우에, R6A는 -H가 아니고, R5G가 -H 또는 C2 알킬인 경우에, R6G는 -H가 아니고;
R5B는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5C는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5D, R5E, R5F, 및 R5J는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R5F가 -H 또는 C1 알킬인 경우에, R6F는 -H일 수 없고, R5J가 C1 알킬인 경우에, R3J 및 R4J 중 적어도 1개는 H가 아니고;
R5I는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I, R4I, 및 R5I 중 적어도 1개는 C1 알킬이 아니고;
R6A, R6B, R6E, R6F, 및 R6G는 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고;
Z는 O 및 CH2로부터 선택된다.
32. 실시양태 31에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00017
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
33. 실시양태 31에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물:
Figure pct00018
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
34. 실시양태 31에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00019
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
35. 실시양태 31에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00020
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
36. 실시양태 31에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물:
Figure pct00021
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
37. 실시양태 31에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물:
Figure pct00022
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
38. 실시양태 31에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물:
Figure pct00023
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
39. 실시양태 31에 있어서, 하기 화학식 VIII의 화합물:
Figure pct00024
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
40. 실시양태 31에 있어서, 하기 화학식 IX의 화합물:
Figure pct00025
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
41. 실시양태 31에 있어서, 하기 화학식 X의 화합물:
Figure pct00026
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
42. 실시양태 31 또는 32에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00027
Figure pct00028
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
43. 실시양태 31 또는 33에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00029
Figure pct00030
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
44. 실시양태 31 또는 37에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00031
Figure pct00032
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
45. 실시양태 31 또는 38에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00033
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
46. 실시양태 31 또는 40에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00034
Figure pct00035
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
47. 실시양태 42에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00036
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
48. 실시양태 43에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00037
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
49. 실시양태 44에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
50. 실시양태 45에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00041
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
51. 실시양태 46에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00042
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
52. 실시양태 31 또는 37에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00043
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
53. 실시양태 31, 37 및 52 중 어느 하나에 있어서, 하기 구조의 화합물:
Figure pct00044
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
54. 실시양태 31, 37 및 52 중 어느 하나에 있어서, 하기 구조의 화합물:
Figure pct00045
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
55. 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 또는 화학식 X의 화합물의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 제공되며:
Figure pct00046
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3B 및 R4B는 독립적으로 -H, -X, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3B 및 R4B 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R3I 및 R4I는 독립적으로 -H, -X, -OH, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I 및 R4I 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R3J 및 R4J는 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고;
R4E는 C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3으로부터 선택되고;
R4H는 -X, -CH2CH2CH3, -CH2OH, -CH2X, 및 -CHX2로부터 선택되고;
R5A 및 R5G는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고, R5A가 C2 알킬 또는 H인 경우에, R6A는 -H가 아니고, R5G가 -H 또는 C2 알킬인 경우에, R6G는 -H가 아니고;
R5B는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5C는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5D, R5E, R5F, 및 R5J는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R5F가 -H 또는 C1 알킬인 경우에, R6F는 -H일 수 없고, R5J가 C1 알킬인 경우에, R3J 및 R4J 중 적어도 1개는 H가 아니고;
R5I는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I, R4I, 및 R5I 중 적어도 1개는 C1 알킬이 아니고;
R6A, R6B, R6E, R6F, 및 R6G는 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고;
Z는 O 및 CH2로부터 선택된다.
56. 실시양태 55에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00047
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
57. 실시양태 55에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II의 화합물:
Figure pct00048
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
58. 실시양태 55에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 화합물:
Figure pct00049
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
59. 실시양태 55에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00050
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
60. 실시양태 55에 있어서, 화합물이 하기 화학식 V의 화합물:
Figure pct00051
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
61. 실시양태 55에 있어서, 화합물이 하기 화학식 VI의 화합물:
Figure pct00052
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
62. 실시양태 55에 있어서, 화합물이 하기 화학식 VII의 화합물:
Figure pct00053
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
63. 실시양태 55에 있어서, 화합물이 하기 화학식 VIII의 화합물:
Figure pct00054
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
64. 실시양태 55에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IX의 화합물:
Figure pct00055
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
65. 실시양태 55에 있어서, 화합물이 하기 화학식 X의 화합물:
Figure pct00056
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
66. 실시양태 55 또는 56에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00057
Figure pct00058
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
67. 실시양태 55 또는 57에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00059
Figure pct00060
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
68. 실시양태 55 또는 61에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00061
Figure pct00062
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
69. 실시양태 55 또는 62에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00063
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
70. 실시양태 55 또는 64에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00064
Figure pct00065
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
71. 실시양태 55 또는 66에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00066
Figure pct00067
또는 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
72. 실시양태 55 또는 67에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00068
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
73. 실시양태 55 또는 68에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
74. 실시양태 55 또는 69에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00072
Figure pct00073
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
75. 실시양태 55 또는 70에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00074
.
76. 실시양태 55 또는 61에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00075
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
77. 하기 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서:
Figure pct00076
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6K, R6L, 및 R6M은 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다.
78. 실시양태 77에 있어서, 화합물이 하기 화학식 XI의 화합물:
Figure pct00077
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
79. 실시양태 77에 있어서, 화합물이 하기 화학식 XII의 화합물:
Figure pct00078
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
80. 실시양태 77에 있어서, 화합물이 하기 화학식 XIII의 화합물:
Figure pct00079
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
81. 특정 실시양태에서 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E, 또는 화학식 F의 화합물의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 제공되며:
Figure pct00080
여기서:
R은 수소 또는 히드록실이고;
RA는 -CH3, -CH2Y, -CHY2, -CY3, -CH2CH3, -CH2CH2Y, -CH2CHY2, -CH2CY3, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이고;
Q는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00081
;
Y는 할로겐이다.
82. 실시양태 81에 있어서, 화합물이 하기 화학식 A의 화합물:
Figure pct00082
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
83. 실시양태 81에 있어서, 화합물이 하기 화학식 B의 화합물:
Figure pct00083
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
84. 실시양태 81에 있어서, 화합물이 하기 화학식 C의 화합물:
Figure pct00084
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
85. 실시양태 81에 있어서, 화합물이 하기 화학식 D의 화합물:
Figure pct00085
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
86. 실시양태 81에 있어서, 화합물이 하기 화학식 E의 화합물:
Figure pct00086
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
87. 실시양태 81에 있어서, 화합물이 하기 화학식 F의 화합물:
Figure pct00087
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
88. 실시양태 81에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00088
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
89. 실시양태 81 또는 88에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00089
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
90. 실시양태 81 또는 88에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00090
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
91. 실시양태 81 또는 88에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00091
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
92. 실시양태 81 또는 88에 있어서, 화합물이
Figure pct00092
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
93. 실시양태 81 또는 88에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
Figure pct00093
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
94. 실시양태 81 또는 88에 있어서, 화합물이
Figure pct00094
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
95. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 엔탁토겐성 효과를 갖는 화합물.
96. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 화합물.
97. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 화합물.
98. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 증진시키고 니코틴성 효과 또는 도파민성 효과를 감소시키는 화합물.
99. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 환각유발 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
100. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 원치 않는 정신활성 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
101. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 생리학적 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
102. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 독성 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
103. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 남용 가능성을 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
104. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 60% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
105. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 70% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
106. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 80% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
107. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 90% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
108. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 60%의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
109. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 70%의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
110. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 80% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
111. 실시양태 31-54 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 90% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
112. 실시양태 31-54 또는 95-111 중 어느 하나에 있어서, 정서 개방성의 치료 효과를 나타내는 화합물.
113. 실시양태 31-54 또는 95-112 중 어느 하나에 있어서, 제약상 허용되는 염(들)이 HCl, 술페이트, 아스파르테이트, 사카레이트, 포스페이트, 옥살레이트, 아세테이트, 아미노산 음이온, 글루코네이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 메실레이트, 니트레이트 또는 타르트레이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 화합물.
114. 실시양태 31-54 또는 95-113 중 어느 하나에 있어서, 직접 5-HT1B 효능제 및 세로토닌 방출제 둘 다인 화합물.
115. 실시양태 114에 있어서, 또한 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물.
116. 실시양태 31-54 또는 95-115 중 어느 하나에 있어서, 5-HT2A의 효능작용을 최소로 갖거나 또는 전혀 갖지 않는 화합물.
117. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 엔탁토겐성 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
118. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
119. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
120. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 인간에서 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 증진시키고 니코틴성 효과 또는 도파민성 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
121. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 환각유발 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
122. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 원치 않는 정신활성 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
123. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 생리학적 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
124. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 독성 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
125. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 라세미체에 비해 남용 가능성을 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
126. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 60% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
127. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 70% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
128. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 80% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
129. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 90% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
130. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 60% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
131. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 70% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
132. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 80% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
133. 실시양태 55-94 중 어느 하나에 있어서, 적어도 약 90% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
134. 실시양태 55-94 또는 117-133 중 어느 하나에 있어서, 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 정서 개방성의 치료 효과를 나타내는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
135. 실시양태 55-94 또는 117-134 중 어느 하나에 있어서, 제약상 허용되는 염(들)이 HCl, 술페이트, 아스파르테이트, 사카레이트, 포스페이트, 옥살레이트, 아세테이트, 아미노산 음이온, 글루코네이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 메실레이트, 니트레이트 또는 타르트레이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
136. 실시양태 55-94 또는 117-135 중 어느 하나에 있어서, 직접 5-HT1B 효능제 및 세로토닌 방출제 둘 다인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
137. 실시양태 136에 있어서, 또한 세로토닌 재흡수 억제제인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
138. 실시양태 55-94 또는 117-137에 있어서, 5-HT2A의 효능작용을 최소로 갖거나 또는 전혀 갖지 않는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
139. 특정 실시양태에서, 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 유효량의 실시양태 1-138 중 어느 하나의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
140. 특정 실시양태에서, 유효량의 하기 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물:
Figure pct00095
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 중추 신경계 장애를 치료하는 방법으로서,
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6K, R6L, 및 R6M은 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다.
141. 특정 실시양태에서, 유효량의 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB, Bk-6-MBPB, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 및 해리성 장애로부터 선택된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
142. 실시양태 139 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 숙주가 인간인 방법.
143. 실시양태 139-142 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 범불안인 방법.
144. 실시양태 139-142 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 사회 불안인 방법.
145. 실시양태 139-142 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 우울증인 방법.
146. 실시양태 139-142 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 중독인 방법.
147. 실시양태 139-142 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 섭식 장애인 방법.
148. 실시양태 147에 있어서, 섭식 장애가 폭식증인 방법.
149. 실시양태 147에 있어서, 섭식 장애가 폭식 장애인 방법.
150. 실시양태 147에 있어서, 섭식 장애가 식욕부진인 방법.
151. 실시양태 139-142 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 애착 장애인 방법.
152. 실시양태 139-142 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 정신분열증인 방법.
153. 실시양태 139-152 중 어느 하나에 있어서, 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 임상 세팅에서 투여되는 것인 방법.
154. 실시양태 139-152 중 어느 하나에 있어서, 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 가정 또는 다른 비-임상 세팅에서 투여되는 것인 방법.
155. 실시양태 139-152 중 어느 하나에 있어서, 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 정신요법 세션 동안 투여되는 것인 방법.
156. 실시양태 139-152 중 어느 하나에 있어서, 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 상담 세션 동안 투여되는 것인 방법.
157. 특정 실시양태에서, 환자-치료 유효량의 실시양태 31-54 중 어느 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
158. 특정 실시양태에서, 환자-치료 유효량의 실시양태 1-138 중 어느 하나의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
159. 실시양태 157 또는 158에 있어서, 전신 투여되는 제약 조성물.
160. 실시양태 157 또는 158에 있어서, 경구로 투여되는 제약 조성물.
161. 실시양태 157 또는 158에 있어서, 점막 조직에 투여되는 제약 조성물.
162. 실시양태 157 또는 158에 있어서, 직장으로 투여되는 제약 조성물.
163. 실시양태 157 또는 158에 있어서, 국소 투여되는 제약 조성물.
164. 실시양태 157 또는 158에 있어서, 피하로 투여되는 제약 조성물.
165. 실시양태 157 또는 158에 있어서, 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
166. 실시양태 157 또는 158에 있어서, 근육내로 투여되는 제약 조성물.
167. 실시양태 157 또는 158에 있어서, 흡입을 통해 투여되는 제약 조성물.
168. 실시양태 157에 있어서, 정제로서 투여되는 제약 조성물.
169. 실시양태 157에 있어서, 겔캡으로서 투여되는 제약 조성물.
170. 실시양태 157에 있어서, 캡슐로서 투여되는 제약 조성물.
171. 실시양태 157에 있어서, 수성 에멀젼으로서 투여되는 제약 조성물.
172. 실시양태 157에 있어서, 수용액으로서 투여되는 제약 조성물.
173. 실시양태 157에 있어서, 환제로서 투여되는 제약 조성물.
174. 실시양태 158에 있어서, 협측 정제로서 투여되는 제약 조성물.
175. 실시양태 158에 있어서, 설하 정제로서 투여되는 제약 조성물.
176. 실시양태 158에 있어서, 설하 스트립으로서 투여되는 제약 조성물.
177. 실시양태 163에 있어서, 크림으로서 투여되는 제약 조성물.
178. 실시양태 163에 있어서, 국소 용액으로서 투여되는 제약 조성물.
179. 실시양태 160에 있어서, 수용액으로서 투여되는 제약 조성물.
180. 실시양태 160에 있어서, 분말로서 투여되는 제약 조성물.
181. 실시양태 160에 있어서, 에어로졸로서 투여되는 제약 조성물.
182. 특정 실시양태에서, 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1-138 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물이 제공된다.
183. 특정 실시양태에서, 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물이 제공되며:
Figure pct00096
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6K, R6L, 및 R6M은 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다.
184. 특정 실시양태에서, 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 또는 해리성 장애로부터 선택된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 장애의 치료에 사용하기 위한, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB, 또는 Bk-6-MBPB인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물이 제공된다.
185. 실시양태 182-184 중 어느 하나에 있어서, 숙주가 인간인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
186. 실시양태 182-185 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 불안 장애인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
187. 실시양태 186에 있어서, 불안 장애가 범불안인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
188. 실시양태 186에 있어서, 불안 장애가 사회 불안인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
189. 실시양태 182-185 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 우울증인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
190. 실시양태 182-185 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 외상후 스트레스 장애인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
191. 실시양태 182-185 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 중독인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
192. 실시양태 182-185 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 섭식 장애인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
193. 실시양태 192에 있어서, 섭식 장애가 폭식증인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
194. 실시양태 192에 있어서, 섭식 장애가 폭식인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
195. 실시양태 192에 있어서, 섭식 장애가 식욕부진인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
196. 실시양태 182-185 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 애착 장애인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
197. 실시양태 182-185 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 정신분열증인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
198. 실시양태 182-197 중 어느 하나에 있어서, 임상 세팅에서 투여되는 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
199. 실시양태 182-197 중 어느 하나에 있어서, 가정 세팅에서 투여되는 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
200. 실시양태 182-197 중 어느 하나에 있어서, 정신요법 세션 동안 투여되는 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
201. 실시양태 182-197 중 어느 하나에 있어서, 상담 세션 동안 투여되는 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
202. 특정 실시양태에서, 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료에서의 실시양태 55-138 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도가 제공된다.
203. 특정 실시양태에서, 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료에서의 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도가 제공되며:
Figure pct00097
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6K, R6L, 및 R6M은 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다.
204. 특정 실시양태에서, 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 또는 해리성 장애로부터 선택된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서의 상기 장애의 치료에서의, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB, 또는 Bk-6-MBPB인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도가 제공된다.
205. 특정 실시양태에서, 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 실시양태 55-138 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도가 제공된다.
206. 특정 실시양태에서, 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도가 제공되며:
Figure pct00098
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6K, R6L, 및 R6M은 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택된다.
207. 특정 실시양태에서, 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 또는 해리성 장애로부터 선택된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서의 상기 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB, 또는 Bk-6-MBPB인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도가 제공된다.
208. 실시양태 202-207 중 어느 하나에 있어서, 숙주가 인간인 용도.
209. 실시양태 202-208 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 불안 장애인 용도.
210. 실시양태 209에 있어서, 불안 장애가 범불안인 용도.
211. 실시양태 209에 있어서, 불안 장애가 사회 불안인 용도.
212. 실시양태 202-208 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 우울증인 용도.
213. 실시양태 202-208 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 외상후 스트레스 장애인 용도.
214. 실시양태 202-208 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 중독인 용도.
215. 실시양태 202-208 중 어느 하나에 있어서, 중추 신경계 장애가 섭식 장애인 용도.
I. 정의
본 발명의 요소 또는 그의 바람직한 실시양태를 도입할 때, 단수 표현, "그" 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "비롯한" 및 "갖는"은 포괄적이며 배타적이지 않은 것으로 의도된다 (즉, 언급된 요소에 더하여 다른 요소가 존재할 수 있음). 따라서, 본원에 사용된 용어 "포함하는", "포함할 수 있는" 및 "포함한다"는 어구 "포함하나 이에 제한되지는 않는"을 의미하고, 이와 상호교환가능하게 사용된다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 상한 및 하한, 및 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값이 실시양태 내에 포괄되는 것으로 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원의 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션에서의 정의가 우선한다. 독자가 개시된 실시양태를 이해하는 것을 도울 수 있는 추가의 정의는 하기와 같고, 이러한 정의는 정의된 용어가 본원에 사용되는 경우에 그 용어를 해석하는데 사용될 수 있다. 그러나, 정의에 주어진 실시예는 일반적으로 비포괄적이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 치환기는 그것이 부착된 특정한 분자와 관련하여 화학 결합 규칙 및 입체 상용성 제약을 준수해야 함이 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "CNS 장애"는 신경계 상태 (전형적으로 신경과의사에 의해 치료되는 것) 또는 정신과적 상태 (전형적으로 정신과의사에 의해 치료되는 것)를 지칭한다. 신경계 장애는 전형적으로 뇌, 척수 또는 다른 신경의 구조, 생화학 또는 정상적인 전기적 기능에 영향을 미치는 것들이다. 정신과적 상태는 보다 전형적으로 정신 장애로서 생각되며, 이는 주로 개인 기능의 유의한 고통 또는 장애를 유발하는 생각, 느낌 또는 행동의 이상이다. 따라서, 개시된 화합물은 신경계 또는 정신과적 기능의 개선을 필요로 하는 환자에서 신경계 또는 정신과적 기능을 개선시키기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 신경계 적응증은 졸중, 뇌 외상, 치매 및 신경변성 질환의 치료를 비롯한 개선된 신경가소성을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 향정신성 물질, 즉 신속한 신경가소성을 유도할 수 있는 소분자로 간주될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 개시된 화합물 및 조성물은 어지러움 및 다른 행동곤란을 개선시키거나 또는 파킨슨병 또는 정신분열증을 치료하는데 사용될 수 있다.
용어 "정신과적 기능 개선"은 전통적으로 신경과의사에 의해 치료되지 않지만 때때로 정신과의사에 의해 치료되고 또한 정신치료사, 인생 코치, 개인 피트니스 훈련자, 매개 교사, 상담자 등에 의해 치료될 수 있는 정신 건강 및 생활 상태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 개시된 화합물은 개인에게 일반적으로 혼란스럽거나 심지어 압도적일 수 있는 실제적인 또는 가능한 경험을 효과적으로 숙고하게 할 것으로 생각된다. 이는 마지막 날을 계획하고 재산을 처분하는 치명적인 질병을 갖는 개인을 포함한다. 이는 또한 커플들의 관계 및 이를 다루는 방법에 어려움을 겪는 커플을 포함한다. 이는 또한 경력을 보다 효과적으로 계획하기를 원하는 개인을 포함한다.
용어 "신경전달의 부적절한 기능"은 정상적인 건강한 신경전달에 유해한 영향을 미치는 CNS 장애와 동의어로 사용된다.
본 발명은 또한 동위원소의 천연 존재비 초과의 양으로, 즉 동위원소 풍부한, 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는, 예컨대 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XII, 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E, 및 화학식 F의 화합물, 예컨대 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물, 및 그의 용도 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수, 즉 동일한 수의 양성자를 갖지만 상이한 수의 중성자를 갖는 원자이다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 36Cl을 포함한다. 한 비제한적 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 사용될 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)는 목적하는 결과를 달성하는 기재된 구조의 어디에서나 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 전체적일 수 있다. 부분 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환된 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 적어도 60, 70, 80, 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 농축된다. 한 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 농축된다.
한 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환이 본원에 기재된 화합물 또는 조성물에 제공될 수 있다. 한 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 Q, Z, R1, R2, R3, R4, R5 또는 R6 중 임의의 것으로부터 선택된 기 내에서 발생한다. 예를 들어, 임의의 기가 메틸, 에틸, 또는 메톡시이거나, 또는 예를 들어 치환을 통해 이를 함유하는 경우에, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 본 발명의 화합물은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 18F, 및 36Cl을 포함한다.
예를 들어, 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB 및 Bk-6-MAPB의 질소 상의 메틸 기는 대사적 제거에 적용되며, 이는 약리학적 활성 대사물을 생성한다. 일부 실시양태에서, 5-MAPB 또는 6-MAPB는 N-메틸 기 상의 3개의 수소 중 일부 또는 모두를 대체하는 중수소를 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, 5-MBPB 또는 6-MBPB는 N-메틸 기 상의 3개의 수소 중 일부 또는 모두를 대체하는 중수소를 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 또는 Bk-6-MAPB는 N-메틸 기 상의 3개의 수소 중 일부 또는 모두를 대체하는 중수소를 사용하여 제조된다. 이는 결합 절단을 위한 보다 높은 활성화 에너지 및 메틸 대사물의 보다 느린 형성을 생성한다. 유사하게, 푸란 고리 상의 2개의 수소는 푸란 고리의 대사 개방 및 히드록실-치환된 대사물의 형성을 감소시키기 위해 1 또는 2개의 중수소로 대체될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 및 화학식 D의 질소 상의 메틸 기는 대사적 제거에 적용되며, 이는 약리학적 활성 대사물을 생성한다. 한 실시양태에서, 화학식 A 또는 화학식 B는 N-메틸 기 상의 3개의 수소 중 일부 또는 모두를 대체하는 중수소를 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, 화학식 C 또는 화학식 D는 N-메틸 기 상의 3개의 수소 중 일부 또는 모두를 대체하는 중수소를 사용하여 제조된다. 본 발명의 화학식 C 및 화학식 D의 1급 아민은 상이한 약리학적 효과의 프로파일을 제시하면서 치료 효과를 보유한다. 따라서, 본 개시내용은 또한 적용가능한 경우에 화학식 C 및 화학식 D의 1급 아민 변이체를 포함한다.
화학식 E 및 화학식 F의 질소 상의 에틸 기는 또한 대사적 제거에 적용되며, 이는 약리학적 활성 대사물을 생성한다. 한 실시양태에서, 화학식 E 또는 화학식 F는 N-에틸 기 상의 3개의 수소 중 일부 또는 모두를 대체하는 중수소를 사용하여 제조된다. 본 발명의 화학식 E 및 화학식 F의 1급 아민은 상이한 약리학적 효과의 프로파일을 제시하면서 치료 효과를 보유한다. 따라서, 본 개시내용은 또한 적용가능한 경우에 화학식 E 및 화학식 F의 1급 아민 변이체를 포함한다.
5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XII의 질소 상의 메틸 또는 에틸 기는 또한 대사적 제거에 적용되며, 이는 약리학적 활성 대사물을 생성한다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XII는 N-에틸 또는 N-메틸 기 상의 3개의 수소 중 일부 또는 모두를 대체하는 중수소를 사용하여 제조된다. 본 발명의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 및 화학식 XII의 1급 아민은 상이한 약리학적 효과의 프로파일을 나타내면서 치료 효과를 보유한다.
용어 "동위원소-표지된" 유사체는 "중수소화 유사체", "13C-표지된 유사체" 또는 "중수소화/13C-표지된 유사체"인 유사체를 지칭한다. 용어 "중수소화 유사체"는 H-동위원소, 즉 수소/경수소 (1H)가 H-동위원소, 즉 중수소 (2H)에 의해 치환된 본원에 기재된 화합물을 의미한다. 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 적어도 1개의 중수소에 의해 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 적어도 60, 70, 80, 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 농축된다. 일부 실시양태에서, 이는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 농축된 중수소이다. 달리 나타내지 않는 한, 중수소화는 선택된 위치에서 적어도 80%이다. 뉴클레오시드의 중수소화는 목적하는 결과를 제공하는 임의의 대체가능한 수소에서 발생할 수 있다.
"알킬"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 또는 불포화, 분지형, 직쇄 또는 시클릭 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬 기는 메틸; 에틸, 예컨대 에타닐, 에테닐, 에티닐; 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 포함한다. 알킬은 시클릭 알킬 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"알킬"은 임의의 포화도 또는 포화 수준을 갖는 라디칼, 즉 단일 탄소-탄소 결합만을 갖는 기, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 기 및 단일, 이중 및 삼중 탄소-탄소 결합의 혼합물을 갖는 기를 포함한다. 특정 포화 수준이 의도되는 경우, 표현 "알카닐", "알케닐" 및 "알키닐"이 사용된다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 26개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 또는 아이오도 (I)를 의미한다. 2개 이상의 할로겐을 함유하는 기, 예컨대 -CHX2 또는 -CX3, 및 예를 들어 "X가 할로겐인 경우"에 대해, 각각의 Y는 독립적으로 할로겐의 군으로부터 선택될 것으로 이해될 것이다.
"히드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.
"옥소"는 2가 라디칼 =O를 의미한다.
"입체이성질체"는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 혼합물의 성분 및 그의 조합을 포함한다. 입체이성질체는 본원에 기재된 바와 같이 또는 다른 방법을 사용함으로써 제조 또는 분리될 수 있다.
"이성질체"는 입체 및 기하 이성질체, 뿐만 아니라 부분입체이성질체를 포함한다. 기하 이성질체의 예는 이중 결합에 걸친 시스 이성질체 또는 트랜스 이성질체를 포함한다. 다른 이성질체가 본 개시내용의 화합물 중에서 고려된다. 이성질체는 순수한 형태로 또는 본원에 기재된 화합물의 다른 이성질체와의 혼합물로 사용될 수 있다.
"효능작용"은 생물학적 반응을 생성하는 조정제 또는 효능제에 의한 수용체 또는 효소의 활성화를 지칭한다.
"효능제"는 수용체 또는 효소에 결합하고 수용체를 활성화시켜 생물학적 반응을 생성하는 조정제를 지칭한다. 비제한적 예로서, "5HT1B 효능제"는 5HT1B 활성에 대해 약 10, 25 또는 심지어 50 μM 이하의 EC50를 나타내는 화합물을 지칭하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, "효능제"는 완전 효능제 또는 부분 효능제를 포함한다. "완전 효능제"는 효능제가 수용체에서 도출할 수 있는 최대 반응으로 수용체에 결합하여 수용체를 활성화시키는 조정제를 지칭한다. "부분 효능제"는 주어진 수용체에 결합하여 이를 활성화시키지만, 완전 효능제에 비해 수용체에서 부분 효능, 즉 최대 반응 미만을 갖는 조정제를 지칭한다.
"길항작용"은 조정제 또는 길항제에 의한 수용체 또는 효소의 불활성화를 지칭한다. 수용체의 길항작용은, 예를 들어 분자가 수용체에 결합하고 활성이 일어나지 않도록 하는 경우이다.
"길항제" 또는 "중성 길항제"는 수용체 또는 효소에 결합하여 생물학적 반응을 차단하는 조정제를 지칭한다. 길항제는 효능제 또는 역 효능제의 부재 하에 활성을 갖지 않지만, 어느 하나의 활성을 차단하여 생물학적 반응의 변화를 유발하지 않을 수 있다.
"DAT 대 SERT 비"는 세포외 5-HT 농도의 증가에 비해 세포외 도파민을 증가시키는 물질 (예를 들어, 화합물 또는 약물)의 경향을 지칭한다. 이러한 비의 보다 높은 수는 세로토닌보다 도파민의 더 큰 양의 증가를 나타내는 반면, 보다 낮은 수는 도파민보다 5-HT가 더 많이 증가하는 것을 나타낸다. 정확한 수는 사용된 검정에 따라 달라진다. 비는 본원에서 (DAT EC50)-1/(SERT EC50)-1로서 계산된다. 일부 간행물은 이러한 비를 계산하기 위해 방출을 유발하기 위한 EC50 대신에 흡수를 억제하기 위한 IC50을 사용하며, 이는 종종 모노아민 방출제인 물질에 대해 매우 상이한 결과를 생성할 것이다. 따라서, 사용된 검정 및 측정의 관점에서 숫자를 검토하는 것이 중요하다.
"IC50"은 생물학적 과정의 50% 억제에 필요한 물질 (예를 들어, 화합물 또는 약물)의 농도를 지칭한다. 예를 들어, IC50은 적합한 검정에서 결정된 바와 같은 물질의 반수 최대 (50%) 억제 농도 (IC)를 지칭한다. 유사하게, EC50은 기준선 활성과 최대 반응 사이의 중간에 반응을 유발하는 물질의 농도를 지칭한다. 일부 경우에, IC50 또는 EC50은 시험관내 검정 시스템에서 결정된다. 본원에 사용된 일부 실시양태에서, IC50 (또는 EC50)은 수용체의 50% 억제 (또는 여기)에 필요한 조정제의 농도, 예를 들어 5HT1B를 지칭한다.
"조정하다" 또는 "조정하는" 또는 "조정"은 특정한 활성, 기능 또는 분자의 양, 품질 또는 효과의 증가 또는 감소를 지칭한다. 제한이 아닌 예시로서, G 단백질-커플링된 수용체의 효능제, 부분 효능제, 길항제 및 알로스테릭 조정제 (예를 들어, 양성 알로스테릭 조정제) (예를 들어, 5-HT1B)는 수용체의 조정제이다.
"신경가소성"은 뇌가 대상체의 일생에 걸쳐 그의 구조 및/또는 기능을 변화시키는 능력을 지칭한다. 뇌에 대한 변화의 예는 예컨대 손상으로 인한 내부 및/또는 외부 자극에 적응하거나 반응하는 능력, 및 새로운 신경돌기, 수지상극 및 시냅스를 생성하는 능력을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
문맥에 사용된 질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환의 억제, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 발생 또는 진행의 정지 또는 감소; 또는 (ii) 질환의 완화, 즉 질환 또는 그의 임상 증상의 퇴행의 유발을 포함한다. 질환의 억제는, 예를 들어 예방을 포함할 것이다. 따라서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 목적을 위한 치료를 실시하는데 필요한 치료량이, 예를 들어 임상적으로 진단가능한 증상을 갖는 환자에서 개선의 객관적 지표를 제공하는 양일 것임을 이해할 것이다. 다른 이러한 측정, 이익, 및 대용물 또는 임상 종점은, 단독으로든 조합되든, 통상의 기술자에게 이해될 것이다.
II. 본 발명의 화합물
거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 하나의 거울상이성질체를 다른 것보다 더 많은 양으로 함유하는 혼합물이다. S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 55% 이상의 S-거울상이성질체, 및 전형적으로 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이상의 S-거울상이성질체를 함유한다. R-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 55% 이상의 R-거울상이성질체, 및 전형적으로 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 R-거울상이성질체를 함유한다. S 또는 R 거울상이성질체의 특정 비는 원하는 효과의 균형을 맞추기 위해 건강 관리 전문가에 의해 환자의 필요를 위해 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 라세미 혼합물을 포함하지 않고, 순수한 이성질체 또는 실질적으로 순수한 이성질체를 포함하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, 5-Bk-5-MAPB, 6-Bk-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 본원에 기재된 임의의 화합물은 본원에 기재된 임의의 구체적으로 항목화된 치료 방법의 목표를 달성하는 경우에 실질적으로 순수한 이성질체로서 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원에서 전형적으로 지칭되는 키랄 탄소는 페닐에틸아민 모티프 내의 아민에 대해 알파인 탄소이다. 물론, 화합물은 부분입체이성질체를 생성하는 추가의 키랄 중심을 가질 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 출원에서, 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한"에서 언급된 1급 키랄 탄소는 제공된 구조에서 아민에 대해 알파인 탄소이다.
본 발명의 한 측면에서, 거울상이성질체적으로 풍부하거나 거울상이성질체적으로 실질적으로 순수한 R-5-MAPB, S-5-MAPB, R-6-MAPB, 또는 R-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 포함하는 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 5-MAPB 또는 6-MAPB의 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로-풍부한 혼합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
Figure pct00099
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 단리된 거울상이성질체는 정신 장애 또는 정신적 증강을 위한 치료의 목표와 관련된 목적하는 수용체 및 수송체에서 개선된 결합을 나타낸다.
라세미 혼합물이 아닌 이들 엔탁토겐 화합물의 S- 또는 R-거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 갖는 것이 유용하다는 것을 발견하였다. 놀랍게도, 보다 많은 양의 S-거울상이성질체 5-MAPB 또는 6-MAPB를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 최대화하는 반면, 5-MAPB 또는 6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 R-거울상이성질체는 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 최대화하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과 및 니코틴-수용체-의존성 또는 도파민성 치료 효과의 미리 결정된 조합을 달성하는 S-5-MAPB 및 R-5-MAPB의 균형잡힌 혼합물 또는 S-6-MAPB 및 R-6-MAPB의 균형잡힌 혼합물이다. 효과는 최적의 치료 효과를 위해 원하는 대로 조정될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, S-5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 S-6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 그를 필요로 하는 숙주, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여되는 경우에 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 최대화하고, 원치 않는 니코틴성 효과 또는 도파민성 효과를 최소화한다.
또 다른 실시양태에서, R-5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 R-6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 그를 필요로 하는 숙주, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여되는 경우에 원치 않는 효과를 최소화하면서 니코틴-수용체-의존성 또는 도파민성-수용체 의존성 치료 효과를 최대화한다.
거울상이성질체의 균형을 주의깊게 선택함으로써 최소화될 수 있는 원치 않는 효과의 비제한적 예는 환각유발 효과, 정신활성 효과 (예컨대 과도한 자극 또는 진정), 생리학적 효과 (예컨대 일과성 고혈압 또는 식욕 억제), 독성 효과 (예컨대 뇌 또는 간에 대한 독성), 남용 경향에 기여하는 효과 (예컨대 이상행복감 또는 도파민 방출), 및/또는 다른 부작용을 포함한다.
놀랍게도, 비-라세미인 5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 비교적 보다 많은 양의 일부 치료 효과 (예컨대 정서 개방성)를 갖는 반면 남용 경향 (예컨대 보다 큰 평온 및 평화로 이어지는 개방성에 비해 남용을 초래할 수 있는 인지가능한 '우수한 약물 효과'로 이어짐)과 연관하여 보다 적은 효과를 갖는다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 정서적 치료 효과 및 인지가능한 기분 효과의 미리 결정된 조합을 달성하는 S-5-MAPB 및 R-5-MAPB의 균형잡힌 혼합물 또는 S-6-MAPB 및 R-6-MAPB의 균형잡힌 혼합물이다. 효과는 최적의 치료 효과를 위해 원하는 대로 조정될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, S-5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 S-6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 이를 필요로 하는 숙주, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여될 때 정서 개방성 및 인지가능한 기분 효과의 균형을 이룬다.
특정 실시양태에서, S- 또는 R-거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 갖는 것이 바람직하다. 놀랍게도, 보다 많은 양의 5-MAPB 또는 6-MAPB의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 최대화하고, 보다 많은 양의 S-거울상이성질체 5-MAPB 또는 6-MAPB를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 최대화하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과 및 니코틴-수용체-의존성 치료 효과의 미리 결정된 조합을 달성하는 S-5-MAPB 및 R-5-MAPB의 균형잡힌 혼합물 또는 S-6-MAPB 및 R-6-MAPB의 균형잡힌 혼합물이다.
따라서, 한 실시양태에서, S-5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 S-6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 그를 필요로 하는 숙주, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여되는 경우에 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 최대화하고 원치 않는 니코틴성 효과를 최소화한다.
또 다른 실시양태에서, R-5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 R-6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 포유동물, 예를 들어 인간을 비롯한 이를 필요로 하는 숙주에게 투여되는 경우에 원치 않는 효과를 최소화하면서 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 최대화한다.
본 발명은 또한 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 또는 해리성 장애 또는 배경기술을 비롯한 본원에 기재된 임의의 다른 장애의 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 CNS 장애를 치료하기 위해, 환자, 예컨대 인간에게 유효량을 투여함으로써 화학식 I-X의 화합물 및 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, 5-Bk-5-MAPB, 6-Bk-MAPB, Bk-5-MBPB, Bk-6-MBPB 또는 화학식 A-F의 화합물의 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물에 대한 새로운 의학적 용도를 제공한다.
본 발명의 벤조푸란 유도체 중 몇몇은 직접적인 5-HT1B 효능제인 것으로 밝혀졌다. 5-HT1B 효능제 및 또한 5-HT 방출제인 물질은 거의 공지되어 있지 않으며, 이들 중 일부는 상당한 독성을 나타낸다. 예를 들어, m-클로로페닐피페라진 (mCPP)이 한 예이지만, 이는 불안발생성이고, 두통을 유도하여, 임의의 임상 용도를 제한한다. MDMA 자체는 5-HT1B에 결합하지 않는다 (Ray. 2010. PloS one, 5(2), e9019). 5-HT1B 효능작용은, 상승된 세포외 세로토닌에 속발성인 이들 수용체의 간접 자극이 MDMA의 친사회적 효과에 필요한 것으로 가정되고 (Heifets et al. 2019. Science translational medicine, 11(522)), 반면 엔탁토겐성 효과의 다른 측면은 모노아민 방출에 기인한다는 점에서 주목할 만하다 (예를 들어, 문헌 [Luethi & Liechti. 2020. Archives of Toxicology, 94(4), 1085-1133). 따라서, 개시된 화합물에 의해 나타난 5-HT1B 자극 및 모노아민 방출의 고유한 비는 MDMA 또는 다른 공지된 엔탁토겐에 의해 달성될 수 없는 치료 효과의 상이한 프로파일을 가능하게 한다.
본 발명의 화합물은 치료 용도에 중요한 5-HT 선택성 패턴을 나타낸다. 5-HT 수용체의 다양한 하위유형은 환자에게 상이한 느낌 경험을 유도할 수 있다. 5-HT2A 수용체의 효능작용은 두려움 및 환각의 느낌을 유발할 수 있지만, 5-HT1B의 효능작용은 엔탁토겐의 친사회적 효과와 연관되는 것으로 여겨진다. 5-HT 수용체의 다양한 하위유형은 또한 환자에 대한 상이한 독성 위험에 기여할 수 있다. MDMA 및 다른 세로토닌성 약물의 투여는 저나트륨혈증의 상승된 급성 위험과 연관된다. 5-HT2수용체의 자극은 항이뇨 호르몬 방출의 중요한 촉발인 것으로 공지되어 있다 (Iovino et a. Current pharmaceutical design 18, no. 30 (2012): 4714-4724).
놀랍게도, 본 발명의 거울상이성질체 조성물은 5-HT2A의 불량한 효능제이도록 선택될 수 있지만, 5-HT1B에 대한 활성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 비제한적 예시적 실시예 6에 기재된 바와 같이, 대부분의 화합물은 5-HT2A 효능제 활성을 나타내지 않지만, 약 5 내지 0.0005 μM, 또는 3 내지 0.10 μM 범위의 5-HT1B 효능제 활성을 나타낸다. 중요하게는, 5-HT1B 효능제 활성 효과는 세로토닌 방출의 간접적 결과로서보다는 수용체에 대한 직접적 작용을 통해 발생한다. 이러한 특성은 이전에 MDMA를 비롯한 엔탁토겐에서 관찰되지 않았기 때문에 이는 예상치 못한 발견이다. 한 실시양태에서, 5-HT2A 수용체에 비해 5-HT1B 수용체에 대한 선택성은 본 발명의 화합물을 사용한 치료를 받고 있는 환자에 대해 보다 이완되고 치료적으로 생산적인 경험을 가능하게 한다.
개시된 화합물에 의해 나타난 5-HT1B 자극 및 5-HT 방출의 고유한 비는 MDMA 또는 다른 공지된 엔탁토겐에 의해 달성될 수 없는 치료 효과 및 부작용의 상이한 프로파일을 가능하게 한다. 5-HT를 방출하는 바람직하지 않은 효과는 저나트륨혈증 또는 식욕 상실일 수 있다. SERT와 상호작용하여 5-HT를 방출함으로써 모든 세로토닌 수용체의 효능작용을 증가시키는 약물, 예컨대 d-펜플루라민이 식욕억제제로서 사용되어 왔다. 유사하게, MDMA는 식욕을 급성으로 억제하는 것으로 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Vollenweider et al. Neuropsychopharmacology 19, no. 4 (1998): 241-251.] 참조).
따라서, 비제한적 예시적 실시예 9에 기재된 바와 같이, 본 발명의 거울상이성질체 조성물은 대략 5 내지 0.001 μM 또는 1.3 내지 0.003 μM 범위의 효력 (EC50)으로 5-HT를 방출하는 능력을 갖는다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, SERT-매개 5-HT 방출에 비해 5-HT1B 수용체에 대한 선택성은 세로토닌 방출로부터의 보다 적은 다른 부작용, 예컨대 보다 적은 식욕 상실 또는 저나트륨혈증의 위험과 함께 본 발명의 화합물을 사용한 치료를 받고 있는 환자에 대해 치료적으로 생산적인 경험을 가능하게 한다.
본 발명은 또한 신경전달물질 수송체에 대한 유익한 선택성 프로파일을 갖는 화합물을 포함한다. NET를 약하게 활성화시키는 것 (심혈관 독성 위험을 감소시킴)과 비교적 낮은 DAT 대 SERT 비를 갖는 것 (중독 경향에 비해 치료 효과를 증가시킴)의 균형은 본 발명의 화합물 및 조성물에 의해 나타나는 엔탁토겐성 요법의 바람직한 특색이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X의 활성 화합물을 제공한다:
Figure pct00100
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3B 및 R4B는 독립적으로 -H, -X, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3B 및 R4B 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R3I 및 R4I는 독립적으로 -H, -X, -OH, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I 및 R4I 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R3J 및 R4J는 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고;
R4E는 C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3으로부터 선택되고;
R4H는 -X, -CH2CH2CH3, -CH2OH, -CH2X, 및 -CHX2로부터 선택되고;
R5A 및 R5G는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고, R5A가 C2 알킬 또는 H인 경우에, R6A는 -H가 아니고, R5G가 -H 또는 C2 알킬인 경우에, R6G는 -H가 아니고;
R5B는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R5C는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5D, R5E, R5F, 및 R5J는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R5F가 -H 또는 C1 알킬인 경우에, R6F는 -H일 수 없고, R5J가 C1 알킬인 경우에, R3J 및 R4J 중 적어도 1개는 H가 아니고;
R5I는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I, R4I, 및 R5I 중 적어도 1개는 C1 알킬이 아니고;
R6A, R6B, R6E, R6F, 및 R6G는 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고;
Z는 O 및 CH2로부터 선택된다.
화학식 I-X의 화합물은 요법의 목적을 달성하기 위해 목적하는 바와 같이, 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 또는 실질적으로 순수한 또는 순수한 이성질체로서 사용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XI, 화학식 XII 및 화학식 XIII의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 포함한다:
Figure pct00101
여기서:
R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3으로부터 선택되고, 여기서 R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6K, R6L, 및 R6M은 -H 및 -CH3으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 환자, 예컨대 인간에게 유효량의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물을 투여함으로써 목적하는 효과를 달성하는 본원에 기재된 임의의 용도를 위한 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E, 또는 화학식 F의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 제공한다:
Figure pct00102
여기서
R은 수소 또는 히드록실이다.
RA는 -CH3, -CH2Y, -CHY2, -CY3, -CH2CH3, -CH2CH2Y, -CH2CHY2, -CH2CY3, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이고;
Q는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00103
;
Y는 할로겐이다.
이들 실시양태의 특정 측면에서, 화학식 I-XIII 또는 화학식 A-F의 1종 이상의 선택된 화합물은 유효량을 그를 필요로 하는 숙주, 예컨대 인간에게 실질적으로 순수한 거울상이성질체 (또는 적절한 경우에 부분입체이성질체)의 조성물, 또는 대안적으로 1종의 거울상이성질체가 다른 것에 비해 풍부한 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물로 투여함으로써 개선 또는 "조정"될 수 있다. 이러한 방식으로, 상기 기재된 바와 같이, 거울상이성질체 형태는 다양한 5-HT 수용체, 도파민 수용체, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 및 노르에피네프린 수용체에 대해 서로 상이하게 작용하여, 가변 효과를 생성하고, 이들 효과는 환자에 대한 목적하는 결과에 기초하여 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 임의의 선택된 화합물 또는 혼합물은 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭 (약물요법)과 함께 또는 상용 의료 요법의 일부로서 유효량으로 환자에게 투여된다.
한 실시양태에서, 화학식 A 및 화학식 B의 화합물은, 예를 들어 알파 탄소에 부착된 에틸 기 상의 1개 이상의 수소 대신에 1개 이상의 할로겐을 가짐으로써 할로겐화된다.
본 발명은 또한 특정 실시양태에서 하기 화학식 C 또는 화학식 D 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS 활성의 조정 방법 및/또는 외상후 스트레스 및 적응 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 CNS 장애의 치료 방법에 있을 수 있는 화합물을 제공한다:
Figure pct00104
여기서 RA는 -CH3, -CH2Y, -CHY2, -CY3, -CH2CH3, -CH2CH2Y, -CH2CHY2, -CH2CY3, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이고;
Q는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00105
;
Y는 할로겐이다.
한 실시양태에서, 화학식 C 및 화학식 D의 화합물은, 예를 들어 위치 RA에 정의된 바와 같이, 예를 들어 알파 탄소에 부착된 알킬 기 상의 1개 이상의 수소 대신에 1개 이상의 할로겐을 가짐으로써 할로겐화된다 (예를 들어, 할로겐화 알파-에틸 또는 알파-메틸 화합물).
본 발명은 또한 하기 화학식 E 또는 화학식 F 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS 활성의 조정 방법 및/또는 외상후 스트레스 및 적응 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 CNS 장애의 치료 방법에 사용될 수 있는 화합물을 제공한다:
Figure pct00106
여기서 RA는 -CH3, -CH2Y, -CHY2, -CY3, -CH2CH3, -CH2CH2Y, -CH2CHY2, -CH2CY3, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이고;
Q는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00107
;
Y는 할로겐이다.
한 실시양태에서, 화학식 E 및 화학식 F의 화합물은, 예를 들어 위치 RA에 정의된 바와 같이, 예를 들어 알파 탄소에 부착된 알킬 기 상의 1개 이상의 수소 대신에 1개 이상의 할로겐을 가짐으로써 할로겐화된다 (예를 들어, 할로겐화 알파-에틸 또는 알파-메틸 화합물).
본 발명은 또한 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 Bk-5-MAPB 및 Bk-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 제공한다:
Figure pct00108
화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 조성물, 예컨대 1종의 거울상이성질체가 과량으로, 특히 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 98% 이상 (100% 포함)의 정도로 존재하는 거울상이성질체의 혼합물로 제공될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00109
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00110
Figure pct00111
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00112
Figure pct00113
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00114
Figure pct00115
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00116
Figure pct00117
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00118
Figure pct00119
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00120
Figure pct00121
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00122
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00123
Figure pct00124
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00125
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00126
Figure pct00127
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00128
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00129
Figure pct00130
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00131
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00132
Figure pct00133
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00134
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00135
Figure pct00136
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00137
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00138
Figure pct00139
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00140
Figure pct00141
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00142
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00143
Figure pct00144
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00145
Figure pct00146
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00147
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00148
Figure pct00149
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00150
Figure pct00151
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00152
Figure pct00153
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00154
Figure pct00155
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00156
Figure pct00157
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00158
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00159
Figure pct00160
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00161
Figure pct00162
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00163
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00164
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00165
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00166
Figure pct00167
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00168
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00169
Figure pct00170
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00171
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00172
Figure pct00173
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00174
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00175
Figure pct00176
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00177
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00178
Figure pct00179
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00180
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00181
Figure pct00182
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00183
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00184
Figure pct00185
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특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00186
.
본 발명의 특정 화합물은 또한 엔올 형태, 케토 형태 및 그의 혼합물을 비롯한 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 도시된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포괄한다. 케토-엔올 호변이성질현상은, 예를 들어 카르보닐 기에 인접한 알파 탄소로부터의 수소의 가역적 전달에 이는 이중 결합 전달이다. 용액에서, 화합물은 평형에 도달할 때까지 하나의 호변이성질체로부터 다른 것으로의 동역학적 변환을 자발적으로 겪을 것이며, 일반적으로 엔올 호변이성질체보다 케토 호변이성질체를 강하게 선호하지만, 용매, pH 및 온도와 같은 인자에 좌우된다. 케토 및 엔올 호변이성질체는 구별가능한 물리화학적 특성을 가질 수 있지만; 그러나, 이들이 용액 중에서 상호전환될 것이기 때문에, 문맥상 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 그의 케토 형태의 화합물 (예를 들어, Q가
Figure pct00187
인 경우)에 대한 언급은 그의 엔올 형태의 화합물 (예를 들어, Q가
Figure pct00188
인 경우)을 지칭하며 이를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 화합물은 또한 하기 논의된 바와 같이 고리-쇄 호변이성질체로서 존재할 수 있다.
거울상이성질체 화합물의 제조
광학 활성 형태를 제조하고 활성을 결정하기 위한 다양한 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 방법은 본원에 기재된 표준 방법 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 유사한 검정을 포함한다. 본 개시내용에 따른 화합물의 광학 이성질체를 수득하는데 사용될 수 있는 방법의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
a) 개별 거울상이성질체의 거시적 결정이 수동으로 분리되는 결정의 물리적 분리. 이 기술은 특히 별개의 거울상이성질체의 결정이 존재하고 (즉, 물질이 집합체임), 결정이 시각적으로 구별되는 경우에 사용될 수 있음;
b) 개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화시키는 동시 결정화 (후자가 고체 상태의 집합체인 경우에만 가능함);
c) 거울상이성질체와 효소의 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 효소적 분해;
d) 효소적 비대칭 합성, 합성의 적어도 하나의 단계가 효소적 반응을 사용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 합성 기술;
e) 목적 거울상이성질체가 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물에 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성하는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 합성되는 화학적 비대칭 합성;
f) 라세미 화합물을 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 부분입체이성질체 분리. 이어서 생성된 부분입체이성질체를 이제 보다 뚜렷한 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이후에 키랄 보조제를 제거하여 목적 거울상이성질체를 수득함;
g) 라세미체로부터의 부분입체이성질체를 평형화시켜 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 생성하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 우선적 결정화가 평형을 교란시켜 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터의 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 하는 1차 및 2차 비대칭 변환. 이어서 목적 거울상이성질체가 부분입체이성질체로부터 방출됨;
h) 동역학적 조건 하에 거울상이성질체와 키랄, 거울상이성질체적으로 풍부한 시약 또는 촉매의 불균등한 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가의 분해)를 포함하는 동역학적 분해;
i) 거울상이성질체적으로 풍부한 전구체로부터의 거울상이성질체특이적 합성으로서, 이에 의해 목적 거울상이성질체가 비-키랄 출발 물질로부터 수득되고, 여기서 입체화학적 완전성은 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 또는 단지 최소로만 손상됨;
j) 라세미체의 거울상이성질체가 고정상과 그의 상이한 상호작용에 의해 액체 이동상에서 분리되는 키랄 액체 크로마토그래피. 고정상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나 또는 이동상은 상이한 상호작용을 유발하는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
k) 라세미체를 휘발시키고, 거울상이성질체를 고정된 거울상이성질체적으로 풍부한 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과 기체 이동상에서 상이한 상호작용에 의해 분리하는 키랄 기체 크로마토그래피;
l) 1종의 거울상이성질체의 특정한 키랄 용매로의 우선적 용해에 의해 거울상이성질체가 분리되는 키랄 용매로의 추출; 및
m) 라세미체가 박막 장벽과 접촉하여 위치되는 키랄 막을 가로지르는 수송. 장벽은 전형적으로 라세미체를 함유하는 2종의 혼화성 유체를 분리하고, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력은 막 장벽을 가로지르는 우선적 수송을 유발한다. 분리는 막의 거울상이성질체적으로 풍부한 키랄 성질의 결과로서 일어나며, 이는 라세미체의 단지 1종의 거울상이성질체만이 통과하도록 함.
부분입체이성질체가 존재하는 경우, 화합물은 본원에 교시된 바와 같이 환자에 적절한 치료 효과를 제공하는 임의의 부분입체이성질체 형태 또는 형태의 혼합물로 사용될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로, R-거울상이성질체로서, S-거울상이성질체로서, 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 부분입체이성질체 형태로 투여될 수 있다.
하기 화합물은 지정된 R 기가 수소가 아닌 경우에 1차 입체중심이 존재하는 위치를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00189
여기서 R5A는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00190
여기서 R5B는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00191
여기서 R5C는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00192
여기서 R5D는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00193
여기서 R5E는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00194
여기서 R5F는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00195
여기서 R5G는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00196
여기서 R4H는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00197
.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00198
여기서 R5J는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00199
여기서 R5K는 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00200
여기서 R5L은 수소가 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 거울상이성질체는 하기를 포함한다:
Figure pct00201
여기서 R5M은 수소가 아니다.
거울상이성질체적으로 풍부한 제약 조성물
본 발명의 키랄 화합물은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 유리 아민으로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 제조될 수 있다. 키랄 화합물의 제약상 허용되는 염은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 유리 아민 및 키랄 산으로부터의 염의 분별 결정화로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 유리 아민을 키랄 보조제와 반응시키고, 거울상이성질체를 크로마토그래피에 의해 분리한 다음, 키랄 보조제를 제거하여 유리 아민을 재생시킬 수 있다. 또한, 거울상이성질체의 분리는 본 발명의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 시점에서 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 키랄 합성을 사용하여 제조될 수 있다.
거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 하나의 거울상이성질체를 다른 것보다 더 많은 양으로 함유하는 혼합물이다. S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 55% 이상의 S-거울상이성질체, 보다 전형적으로는 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 S-거울상이성질체를 함유한다. R-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 55% 이상의 R-거울상이성질체, 보다 전형적으로 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상의 R-거울상이성질체를 함유한다.
한 실시양태에서, 보다 많은 양의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 최대화한다. 한 실시양태에서, 보다 많은 양의 S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 최대화한다. 따라서, 한 실시양태에서, S-5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 S-6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 그를 필요로 하는 숙주, 예를 들어 인간을 비롯한 포유동물에게 투여되는 경우에 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 최대화하고 원치 않는 니코틴성 효과를 최소화한다. 또 다른 실시양태에서, R-5-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 R-6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물은 포유동물, 예를 들어 인간을 비롯한 이를 필요로 하는 숙주에게 투여되는 경우에 원치 않는 효과를 최소화하면서 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 최대화한다.
최소화될 수 있는 원치 않는 효과의 비제한적 예는 정신활성 효과 (예컨대 과도한 자극 또는 진정), 생리학적 효과 (예컨대 일과성 고혈압 또는 식욕 억제), 독성 효과 (예컨대 뇌 또는 간에 대한 것), 남용 경향에 기여하는 효과 (예컨대 이상행복감 또는 도파민 방출), 및 다른 부작용을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과 및 니코틴-수용체-의존성 치료 효과의 미리 결정된 조합을 달성하는 S-5-MAPB 및 R-5-MAPB의 균형잡힌 혼합물 (라세미체가 아님) 또는 S-6-MAPB 및 R-6-MAPB의 균형잡힌 혼합물 (라세미체가 아님)이다.
특정 실시양태에서, 5-MAPB 또는 6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 제제의 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 S-5-MAPB가 풍부하다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 R-5-MAPB가 풍부하다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 S-6-MAPB가 풍부하다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 R-6-MAPB가 풍부하다.
하기 실시예 1은 5-MAPB의 특정 거울상이성질체적으로 풍부한 제제 (즉, S-5-MAPB 및 R-5-MAPB 포함)의 제조를 위한 비제한적 예를 제공한다. 6-MAPB의 거울상이성질체적으로 풍부한 제제 (즉, S-6-MAPB, R-6-MAPB)는 라세미 6-MAPB HCl을 사용하여 유사하게 생산될 수 있다.
본 발명의 거울상이성질체적으로 풍부한 제약 조성물을 비롯한 제약 조성물에 대한 특정한 실시양태는 하기를 포함한다:
a) S-5-MAPB;
b) R-5-MAPB;
c) S-6-MAPB;
d) R-6-MAPB;
e) 화합물이 유리 염기인 실시양태 (a)-(d);
f) 화합물이 염인 실시양태 (a)-(d);
g) 화합물이 히드로클로라이드 염인 실시양태 (f);
h) S-5-MAPB, R-5-MAPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 많은 S-거울상이성질체가 존재함);
i) S-5-MAPB, R-5-MAPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 적은 S-거울상이성질체가 존재함);
j) S-6-MAPB, R-6-MAPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 많은 S-거울상이성질체가 존재함);
k) S-6-MAPB, R-6-MAPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 적은 S-거울상이성질체가 존재함);
l) S-5-MAPB, R-5-MAPB의 혼합물 (약 65%가 S-거울상이성질체이고, 약 35%는 R-거울상이성질체임);
m) S-5-MAPB, R-5-MAPB의 혼합물 (65% 초과가 S-거울상이성질체이고, 35% 미만이 R-거울상이성질체임);
n) S-5-MAPB, R-5-MAPB의 혼합물 (90% 초과가 S-거울상이성질체이고, 10% 미만이 R-거울상이성질체임);
o) S-5-MAPB, R-5-MAPB의 혼합물 (약 35%가 S-거울상이성질체이고, 약 65%가 R-거울상이성질체임);
p) S-5-MAPB, R-5-MAPB의 혼합물 (35% 미만이 S-거울상이성질체이고, 65% 초과가 R-거울상이성질체임);
q) S-5-MAPB, R-5-MAPB의 혼합물 (10% 미만이 S-거울상이성질체이고, 90% 초과가 R-거울상이성질체임);
r) S-6-MAPB, R-6-MAPB의 혼합물 (약 65%가 S-거울상이성질체이고, 약 35%가 R-거울상이성질체임);
s) S-6-MAPB, R-6-MAPB의 혼합물 (65% 초과가 S-거울상이성질체이고, 35% 미만이 R-거울상이성질체임);
t) S-6-MAPB, R-6-MAPB의 혼합물 (90% 초과가 S-거울상이성질체이고, 10% 미만이 R-거울상이성질체임);
u) S-6-MAPB, R-6-MAPB의 혼합물 (35% 이하가 S-거울상이성질체이고, 65% 이상이 R-거울상이성질체임);
v) S-6-MAPB, R-6-MAPB의 혼합물 (약 35%가 S-거울상이성질체이고, 약 65%가 R-거울상이성질체임); 및
w) S-6-MAPB, R-6-MAPB의 혼합물 (10% 미만이 S-거울상이성질체이고, 90% 초과가 R-거울상이성질체임).
x) S-5-MBPB;
y) R-5- MBPB;
z) S-6-MBPB;
aa) R-6-MBPB;
bb) 화합물이 유리 염기인 실시양태 (x)-(aa);
cc) 화합물이 염인 실시양태 (x)-(aa);
dd) 화합물이 히드로클로라이드 염인 실시양태 (cc);
ee) S-5-MBPB, R-5-MBPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 많은 S-거울상이성질체가 존재함);
ff) S-5-MBPB, R-5-MBPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 적은 S-거울상이성질체가 존재함);
gg) S-6-MBPB, R-6-MBPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 많은 S-거울상이성질체가 존재함);
hh) S-6-MBPB, R-6-MBPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 적은 S-거울상이성질체가 존재함);
ii) S-5-MBPB, R-5-MBPB의 혼합물 (약 65%가 S-거울상이성질체이고, 약 35%가 R-거울상이성질체임);
jj) S-5-MBPB, R-5-MBPB의 혼합물 (약 65% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 35% 미만이 R-거울상이성질체임);
kk) S-5-MBPB, R-5-MBPB의 혼합물 (약 90% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 10% 미만이 R-거울상이성질체임);
ll) S-5-MBPB, R-5-MBPB의 혼합물 (약 35%가 S-거울상이성질체이고, 약 65%가 R-거울상이성질체임);
mm) S-5-MBPB, R-5-MBPB의 혼합물 (약 35% 미만이 S-거울상이성질체이고, 약 65% 초과가 R-거울상이성질체임);
nn) S-5-MBPB, R-5-MBPB의 혼합물 (약 10% 미만이 S-거울상이성질체이고, 약 90% 초과가 R-거울상이성질체임);
oo) S-6-MBPB, R-6-MBPB의 혼합물 (약 65%이 S-거울상이성질체이고, 약 35%가 R-거울상이성질체임);
pp) S-6-MBPB, R-6-MBPB의 혼합물 (약 65% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 35% 미만이 R-거울상이성질체임);
qq) S-6-MBPB, R-6-MBPB의 혼합물 (약 90% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 10% 미만이 R-거울상이성질체임);
rr) S-6-MBPB, R-6-MBPB의 혼합물 (약 35% 이하가 S-거울상이성질체이고, 약 65% 이상이 R-거울상이성질체임);
ss) S-6-MBPB, R-6-MBPB의 혼합물 (약 35%가 S-거울상이성질체이고, 약 65%가 R-거울상이성질체임); 및
tt) S-6-MBPB, R-6-MBPB의 혼합물 (약 10% 미만이 S-거울상이성질체이고, 약 90% 초과가 R-거울상이성질체임).
uu) S-Bk-5-MAPB;
vv) R-Bk-5-MAPB;
ww) S-Bk-6- MAPB;
xx) R-Bk-6-MAPB;
yy) 화합물이 유리 염기인 실시양태 (uu)-(xx);
zz) 화합물이 염인 실시양태 (uu)-(xx);
aaa) 화합물이 히드로클로라이드 염인 실시양태 (zz);
bbb) S-Bk-5-MAPB, R-Bk-5-MAPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 많은 S-거울상이성질체가 존재함);
ccc) S-Bk-5-MAPB, R-Bk-5-MAPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 적은 S-거울상이성질체가 존재함);
ddd) S-Bk-6-MAPB, R-Bk-6-MAPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 많은 S-거울상이성질체가 존재함);
eee) S-Bk-6-MAPB, R-Bk-6-MAPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 적은 S-거울상이성질체가 존재함);
fff) S-Bk-5-MAPB, R-Bk-5-MAPB의 혼합물 (약 65%가 S-거울상이성질체이고, 약 35%가 R-거울상이성질체임);
ggg) S-Bk-5-MAPB, R-Bk-5-MAPB의 혼합물 (약 65% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 35% 미만의 R-거울상이성질체임);
hhh) S-Bk-5-MAPB, R-Bk-5-MAPB 의 혼합물 (약 90% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 10% 미만이 R-거울상이성질체임);
iii) S-Bk-5-MAPB, R-Bk-5-MAPB의 혼합물 (약 35%가 S-거울상이성질체이고, 약 65%가 R-거울상이성질체임);
jjj) S-Bk-5-MAPB, R-Bk-5-MAPB의 혼합물 (약 35% 미만이 S-거울상이성질체이고, 약 65% 초과가 R-거울상이성질체임);
kkk) S-Bk-5-MAPB, R-Bk-5-MAPB의 혼합물 (약 10% 미만이 S-거울상이성질체이고, 약 90% 초과가 R-거울상이성질체임);
lll) S-Bk-6-MAPB, R-Bk-6-MAPB의 혼합물 (약 65%가 S-거울상이성질체이고, 약 35%가 R-거울상이성질체임);
mmm) S-Bk-6-MAPB, R-Bk-6-MAPB의 혼합물 (약 65% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 35% 미만이 R-거울상이성질체임);
nnn) S-Bk-6-MAPB, R-Bk-6-MAPB의 혼합물 (약 90% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 10% 미만이 R-거울상이성질체임);
ooo) S-Bk-6-MAPB, R-Bk-6-MAPB의 혼합물 (약 35% 이하가 S-거울상이성질체이고, 약 65% 이상이 R-거울상이성질체임);
ppp) S-Bk-6-MAPB, R-Bk-6-MAPB의 혼합물 (약 35%가 S-거울상이성질체이고, 약 65%가 R-거울상이성질체임); 및
qqq) S-Bk-6-MAPB, R-Bk-6-MAPB의 혼합물 (약 10% 미만이 S-거울상이성질체이고, 약 90% 초과가 R-거울상이성질체임).
rrr) S-Bk-5-MBPB;
sss) R-Bk-5- MBPB;
ttt) S-Bk-6- MBPB;
uuu) R-Bk-6- MBPB;
vvv) 화합물이 유리 염기인 실시양태 (rrr)-(uuu);
www) 화합물이 염인 실시양태 (rrr)-(uuu);
xxx) 화합물이 히드로클로라이드 염인 실시양태 (www);
yyy) S-Bk-5-MBPB, R-Bk-5-MBPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 많은 S-거울상이성질체가 존재함);
zzz) S-Bk-5-MBPB, R-Bk-5-MBPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 적은 S-거울상이성질체가 존재함);
aaaa) S-Bk-6-MBPB, R-Bk-6-MBPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 많은 S-거울상이성질체가 존재함);
bbbb) S-Bk-6-MBPB, R-Bk-6-MBPB의 혼합물 (R-거울상이성질체보다 적은 S-거울상이성질체가 존재함);
cccc) S-Bk-5-MBPB, R-Bk-5-MBPB의 혼합물 (약 65%가 S-거울상이성질체이고, 약 35%가 R-거울상이성질체임);
dddd) S-Bk-5-MBPB, R-Bk-5-MBPB의 혼합물 (약 65% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 35% 미만이 R-거울상이성질체임);
eeee) S-Bk-5-MBPB, R-Bk-5-MBPB 의 혼합물 (약 90% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 10% 미만이 R-거울상이성질체임);
ffff) S-Bk-5-MBPB, R-Bk-5-MBPB의 혼합물 (약 35%가 S-거울상이성질체이고, 약 65%가 R-거울상이성질체);
gggg) S-Bk-5-MBPB, R-Bk-5-MBPB의 혼합물 (약 35% 미만이 S-거울상이성질체이고, 약 65% 초과가 R-거울상이성질체임);
hhhh) S-Bk-5-MBPB, R-Bk-5-MBPB의 혼합물 (약 10% 미만이 S-거울상이성질체이고, 약 90% 초과가 R-거울상이성질체임);
iiii) S-Bk-6-MBPB, R-Bk-6-MBPB의 혼합물 (약 65%가 S-거울상이성질체이고, 약 35%가 R-거울상이성질체임);
jjjj) S-Bk-6-MBPB, R-Bk-6-MBPB의 혼합물 (약 65% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 35% 미만이 R-거울상이성질체임);
kkkk) S-Bk-6-MBPB, R-Bk-6-MBPB 의 혼합물 (약 90% 초과가 S-거울상이성질체이고, 약 10% 미만이 R-거울상이성질체임);
llll) S-Bk-6-MBPB, R-Bk-6-MBPB의 혼합물 (약 35% 이하가 S-거울상이성질체이고, 약 65% 이상이 R-거울상이성질체의 혼합물);
mmmm) S-Bk-6-MBPB, R-Bk-6-MBPB의 혼합물 (약 35%가 S-거울상이성질체이고, 약 65%가 R-거울상이성질체임); 및
nnnn) S-Bk-6-MBPB, R-Bk-6-MBPB의 혼합물 (약 10% 미만이 S-거울상이성질체이고, 약 90% 초과가 R-거울상이성질체임).
상기 실시양태 및 실시양태의 부류는 조합되어 추가의 바람직한 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
III. 정신 장애를 비롯한 CNS 장애의 치료 및 정신적 증강을 위한 방법
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 벤조푸란 화합물 또는 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 염의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 정신 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 CNS 장애, 예컨대 외상후 스트레스 및 적응 장애의 치료 방법 및 용도를 제공한다. 놀랍게도, 이들 화합물이 치료제로서의 그의 용도에 유익한 많은 약리학적 특성을 나타내고, 기존 치료제에 비해 개선을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명은 또한, 예를 들어 우울증, 기분저하증, 불안 및 공포증 장애 (범불안, 사회 불안, 공황, 외상후 스트레스 및 적응 장애 포함), 급식 및 섭식 장애 (폭식, 폭식증 및 신경성 식욕부진 포함), 다른 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 알콜중독, 담배 남용, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애 (반사회적, 회피적, 경계선성, 히스테리성, 자기애성, 강박성, 편집성, 분열성 및 분열형 인격 장애 포함), 애착 장애, 자폐증 및 해리성 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 장애의 치료 방법을 제공한다.
다양한 질환 및 장애를 치료하는 것에 더하여, 세로토닌계의 활성을 조정하는 사용된 방법은 특히 비-질환 상태에서의 CNS 기능을 개선시키는 데, 예컨대 신경병적경향 및 심리적 방어성향을 감소시키고, 경험 개방성을 증가시키고, 창의성을 증가시키고, 의사 결정을 보조하는 데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 신경계 상태 (전형적으로 신경학자에 의해 치료되는 상태) 또는 정신과적 상태 (전형적으로 정신과 의사에 의해 치료되는 상태)일 수 있는 CNS 장애를 갖는 숙주, 전형적으로 인간을 치료하기 위한 유효량으로 제공된다. 신경계 장애는 전형적으로 뇌, 척수 또는 다른 신경의 구조, 생화학에 영향을 미치거나 또는 전기적 이상을 유발하는 것이다. 정신과적 상태는 보다 전형적으로 정신 장애로서 생각되며, 이는 주로 개인 기능의 유의한 고통 또는 장애를 유발하는 생각, 느낌 또는 행동의 이상이다.
따라서, 개시된 화합물은 신경계 또는 정신과적 기능의 개선을 필요로 하는 환자에서 신경계 또는 정신과적 기능을 개선시키기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 신경계 적응증은 졸중, 뇌 외상, 치매 및 신경변성 질환의 치료를 비롯한 개선된 신경가소성을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. MDMA는 신경돌기생성을 촉진하기 위한 7.41 nM의 EC50 및 케타민의 Emax의 대략 2배를 갖는 것으로 보고되었으며, 이는 수지상극의 성장, 시냅스 단백질의 증가된 합성, 및 시냅스 반응의 강화를 비롯한 신경가소성을 촉진하는 그의 능력에 의해 매개되는 것으로 여겨지는 신속 작용 정신적 이익을 갖는다. 문헌 [Ly et al. (Cell reports 23, no. 11 (2018): 3170-3182, https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.022)]의 도 S3. 본 발명의 화합물은 유사하게 정신가소제, 즉 신속한 신경가소성을 유도할 수 있는 소분자로 고려될 수 있다 (Olson, 2018, Journal of experimental neuroscience, 12, 1179069518800508. https://doi.org/10.1177%2F1179069518800508). 예를 들어, 특정 실시양태에서, 개시된 화합물 및 조성물은 어지러움 및 다른 행동곤란을 개선시키거나 또는 파킨슨병 또는 정신분열증을 치료하는데 사용될 수 있다.
용어 "정신과적 기능 개선"은 전통적으로 신경과의사에 의해 치료되지 않지만 때때로 정신과의사에 의해 치료되고 또한 정신치료사, 인생 코치, 개인 피트니스 훈련자, 매개 교사, 상담자 등에 의해 치료될 수 있는 정신 건강 및 생활 상태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 개시된 화합물은 개인에게 일반적으로 혼란스럽거나 심지어 압도적일 수 있는 실제적인 또는 가능한 경험을 효과적으로 숙고하게 할 것으로 생각된다. 이는 마지막 날을 계획하고 재산을 처분하는 치명적인 질병을 갖는 개인을 포함한다. 이는 또한 커플들의 관계 및 이를 다루는 방법에 어려움을 겪는 커플을 포함한다. 이는 또한 경력을 보다 효과적으로 계획하기를 원하는 개인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 화합물은 면역 또는 염증 반응을 조정하기 위해 숙주, 전형적으로 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 세포외 세로토닌을 변경시키며, 이는 면역 기능을 변경시키는 것으로 공지되어 있다. MDMA는 면역 반응의 급성 시간-의존성 증가 및 감소를 일으킨다.
하기 비제한적 예는 본원에 기재된 임의의 장애, 적응증, 사용 방법 또는 투여 요법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 99% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 95% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 90% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 85% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 80% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 75% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 70% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 65% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55 또는 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 95% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 90% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 85% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 80% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 75% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 70% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 65% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55 또는 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 95% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 90% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 85% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 80% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 75% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 70% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 65% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55 또는 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 99% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 95% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 90% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 85% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 80% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 75% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 70% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 65% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55 또는 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 99% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 95% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 90% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 85% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 80% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 75% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 70% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 65% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 R 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55 또는 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 99% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 95% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 90% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 85% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 80% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 75% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 70% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 65% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 60% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55% 초과이다.
특정 실시양태에서, 숙주, 예를 들어 인간은 유효량의 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB의 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 혼합 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물로 치료되며, 여기서 S 거울상이성질체의 퍼센트는 약 55 또는 60% 초과이다.
본 발명은 또한 제약 유효량의 본 발명의 화합물, 예컨대 S-5-MAPB, R-5-MAPB, S-6-MAPB 및/또는 R-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 투여함으로써, CNS의 조절을 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에서 CNS를 조절하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제약 유효량의 5-MBPB 및/또는 6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, CNS의 조절이 필요한 인간을 비롯한 포유동물에서 CNS를 조절하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 유효량의 화학식 A 및/또는 화학식 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, CNS의 조정을 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에서 CNS를 조정하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 유효량의 화학식 C 및/또는 화학식 D 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, CNS의 조정을 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에서 CNS를 조정하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 유효량의 화학식 E 및/또는 화학식 F 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, CNS의 조정을 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에서 CNS를 조정하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, CNS의 조정을 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에서 CNS를 조정하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 유효량의 화학식 XI, 화학식 XII 및/또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써, CNS의 조정을 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에서 CNS를 조정하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 5-MBPB 및 6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 5-MBPB 및 6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 Bk-5-MAPB 및 Bk-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS에서 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 Bk-5-MBPB 및 Bk-6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 화학식 A 및 화학식 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 화학식 C 및 화학식 D 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 화학식 E 및 화학식 F 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, CNS에서의 신경전달의 부적절한 기능과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 인지된 심리적 위협에 대한 부적응 반응을 치료하기 위한 S-5-MAPB, R-5-MAPB, S-6-MAPB, 및/또는 R-6-MAPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, S-5-MAPB, R-5-MAPB, S-6-MAPB, 및/또는 R-6-MAPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 정신요법과 관련하여 투여된다. 한 실시양태에서, S-5-MAPB, R-5-MAPB, S-6-MAPB, 및/또는 R-6-MAPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 독립적 치료로서 투여된다.
본 발명은 또한 인지된 심리적 위협에 대한 부적응 반응을 치료하기 위해 숙주, 전형적으로 인간에게 유효량의 5-MBPB 및/또는 6-MBPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 투여하는 것을 제공한다. 한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 정신요법과 관련하여 투여된다. 한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 단독 치료로서 투여된다.
본 발명은 또한 인지된 심리적 위협에 대한 부적응 반응을 치료하기 위한 유효량의 화학식 A 또는 화학식 B 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 A 또는 화학식 B 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 정신요법과 관련하여 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 A 또는 화학식 B 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 독립적 치료로서 투여된다.
본 발명은 또한 인지된 심리적 위협에 대한 부적응 반응을 치료하기 위한 화학식 C 또는 화학식 D 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 C 또는 화학식 D 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 정신요법과 관련하여 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 C 또는 화학식 D 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 독립적 치료로서 투여된다.
본 발명은 또한 인지된 심리적 위협에 대한 부적응 반응을 치료하기 위한 화학식 E 및/또는 화학식 F 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 정신요법과 관련하여 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 독립적 치료로서 투여된다.
본 발명은 또한 인지된 심리적 위협에 대한 부적응 반응을 치료하기 위한 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 정신요법과 관련하여 투여된다. 한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 단독 치료로서 투여된다.
본 발명은 또한 인지된 심리적 위협에 대한 부적응 반응을 치료하기 위한 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 정신요법과 관련하여 투여된다. 한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB 또는 제약상 허용되는 염 또는 조성물은 단독 치료로서 투여된다.
약물요법 용도의 비제한적 예
보조제로서 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 제약상 허용되는 염 (이하, "약물요법")을 사용하여 수행되는 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭은 전형적으로 세션당 엔탁토겐의 1, 2 또는 드물게 3회 또는 그 초과의 투여로 넓은 간격의 세션에서 수행된다. 이들 세션은 매주만큼 빈번할 수 있지만, 보다 종종 대략 매월 또는 훨씬 덜 빈번하다. 대부분의 경우에, 예를 들어, 정신 곤란의 징후 및 증상의 감소에 의해, 일부 생활 영역에서의 기능의 개선에 의해, 일부 문제에 대한 만족스러운 해결책에 도달함으로써, 또는 일부 다른 사람에 대한 근접성 및 그의 이해의 증가된 느낌에 의해 지시되는 바와 같이, 환자가 유의한 임상적 진행을 경험하기 위해 대략 1 내지 3회의 소수의 약물요법 세션이 필요하다. 일부 실시양태에서, 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭은 유효량의 거울상이성질체적으로 풍부한 S-5-MAPB, R-5-MAPB, S-6-MAPB 및/또는 R-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭은 유효량의 거울상이성질체적으로 풍부한 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 수행된다. 대안적으로, 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭은 유효량의 거울상이성질체적으로 풍부한 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 수행된다. 한 실시양태에서, 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭은 유효량의 거울상이성질체적으로 풍부한 화학식 A 및/또는 화학식 B 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 수행된다. 한 실시양태에서, 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭은 유효량의 거울상이성질체적으로 풍부한 화학식 C 및/또는 화학식 D 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 수행된다. 한 실시양태에서, 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭은 유효량의 거울상이성질체적으로 풍부한 화학식 E 및/또는 화학식 F 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 수행된다.
한 실시양태에서, 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭은 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 및/또는 화학식 XIII 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 수행된다.
한 실시양태에서, 정신요법, 인지 증진 또는 생활 코칭은 유효량의 화학식 XI, 화학식 XII 및/또는 화학식 XIII 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 수행된다.
하기 섹션은 약물요법의 상세한 예를 제공한다. 통상의 절차가 기재되어 있지만, 이들은 예시적인 비제한적 예로서 의도된다. 처방 의사 및 요법 팀은 환자의 필요에 관한 그의 임상적 판단에 기초하여 본원에 기재된 것과 상이한 절차를 실시하기를 원할 수 있는 것으로 예상된다.
예시적인 치료 방법은 또한 커플 또는 가족을 비롯한 다수의 환자를 한번에 치료하기 위해 매우 작은 변화로 변형될 수 있다. 따라서, "환자"는
하나 이상의 개체를 의미하는 것으로 이해된다.
통상적인 정신요법 또는 코칭과 조합된 본 발명의 화합물 또는 조성물의 용도
한 실시양태에서, 약물요법으로서의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 사용은 환자의 진행 중인 정신요법 또는 코칭 (이하 "정신요법"으로 약칭됨)에 통합된다. 약물요법을 필요로 하는 환자가 진행중인 정신요법을 받지 않는 경우에, 정신요법을 개시하고, 처방 의사 및 치료 정신요법자, 의사, 코치, 성직자의 구성원, 또는 다른 유사한 전문가 또는 이러한 전문가의 감독 하에 행동하는 누군가 (이하, "치료사")가 약물요법이 지시되고 효과적인 치료 병인을 확립하기 위해 환자와 치료사 사이에 충분한 미팅이 존재하였다고 동의한 이후에 약물요법을 나중에 추가할 수 있다.
환자가 약물요법을 경험하지 않은 경우에, 치료사 또는 요법 팀의 다른 구성원이 환자의 질문 및 의약에 대한 우려를 다루고, 환자를 약물요법-보조 세션의 물류에 익숙하도록 안내하는 대화를 통상적으로 진행한다. 치료사는 약물요법 세션 동안 예상될 수 있는 경험의 종류를 기재한다. 임의로, 이 대화의 일부는 임상 시험에서 사전 동의 과정에 사용될 수 있는 바와 같이 서면, 기록 또는 상호작용 디지털 설명을 이용한다. 참가자의 건강관리 및 안녕 과정을 지지하기 위해 치료사를 추가로 위탁할 수 있다. 이어서 환자에게 그 자신을 위탁하도록 (예컨대 그 자신 또는 다른 사람에게 해를 입히지 않고 약물요법 전후에 적절한 기간 동안 금기된 의약 또는 약물을 삼가하도록) 요청할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물 (또는 대안적으로 본원에서 편의상, "의약")은 예정된 정신요법 세션 직전에 또는 그 동안 투여되며, 시기는 임의로 치료 효과가 정신요법 세션이 시작되는 시간까지 시작되도록 선택된다. 의약의 투여 직전 또는 직후에, 치료사가 세션 동안 그의 상호 개입 및 예상된 사건에 대한 일부 상기사항을 제공하는 것이 통상적이다.
정신요법 세션은 임의로 원격일 수 있고, 원격보건 또는 원격의학에 적합한 통신 수단, 예컨대 전화, 비디오, 또는 다른 원격 양방향 통신 방법을 사용하여 환자와 통신할 수 있는 치료사에 의해 수행된다. 임의로, 환자의 반응 또는 행동의 비디오 또는 다른 모니터링이 세션을 문서화하거나 측정하는데 사용된다. 치료사는 환자의 필요에 따라 세션을 조정하기 위해 그의 임상적 판단 및 이용가능한 데이터를 사용한다. 많은 치료사들은 그들의 책임이 환자의 경험을 지시하기보다는 용이하게 하는 것으로 본다. 이는 때때로 조용히 공감하는 경청이 포함될 수 있지만, 다른 경우에는 환자가 그의 생애에 대한 새로운 관점에 도달하도록 보다 적극적인 지지를 포함할 수 있다.
의약의 치료 효과는 환자가 정상적으로 가능한 것보다 더 신속한 치료 진행을 가능하게 할 것으로 예상된다. 이들 효과는 감소된 신경도 및 증가된 진정성을 포함한다. 환자는 종종 일반적으로 혼란스럽거나 심지어 압도적일 수 있는 실제적인 또는 가능한 경험을 침착하게 고려할 수 있다. 이는 정신 안녕에 더하여 의사 결정 및 창의성을 촉진할 수 있다.
임의로, 처방 의사는 치료 효과를 연장시키기 위해 의약 또는 또 다른 정신요법제의 제2 또는 심지어 제3 투여를 허용할 수 있다. 임의로, 변형 방출을 갖는 제약 제제를 사용하여 이를 불필요하게 만든다.
예정된 정신요법 세션의 지속기간이 의약의 치료 효과보다 더 짧을 수 있기 때문에, 치료사는 정신요법 세션이 종료된 후에 추가의 정신요법 진행을 지지하는 활동을 환자에게 제안할 수 있다. 대안적으로, 치료사는 의약의 치료 효과가 임상적으로 최소가 될 때까지 환자와 계속 작업할 수 있다.
후속적인 비-약리학적 정신요법 세션에서, 치료사 및 환자는 전형적으로 약물요법 세션으로부터의 환자의 경험을 논의할 것이고, 치료사는 종종 환자가 치료 효과를 회상하는 것을 보조하고, 그들이 그의 일상 생활에 경험을 포함시키는 것을 도울 것이다.
약물요법 세션은 환자의 필요에 관한 치료 의사 및 요법 팀의 판단에 기초하여 필요에 따라 반복될 수 있다.
통상적인 정신요법 이외의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 용도
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 통상적인 정신요법 이외로 투여된다. 본 예시적인 방법은 치료사에 의한 감독에 집중되지 않는 약물요법에 대한 보다 넓고 보다 유연한 접근법이다. 이들 약물요법 세션은 환자의 집을 포함한 많은 다양한 조용하고 안전한 세팅에서 일어날 수 있다. 환자가 심리학적으로 안전하고 정서적으로 이완된 느낌을 주는, 최소한의 방해만 갖는 조용한 세팅을 제공하도록 하는 세팅이 전형적으로 선택된다. 세팅은 환자의 집일 수 있지만, 대안적으로 클리닉, 피정 센터, 또는 호텔 룸일 수 있다.
하나의 대안적 실시양태에서, 의약은 혈액 중 활성 화합물의 치료 농도를 유지하기 위해 환자에 의해 규칙적으로 복용된다. 또 다른 대안적 실시양태에서, 의약은, 필요에 따라, 규정된 정신요법 세션 동안 복용된다.
임의로, 산만함을 최소화하고 치료 또는 의사결정 이익을 최대화하기 위해 즉각적인 환경을 준비하기 위해 체크리스트를 따를 수 있다. 이 체크리스트는 휴대폰 및 다른 통신 장치를 무음처리하고, 환경을 청소 및 정돈하고, 가벼운 다과를 준비하고, 적절한 음악 재생목록을 준비하고, 환자가 가정에서 약물요법을 받고 있지 않은 경우 세션 종료 교통편을 사전-준비하는 것과 같은 항목을 포함할 수 있다.
약물요법 세션 전에, 세션의 초점이 될 치료 또는 다른 생활-관련 목표 (예를 들어, 의사 결정, 창의성 증가, 또는 단순히 생활의 평가)의 초기 결정이 존재할 수 있다. 이들 목표는 임의로 치료사로부터의 지원으로 미리 결정될 수 있다.
임의로, 치료사는 환자가 환자의 주의를 세션의 목표 또는 환자의 보다 넓은 생활에 집중시키는 데 도움이 되는 자극, 예컨대 사진, 비디오, 증강 또는 가상 현실 장면, 또는 작은 물체, 예컨대 개인 소유물을 선택하도록 도울 수 있다. 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 의도되는 예로서, 이들 자극은 환자가 젊었을 때로부터의 환자의 사진을 포함할 수 있으며, 이는 자기-압박을 증가시킬 수 있거나, 환자가 경험하는 외상성 사건 또는 공포증과 관련된 자극을 포함할 수 있으며, 이는 환자가 이러한 자극에 대한 그의 반응을 재평가하고 변화시키는 것을 도울 수 있다. 임의로, 환자는 보조 없이 (예를 들어, 치료사의 수반 없이) 이들 자극을 선택하거나, 또는 어떠한 자극도 사용하지 않는다. 임의로, 자극은 환자에 대한 이익을 최대화하는 목적으로 세션의 사건에 기초하여 치료사 또는 알고리즘에 의해 실시간으로 선택된다.
환자가 약물요법을 경험하지 않는 경우에, 치료사가 환자의 질문 및 의약에 대한 우려를 다루고, 환자를 약물요법-보조 세션의 물류에 익숙하도록 안내하는 대화를 통상적으로 진행한다. 치료사는 약물요법-보조 세션 동안 예상될 수 있는 경험의 종류를 기재한다. 임의로, 이 대화의 일부는 임상 시험에서 사전 동의 과정에 사용될 수 있는 바와 같이 서면, 기록 또는 상호작용 디지털 설명을 이용한다. 참가자의 건강관리 및 안녕 과정을 지지하기 위해 치료사를 추가로 위탁할 수 있다. 이어서 환자에게 그 자신을 위탁하도록 (예컨대 그 자신 또는 다른 사람에게 해를 입히지 않고 약물요법 전후에 적절한 기간 동안 금기된 의약 또는 약물을 삼가하도록) 요청할 수 있다.
선택된 세션 목표 및 환자와 치료 팀 사이의 수행에 관한 임의의 약속 또는 다른 협약은 의약의 투여 직전에 검토된다. 제약 제제 및 투여 경로에 따라, 의약의 치료 효과는 통상적으로 1시간 내에 시작된다. 전형적인 치료 효과는 감소된 신경도 및 증가된 진정성을 포함한다. 환자는 종종 일반적으로 혼란스럽거나 심지어 압도적일 수 있는 경험 또는 가능한 경험을 침착하게 고려할 수 있다. 이는 정신 안녕에 더하여 의사 결정 및 창의성을 촉진할 수 있다.
임의로, 수면 가리개 및 음악 또는 편안한 소음을 제공하는 이어폰을 사용하여 환경으로부터의 방해요소를 감소시킬 수 있다. 임의로, 가상 현실 또는 몰입형 현실 시스템을 사용하여 치료 과정을 지원하는 자극을 제공할 수 있다. 임의로, 이들 자극은 미리 선택되고; 임의로, 이들은 환자에 대한 이익을 최대화하기 위한 목적으로 세션에서의 사건에 기초하여 사람 또는 알고리즘에 의해 실시간으로 선택된다. 임의로, 치료사 또는 환자에게 잘 알려진 다른 사람이 근처에 있거나 환자가 대화를 원하는 경우에 전화, 비디오 또는 다른 의사소통 방법을 통해 이용가능하지만, 환자는 임의로 치료사의 보조 없이 세션을 받을 수 있다. 임의로, 환자는 선택된 세션 목표와 관련된 작품을 기록하거나 생성할 수 있다. 임의로, 환자는 스트레칭 또는 기타 유익한 신체 운동, 예컨대 요가 ("운동 활동")를 실시할 수 있다.
임의로, 다른 실시양태에서, 환자는 보다 격렬한 신체 운동, 예컨대 댄스 또는 다른 에어로빅 활동을 포함하는 운동 활동을 실시할 수 있다. 운동 활동은 또한 운동 장비, 예컨대 트레드밀 또는 자전거를 사용할 수 있다.
일부 추가 실시양태에서, 환자에게 음악, 비디오, 청각적 메시지, 또는 다른 지각적 자극이 제시될 수 있다. 임의로, 이들 자극은 환자의 움직임 또는 다른 측정가능한 측면에 기초하여 조정될 수 있다. 이러한 조정은 컴퓨터의 도움 하에 또는 도움 없이 치료사에 의해, 또는 알고리즘 또는 인공 지능에 의한 것을 포함하여, 상기 환자 측면에 반응하여 컴퓨터 단독에 의해 수행될 수 있고, "컴퓨터"는 환자에게 착용되거나 부착되었든 (예를 들어, 시계, 피트니스 트래커, "웨어러블" 및 다른 개인 장치; 바이오센서 또는 의료 센서; 의료 장치), 환자에게 직접 연결되거나 유선이든 (데스크탑, 랩탑 및 노트북 컴퓨터; 태블릿, 스마트폰 및 다른 모바일 장치 등을 포함함), 및 치료실 내이든 원격이든 (예를 들어, 클라우드-기반 시스템), 이러한 목적에 적합한 임의의 전자 도구를 광범위하게 의미한다.
예를 들어, 이들 도구로부터의 환자의 측정가능한 측면 (예를 들어, 얼굴 표정, 눈 움직임, 호흡률, 맥박수, 피부 색 변화, 환자 음성 품질 또는 내용, 질문에 대한 환자 반응)은 전형적 값을 차감한 다음 상수와 곱함으로써 표준화된 스케일 상의 점수로 개별적으로 변환될 수 있고, 이들 점수는 추가로 상수와 곱해지고 함께 더해져, 링크 함수, 예컨대 로짓 함수와의 곱셈에 의해 임의로 변환될 수 있는 전체 점수를 생성하여 전체 점수를 생성할 수 있다. 이러한 점수는 자극을 선택 또는 조정하는데, 예컨대 분당 더 높거나 더 낮은 박동 또는 더 빠르거나 더 느린 특색으로 음악을 선택하거나, 상이한 감정 또는 자전적 의미를 갖는 영상, 오디오, 또는 비디오를 선택하거나, 또는 환자가 관여하는 활동 (예컨대 특정 움직임, 저널링 프롬프트, 또는 명상 만트라)을 선택하는데 사용될 수 있다.
환자가 수많은 치료상 유익한 활동에 참여할 수 있으며, 여기서 이러한 참여는 사전선택된 주제에 대한 글쓰기, 요가 또는 기타 운동 활동에 참여, 명상, 예술 창작, 사진 또는 비디오 또는 감정을 불러일으키는 물건 보기, 가상 현실 또는 증강 현실 시스템의 사용, 사람과의 대화, 및 사전선택된 문제 또는 주제에 대한 생각을 포함하며, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여가 뒤따르거나 또는 그와 함께 이루어지며, 이러한 참여는 치료사의 참여 또는 안내와 함께 또는 없이 수행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
임의로, 처방 의사는 치료 효과를 연장시키기 위해 의약 또는 또 다른 정신요법제의 제2 또는 심지어 제3 투여를 허용할 수 있다. 임의로, 변형 방출을 갖는 제약 제제를 사용하여 이를 불필요하게 만든다.
환자는 전형적으로 의약의 급성 치료 효과가 임상으로 최소일 때까지, 통상적으로 8시간 내에 즉각적인 환경에서 유지된다. 이 시점 후에, 세션은 종료된 것으로 간주된다.
치료 계획은 종종 치료사와의 추적 세션을 포함할 것이다. 이러한 추적 세션은 약물요법 세션이 종료된 후에, 종종 다음날 그러나 때때로 수일 후에 발생한다. 이 세션에서, 환자는 약물요법 세션으로부터 그의 경험을 치료사와 논의하며, 이는 치료 효과를 회상하는데 도움이 될 수 있고, 그의 경험이 그의 일상 생활에 포함되도록 도울 수 있다.
약물요법 세션은 환자의 필요에 관한 치료 의사 및 요법 팀의 판단에 기초하여 필요에 따라 반복될 수 있다.
IV. 제약 조성물 및 염
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 순수한 화학물질로서 유효량으로 투여될 수 있지만, 보다 전형적으로 이러한 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간을 위한 제약 조성물로서 본원에 기재된 임의의 장애에 대한 유효량으로 투여된다. 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 통상의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제로, 경구로, 국소로, 전신으로, 비경구로, 흡입, 취입 또는 스프레이에 의해, 점막으로 (예를 들어, 협측, 설하), 설하로, 경피로, 직장으로, 정맥내로, 대동맥내, 두개내, 피하, 복강내, 근육내로, 흡입, 비강내로, 피하로, 경비로, 또는 다른 수단에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조되고, 적어도 1종의 활성 화합물을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Remington, 2005, Remington: The science and practice of pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
제약 조성물은 임의의 제약상 유용한 형태로서, 예를 들어 에어로졸, 크림, 겔, 환제, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 흡입 제제, 좌제, 협측 또는 설하 제제, 비경구 제제, 안과용 용액으로서, 또는 의료 장치에서 제제화될 수 있다. 일부 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 적절한 양의 활성 성분, 예를 들어 목적하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
따라서, "제약상 허용되는 조성물"은 환자일 수 있는 숙주, 전형적으로 인간을 치료하기 위한 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 (이는 본원에 완전히 기재된 바와 같은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있음) 및 제약상 허용되는 비히클, 부형제, 희석제 또는 다른 담체를 지칭한다.
특정의 비제한적 실시양태에서 제약 조성물은 단위 투여 형태 중에 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 활성 화합물 및 임의로 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가의 활성제를 함유하는 투여 형태이다. 예는 적어도 0.1, 1, 5, 10, 20, 25, 40, 50, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 또는 750 mg의 활성 화합물, 또는 그의 염 또는 혼합 염을 갖는 투여 형태이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 정제, 캡슐, 겔캡, 수성 경구 분산액, 수성 경구 현탁액, 경구 고체 투여 형태를 포함한 고체 투여 형태, 에어로졸, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 발포성 제제, 자기-유화 분산액, 고체 용액, 리포솜 분산액, 동결건조 제제, 환제, 분말, 지연-방출 제제, 즉시-방출 제제, 변형 방출 제제, 연장-방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중 미립자 제제, 및 혼합된 즉시 방출 및 제어 방출 제제를 포함한 임의의 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 일반적으로 말하자면, 조성물은 남용 가능성 없이 원하는 치료 효과를 도출하는 데에 효과적인 시간 기간 동안 생체 내에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도에 부합하는 본 발명의 활성 작용제의 양을 투여하기 위한 유효량으로 투여되어야 한다.
본 발명에서 사용되는 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우에, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제 (경구 붕해, 삼킬 수 있는, 설하, 협측 및 저작성 정제 포함), 환제, 분말, 로젠지, 트로키, 경구 필름, 얇은 스트립, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 슬러리, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 흡입용 건조 분말, 기화 및 흡입용 액체 제제, 국소 제제, 경피 패치, 멸균 주사가능한 용액, 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다. 조성물은 즉시 방출, 제어 방출, 지속 (연장) 방출 또는 변형 방출 제제로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 다중 경로에 의해 투여될 수 있으며, 이는 그의 선호도, 동반이환, 부작용 프로파일 및 다른 인자 (IV, PO, 경피 등)에 따라 상이한 환자에서 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 다양한 경로 (예컨대 비제한적으로, 위장, 경피 등)를 통한 흡수를 용이하게 하고/거나 약물의 효과를 연장시키고/거나 보다 높거나 보다 안정한 혈청 수준을 달성하기 위해 또는 조합으로 활성 약물의 치료 효과를 증진시키기 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 활성 약물을 갖는 다른 물질, 예컨대 충전제, 담체, 겔, 피부 패치, 로젠지, 또는 제제에서의 다른 변형의 존재를 포함한다.
제제의 제조에서, 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하기 위해 활성 화합물을 밀링하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 통상적으로 200 메쉬 미만의 입자 크기로 밀링된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우에, 입자 크기는 통상적으로 밀링에 의해 조정되어 제제 중에 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공한다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화되고, 각각의 투여량은 적어도 약 0.05 내지 약 350 mg 이하, 보다 바람직하게는 적어도 약 5.0 내지 약 180 mg 이하의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 필요에 따른 투여량은 통상적으로 적어도 약 0.01 내지 약 4 mg/kg 이하의 범위 내에 속한다. 성인 인간의 치료에서, 단일 용량으로 적어도 약 0.2 내지 약 3 mg/kg 이하의 범위가 특히 바람직하다.
실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 또는 화합물들, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도를 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이며, 따라서 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하도록 의도되지 않는 것으로 이해될 것이다.
일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에 훨씬 더 많은 용량이 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 단 예를 들어 이러한 더 많은 용량이 먼저 투여를 위해 여러 더 적은 용량으로 분할될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 투여 방법 및 스케줄, 선행 및 병용 의약 및 의료 보충제, 개별 환자의 임상 상태 및 기저 질환의 중증도, 환자의 연령, 성별, 체중, 및 의료 진료의와 관련된 다른 이러한 인자, 및 사용된 특정한 화합물(들)의 지식을 고려하여, 우수한 의료 행위에 따라 투여 및 투여될 수 있다. 따라서, 출발 및 유지 투여량 수준은 시간에 따라 개별 환자에 대해 및 상이한 제약 조성물에 대해 환자마다 상이할 수 있지만, 통상의 기술로 결정될 수 있을 것이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 활성제를 포함하는 분말은 1종 이상의 제약 부형제 및 향미제를 포함하도록 제제화될 수 있다. 이러한 분말은, 예를 들어 본 발명의 활성제 및 임의적인 제약 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 추가의 실시양태는 또한 현탁화제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이러한 벌크 블렌드는 단위 투여 패키징 또는 다중-투여 패키징 단위로 균일하게 세분된다. 용어 "균일한"은 벌크 블렌드의 균질성이 패키징 공정 동안 실질적으로 유지되는 것을 의미한다.
경구 제제
특정 실시양태에서, 본 발명의 임의의 선택된 화합물(들)은 제약상 허용되는 경구 투여 형태로 유효량으로 제제화된다. 한 실시양태에서, 화합물(들)은 5-MBPB 및/또는 6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 화합물(들)은 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 화합물(들)은 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 화합물(들)은 화학식 A 및/또는 화학식 B 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 화합물(들)은 화학식 C 및/또는 화학식 D 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 화합물(들)은 화학식 E 및/또는 화학식 F 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 화합물(들)은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 경구 투여 형태는 경구 고체 투여 형태 및 경구 액체 투여 형태를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 고체 투여 형태는 정제, 캡슐, 캐플릿, 분말, 펠릿, 다중미립자, 비드, 구체 및/또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 경구 고체 투여 형태는 즉시 방출, 제어 방출, 지속 (연장) 방출 또는 변형 방출 제제로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 경구 고체 투여 형태는 또한 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 희석제, 윤활제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 분산제, 현탁화제, 붕해제, 점도-증가제, 필름-형성제, 과립화 보조제, 향미제, 감미제, 코팅제, 가용화제 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 고체 투여 형태는 정제 (현탁 정제, 신속-용융 정제, 교상-붕해 정제, 신속-붕해 정제, 발포성 정제 또는 캐플릿 포함), 환제, 분말 (멸균 포장된 분말, 분배가능한 분말 또는 발포성 분말 포함), 캡슐 (연질 또는 경질 캡슐 둘 다, 예를 들어 동물-유래 젤라틴 또는 식물-유래 HPMC로부터 제조된 캡슐 또는 "스프링클 캡슐" 포함), 고체 현탁액, 고용체, 생침식성 투여 형태, 제어 방출 제제, 펄스형 방출 투여 형태, 다중미립자 투여 형태, 펠릿, 과립 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 제제는 분말 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 제약 제제는 신속-용융 정제를 포함한 정제의 형태이다. 추가로, 본 발명의 제약 제제는 단일 캡슐로서 또는 다중 캡슐 투여 형태로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 제제는 2, 또는 3, 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.
본원에 기재된 제약 고체 투여 형태는 본원에 기재된 본 발명의 조성물의 활성제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 상용성 담체, 결합제, 착물화제, 이온성 분산 조정제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 색소, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 그의 하나 이상의 조합을 포함할 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 제약 고체 투여 형태는 본 발명의 활성제 또는 활성제들 (즉, "활성제(들)"; 그러나 본원에서의 편의를 위해, "활성제" 및 "활성제들" 둘 다는, 문맥상 단지 1종의 작용제 또는 단지 2종 이상의 작용제가 의도되거나 적합할 것임을 명백하게 나타내지 않는 한, "활성제(들)"를 의미할 것임) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 상용성 담체, 결합제, 착물화제, 이온성 분산 조절제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 색소, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 그의 1종 이상의 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 표준 코팅 절차, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제20 Edition (2000)]에 기재된 것을 사용하여, 필름 코팅이 본 발명의 활성제 제제 주위에 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 활성제 입자의 일부 또는 전부는 코팅된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 활성제 입자의 일부 또는 전부는 마이크로캡슐화된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 활성제의 일부 또는 전부는 불활성 부형제로 코팅되고/거나 마이크로캡슐화된 무정형 물질이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 활성제는 마이크로캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 카제인나트륨, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 소듐 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 디글리세리드, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀(Avicel)®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105 등), 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트로스, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
필요한 경우에, 본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 붕해제는 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 예컨대 내셔널 1551 또는 아미젤(Amijel)®, 또는 소듐 스타치 글리콜레이트, 예컨대 프로모겔(Promogel)® 또는 엑스플로탑(Explotab)®, 셀룰로스, 예컨대 목재 제품, 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀(Avicel)®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마(Elcema)® P100, 엠코셀(Emcocel)®, 비바셀(Vivacel)®, 밍 티아(Ming Tia)® 및 솔카-플록(Solka-Floc)®, Ac-Di-Sol, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 가교 셀룰로스, 예컨대 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (Ac-Di-Sol®), 가교 카르복시메틸셀룰로스 또는 가교 크로스카르멜로스, 가교 전분, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트, 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 알긴산나트륨, 점토, 예컨대 비검(Veegum)® HV (규산알루미늄마그네슘), 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸트, 소듐 스타치 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예컨대 양이온-교환 수지, 시트러스 펄프, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트 (전분 조합) 등을 포함한다.
결합제는 고체 경구 투여 형태 제제에 응집성을 부여한다: 분말-충전 캡슐 제제의 경우, 이들은 연질- 또는 경질-쉘 캡슐에 충전될 수 있는 플러그 형성을 돕고, 정제 제제에서, 결합제는 정제가 압축 후에 온전하게 유지되는 것을 보장하고, 압축 또는 충전 단계 전에 블렌드 균일성을 보장하는 것을 돕는다. 본원에 기재된 고체 투여 형태에서 결합제로서 사용하기에 적합한 물질은 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 (예를 들어, 메토셀(Methocel)®), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (예를 들어, 히프로멜로스 USP 파마코트-603, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (아코에이트 HS-LF 및 HS), 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (예를 들어, 클루셀(Klucel)®), 에틸셀룰로스 (예를 들어, 에토셀®), 및 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 미세결정질 덱스트로스, 아밀로스, 규산알루미늄마그네슘, 폴리사카라이드 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 예비젤라틴화 전분, 트라가칸트, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로스 (예를 들어, 디팍(Dipac)®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨 (예를 들어, 크실리탭(Xylitab)®), 락토스, 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 전분, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 포비돈(Povidone)® CL, 콜리돈(Kollidon)® CL, 폴리플라스돈(Polyplasdone)® XL-10, 및 포비돈® K-12), 라치 아라보갈락탄, 비검(Veegum)®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 알긴산나트륨 등을 포함한다. 일반적으로, 20-70%의 결합제 수준이 분말-충전된 젤라틴 캡슐 제제에 전형적으로 사용된다. 정제 제제에서의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압착, 또는 그 자체가 중간정도의 결합제로서 작용할 수 있는 다른 부형제, 예컨대 충전제의 사용이 사용되는지 여부의 함수이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 제제에 대한 결합제 수준을 결정할 수 있지만, 정제 제제에서 70% 이하의 결합제 사용 수준이 통상적이다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 윤활제 또는 활택제는 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 옥수수 전분, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 알칼리-금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)®, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 카르보왁스(Carbowax)TM, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 올레산나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 희석제는 당 (락토스, 수크로스 및 덱스트로스 포함), 폴리사카라이드 (덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올 (만니톨, 크실리톨 및 소르비톨 포함), 시클로덱스트린 등을 포함한다.
비-수용성 희석제는 제약의 제제에 전형적으로 사용되는 화합물, 예컨대 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 개질된 전분 및 미세결정질 셀룰로스, 및 마이크로 셀룰로스 (예를 들어, 약 0.45 g/cm3의 밀도를 가짐, 예를 들어 아비셀®, 분말화 셀룰로스), 및 활석이다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 습윤제는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4급 암모늄 화합물 (예를 들어, 폴리쿼트 10®), 올레산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산마그네슘, 소듐 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다. 습윤제는 계면활성제를 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 계면활성제는 도큐세이트 및 그의 제약상 허용되는 염, 소듐 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예를 들어 플루로닉® (바스프) 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 현탁화제는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 18000의 분자량을 가질 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S630), 알긴산나트륨, 검, 예컨대 예를 들어 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 구아 검, 크산탄, 예컨대 크산탄 검, 당, 셀룰로스, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 항산화제는, 예를 들어 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸 히드록시아니솔 (BHA), 아스코르브산나트륨, 비타민 E TPGS, 아스코르브산, 소르브산 및 토코페롤을 포함한다.
즉시-방출 제제는 초붕해제 예컨대 크로스카르멜로스 소듐 및 상이한 등급의 미세결정질 셀룰로스를 상이한 비로 조합함으로써 제조될 수 있다. 붕해를 돕기 위해, 나트륨 전분 글리콜레이트가 첨가될 것이다.
상기-열거된 첨가제는 본 발명의 고체 투여 형태에 포함될 수 있는 첨가제의 유형의 단지 예로서 받아들여져야 하며, 제한적인 것이 아니다. 이러한 첨가제의 양은 목적하는 특정 특성에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
경구 액체 투여 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액 및 시럽을 포함한다. 이들 경구 액체 투여 형태는 액체 투여 형태의 제조를 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리세린, 단순 시럽, 알콜 및 그의 조합.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유할 수 있는 제약상 허용되는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 현탁액 및 용액의 형태일 수 있다. 제약 제제 및 의약은 멸균 액체, 예컨대 비제한적으로 오일, 물, 알콜을 사용하여 액체 현탁액 또는 용액으로서 제조될 수 있고, 이들 제약상 적합한 계면활성제, 현탁화제, 유화제의 조합은 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가될 수 있다. 현탁액은 오일을 포함할 수 있다. 이러한 오일은 땅콩 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일 및 올리브 오일을 포함한다. 현탁액 제제는 또한 지방산의 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세리드, 및 아세틸화 지방산 글리세리드를 함유할 수 있다. 현탁액 제제는 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로필 알콜, 헥사데실 알콜, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜), 석유 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일 및 페트롤라툼, 및 물이 또한 현탁액 제제에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 입자 및 적어도 1종의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하기 위한 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB의 입자 및 적어도 하나의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하기 위한 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB의 입자 및 적어도 1종의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하기 위한 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB의 입자 및 적어도 1종의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하기 위한 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물의 입자 및 적어도 1종의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는, 그를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하기 위한 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물의 입자 및 적어도 1종의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는, 그를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하기 위한 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물의 입자 및 적어도 1종의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는, 그를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하기 위한 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 또는 화학식 X의 입자 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하기 위한 적어도 1종의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 입자 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는, 그를 필요로 하는 대상체에게 경구 투여하기 위한 제제가 제공된다.
제제는 현탁을 위한 분말 및/또는 과립일 수 있고, 물과 혼합 시, 실질적으로 균일한 현탁액이 수득된다. 본원에 기재된 바와 같이, 수성 분산액은 약물이 시간 경과에 따라 제어된 방식으로 흡수되도록 다수의 유효 입자 크기로 이루어진 무정형 및 비-무정형 입자를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 수성 분산액 또는 현탁액은 즉시-방출 제제이다. 또 다른 실시양태에서, 무정형 입자를 포함하는 수성 분산액은 본 발명의 입자의 일부가 예를 들어 투여 후 약 0.75시간 내에 흡수되고, 나머지 입자는 초기 입자의 흡수 후 2 내지 4시간에 흡수되도록 제제화된다.
다른 실시양태에서, 수성 분산액에 대한 착물화제의 첨가는, 입자의 50-80%가 처음 1시간 내에 흡수되고 약 90%가 약 4시간까지 흡수되도록 활성제의 약물 흡수 상을 연장시키는 입자의 보다 큰 스팬을 초래한다. 경구 투여를 위한 투여 형태는 제약상 허용되는 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액 및 시럽을 포함하는 군으로부터 선택된 수성 현탁액일 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Singh et al., Encyclopedia of Pharm. Tech., 2nd Ed., 754-757 (2002)]을 참조한다. 본 발명의 활성제 입자 이외에도, 액체 투여 형태는 첨가제, 예컨대 (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 적어도 1종의 보존제; (e) 점도 증진제; (f) 적어도 1종의 감미제; 및 (g) 적어도 1종의 향미제를 포함할 수 있다.
수성 현탁액 및 분산액에 사용하기 위한 붕해제의 예는 전분, 예를 들어 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 예컨대 내셔널 1551 또는 아미젤®, 또는 소듐 스타치 글리콜레이트, 예컨대 프로모겔® 또는 엑스플로탑®; 셀룰로스, 예컨대 목재 제품, 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마® P100, 엠코셀®, 비바셀®, 밍 티아® 및 솔카-플록®, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 가교 셀룰로스, 예컨대 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (Ac-Di-Sol®), 가교 카르복시메틸셀룰로스 또는 가교 크로스카르멜로스; 가교 전분, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 알긴산나트륨; 점토, 예컨대 비검® HV (규산알루미늄마그네슘); 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 또는 트라가칸트; 소듐 스타치 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제; 수지, 예컨대 양이온-교환 수지; 시트러스 펄프; 소듐 라우릴 술페이트; 소듐 라우릴 술페이트 (전분 조합) 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 분산제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 친수성 중합체, 전해질, 트윈® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈 (PVP; 플라스돈®으로서 상업적으로 공지됨), 및 탄수화물-기재 분산제, 예컨대 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스 에테르 (예를 들어, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 에테르 (예를 들어 HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 비결정질 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (플라스돈®, 예를 들어, S-630), 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 (또한 틸록사폴로서 공지됨), 폴록사머 (예를 들어, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체인 플루로닉스 F68®, F88®, 및 F108®); 및 폴록사민 (예를 들어, 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드의 에틸렌디아민에의 순차적 첨가로부터 유래된 사관능성 블록 공중합체인 폴록사민 908® (바스프 코포레이션(BASF Corp.), 뉴저지주 파시파니)로서 또한 공지된 테트로닉 908®)을 포함한다.
다른 실시양태에서, 분산제는 하기 작용제 중 하나를 포함하지 않는 군으로부터 선택된다: 친수성 중합체; 전해질; 트윈(Tween)® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (예를 들어, HPC, HPC-SL 및 HPC-L); 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르 (예를 들어, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M 및 파마코트(Pharmacoat)® USP 2910 (신-에츠(Shin-Etsu))); 카르복시메틸셀룰로스 소듐; 메틸셀룰로스; 히드록시에틸셀룰로스; 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트; 비-결정질 셀룰로스; 규산알루미늄마그네슘; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알콜 (PVA); 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸 부틸)-페놀 중합체; 폴록사머 (예를 들어, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체인 플루로닉스(Pluronics) F68®, F88® 및 F108®); 또는 폴록사민 (예를 들어, 테트로닉(Tetronic) 908® 또는 폴록사민 908®).
본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 습윤제 (계면활성제 포함)는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 아세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 상업적으로 입수가능한 트윈®, 예컨대 예를 들어 트윈 20® 및 트윈 80® (아이씨아이 스페셜티 케미칼스(ICI Specialty Chemicals))), 및 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 카르보왁스(Carbowax) 3350® 및 1450®, 및 카르풀(Carpool) 934® (유니온 카바이드(Union Carbide))), 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레산나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소듐 타우로콜레이트, 시메티콘, 포스파티딜콜린 등을 포함한다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 보존제는 소르브산칼륨, 파라벤 (예를 들어, 메틸파라벤 및 프로필파라벤) 및 그의 염, 벤조산 및 그의 염, 파라 히드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대 부틸파라벤, 알콜, 예컨대 에틸 알콜 또는 벤질 알콜, 페놀계 화합물, 예컨대 페놀, 또는 4급 화합물, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 본원에 사용된 보존제는 미생물 성장을 억제하기에 충분한 농도로 투여 형태에 혼입된다.
한 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 수성 분산액의 중량에 대해 적어도 약 0.01 중량% 내지 약 0.3 중량% 이하의 메틸파라벤 및 총 수성 분산액 중량에 대해 적어도 약 0.005 중량% 내지 약 0.03 중량% 이하의 프로필파라벤 범위의 농도로 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 수성 분산액의 적어도 약 0.05 중량% 내지 약 0.1 중량% 이하의 메틸파라벤 및 적어도 약 0.01 중량% 내지 약 0.02 중량% 이하의 프로필파라벤을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 점도 증진제는 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 플라스돈® S-630, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 그의 조합을 포함한다. 점도-증진제의 농도는 선택된 작용제 및 목적하는 점도에 따라 달라질 것이다.
상기 열거된 첨가제 이외에도, 본 발명의 액체 제제는 또한 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제, 유화제 및/또는 감미제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 경구 전달을 위한 제제는 5-MAPB 및/또는 6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 발포성 분말이다. 한 실시양태에서, 경구 전달용 제제는 5-MBPB 및/또는 6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 발포성 분말이다. 한 실시양태에서, 경구 전달을 위한 제제는 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 발포성 분말이다. 한 실시양태에서, 경구 전달용 제제는 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 발포성 분말이다. 한 실시양태에서, 경구 전달을 위한 제제는 화학식 A 및/또는 화학식 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 발포성 분말이다. 한 실시양태에서, 경구 전달을 위한 제제는 화학식 C 및/또는 화학식 D 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 발포성 분말이다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 물 중에 의약을 분산시키는데 사용되어 왔다. 한 실시양태에서, 경구 전달용 제제는 화학식 E 및/또는 화학식 F 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 발포성 분말이다. 한 실시양태에서, 경구 전달을 위한 제제는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 발포성 분말이다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 물 중에 의약을 분산시키는데 사용되어 왔다. 발포성 염은 경구 투여를 위해 물 중에 의약을 분산시키는데 사용되어 왔다. 발포성 염은 통상적으로 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 구성된 건조 혼합물 중에 의약 작용제를 함유하는 과립 또는 조대 분말이다. 본 발명의 염이 물에 첨가되는 경우에, 산 및 염기는 반응하여 이산화탄소 기체를 유리시킴으로써 "발포"를 유발한다. 발포성 염의 예는 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨의 혼합물, 시트르산 및/또는 타르타르산을 포함한다. 성분들이 제약 용도에 적합하고 약 6.0 이상의 pH를 초래하는 한, 이산화탄소의 유리를 초래하는 임의의 산-염기 조합물이 중탄산나트륨 및 시트르산 및 타르타르산의 조합물 대신에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 본 발명의 정제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 즉시 방출, 변형 방출, 제어 방출 및 연장 방출 투여 형태 (예를 들어, 매트릭스 정제, 1개 이상의 변형, 제어 또는 연장 방출 층을 갖는 정제 등으로서) 및 그 안의 비히클의 제조를 위한 다양한 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 일반적으로 인식되는 방법의 개요는 문헌 [The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Editor, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA; and Sheth et al. (1980), Compressed tablets, in Pharmaceutical dosage forms, Vol. 1, edited by Lieberman and Lachtman, Dekker, NY]을 포함한다.
특정 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예를 들어 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 본 발명의 활성제 입자를 1종 이상의 제약 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 이들 벌크 블렌드 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 이는 본 발명의 활성제 입자가 조성물 전체에 걸쳐 고르게 분산되어 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 개별 단위 투여량은 또한 경구 섭취시 또는 희석제와 접촉시 붕해되는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 본 발명의 제제의 이들 활성제는 통상적인 제약 기술에 의해 제조될 수 있다.
고체 투여 형태의 제조를 위한 통상적인 제약 기술은, 예를 들어 하기 방법 중 하나 또는 그의 조합을 포함한다: (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합. 예를 들어, 문헌 [Lachman et al., Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)]을 참조한다. 다른 방법은, 예를 들어 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅 (예를 들어, 부르스터 코팅), 접선 코팅, 상부 분무, 정제화, 압출 등을 포함한다.
압축 정제는 벌크 블렌드를 상기 기재된 본 발명의 활성제 제제로 압축함으로써 제조된 고체 투여 형태이다. 다양한 실시양태에서, 구강에서 용해되도록 설계된 압축 정제는 1종 이상의 향미제를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름 코팅은 본 발명 제제의 활성제의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 환자 순응도를 돕는다 (예를 들어, 오파드라이(Opadry)® 코팅 또는 당 코팅). 오파드라이®를 포함하는 필름 코팅은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다. 지연-방출을 위한 필름 코팅은 통상적으로 정제 중량의 2-6% 또는 분무-층상화된 비드 중량의 7-15%를 차지한다. 다른 실시양태에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은, 예를 들어 상기 기재된 본 발명의 제제의 활성제의 벌크 블렌드를 캡슐 내부에 배치함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제제 (비-수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐에 위치된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐, 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐에 위치된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제제는 스프링클 캡슐에 위치되며, 여기서 캡슐은 전체로 삼켜질 수 있거나 또는 캡슐은 개방될 수 있고, 내용물은 식사 전에 식품에 뿌려질 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 치료 용량은 다중 (예를 들어, 2, 3 또는 4개) 캡슐로 분할된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 활성제의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 성분 (활성제를 포함하거나 포함하지 않음)은 습식 과립화된다. 정제 제조의 습식 과립화 공정에서의 개별 단계는 성분의 밀링 및 체질, 건조 분말 혼합, 습식 매싱, 과립화, 건조 및 최종 분쇄를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 활성제는 이들이 습식 과립화된 후에 제약 제제의 다른 부형제에 첨가된다. 대안적으로, 성분은, 예를 들어, 분말 혼합물을 대형 회전 정제 프레스 상에서 거친 정제 또는 "슬러그"로 압축함으로써 건식 과립화에 적용될 수 있다. 이어서 슬러그를 분쇄 작업에 의해, 통상적으로 진동 과립화기를 통한 통과에 의해 과립형 입자로 부수었다. 개별 단계는 분말의 혼합, 압축 (슬러깅) 및 분쇄 (슬러그 감소 또는 과립화)를 포함한다. 임의의 단계에 습윤 결합제 또는 수분이 포함되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제의 활성제는 제약 제제에서 다른 부형제와 함께 건식 과립화된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 제제의 활성제는 건식 과립화된 후에 제약 제제의 다른 부형제에 첨가된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명의 제제는 고체 분산물이다. 이러한 고체 분산물의 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 미국 특허 번호 4,343,789; 5,340,591; 5,456,923; 5,700,485; 5,723,269; 및 미국 공개 번호 2004/0013734를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 고체 분산물은 본 발명의 무정형 및 비-무정형 활성제 둘 다를 포함하고, 본 발명의 제제의 통상적인 활성제와 비교하여 증진된 생체이용률을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 본 발명 제제의 활성제는 고용체이다. 고체 용액은 활성 작용제 및 다른 부형제와 함께 물질을 혼입하여 혼합물을 가열하는 것은 약물의 용해를 초래하고, 이어서 생성된 조성물은 냉각되어, 추가로 제제화되거나 캡슐에 직접 첨가되거나 정제로 압축될 수 있는 고체 블렌드를 제공한다.
경구 전달을 위한 제제의 비제한적 예
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 340 mg 양으로 충전함으로써 제조된다.
Figure pct00202
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 340 mg 양으로 충전함으로써 제조된다.
Figure pct00203
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 340 mg 양으로 충전함으로써 제조된다.
Figure pct00204
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 340 mg 양으로 충전함으로써 제조된다.
Figure pct00205
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 340 mg 양으로 충전함으로써 제조된다.
Figure pct00206
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 340 mg 양으로 충전함으로써 제조된다.
Figure pct00207
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 정제 제제가 제조된다. 성분을 블렌딩하고 압축하여 각각 중량이 240 mg인 정제를 형성한다.
Figure pct00208
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 정제 제제가 제조된다. 성분을 블렌딩하고 압축하여 각각 중량이 240 mg인 정제를 형성한다.
Figure pct00209
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 정제 제제가 제조된다. 성분을 블렌딩하고 압축하여 각각 중량이 240 mg인 정제를 형성한다.
Figure pct00210
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 정제 제제가 제조된다. 성분을 블렌딩하고 압축하여 각각 중량이 240 mg인 정제를 형성한다.
Figure pct00211
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 정제 제제가 제조된다. 성분을 블렌딩하고 압축하여 각각 중량이 240 mg인 정제를 형성한다.
Figure pct00212
한 비제한적 실시양태에서, 하기 성분을 포함하는 정제 제제가 제조된다. 성분을 블렌딩하고 압축하여 각각 중량이 240 mg인 정제를 형성한다.
Figure pct00213
한 비제한적 실시양태에서, R-6-MAPB 및 S-6-MAPB를 포함한 하기 성분을 포함하는 정제가 제조된다. 활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50-60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서 사전에 번호 30 메쉬 U.S. 체를 통과한 소듐 카르복시메틸 스타치, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합 후에 이를 정제 기계 상에서 압축하여 각각 중량이 120 mg인 정제를 수득한다.
Figure pct00214
한 비제한적 실시양태에서, R-5-MBPB 및 6-MBPB를 포함한 하기 성분을 포함하는 정제가 제조된다. 활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50-60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서 사전에 번호 30 메쉬 U.S. 체를 통과한 소듐 카르복시메틸 스타치, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합 후에 이를 정제 기계 상에서 압축하여 각각 중량이 120 mg인 정제를 수득한다.
Figure pct00215
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 R-거울상이성질체 및 화학식 B의 라세미 화합물을 포함한 하기 성분을 포함하는 정제가 제조된다. 활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50-60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서 사전에 번호 30 메쉬 U.S. 체를 통과한 소듐 카르복시메틸 스타치, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합 후에 이를 정제 기계 상에서 압축하여 각각 중량이 120 mg인 정제를 수득한다.
Figure pct00216
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 R-거울상이성질체 및 화학식 D의 라세미 화합물을 포함한 하기 성분을 포함하는 정제가 제조된다. 활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50-60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서 사전에 번호 30 메쉬 U.S. 체를 통과한 소듐 카르복시메틸 스타치, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합 후에 이를 정제 기계 상에서 압축하여 각각 중량이 120 mg인 정제를 수득한다.
Figure pct00217
한 비제한적 실시양태에서, R-Bk-5-MAPB 및 Bk-6-MAPB를 포함한 하기 성분을 포함하는 정제가 제조된다. 활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50-60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서 사전에 번호 30 메쉬 U.S. 체를 통과한 소듐 카르복시메틸 스타치, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합 후에 이를 정제 기계 상에서 압축하여 각각 중량이 120 mg인 정제를 수득한다.
Figure pct00218
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 E의 화합물의 R-거울상이성질체 및 화학식 F의 라세미 화합물을 포함한 하기 성분을 포함하는 정제가 제조된다. 활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 후, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50-60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서 사전에 번호 30 메쉬 U.S. 체를 통과한 소듐 카르복시메틸 스타치, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합 후에 이를 정제 기계 상에서 압축하여 각각 중량이 120 mg인 정제를 수득한다.
Figure pct00219
한 비제한적 실시양태에서, R-5-MAPB 및 S-5-MAPB를 포함한 하기 성분을 포함하는 캡슐이 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00220
한 비제한적 실시양태에서, R-6-MBPB 및 5-MBPB를 포함한 하기 성분을 포함하는 캡슐이 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00221
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 A의 라세미 화합물 및 화학식 B의 화합물의 R-거울상이성질체를 포함한 하기 성분을 포함하는 캡슐이 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00222
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 C의 라세미 화합물 및 화학식 D의 화합물의 R-거울상이성질체를 포함한 하기 성분을 포함하는 캡슐이 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00223
한 비제한적 실시양태에서, R-Bk-6-MAPB 및 Bk-5-MAPB를 포함한 하기 성분을 포함하는 캡슐이 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00224
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 E의 라세미 화합물 및 화학식 F의 화합물의 R-거울상이성질체를 포함한 하기 성분을 포함하는 캡슐이 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00225
한 비제한적 실시양태에서, 15 mg의 S-5-MAPB를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 425 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
Figure pct00226
한 비제한적 실시양태에서, 100 mg의 R-5-MBPB를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 510 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
Figure pct00227
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 R-거울상이성질체 100 mg을 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 510 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
Figure pct00228
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 R-거울상이성질체 100 mg을 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 510 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
Figure pct00229
한 비제한적 실시양태에서, 100 mg의 R-Bk-5-MAPB를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 510 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
Figure pct00230
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 E의 화합물의 R-거울상이성질체 100 mg을 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, 번호 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 510 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
Figure pct00231
연장 방출 제제
목적하는 방출 프로파일에 따라, 제약 제제, 예를 들어 경구 고체 투여 형태는 적합한 양의 제어-방출 작용제, 연장-방출 작용제 및/또는 변형-방출 작용제 (예를 들어, 지연-방출 작용제)를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 활성제를 포함하는 제약 고체 경구 투여 형태는 본 발명의 활성제의 변형 또는 제어 방출을 제공하도록 추가로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 투여 형태는 지연 방출 투여 형태, 예컨대 장용-코팅된 지연 방출 경구 투여 형태로서, 즉 위장관의 소장에서의 방출에 영향을 미치는 장용 코팅을 이용하는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물의 경구 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 장용-코팅된 투여 형태는 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분의 과립, 분말, 펠릿, 비드 또는 입자를 함유하는 압축 또는 성형 또는 압출된 정제/금형 (코팅 또는 비코팅)일 수 있으며, 이들은 그 자체로 코팅 또는 비코팅된다. 장용 코팅된 경구 투여 형태는 또한 그 자체가 코팅되거나 코팅되지 않은 고체 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐 (코팅되거나 코팅되지 않은 것)일 수 있다. 장용 코팅은 또한 연장-방출 및 펄스형 방출 투여 형태를 비롯한 다른 제어 방출 투여 형태를 제조하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제제의 활성제는 펄스형 투여 형태를 사용하여 전달된다. 본원에 기재된 본 발명의 활성제를 포함하는 펄스형 투여 형태는 관련 기술분야에 공지된 다양한 제제를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제제는 미국 특허 번호 5,011,692; 5,017,381; 5,229,135; 및 5,840,329에 기재된 것을 포함한다. 본 발명의 활성제와 함께 사용하기에 적합한 다른 투여 형태는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,871,549; 5,260,068; 5,260,069; 5,508,040; 5,567,441; 및 5,837,284에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 제어 방출 투여 형태는 각각 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 활성제를 함유하는 입자의 적어도 2개의 군을 포함하는 펄스형 방출 고체 경구 투여 형태이다. 입자의 제1 군은 대상체에 의한 섭취시 본 발명의 활성제의 실질적으로 즉각적인 용량을 제공한다. 제1 군의 입자는 코팅되지 않거나 코팅 및/또는 실란트를 포함할 수 있다. 제2 군의 입자는 코팅된 입자를 포함하며, 이는 상기 제제 중 본 발명의 활성제의 총 용량의 약 2 중량% 이상 내지 약 75 중량% 이하, 바람직하게는 약 2.5 중량% 이상 내지 약 70 중량% 이하, 또는 약 40 중량% 이상 내지 약 70 중량% 이하를 1종 이상의 결합제와의 혼합물로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 제어, 지연 또는 연장-방출을 제공하기 위한 코팅은 5-MAPB 및/또는 6-MAPB에 또는 5-MAPB 및/또는 6-MAPB를 함유하는 코어에 적용된다. 한 실시양태에서, 제어, 지연 또는 연장-방출을 제공하기 위한 코팅은 5-MBPB 및/또는 6-MBPB에 또는 5-MBPB 및/또는 6-MBPB를 함유하는 코어에 적용된다. 한 실시양태에서, 제어, 지연 또는 연장 방출을 제공하기 위한 코팅은 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB에 또는 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB를 함유하는 코어에 적용된다. 한 실시양태에서, 제어, 지연 또는 연장 방출을 제공하기 위한 코팅은 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB에 또는 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB를 함유하는 코어에 적용된다. 한 실시양태에서, 제어, 지연 또는 연장-방출을 제공하기 위한 코팅은 화학식 A 및/또는 화학식 B에 또는 화학식 A 및/또는 화학식 B를 함유하는 코어에 적용된다. 한 실시양태에서, 제어, 지연 또는 연장-방출을 제공하기 위한 코팅은 화학식 C 및/또는 화학식 D에 또는 화학식 C 및/또는 화학식 D를 함유하는 코어에 적용된다. 한 실시양태에서, 제어, 지연 또는 연장-방출을 제공하기 위한 코팅은 화학식 E 및/또는 화학식 F에 또는 화학식 E 및/또는 화학식 F를 함유하는 코어에 적용된다. 한 실시양태에서, 제어, 지연 또는 연장-방출을 제공하기 위한 코팅은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII에 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII을 함유하는 코어에 적용된다.
코팅은, 예를 들어 활성제의 방출 전에 섭취 후 약 1시간 내지 약 7시간으로부터의 연장 방출을 제공하기에 충분한 양으로 제약상 허용되는 성분을 포함할 수 있다. 적합한 코팅은 1종 이상의 차등 분해성 코팅, 예컨대 단지 예로서, pH-감수성 코팅 (장용 코팅), 예컨대 아크릴 수지 (예를 들어, 유드라짓(Eudragit)® EPO, 유드라짓® L30D-55, 유드라짓® FS 30D 유드라짓® L100-55, 유드라짓® L100, 유드라짓® S100, 유드라짓® RD100, 유드라짓® E100, 유드라짓® L12.5, 유드라짓® S12.5, 및 유드라짓® NE30D, 유드라짓® NE 40D®)를 단독으로 또는 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 에틸셀룰로스와 블렌딩하여 포함하거나, 또는 본 발명의 제제의 활성제의 차등 방출을 제공하기 위해 가변 두께를 갖는 비-장용 코팅을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 많은 다른 유형의 제어/지연/연장-방출 시스템이 본원에 기재된 본 발명 제제의 활성제와 함께 사용하기에 적합하다. 이러한 전달 시스템의 예는 중합체-기재 시스템, 예컨대 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리무수물 및 폴리카프로락톤, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 에틸셀룰로스), 다공성 매트릭스, 스테롤, 예컨대 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산, 또는 중성 지방, 예컨대 모노-, 디- 및 트리글리세리드를 포함한 지질인 비중합체-기재 시스템; 히드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드-기재 시스템; 왁스 코팅, 생침식성 투여 형태, 통상적인 결합제를 사용하는 압축 정제 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002)]; 미국 특허 번호 4,327,725; 4,624,848; 4,968,509; 5,461,140; 5,456,923, 5,516,527; 5,622,721, 5,686,105; 5,700,410; 5,977,175; 6,465,014 및 6,932,983을 참조한다.
특정 실시양태에서, 제어 방출 시스템은 약물(들)과 함께 매트릭스에 혼입된 제어/지연/연장-방출 물질을 포함할 수 있는 반면, 다른 제제에서는 제어 방출 물질이 약물(들)을 함유하는 코어에 적용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나의 약물은 코어에 혼입될 수 있는 반면, 다른 약물은 코팅에 혼입된다. 일부 실시양태에서, 물질은 쉘락, 아크릴 중합체, 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 그의 혼합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 물질은 유드라짓® 시리즈 E, L, RL, RS, NE, L, L300, S, 100-55, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 아쿠아테릭, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 코테릭을 포함한다.
제어/지연/연장-방출 시스템은 수팽윤성 중합체 (예를 들어, 천연 또는 합성 검)를 포함한 친수성 중합체를 이용할 수 있다. 친수성 중합체는 물의 존재 하에 팽윤 및 팽창하여 본 발명의 활성제를 천천히 방출하는 임의의 제약상 허용되는 중합체일 수 있다. 이들 중합체는 폴리에틸렌 옥시드, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등을 포함한다.
아크릴 중합체의 성능 (주로 생물학적 유체에서의 그의 용해도)은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 매트릭스 제제 또는 코팅에 사용될 수 있는 적합한 아크릴 중합체의 예는 메타크릴산 공중합체 및 암모니아 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 유드라짓 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE (롬 파마(Rohm Pharma))는 유기 용매, 수성 분산액 또는 건조 분말 중에 가용화된 것으로서 입수가능하다. 유드라짓 시리즈 RL, NE 및 RS는 위장관에서 불용성이지만, 투과성이고, 주로 결장 표적화에 사용된다. 유드라짓 시리즈 E는 위에서 용해된다. 유드라짓 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이고 장에서 용해되고; 오파드라이 장용기는 또한 위에서 불용성이고 장에서 용해된다.
매트릭스 제제 또는 코팅에 사용하기에 적합한 셀룰로스 유도체의 예는 에틸 셀룰로스; 셀룰로스의 부분 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물을 포함한다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)는 pH >6에서 용해된다. 아쿠아테릭 (FMC)은 수성계 시스템이고, 입자 <1 μm를 갖는 분무-건조된 CAP 슈도라텍스이다. 아쿠아테릭 중의 다른 성분은 플루로닉, 트윈 및 아세틸화 모노글리세리드를 포함할 수 있다. 다른 적합한 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (이스트만(Eastman)); 메틸셀룰로스 (파마코트(Pharmacoat), 메토셀(Methocel)); 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP); 히드록시프로필메틸셀룰로스 숙시네이트 (HPMCS); 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (예를 들어, AQOAT (신에츠))를 포함한다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, HPMCP, 예컨대 HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급이 적합하다. 성능은 치환의 정도 및 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 적합한 등급의 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 pH 5에서 용해되는 AS-LG(LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG(MF), 및 보다 높은 pH에서 용해되는 AS-HG(HF)를 포함한다. 이들 중합체는 수성 분산액을 위한 과립 또는 미세 분말로서 제공된다. 다른 적합한 셀룰로스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 코팅은 가소제 및 가능하게는 다른 코팅 부형제, 예컨대 색소, 활석 및/또는 스테아르산마그네슘을 함유할 수 있으며, 이는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (시트로플렉스 2), 트리아세틴 (글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (시트로플렉스 A2), 카르보왁스 400 (폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세리드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카르복실산 아크릴 중합체는 통상적으로 10-25 중량%의 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 함유할 것이다. 통상적인 코팅 기술, 예컨대 분무 또는 팬 코팅이 코팅을 적용하는데 사용된다. 코팅 두께는 경구 투여 형태가 장관에서 목적하는 국소 전달 부위에 도달할 때까지 무손상으로 유지되는 것을 보장하기에 충분해야 한다.
다층 정제 전달 (예를 들어, 지오매트릭스(GeoMatrix)TM 기술에서 사용되는 것)은 활성 성분 및 1개 또는 2개의 불투과성 또는 반투과성 중합체 코팅을 함유하는 친수성 매트릭스 코어를 포함한다. 이 기술은 코어의 한쪽 또는 양쪽 면 상에 필름 또는 압축된 중합체성 장벽 코팅을 사용한다. 중합체성 코팅 (예를 들어, 지오매트릭스TM 기술에서 사용되는 것)의 존재는 코어의 수화/팽윤 속도를 변형시키고, 약물 방출에 이용가능한 표면적을 감소시킨다. 이들 부분 코팅은 약물 용해 프로파일의 조정을 제공한다: 이들은 장치로부터의 방출 속도를 감소시키고, 전형적인 시간-의존성 방출 속도를 일정한 방출로 이동시킨다. 이 기술은 단일 정제로부터 달성될 수 있는 상이한 속도에서의 특정 활성제의 제어 방출 및/또는 2종의 상이한 활성제의 동시 방출의 맞춤화된 수준을 가능하게 한다. 각각 상이한 팽윤, 겔화 및 침식 속도를 갖는 층의 조합이 체내 약물 방출 속도에 사용된다. 부분 코팅의 결과로서의 다층 정제의 노출은 방출 및 침식 속도에 영향을 미칠 수 있고, 따라서, 장벽 층의 탈착 시 위장액에 대한 모든 측면 상의 노출을 갖는 다층 정제의 변형이 고려될 것이다.
2종의 상이한 활성제의 즉시 방출 및 변형/연장 방출 또는 동일한 약물의 이중 방출 속도의 조합을 단일 투여 형태로 함유하는 다층 정제는 친수성 및 소수성 중합체 매트릭스를 사용함으로써 제조될 수 있다. 이중 방출 반복 작용 다층 정제는 위에서 급속 붕해 매트릭스의 초기 용량을 갖는 외부 압축 층 및 위 매질에 불용성이지만 장 환경에서 효율적으로 방출되는 성분으로 제제화된 코어 내부 층 정제를 사용하여 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 투여 형태는 본 발명의 활성제의 >80%가 투여 후 2시간 내에 방출되는 즉시 방출 투여 형태인 고체 경구 투여 형태이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 제어 방출 또는 펄스형 방출 투여 형태인 (예를 들어, 고체 경구) 투여 형태를 제공한다. 이러한 경우에, 방출은, 예를 들어 본 발명의 활성제의 30 내지 60 중량%가 투여 후 약 2시간 이내에 투여 형태로부터 방출되고, 본 발명의 활성제의 약 90 중량%가 투여 후 예를 들어 약 4시간 이내에 투여 형태로부터 방출되는 것일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여 형태는 즉시-방출 형태의 하나 이상의 활성제 및 지연-방출 형태 또는 지속-방출 형태의 하나 이상의 활성제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 투여 형태는 시험관내 용해 시험에 의해 또는 경구 투여를 통해 결정된 바와 같은 상이한 속도로 방출되는 적어도 2종의 활성제를 포함한다.
상기 논의된 다양한 방출 투여 제제, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 것은 그의 붕해 프로파일에 의해 특징화될 수 있다. 프로파일은 선택된 시험 조건에 의해 특징화된다. 따라서, 붕해 프로파일은 미리 선택된 장치 유형, 샤프트 속도, 온도, 부피 및 분산 매질의 pH에서 생성될 수 있다. 여러 붕해 프로파일이 수득될 수 있다. 예를 들어, 제1 붕해 프로파일은 위의 pH 수준 (약 pH 1.2)에 가까운 pH 수준에서 측정될 수 있고; 제2 붕해 프로파일은 장에서의 한 지점의 pH 수준에 가까운 pH 수준 또는 장에서의 다중 지점에 가까운 여러 pH 수준 (약 6.0 내지 약 7.5, 보다 구체적으로, 약 6.5 내지 7.0)에서 측정될 수 있다. 또 다른 붕해 프로파일은 증류수를 사용하여 측정될 수 있다. 제제의 방출은 또한 그의 약동학적 파라미터, 예를 들어 Cmax, Tmax 및 AUC (0-τ)에 의해 특징화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 고정-용량 조합물의 활성제 중 1종 이상의 제어, 지연 또는 연장-방출은, 이전에 논의된 코팅 물질 중 임의의 것을 포함한 속도-제한 막의 물질을 포함하는 쉘을 갖고 본 발명의 활성제 입자로 충전된 캡슐 형태일 수 있다. 이러한 구성의 특정한 이점은 캡슐이 본 발명의 활성제 입자와 독립적으로 제조될 수 있고; 따라서, 약물에 유해한 영향을 미칠 공정 조건이 캡슐을 제조하는데 사용될 수 있다는 것이다.
대안적으로, 제제는 열 성형 방법에 의해 제조된 다공성 또는 pH-감수성 중합체로 제조된 쉘을 갖는 캡슐을 포함할 수 있다. 또 다른 대안은 비대칭 막 형태의 캡슐 쉘, 즉 한 표면 상에 얇은 스킨을 갖고 대부분의 두께가 고투과성 다공성 물질로 구성된 막이다. 비대칭 막 캡슐은 용매 교환 상 반전에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 캡슐-형상 금형 상에 코팅된 중합체의 용액은 용매를 혼화성 비-용매와 교환함으로써 상 분리되도록 유도된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 분무 적층된 활성제는 캡슐에 충전된다.
본 발명의 활성제를 분무 적층하는 예시적인 제조 방법은 유동층 분무 방법이다. 본 발명의 활성제 현탁액 또는 상기 기재된 본 발명의 활성제 복합 현탁액은 50℃ 내지 60℃의 유입구 온도 및 30℃ 내지 50℃의 공기 온도에서 부르스터(Wurster) 칼럼 삽입물을 사용하여 당 또는 미세결정질 셀룰로스 (MCC) 비드 (20-35 메쉬) 상에 분무될 수 있다. 현탁액의 고체 함량의 총 중량을 기준으로 하여 45 내지 80 중량%의 본 발명의 활성제, 10 내지 25 중량%의 히드록시메틸프로필셀룰로스, 0.25 내지 2 중량%의 SLS, 10 내지 18 중량%의 수크로스, 0.01 내지 0.3 중량%의 시메티콘 에멀젼 (30% 에멀젼) 및 0.3 내지 10%의 NaCl을 함유하는 15 내지 20 중량%의 총 고체 함량 현탁액을, 초기 비드 중량과 비교하여 400 내지 700 중량%의 적층이 달성될 때까지 10 mL/분 및 1.5 bar의 압력에서 1.2 mm 노즐을 통해 비드 상에 분무한다 (하부 분무). 생성된 분무 적층되는 본 발명의 활성제 입자, 또는 본 발명의 활성제 복합 입자는 입자의 총 중량을 기준으로 하여 약 30 내지 70 중량%의 본 발명의 활성제를 포함한다.
한 실시양태에서, 캡슐은 크기 0 연질 젤라틴 캡슐이다. 한 실시양태에서, 캡슐은 팽윤 플러그 장치이다. 또 다른 실시양태에서, 팽윤 플러그 장치는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 공중합체로 추가로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 본 발명의 활성제 40 mg 이상 (또는 100 mg 이상 또는 200 mg 이상)을 포함하고, 800 mg 미만 (또는 700 mg 미만)의 총 중량을 갖는다. 캡슐은 복수의 본 발명의 활성제-함유 비드, 예를 들어 분무 층상화 비드를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비드는 본 발명의 활성제의 12-25 중량%이다. 일부 실시양태에서, 비드를 함유하는 본 발명의 활성제의 일부 또는 전부는 총 비드 중량의 6 내지 15% (또는 8 내지 12%)를 차지하는 코팅으로 코팅된다. 최적화 작업은 전형적으로 보다 낮은 로딩 수준을 수반하고, 비드는 최종 비드 중량의 30 내지 60%를 구성한다. 캡슐은 본 발명의 활성제를 포함하는 과립화된 조성물을 함유할 수 있다.
캡슐은 본 발명의 경구 투여 형태의 활성제의 펄스형 방출을 제공할 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 (a) 실질적으로 환자에게 투여 형태를 경구 투여한 직후에 방출되는 5-MBPB 및/또는 6-MBPB를 포함하는 제1 투여 단위; (b) 환자에게 투여 형태를 투여한지 대략 2 내지 6시간 후에 방출되는 5-MBPB 및/또는 6-MBPB를 포함하는 제2 투여 단위를 포함한다.
캡슐은 본 발명의 경구 투여 형태의 활성제의 펄스형 방출을 제공할 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 (a) 실질적으로 환자에게 투여 형태를 경구 투여한 직후에 방출되는 5-MAPB 및/또는 6-MAPB를 포함하는 제1 투여 단위; (b) 환자에게 투여 형태를 투여한지 대략 2 내지 6시간 후에 방출되는 5-MAPB 및/또는 6-MAPB를 포함하는 제2 투여 단위를 포함한다.
한 실시양태에서, 제제는 (a) 실질적으로 환자에게 투여 형태의 경구 투여 직후에 방출되는 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물을 포함하는 제1 투여 단위; (b) 환자에게 투여 형태의 투여 후 대략 2 내지 6시간에 방출되는 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물을 포함하는 제2 투여 단위를 포함한다.
한 실시양태에서, 제제는 (a) 실질적으로 환자에게 투여 형태의 경구 투여 직후에 방출되는 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물을 포함하는 제1 투여 단위; (b) 환자에게 투여 형태의 투여 후 대략 2 내지 6시간에 방출되는 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물을 포함하는 제2 투여 단위를 포함한다.
한 실시양태에서, 제제는 (a) 실질적으로 환자에게 투여 형태의 경구 투여 직후에 방출되는 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물을 포함하는 제1 투여 단위; (b) 환자에게 투여 형태의 투여 후 대략 2 내지 6시간에 방출되는 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물을 포함하는 제2 투여 단위를 포함한다.
한 실시양태에서, 제제는 (a) 실질적으로 환자에게 투여 형태를 경구 투여한 직후에 방출되는 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB를 포함하는 제1 투여 단위; (b) 환자에게 투여 형태를 투여한지 대략 2 내지 6시간 후에 방출되는 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB를 포함하는 제2 투여 단위를 포함한다.
한 실시양태에서, 제제는 (a) 실질적으로 환자에게 투여 형태를 경구 투여한 직후에 방출되는 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB를 포함하는 제1 투여 단위; (b) 환자에게 투여 형태를 투여한지 대략 2 내지 6시간 후에 방출되는 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB를 포함하는 제2 투여 단위를 포함한다.
한 실시양태에서, 제제는 (a) 환자에게 투여 형태의 경구 투여 직후에 실질적으로 방출되는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제1 투여 단위; (b) 환자에게 투여 형태의 투여 후 대략 2 내지 6시간에 방출되는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제2 투여 단위를 포함한다.
비드를 함유하는 펄스형 방출 캡슐의 경우, 비드는 총 비드 중량의 6 내지 15% (또는 8 내지 12%)를 포함하는 코팅으로 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 코팅은 pH 1 내지 2에서 불용성이고 pH 5.5 초과에서 가용성인 코팅이다. 다른 실시양태에서, 펄스형 방출 캡슐은 변형 방출을 위해 제제화된 복수의 비드를 함유하고, 본 발명의 적어도 1종의 작용제는, 예를 들어 즉시 방출을 위해 분무 과립화된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 활성제 입자의 방출은 변형 방출 코팅, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 사용하는 장용 코팅 또는 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체를 포함하는 지속 방출 코팅으로 변형될 수 있다. 한 실시양태에서, 장용 코팅은, 예를 들어 분무 층상화 입자의 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 15 중량%, 보다 구체적으로 약 8 내지 약 12 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 지연 및/또는 지속 방출 코팅으로 코팅된 분무 층상 입자는 변형 방출 캡슐에 충전될 수 있으며, 여기서 본 발명의 장용-코팅된 입자 및 즉시 방출 입자 비드는 둘 다 연질 젤라틴 캡슐에 충전된다. 추가의 적합한 부형제는 또한 캡슐 내의 코팅된 입자로 충전될 수 있다. 코팅되지 않은 입자는 투여 직후 본 발명의 활성제를 방출하는 반면, 코팅된 입자는 이들 입자가 장에 도달할 때까지 본 발명의 활성제를 방출하지 않는다. 코팅 및 비코팅 입자의 비를 제어함으로써, 바람직한 펄스형 방출 프로파일이 또한 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 코팅되지 않은 입자와 코팅된 입자 사이의 비는 바람직한 방출을 얻기 위해 예를 들어 20/80, 또는 30/70, 또는 40/60, 또는 50/50 w/w이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 분무 적층된 활성제는 통상적으로 사용되는 제약 부형제와 함께 정제로 압축될 수 있다. 코팅을 형성하기 위한 임의의 적절한 장치, 예를 들어 부르스터 칼럼을 사용하는 유동층 코팅, 코팅 팬 또는 회전 코팅기에서의 분말 적층; 이중 압축 기술에 의한 건조 코팅; 필름 코팅 기술에 의한 정제 코팅 등이 장용 코팅된 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,322,655; 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook: Chapter 90 "Coating of Pharmaceutical Dosage Forms," 1990]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 상기 기재된 본 발명의 분무 층상 활성제 및 1종 이상의 부형제는 건식 블렌딩되고, 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만 내에 실질적으로 붕해되어 본 발명의 활성제 제제를 위장액으로 방출하는 제약 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 덩어리, 예컨대 정제로 압축된다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 분무 적층된 활성제 입자 또는 분무 적층된 활성제는 상기 기재된 장용 코팅 및 1종 이상의 부형제를 갖는 복합 입자를 건조 블렌딩하고, 정제와 같은 덩어리로 압축한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 활성제의 펄스형 방출 제제는, 장용 또는 지속-방출 코팅 없이 분무 건조 또는 분무 과립화 절차로부터 제조된 과립을 함유하는 본 발명의 활성제로부터 제조된 제제 또는 분무 건조 또는 분무 과립화 절차로부터 제조된 과립을 함유하는 본 발명의 활성제 복합체로부터 제조된 제제를 포함하는 제1 투여 단위, 및 장용 또는 지속-방출 코팅을 갖는 본 발명의 활성제 입자 또는 본 발명의 활성제 복합체 입자의 분무 층상화 입자를 포함하는 제2 투여 단위를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성제는 습식 또는 건식 블렌딩되고, 펄스형 방출 정제를 제조하기 위해 덩어리로 압축된다.
특정 실시양태에서, 결합제, 윤활제 및 붕해제는 본 발명의 분무 적층된 활성제에 블렌딩 (습윤 또는 건조)되어 압축가능한 블렌드를 제조한다. 한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB를 함유하는 투여 단위 및 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 개별적으로 압축되고, 이어서 함께 압축되어 이중층 정제를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다. 또 다른 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다.
특정 실시양태에서, 결합제, 윤활제 및 붕해제는 본 발명의 분무 적층된 활성제에 블렌딩 (습윤 또는 건조)되어 압축가능한 블렌드를 제조한다. 한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB를 함유하는 투여 단위 및 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 개별적으로 압축되고, 이어서 함께 압축되어 이중층 정제를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다. 또 다른 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다.
한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB를 함유하는 투여 단위 및 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 개별적으로 압축되고, 이어서 함께 압축되어 이중층 정제를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다. 또 다른 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다.
한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB를 함유하는 투여 단위 및 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 개별적으로 압축되고, 이어서 함께 압축되어 이중층 정제를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다. 또 다른 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다.
한 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 화학식 B를 함유하는 투여 단위 및 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 개별적으로 압축되고, 이어서 함께 압축되어 이중층 정제를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 화학식 A 및/또는 화학식 B를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 화학식 B를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다.
한 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 화학식 D를 함유하는 투여 단위 및 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 개별적으로 압축되고, 이어서 함께 압축되어 이중층 정제를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 화학식 C 및/또는 화학식 D를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 화학식 D를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다.
한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F를 함유하는 투여 단위 및 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 개별적으로 압축되고, 이어서 함께 압축되어 이중층 정제를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 화학식 E 및/또는 화학식 F를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다.
한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물을 함유하는 투여 단위 및 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 개별적으로 압축되고, 이어서 함께 압축되어 이중층 정제를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물을 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물을 함유하는 투여 단위는 오버코트의 형태이고, 다른 약리학적 작용제를 함유하는 제2 투여 단위를 완전히 덮는다.
전신 제제
본 발명의 제제는 임의의 개시된 적응증에 대한 본 발명의 임의의 선택된 화합물을 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 형태로 포함할 수 있고, 생리학상 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 추가로, 본 발명의 활성제는 수용성 베타 시클로덱스트린 (예를 들어, 베타-술포부틸-시클로덱스트린 및 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린)을 사용하여 약 1 mg/ml 초과의 농도로 용해될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
피하 주사에 적합한 본 발명의 제제는 또한 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분배제를 함유할 수 있다. 미생물 성장의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 벤조산, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 형태의 연장된 약물 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 이루어질 수 있다. 피하 또는 근육내 주사를 통한 연장-방출을 위해 설계된 본 발명의 제제는 1차-통과 대사를 피할 수 있고, 본 발명의 활성제의 보다 낮은 투여량은 약 50 ng/ml의 혈장 수준을 유지하는데 필요할 것이다. 이러한 제제에서, 본 발명의 활성제의 입자 크기 및 본 발명의 활성제의 입자 크기 범위는 지방 또는 근육에서의 용해 속도를 제어함으로써 약물의 방출을 제어하는데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 비경구 사용에 적합한 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 비경구 사용에 적합한 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 비경구 사용에 적합한 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 비경구 사용에 적합한 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 비경구 사용에 적합한 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 비경구 사용에 적합한 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 비경구 사용에 적합한 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 비경구 사용에 적합한 투여 형태로 제제화된다. 투여 형태는 동결건조 분말, 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 데포 현탁액)으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 화학식 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 화학식 D 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물은 국소 투여 형태로 제제화된다. 국소 투여 형태는 패치, 겔, 페이스트, 크림, 에멀젼, 도찰제, 밤, 로션 및 연고로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 바람직한 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속적, 펄스형 또는 요구시 전달을 위해 구축될 수 있다.
종종, 제약 조성물을 뇌에 직접 또는 간접적으로 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 것이다. 직접 기술은 통상적으로 약물 전달 카테터를 숙주의 심실계에 배치하여 혈액-뇌 장벽을 우회하는 것을 수반한다. 일반적으로 바람직한 간접 기술은 통상적으로 친수성 약물의 지질-가용성 약물 또는 전구약물로의 전환에 의해 약물 잠복을 제공하도록 조성물을 제제화하는 것을 포함한다. 잠복은 일반적으로 약물 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트 및 1급 아민 기의 차단을 통해 달성되어, 약물이 보다 지질 가용성이고 혈액-뇌 장벽을 가로질러 수송될 수 있게 한다. 대안적으로, 친수성 약물의 전달은 혈액-뇌 장벽을 일시적으로 개방할 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 증진될 수 있다.
전신 전달을 위한 제제의 비제한적 예
한 비제한적 실시양태에서, 25 mg의 S-6-MAPB를 포함하는 좌제가 제조된다. 활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 금형에 붓고, 냉각시킨다.
Figure pct00232
한 비제한적 실시양태에서, 25 mg의 R-5-MBPB를 포함하는 좌제가 제조된다. 활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 금형에 붓고, 냉각시킨다.
Figure pct00233
한 비제한적 실시양태에서, 25 mg의 화학식 A의 화합물을 포함하는 좌제가 제조된다. 활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 금형에 붓고, 냉각시킨다.
Figure pct00234
한 비제한적 실시양태에서, 25 mg의 화학식 C의 화합물을 포함하는 좌제가 제조된다. 활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 금형에 붓고, 냉각시킨다.
Figure pct00235
한 비제한적 실시양태에서, 25 mg의 R-Bk-5-MAPB를 포함하는 좌제가 제조된다. 활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 금형에 붓고, 냉각시킨다.
Figure pct00236
한 비제한적 실시양태에서, 25 mg의 화학식 E의 화합물을 포함하는 좌제가 제조된다. 활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 금형에 붓고, 냉각시킨다.
Figure pct00237
한 비제한적 실시양태에서, 5.0 ml 용량당 50 mg의 S-5-MAPB를 포함하는 현탁액은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 미리 제조된 물 중 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 향미제 및 색소를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.
Figure pct00238
한 비제한적 실시양태에서, 5.0 ml 용량당 50 mg의 R-5-MBPB를 포함하는 현탁액은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 미리 제조된 물 중 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 향미제 및 색소를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.
Figure pct00239
한 비제한적 실시양태에서, 5.0 ml 용량당 50 mg의 화학식 A의 화합물의 R-거울상이성질체를 포함하는 현탁액은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 미리 제조된 물 중 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 향미제 및 색소를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.
Figure pct00240
한 비제한적 실시양태에서, 5.0 ml 용량당 화학식 C의 화합물의 R-거울상이성질체 50 mg을 포함하는 현탁액은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 미리 제조된 물 중 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 향미제 및 색소를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.
Figure pct00241
한 비제한적 실시양태에서, 5.0 ml 용량당 50 mg의 R-Bk-5-MAPB를 포함하는 현탁액은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 미리 제조된 물 중 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 향미제 및 색소를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.
Figure pct00242
한 비제한적 실시양태에서, 5.0 ml 용량당 50 mg의 화학식 E의 화합물의 R-거울상이성질체를 포함하는 현탁액은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 미리 제조된 물 중 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 향미제 및 색소를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.
Figure pct00243
한 비제한적 실시양태에서, 정맥내 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다:
Figure pct00244
한 비제한적 실시양태에서, 정맥내 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다:
Figure pct00245
한 비제한적 실시양태에서, 정맥내 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다:
Figure pct00246
한 비제한적 실시양태에서, 정맥내 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다:
Figure pct00247
한 비제한적 실시양태에서, 정맥내 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다:
Figure pct00248
한 비제한적 실시양태에서, 국소 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입하고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각시킨다.
Figure pct00249
한 비제한적 실시양태에서, 국소 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입하고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각시킨다.
Figure pct00250
한 비제한적 실시양태에서, 국소 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입하고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각시킨다.
Figure pct00251
한 비제한적 실시양태에서, 국소 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입하고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각시킨다.
Figure pct00252
한 비제한적 실시양태에서, 국소 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입하고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각시킨다.
Figure pct00253
한 비제한적 실시양태에서, 국소 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 백색 연질 파라핀을 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입하고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 교반을 계속한다. 이어서, 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각시킨다.
Figure pct00254
한 실시양태에서, 10 mg의 S-5-MAPB를 포함하는 설하 또는 협측 정제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 글리세롤, 물, 시트르산나트륨, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 연속 교반에 의해 함께 혼합하고, 온도를 약 90℃에서 유지한다. 중합체가 용액으로 되었을 때, 용액을 약 50-55℃로 냉각시키고, 의약을 천천히 혼합한다. 균질 혼합물을 불활성 물질로 제조된 형태로 부어 약 2-4 mm의 두께를 갖는 약물-함유 확산 매트릭스를 제조한다. 이어서, 이 확산 매트릭스를 절단하여 적절한 크기를 갖는 개별 정제를 형성한다.
Figure pct00255
한 실시양태에서, 20 mg의 R-5-MBPB를 포함하는 설하 또는 협측 정제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 글리세롤, 물, 시트르산나트륨, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 연속 교반에 의해 함께 혼합하고, 온도를 약 90℃에서 유지한다. 중합체가 용액으로 되었을 때, 용액을 약 50-55℃로 냉각시키고, 의약을 천천히 혼합한다. 균질 혼합물을 불활성 물질로 제조된 형태로 부어 약 2-4 mm의 두께를 갖는 약물-함유 확산 매트릭스를 제조한다. 이어서, 이 확산 매트릭스를 절단하여 적절한 크기를 갖는 개별 정제를 형성한다.
Figure pct00256
한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 R-거울상이성질체 20 mg을 포함하는 설하 또는 협측 정제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 글리세롤, 물, 시트르산나트륨, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 연속 교반에 의해 함께 혼합하고, 온도를 약 90℃에서 유지한다. 중합체가 용액으로 되었을 때, 용액을 약 50-55℃로 냉각시키고, 의약을 천천히 혼합한다. 균질 혼합물을 불활성 물질로 제조된 형태로 부어 약 2-4 mm의 두께를 갖는 약물-함유 확산 매트릭스를 제조한다. 이어서, 이 확산 매트릭스를 절단하여 적절한 크기를 갖는 개별 정제를 형성한다.
Figure pct00257
한 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 R-거울상이성질체 20 mg을 포함하는 설하 또는 협측 정제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 글리세롤, 물, 시트르산나트륨, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 연속 교반에 의해 함께 혼합하고, 온도를 약 90℃에서 유지한다. 중합체가 용액으로 되었을 때, 용액을 약 50-55℃로 냉각시키고, 의약을 천천히 혼합한다. 균질 혼합물을 불활성 물질로 제조된 형태로 부어 약 2-4 mm의 두께를 갖는 약물-함유 확산 매트릭스를 제조한다. 이어서, 이 확산 매트릭스를 절단하여 적절한 크기를 갖는 개별 정제를 형성한다.
Figure pct00258
한 실시양태에서, 20 mg의 R-Bk-5-MAPB를 포함하는 설하 또는 협측 정제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 글리세롤, 물, 시트르산나트륨, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 연속 교반에 의해 함께 혼합하고, 온도를 약 90℃에서 유지한다. 중합체가 용액으로 되었을 때, 용액을 약 50-55℃로 냉각시키고, 의약을 천천히 혼합한다. 균질 혼합물을 불활성 물질로 제조된 형태로 부어 약 2-4 mm의 두께를 갖는 약물-함유 확산 매트릭스를 제조한다. 이어서, 이 확산 매트릭스를 절단하여 적절한 크기를 갖는 개별 정제를 형성한다.
Figure pct00259
한 실시양태에서, 20 mg의 화학식 E의 화합물의 R-거울상이성질체를 포함하는 설하 또는 협측 정제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 글리세롤, 물, 시트르산나트륨, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 연속 교반에 의해 함께 혼합하고, 온도를 약 90℃에서 유지한다. 중합체가 용액으로 되었을 때, 용액을 약 50-55℃로 냉각시키고, 의약을 천천히 혼합한다. 균질 혼합물을 불활성 물질로 제조된 형태로 부어 약 2-4 mm의 두께를 갖는 약물-함유 확산 매트릭스를 제조한다. 이어서, 확산 매트릭스를 절단하여 적절한 크기를 갖는 개별 정제를 형성한다.
Figure pct00260
한 비제한적 실시양태에서, R-5-MPBP를 포함하는 기화를 위한 액체 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 혼합물을 혼합하고 액체 기화 장치에 첨가한다.
Figure pct00261
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 A의 화합물을 포함하는 기화를 위한 액체 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 혼합물을 혼합하고 액체 기화 장치에 첨가한다.
Figure pct00262
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 C의 화합물을 포함하는 기화를 위한 액체 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 혼합물을 혼합하고 액체 기화 장치에 첨가한다.
Figure pct00263
한 비제한적 실시양태에서, R-Bk-5-MAPB를 포함하는 기화를 위한 액체 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 혼합물을 혼합하고 액체 기화 장치에 첨가한다.
Figure pct00264
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 E의 화합물을 포함하는 기화를 위한 액체 제제는 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 혼합물을 혼합하고 액체 기화 장치에 첨가한다.
Figure pct00265
한 비제한적 실시양태에서, 취입을 위한 건조 분말의 제제는 하기 성분을 포함하여 제조된다. 활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가한다.
Figure pct00266
한 비제한적 실시양태에서, 취입을 위한 건조 분말의 제제는 하기 성분을 포함하여 제조된다. 활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가한다.
Figure pct00267
한 비제한적 실시양태에서, 취입을 위한 건조 분말의 제제는 하기 성분을 포함하여 제조된다. 활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가한다.
Figure pct00268
한 비제한적 실시양태에서, 취입을 위한 건조 분말의 제제는 하기 성분을 포함하여 제조된다. 활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가한다.
Figure pct00269
한 비제한적 실시양태에서, 취입을 위한 건조 분말의 제제는 하기 성분을 포함하여 제조된다. 활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가한다.
Figure pct00270
한 비제한적 실시양태에서, 취입을 위한 건조 분말의 제제는 하기 성분을 포함하여 제조된다. 활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가한다.
Figure pct00271
제약상 허용되는 염
거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 비롯한 본원에 기재된 화합물은 원하는 경우에 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염으로서 투여될 수 있다. 혼합 염은 활성 물질의 용해도를 증가시키거나, 약동학을 변경시키거나, 또는 제어 방출 또는 다른 목적을 위해 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 아민이고 따라서 염기성이며, 따라서 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 유리 아민으로서의 본 발명의 화합물은 유성이고, 실온에서 감소된 안정성을 갖는다. 이러한 경우에, 취급 및 투여의 용이성을 위해 유리 아민을 그의 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직할 수 있는데, 이는 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염이 실온에서 고체이기 때문이다.
이러한 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 옥살레이트 염으로서 투여된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 포스페이트 염으로서 투여된다.
예시적인 염은 2-히드록시에탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 3-히드록시-2-나프토에이트, 3-페닐프로피오네이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 암소네이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 클라불라리에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 핀나레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴술포네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프틸레이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트, 포스페이트디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트 및 발레레이트 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
대안적으로, 예시적인 염은 2-히드록시에탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 2-나프실레이트, 3-히드록시-2-나프토에이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 아세필리네이트, 아세테이트, 아세투레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아미노살리실레이트, 암모늄, 암소네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 칼슘, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 콜레이트, 시트레이트, 클라불라리에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 시피오네이트, d-아스파르테이트, d-캄실레이트, d-락테이트, 데카노에이트, 디클로로아세테이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에덴테이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 에틸 술페이트, 핀나레이트, 푸마레이트, 푸레이트, 푸시데이트, 갈락타레이트 (뮤케이트), 갈락투로네이트, 갈레이트, 겐티세이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트 (에난테이트), 헵타노에이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 세티오나, 히벤제이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 히드록시드, 히드록시벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 세티오네이트, l-아스파르테이트, l-캄실레이트, l-락테이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴술포네이트, 리튬, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메소-타르트레이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 미리스테이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 나파디실레이트, 나프틸레이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, p-톨루엔술포네이트, 팔미테이트, 파모에이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스페이트디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 사카레이트, 살리실레이트, 살리실술페이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리쿨레이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 테레프탈레이트, 티오시아네이트, 티오살리실레이트, 토실레이트, 트리브로페네이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 운데실레네이트, 발레레이트, 발프로에이트, 크시나포에이트, 아연 등을 포함한다. (문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조.) 바람직한 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드 음이온을 사용하는 것이다.
실시예 12-15, 17-19, 21-24 및 26은 본 발명의 예시적인 화합물의 염 또는 본 발명의 방법에 사용하기 위한 염의 비제한적 예를 제공한다. 5-MAPB 또는 6-MAPB의 염이 예시되지만, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB 또는 Bk-6-MBPB를 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 기재된 임의의 화합물이 치환될 수 있다. 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로, 또는 실질적으로 순수한 거울상이성질체 형태로 염 또는 혼합 염으로서 사용될 수 있고, 비제한적 예는 옥살레이트 및 포스페이트 염이다 (그리고, 여기서 MAPB는 단지 드래프팅의 용이성을 위한 예시적인 목적을 위해 사용되지만, 본원의 다른 화합물 중 임의의 것으로 대체될 수 있음):
Figure pct00272
Figure pct00273
특정의 예시적인 비제한적 실시양태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB 또는 6-MAPB를 포함한 5-MAPB 또는 6-MAPB의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00274
특정의 예시적인 비제한적 실시양태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB 또는 6-MAPB를 포함한 5-MAPB 또는 6-MAPB의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00275
특정의 예시적인 비제한적 실시양태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB 또는 6-MAPB를 포함한 5-MAPB 또는 6-MAPB의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00276
특정의 예시적인 비제한적 실시양태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB 또는 6-MAPB를 포함한 5-MAPB 또는 6-MAPB의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00277
특정의 예시적인 비제한적 실시양태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB 또는 6-MAPB를 포함한 5-MAPB 또는 6-MAPB의 제약상 허용되는 염은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00278
전구약물
특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여된다. 전구약물은 신체 내부에서 관심 활성 약리학적 작용제(들)로 대사되거나 또는 달리 변환되는 화합물이다. 따라서, 전구약물은 "활성" 성분 (예를 들어, Bk-5-MBPB, Bk-6-MBPB, 5-MBPB, 6-MBPB, 5-MAPB, 6-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MAPB, 또는 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물 및 전구약물 모이어티)을 함유할 것이다. 예는, 신체 내에서 에스테라제 또는 유사한 효소에 의해 제거될 수 있는 아미노산을 아민에 대해 첨가하는 것, 및 케토-기에서의 반응으로 에놀 에테르, 에놀 에스테르 및 이민을 형성하는 것을 포함한다. 전구약물은 모 약물로 전환될 때까지 빈번하게 (반드시는 아니지만) 약리학적으로 덜 활성이거나 또는 불활성이다. 이는 신체 내에서 화학적 또는 생물학적 반응에 의해 수행된다. 일부 경우에, 그로부터 형성된 모이어티 또는 화학물질은 또한 치료 효과의 증가, 바람직하지 않은 부작용의 감소, 또는 달리 활성 약물의 약동학 또는 약역학의 변경을 포함한 유익한 효과를 가질 수 있다. 전구약물 모이어티로부터 형성된 화학물질이 전구약물 투여의 전반적인 유익한 효과에 기여하는 유익한 효과를 갖는 경우에, 형성된 화학물질은 "상호전구약물"로 간주된다.
본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려되는 전구약물의 유형은 신체 내의 다양한 기관 또는 위치 (예를 들어, 간, 신장, G.I., 폐, 조직)에서 변환되어 활성 화합물을 방출하는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 간 전구약물은 간 시토크롬 효소에 의해 작용할 때까지 방출되지 않는 중합체 또는 화학적 모이어티와 접합된 활성 화합물을 포함할 것이고, CYP 대사는 탈알킬화, 탈수소화, 환원, 가수분해, 산화, 및 방향족 고리의 분해를 포함한다. 신장 전구약물은 L-감마-글루타밀 또는 N-아세틸-L-감마 글루탐산 모이어티에 접합된 활성 화합물을 포함하여, 이들이 생물활성이 되기 전에 감마-글루타밀 트랜스펩티다제에 의해 대사되도록 할 것이다. 대안적으로, 화합물을 알킬글루코시드 모이어티에 접합시켜 글리코실화-기반 전구약물을 생성할 수 있다. 소화 또는 G.I. 전구약물은 활성 화합물이, 예를 들어 구체가 산성 pH에 적용될 때까지 분해되지 않는 마이크로구체 또는 나노구체로 제제화되거나; 결장 pH가 달성될 때까지 생화학적 분해에 저항할 아미드로 제제화되거나; 또는 조합물이 결장 내 박테리아에 도달할 때까지 활성화를 지연시킬 선형 폴리사카라이드, 예컨대 펙틴과 접합된 것들을 포함할 것이다. 이들 예시적인 전구약물 형태 이외에도, 많은 다른 것들이 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것이다.
V. 조합 요법
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 숙주, 예를 들어 환자일 수 있는 인간에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 다른 화합물 또는 다른 활성 화합물을 1종 이상의 다른 활성 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 조합하여 제공될 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 치료 효능을 증가시키고/거나, 원치 않는 효과를 감소시키고/거나, 안정성/저장 수명을 증가시키고/거나, 약동학을 변경시키기 위해 다른 활성 화합물과 함께 제약 제제로 제제화된다. 이러한 다른 활성 화합물은 항산화제 (예컨대 산 또는 염 형태의 알파-리포에이트, 산 또는 염 형태의 아스코르베이트, 셀레늄, 또는 N-아세틸시스테인); H2-수용체 효능제 또는 길항제 (예컨대 파모티딘); 자극제 (예컨대 덱스트로암페타민, 암페타민, 리스덱스암페타민, 또는 메트암페타민); 엔탁토겐 (예컨대 MDMA); 항염증제 (예컨대 이부프로펜 또는 케토프로펜); 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 (예컨대 독시시클린); NOS 억제제 (예컨대 S-메틸-L-티오시트룰린); 양성자 펌프 억제제 (예컨대 오메프라졸); 포스포디에스테라제 5 억제제 (예컨대 실데나필); 심혈관 효과를 갖는 약물 (베타 길항제 예컨대 프로프라놀롤, 혼합 알파 및 베타 길항제 예컨대 카르베딜롤, 알파 길항제 예컨대 프라조신, 이미다졸린 수용체 효능제 예컨대 릴메니딘 또는 목소니딘; 세로토닌 길항제 예컨대 케탄세린 또는 리수리드); 노르에피네프린 수송체 차단제 (예컨대 레복세틴); 아세틸콜린 니코틴성 수용체 조정제 (예컨대 부프로피온, 히드록시부프로피온, 메틸리카코니틴, 메만틴, 또는 메카밀아민); 위장 산성화제 (예컨대 아스코르브산 또는 글루탐산 히드로클로라이드); 알칼리화제 (예컨대 중탄산나트륨), NMDA 수용체 길항제 (예컨대 케타민); 또는 세로토닌 수용체 효능제 (예컨대 5-메톡시-N-메틸-N-이소프로필트립타민, 실로신, 또는 실로시빈)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 성분은 이온, 유리염기 또는 염 형태일 수 있고, 이성질체 또는 전구약물일 수 있다.
본원에 개시된 조합 요법을 구성하는 약리학적 작용제는 조합된 투여 형태 또는 실질적으로 동시 투여를 위해 의도된 개별 투여 형태일 수 있다. 조합 요법을 구성하는 약리학적 작용제는 또한 순차적으로 투여될 수 있으며, 어느 하나의 치료 화합물은 2-단계 투여를 요구하는 요법에 의해 투여된다. 2-단계 투여 요법은 활성제의 순차적 투여 또는 별개의 활성제의 이격된 투여를 요구할 수 있다.
다중 투여 단계 사이의 기간은 각각의 약리학적 작용제의 특성, 예컨대 약리학적 작용제의 효력, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일에 따라 수분 내지 수시간의 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 일주기 변동은 또한 최적 용량 간격을 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다른 약리학적 작용제가 투여되는 동안 투여될 수 있거나 (공동 투여), 또는 다른 약리학적 작용제가 투여되기 전 또는 후에 투여될 수 있다 (순차적 투여).
배합금기인 2종 (또는 그 초과)의 약물이 본 발명의 고정-용량 조합물에 포함되는 경우에, 예를 들어 경구 투여 형태의 상이한 약물 층에 약물을 혼입하고, 상이한 약물 층 사이에 1종 이상의 불활성/비-기능성 물질을 포함하는 장벽 층(들)을 포함시킴으로써 교차-오염을 피할 수 있다.
특정의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 다른 약리학적 작용제의 고정-용량 조합물이다. 고정-용량 조합 제제는 단일-층 단일체 정제 또는 다층 단일체 정제의 형태 또는 코어 정제-인-정제 또는 다층 다중-디스크 정제 또는 캡슐 내부의 비드 또는 캡슐 내부의 정제 형태의 조합물을 함유할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 5-MBPB 및/또는 6-MBPB의 화합물 및 다른 약리학적 작용제의 즉시 방출 제제의 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 5-MBPB 및/또는 6-MBPB의 연장 방출 화합물 및 지연 및/또는 연장 방출 다른 약리학적 작용제의, 단일 투여 형태에 함유된 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 화합물 및 다른 약리학적 작용제의 즉시 방출 제제의 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 연장 방출 화합물 및 지연 및/또는 연장 방출 다른 약리학적 작용제의, 단일 투여 형태에 함유된 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정-용량 조합물은 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물 및 다른 약리학적 작용제의 즉시-방출 제제의 치료상 유효한 고정-용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 화학식 A 및/또는 화학식 B의 연장 방출 화합물 및 지연 및/또는 연장 방출 다른 약리학적 작용제의, 단일 투여 형태에 함유된 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정-용량 조합물은 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물 및 다른 약리학적 작용제의 즉시-방출 제제의 치료상 유효한 고정-용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정-용량 조합물은 화학식 C 및/또는 화학식 D의 연장-방출 화합물 및 지연 및/또는 연장-방출 다른 약리학적 작용제의, 단일 투여 형태에 함유된 치료상 유효한 고정-용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB의 화합물 및 다른 약리학적 작용제의 즉시 방출 제제의 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB의 연장 방출 화합물 및 지연 및/또는 연장 방출 다른 약리학적 작용제의, 단일 투여 형태에 함유된 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB의 화합물 및 다른 약리학적 작용제의 즉시 방출 제제의 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB의 연장 방출 화합물 및 지연 및/또는 연장 방출 다른 약리학적 작용제의, 단일 투여 형태에 함유된 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정-용량 조합물은 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물 및 다른 약리학적 작용제의 즉시-방출 제제의 치료상 유효한 고정-용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 화학식 E 및/또는 화학식 F의 연장 방출 화합물 및 지연 및/또는 연장 방출 다른 약리학적 작용제의, 단일 투여 형태에 함유된 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정-용량 조합물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 약리학적 작용제의 즉시-방출 제제의 치료상 유효한 고정-용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정-용량 조합물은 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 약리학적 작용제의 즉시-방출 제제의 치료상 유효한 고정-용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정-용량 조합물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 다른 약리학적 작용제의 연장-방출 제제의 치료상 유효한 고정-용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정-용량 조합물은 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 다른 약리학적 작용제의 연장-방출 제제의 치료상 유효한 고정-용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 화합물 및 다른 약리학적 작용제의 즉시 방출 제제의 치료상 유효한 고정 용량 조합물이다.
한 실시양태에서, 연장 방출 다층 매트릭스 정제는 5-MAPB 및/또는 6-MAPB와 또 다른 약리학적 작용제의 고정 용량 조합물을 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, 연장 방출 다층 매트릭스 정제는 5-MBPB 및/또는 6-MBPB와 또 다른 약리학적 작용제의 고정 용량 조합물을 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, 연장 방출 다층 매트릭스 정제는 화학식 A 및/또는 화학식 B와 또 다른 약리학적 작용제의 고정 용량 조합물을 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, 연장 방출 다층 매트릭스 정제는 화학식 C 및/또는 화학식 D와 또 다른 약리학적 작용제의 고정 용량 조합물을 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, 연장 방출 다층 매트릭스 정제는 화학식 E 및/또는 화학식 F와 또 다른 약리학적 작용제의 고정 용량 조합물을 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, 연장 방출 다층 매트릭스 정제는 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB와 또 다른 약리학적 작용제의 고정 용량 조합물을 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, 연장 방출 다층 매트릭스 정제는 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB와 또 다른 약리학적 작용제의 고정 용량 조합물을 사용하여 제조된다. 이러한 제제는 친수성 또는 소수성 중합체 매트릭스 내에 1종 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 연장 방출 다층 매트릭스 정제는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 또 다른 약리학적 작용제의 고정 용량 조합물을 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, 연장 방출 다층 매트릭스 정제는 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII 또는 그의 제약상 허용되는 염과 또 다른 약리학적 작용제의 고정 용량 조합물을 사용하여 제조된다. 한 실시양태에서, 연장 방출 다층 매트릭스 정제는 5-MAPB 및/또는 6-MAPB와 또 다른 약리학적 작용제의 고정 용량 조합물을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 친수성 중합체는 매트릭스 형성제로서 구아 검, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 크산탄 검을 포함할 수 있다. 윤활 제제는 습식 과립화 방법에 의해 압축될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기에 추가로 요약된 바와 같이 조합물 중 각각의 약물의 제약 투여량의 다중 변형예를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 고체, 액체, 즉시 또는 지연 또는 연장-방출 형태를 사용하는 것을 포함하는 다양한 형태의 제제를 포함한다. 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 많은 유형의 변형이 가능하다.
덱스트로암페타민과의 제약 조합물
한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염은 덱스트로암페타민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 덱스트로암페타민의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 5-MBPB 및/또는 6-MBPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 덱스트로암페타민 (염 존재 또는 부재) 대 5-MBPB 및/또는 6-MBPB (염 존재 또는 부재)의 중량비는 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염은 덱스트로암페타민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 덱스트로암페타민의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 덱스트로암페타민 (염 존재 또는 부재) 대 5-MAPB 및/또는 6-MAPB (염 존재 또는 부재)의 중량비는 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 덱스트로암페타민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 덱스트로암페타민의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 B의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 덱스트로암페타민 (염 존재 또는 부재) 대 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물 (염 존재 또는 부재)의 중량비는 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 덱스트로암페타민 또는 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 덱스트로암페타민의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 D의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 덱스트로암페타민 (염 존재 또는 부재) 대 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물 (염 존재 또는 부재)의 중량비는 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB는 덱스트로암페타민 또는 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 덱스트로암페타민의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 덱스트로암페타민 (염 존재 또는 부재) 대 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 또는 약 1:10이다.
한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB는 덱스트로암페타민 또는 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 덱스트로암페타민의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 덱스트로암페타민 (염 존재 또는 부재) 대 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 또는 약 1:10이다.
한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물은 덱스트로암페타민 또는 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 덱스트로암페타민의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 F의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 덱스트로암페타민 (염 존재 또는 부재) 대 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물 (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 또는 약 1:10이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 덱스트로암페타민 또는 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 덱스트로암페타민의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 덱스트로암페타민 (염 존재 또는 부재) 대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중량비는 적어도 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9 또는 약 1:10이다.
한 실시양태에서, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 덱스트로암페타민 또는 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 덱스트로암페타민의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 덱스트로암페타민 (염 존재 또는 부재) 대 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중량비는 적어도 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9 또는 약 1:10이다.
한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염은 덱스트로암페타민 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 2 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 덱스트로암페타민의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 덱스트로암페타민 (염 존재 또는 부재) 대 5-MAPB 및/또는 6-MAPB (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 또는 약 1:10이다.
MDMA와의 제약 조합물
한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB는 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 적어도 5 내지 약 180 mg 이하의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 15-60 mg의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. MDMA의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 5-MBPB 및/또는 6-MBPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, MDMA (염 존재 또는 부재) 대 5-MBPB 및/또는 6-MBPB (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB는 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 적어도 5 내지 약 180 mg 이하의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 15-60 mg의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. MDMA의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, MDMA (염 존재 또는 부재) 대 5-MAPB 및/또는 6-MAPB (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 화학식 B는 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 적어도 5 내지 약 180 mg 이하의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 15-60 mg의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, MDMA (염 존재 또는 부재) 대 화학식 A 및/또는 화학식 B (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 화학식 D는 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 적어도 5 내지 약 180 mg 이하의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 15-60 mg의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, MDMA (염 존재 또는 부재) 대 화학식 C 및/또는 화학식 D (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB는 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 적어도 5 내지 약 180 mg 이하의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 15-60 mg의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, MDMA (염 존재 또는 부재) 대 Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB는 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 적어도 5 내지 약 180 mg 이하의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 15-60 mg의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, MDMA (염 존재 또는 부재) 대 Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F는 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 적어도 5 내지 약 180 mg 이하의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 15-60 mg의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, MDMA (염 존재 또는 부재) 대 화학식 E 및/또는 화학식 F (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 적어도 5 내지 약 180 mg 이하의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 15-60 mg의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, MDMA (염 존재 또는 부재) 대 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4 또는 약 1:5이다.
한 실시양태에서, 화학식 XI, 화학식 XII, 또는 화학식 XIII, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 적어도 5 내지 약 180 mg 이하의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 15-60 mg의 MDMA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 XI, 화학식 XII, 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, MDMA (염 존재 또는 부재) 대 화학식 XI, 화학식 XII, 또는 화학식 XIII, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (염 존재 또는 부재)의 중량비는 적어도 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
실로시빈과의의 제약 조합물
한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실로시빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 0.01 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 실로시빈의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 5-MBPB 및/또는 6-MBPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 5-MBPB 및/또는 6-MBPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실로시빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 0.01 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 실로시빈의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 화학식 A 및/또는 화학식 B의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 A 및/또는 B의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실로시빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 0.01 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 실로시빈의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 화학식 C 및/또는 화학식 D의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 C 및/또는 D의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB는 실로시빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 0.01 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 실로시빈의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, Bk-5-MAPB 및/또는 Bk-6-MAPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물은 실로시빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 0.01 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg,, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 또는 30 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 실로시빈의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 화학식 E 및/또는 화학식 F의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 E 및/또는 F의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실로시빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 0.01 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 실로시빈의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실로시빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 0.01 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg,, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 실로시빈의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB 또는 그의 제약상 허용되는 염은 실로시빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 0.01 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 실로시빈의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 5-MAPB 및/또는 6-MAPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB는 실로시빈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 약 0.01 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 또한 함유하는 제약 조성물로 제제화된다. 실로시빈의 필요량은 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB의 화합물은 라세미 화합물, R- 또는 S-거울상이성질체, 또는 R- 또는 S-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, Bk-5-MBPB 및/또는 Bk-6-MBPB의 화합물은 1 내지 5개의 수소가 중수소로 대체되어 중수소화된다.
조합 제제의 비제한적 예
한 비제한적 실시양태에서, S-5-MAPB, R-5-MAPB 및 암페타민 술페이트를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00279
한 비제한적 실시양태에서, 중수소화 R-5-MBPB, R-6-MBPB 및 암페타민 술페이트를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00280
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 A의 중수소화 화합물, 화학식 B의 중수소화 화합물, 및 암페타민 술페이트를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00281
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 C의 중수소화 화합물, 화학식 D의 중수소화 화합물, 및 암페타민 술페이트를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00282
한 비제한적 실시양태에서, 중수소화 R-Bk-5-MAPB, 중수소화 R-Bk-6-MAPB 및 암페타민 술페이트를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00283
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 E의 중수소화 화합물, 화학식 F의 중수소화 화합물, 및 암페타민 술페이트를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00284
한 비제한적 실시양태에서, 중수소화 R-6-MBPB 및 암페타민 술페이트를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00285
한 비제한적 실시양태에서, R-6-MAPB, S-6-MAPB 및 실로시빈 히드로클로라이드를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00286
한 비제한적 실시양태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MBPB, 거울상이성질체적으로 풍부한 6-MBPB 및 실로시빈 히드로클로라이드를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00287
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 A의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물, 화학식 B의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물, 및 실로시빈 히드로클로라이드를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00288
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 C의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물, 화학식 D의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 및 실로시빈 히드로클로라이드를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00289
한 비제한적 실시양태에서, 거울상이성질체적으로 풍부한 Bk-5-MAPB, 거울상이성질체적으로 풍부한 Bk-6-MAPB 및 실로시빈 히드로클로라이드를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00290
한 비제한적 실시양태에서, 화학식 E의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물, 화학식 F의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 및 실로시빈 히드로클로라이드를 포함하는 캡슐은 하기 성분을 사용하여 제조된다. 활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 스테아르산마그네슘을 블렌딩하고, No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 155 mg 양으로 충전한다.
Figure pct00291
상기 제제 예는 단지 예시적인 것임을 용이하게 인지하여야 한다. 따라서, 특정한 화합물(들)에 대한 언급은 마찬가지로 예시적이며, 조합 제제의 임의의 비제한적 예에서의 화합물(들)은 본 발명의 다른 화합물(들)에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, 임의의 다른 활성 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 바와 같은 암페타민 술페이트 또는 실로시빈 히드로클로라이드)은 상이한 다른 활성 화합물로 치환될 수 있고, 불활성 화합물도 마찬가지일 수 있다.
또한, 임의의 S-5-MAPB, R-5-MAPB, S-6-MAPB, R-6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 및 화학식 F, 또는 본 발명의 임의의 다른 활성 화합물에 대해, 화합물의 그의 전구약물, 유리 염기, 염 또는 히드로클로라이드 염에 의한 치환은 단지 본 발명의 범위 내의 대안적 실시양태를 제공하는 것으로 이해될 것이다. 추가로, 본 발명의 범위 내의 조성물은 개방형인 것으로 이해되어야 하고, 추가의 활성 또는 불활성 화합물 및 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 투여에 사용되는 제제의 유형은 일반적으로 사용되는 화합물(들), 투여 경로 및 화합물(들)로부터 목적하는 약동학적 프로파일의 유형, 및 환자의 상태에 의해 좌우될 수 있다.
VI. 투여 요법
본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 제제는 필요하거나 원하는 경우에, 건강관리 제공자에 의해 또는 달리 그를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간에 의해 사용되어 본 발명의 목표를 달성하는 임의의 양으로, 및 임의의 빈도로 숙주에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 제어된 상담 세션에서만 제공되고, 본원에 기재된 바와 같은 정신 장애를 다루기 위해 반복된 상담 세션에서 단지 1회, 또는 아마도 2, 3, 4, 또는 5회 또는 그 초과로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 제어된 상담 세션의 외부에서 제공되고, 아마도 본원에 기재된 바와 같은 정신 장애를 다루기 위해 필요에 따라 아마도 2, 3, 4, 또는 5회 또는 그 초과로 자기-투여된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 정신 웰빙 또는 엔탁토겐성 치료(entactogenic treatment)를 위해 상용 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 환자의 적응증 및 필요에 기초하여 다양한 용량, 투여 경로 및 투여 요법으로 투여될 수 있다. 치료 용도의 비제한적 예는 별개의 정신요법 세션, 간헐성 장애의 치료를 위한 자유로운 사용, 및 아만성 및 만성 장애의 치료를 위한 지속 사용을 포함한다.
정신치료 세션
일부 적응증의 경우, 의약은 별개의 정신요법 또는 다른 유익한 세션에서 복용된다. 이들 세션은 전형적으로 의약의 5회 초과의 반감기만큼 분리될 것이고, 대부분의 환자에 대해 전형적으로 매년 단지 1 내지 5회 발생할 것으로 예상된다.
이들 세션에 대해, 빠른 치료 진행을 촉진할 명백하게 인지가능한 엔탁토겐성 효과를 유도하는 것이 전형적으로 바람직할 것이다. 명백하게 인지가능한 엔탁토겐성 효과를 생성하는 의약의 경구 용량의 비포괄적 예는 다음을 포함한다: 약 40 내지 약 120 mg의 비-라세미 5-MAPB, 약 40 내지 약 120 mg의 비-라세미 6-MAPB, 약 50 내지 약 300 mg의 5-MBPB, 약 50 내지 약 300 mg의 6-MBPB, 약 75 내지 약 500 mg의 BK-5-MAPB, 약 75 내지 약 500 mg의 BK-6-MAPB, 약 75 내지 약 800 mg의 BK-5-MBPB, 약 75 내지 약 800 mg의 BK-6-MBPB.
의약은 단일 치료 세션에서 1회 또는 보다 드물게는 2 또는 3회 복용될 것으로 예상된다. 이들 경우에, 각각의 후속 용량이 이전 용량의 절반 이하인 것이 통상적이다. 한 세션 내의 다중 용량은 전형적으로, 의약에 대한 환자의 감수성이 알려지지 않아 초기 용량이 너무 낮았기 때문에 발생하거나 또는 환자가 생산적인 세션을 경험하고 있어 치료 효과의 지속기간을 연장시키는 것이 바람직하기 때문에 발생한다. 의약의 단일 투여로부터 치료 효과의 지속기간을 연장시키기 위해 제어 방출 제제가 사용될 수 있다. 한 세션에서 다중 투여가 사용되는 경우에, 개별 용량은 혈장 농도가 목적하는 치료 범위 내로 유지되도록 보다 낮을 것으로 예상된다.
정신치료 세션으로부터 이익을 얻을 수 있는 적응증의 비제한적이고 비포괄적인 예는 우울증, 기분저하증, 불안 및 공포증 장애, 급식, 섭식 및 폭식 장애, 신체 이형 증후군, 알콜중독, 담배 남용, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 및 해리성 장애를 포함한다. 또한, 개체가 정신치료 세션으로부터 이익을 얻을 예시적인 상황으로서 신경병적경향 또는 심리적 방어성향의 감소, 경험에 대한 개방성의 증가, 창의성의 증가, 또는 의사결정 능력의 증가로부터의 상황이 포함된다.
간헐성 장애의 치료를 위한 자유로운 사용
일부 적응증, 예컨대 사회 불안증의 경우, 환자가 장애의 간헐성 발생으로부터 완화를 필요로 하는 경우, 의약은 필요에 따라 복용될 것이지만, 생체축적 및 내성의 형성을 피하기 위해 사용은 의약의 5회 초과의 반감기만큼 분리되어야 할 것으로 예상된다.
간헐성 장애를 치료는 경우, 명백하게 인지가능한 엔탁토겐성 효과는 이들이 기능의 일부 측면을 손상시킬 수 있기 때문에 종종 바람직하지 않다. 미묘하고 거의 인지할 수 없는 치료 효과를 생성하는 의약의 경구 용량의 비포괄적 예는 다음을 포함한다: 약 10 내지 약 60 mg의 비-라세미 5-MAPB, 약 10 내지 약 60 mg의 비-라세미 6-MAPB, 약 10 내지 약 100 mg의 5-MBPB, 약 10 내지 약 100 mg의 6-MBPB, 약 20 내지 약 150 mg의 BK-5-MAPB, 약 20 내지 약 150 mg의 BK-6-MAPB, 약 20 내지 약 200 mg의 BK-5-MBPB, 및 약 20 내지 약 200 mg의 BK-6-MBPB.
간헐성 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 적응증의 비제한적이고 비포괄적인 예는, 임상적으로 유의한 징후 및 증상이 간헐적으로 또는 예측가능한 맥락에서 약화되는 한, 이전 섹션에 열거된 것들과 동일하다.
아만성 및 만성 장애의 치료를 위한 지속 사용
일부 적응증, 예컨대 졸중, 뇌 외상, 치매 및 신경변성 질환의 치료를 포함한 물질 사용 장애, 염증성 상태 및 신경계 적응증의 경우에, 환자가 지속 치료를 필요로 하는 경우, 의약은 매일, 1일 2회 또는 1일 3회 복용될 것으로 예상된다. 일부 적응증 (아만성 장애), 예컨대 졸중 또는 외상성 뇌 손상의 치료에서, 치료 지속기간은 한시적일 것이고, 환자가 회복되었을 때 투여는 점감될 것으로 예상된다. 예시적인 용량 점감 요법은 9주 동안 주당 원래 용량의 10%의 용량 감소이다. 다른 만성 장애, 예컨대 치매에서, 환자가 임상적으로 유의한 이익을 계속 받는 한 치료는 계속될 것으로 예상된다.
아만성 및 만성 장애를 치료하는 경우, 명백하게 인지가능한 엔탁토겐성 효과는 종종 바람직하지 않다. 지속 투여에 의한 미묘하고 거의 인지할 수 없는 치료 효과를 생성하는 의약의 경구 용량의 비포괄적 예는 다음을 포함한다: 약 5 내지 약 60 mg의 비-라세미 5-MAPB, 약 5 내지 약 60 mg의 비-라세미 6-MAPB, 약 5 내지 약 100 mg의 5-MBPB, 약 5 내지 약 100 mg의 6-MBPB, 약 10 내지 약 150 mg의 BK-5-MAPB, 약 10 내지 약 150 mg의 BK-6-MAPB, 약 10 내지 약 200 mg의 BK-5-MBPB, 및 약 10 내지 약 200 mg의 BK-6-MBPB.
규칙적 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 아만성 및 만성 장애의 비제한적이고 비포괄적인 예는 편두통, 두통 (예를 들어, 군발성 두통), 신경변성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 졸중, 외상성 뇌 손상, 환상지 증후군, 및 증가하는 뉴런 가소성이 바람직한 다른 상태를 포함한다.
VII. 실시예
실시예 1: 거울상이성질체적으로 풍부한 제제의 제조
라세미 5-MAPB HCl (99.9% 순도 이상)을 구입하였다 (케미칼 콜렉티브(Chemical Collective), 네덜란드). 5-MAPB HCl 2g의 거울상이성질체 풍부화를 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용하여 수행하였으며, 세부사항은 하기에 열거하였다:
정제용 SFC 방법
칼럼: 2.1 x 25.0 cm 키랄팩(Chiralpak) AD-H (키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies), 펜실베니아주 웨스트 체스터)
CO2 공용매 (용매 B): 0.25% 이소프로필아민을 함유하는 이소프로판올
등용매 방법: 90 g/분에서 15% 공용매
시스템 압력: 100 bar
칼럼 온도: 25℃
샘플 희석제: 3:2 이소프로판올/메탄올
분석용 SFC 방법
칼럼: 4.6 x 250 mm 3μm 키랄팩 AD-H, 키랄 테크놀로지스 (펜실베니아주 웨스트 체스터)
CO2 공용매 (용매 B): 0.1% 이소프로필아민을 함유하는 이소프로판올
등용매 방법: 3 mL/분에서 10% 공-용매
시스템 압력: 125 bar
칼럼 온도: 40℃
샘플 희석제: 이소프로판올
근접한 체류 시간의 거울상이성질체들은 중첩 피크를 초래하기 때문에, 완전한 거울상이성질체 분리는 일어나지 않았다. 3개의 단리물의 수집은 2개의 풍부화된 샘플 및 "밸리"의 단리를 가능하게 하였다. 수집된 분획을 회전 증발기에서 40℃에서 건조시키고, 아세토니트릴로 헹구고, 메탄올을 사용하여 그의 최종 용기로 옮겼다. 단리물 1은 30%의 거울상이성질체 과잉률, 99.1%의 화학적 순도, 및 유리염기로서 227 mg의 건조 중량을 가졌다. 단리물 2는 33.2%의 거울상이성질체 과잉률, 98.5%의 화학적 순도 및 유리염기로서 250 mg의 건조 중량을 가졌다.
R-5-MAPB 및 S-5-MAPB의 분리
Figure pct00292
Figure pct00293
단계 2의 키랄 분리를 하기 방법으로 달성하였다:
분리 SFC 방법
칼럼: 30.0 x 250mm 레지스 리플렉트 (Regis Reflect) C-아밀로스 A, 5μ (레지스 테크놀로지스(Regis Technologies), 일리노이주 모턴 그로브)
이동상: 30% CO2 + 70% MeOH
유량: 30 g/분
시스템 압력: 140 bar
칼럼 온도: 35℃
UV: 240 nm
희석제: 메탄올
거울상이성질체의 정체를 1H NMR 및 LC/MS로 확인하였다. 크로마토그래피를 사용하여 순도를 추정하였다. S-5-MAPB는 98.49%의 화학적 순도 및 99.46의 거울상이성질체 과잉률을 가졌다. R-5-MAPB는 88.13%의 화학적 순도 및 99.46의 거울상이성질체 과잉률을 가졌다.
R-6-MAPB 및 S-6-MAPB를 하기 반응식에 제시된 바와 같이 출발 물질로서 6-브로모벤조푸란을 사용하여 제조하였다:
R-6-MAPB 및 S-6-MAPB의 합성 및 분리
Figure pct00294
Figure pct00295
단계 4에서 사용된 키랄 분리 방법은 S-5-MAPB 및 R-5-MAPB에 대한 것과 동일하였다. 이는 98.86%의 화학적 순도 및 100의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 S-6-MAPB의 샘플, 및 96.34%의 화학적 순도 및 100의 거울상이성질체 과잉률을 갖는 R-6-MAPB의 샘플을 생성하였다.
S-5-MAPB 및 R-5-MAPB의 분리
Figure pct00296
단계 1: DCM (20.0 mL) 중 조 1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 (5-MAPB) (2.0 g, 10.56 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Et3N (2.94 ml, 21.13 mmol, 2.0 당량) 및 Fmoc-osu (5.34 g, 15.85 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 물 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 부분을 DCM (20 ml)으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼-크로마토그래피에 의해 (0-10%) EA/HEX를 사용하여 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (Fmoc-5-MAPB) (3.6 g, 83%)를 점착성 액체로서 수득하였다.
단계 2: 키랄 (SFC) 분리 후에 점착성 액체로서 Fmoc-5-MAPB-거울상이성질체-I (1.5 g) 및 Fmoc-5-MAPB-거울상이성질체-II (1.7 g)를 수득하였다.
Fmoc-5-MAPB-거울상이성질체-I 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.88 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s ,1H), 7.42-7.38 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15 (m, , 1H), 3.91 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.64 (d, J=19.96 Hz, 3H), 1.23-0.76 (m, 3H), LCMS: (ES) C27H25NO3 요구치 411, 실측치 412.4 [M + H]+.
Fmoc-5-MAPB-거울상이성질체-II 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.83 (m, 2H), 7.60-7.25 (m, 8H), 7.12 (m, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.64 (d, J = 19.36 Hz, 3H) 1.28-1.06 (m, 3H). LCMS: (ES) C27H25NO3 요구치 411, 실측치 412.50 [M + H]+.
단계 3A: THF (20 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (600 mg, 1.46 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 디에틸 아민 (1.52 mL, 14.59 mmol, 10.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, Boc-무수물 (0.67 mL, 2.92 mmol, 2.0 당량) 및 Et3N (0.82 mL, 5.839 mmol, 4.0 당량)을 여기에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 유기 부분을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (7-거울상이성질체-I) (400 mg, 94%)를 점착성 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 2.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), LCMS: (ES) C17H23NO3 요구치 289, 실측치 234 [M - tert부틸]+.
단계 3B: THF (20 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (1 g, 2.43 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 디에틸 아민 (2.5 mL, 24.30 mmol, 10.0 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (20 mL) 중에 재용해시키고, Boc-무수물 (1.1 mL, 4.86 mmol, 2.0 당량) 및 Et3N (1.4 mL, 9.72 mmol, 4.0 당량)을 여기에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후, 유기 부분을 물 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 순수한 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (600 mg, 79%)를 점착성 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 1.68 HZ, 1H), 7.48 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 2.77 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), LCMS: (ES) C17H23NO3 요구치 289, 실측치 234 [M - tert부틸]+.
단계 4A: 1,4 디옥산 (10 ml) 중 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (7-거울상이성질체-1) (1.8 g, 6.228 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 1,4 디옥산 중 4(M) HCl (15 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 30% EA), 용매를 증발시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 (2 X 30 mL)로 2회 세척하고, 펜탄을 최종적으로 진공 하에 건조시켜 1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드 (1.1 g, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.87-8.82 (bs, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.28Hz, 1H), 6.93 (S, 1H), 3.39 (bs, 1H), 3.26 (q, 1H), 2.77 (q, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H15NO 요구치 189, 실측치 190 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 250 nm): 99.64%. 절대 배위는 인증 샘플과의 비교에 의해 결정되었다.
단계 4B: 1,4 디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (7-거울상이성질체-II) (1.7 g, 5.87 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 1,4 디옥산 중 4(M) HCl (10 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 30% EA), 용매를 증발시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 (2 X 30 mL) 및 펜탄으로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드 (화합물-9-거울상이성질체-II) (1 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (bs, 2H), 7.99 (d, J = 2.12 HZ, 1H), 7.55 (t, J = 8.44 HZ, 6.56 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 1.08 Hz, 8.32 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.44 HZ, 1H), 3.39 (bs, 1H), 3.25-3.21 (q, 1H), 2.77-2.71 (q, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.10 (t, J = 6.48 Hz, 12.12 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H15NO 요구치 189, 실측치 190.1 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 210 nm): 99.84%. 절대 배위는 인증 샘플과의 비교에 의해 결정되었다.
S-6-MAPB 및 R-6-MAPB의 분리
Figure pct00297
단계 1: DCM (30 mL) 중 조 1-(벤조푸란-6-일)-N-메틸프로판-2-아민 (6-MAPB) (2.5 g, 13.22 mmol)의 교반 용액에 Et3N (9.27 mL, 66.13 mmol) 및 Fmoc-Osu (5.34 gm, 15.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (4.5 g, 82.6%)를 무색 점착성 액체로서 수득하였다.
단계 2: Int-3의 이성질체 분리를 SFC에 의해 수행하였다.
SFC 분리 방법을 하기에 제공하였다.
칼럼: 레지스 리플렉트 C-아밀로스 A (30.0 x 250mm), 5μ
유량: 30 g/분
이동상: 30% CO2 + 70% MeOH
ABPR: 140 bar
온도: 35℃
UV: 240 nm
희석제: MeOH
6.0 g 조 물질을 SFC에 의해 분리하고, ~ 2.5 g의 각각의 분획 (피크-1 및 피크-2)을 수득하였다.
피크 1은 4.83분에서 수득되었고, 피크 2는 5.63분에서 수득되었다. 본 발명자들은 Fmoc 기가 키랄 분리 동안 제거되고, 목적 화합물과 함께 불순물을 생성하였다는 것을 관찰하였다.
피크-1 (6-MAPB 거울상이성질체-I)
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (m, 2H), 7.60-7.12 (m, 6H), 6.85 (bs, 1H), 4.40-4.16 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 2.81 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 17.92 Hz, 1H), 1.14-0.81 (m, 3H). LCMS: (ES) C27H25NO3 요구치 411.18, 실측치 412.3 [M + H]+.
피크-2 (6-MAPB 거울상이성질체-II)
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.92-7.83 (m, 2H), 7.58-7.32 (m, 4H), 7.27 (bs, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.40-4.16 (m, 3H), 2.81 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 17.18 Hz, 2H), 1.08-0.81 (m, 3H). LCMS: (ES) C27H25NO3 요구치 411, 실측치 412 [M + H]+.
단계 3A 및 3B: THF (20 mL) 중 6-MAPB (2.5 g, 6 mmol, 완전히 순수하지 않음)의 각각의 Fmoc 보호된 거울상이성질체를 디에틸 아민 (4.4 mL, 60 mmol)으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, [TLC로 모니터링함, 이동상 10% EtOAc-헥산], 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (30 mL) 중에 재용해시킨 다음, Boc-무수물 (2.7 mL, 11.84 mmol) 및 Et3N (3.3 mL, 23.68 mmol)을 여기에 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 유기 부분을 물 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬)에 의해 0-5% 에틸 아세테이트 헥산으로 용리시키면서 정제하여 boc-6-MAPB 거울상이성질체 I 및 II (1.5 g, 85%)를 점착성 무색 액체로서 수득하였다.
boc-6-MAPB 거울상이성질체 I 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.90 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.10 (s, 9H). LCMS: (ES) C17H23NO3 요구치 289.17, 실측치 290.3 [M + H]+.
boc-6-MAPB 거울상이성질체 II 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.90 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.33 (bs, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.32 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H). LCMS: (ES) C17H23NO3 요구치 289.17, 실측치 290.1 [M + H]+.
단계 4A 및 4B: (2.0 g, 6.92 mmol, 1 당량)를 1,4 디옥산 (5 mL) 중에 개별적으로 용해시키고, 1,4 디옥산 중 4M HCl (20 mL)을 여기에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용매를 증발시키고; 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 순수한 목적 아민 HCl 염을 백색 고체 6-MAPB 거울상이성질체 I (1.24 g, 94%) 및 6-MAPB 거울상이성질체 II (1.25 g, 95.44%)로서 수득하였다.
6-MAPB 거울상이성질체 I 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.05 (s, 2H), 7.96 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.80-2.75 (q, 1H), 2.56 (t, J= 5.16 Hz, 5.24 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.44 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H15NO 요구치 189.12, 실측치 190.38 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 210 nm): 98.86%. 키랄 HPLC: 순도 (λ 250 nm): 100%. 절대 입체화학은 인증 샘플과의 비교에 의해 할당되었다.
6-MAPB 거울상이성질체 II 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.01 (bs, 2H), 7.96 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 1.48 Hz, J=0.6 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.80-2.75 (q, 1H), 2.57-2.55 (m, 3H), 1.12 (d, J= 6.48 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H15NO 요구치 189.12, 실측치 190.29 [M + H]+. HPLC:순도 (λ 260 nm): 96.34%. 키랄 HPLC: 순도 (λ 250 nm): 99.93%. 절대 입체화학은 인증 샘플과의 비교에 의해 할당되었다.
S-5-MBPB 및 R-5-MBPB의 분리
Figure pct00298
Figure pct00299
단계 1: DCM (20 mL) 중 1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸부탄-2-아민 (5-MBPB) (3.3 g, 17.55 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TEA (7.38 mL, 52.66 mmol, 3.0 당량)를 첨가한 다음, Boc 무수물 (6.04 mL, 26.33 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후 [TLC로 모니터링함, 이동상 5% EtOAc-헥산, Rf-0.5], 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL), 및 최종적으로 NaCl 용액으로 세척하였다. DCM 부분을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-5-MBPB) (4.8 g, 90%)를 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (d, J= 15.16 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (s, 6H), 0.91-0.77 (m, 3 H).
단계 2: Boc-5-MBPB의 이성질체 분리를 SFC에 의해 수행하였다.
SFC 분리 방법을 하기에 제공하였다.
SFC의 방법:
칼럼 명칭: 키랄팩 AY-H (250 X 21 mm) 5μ
유량: 21.0 ml/분
이동상: 헥산/EtOH/IP아민 - 80/20/0.1
용해도: MeOH
파장: 246 nm
실행 시간: 25분
조 물질 4.8 g을 적용하고, 분리 후 거울상이성질체 I 및 거울상이성질체 II ~ 1.8 g을 수득하였다.
거울상이성질체 I을 -4.13분에서 수득하였다.
거울상이성질체 II를 -5.57분에서 수득하였다.
Boc-5-MBPB 거울상이성질체 I 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.91 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.68 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 9H), 0.85-0.79 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H25NO3 요구치 303, 실측치 204 [M-Boc+H]+.
Boc-5-MBPB 거울상이성질체 II 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.91 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.12 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.29-4.08 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 9H), 0.85-0.79 (m, 3H). LCMS: (ES) C18H25NO3 요구치 303, 실측치 204 [M-Boc+H]+.
단계 3A 및 3B: 키랄 분리 후, Boc-5-MBPB 거울상이성질체 I 및 Boc-5-MBPB 거울상이성질체 II (1.7 g, 5.6 mmol, 1.0 당량)를 개별적으로 1, 4 디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 1, 4 디옥산 중 4M HCl (20 mL)을 여기에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용매를 증발시키고; 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 순수한 목적 아민 HCl 염을 백색 고체 5-MBPB 거울상이성질체 I (1.3 g, ~100%) 및 5-MBPB 거울상이성질체 I (1.1 g, 96%)로서 수득하였다.
5-MBPB 거울상이성질체 I 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.24 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.59-1.51 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.44 Hz, J=7.48 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H17NO 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 240 nm): 99.65%.
5-MBPB 거울상이성질체 II 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.76 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.44 Hz, J= 7.48 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H17NO 요구치 203, 실측치 204.1 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 250 nm): 99.81%.
S-6-MBPB 및 R-6-MBPB의 분리
Figure pct00300
단계 1: DCM (15 mL) 중 1-(벤조푸란-6-일)-N-메틸부탄-2-아민 (6-MBPB) (5.0 g, 19.70 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 TEA (8.29 mL, 59.11 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, Boc 무수물 (6.78 mL, 29.55 mmol, 1.5 당량)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완결 [TLC에 의해 모니터링함, 이동상 5% EtOAc-헥산] 후, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL)에 이어서 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (1-(벤조푸란-6-일)부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-6-MPBP) (6.7 g, 83%)를 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (t, J= 7.72 Hz, J= 7.32 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 9H), 0.82-0.76 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H25NO3 요구치 303, 실측치 304.14 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 210 nm): 99.70%. 키랄 HPLC: 순도 (λ 250 nm): 52.87% 및 순도 (λ 250 nm): 47.13%.
단계 2: Int-9의 이성질체 분리를 SFC에 의해 수행하였다.
SFC 분리 방법을 하기에 제공하였다.
칼럼 명칭: 키랄팩 AY-H (250 X 21 mm) 5μ
유량: 21.0 ml/분
이동상: 헥산/EtOH/IP아민 - 80/20/0.1
용해도: MeOH
파장: 246 nm
실행 시간: 25분
5.0 g 조 물질을 SFC에 의해 분리하고, ~ 2.2 g의 각각의 분획 (거울상이성질체 I 및 거울상이성질체 II)을 수득하였다.
거울상이성질체 I을 -3.78분에 수득하고, 거울상이성질체 II를 -9.29분에 수득하였다.
Boc-6-MPBP 거울상이성질체 I 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (t, J= 7.72 Hz, J= 7.32 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 6.88 (bs, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.01-2.71 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 9H), 0.82 (d, J=7.32 Hz, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H25NO3 요구치 303, 실측치 204.12 [M-Boc H]+. HPLC: 순도 (λ 220 nm): 95.08%. 키랄 HPLC: 순도 (λ 250 nm): 100%.
Boc-6-MPBP 거울상이성질체 II 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (t, J= 7.72 Hz, J= 7.32 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 9H), 0.82-0.75 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H25NO3 요구치 303, 실측치 204.12 [M-Boc H]+. HPLC: 순도 (λ 210 nm): 99.68%. 키랄 HPLC: 순도 (λ 250 nm): 99.95%.
단계 3A 및 3B: 키랄 분리 후, Boc-6-MPBP 거울상이성질체 I 및 Boc-6-MPBP 거울상이성질체 II (2.2 g, 7.26 mmol, 1 당량)를 개별적으로 1, 4 디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 여기에 1, 4 디옥산 중 4M HCl (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 용매를 증발시키고; 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 순수한 목적 아민 HCl 염을 백색 고체 6-MPBP 거울상이성질체 I (2.05 g, 95.49%) 및 6-MPBP 거울상이성질체 II (2.02 g, 94.09%)로서 수득하였다.
6-MPBP 거울상이성질체 I 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.08-8.91 (m, 2H), 7.96 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.20 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 3H), 1.62-1.52 (m, 2H), 0.903 (t, J= 7.44 Hz, 7.56 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H17NO 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 210 nm): 97.42%. 키랄 HPLC: 순도 (λ 250 nm): 100%.
6-MPBP 거울상이성질체 II 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.98-8.83 (m, 2H), 7.96 (d, J= 2.16 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.84 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.38-3.16 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.55 (t, J= 3.2 Hz, J= 5.28 Hz, 3H), 1.62-1.50 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.44 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H17NO 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 240 nm): 99.59%. 키랄 HPLC: 순도 (λ 250 nm): 100%.
Bk-5-MAPB의 분리:
Bk-5-MAPB를 Boc-보호하였다. 이어서, Boc-Bk-5-MAPB의 이성질체 분리를 SFC를 사용하여 수행하고, 키랄 분리 후에, Boc-Bk-5-MAPB의 이성질체 둘 다를 탈보호하여 (-)-Bk-5-MAPB 및 (+)-Bk-5-MAPB를 수득하였다. 각각의 절차를 하기에 기재한다.
Figure pct00301
Boc-Bk-5-MAPB의 합성: 건조 DCM (50 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 (16-5) (5.2 g, 25.61 mmol, 1당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (7.39 ml, 51.23 mmol, 2당량) 및 Boc 무수물 (11.75 ml, 51.23 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 반응 혼합물을 DCM (2 X 100 ml)으로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-5-MAPB)를 황색 점착성 검 (3.9 g, 50%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.33 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.52 Hz, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.52 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 1.12 Hz, 1H), 5.80 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (m, 3H). LCMS: (ES) C17H21NO4 요구치 303, 실측치 304 [M + H]+.
SFC에 의한 이성질체 분리:
중간체 Boc-Bk-5-MAPB의 이성질체 분리를 SFC를 사용하여 수행하고, SFC 분리의 방법을 하기에 제공하였다:
칼럼: (R,R) 웰크-01 (4.5mm x 250mm), 5μ
유량: 2 g/분
이동상: 75% CO2 + 25% (이소프로판올)
ABPR: 100 bar
온도: 35℃
UV: 220 nm
희석제: IPA
SFC 분리 후, 1.8 g의 중간체 Boc-Bk-5-MAPB-이성질체-1 및 1.9 g의 중간체 Boc-Bk-5-MAPB-이성질체-2를 단리하였다. 중간체 Boc-Bk-5-MAPB-이성질체-1 및 중간체 Boc-Bk-5-MAPB-이성질체-2의 특징화는 하기와 같다:
Boc-Bk-5-MAPB-이성질체-1: 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.33-8.22 (bs, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.52 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.79-5.28 (m, 1H), 2.77-2.59 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C17H21NO4 요구치 303, 실측치 304 [M + H]+. 키랄-HPLC: 순도 (λ 235 nm): 99.12%.
Boc-Bk-5-MAPB-이성질체-2: 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.30-8.22 (bs, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.52 (d, J= 8.48 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.79-5.28 (m, 1H), 2.77-2.60 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다, LCMS: (ES) C17H21NO4 요구치 303, 실측치 304 [M + H]+. 키랄-HPLC: 순도 (λ 235 nm): 100%.
(-)-Bk-5-MAPB 및 (+)-Bk-5-MAPB의 합성: 키랄 중간체 둘 다를 이어서 합성 16에 기재된 바와 같이 1,4 디옥산 중 4 (M) HCl을 사용하여 후속적으로 탈보호시켜 Bk-5-MAPB의 2종의 이성질체를 수득하였다. (-)-Bk-5-MAPB-이성질체-1 및 (+)-Bk-5-MAPB-이성질체-2의 특징화는 하기와 같다:
(-)-Bk-5-MAPB-이성질체-1: 탈보호 후, Bk-5-MAPB 이성질체-1을 회백색 고체 (1.1 g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 9.60 (s, 1H), 9.16 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.56 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.04Hz, 1H), 5.25 (d, J= 7.04 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.04 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H13NO2 요구치 203, 실측치 203.9 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 230 nm): 99.19%.
(+)-Bk-5-MAPB-이성질체-1: 탈보호 후, Bk-5-MAPB 이성질체-2를 회백색 고체 (1.1 g, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 9.59 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, J= 1.44 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.16 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 1.72 Hz, 8.72 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.68 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.84 Hz, 1H), 5.27 (q, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.08 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H13NO2 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 240 nm): 99.24%.
Bk-6-MAPB의 분리:
Bk-6-MAPB를 Boc-보호하였다. 이어서, Boc-Bk-6-MAPB의 이성질체 분리를 SFC를 사용하여 수행하고, 키랄 분리 후에, Boc-Bk-6-MAPB의 이성질체 둘 다를 탈보호하여 (-)-Bk-6-MAPB 및 (+)-Bk-6-MAPB를 수득하였다. 각각의 절차를 하기에 기재한다.
Figure pct00302
Boc-Bk-6-MAPB의 합성: 건조 DCM (30 ml) 중 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 (Bk-6-MAPB) (3 g, 14.77 mmol, 1당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (4.26 ml, 29.55 mmol, 2 당량) 및 Boc 무수물 (6.78 ml, 29.55 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 반응 혼합물을 DCM (2 X 50 ml)으로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1-(벤조푸란-6-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-6-MAPB)를 황색 점착성 검 (2.5 g, 55%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.20-8.11 (bs, 1H), 7.93-7.85 (bd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.77-5.31 (m, 1H), 2.76-2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C17H21NO4 요구치 303, 실측치 304 [M + H]+.
SFC에 의한 이성질체 분리:
Boc-Bk-6-MAPB의 이성질체 분리를 SFC를 사용하여 수행하고, SFC 분리의 방법을 하기에 제공하였다:
칼럼: (R,R) 웰크-01 (4.5mm x 250mm), 5μ
유량: 2 g/분
이동상: 75% CO2 + 25% (이소프로판올)
ABPR: 100 bar
온도: 35℃
UV: 220 nm
희석제: IPA
SFC 분리 후, 1.5 g의 Boc-Bk-6-MAPB-이성질체-1 및 1.2 g의 Boc-Bk-6-MAPB-이성질체-2를 단리하였다. 중간체 Boc-Bk-6-MAPB-이성질체-1 및 중간체 Boc-Bk-6-MAPB-이성질체-2의 특징화는 하기와 같다:
Boc-Bk-6-MAPB-이성질체-1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.20-8.11 (s, 1H), 7.93-7.84 (dd, J= 8.36 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.78-5.28 (m,1H), 2.77-2.61 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C17H21NO4 요구치 303, 실측치 304 [M + H]+.
Boc-Bk-6-MAPB-이성질체-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.20-8.11 (s, 1H), 7.93-7.83 (dd, J= 8.04 Hz, 30.44 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.77-5.28 (m, 1H), 2.77-2.61 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS:. MS (ES) C17H21NO4 요구치 303, 실측치 304 [M + H]+.
(-)-Bk-6-MAPB 및 (+)-Bk-6-MAPB의 합성: 이어서 키랄 중간체 둘 다를 후속적으로 합성 17에 기재된 바와 같이 1,4 디옥산 중 4 (M) HCl을 사용하여 탈보호시켜 Bk-6-MAPB의 2종의 이성질체를 수득하였다. (-)-Bk-6-MAPB-이성질체-1 및 (+)-Bk-6-MAPB-이성질체-2의 특징화는 하기와 같다:
(-)-Bk-6-MAPB: 탈보호 후, (-)-Bk-6-MAPB를 백색 고체 (1.1 g, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.65 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.16 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 1.7Hz, 1H), 5.01 (bs, 1H), 2.89 (bs, 3H), 1.84 (d, J= 7 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H13NO2 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 300 nm): 99.63%.
(+)-Bk-6-MAPB: 탈보호 후, (+)-Bk-6-MAPB를 백색 고체 (1.1 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.57 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.03 (bs, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.84 (d, J= 6.76 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H13NO2 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 300 nm): 99.75%.
Bk-5-MBPB의 분리:
Bk-5-MBPB를 Boc-보호하였다. 이어서, Boc-Bk-5-MBPB의 이성질체 분리를 SFC를 사용하여 수행하고, 키랄 분리 후에, Boc-Bk-5-MBPB의 이성질체 둘 다를 탈보호하여 (-)-Bk-5-MBPB 및 (+)-Bk-5-MBPB를 수득하였다. 각각의 절차를 하기에 기재한다.
Figure pct00303
Boc-Bk-5-MBPB의 합성: 건조 DCM (30 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노) 부탄-1-온 (Bk-5-MBPB) (2.3 g, 10.59 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (3.05 ml, 21.19 mmol, 2 당량) 및 Boc 무수물 (4.86 ml, 21.19 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 반응 혼합물을 DCM (2 X 50 ml)으로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-5-MBPB)를 황색 점착성 검 (1.7 g, 50%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.76 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.62(m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.96 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H23NO4 요구치 317, 실측치 318 [M + H]+.
SFC에 의한 이성질체 분리:
Boc-Bk-5-MBPB의 이성질체 분리를 SFC를 사용하여 수행하였고, SFC 분리의 방법은 하기에 주어진다.
칼럼: (R,R) 웰크-01 (4.5mm x 250mm), 5μ
유량: 2 g/분
이동상: 75% CO2 + 25% (이소프로판올)
ABPR: 100 bar
온도: 35℃
UV: 220 nm
희석제: IPA
SFC 분리 후, 1.6 g의 Boc-Bk-5-MBPB-이성질체-1 및 1.5 g의 Boc-Bk-5-MBPB-이성질체-2를 단리하였다. 이성질체 둘 다에 대한 특징화는 하기와 같다:
Boc-Bk-5-MBPB-이성질체-1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 8.56 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.62 (q, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 0.96 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H23NO4 요구치 317, 실측치 318 [M + H]+.
Boc-Bk-5-MBPB-이성질체-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 7.68 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 0.76 Hz, 1H), 5.62 (m, 1H), 2.67 (s, 4H), 1.96 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 0.98 (m, 4H). 지방족 영역에 존재하는 가외의 피크. 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H23NO4 요구치 317, 실측치 318 [M + H]+.
(-)-Bk-5-MBPB 및 (+)-Bk-5-MBPB의 합성: 키랄 중간체 둘 다를 이어서 합성 18에 기재된 바와 같이 1,4 디옥산 중 4 (M) HCl을 사용하여 후속적으로 탈보호시켜 Bk-5-MBPB의 2종의 이성질체를 수득하였다. (-)-Bk-5-MBPB-이성질체-1 및 (+)-Bk-5-MBPB-이성질체-2의 특징화는 하기와 같다:
(-)-Bk-5-MBPB: 탈보호 후, (-)-Bk-5-MBPB를 백색 고체 (1.43 g, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.53 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 1.32 Hz, 8.68 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.68 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.04 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 0.78 (t, J= 7.44 Hz, 7.48 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H15NO2 요구치 217, 실측치 218 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 220 nm): 99.33%.
(+)-Bk-5-MBPB: 탈보호 후, (+)-Bk-5-MBPB를 백색 고체 (1.33 g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.50 (bs, 2H), 8.48 (d, J= 0.84 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.64 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 0.78 (t, J= 7.4 Hz, 3H). LCMS: MS (ES) C13H15NO2 요구치 217, 실측치 218 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 220 nm): 98.15%.
Bk-6-MBPB의 분리:
Bk-6-MBPB를 Boc-보호하였다. 이어서, Boc-Bk-6-MBPB의 이성질체 분리를 SFC를 사용하여 수행하고, 키랄 분리 후에, Boc-Bk-6-MBPB의 이성질체 둘 다를 탈보호하여 (-)-Bk-6-MBPB 및 (+)-Bk-6-MBPB를 수득하였다. 각각의 절차를 하기에 기재한다.
Figure pct00304
Boc-Bk-6-MBPB의 합성: 건조 DCM (30 mL) 중 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)부탄-1-온 (Bk-6-MBPB) (2.75 g, 12.65 mmol, 1당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (3.65 mL, 25.31 mmol, 2 당량) 및 Boc 무수물 (5.8 mL, 25.31 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 반응 혼합물을 DCM (2 X 50 ml)으로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 tert-부틸 (1-(벤조푸란-6-일)-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-6-MBPB)를 황색 점착성 검 (3.4 g, 84%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.63 (bm, 1H), 6.80 (bs, 1H), 5.61 (t, J = 5.64 Hz, 8.88 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.99 (q, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.98 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H23NO4 요구치 317, 실측치 318 [M + H]+.
SFC에 의한 이성질체 분리
Boc-Bk-6-MBPB의 이성질체 분리를 SFC에 의해 수행하고, SFC 분리의 방법을 하기에 제공하였다:
칼럼: (R,R) 웰크-01 (4.5mm x 250mm), 5μ
유량: 2 g/분
이동상: 80% CO2 + 25% (이소프로판올)
ABPR: 100 bar
온도: 35℃
UV: 220 nm
희석제: IPA
SFC 분리 후, Boc-Bk-6-MBPB-이성질체-1 1 g 및 Boc-Bk-6-MBPB-이성질체-2 900 mg. 각각의 이성질체에 대한 특징을 하기에 제공한다:
Boc-Bk-6-MBPB-이성질체-1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.16 Hz, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.64 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.99 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H23NO4 요구치 317, 실측치 318 [M + H]+.
Boc-Bk-6-MBPB-이성질체-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.99 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H23NO4 요구치 317, 실측치 218 [M-Boc + H]+.
(-)-Bk-6-MBPB 및 (+)-Bk-6-MBPB의 합성: 이어서 두 키랄 중간체를 합성 19에 기재된 바와 같이 1,4 디옥산 중 4 (M) HCl을 사용하여 후속적으로 탈보호시켜 Bk-6-MBPB의 2종의 이성질체를 수득하였다. (-)-Bk-6-MBPB-이성질체-1 및 (+)-Bk-6-MBPB-이성질체-2의 특징화는 하기와 같다:
(-)-Bk-6-MBPB: 탈보호 후, (-)-Bk-6-MBPB를 백색 고체 (1.4 g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 10.69 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.72 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.00 (bs, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.02 (t, J= 7.48 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H15NO2 요구치 217, 실측치 218 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 220 nm): 99.14%.
(+)-Bk-6-MBPB: 탈보호 후, (+)-Bk-6-MBPB를 회백색 고체 (1.4 g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.61 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.72 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.03 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.02 (t, J= 7.44 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H15NO2 요구치 217, 실측치 218 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 220 nm): 99.44%.
비광회전의 결정
자스코 (Jasco) P-2000 편광계, 589 nm Na 램프 (경로 길이 1 dm, 20℃ 온도, 농도 대략 1 g/100mL)를 사용하여 개별 거울상이성질체에 대해 비광회전을 결정하였다. EtOH를 베타-케톤 화합물에 대한 용매로서 사용하였고, 증류수를 다른 화합물에 대해 사용하였다. 각각의 화합물에 대해 10회 측정하였다.
Figure pct00305
실시예 2: 본 발명의 선택 화합물의 합성
본원에 기재된 화합물 및/또는 출발 물질의 합성 방법은 관련 기술분야에 기재되어 있거나, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 일반적 참고문헌을 고려하여 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고 (예를 들어, 문헌 [Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis," Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 1995] 참조), 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.
추가의 참고문헌은 다음을 포함한다: Taniguchi et al. 2010. Journal of mass spectrometry, 45(12), 1473-1476; Shulgin & Shulgin. 1992. PiHKAL. A chemical love story, Transform Press, Berkeley CA; Glennon et al. 1986. J. Med. Chem., 29(2), 194-199; Nichols et al. 1991. J. Med. Chem., 34(1), 276-281; Kedrowski et al. 2007. Organic Letters, 9(17), 3205-3207; Heravi & Zadsirjan. 2016. Current Organic Synthesis, 13(6), 780-833; Keri et al. 2017. European J. Med. Chem., 138, 1002-1033; Perez-Silanes et al. 2001. J. Heterocyclic Chem, 38(5), 1025-1030; 및 그의 참고문헌.
합성 1. 5-MBPB:
Figure pct00306
합성 2. 6-MBPB:
Figure pct00307
이들 분자의 다른 버전은, 예를 들어 로페즈 (Lopez) 및 동료들의 방법 (Lopez et al.2012. British Journal of Pharmacology. 167 (2): 407-420)에 따라 합성될 수 있다. 추가로, 5-MAPB 및 6-MAPB는 5-MBPB 및 6-MBPB에 대한 본원의 합성을 사용하여 제3 단계에서 THF 중 EtMgBr 대신에 THF 중 MeMgBr을 사용해 유사하게 제조될 수 있다.
합성 3. Bk-5-MAPB:
Figure pct00308
합성 4. Bk-5-MAPB:
Figure pct00309
이들 분자의 다른 버전은, 예를 들어 로페즈 (Lopez) 및 동료들의 방법 (Lopez et al.2012. British Journal of Pharmacology. 167 (2): 407-420)에 따라 합성될 수 있다. 추가로, Bk-5-MBPB 및 Bk-66-MBPB는 Bk-5-MAPB 및 Bk-6-MAPB에 대한 본원의 합성을 사용하여 제2 단계에서 THF 중 EtMgBr 대신에 THF 중 프로필 마그네슘 브로마이드를 사용해 유사하게 제조할 수 있다.
합성 5. Bk-5-MAPB 및 Bk-6-MAPB의 대안적 합성 방법
Figure pct00310
합성 6. Bk-5-MAPB 및 Bk-6-MAPB의 대안적 합성 방법
Figure pct00311
합성 7. Bk-5-MAPB로부터의 유도체화:
Figure pct00312
합성 8. 3-(벤조푸란-6-일)-N-메틸부트-3-엔-2-아민 (화합물 1-4)의 합성
Figure pct00313
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 1-1, 트리부틸주석 메톡시드 및 염화팔라듐(II)을 채운다. 이어서, 플라스크를 배기시키고, 무수 질소로 3회 재충전한 후, 톨루엔 및 이소프로페닐 아세테이트를 첨가한다. 이어서, TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 반응 용액을 질소 하에 가열하면서 교반한다. 반응 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 1-2를 수집한다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하거나 또는 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 1-2, 아세트산, 피페리딘 및 포름알데히드를 채운다. 이어서, 메탄올을 첨가하여 반응 성분을 용해시키고, 혼합물을 TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 교반한다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 1-3을 수집한다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하거나 또는 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에서, 1-3, 메틸아민 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드를 에탄올에 용해시키고, 질소 하에 교반한다. TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 판단 시 잔류 1-3이 없으면, 플라스크를 잠시 개방하고, 수소화붕소나트륨을 천천히 첨가한다. 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반한다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 1-4를 수집한다. 이 조 물질을 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
1-4의 개별 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 키랄 SFC 조건은 실시예 1에 제공된다. 순수한 거울상이성질체의 단리 후, 이들은 목적하는 효과를 수득하는데 필요한 임의의 비로 다시 혼합될 수 있다.
Figure pct00314
합성 9. 2-(벤조푸란-6-일)-3-(메틸아미노)부탄-1-올 (화합물 2-6)의 합성
Figure pct00315
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 2-1 트리부틸주석 메톡시드 및 염화팔라듐(II)을 채운다. 이어서, 플라스크를 배기시키고, 무수 질소로 3회 재충전한 후, 톨루엔 및 이소프로페닐 아세테이트를 첨가한다. 이어서, TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 반응 용액을 질소 하에 가열하면서 교반한다. 반응 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-2를 수집한다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하거나 또는 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 2-2, 아세트산, 피페리딘 및 포름알데히드를 채운다. 이어서, 메탄올을 첨가하여 반응 성분을 용해시키고, 혼합물을 TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 교반한다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-3을 수집한다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하거나 또는 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에서, 2-3, 메틸아민 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드를 에탄올 중에 용해시키고, 질소 하에 교반한다. TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 판단 시 잔류 2-3이 없으면, 플라스크를 잠시 개방하고, 수소화붕소나트륨을 천천히 첨가한다. 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반한다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-4를 수집한다. 이 조 물질을 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 4: 아세톤:H2O 중에 용해된 2-4를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 NMO 및 촉매량의 사산화오스뮴을 첨가한다. 생성된 혼합물을 TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 실온에서 교반한다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-5를 수집한다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하거나 또는 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 5: 2-5 및 탄소상 팔라듐을 함유하는 둥근 바닥 플라스크를 진공 하에 배기시키고, 질소로 3회 재충전한다. 이어서, 에탄올을 플라스크에 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하면서 수소 기체로 폭기한다. 질소 분위기가 수소에 의해 대체되면, TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 반응물을 실온에서 교반한다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 농축시켜 조 물질 2-6을 수집한다. 이 조 물질을 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
2-6의 개별 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 키랄 SFC 조건은 실시예 1에 제공된다. 순수한 거울상이성질체의 단리 후, 이들은 목적하는 효과를 수득하는데 필요한 임의의 비로 다시 혼합될 수 있다.
Figure pct00316
대안적으로, 부분입체이성질체는 먼저 통상의 비키랄 정제 기술, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 2종의 정제된 부분입체이성질체는 기재된 바와 같이 거울상이성질체로 추가로 분리될 수 있다.
Figure pct00317
합성 10. 2-(벤조푸란-6-일)-1-시클로프로필-N-에틸에탄-1-아민 (화합물 3-5)의 합성
Figure pct00318
단계 1: DCM에 용해된 3-1을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 트리페닐포스핀 및 테트라브로모메탄을 첨가한다. 생성된 혼합물을 TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 실온에서 교반한다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 3-2를 수집한다. 이 조 물질을 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 새로이 활성화된 마그네슘 금속을 채운 다음, 감압 하에 배기시키고, 질소로 3회 재충전한다. 이어서, 무수 THF를 첨가하고, 반응 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 3-2를 천천히 첨가한다. 반응 혼합물이 자가-가열이 중지되면, 3-3의 무수 용액을 천천히 첨가한다. 생성된 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온되도록 한다. 이어서, 반응물을 질소 하에 수성 NH4Cl의 포화 용액을 사용하여 켄칭한다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한다. 이어서, 여과물을 농축시켜 조 3-4를 수집한다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하거나 또는 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에서, 3-4, 에틸아민 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드를 에탄올 중에 용해시키고, 질소 하에 교반한다. TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 판단 시 잔류 3-4가 없으면, 플라스크를 잠시 개방하고, 수소화붕소나트륨을 천천히 첨가한다. 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반한다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 3-5를 수집한다. 이 조 물질을 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
3-5의 개별 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 키랄 SFC 조건은 실시예 1에 제공된다. 순수한 거울상이성질체의 단리 후, 이들은 목적하는 효과를 수득하는데 필요한 임의의 비로 다시 혼합될 수 있다.
Figure pct00319
합성 11. 3-(벤조푸란-6-일)-4-플루오로-2-(메틸아미노)부탄-1,3-디올 (화합물 4-8)의 합성
Figure pct00320
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 새로이 활성화된 마그네슘 금속을 채운 다음, 감압 하에 배기시키고, 질소로 3회 재충전한다. 이어서, 무수 THF를 첨가하고, 반응 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 4-1을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물이 자기-가열이 중지되면, 4-2의 무수 용액을 천천히 첨가한다. 생성된 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 가온되도록 한다. 이어서, 반응물을 질소 하에 수성 NH4Cl의 포화 용액을 사용하여 켄칭한다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한다. 이어서, 여과물을 농축시켜 조 4-3을 수집한다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하거나 또는 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 무수 DMSO 및 트리메틸술포늄 아이오다이드를 채운다. 플라스크를 주위 공기로 배기시키고 건조 질소로 3회 재충전한 후, NaH를 플라스크에 천천히 첨가한다. 일단 반응 용액이 수소 기체를 방출하는 것이 중지되면, DMSO 중 4-3의 무수 용액을 서서히 첨가한다. 반응물을 밤새 교반하고, 실온으로 가온한다. 이어서, 반응물을 질소 하에 수성 NH4Cl의 포화 용액을 사용하여 켄칭한다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한다. 이어서, 여과물을 농축시켜 조 4-4를 수집한다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하거나 또는 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에 교반막대, 4-4 및 TBAF를 채운다. 이어서, 시약을 MeCN/H2O의 용액 중에 용해시키고, 환류 온도 바로 아래로 가열하고, 밤새 교반한다. 반응을 TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 완결될 때까지 모니터링한다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 3-5를 수집한다. 이 조 물질을 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 4: 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 4-6, 사산화오스뮴 및 4-5를 채운다. 이어서, 시약을 4:1 tBuOH:H2O의 용액 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 실온에서 교반한다. 반응 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-7의 위치- 및 부분입체이성질체의 조 혼합물을 수집한다. 이 조 물질을 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
단계 5: 불꽃-건조된 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대, 4-7 및 무수 THF를 첨가한다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, LiAlH4를 시린지를 통해 천천히 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, TLC, HPLC 또는 다른 분석 방법에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 교반한다. 반응 후, 혼합물을 에테르로 희석하고, 수성 NaOH로 천천히 켄칭한 다음, 물로 추가로 켄칭한다. 생성된 슬러리를 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 조 4-8로 농축시킨다. 이 조 물질을 관련 기술분야의 표준 기술에 의해 정제하여 순수한 화합물을 수득할 수 있다.
4-8의 개별 거울상이성질체는 본원에 기재된 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 키랄 SFC 조건은 실시예 1에 제공된다. 순수한 거울상이성질체의 단리 후, 이들은 목적하는 효과를 수득하는데 필요한 임의의 비로 다시 혼합될 수 있다.
Figure pct00321
대안적으로, 부분입체이성질체는 먼저 통상의 비키랄 정제 기술, 예컨대 실리카 겔 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 2종의 정제된 부분입체이성질체는 기재된 바와 같이 거울상이성질체로 추가로 분리될 수 있다.
Figure pct00322
합성 12. 1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 (5-MAPB)의 합성
Figure pct00323
단계 1: 건조 톨루엔 (400 mL) 중 5-브로모벤조푸란 (5-1) (20 g, 101.52 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 트리(o-톨릴)포스핀 (1.84 g, 6.09 mmol, 0.06 당량), 트리부틸 주석 메톡시드 (48.89 mL, 152.28 mmol, 1.5 당량) 및 이소프로페닐 아세테이트 (16.99 mL, 156.34 mmol, 1.54 당량)를 첨가한 다음, 생성된 반응 혼합물을 질소 하에 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 염화팔라듐(II) (1.26 g, 7.10 mmol, 0.07 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. TLC (헥산 중 10% EA)에 의해 모니터링하여 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 물, 및 포화 플루오린화칼륨 용액에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-온 (5-3)을 담황색 검 (17 g, 96%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.52 Hz, 8.44 Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.12 (s, 3H). LCMS: (ES) C11H10O2 요구치 174, 실측치 175 [M + H]+.
단계 2: AcOH (70 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-온 (5-3) (16.0 g, 91.84 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 메틸 아민 (THF 중 2M) (230 mL, 460 mmol, 5 당량)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, Na(OAc)3BH (29.2 g, 137.77 mmol, 1.5 당량)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS), 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, DCM (50 mL X 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 (5-MAPB) (16.0 g, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.93 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.36 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (d, J= 7.56 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.49 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 0.91 (d, J= 6.08 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H15NO 요구치 189, 실측치 190 [M + H]+.
합성 13. 1-(벤조푸란-6-일)-N-메틸프로판-2-아민 (6-MAPB)의 합성
Figure pct00324
단계 1: ACOH (15 mL) 중 1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-온 (6-1) (7 g, 40.23 mmol)의 교반 용액에 메틸 아민 (100 mL, 메탄올 중 2M, 200 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, Na(OAc)3BH (12.7 g, 60.34 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 17시간 동안 계속 교반하였다. 완결된 후 [TLC로 모니터링함, 이동상 10% MeOH-DCM], 과량의 용매를 감압 하에 증발시키고, 탄산나트륨 용액 (30 mL)에 의해 염기성화시키고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 수득된 조 1-(벤조푸란-6-일)-N-메틸프로판-2-아민 (6-MAPB) (7 g)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (d, J= 7.68 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 0.91-0.85 (m, 3H). LCMS: (ES) C12H15NO 요구치 189.12, 실측치 190.07 [M + H]+.
합성 14. 1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸부탄-2-아민 (5-MBPB)의 합성
Figure pct00325
단계 1: DMF (250 mL) 중 에틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (7-1) (40 g, 222.22 mmol, 1.0 당량) 및 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (36.76 mL, 244.4 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 K2CO3 (92 g, 666.66 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 100℃로 17시간 동안 가열하였다. 완결된 후 [TLC에 의해 모니터링함, 이동상 10% EtOAc-헥산], 혼합물을 빙냉수 (500 mL)로 켄칭하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 (1 L)로 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 목적 화합물 에틸 2-(4-(2,2-디에톡시에톡시)페닐)아세테이트 (7-3) (20 g, 30%)를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.17 (d, J= 8.56 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.52 Hz, 2H), 4.78 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.93 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.70-3.44 (m, 6H), 1.18-1.08 (m, 9H).
단계 2: 톨루엔 (100 mL) 중 에틸 2-(4-(2,2-디에톡시에톡시)페닐)아세테이트 (7-3) (20 g, 74.62 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 PPA (21.94 g, 223.8 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 질소 분위기 하에 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 완결된 후 [TLC로 모니터링함, 이동상 10% EtOAc-헥산], 반응 혼합물을 빙냉수 (100 mL)로 켄칭하고, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 부분을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-2% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 목적 에틸 2-(벤조푸란-5-일)아세테이트 (7-4) (4.0 g, 26%)를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.44 Hz, 2H), 7.20 (t, J= 1.36 Hz, J= 8.48 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.17 (t, J=7 Hz, J= 7.2Hz, 3H).
단계 3: THF (20 mL) 중 에틸 2-(벤조푸란-5-일)아세테이트 (7-4) (4 g, 19.6 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 MeOH (20 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (20 mL) 중 수산화리튬 (1.4 g, 58.82 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후 [TLC로 모니터링함, 이동상 60% EtOAc-헥산], 과량의 용매를 증발시키고, 빙냉 조건에서 1(N) HCL로 산성화시키고, DCM 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 부분을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(벤조푸란-5-일)아세트산 (7-5) (3.3 g, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.28 (s, 1H), 7.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.68 Hz, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.92 (bs, 1H), 3.64 (s, 2H).
단계 4: DMF (20 mL) 중 2-(벤조푸란-5-일)아세트산 (7-5) (3.3 g, 18.75 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 DIPEA (9.8 mL, 56.25 mmol, 3.0 당량), EDCI (3.93 g, 20.62 mmol, 1.1 당량) 및 HOBT (3.79 g, 28.12 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 웨인렙 아미드 (2 g, 20.62 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결된 후 [TLC로 모니터링함, 이동상 30% EtOAc-헥산], 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 냉수로 2-3회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(벤조푸란-5-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (7-6) (4 g, 97%)를 담황색 점착성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.18 (dd, J= 1.36 Hz, 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
단계 5: THF (20 mL) 중 2-(벤조푸란-5-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (7-6) (4 g, 18.26 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 (1 M, 27.39 mL, 27.39 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후 [TLC로 모니터링함, 이동상 10% EtOAc-헥산], 이것을 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 목적 1-(벤조푸란-5-일)부탄-2-온 (7-7) (3.2 g, 93%)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (d, J= 7.36 Hz, 1H), 6.91 (bs, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.53 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.24 Hz, J= 7.28 Hz, 3H).
단계 6: 1-(벤조푸란-5-일)부탄-2-온 (7-7) (3.2 g, 17.02 mmol, 1.0 당량) 및 메탄올 (20 mL)의 교반 용액에, 메틸 아민 (43 mL, 메탄올 중 2M, 85.1mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 이어서 촉매량의 AcOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, NaCNBH3 (3.2 g, 51.06 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 완결된 후 [TLC로 모니터링함, 이동상 5% MeOH-EtOAc, Rf-0.2], 과량의 용매를 감압 하에 증발시키고, 탄산나트륨 용액 (30 mL)에 의해 염기성화시키고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조 1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸부탄-2-아민 (5-MBPB) (3.3 g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94-7.91 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 2.82-2.61 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 0.95-0.75 (m, 3H). LCMS: (ES) C13H17NO 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+.
합성 15. 1-(벤조푸란-6-일)-N-메틸부탄-2-아민 (6-MBPB)의 합성
Figure pct00326
단계 1: 톨루엔 (120 mL) 중 디에틸 말로네이트 (8-2) (20.42 mL, 134.01 mmol, 1.1 당량) 및 K3PO4 (51.65 g, 243.65 mmol, 2 당량)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징한 다음, P(tBu)3 (12.45 g, 24.36 mmol, 0.2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 6-브로모벤조푸란 (8-1) (24 g, 121.82 mmol, 1.0 당량) 및 Pd2(dba)3 (2.31 g, 2.43 mmol, 0.02 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 100℃에서 12시간 동안 계속하였다. TLC 및 LCMS에 의해 모니터링된 반응의 완결 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 [500 mL]로 희석하고, EtOAc [500 mL X 2]로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 디에틸 2-(벤조푸란-6-일)말로네이트 (8-3) (15 g, 44%)를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (d, J= 2.12 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.04 Hz, J=7.44 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.96 (bs, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.21-4.08 (m, 4H), 1.20-1.15 (m, 6H). LCMS: (ES) C15H16O5 요구치 276, 실측치 277 [M + H]+.
단계 2: THF (50 mL) 중 디에틸 2-(벤조푸란-6-일)말로네이트 (8-3) (15 g, 54.34 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에, MeOH (50 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (50 mL) 중 수산화리튬 (5.7 g, 135.87 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완결된 후 [TLC에 의해 모니터링함, 이동상 5% MeOH-DCM], 과량의 용매를 증발시키고, 빙냉 조건에서 1(N) HCL로 산성화시키고, DCM 중 10% MeOH로 추출하였다. 유기 부분을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(벤조푸란-6-일)말론산 (8-4) (11.5 g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 2H), 7.99 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.29 (d, J= 14.68 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 1.84 Hz, 1H). LCMS: (ES) C11H8O5 요구치 220, 실측치 219 [M - H]+.
단계 3: DMSO (50 mL) 중 2-(벤조푸란-6-일)말론산 (8-4) (11.5 g, 52.27 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 LiCl (4.39 g, 104.54 mmol, 2.0 당량) 및 H2O (5 mL)를 첨가하고, 120℃ 온도로 12시간 동안 가열하였다. 완결된 후 [TLC로 모니터링함, 이동상 100% EtOAc, Rf-0.6], 반응 혼합물을 물 [250 mL]로 희석하고, EtOAc [500 mL X 2]로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(벤조푸란-6-일)아세트산 (8-5) (9 g, 97.73%)을 회백색 고체 조 물질로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 7.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.16 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 0.92 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H).
단계 4: DMF (15 mL) 중 2-(벤조푸란-6-일)아세트산 (8-5) (9.0 g, 51.13 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 DIPEA (26.74 mL, 153.40 mmol, 3.0 당량), EDCI (10.74 g, 56.25 mmol, 1.1 당량) 및 HOBT (8.62 g, 63.92 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 웨인렙 아미드 (5.45 g, 56.25 mmol, 1.1 당량)를 첨가한 다음, 이것을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 완결된 후 [TLC에 의해 모니터링함, 이동상 30% EtOAc-헥산], 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 냉수로 2-3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(벤조푸란-6-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (8-6) (8.0 g, 71%)를 담황색 점착성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J= 2.04 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 6.91 (bs, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.11 (s, 3H). LCMS: (ES) C12H13NO3 요구치 219, 실측치 220 [M + H]+.
단계 5: THF (50 mL) 중 2-(벤조푸란-6-일)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (8-6) (8.0 g, 36.53 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 (1 M, 54.79 mL, 54.79 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후 [TLC에 의해 모니터링함, 이동상 10% EtOAc-헥산], 이것을 포화 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, NaCl 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-(벤조푸란-6-일)부탄-2-온 (8-7) (6.0 g, 87%)을 황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J= 2.16 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J=0.76 Hz, J=1.12 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.54-2.49 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H12O2 요구치 188, 실측치 189 [M + H]+.
단계 6: 메탄올 (30 mL) 중 1-(벤조푸란-6-일)부탄-2-온 (8-7) (6.0 g, 31.91 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에, 메틸 아민 (79.78 mL, 메탄올 중 2M, 159.57 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 이어서 촉매량의 AcOH (1.0 mL)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, NaCNBH3 (56.03 g, 95.74 mmol, 3.0 당량)을 여기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 완결된 후 [TLC에 의해 모니터링함, 이동상 10% MeOH-EtOAc], 과량의 용매를 감압 하에 증발시키고, 탄산나트륨 용액 (60 mL)에 의해 염기성화시킨 다음, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 이어서, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 1-(벤조푸란-6-일)-N-메틸부탄-2-아민 (6-MBPB) (5.0 g, 77%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 1.08 Hz, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.35-1.23 (m, 2H), 0.84 (t, J= 7.36 Hz, J= 7.40 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H17NO 요구치 203, 실측치 204.43 [M + H]+.
합성 16. Bk-5-MAPB HCl의 합성
Figure pct00327
단계 1: N-메톡시-N-메틸벤조푸란-5-카르복스아미드 (9-2)의 합성: 건조 DCM (100 ml) 중 벤조푸란-5-카르복실산 (9-1) (10 g, 61.72 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 실온에서 DIPEA (32 ml, 185.18 mmol, 3 당량)에 이어서 EDC.HCl (13 g, 67.90 mmol, 1.1 당량) 및 HOBT (12.5 g, 92.59 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (6.62 g, 67.90 mmol, 1.1 당량)를 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완결을 TLC (헥산 중 20% EA)에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 DCM으로 2회 (2 X 200 ml) 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (20:80 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 N-메톡시-N-메틸벤조푸란-5-카르복스아미드 (9-2)를 황색 점착성 검 (10.6 g, 83%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 1.08 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). LCMS: (ES) C11H11NO3 요구치 205, 실측치 206 [M + H]+.
단계 2: 1-(벤조푸란-5-일)프로판-1-온 (9-3)의 합성: N-메톡시-N-메틸벤조푸란-5-카르복스아미드 (9-2) (14 g, 68.22 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 건조 THF (250ml)를 첨가하고, 디에틸 에테르 중 EtMgBr의 3 (M) 용액 (45ml, 136.44 mmol, 2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완결 시 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 20% EA)를 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 (2 X 100 ml) 추출한 다음, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 화합물 1-(벤조푸란-5-일)프로판-1-온 (9-3)을 황색 고체 (10 g, 84%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.25 (d, J= 1.48 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 1.72 Hz, 8.72 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 6.68 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.72 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 1.56 Hz, 1H), 3.08 (q, 2H), 1.24 (t, J= 7.24 Hz, 3H). LCMS: (ES) C11H10O2 요구치 174, 실측치 175 [M + H]+.
단계 3: 1-(벤조푸란-5-일)-2-브로모프로판-1-온 (9-4)의 합성: 건조 THF (90 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)프로판-1-온 (9-3) (9 g, 51.66 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 물 중 브로민화수소산 48% (133 ml, 1653.27 mmol, 32 당량) 및 브로민 (2.91ml, 56.83 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후, 반응 혼합물 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA)을 포화 탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 ml)로 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 화합물 1-(벤조푸란-5-일)-2-브로모프로판-1-온 (9-4)을 황색 점착성 검 (9 g, 68%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.32 (d, J= 1.52 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 1.76 Hz, 8.72 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.72 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 5.39 (q, 1H), 1.93 (t, J= 6.6Hz, 3H). LCMS: (ES) C11H19BrO2 요구치 253, 실측치 254 [M + H]+.
단계 4: 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 (9-5)의 합성: 밀봉된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 DMF (90 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)-2-브로모프로판-1-온 (9-4) (9 g, 35.57 mmol, 1당량)의 교반 용액에 THF (106.5 ml, 213.43 mmol, 6당량) 중 탄산칼륨 (7.36 g, 53.36 mmol, 1.5당량) 및 메틸 아민 2 (M)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 조 물질을 에틸 아세테이트 (2 X 100 ml)로 추출하고, 물 (2 X 100 ml) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 (9-5)을 황색 점착성 검 (5.4 g, 74%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.27 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 1.52 Hz, 8.68 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.31 (q, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (d, J= 7 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H13NO2 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+.
단계 5: tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-5-MAPB)의 합성: 건조 DCM (50 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 (9-5) (5.2 g, 25.61 mmol, 1당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (7.39 ml, 51.23 mmol, 2당량) 및 Boc 무수물 (11.75 ml, 51.23 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 반응 혼합물을 DCM (2 X 100 ml)으로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-5-MAPB)를 황색 점착성 검 (3.9 g, 50%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.33 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.52 Hz, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.52 (d, J= 8.56 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 1.12 Hz, 1H), 5.80 (q, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (m, 3H). LCMS: (ES) C17H21NO4 요구치 303, 실측치 304 [M + H]+.
단계 6: 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 히드로클로라이드 (Bk-5-MAPB HCl)의 합성: 건조 DCM (15ml) 중 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-5-MAPB) (1.8 g, 5.94 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 1,4 디옥산 중 4 (M) HCl (15ml)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 용매를 증발시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 (2 X 50 ml) 및 펜탄으로 2회 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 히드로클로라이드 (Bk-5-MAPB HCl) (1.3 g, 91%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 10.52 (bs, 1H), 9.28 (bs, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.93 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 7.58 (bd, J= 9.12 Hz, 1H), 6.86 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.82 (q, 3H). LCMS: (ES) C12H13NO2 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 220 nm): 98.40%.
합성 17. Bk-6-MAPB HCl의 합성
Figure pct00328
단계 1: N-메톡시-N-메틸벤조푸란-6-카르복스아미드 (10-2)의 합성: 건조 DCM (100 ml) 중 벤조푸란-6-카르복실산 (10-1) (10 g, 61.72 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 실온에서 DIPEA (32 ml, 185.18 mmol, 3 당량)에 이어서 EDC.HCl (13 g, 67.90 mmol, 1.1 당량) 및 HOBT (12.5 g, 92.59 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (6.62 g, 67.90 mmol, 1.1 당량)를 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완결을 TLC (헥산 중 20% EA)에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 DCM으로 2회 (2 X 200 ml) 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (20:80 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 N-메톡시-N-메틸벤조푸란-6-카르복스아미드 (10-2)를 황색 점착성 검 (11.4 g, 90%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.88 (bs, 1H), 7.70 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.79 (d, J= 1.16 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). LCMS: (ES) C11H11NO3 요구치 205, 실측치 206 [M + H]+.
단계 2: 1-(벤조푸란-6-일)프로판-1-온 (10-3)의 합성: N-메톡시-N-메틸벤조푸란-6-카르복스아미드 (10-2) (10 g, 48.73 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 건조 THF (150ml)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르 중 EtMgBr의 3 (M) 용액 (32.4 ml, 97.46 mmol, 2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후, 반응 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 20% EA)을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 (2 X 100 ml) 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 화합물 1-(벤조푸란-6-일)프로판-1-온 (10-3)을 황색 고체 (7 g, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 6.81 (t, J= 0.76 Hz & 0.92 Hz, 1H), 3.08 (q, 2H), 1.25 (t, J= 7.28 Hz & 7.24 Hz, 3H). LCMS: (ES) C11H10O2 요구치 174, 실측치 175 [M + H]+.
단계 3: 1-(벤조푸란-6-일)-2-브로모프로판-1-온 (10-4)의 합성: 건조 THF (30 ml) 중 1-(벤조푸란-6-일)프로판-1-온 (10-3) (3 g, 17.22 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 물 중 브로민화수소산 48% (30 ml, 551 mmol, 32 당량) 및 브로민 (0.97ml, 18.94 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 ml)로 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 화합물 1-(벤조푸란-6-일)-2-브로모프로판-1-온 (10-4)을 황색 점착성 검 (1.9 g, 43.6%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.20 (bs, 1H), 7.94 (bd, J= 8.16 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.68 (bd, J= 8.2 Hz, 1H), 6.83 (bs, 1H), 5.37 (q, 1H), 1.93 (d, J= 6.68 Hz, 3H). LCMS: (ES) C11H19BrO2 요구치 252, 실측치 253 [M + H]+.
단계 4: 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 (Bk-6-MAPB)의 합성: 밀봉된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 DMF (30 ml) 중 1-(벤조푸란-6-일)-2-브로모프로판-1-온 (16-4) (3.8 g, 15 mmol, 1당량)의 교반 용액에 THF (45 ml, 90.11 mmol, 6 당량) 중 탄산칼륨 (3.1 g, 22.53 mmol, 1.5 당량) 및 메틸 아민 2 (M)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 조 물질을 에틸 아세테이트 (2 X 50 ml)로 추출하고, 물 (2 X 50 ml) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 (Bk-6-MAPB)을 황색 점착성 검 (3 g, 98%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (q, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.96 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H13NO2 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+.
단계 5: tert-부틸 (1-(벤조푸란-6-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-6-MAPB)의 합성: 건조 DCM (30 ml) 중 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 (Bk-6-MAPB) (3 g, 14.77 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (4.26 ml, 29.55 mmol, 2 당량) 및 Boc 무수물 (6.78 ml, 29.55 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 반응 혼합물을 DCM (2 X 50 ml)으로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (1-(벤조푸란-6-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-6-MAPB)를 황색 점착성 검 (2.5 g, 55%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.20-8.11 (bs, 1H), 7.93-7.85 (bd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.77-5.31 (m, 1H), 2.76-2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C17H21NO4 요구치 303, 실측치 304 [M + H]+.
단계 6: 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 히드로클로라이드 (Bk-6-MAPB HCl)의 합성: 건조 DCM (15 ml) 중 tert-부틸 (1-(벤조푸란-6-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-6-MAPB) (1.5 g, 4.95 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 1,4 디옥산 중 4(M) HCl (15 ml)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 용매를 증발시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 (2 X 50 ml) 및 펜탄으로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)프로판-1-온 히드로클로라이드 (HCl Bk-6-MAPB) (1.1 g, 92%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 10.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (bd, J= 6.88 Hz, 1H), 7.72 (bd, J= 8.16 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.96 (bs, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.85 (d, J= 7.08 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H13NO2 요구치 203, 실측치 204 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 220 nm): 99.85%.
합성 18. Bk-5-MBPB HCl의 합성
Figure pct00329
단계 1: N-메톡시-N-메틸벤조푸란-5-카르복스아미드 (11-2)의 합성: 건조 DCM (100 ml) 중 벤조푸란-5-카르복실산 (11-1) (10 g, 61.72 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 DIPEA (32 ml, 185.18 mmol, 3 당량)에 이어서 EDC.HCl (13 g, 67.90 mmol, 1.1 당량) 및 HOBT (12.5 g, 92.59 mmol, 1.5 당량)를 N2 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (6.62 g, 67.90 mmol, 1.1 당량)를 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. TLC (헥산 중 20% EA)에 의해 모니터링하여 완결된 후, 반응 혼합물을 DCM으로 2회 (2 X 200 ml) 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (20:80 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 N-메톡시-N-메틸벤조푸란-5-카르복스아미드 (11-2)를 황색 점착성 검 (10.6 g, 83%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.97 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.56 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.08 Hz,1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). LCMS: (ES) C11H11NO3 요구치 205, 실측치 206 [M + H]+.
단계 2: 1-(벤조푸란-5-일)부탄-1-온 (11-3)의 합성: 건조 THF (50ml) 중 N-메톡시-N-메틸벤조푸란-5-카르복스아미드 (11-2) (5 g, 24.37 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, THF 중 n-프로필MgBr의 2 (M) 용액 (24.4 ml, 48.73 mmol, 2 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 20% EA), 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 (2 X 75 ml) 추출한 다음, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 화합물 1-(벤조푸란-5-일) 부탄-1-온 (11-3)을 황색 고체 (4.5 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=1.56 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1,72 Hz, 8.72 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 2.99 (t, J=7.28 Hz, 7.36 Hz, 2H), 1.83 (q, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H12O2 요구치 188, 실측치 189 [M + H]+.
단계 3: 1-(벤조푸란-5-일)-2-브로모부탄-1-온 (11-4)의 합성: 건조 THF (30 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)부탄-1-온 (11-3) (3 g, 15.95 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 물 중 브로민화수소산 48% (41.3 ml, 510.63 mmol, 32 당량) 및 브로민 (0.89 ml, 17.55 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 50 ml)로 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 화합물 1-(벤조푸란-5-일)-2-브로모부탄-1-온 (11-4)을 황색 점착성 검 (3.2 g, 75%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.32 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 1.52 Hz, 8.72 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.72 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.14 (t, J= 7.04 Hz, 7.08 Hz, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.64 Hz, 7.28 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H11BrO2 요구치 267, 실측치 268 [M + H]+
단계 4: 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노) 부탄-1-온 (11-5)의 합성: 밀봉된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 DMF (30 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)-2-브로모부탄-1-온 (11-4) (3.2 g, 11.98 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 THF (36 ml, 71.91 mmol, 6 당량) 중 탄산칼륨 (2.48 g, 17.97 mmol, 1.5 당량) 및 메틸 아민 2 (M)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 휘발성 물질을 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 (2 X 50 ml)로 추출하고, 물 (2 X 50 ml) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노) 부탄-1-온 (Bk-5-MBPB)을 황색 점착성 검 (2.3 g, 88%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.26 (d, J= 1.12 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 1.40 Hz, 8.64 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 1.16 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 5.76 Hz, 5.80 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.92 (t, J= 7.44 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H15NO2 요구치 217, 실측치 218 [M + H]+.
단계 5: tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-5-MBPB)의 합성: 건조 DCM (30 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노) 부탄-1-온 (Bk-5-MBPB) (2.3 g, 10.59 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (3.05 ml, 21.19 mmol, 2 당량) 및 Boc 무수물 (4.86 ml, 21.19 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 반응 혼합물을 DCM (2 X 50 ml)으로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-5-MBPB)를 황색 점착성 검 (1.7 g, 50%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.76 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.62(m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.96 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H23NO4 요구치 317, 실측치 318 [M + H]+.
단계 6: 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노)부탄-1-온 히드로클로라이드 (Bk-5-MBPB HCl)의 합성: 건조 DCM (15 ml) 중 tert-부틸 (1-(벤조푸란-5-일)-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-5-MBPB) (1.5 g, 4.73 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 1,4 디옥산 중 4(M) HCl (15ml)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 용매를 증발시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 (2 X 30 ml) 및 펜탄으로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(벤조푸란-5-일)-2-(메틸아미노)부탄-1-온 히드로클로라이드 (HCl Bk-5-MBPB) (1.15 g, 95%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 10.51 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 2.22 (bs, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.03 (t, J= 6.28 Hz, 6.48 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H15NO2 요구치 217, 실측치 218 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 220 nm): 96.94%.
합성 19. Bk-6-MBPB HCl의 합성
Figure pct00330
단계 1: N-메톡시-N-메틸벤조푸란-6-카르복스아미드 (12-2)의 합성: 건조 DCM (100 mL) 중 벤조푸란-6-카르복실산 (12-1) (10 g, 61.72 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 실온에서 DIPEA (32 ml, 185.18 mmol, 3 당량)에 이어서 EDC.HCl (13 g, 67.90 mmol, 1.1 당량) 및 HOBT (12.5 g, 92.59 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (6.62 g, 67.90 mmol, 1.1 당량)를 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결 시 (TLC에 의해 헥산 중 20% EA를 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM으로 2회 (2 X 200 ml) 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (20:80 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 N-메톡시-N-메틸벤조푸란-6-카르복스아미드 (12-2)를 황색 점착성 검 (10.6 g, 83%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (bs, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). LCMS: (ES) C11H11NO3 요구치 205, 실측치 206 [M + H]+.
단계 2: 1-(벤조푸란-6-일)부탄-1-온 (12-3)의 합성: N-메톡시-N-메틸벤조푸란-6-카르복스아미드 (12-2) (10 g, 48.73 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 건조 THF (100 mL) 및 THF 중 n-프로필마그네슘 브로마이드의 2 (M) 용액 (48.73 mL, 97.46 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완결 시 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 20% EA)를 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 (2 X 200 ml) 추출한 다음, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 1-(벤조푸란-6-일)부탄-1-온 (12-3)을 황색 고체 (9 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H12O2 요구치 188, 실측치 189 [M + H]+.
단계 3: 1-(벤조푸란-6-일)-2-브로모부탄-1-온 (12-4)의 합성: 건조 THF (50 mL) 중 1-(벤조푸란-6-일)부탄-1-온 (12-3) (4.6 g, 24.46 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 물 중 브로민화수소산 48% (42.51 ml, 782.97 mmol, 32 당량) 및 브로민 (1.37 mL, 26.91 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후, 반응 혼합물 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA)을 포화 탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 ml)로 추출하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 1-(벤조푸란-6-일)-2-브로모부탄-1-온 (12-4)을 황색 점착성 검 (3.8 g, 58%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.16 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.04 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (t, J= 7.12 Hz, 6.72 Hz, 1H), 2.28 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.28 Hz, 7.32 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H11BrO2 요구치 267, 실측치 268 [M + H]+.
단계 4: 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)부탄-1-온 (Bk-6-MBPB)의 합성: 밀봉된 둥근 바닥 플라스크에서 건조 DMF (40 mL) 중 1-(벤조푸란-6-일)-2-브로모부탄-1-온 (12-4) (3.8 g, 14.22 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 THF (42.5 mL, 85.37 mmol, 6 당량) 중 탄산칼륨 (2.94 g, 21.33 mmol, 1.5 당량) 및 메틸 아민 2 (M)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 휘발성 물질을 증발시키고, 조 물질을 에틸 아세테이트 (2 X 100 ml)로 추출하고, 물 (2 X 50 ml) 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)부탄-1-온 (Bk-6-MBPB)을 황색 점착성 검 (2.75 g, 89%)으로서 수득하였다. 조 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J= 0.96 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.04 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 1Hz, 1H), 4.14 (t, J= 6.36 Hz, 5.48 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 0.92 (t, J= 7.44 Hz, 3H). LCMS: (ES) C13H15NO2 요구치 217, 실측치 218 [M + H]+.
단계 5: tert-부틸 (1-(벤조푸란-6-일)-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-6-MBPB)의 합성: 건조 DCM (30 mL) 중 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)부탄-1-온 (Bk-6-MBPB) (2.75 g, 12.65 mmol, 1당량)의 교반 용액에 트리에틸아민 (3.65 mL, 25.31 mmol, 2 당량) 및 Boc 무수물 (5.8 mL, 25.31 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 반응 혼합물을 DCM (2 X 50 ml)으로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 tert-부틸 (1-(벤조푸란-6-일)-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-6-MBPB)를 황색 점착성 검 (3.4 g, 84%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.63 (bm, 1H), 6.80 (bs, 1H), 5.61 (t, J = 5.64 Hz, 8.88 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.99 (q, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.98 (m, 3H). 회전이성질체가 관찰되었다. LCMS: (ES) C18H23NO4 요구치 317, 실측치 318 [M + H]+.
단계 6: 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)부탄-1-온 히드로클로라이드 Bk-6-MBPB HCl의 합성: 건조 DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (1-(벤조푸란-6-일)-1-옥소부탄-2-일)(메틸)카르바메이트 (Boc-Bk-6-MBPB) (1.5 g, 4.73 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 1,4 디옥산 중 4(M) HCl (15mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 용매를 증발시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 (2 X 50 ml) 및 펜탄으로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(벤조푸란-6-일)-2-(메틸아미노)부탄-1-온 히드로클로라이드 (Bk-6-MBPB HCl) (1 g, 83%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.78 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.72 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 4.99 (bs, 1H), 2.86 (bs, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.05 (m, 3H). LCMS: (ES) C13H15NO2 요구치 217, 실측치 218 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 300 nm): 99.68%.
합성 20. (R)-1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 (R-5-MAPB)의 합성
Figure pct00331
단계 1: 건조 톨루엔 (400 ml) 중 5-브로모벤조푸란 (13-1) (20 g, 101.52 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 트리(o-톨릴)포스핀 (1.84 g, 6.091 mmol, 0.06 당량), 트리부틸 주석 메톡시드 (48.89 mL, 152.28 mmol, 1.5 당량) 및 이소프로페닐 아세테이트 (16.99 mL, 156.34 mmol, 1.54 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소 하에 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 염화팔라듐(II) (1.26 g, 7.10 mmol, 0.07 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. TLC (헥산 중 10% EA)에 의해 모니터링하여 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 X 400 ml)로 추출하고, 물에 이어서 포화 플루오린화칼륨 용액, 및 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (10:90 v/v)을 사용하여 정제하여 1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-온 (13-2)을 담황색 검 (17 g, 96%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.96 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.48 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 1.52 Hz, 8.44 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 0.76 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.12 (s, 3H). LCMS: (ES) C11H10O2 요구치 174, 실측치 175 [M + H]+.
단계 2: 건조 THF (150 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-온 (13-2) (9 g, 51.66 mmol, 1당량)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (37.91 ml, 180.82 mmol, 3.5당량) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (6.26 g, 51.66 mmol, 1당량) (30 ml 건조 THF 중에 용해됨)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. TLC (헥산 중 50% EA)에 의해 모니터링하여 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로, 서서히 -48℃로 냉각시키고, NaBH4 (7.81 g, 206.65 mmol, 4 당량) (30 ml 건조 THF 중에 용해됨)를 -48℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -48℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. TLC (헥산 중 50% EA)에 의해 모니터링하여 완결된 후, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 메탄올 및 포화 NaCl 용액으로 켄칭하였다 (백색 침전물이 관찰될 때까지). 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올 (2 X 150 ml) 및 에틸 아세테이트 (2 X 150 ml)로 세척하고, 진공 하에 증발시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 (R)-N-((R)-1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13-3)를 황색 점착성 검 (14 g, 96%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.94 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.76 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 6.04 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.09 (s, 12H), 1.08 (m, 3H) LCMS: (ES) C15H21NO2S 요구치 279, 실측치 280 [M + H]+.
단계 3: (밀봉된 튜브 내에서) 건조 THF (100 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (13-3) (15 g, 53.57 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (60%) (4.28 g, 107.14 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 아이오도메탄 (6.7 ml, 107.14 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. TLC (헥산 중 50% EA)에 의해 모니터링하여 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 250 ml)로 추출하고, 포화 염화암모늄 용액에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (50:50 v/v)을 사용하여 정제하여 (R)-N-((R)-1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드 (13-4)를 담황색 검 (8 g, 50.9%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.93 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.14 (d, J= 7.4, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.09 (d, J= 6.64 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H). LCMS: (ES) C16H23NO2S 요구치 293, 실측치 294 [M + H]+.
단계 4: 건조 DCM (50 ml) 중 (R)-N-((R)-1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드 (13-4) (10.5 g, 37.58 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 1,4 디옥산 중 4M HCl (100 mL)을 첨가한 다음, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 30% EA), 용매를 증발시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 (2 X 60 ml) 및 펜탄으로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드 (R-5-MAPB) (5.8 g, 81%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.00 (bs, 2H), 7.99 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.38 (bs, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.28 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H15NO 요구치 189, 실측치 190 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 210 nm): 99.26%.
합성 21. (S)-1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 (S-5-MAPB)의 합성
Figure pct00332
단계 1: 건조 THF (100 ml) 중 1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-온 (14-1) (5 g, 28.70 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (21.06 ml, 100.45 mmol, 3.5 당량) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.47 g, 28.73 mmol, 1당량) (20 ml 건조 THF 중에 용해됨)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 완결 시 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 50% EA), 반응 혼합물을 0℃로, 서서히 -48℃로 냉각시키고, NaBH4 (4.34 g, 114.81 mmol, 4 당량) (20 ml 건조 THF 중에 용해됨)를 -48℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -48℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 완결 시 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 50% EA), 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 메탄올 및 포화 NaCl 용액으로 켄칭하였다 (백색 침전물이 관찰될 때까지). 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올 (2 X 100 ml) 및 에틸 아세테이트 (2 X 100 ml)로 세척하고, 진공 하에 증발시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 (S)-N-((S)-1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (14-2)를 황색 점착성 검 (6.5 g, 81%)으로서 수득하였다. 조 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.90 (d, J= 6.36 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 6.36 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 5.96 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.18 (m, 12H). LCMS: (ES) C15H21NO2S 요구치 279, 실측치 280 [M + H]+.
단계 2: (밀봉된 튜브 내에서) 건조 THF (50 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (14-2) (7 g, 25 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (60%) (2 g, 50 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 아이오도메탄 (3.11 ml, 50 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 완결 시 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 50% EA), 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 200 ml)로 추출하고, 포화 염화암모늄 용액에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (50:50 v/v)을 사용하여 정제하여 (S)-N-((S)-1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드 (14-3)를 담황색 검 (4 g, 54%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.94 (s, 1H), 7.49 (t, J= 8.4 Hz, 9.04 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.2, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.07 (S, 9H). LCMS: (ES) C16H23NO2S 요구치 293, 실측치 294 [M + H]+.
단계 3: 건조 DCM (35 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(벤조푸란-5-일)프로판-2-일)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드 (14-3) (7 g, 23.89 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 1,4 디옥산 중 4M-HCl (70 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 30% EA), 용매를 증발시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 (2 X 60 ml) 및 펜탄으로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-1-(벤조푸란-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드 (S-5-MAPB) (5 g, 97%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.06 (bs, 2H), 7.99 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.28 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.77 (q, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H), LCMS: (ES) C12H15NO 요구치 189, 실측치 190 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 250 nm): 99.81%.
합성 22. (R)-1-(벤조푸란-6-일)-N-메틸프로판-2-아민 (R-6-MAPB)의 합성
Figure pct00333
단계 1: 톨루엔 (200 mL) 중 6-브로모벤조푸란 (15-1) (10 g, 50.761 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (0.92 g, 3.046 mmol), 트리부틸 주석 메톡시드 (24.4 mL, 76.14 mmol) 및 이소프로페닐 아세테이트 (8.49 mL, 78.17 mmol)의 혼합물을 질소 하에 15분 동안 탈기시켰다. 이어서, 염화팔라듐(II) (0.63 g, 3.55 mmol)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응의 완결을 TLC (헥산 중 10% EA)에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 물 (100 mL) 및 DCM (100 mL)으로 세척하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 2회 (2 X 200 ml) 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (20:80 v/v)을 사용하여 정제하여 순수한 1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-온 (15-2)을 담황색 액체 (7.0 g, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 7.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 1.12 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). LCMS: (ES) C11H10O2 요구치 174, 실측치 175 [M+ H]+.
단계 2: THF (80 ml) 중 1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-온 (15-2) (5.5 g, 31.60 mmol)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (23.20 mL, 110 mmol)에 이어서 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (R) (5 ml THF 중에 용해됨) (3.82 g, 31.60)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완결을 TLC (헥산 중 50% EA)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (4.8 g, 126.4 mmol)를 여기에 -45℃에서 첨가한 다음, 이것을 -45℃에서 2.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완결을 TLC (헥산 중 50% EA) 및 조 LCMS에서 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 이것을 메탄올 및 포화 NaCl 용액으로 켄칭하였다 (백색 침전이 관찰됨). 이를 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 메탄올 및 DCM으로 세척한 다음, 용매를 진공 하에 증발시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EA로 2회 (2 X 200 ml) 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 (R)-N-((R)-1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (15-3) (8.0 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 7.92 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.08 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 1.04 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.08 (m, 12H). LCMS: (ES) C15H21NO2S, 요구치 279, 실측치 280 [M + H]+.
단계 3: 0℃에서 THF (100 mL) 중 조 (R)-N-((R)-1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (15-3) (8.0 g, 28.67 mmol)의 교반 용액에, NaH (60%) (2.2 g, 57.34 mmol)를 조금씩 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (3.54 mL, 57.34 mmol)을 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC (헥산 중 20% EA)에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 냉수 (100 mL)로 희석하고, EA로 2회 (2 X 200 ml) 추출하고, 유기 층을 NaHCO3 용액 (100 mL)에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 15-20% 에틸 아세테이트 헥산을 사용하여 정제하여 순수한 (R)-N-((R)-1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-일)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드 (15-4) (4.0 g, 47%)를 무색 점착성 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 7.91 (d, J= 2.04 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.04 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 1.36 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.95 (dd, J= 13.42 Hz 1H), 2.84 (dd, J= 13.38 Hz 1H), 2.51 (s, 3H), 1.10 (d, J= 6.68 Hz, 3H), 1.02 (S, 9H). LCMS: (ES) C16H23NO2S, 요구치 293, 실측치 294 [M + H]+.
단계 4: 1,4 디옥산 (60 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-일)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드 (15-4) (9.4 g, 32.03 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1,4 디옥산 중 4(M) HCl (30.0 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 10% EA), 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 디에틸 에테르를 침전을 위해 여기에 첨가하고, 최종적으로 여과하여 순수한 (R)-1-(벤조푸란-6-일)-N-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드 (R-6-MAPB) (6.1 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 9.00 (bs, 2H), 7.96 (d, J= 2.08 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.52 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.48 Hz, 1H), 3.41 (bs, 1H), 3.30 (dd, J= 13.28 Hz, 1H), 2.80 (dd, J= 13.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.12 (d, J= 6.48 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H16ClNO, 요구치 189, 실측치 190 [M + H]+. HPLC: 순도 (λ 250 nm): 99.58%.
합성 23. (S)-1-(벤조푸란-6-일)-N-메틸프로판-2-아민 (S-6-MAPB)의 합성
Figure pct00334
단계 1: 건조 THF (100 mL) 중 1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-온 (16-1) (5 g, 28.70 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 Ti(OEt)4 (21.06 mL, 100.45 mmol, 3.5 당량) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.47 g, 28.73 mmol, 1 당량) (20 mL 건조 THF 중에 용해됨)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후, TLC (헥산 중 50% EA)에 의해 모니터링하고, 반응 혼합물을 0℃로, 서서히 -48℃로 냉각시키고, NaBH4 (4.34 g, 114.81 mmol, 4 당량) (20 mL 건조 THF 중에 용해됨)를 -48℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 -48℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후, TLC (헥산 중 50% EA)에 의해 모니터링하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 메탄올 및 포화 NaCl 용액으로 켄칭하였다 (백색 침전물이 관찰될 때까지). 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 메탄올 (2 X 100 ml) 및 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 세척하고, 진공 하에 증발시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 (S)-N-((S)-1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (16-2)를 황색 점착성 검 (7.5 g, 93%)으로서 수득하였다. 조 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.92 (d, J= 2.08 Hz 1H), 7.56 (d, J= 7.92 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.96 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 1.84 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 6.08 Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.10 (m, 9H), 1.08 (m, 3H). LCMS: (ES) C15H21NO2S, 요구치 279, 실측치 280 [M + H]+.
단계 2: (밀봉된 튜브 내에서) 건조 THF (60 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (16-2) (8 g, 28.67 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (60%) (2.28 g, 57.26 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 아이오도메탄 (3.56 mL, 57.26 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 완결된 후, TLC (헥산 중 50% EA)에 의해 모니터링하고, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 X 200 ml)로 추출하고, 포화 염화암모늄 용액에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (50:50 v/v)을 사용하여 정제하여 (S)-N-((S)-1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-일)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드 (16-3)를 담황색 검 (4.5 g, 53%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.92 (d, J= 1.84 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.84 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.96 Hz, 1H), 6.90 (S, 1H), 3.57 (d, J= 7.32 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H). LCMS: (ES) C16H23NO2S, 요구치 293, 실측치 294 [M + H]+.
단계 3: 건조 DCM (45 mL) 중 (S)-N-((S)-1-(벤조푸란-6-일)프로판-2-일)-N,2-디메틸프로판-2-술핀아미드 (16-3) (5.4 g, 18.40 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 1,4 디옥산 중 4(M) HCl (90 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 30% EA), 용매를 증발시키고, 조 물질을 디에틸 에테르 (2 X 100 ml) 및 펜탄으로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-1-(벤조푸란-6-일)-N-메틸프로판-2-아민 히드로클로라이드 S-6-MAPB (3.5 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 9.01 (bs, 2H), 7.96 (d, J= 2.04 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, J= 7.88 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.64 Hz, 1H), 3.44 (bs, 1H), 3.30 (q, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.12 (d, J= 6.48 Hz, 3H). LCMS: (ES) C12H15NO, 요구치 189, 실측치 190 [M + H]+. HPLC:순도 (λ 200 nm): 99.61%.
실시예 3: nAChR α4β2 수용체 효능작용
이온플럭스(IonFluxTM) 자동화 패치-클램프 시스템을 사용하여 문헌 [Yehia & Wei, 2020, Current Protocols in Pharmacology, 88(1)]에 기재된 바와 같이 HEK-293 세포에서 발현된 nAChR α4β2 수용체 (유로핀스 (Eurofins), 카탈로그 번호 CYL3106)에서 S-5-MAPB, R-5-MAPB의 활성을 측정한다. 아세틸콜린을 양성 대조군으로서 사용한다. 결과는 본 발명의 화합물이 효능제로서 활성이고 거울상이성질체선택적 효과를 가지며, R-거울상이성질체가 보다 큰 효력을 가짐을 보여준다.
실시예 4: 세로토닌 수송체 (SERT, SLC6A4)와의 약물 상호작용을 인덱싱하기 위한 혈청 세로토닌 농도
고성능 액체 크로마토그래피 및 형광 검출을 사용하여 혈청 세로토닌을 측정한다. 정맥천자를 사용하여 적어도 1 mL의 샘플을 수집하고, 이를 수집 2시간 내에 -20℃ 미만으로 동결된 혈청과 함께 스피닝시킨다. 검정 결과는 혈청 세로토닌의 강건하고 거울상이성질체선택적인 증가를 보여주며, 이는 S-거울상이성질체가 세로토닌의 보다 강력한 방출제임을 나타낸다.
실시예 5: 불안 및 신경병적경향 감소의 구슬 파묻기 척도
구슬 파묻기 시험은 신규 항우울제 및 불안완화제의 스크리닝을 위한 예측 타당성을 갖는 것으로 제안된 신공포증, 불안 및 강박 행동의 모델이다. 이는 SSRI 뿐만 아니라 세로토닌 방출제, 예컨대 펜플루라민 및 MDMA의 효과에 민감한 것으로 널리 확립되어 있다 (De Brouwer et al., Cognitive, Affective, and Behavioral Neuroscience, 2019, 19(1), 1-39).
시험은 표준화된 수의 구슬을 시험 영역 내의 베딩 물질 층의 표면 상에 부드럽게 위치시키는 것을 수반하였다. 이어서, 마우스를 표준화된 양의 시간 동안 상기 영역에 도입하고, 환경을 탐구하도록 하였다. 시험의 결과 척도는 자동 점수화 소프트웨어 또는 맹검 관찰자에 의해 점수화된 바와 같은 덮혀진 구슬의 수였다. 총 이동 거리로서 종종 조작할 수 있게 되는 전반적 운동 활성을 대조군 척도로서 사용하였다. 불안, 신경병적경향 또는 강박 행동을 약화시키는 화합물은 구슬 파묻기를 감소시킨다. 5-MAPB, 6-MAPB, BK-5-MAPB, 및 BK-5-MBPB의 라세미체 및 개별 거울상이성질체를 구슬 파묻기 검정으로 평가하였다. 도 2 내지 도 6에 그래프로 나타낸 결과는 모든 시험 화합물이 30분 이내에 CNS 조정 효과를 가짐을 나타낸다. Bk-5-MAPB 이외의 모든 시험된 화합물은 2종의 가능한 거울상이성질체 사이에서 활성의 차이를 나타내었다. 놀랍게도, 강한 비-상가적 상호작용이 또한 5-MAPB의 거울상이성질체들 사이에서 관찰되었다.
0.6 mg/kg의 각각의 거울상이성질체는 효과가 없었지만, 도 5에 예시된 바와 같이, 2종의 거울상이성질체를 1.2 mg/kg의 라세미체로서 동시에 제공한 경우에 명백한 효과가 나타났다. 대조적으로, 다른 화합물은 라세미체의 효과가 개별 거울상이성질체의 효과의 합에 의해 적절하게 근사화되는 것으로 보이는 대략 선형 상호작용을 갖는 것으로 보였다.
잠재적 비-상가적 효과의 이러한 발견에 기초하여, 5-MAPB 거울상이성질체의 비를 달리한 추가의 실험을 수행하였다. 이전 결과를 포함하여, 이는 하기 용량 조합을 생성하였다:
· 0 mg/kg S-거울상이성질체 + 0 mg/kg R-거울상이성질체;
· 0.3 mg/kg S-거울상이성질체 + 0 mg/kg R-거울상이성질체;
· 0.6 mg/kg S-거울상이성질체 + 0 mg/kg R-거울상이성질체;
· 1.2 mg/kg S-거울상이성질체 + 0 mg/kg R-거울상이성질체;
· 0 mg/kg S-거울상이성질체 + 0.3 mg/kg R-거울상이성질체;
· 0 mg/kg S-거울상이성질체 + 0.6 mg/kg R-거울상이성질체;
· 0 mg/kg S-거울상이성질체 + 1.2 mg/kg R-거울상이성질체;
· 0.6 mg/kg S-거울상이성질체 + 0.15 mg/kg R-거울상이성질체;
· 0.6 mg/kg S-거울상이성질체 + 0.3 mg/kg R-거울상이성질체;
· 0.6 mg/kg S-거울상이성질체 + 0.45 mg/kg R-거울상이성질체; 및
· 0.6 mg/kg S-거울상이성질체 + 0.6 mg/kg R-거울상이성질체.
생성된 데이터를 구슬 파묻기가 S-용량, R-용량 및 상호작용 항에 의해 예측되는 선형 모델로 분석하였다. 전체 모델은 유의하였고 (F-통계: 3 및 216 DF에 대해 20.3, p-값: <0.001, 조정된 R2: 0.2091), S-용량 (T-값 -4.382, p <0.001), R-용량 (T-값 -2.388, p= 0.018), 및 상호작용 항 (T-값 -2.073, p = 0.039)의 유의한 효과가 존재하였다. 이는 거울상이성질체 둘 다가 동시에 주어졌을 때 어느 하나의 거울상이성질체 단독의 용량에 의해서는 설명가능하지 않은 놀라운 상호작용 효과를 확인시켜 주었다.
구슬 파묻기 실험 방법
구슬 파묻기 실험은 훈련되고 승인된 직원에 의해 수행되었고, 실험 동물과의 실험에 대해 적용가능한 가이드라인을 준수하였다. 스트레스를 최소로 감소시키기 위해 동물의 조작을 조심스럽게 수행하였다.
동물 관리
시험 동물은 선행 실험에 적용되지 않은 5-6주령 스위스 CD1 마우스이다.
하우징 조건
Figure pct00335
실험 영역
5 cm 톱밥이 채워진 8개의 플렉시글라스 투명 개방 박스 (42 cm L, 42 cm W, 40 cm H)에서 실험을 수행하였다. 25개의 깨끗한 유리 구슬 (15 mm 직경)을 톱밥 상에 5 cm 간격으로 고르게 배치하였다.
시험 절차
시험은 암기 동안 표준화된 조건 (T°= 22.0 ± 1.5℃)에서 인공 광 (장치의 수준에서 20 Lux) 및 낮은 주변 소음 (대부분 환기 시스템 및 실험 장치로부터 나옴) 하에 수행하였다.
시험 화합물 또는 위약 비히클을 복강내로 30분 투여한 후, 동물을 실험 장치에 30분 세션 동안 개별적으로 두었다.
적어도 2/3가 묻힌 구슬의 수를 세션의 종료 시에 1차 결과 척도로서 계수하였다. 결과는 일반적으로 반전 점수 (묻히지 않고 남은 구슬의 비율) 상태로 제시되고, 95% 신뢰 구간을 나타내는, 오차 막대를 갖는 위약으로부터의 크기 차이로서 표현되었다.
실시예 6: 시험관내 결합 부위 연구
본 발명의 선택된 화합물을 5-HT1B 및 5-HT2A에 대한 효능제 및 길항제 활성에 대해 시험하였고, 결과는 표 1에 제시된다. 선택된 화합물을 또한 아드레날린성 β2 수용체 길항제 활성, MAO-A 억제, 및 니코틴성 아세틸콜린 α4/β2 수용체를 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 결과는 표 2에 제시된다.
아드레날린성 β2 수용체 cAMP 2차 메신저 길항제 검정 방법
이 검정은 cAMP를 통해 내인성으로 신호전달하는 비-태그부착된 GPCR을 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포주의 패널을 사용하였다. 히트 헌터(Hit Hunter)® cAMP 검정은 기능적 종점으로서 β-갈락토시다제를 이용한 디스커버엑스(DiscoverX) 효소 단편 상보성 (EFC)을 사용하여 균질한 비-영상화 검정 포맷으로 Gi 및 Gs 2차 메신저 신호전달을 통해 GPCR의 활성화를 모니터링하였다.
효소를 2개의 상보적 부분: 효소 수용자 (EA) 및 효소 공여자 (ED)로 분할하였다. 검정에서, cAMP에 융합된 외인성으로 도입된 ED (ED-cAMP)는 항-cAMP-특이적 항체에의 결합에 대해 내인성으로 생성된 cAMP와 경쟁하였다. 활성 β-갈락토시다제는 임의의 미결합 ED-cAMP에 대한 외인성 EA의 상보성에 의해 형성되었다. 이어서, 활성 효소는 화학발광 기질을 전환시켜, 표준 마이크로플레이트 판독기 상에서 검출가능한 출력 신호를 생성할 수 있다.
세포주를 표준 절차에 따라 동결기 원액으로부터 확장시켰다. 세포를 백색 벽의 384-웰 마이크로플레이트에 20μL의 총 부피로 시딩하고, 시험 전에 37℃에서 적절한 시간 동안 인큐베이션하였다. cAMP 조정은 디스커버엑스 히트헌터 cAMP XS+ 검정을 사용하여 결정하였다.
시험 화합물을 0.33 희석 인자를 사용하여 30 또는 10μM의 최고 농도 및 후속 농도로 10개의 농도에서 검정하였다.
효능제 결정을 위해, 세포를 샘플과 함께 (Gi 2차 메신저 신호전달을 측정하는 경우에 반응을 유도하기 위해 EC80 포르스콜린의 존재 하에) 인큐베이션하였다. 배지를 세포로부터 흡인하고, 15μL 2:1 HBSS/10mM Hepes: cAMP XS+ Ab 시약으로 대체하였다. 샘플 원액의 중간 희석을 수행하여 검정 완충제 중 4X 샘플 (임의로 4X EC80 포르스콜린 함유)을 생성하였다. 4X 샘플 5μL를 세포에 첨가하고, 적절하게 37℃ 또는 실온에서 30 또는 60분 동안 인큐베이션하였다. 최종 검정 비히클 농도는 1%였다.
길항제 결정을 위해, 세포를 샘플과 함께 사전-인큐베이션한 후, EC80 농도의 효능제로 챌린지하였다. 배지를 세포로부터 흡인하고, 10μL 1:1 HBSS/Hepes: cAMP XS+ Ab 시약으로 대체하였다. 4X 화합물 5μL를 세포에 첨가하고, 37℃ 또는 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 4X EC80 효능제 5μL를 세포에 첨가하고, 37℃ 또는 실온에서 30 또는 60분 동안 인큐베이션하였다. Gi 커플링된 GPCR의 경우, EC80 포르스콜린을 포함시켰다.
적절한 화합물 인큐베이션 후, 20μL cAMP XS+ ED/CL 용해 칵테일과 함께 1시간 동안 인큐베이션한 후, 20μL cAMP XS+ EA 시약과 함께 3시간 동안 실온에서 인큐베이션하여 검정 신호를 발생시켰다. 마이크로플레이트를 화학발광 신호 검출을 위한 퍼킨엘머 엔비전 (PerkinElmer EnvisionTM) 기기를 사용하여 신호 발생 후에 판독하였다.
화합물 활성을 CBIS 데이터 분석 스위트 (켐이노베이션 (ChemInnovation), 캘리포니아주)를 사용하여 분석하였다. Gs 길항제 모드 검정의 경우, 억제 백분율은 100% x (1-(시험 샘플의 평균 RLU-비히클 대조군의 평균 RLU) / (EC80 대조군의 평균 RLU-비히클 대조군의 평균 RLU))로서 계산하였다.
5-HT2A 및 5-HT2B 효능제 및 길항제 검정
디스커버엑스 칼슘 NWPLUS 검정을 5-HT2A 수용체를 발현하는 세포에서의 염료 형광의 증가에 의해 신호전달되는 바와 같은 세포내 칼슘의 변화의 검출에 사용하였다. 화합물 자극시 형광의 빠른 변화를 검출할 수 있는 유체 취급이 장착된 형광 플레이트 판독기 상에서 신호를 측정하였다.
검정을 수행하기 위해, 세포주를 표준 절차에 따라 동결기 원액으로부터 확장시켰다. 세포 (10,000개 세포/웰)를 흑색-벽, 투명-바닥, 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 마이크로플레이트에 총 부피 50μL (200개 세포/μL)로 시딩하고, 시험 전에 37℃에서 적절한 시간 동안 인큐베이션하였다. 모든 판독치에 대한 DMSO 농도는 ≤0.2%였다.
검정을 HBSS/20 mM Hepes 중 1X 염료 (디스커버엑스(DiscoverX), 칼슘 노 워시플러스 (WashPLUS) 키트, 카탈로그 번호 90-0091), 1X 첨가제 A 및 2.5 mM 프로베네시드로 이루어진 1X 염료로딩 완충제 중에서 수행하였다. 프로베네시드는 새로 제조하였다. 시험 전에 세포에 염료를 로딩하였다. 배지를 세포로부터 흡인하고, 25μL 염료 로딩 완충제로 대체하였다. 시험 화합물을 0.33 희석 인자를 사용하여 30 또는 10μM의 최고 농도 및 후속 농도로 10개의 농도에서 검정하였다. 시험 샘플과 함께 세포를 37℃에서 45분 동안, 이어서 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 염료 로딩 후에, 세포를 인큐베이터로부터 제거하고, HBSS/20 mM Hepes 중 2X 화합물 25μL를 FLIPR 테트라 (MDS)를 사용하여 첨가하였다. 5-HT2A 검정을 위해, 세로토닌 및 알탄세린을 효능제 및 길항제 참조 대조군으로서 사용하였다. 5-HT2B 검정의 경우, 이들은 세로토닌 및 LY272015였다.
길항제 결정을 위해, 세포를 샘플과 함께 사전-인큐베이션한 후, EC80 농도의 효능제로 챌린지하였다. 염료 로딩 후에, 세포를 인큐베이터로부터 제거하고, 25μL 2X 샘플을 첨가하였다. 세포를 암실에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 플레이트 온도를 평형화시켰다. 인큐베이션 후, 길항제 결정을 FLIPR을 사용하여 3X EC80 효능제와 함께 25μL 1X 화합물의 첨가로 개시하였다.
화합물 효능제 활성을 FLIPR 테트라 상에서 측정하였다. 칼슘 이동을 5초 기준선 판독과 함께 2분 동안 모니터링하였다. FLIPR 판독-곡선 하 면적을 2분 판독에 대해 계산하였다. 화합물 활성을 CBIS 데이터 분석 스위트 (켐이노베이션 (ChemInnovation), 캘리포니아주)를 사용하여 분석하였다. 활성 백분율을 100% x (시험 샘플의 평균 RFU-비히클 대조군의 평균 RFU)/ (평균 MAX RFU 대조군 리간드-비히클 대조군의 평균 RFU)로서 계산하였다. 길항제 모드 검정을 위해, 억제 백분율을 100% x (1-(시험 샘플의 평균 RFU-비히클 대조군의 평균 RFU) / (EC80 대조군의 평균 RFU-비히클 대조군의 평균 RFU))로서 계산하였다.
MAO-A 억제 검정
MAO-A 및 시험 화합물을 기질 첨가 전에 37℃에서 15분 동안 사전인큐베이션하였다. 시험 화합물을 0.33 희석 인자를 사용하여 30 또는 10μM의 최고 농도 및 후속 농도로 10개의 농도에서 검정하였다. 키누라민을 첨가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. NaOH를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 형성된 4-히드로퀴놀린의 양을 380 nm 및 여기 파장 310 nm에서의 방출 검출로 분광형광측정 판독을 통해 결정하였다. 클로르길린 (IC50 0.00438μM)을 양성 대조군으로서 사용하였다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체 α4β2 (nAchRa4/b2) 이온 채널 차단 검정
세포주를 표준 절차에 따라 동결기 원액으로부터 확장시켰다. 세포를 20μL의 총 부피로 흑색-벽, 투명-바닥, 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 마이크로플레이트에 시딩하고, 시험 전에 37℃에서 적절한 시간 동안 인큐베이션하였다.
검정은 1X 염료로 이루어진 1X 염료 로딩 완충제, 및 적용가능한 경우에 2.5 mM 새로 제조된 프로베네시드 중에서 수행하였다.
시험 화합물을 0.33 희석 인자를 사용하여 30 또는 10μM의 최고 농도 및 후속 농도로 10개의 농도에서 검정하였다.
시험 전에, 세포에 염료를 로딩한 다음, 37℃에서 30-60분 동안 인큐베이션하였다. 길항제 결정을 위해, 세포를 샘플과 함께 사전-인큐베이션하였다. 디히드로-β-에리트로이딘을 양성 대조군으로서 사용하였다. 샘플 원액의 중간 희석을 수행하여 검정 완충제 중 2-5X 샘플을 생성하였다.
염료 로딩 후에, 세포를 인큐베이터로부터 이동시키고, 적절한 경우에 EC80 효능제의 존재 하에 10-25μL 2-5X 샘플을 세포에 첨가하였다. 세포를 암실에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 플레이트 온도를 평형화시켰다. 비히클 농도는 1%였다.
화합물 활성을 FLIPRTetra (MDS) 상에서 측정하고, CBIS 데이터 분석 스위트 (켐이노베이션, 캘리포니아주)를 사용하여 분석하였다. 억제 백분율을 하기 식을 사용하여 계산하였다: % 억제= 100% x (1-(시험 샘플의 평균 RLU-비히클 대조군의 평균 RLU)/(EC80 대조군의 평균 RLU-비히클 대조군의 평균 RLU)).
표 1. 5-HT1B 및 5-HT2A에 대한 효능제 및 길항제 활성
Figure pct00336
Figure pct00337
표 2. 선택된 화합물의 아드레날린성 β2 수용체 길항제 활성, MAO-A 억제, 및 니코틴성 아세틸콜린 α4/β2 수용체 차단 활성
Figure pct00338
Figure pct00339
실시예 7: 5-HT1BR cAMP 2차 메신저 효능제 검정
5-HT1BR cAMP 2차 메신저 효능제 검정은 cAMP를 통해 내인성으로 신호전달하는 비-태그부착된 GPCR을 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포주의 패널을 사용하였다. 히트 헌터® cAMP 검정은 기능적 종점으로서 β-갈락토시다제를 이용한 디스커버엑스 효소 단편 상보성 (EFC)을 사용하여 균질한 비-영상화 검정 포맷으로 Gi 및 Gs 2차 메신저 신호전달을 통해 GPCR의 활성화를 모니터링하였다.
효소를 2개의 상보적 부분: 효소 수용자 (EA) 및 효소 공여자 (ED)로 분할하였다. cAMP에 융합된 외인성으로 도입된 ED (ED-cAMP)는 항-cAMP-특이적 항체에의 결합에 대해 내인성으로 생성된 cAMP와 경쟁하였다. 활성 β-갈락토시다제는 임의의 미결합 ED-cAMP에 대한 외인성 EA의 상보성에 의해 형성되었다. 이어서, 활성 효소는 화학발광 기질을 전환시켜, 이는 표준 마이크로플레이트 판독기 상에서 검출가능한 출력 신호를 발생할 수 있다.
세포주를 표준 절차에 따라 동결기 원액으로부터 확장시켰다. 세포를 백색 벽의 384-웰 마이크로플레이트에 20μL의 총 부피로 시딩하고, 시험 전 적절한 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. cAMP 조정은 디스커버엑스 히트헌터 cAMP XS+ 검정을 사용하여 결정하였다.
효능제 결정을 위해, 세포를 샘플과 함께 (Gi 2차 메신저 신호전달을 측정하는 경우에 반응을 유도하기 위해 EC80 포르스콜린의 존재 하에) 인큐베이션하였다. 배지를 세포로부터 흡인하고, 15μL 2:1 HBSS/10mM Hepes: cAMP XS+ Ab 시약으로 대체하였다. 샘플 원액의 중간 희석을 수행하여 검정 완충제 중 4X 샘플 (임의로 4X EC80 포르스콜린 함유)을 생성하였다. 4X 샘플 5μL를 세포에 첨가하고, 적절하게 37℃ 또는 실온에서 30 또는 60분 동안 인큐베이션하였다. 최종 검정 비히클 농도는 1%였다. 결과는 표 3에 제시된다.
놀랍게도, 본 발명의 벤조푸란 유도체 중 몇몇은 5-HT1BR 효능제이다. 5-HT1BR의 직접 자극은 MDMA-유사 효과를 생성하는 약물로 이전에 문서화된 바 없었고, MDMA 자체는 5-HT1BR에 결합하지 않는다 (Ray. 2010. PloS one, 5(2), e9019). 상승된 세포외 세로토닌에 속발성인 5-HT1BR의 간접 자극은 MDMA의 친사회적 효과에 요구되는 것으로 추정되었고 (Heifets et al.2019. Science translational medicine, 11(522)), 한편 엔탁토겐성 효과의 다른 측면은 모노아민 방출에 기인하였다 (예를 들어, Luethi & Liechti. 2020. Archives of toxicology, 94 (4), 1085-1133).
따라서, 한 실시양태에서, 개시된 화합물에 의해 나타난 5-HT1BR 자극 및 모노아민 방출의 고유한 비는 MDMA 또는 다른 공지된 엔탁토겐에 의해 달성될 수 없는 상이한 프로파일의 치료 효과를 가능하게 한다.
표 3. N-알킬 벤조푸란 화합물의 5-HT1B 효능제 효과
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
실시예 8: 인간 세로토닌 수송체 (SERT, SLC6A4) 기능적 길항제 흡수 검정
벤조푸란 유도체를 길항제 방사성리간드 검정을 사용하여, CHO 세포에서 발현된 인간 5-HT 수송체 (hSERT)를 억제하는 것에 대해 평가하였다 (Tatsumi, M. et al. (1999), Eur. J. Pharmacol., 368: 277-283). 화합물 결합을 섬광 방법을 사용하여 2 nM [3H]이미프라민의 결합의 퍼센트 억제로서 계산하고, 억제 상수 (Ki)를 쳉 프루소프 방정식을 사용하여 계산하였다. 시험 화합물을 300, 94.868, 30, 9.4868, 0.3 및 0.94868 μM에서 3회 시험으로 검정하였다.
모든 시험된 화합물은 시험된 농도에서 hSERT의 억제를 나타내었다. 그러나, 2가지 경우 (5-MBPB의 거울상이성질체들)에서, 0.94868μM의 최저 농도는 IC50 값 및 Ki 값을 정확하게 추정하기에는 너무 높았다. S-(+)-5-MBPB의 경우 IC50은 0.094868μM에 가까운 것으로 보인 반면, R-(-)-5-MBPB의 경우 IC50은 0.94868μM에 가까운 것으로 보였다.
화합물이 단독 억제제 대신에 모노아민 수송체에 대한 기질인 경우에, IC50 값은 이들 수송체와 상호작용하는 그의 효력을 과소평가하는 것으로 공지되어 있다 (Ilic, M. et al. (2020), Frontiers in Pharmacology 11: 673).
표 4. 인간 세로토닌 수송체 기능적 길항제 흡수 검정
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
실시예 9: 세포외 세로토닌에 대한 치환된 벤조푸란의 효과
본 발명의 선택된 화합물을 세포외 세로토닌에 대한 그의 효과에 대해 연구하고, MDMA와 비교하였다. 결과는 표 5에 제시된다.
표 5. 세포외 세로토닌에 대한 치환된 벤조푸란의 효과
Figure pct00346
Figure pct00347
화합물은 세포외 세로토닌을 신속하게 증가시키는데 효과적이었으며, 이는 신속한 치료 효과를 생성하였다. 도 7a-도 12b는 표 5의 화합물의 세로토닌 재흡수 억제 및 방출을 입증하는 시험관내 래트 시냅토솜 검정 결과를 제시한다. 도 7a는 5HT 흡수에 대한 RS-5-MBPB, R-5-MBPB, 및 S-5-MBPB의 효과의 그래프이고, 도 7b는 5HT 방출에 대한 RS-5-MBPB, R-5-MBPB, 및 S-5-MBPB의 효과의 그래프이다. 도 8a는 5HT 흡수에 대한 RS-6-MBPB, R-6-MBPB, 및 S-6-MBPB의 효과의 그래프이고, 도 8b는 5HT 방출에 대한 RS-6-MBPB, R-6-MBPB, 및 S-6-MBPB의 효과의 그래프이다. 도 9a 및 도 9b는 각각 세로토닌 흡수 및 방출에 대한 R-5-MAPB 및 S-5-MAPB의 효과의 그래프이다. 도 10a 및 도 10b는 각각 세로토닌 흡수 및 방출에 대한 R-6-MAPB 및 S-6-MAPB의 효과의 그래프이다. 도 11a 및 도 11b는 각각 세로토닌 흡수 및 방출에 대한 (-)-Bk-5-MAPB 및 (+)-Bk-5-MAPB의 효과의 그래프이다. 도 12a 및 도 12b는 각각 세로토닌 흡수 및 방출에 대한 (-)-Bk-6-MAPB 및 (+)-Bk-6-MAPB의 효과의 그래프이다.
수컷 스프라그-돌리 래트 (찰스 리버, 미국 뉴욕주 킹스턴)를 시냅토솜 검정에 사용하였다. 래트를 시각 0700에 점등하면서 12시간 명/암 주기 하에 음식물 및 물에 자유롭게 접근하도록 하여 군별로 수용하였다. 래트를 CO2 마취에 의해 안락사시키고, 시냅토솜을 표준 절차 (Rothman, R. B., & Baumann, M. H. (2003) Monoamine transporters and psychostimulant drugs. European journal of pharmacology, 479(1-3), 23-40)를 사용하여 뇌로부터 제조하였다. 수송체 흡수 및 방출 검정을 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (Solis et al. (2017). 4-메틸암페타민 (4-MA)의 N-알킬화 유사체는 모노아민 수송체 및 남용 경향에 차등적으로 영향을 미친다. (Neuropsychopharmacology, 42 (10), 1950-1961). 간략하게, 시냅토솜을 세로토닌 (5-HT) 수송체 (SERT) 검정을 위해 전체 뇌 마이너스 미상핵 및 소뇌로부터 제조하였다.
SERT 흡수 억제 검정을 위해, 5 nM [3H]5-HT를 사용하였다. 단일 수송체에 대한 흡수를 최적화하기 위해, 비표지된 차단제를 포함시켜 경쟁 수송체에 의한 [3H]5-HT의 흡수를 방지하였다. 크렙스-포스페이트 완충제 중에서 시냅토솜을 다양한 용량의 시험 화합물 및 [3H]5-HT와 함께 인큐베이션함으로써 흡수 억제를 개시하였다. 흡수 검정은 신속한 진공 여과에 의해 종결되었고, 보유된 방사능은 액체 섬광 계수로 정량화되었다 (Baumann et al. (2013) Powerful cocaine-like actions of 3, 4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV), a principal constituent of psychoactive 'bath salts' products. Neuropsychopharmacology, 38(4), 552-562). 실험 결과는 도 7a (RS-5-MBPB, R-5-MBPB 및 S-5-MBPB의 경우), 도 8a (RS-6-MBPB, R-6-MBPB 및 S-6-MBPB의 경우), 도 9a (R-5-MAPB 및 S-5-MAPB의 경우), 도 10a (R-6-MAPB 및 S-6-MAPB의 경우), 도 11a ((-)-Bk-5-MAPB 및 (+)-Bk-5-MAPB의 경우) 및 도 12a ((-)-Bk-6-MAPB 및 (+)-Bk-6-MAPB의 경우)에 제시된다.
방출 검정을 위해, 5 nM [3H]5-HT를 SERT에 사용하였다. 방출 검정에 사용된 모든 완충제는 기질의 소포 흡수를 차단하기 위해 1μM 레세르핀을 함유하였다. 방출 검정의 선택성은 수송체 경쟁에 의한 [3H]5-HT의 흡수를 방지하기 위해 비표지된 차단제를 포함시킴으로써 단일 수송체에 대해 최적화되었다. 시냅토솜에 크렙스-포스페이트 완충제 중 방사성표지된 기질을 1시간 동안 사전로딩하여 정상 상태에 도달시켰다. 사전로딩된 시냅토솜을 다양한 농도의 시험 약물과 함께 인큐베이션함으로써 방출 검정을 개시하였다. 방출을 진공 여과에 의해 종결시키고, 보유 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 정량화하였다. 실험 결과는 도 7b (RS-5-MBPB, R-5-MBPB 및 S-5-MBPB의 경우), 도 8b (RS-6-MBPB, R-6-MBPB 및 S-6-MBPB의 경우), 도 9b (R-5-MAPB 및 S-5-MAPB의 경우), 도 10b (R-6-MAPB 및 S-6-MAPB의 경우), 도 11b ((-)-Bk-5-MAPB 및 (+)-Bk-5-MAPB의 경우) 및 도 12b ((-)-Bk-6-MAPB 및 (+)-Bk-6-MAPB의 경우)에 제시된다.
방출에 대한 시험 약물의 효과를 최대 방출의 퍼센트로서 표현하였으며, 최대 방출 (즉, 100% Emax)은 시냅토솜에 의한 모든 '방출가능한' 삼중수소의 유출을 유발한 용량에서 티라민 (SERT 검정 조건에 대해 100μM 티라민)에 의해 생성된 방출로서 정의하였다. 흡수 억제 및 방출에 대한 시험 약물의 효과를 비선형 회귀에 의해 분석하였다. 흡수 억제 및 방출에 대한 용량-반응 값을 방정식, Y(x) = Ymin+ (Ymax - Ymin) / (1+ 10exp[(logP50 - logx)] x n) (여기서, x는 시험된 화합물의 농도이고, Y (x)는 측정된 반응이고, Ymax는 최대 반응이고, P50은 IC50 (최대 흡수 억제 반응의 절반을 생성하는 농도) 또는 EC50 (최대 방출의 절반을 생성하는 농도)이고, n은 힐 기울기 파라미터임)에 피팅하였다.
유사하게, 미상핵 조직은 도파민 수송체 (DAT)에 사용될 수 있고, 전뇌 마이너스 미상핵 및 소뇌는 노르에피네프린 수송체 (NET) 검정에 사용될 수 있다. 다른 흡수 억제 검정을 위해, 5 nM [3H]도파민 또는 [3H]노르에피네프린을 각각 DAT 또는 NET 검정에 사용한다. 단일 수송체에 대한 흡수를 최적화하기 위해, 비표지된 차단제를 포함시켜 경쟁 수송체에 의한 [3H]전달물질의 흡수를 방지한다. 크렙스-포스페이트 완충제 중에서 시냅토솜을 다양한 용량의 시험 화합물 및 [3H]전달물질과 함께 인큐베이션함으로써 흡수 억제를 개시한다. 흡수 검정은 신속한 진공 여과에 의해 종결되고, 보유된 방사능은 액체 섬광 계수로 정량화된다 (Baumann et al. (2013). Powerful cocaine-like actions of 3, 4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV), a principal constituent of psychoactive 'bath salts' products. Neuropsychopharmacology, 38(4), 552-562).
대안적으로, 유사한 방출 검정을 위해, 9 nM [3H]MPP+를 DAT 및 NET에 대한 방사성표지된 기질로서 사용한다. 방출 검정에서의 모든 완충제는 기질의 소포 흡수를 차단하기 위해 1μM 레세르핀을 함유한다. 방출 검정의 선택성은 수송체의 경쟁에 의한 [3H]MPP+ 또는 [3H]5-HT의 흡수를 방지하기 위해 비표지된 차단제를 포함시킴으로써 단일 수송체에 대해 최적화된다. 시냅토솜에 크렙스-포스페이트 완충제 중 방사성표지된 기질을 1시간 동안 사전로딩하여 정상 상태에 도달시킨다. 방출 검정은 사전로딩된 시냅토솜을 다양한 농도의 시험 약물과 함께 인큐베이션함으로써 개시된다. 방출은 진공 여과에 의해 종결되고, 보유된 방사능은 액체 섬광 카운팅에 의해 정량화된다.
실시예 10: 시험관내 흡수 검정
Caco-2, MDCKII 및 MDR1-MDCKII 세포주 검정에서 10μM RS-5-MAPB의 투과성을 평가하였다 (표 6). Pgp-특이적 억제제 (베라파밀), MRP1 억제제 (MK571) 및 ATP-결합 카세트 서브패밀리 G 구성원 2 (ABCG2/BCRP) 억제제 (KO143)의 첨가 하에 및 첨가 부재 하에 AB 및 BA 방향 둘 다를 측정하였다. 시험을 2회 반복하고, 값을 평균하였다. 결과는 RS-5-MAPB가 잘 흡수되었음을 뒷받침하고, 베라파밀에 의해 억제된 메카니즘을 통해 능동적으로 수송됨을 시사한다.
표 6. RS-5-MAPB의 시험관내 흡수 검정
Figure pct00348
실시예 11. 5-MAPB 유리염기 단리/액체-액체 추출
액체-액체 추출 (LLE)을 사용하여, 표 7의 조건을 사용하여 5-MAPB 히드로클로라이드 (5-MAPB HCl)로부터 5-MAPB 유리염기를 단리하였다. 도 13은 5-MAPB HCl에 대한 XRPD 패턴이다. (5-MAPB HCl 50 mg에 대해, 1 부피 용매는 50μL와 등가임). 하기 기술을 사용하여 도 14의 5-MAPB 유리염기의 XRPD 패턴을 생성하였다.
표 7. RS-5-MAPB 유리염기의 액체-액체 추출
Figure pct00349
실시예 12. 분말 XRPD 회절도 절차
패턴 1A, 패턴 2A, 패턴 4A, 패턴 4B, 패턴 4C 및 패턴 10의 분말 XRPD 회절도를 RS-5-MAPB HCl로부터 생성하였다. 하기 기술을 사용하여 도 13, 도 14, 도 15, 도 16, 도 17, 도 18, 도 19, 도 23, 도 24, 도 25, 도 26, 도 27, 도 28, 도 29, 도 30 및 도 31의 XRPD 패턴을 생성하였다. 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 리가쿠 미니플렉스 플러스 기기(Rigaku Miniflex Plus instrument) 상에서 수집하였다. 기기 및 방법 세부사항은 하기 표 8에 포함된다.
표 8. 분말 XRPD 회절도 절차
Figure pct00350
실시예 13. 아세톤 또는 MeOH:H2O 중 5-MAPB의 염 연구
5-MAPB의 염 연구를 표 9의 조건을 사용하여 수행하였다. 2종의 상이한 용매, 아세톤 및 MeOH:H2O (90:10) 중 15종의 반대이온에 대한 총 30개의 염 실험을 RS-5-MAPB HCl로부터 생성하였다. 하기 기술을 사용하여 도 15 및 도 16의 XRPD 패턴을 생성하였다 (5-MAPB HCl 40 mg에 대해, 1 부피 용매= 40μL).
표 9. 염 스크리닝 실험
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 1:1 몰비로 제조되었다. 특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 과량의 RS-5-MAPB를 사용하여 제조하였다. 특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 과량의 염을 사용하여 제조하였다. 특정 실시양태에서, 용매는 아세톤, 메탄올, 물 또는 메탄올/물 혼합물이다.
특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 반대이온 HCl, HBr, H3PO4, 옥살산 및 말레산으로 생성되었다. 특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태를 제조하는데 사용된 용매는 아세톤, MeOH:H2O 비를 포함하였다. 특정 실시양태에서, 메탄올 대 물의 비는 9:1이다.
특정 실시양태에서, 패턴 1A는 HCl 및 아세톤으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 1A는 HCl 및 MeOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 1A는 HCl 및 MeOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 4A는 H3PO4 및 아세톤으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 4A는 H3PO4 및 MeOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 4A는 H3PO4 및 MeOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 9A는 옥살산 및 아세톤으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 9A는 옥살산 및 MeOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 9A는 옥살산 및 MeOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 10A는 말레산 및 아세톤으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 10A는 말레산 및 MeOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 10A는 말레산 및 MeOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 2A는 HBr 및 MeOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 2A는 HBr 및 MeOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
실시예 14. DCM 또는 EtOH:H2O 중 5-MAPB의 염 연구
5-MAPB의 염 연구를 하기 표 10에 제시된 바와 같이 수행하였다. 2종의 상이한 용매, DCM 및 EtOH:H2O (90:10) 중 15종의 반대이온에 대한 총 30종의 염 연구를 RS-5-MAPB HCl로부터 생성하였다. 하기 기술을 사용하여 도 17 및 도 18의 XRPD 패턴을 생성하였다. (5-MAPB 40 mg에 대해, 1 부피 용매 = 40μL).
표 10. 염 스크리닝 실험
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 1:1 몰비로 제조되었다. 특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 과량의 RS-5-MAPB를 사용하여 제조하였다. 특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 과량의 염을 사용하여 제조하였다. 특정 실시양태에서, 용매는 DCM, 에탄올, 물 또는 에탄올/물 혼합물이다.
특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 반대이온 HCl, HBr, H3PO4, 옥살산 및 말레산으로 생성되었다. 특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태를 제조하는데 사용된 용매는 디클로로메탄 (DCM) 및 EtOH:H2O 비를 포함하였다. 특정 실시양태에서, 에탄올 대 물의 비는 9:1이다.
특정 실시양태에서, 패턴 1A는 HCl 및 DCM으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 1A는 HCl 및 EtOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 1A는 HCl 및 EtOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 4B는 H3PO4 및 DCM으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 4B는 H3PO4 및 EtOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 4B는 H3PO4 및 EtOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 9A는 옥살산 및 DCM으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 9A는 옥살산 및 EtOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 9A는 옥살산 및 EtOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 10A는 말레산 및 DCM으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 10A는 말레산 및 EtOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 10A는 말레산 및 EtOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 2A는 HBr 및 EtOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 2A는 HBr 및 EtOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
실시예 15. THF 중 5-MAPB의 염 연구
5-MAPB의 염 연구를 하기 표 11에 제시된 바와 같이 수행하였다. THF 중 15종의 반대이온의 총 30개의 염 스크리닝 실험을 RS-5-MAPB HCl로부터 생성하였다. 하기 기술을 사용하여 도 19의 XRPD 패턴을 생성하였다. (5-MAPB 40 mg에 대해, 1 부피 용매= 40μL).
표 11. 염 스크리닝 실험
Figure pct00359
Figure pct00360
특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 1:1 몰비로 제조되었다. 특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 과량의 RS-5-MAPB를 사용하여 제조하였다. 특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 과량의 염을 사용하여 제조하였다.
특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태는 반대이온 HCl, HBr, H3PO4, 옥살산 및 말레산으로 생성되었다. 특정 실시양태에서, RS-5-MAPB의 염 형태를 제조하는데 사용된 용매는 테트라히드로푸란 (THF)을 포함하였다.
특정 실시양태에서, 패턴 4C는 H3PO4 및 THF로부터 생성된다.
실시예 16. 5-MAPB 유리염기 단리/액체-액체 추출
액체-액체 추출 (LLE)을 사용하여, 패턴 1A (5-MAPB HCl, 순수한 거울상이성질체)로부터 표 12에 제시된 조건을 사용하여 5-MAPB 유리염기를 단리하였다 (5-MAPB HCl 순수한 거울상이성질체 2g에 대해, 1 부피 용매는 2 mL와 동등함).
표 12. 패턴 1A 거울상이성질체로부터의 S-5-MAPB 유리염기 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)
Figure pct00361
실시예 17. 아세톤 또는 MeOH:H2O 중 패턴 1A S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체의 염 연구
패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)의 염 연구를 하기 표 13에 제시된 바와 같이 수행하였다. 2종의 상이한 용매, 아세톤 및 MeOH:H2O 중 12종의 반대이온 (HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, HNO3, 메탄술폰산, 숙신산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, L-아르기닌, L-리신)에 대해 총 24개의 염 실험을 패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)로부터 생성하였다. 하기 기술을 사용하여 도 24, 도 25 및 도 26의 영상을 생성하였다. (패턴 1A 거울상이성질체 35 mg에 대해, 1 부피 용매= 35μL, (API= 패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)).
표 13. 패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)의 염 스크리닝 실험
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
특정 실시양태에서, S-5-MAPB의 염 형태는 1:1 몰비로 제조되었다. 특정 실시양태에서, 과량의 S-5-MAPB를 사용하여 S-5-MAPB의 염 형태를 제조하였다. 특정 실시양태에서, S-5-MAPB의 염 형태는 과량의 염을 사용하여 제조하였다.
특정 실시양태에서, S-5-MAPB의 염 형태는 반대이온 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, HNO3, 메탄술폰산, 숙신산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, L-아르기닌, 및 L-리신을 사용해 생성되었다. 특정 실시양태에서, 용매는 아세톤, 메탄올, 물 또는 메탄올/물 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 패턴 1A 거울상이성질체 (패턴 1AE)는 HCl 및 아세톤으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 1A 거울상이성질체 (패턴 1AE)는 HCl 및 MeOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 1A 거울상이성질체 (패턴 1AE)는 HCl 및 MeOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 4A 거울상이성질체 (패턴 4AE)는 H3PO4 및 아세톤으로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 8A 거울상이성질체 (패턴 8AE)는 옥살산 및 아세톤으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 8A 거울상이성질체 (패턴 8AE)는 옥살산 및 MeOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 8AE 거울상이성질체 (패턴 8AE)는 옥살산 및 MeOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 2A 거울상이성질체 (패턴 2AE)는 HBr 및 아세톤으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 2A 거울상이성질체 (패턴 2AE)는 HBr 및 MeOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 2AE는 HBr 및 MeOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
실시예 18. THF 또는 EtOH:H2O 중 패턴 1A S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체의 염 스크리닝 실험
패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)의 염 스크리닝 실험을 하기 표 14에 제시된 바와 같이 수행하였다. 2종의 상이한 용매, THF 및 EtOH:H2O 중 12종의 반대이온 (HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, HNO3, 메탄술폰산, 숙신산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, L-아르기닌, L-리신)의 총 24개 염 스크리닝 실험을 패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)로부터 생성하였다. 하기 기술을 사용하여 도 27, 도 28, 도 29 및 도 30의 영상을 생성하였다. 35 mg의 패턴 1A 거울상이성질체에 대해, 1 부피 용매= 35μL; (API= 패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)).
표 14. 패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)의 염 스크리닝 실험
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
특정 실시양태에서, S-5-MAPB의 염 형태는 1:1 몰비로 제조되었다. 특정 실시양태에서, 과량의 S-5-MAPB를 사용하여 S-5-MAPB의 염 형태를 제조하였다. 특정 실시양태에서, S-5-MAPB의 염 형태는 과량의 염을 사용하여 제조하였다.
특정 실시양태에서, S-5-MAPB의 염 형태는 반대이온 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, HNO3, 메탄술폰산, 숙신산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, L-아르기닌, 및 L-리신을 사용해 생성되었다. 특정 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란, 에탄올, 물 또는 에탄올/물 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 패턴 1A 거울상이성질체 (패턴 1AE)는 HCl 및 THF로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 1A 거울상이성질체 (패턴 1AE)는 HCl 및 EtOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 1A 거울상이성질체 (패턴 1AE)는 HCl 및 EtOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 4A 거울상이성질체 (패턴 4AE)는 H3PO4 및 THF로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 4A 거울상이성질체 (패턴 4AE)는 HCl 및 EtOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 4A 거울상이성질체 (패턴 4AE)는 HCl 및 EtOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 8A 거울상이성질체 (패턴 8AE)는 옥살산 및 THF로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 8A 거울상이성질체 (패턴 8AE)는 옥살산 및 EtOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 8A 거울상이성질체 (패턴 8AE)는 옥살산 및 EtOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 2A 거울상이성질체 (패턴 2AE)는 HBr 및 THF로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 2A 거울상이성질체 (패턴 2AE)는 HBr 및 EtOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 2AE는 HBr 및 EtOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 10A 거울상이성질체 (패턴 10AE)는 푸마르산 및 EtOH:H2O 비로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 패턴 10AE는 푸마르산 및 EtOH:H2O 90:10 비로부터 생성된다.
실시예 19. ACN 중 패턴 1A S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체의 염 스크리닝 실험
패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)의 염 스크리닝 실험을 하기 표 15에 제시된 바와 같이 수행하였다. 1종의 용매 (ACN, 아세토니트릴) 중 10종의 반대이온의 총 13종의 염 스크리닝 실험을 패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)로부터 생성하였다. 하기 기술을 사용하여 도 31의 영상을 생성하였다. 35 mg의 패턴 1A 거울상이성질체에 대해, 1 부피 용매= 35μL; (API= 패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)).
표 15 패턴 1A 거울상이성질체 (S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)의 염 스크리닝 실험
Figure pct00368
Figure pct00369
특정 실시양태에서, S-5-MAPB의 염 형태는 1:1 몰비로 제조되었다. 특정 실시양태에서, 과량의 S-5-MAPB를 사용하여 S-5-MAPB의 염 형태를 제조하였다. 특정 실시양태에서, S-5-MAPB의 염 형태는 과량의 염을 사용하여 제조하였다.
특정 실시양태에서, S-5-MAPB의 염 형태는 반대이온 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, HNO3, 메탄술폰산, 숙신산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, L-아르기닌, 및 L-리신을 사용해 생성되었다. 특정 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴이다.
특정 실시양태에서, 패턴 1A 거울상이성질체 (패턴 1AE)는 HCl 및 아세토니트릴 (ACN)로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 2A 거울상이성질체 (패턴 2AE)는 HBr 및 아세토니트릴 (ACN)로부터 생성된다.
특정 실시양태에서, 패턴 4A 거울상이성질체 (패턴 4AE)는 H3PO4 및 아세토니트릴 (ACN)로부터 생성된다.
실시예 20. 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도 절차
시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도는 내부냉각기를 갖춘 퍼킨 엘머 피리스 1 DSC 상에서 수집하였다. 열중량측정 (TGA) 온도기록도는 퍼킨 엘머 TGA-7 기기 상에서 수집하였다. 기기 및 방법 세부사항은 하기 표에 포함된다. 염 스크리닝 실험 동안 수득된 결정질 히트를 DSC 및 TGA에 의해 추가로 특징화하였다. 기기 및 방법 세부사항은 하기 표 16에 포함된다. 하기 기술을 사용하여 도 35, 도 36, 도 37, 도 38, 도 39, 도 40, 도 41, 도 42, 도 43, 도 44, 도 45 및 도 46의 영상을 생성하였다.
표 16. DSC/TGA 온도기록도 절차
Figure pct00370
실시예 21. 규모 확대 및 안정성 연구
선택된 염 (패턴 1A, 2A 및 10A)의 ~ 70 mg으로의 규모 확대 연구를 완결하였다. 패턴 1A 및 10A는 성공적으로 규모 확대되었지만, 패턴 2A를 규모 확대하려는 시도는 성공적이지 않았다 (대신에 새로운 패턴 2B가 수득됨). 이어서, 모든 3개의 샘플을 하기 표 17에 제시된 바와 같이 그의 고체-상태 안정성에 대해 시험하였다. (API = 5-MAPB HCl).
표 17. 패턴 1A, 2A 및 10A의 규모 확대 및 안정성
Figure pct00371
실시예 22. FaSSIF 매질 중 용해도 평가
패턴 1A, 2B 및 10A 규모 확대 샘플을 하기 표 18에 나타낸 바와 같이 FaSSIF V2 매질 중 그의 대략적인 용해도에 대해 시험하였다. 모든 3개의 샘플은 ＞10mg/mL의 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌고, 밤새 교반한 후에 용액으로 남아있었다.
표 18. 패턴 1A, 2B 및 10A의 FaSSIF 매질 중 용해도 평가
Figure pct00372
실시예 23. 규모 확대 및 안정성 연구
선택된 염 (거울상이성질체 패턴 1A, 4A 및 8A)의 ~250 mg으로의 규모 확대 연구를 완결하였다. 거울상이성질체 패턴 1A, 4A, 및 8A는 모두 성공적으로 규모 확대되었다. 이어서, 모든 3개의 샘플을 하기 표 19에 나타낸 바와 같이 그의 고체-상태 안정성에 대해 시험하였다. (API = S-5-MAPB 순수한 거울상이성질체)
표 19. 규모 확대 및 안정성 연구 거울상이성질체 패턴 1A, 4A, 8A
Figure pct00373
Figure pct00374
실시예 24. FaSSIF 매질 중 용해도 평가
거울상이성질체 패턴 1A, 4A 및 8A 규모 확대 샘플의 대략적인 용해도를 하기 표 20에 나타낸 바와 같이 FaSSIF V2 매질 중에서 측정하였다. 거울상이성질체 패턴 1A 및 4A는 ＞10 mg/mL의 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 거울상이성질체 패턴 8A는 10 mg/mL 내지 5 mg/mL의 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 모든 3개의 샘플은 밤새 교반한 후에 용액으로 남아있었다.
표 20. 패턴 1A, 4A 및 8A의 FaSSIF 매질 중 용해도 평가
Figure pct00375
실시예 25. R-5-MAPB 유리 염기 단리/액체-액체 추출
액체-액체 추출 (LLE)을 사용하여 R-5-MAPB 히드로클로라이드 (R5-MAPB HCl)로부터 R-5-MAPB 유리 염기를 표 21의 조건을 사용하여 단리하였다. 도 47은 R-5-MAPB HCl에 대한 XRPD 패턴이다. 이 XRPD 패턴은 R-거울상이성질체 패턴 IA로 지칭된다 (300 mg의 5R-MAPB HCl에 대해, 1 부피 용매는 300μL와 등가임).
표 21. R-5-MAPB HCl로부터의 R-5-MAPB 유리 염기
Figure pct00376
실시예 26. R-5-MAPB 순수 거울상이성질체의 염 스크리닝 실험
R-5-MAPB 순수한 거울상이성질체의 염 스크리닝 실험을 하기 표 22에 나타낸 바와 같이 수행하였다. 모든 결정질 염은 패턴 1A를 제공하였으며, 이는 실시예 25에서 출발 물질로서 사용된 R-5-MAPB HCl로부터 관찰된 것과 동일한 패턴이었다 (27 mg의 R-5-MAPB에 대해, 1 부피 용매 = 27μL).
표 22. R-5-MAPB 순수 거울상이성질체의 염 스크리닝 실험
Figure pct00377
실시예 27. 비-라세미 5-MAPB 인간 모노아민 수송체 (hMAT) 방출 검정
5-MAPB 거울상이성질체의 비-라세미 혼합물이 비-상가적 효과를 갖는다는 구슬 파묻기 검정으로부터의 결과에 기초하여, 인간 모노아민 수송체인 세로토닌 (hSERT) 및 도파민 (hDAT) 수송체를 발현하는 세포를 사용한 세로토닌 및 도파민 방출의 추가 시험관내 측정을 수행하였다. 인간 세로토닌 (hSERT) 또는 도파민 (hDAT) 수송체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포를 사용한 시험관내 세로토닌 및 도파민 방출의 측정을 수행하였다. 이는 5-MAPB의 비-라세미 혼합물이 S-거울상이성질체 또는 라세미체보다 더 낮은 DAT 대 SERT 비를 생성한다는 놀라운 발견을 나타내었다. 이러한 놀라운 발견은 비-라세미 혼합물이 S-거울상이성질체 또는 라세미체와 비교하여 감소된 남용 경향을 가질 수 있음을 시사한다. 이들 발견은 개별 거울상이성질체 또는 라세미체의 활성으로부터 예측될 수 없는 것이었다.
표 23. DAT 및 SERT에 대한 5-MAPB의 효과
Figure pct00378
*DAT/SERT 비는 여기서 (DAT EC50)-1/(SERT EC50)-1로서 계산되며, 여기서 보다 큰 수는 보다 높은 DAT 선택성을 나타낸다.
이들 데이터는 라세미 이외의 거울상이성질체의 혼합물이 단순 라세미 혼합물보다 더 낮은 DAT/SERT 비를 생성함을 나타낸다. 이는 개별 거울상이성질체의 재흡수 억제 특성과 방출 유도 특성 사이의 상호작용의 결과일 수 있다.
hSERT 방출 측정 방법
인간 SERT를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포를 실험 전날 표준 배양 배지를 갖는 사이토스타 (CytostarTM) (퍼킨엘머 (PerkinElmer)) 플레이트에 단일 밀도 (5000개 세포/검정)로 시딩하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2와 함께 밤새 인큐베이션하였다. 실험일에, 배지를 150 nM의 단일 농도의 [3H] 세로토닌 함유 인큐베이션 완충제 (140 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO4, 0.1 mM KH2PO4, 10 mM HEPES, pH 7.4)로 대체하였다. 방사성리간드-무함유 인큐베이션 완충제 대 [3H] 세로토닌 함유 인큐베이션 완충제에서의 방출을 비교하는 실험은 후자가 보다 우수한 신호 안정성을 제공하는 것으로 결정하였다. 따라서, 이를 실험에 사용하였다.
대조군 웰에서, hSERT 흡수의 특이성을 참조 대조군 이미프라민 (100μM)을 첨가함으로써 확인하였다.
2가지 대조군 조건을 사용하였다: (1) 방출의 배경 수준을 검증하기 위한 완충제 단독 (시험 화합물 조건에서의 것과 매칭되는 1% DMSO 농도 포함); 및 (2) 상대 Emax를 계산하는 것을 가능하게 하는 100μM의 1개의 참조 SERT 기질 화합물, 노르펜플루라민. 0.1 내지 3%의 DMSO 농도를 달리한 파일럿 연구는 보다 높은 DMSO 농도에서 신호가 감소하지만 1% DMSO가 우수한 특성을 보유함을 나타내었다.
세포를 실온에서 상이한 인큐베이션 시간으로 인큐베이션하고, 방사능을 계수하였다. 시험 화합물을 1e-10, 1e-09, 1e-08, 1e-07, 1e-06, 1e-05, 및 1e-04 M의 농도에서 측정하였다. 각각의 실험을 이중으로 수행하고 (n=2), 결과를 2개의 억제 시간 (60 및 90)에서 계산하였다.
hDAT 방출 측정 방법
인간 DAT를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포를 실험 전날 표준 배양 배지를 갖는 사이토스타(CytostarTM) 플레이트에 1개의 단일 밀도 (2,500개 세포/검정)로 시딩하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2와 함께 밤새 인큐베이션하였다. 실험 일에, 배지를 300nM의 단일 농도의 [3H]도파민 함유 인큐베이션 완충제 (트리스HCl 5mM, 120mM NaCl, 5.4mM KCl, 1.2mM MgSO4,1.2 mM CaCl2, 글루코스 5mM, 7.5 mM HEPES, pH 7.4)로 대체하였다. 방사성리간드-무함유 인큐베이션 완충제 대 [3H]도파민 함유 인큐베이션 완충제에서의 방출을 비교하는 실험은 후자가 보다 우수한 신호 안정성을 제공한 것으로 결정하였다. 따라서, 이를 실험에 사용하였다.
대조군 웰에서, DAT 흡수의 특이성을 참조 대조군 GBR 12909 (10μM)를 첨가함으로써 확인하였다.
모든 검정에 대해, 3가지 참조 조건을 이용하였다: (1) 방출의 대조군 수준을 검증하기 위한 방사성리간드-함유 완충제 단독, (2) 1% DMSO 함유 완충제 (시험 화합물을 가용화시키는데 사용된 용매), (3) 상대 Emax를 계산하는 것을 가능하게 하기 위한 100 uM 암페타민 (1% DMSO 중).
세포를 실온에서 상이한 인큐베이션 시간으로 인큐베이션하고, 방사능을 계수하였다. 시험 화합물을 1e-10, 1e-09, 1e-08, 1e-07, 1e-06, 1e-05, 및 1e-04 M의 농도에서 측정하였다. 각각의 실험을 이중으로 수행하고 (n=2), 결과를 2개의 억제 시간 (60 및 90)에서 계산하였다.
통계적 분석
R 패키지 drm (회귀 모델을 피팅하기 위함) 및 LL.4 (로그-로지스틱 회귀 모델의 구조를 정하기 위함)를 사용하여 EC/IC50을 계산하였다. 값을 하기 함수에 피팅하였다:
f(x) = c + (d - c) / (1 + exp(b (log(x) - log(e)))
여기서, b = 힐 계수, c = 최소값, d = 최대값, 및 e = EC50/IC50이다.
안정한 억제 시간 (60 및 90분) 둘 다에서의 실험 반복 둘 다에 대한 값을 계산하여, 각각의 화합물 및 수송체에 대해 4개의 추정치를 생성하였다. 이들 4개의 값을 평균하여 각각의 화합물 및 수송체에 대한 최종 추정치를 생성하였다. 평균의 표준 오차를 또한 4개의 값에 기초하여 계산하였다.
실시예 28: 비-라세미 5-MAPB의 인간 효과
비-라세미 5-MAPB HCl의 효과를 4가지 상이한 비의 거울상이성질체 + 대조군으로서의 라세미체에서 건강한 인간 개체에 의해 시험하였다:
ㆍ54 mg S 및 0 mg R (100% S)
ㆍ47 mg S 및 7 mg R (87% S)
ㆍ36 mg S 및 18 mg R (67% S)
ㆍ27 mg S 및 27 mg R (50% S)
ㆍ7 mg S 및 47 mg R (13% S)
단지 1회 수행된 13% S를 제외하고는, 각각의 비에서 2회의 시험을 수행하였다. 시험은 적어도 72시간 간격이었다.
5-MAPB HCl을 1.5 ml 증류수 중에 용해시키고, 1시간 간격을 두고 2개 절반씩 소비시켰다. 투여 3시간 후에 시작하여, 250 mg 아스코르브산의 정제 및 300 mg 알파 리포산의 캡슐을 자유롭게 복용하였다 (총 4회 투여에 대해 대략 시간마다).
측정은 정신약리학 연구에 일반적인 시각 상사 평가 (예를 들어, Morean et al. 2013. Psychopharmacology, 227 (1), 177-192) 및 구두 평가 (Mendelson et al. 1996. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 60(1), 105-114)에 필적하는, "우수한 약물 효과" (우수함으로 약칭됨), "불량한 약물 효과" (불량함으로 약칭됨) 및 "정서 개방성" (개방성으로 약칭됨)의 0-100 등급화였다. 측정을 6시간 후까지 대략 2시간마다 수행하고, 세션당 최대 등급을 분석하였다. 추가로, (개방성-우수함)/(200, 이론적 최대치의 개방성+우수함)으로서 계산된, 우수한 약물 효과 대 정서 개방성의 지수를 각각의 시점에서 구축하고, 최대치를 분석하였다. 건강한 지원자에서, 우수함 등급은 남용 경향의 예측인자로 간주될 수 있다. 따라서, 이 지수는 치료 효과 (정서 개방성) 대 남용 경향의 균형의 지표로서 사용될 수 있다.
동일한 개체로부터의 2회의 시험 50 mg RS-5-MAPB Cl의 이력 데이터를 또한 비교를 위해 분석에 포함시켰다. 이들 데이터에 대한 방법은 용량이 볼루스로서 취해지고 설정이 상이한 것을 제외하고는 유사하였다.
하기 표 24는 모든 세션으로부터 평균을 낸, 개별 측정치 및 개방성 대 우수함 지수에 대한 최대치를 나타낸다 (N = 2, 예외로 13% S-5-MAPB는 N = 1). 정성적으로, 모든 상태는 감각적 왜곡 없이 부정적 영향의 감소 및 기분의 안정성의 증가를 비롯한 미묘한 정서적 효과를 유도하였다. 100% S는 R-거울상이성질체를 포함하는 조건보다 더 적은 지속기간의 효과를 갖는 것으로 보였다. 핵심적 발견은 비-라세미 혼합물이 보다 높은 개방성 대 우수함 지수를 갖는 것으로 나타났다는 것이며, 이는 이들이 상대적 남용 경향을 최소화하면서 정서적 개방성을 보다 우수하게 촉진시킬 수 있다는 것을 시사한다.
표 24: 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB의 자기-보고 평가
Figure pct00379
실시예 29 감소된 신경병적경향의 엔탁토겐성 효과의 평가
감소된 신경병적경향의 엔탁토겐성 효과는 부정적 평가에 대한 두려움 척도-개정본 (BFNE)을 사용하여 사회 불안의 감소로서 측정될 수 있다 (Carleton et al., 2006, Depression and Anxiety, 23 (5), 297-303; Leary, 1983, Personality and Social Psychology bulletin, 9 (3), 371-375). 이러한 12-항목 리커트 (Likert) 척도 설문지는 타인에 의해 불쾌하게 판단되는 것에 관한 우려 또는 적대성에 관한 우려로 인한 고통 및 이해를 측정한다. 등급화는 "정상보다 훨씬 더 적음", "정상" 및 "정상보다 훨씬 더 많음"으로 표지된 최저, 중간 및 최고 값을 갖는 5-점 리커트 척도를 사용한다. BFNE는 치료 약물 효과 전에 및 그 동안 반복적으로 실시될 수 있다. 참가자는 이들이 지난 시간 동안, 또는 다르게는 약물의 효과 동안 어떻게 느껴졌는지에 대답하도록 지시받는다. 통계적 모델에서 기준선-차감 반응이 전형적으로 사용된다.
실시예 30 진정성의 엔탁토겐성 효과의 평가
진정성의 엔탁토겐성 효과는 문헌 [Baggott et al (Journal of Psychopharmacology 2016, 30.4: 378-87)]에 의해 변형된 바와 같은 진정성 목록 (Kernis & Goldman. 2006. Advances in experimental social psychology, 38, 283-357)에 의해 측정할 수 있다. 도구의 실시 및 점수화는 BFNE의 것과 거의 동일하다. 진정성 목록은 각각 1-5 척도로 등급화된 하기 항목으로 이루어지며, 선택 항목은 케르니스 & 골드만(Kernis & Goldman)에 의해 명시된 바와 같이 역 점수 환산된다:
ㆍ 나는 나의 기분이 혼동된다.
ㆍ 나는 실제로는 즐기지 않는데 즐기는 척한다고 느낀다.
ㆍ 좋든 나쁘든 나는 진정한 자신을 안다.
ㆍ 나는 나 자신이 행하는 것을 신뢰하는 이유를 이해한다
ㆍ 나는 가까운 사람이 나의 강점을 이해해 주었으면 한다.
ㆍ 나는 나의 어떤 측면이 함께 나의 핵심 또는 진정한 나를 형성하고 있는지 적극적으로 이해한다.
ㆍ 나는 자신의 한계 및 결점을 객관적으로 생각하면 매우 불쾌하다.
ㆍ 나는 내가 전혀 동의하지 않는데도 남의 발언 또는 입장에 동의를 표시하기 위해 입을 다물거나 고개를 끄덕인다고 느낀다.
ㆍ 나는 내가 무엇을 하는지 잘 이해하고 있다.
ㆍ 나는 보수가 충분히 바람직한 것이라면 다른 사람을 위해 자신을 바꿀 의향이 있다.
ㆍ 나는 진정한 자신 이외의 자신으로 위장하기 쉽다고 생각한다.
ㆍ 나는 가까운 사람이 나의 약점을 이해해 주기 바란다.
ㆍ 나는 자신을 비판적으로 평가하기 어렵다. (변화 없음)
ㆍ 나는 나의 가장 깊은 생각 또는 감정에 소원하다.
ㆍ 나는 가까운 사람에게는 내가 그들을 얼마나 소중하게 생각하는지 전하고 싶다.
ㆍ 나는 자신의 잘못을 인정하는 것이 서투르기 때문에 잘못을 긍정적으로 묘사하려고 한다.
ㆍ 나는 가까운 사람을 있는 그대로 객관적으로 보는 것보다, 이상화하는 것처럼 느낀다.
ㆍ 내게 가까운 사람은 물어보면 내가 어떤 사람인지 정확하게 설명할 수 있을 것이다.
ㆍ 나는 자신의 가장 어두운 생각과 감정을 무시하고 싶다
ㆍ 나는 진정한 자신으로 있을 수 없을 때를 자각하고 있다.
ㆍ 나는 나의 핵심 또는 진정한 자신에게 중요한 자기 측면과 중요하지 않은 자기 측면을 구별할 수 있다.
ㆍ 내게 가까운 사람이 내가 내 안에 숨기고 있는 것을 발견하면 충격을 받거나 놀랄 것이다.
ㆍ 나는 내게 가까운 사람들의 요구 또는 바람을 이해하는 것이 중요하다.
ㆍ 나는 내게 가까운 사람이 겉으로 드러난 성격이나 이미지가 아니라 진짜 나를 이해하기 바란다.
ㆍ 나는 나의 행동이 다른 사람들로부터 비판을 받거나 거부당하더라도 나의 가치관에 따라 행동할 것이다.
ㆍ 나는 가까운 사람과 의견이 엇갈릴 경우 건설적으로 해결하기보다는 그 문제를 무시하고 싶다.
ㆍ 나는 단지 남을 실망시키지 않기 위해 하고 싶지 않은 일을 하는 것 같다.
ㆍ 나의 행동은 나의 가치관을 나타낸다.
ㆍ 나는 자신을 최대한 이해하려고 적극적으로 시도한다.
ㆍ 나는 자신의 한계 또는 결점을 객관적으로 평가하기보다는 자신에 대해 만족한다고 느낀다.
ㆍ 나의 행동은 나의 개인적인 요구와 바람을 나타낸다.
ㆍ 나는 남들에게 보이기 위한 '거짓 얼굴'을 하고 있다.
ㆍ 나는 나에게는 중요하지 않더라도 다른 사람에게는 매우 중요한 목표를 추구하기 위해 많은 에너지를 소비한다고 느낀다.
ㆍ 나는 내게 중요한 것에 소원하다.
ㆍ 나는 자신에 대한 불쾌한 감정을 차단하려고 하다.
ㆍ 나는 내가 인생에서 이루고 싶은 것을 정말 이해하고 있는지 의문이 든다.
ㆍ 나는 자신에 대해 지나치게 비판적이다.
ㆍ 나는 나의 동기와 욕구를 이해하고 있다.
ㆍ 나는 내가 내게 주어진 칭찬의 정당성을 부정하려 한다는 생각이 든다.
ㆍ 나는 내게 가까운 사람이 진정한 나를 이해해 주는 것을 매우 중요하게 생각한다.
ㆍ 나는 내가 성취한 것을 받아들이고 만족하기가 어렵다.
ㆍ 나는 누군가에게 단점을 지적받거나 그에 집중되면 바로 마음에서 지우고 잊으려고 한다.
ㆍ 내게 가까운 사람은 내가 어떤 환경에 있든 있는 그대로의 나를 신뢰할 것이다.
ㆍ 친밀한 관계에서 나의 개방성과 진실함은 나에게 매우 중요하다.
ㆍ 나는 내가 상황에 대한 나의 진정한 신념을 표명하는 것으로 인한 부정적인 결과를 기꺼이 견뎌낸다.
본 발명은 특정한 실시양태 및 적용의 관점에서 기재되지만, 이들 기재는 어떠한 방식으로도 그의 범주를 임의의 이러한 실시양태 및 적용으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 본원에 예시된 본 발명의 기재된 실시양태, 적용 및 세부사항에서의 많은 변형, 치환, 변화 및 변화가 본 발명의 취지 또는 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (215)

  1. 5-MAPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00380

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  2. 6-MAPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00381

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  3. 5-MBPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00382

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  4. 6-MBPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00383

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  5. 6-Bk-5-MAPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00384

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  6. 6-Bk-6-MAPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00385

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  7. 6-Bk-5-MBPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00386

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  8. 6-Bk-6-MBPB의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00387

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 엔탁토겐성 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 증진시키고 니코틴성 효과 또는 도파민성 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 환각유발 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 원치 않는 정신활성 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 생리학적 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 독성 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 남용 가능성을 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 60% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 70% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 80% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 90% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 60%의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 70%의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  24. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 80% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  25. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 90% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 정서 개방성의 치료 효과를 나타내는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염(들)이 HCl, 술페이트, 아스파르테이트, 사카레이트, 포스페이트, 옥살레이트, 아세테이트, 아미노산 음이온, 글루코네이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 메실레이트, 니트레이트 또는 타르트레이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 직접 5-HT1B 효능제 및 세로토닌 방출제 둘 다인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  29. 제28항에 있어서, 또한 세로토닌 재흡수 억제제인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT2A의 효능작용을 최소로 갖거나 갖지 않는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  31. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염:
    Figure pct00388

    여기서:
    R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
    R3B 및 R4B는 독립적으로 -H, -X, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3B 및 R4B 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
    R3I 및 R4I는 독립적으로 -H, -X, -OH, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I 및 R4I 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
    R3J 및 R4J는 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고;
    R4E는 C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3으로부터 선택되고;
    R4H는 -X, -CH2CH2CH3, -CH2OH, -CH2X, 및 -CHX2로부터 선택되고;
    R5A 및 R5G는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고, R5A가 C2 알킬 또는 H인 경우에, R6A는 -H가 아니고, R5G가 -H 또는 C2 알킬인 경우에, R6G는 -H가 아니고;
    R5B는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5C는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5D, R5E, R5F, 및 R5J는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R5F가 -H 또는 C1 알킬인 경우에, R6F는 -H일 수 없고, R5J가 C1 알킬인 경우에, R3J 및 R4J 중 적어도 1개는 H가 아니고;
    R5I는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I, R4I, 및 R5I 중 적어도 1개는 C1 알킬이 아니고;
    R6A, R6B, R6E, R6F, 및 R6G는 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고;
    Z는 O 및 CH2로부터 선택된다.
  32. 제31항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00389

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  33. 제31항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물:
    Figure pct00390

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  34. 제31항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00391

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  35. 제31항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00392

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  36. 제31항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00393

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  37. 제31항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물:
    Figure pct00394

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  38. 제31항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물:
    Figure pct00395

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  39. 제31항에 있어서, 하기 화학식 VIII의 화합물:
    Figure pct00396

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  40. 제31항에 있어서, 하기 화학식 IX의 화합물:
    Figure pct00397

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  41. 제31항에 있어서, 하기 화학식 X의 화합물:
    Figure pct00398

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  42. 제31항 또는 제32항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00399

    Figure pct00400

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  43. 제31항 또는 제33항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00401

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  44. 제31항 또는 제37항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00402

    Figure pct00403

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  45. 제31항 또는 제38항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00404

    Figure pct00405

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  46. 제31항 또는 제40항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00406

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  47. 제42항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00407

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  48. 제43항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00408

    Figure pct00409

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  49. 제44항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00410

    Figure pct00411

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  50. 제45항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00412

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  51. 제46항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00413

    Figure pct00414

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  52. 제31항 또는 제37항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00415

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  53. 제31항, 제37항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조의 화합물:
    Figure pct00416

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  54. 제31항, 제37항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조의 화합물:
    Figure pct00417

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  55. 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00418

    Figure pct00419

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서,
    여기서:
    R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
    R3B 및 R4B는 독립적으로 -H, -X, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3B 및 R4B 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
    R3I 및 R4I는 독립적으로 -H, -X, -OH, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I 및 R4I 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
    R3J 및 R4J는 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고;
    R4E는 C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3으로부터 선택되고;
    R4H는 -X, -CH2CH2CH3, -CH2OH, -CH2X, 및 -CHX2로부터 선택되고;
    R5A 및 R5G는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고, R5A가 C2 알킬 또는 H인 경우에, R6A는 -H가 아니고, R5G가 -H 또는 C2 알킬인 경우에, R6G는 -H가 아니고;
    R5B는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5C는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5D, R5E, R5F, 및 R5J는 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, R5F가 -H 또는 C1 알킬인 경우에, R6F는 -H일 수 없고, R5J가 C1 알킬인 경우에, R3J 및 R4J 중 적어도 1개는 H가 아니고;
    R5I는 -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서 R3I, R4I, 및 R5I 중 적어도 1개는 C1 알킬이 아니고;
    R6A, R6B, R6E, R6F, 및 R6G는 독립적으로 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되고;
    Z는 O 및 CH2로부터 선택되는 것인
    거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  56. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00420

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  57. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II의 화합물:
    Figure pct00421

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  58. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pct00422

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  59. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pct00423

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  60. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00424

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  61. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 VI의 화합물:
    Figure pct00425

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  62. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 VII의 화합물:
    Figure pct00426

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  63. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 VIII의 화합물:
    Figure pct00427

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  64. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IX의 화합물:
    Figure pct00428

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  65. 제55항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 X의 화합물:
    Figure pct00429

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  66. 제55항 또는 제56항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00430

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  67. 제55항 또는 제57항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00431

    Figure pct00432

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  68. 제55항 또는 제61항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00433

    Figure pct00434

    Figure pct00435

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  69. 제55항 또는 제62항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00436

    Figure pct00437

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  70. 제55항 또는 제64항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00438

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  71. 제55항 또는 제66항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00439

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  72. 제55항 또는 제67항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00440

    Figure pct00441

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  73. 제55항 또는 제68항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00442

    Figure pct00443

    Figure pct00444

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  74. 제55항 또는 제69항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00445

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  75. 제55항 또는 제70항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00446
    .
  76. 제55항 또는 제61항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00447

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  77. 하기 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00448

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서,
    여기서:
    R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
    R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
    R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R6K, R6L, 및 R6M은 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되는 것인
    거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  78. 제77항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 XI의 화합물:
    Figure pct00449

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  79. 제77항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 XII의 화합물:
    Figure pct00450

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  80. 제77항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 XIII의 화합물:
    Figure pct00451

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  81. 하기 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 화학식 D, 화학식 E 또는 화학식 F의 화합물의 S-거울상이성질체 및 R-거울상이성질체:
    Figure pct00452

    Figure pct00453

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서,
    여기서:
    R은 수소 또는 히드록실이고;
    RA는 -CH3, -CH2Y, -CHY2, -CY3, -CH2CH3, -CH2CH2Y, -CH2CHY2, -CH2CY3, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이고;
    Q는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00454
    ;
    Y는 할로겐인
    거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  82. 제81항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 A의 화합물:
    Figure pct00455

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  83. 제81항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 B의 화합물:
    Figure pct00456

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  84. 제81항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 C의 화합물:
    Figure pct00457

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  85. 제81항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 D의 화합물:
    Figure pct00458

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  86. 제81항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 E의 화합물:
    Figure pct00459

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  87. 제81항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 F의 화합물:
    Figure pct00460

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  88. 제81항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00461

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  89. 제81항 또는 제88항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00462

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  90. 제81항 또는 제88항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00463

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  91. 제81항 또는 제88항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00464

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  92. 제81항 또는 제88항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00465

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  93. 제81항 또는 제88항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물:
    Figure pct00466

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염.
  94. 제81항 또는 제88항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00467

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  95. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 엔탁토겐성 효과를 갖는 화합물.
  96. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 화합물.
  97. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 화합물.
  98. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 증진시키고 니코틴성 효과 또는 도파민성 효과를 감소시키는 화합물.
  99. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 환각유발 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  100. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 원치 않는 정신활성 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  101. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 생리학적 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  102. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 독성 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  103. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 남용 가능성을 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  104. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 60% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  105. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 70% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  106. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 80% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  107. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 90% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  108. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 60%의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  109. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 70%의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  110. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 80%의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  111. 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 90%의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 화합물.
  112. 제31항 내지 제54항 및 제95항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 정서 개방성의 치료 효과를 나타내는 화합물.
  113. 제31항 내지 제54항 및 제95항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염(들)이 HCl, 술페이트, 아스파르테이트, 사카레이트, 포스페이트, 옥살레이트, 아세테이트, 아미노산 음이온, 글루코네이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 메실레이트, 니트레이트 또는 타르트레이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 화합물.
  114. 제31항 내지 제54항 및 제95항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 직접 5-HT1B 효능제 및 세로토닌 방출제 둘 다인 화합물.
  115. 제114항에 있어서, 또한 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물.
  116. 제31항 내지 제54항 및 제95항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT2A의 효능작용을 최소로 갖거나 갖지 않는 화합물.
  117. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 엔탁토겐성 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  118. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 니코틴-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  119. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  120. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 세로토닌-수용체-의존성 치료 효과를 증진시키고 니코틴성 효과 또는 도파민성 효과를 감소시키는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  121. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 환각 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  122. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 원치 않는 정신활성 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  123. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 생리학적 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  124. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 독성 효과를 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  125. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체에 비해 남용 가능성을 감소시키는 거울상이성질체의 균형을 포함하는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  126. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 60% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  127. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 70% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  128. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 80% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  129. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 90% S-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  130. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 60% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  131. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 70%의 R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  132. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 80% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  133. 제55항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 약 90% R-거울상이성질체를 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  134. 제55항 내지 제94항 및 제117항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상응하는 라세미 혼합물보다 더 큰 양의 정서 개방성의 치료 효과를 나타내는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  135. 제55항 내지 제94항 및 제117항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염(들)이 HCl, 술페이트, 아스파르테이트, 사카레이트, 포스페이트, 옥살레이트, 아세테이트, 아미노산 음이온, 글루코네이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 메실레이트, 니트레이트 또는 타르트레이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  136. 제55항 내지 제94항 및 제117항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 직접 5-HT1B 효능제 및 세로토닌 방출제 둘 다인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  137. 제136항에 있어서, 또한 세로토닌 재흡수 억제제인 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  138. 제55항 내지 제94항 및 제117항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT2A의 효능작용을 최소로 갖거나 갖지 않는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  139. 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 유효량의 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 장애를 치료하는 방법.
  140. 유효량의 하기 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물:
    Figure pct00468

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 중추 신경계 장애를 치료하는 방법으로서,
    여기서:
    R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
    R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
    R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R6K, R6L, 및 R6M은 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되는 것인 방법.
  141. 유효량의 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB, Bk-6-MBPB, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 및 해리성 장애로부터 선택된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 장애를 치료하는 방법.
  142. 제139항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주가 인간인 방법.
  143. 제139항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 범불안인 방법.
  144. 제139항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 사회 불안인 방법.
  145. 제139항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 우울증인 방법.
  146. 제139항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 중독인 방법.
  147. 제139항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 섭식 장애인 방법.
  148. 제147항에 있어서, 섭식 장애가 폭식증인 방법.
  149. 제147항에 있어서, 섭식 장애가 폭식 장애인 방법.
  150. 제147항에 있어서, 섭식 장애가 식욕부진인 방법.
  151. 제139항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 애착 장애인 방법.
  152. 제139항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 정신분열증인 방법.
  153. 제139항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 임상 세팅에서 투여되는 것인 방법.
  154. 제139항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 가정 세팅에서 투여되는 것인 방법.
  155. 제139항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 정신요법 세션 동안 투여되는 것인 방법.
  156. 제139항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 상담 세션 동안 투여되는 것인 방법.
  157. 환자-치료 유효량의 제31항 내지 제54항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  158. 유효량의 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항의 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  159. 제157항 또는 제158항에 있어서, 전신 투여되는 제약 조성물.
  160. 제157항 또는 제158항에 있어서, 경구로 투여되는 제약 조성물.
  161. 제157항 또는 제158항에 있어서, 점막 조직에 투여되는 제약 조성물.
  162. 제157항 또는 제158항에 있어서, 직장으로 투여되는 제약 조성물.
  163. 제157항 또는 제158항에 있어서, 국소 투여되는 제약 조성물.
  164. 제157항 또는 제158항에 있어서, 피하 투여되는 제약 조성물.
  165. 제157항 또는 제158항에 있어서, 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
  166. 제157항 또는 제158항에 있어서, 근육내로 투여되는 제약 조성물.
  167. 제157항 또는 제158항에 있어서, 흡입을 통해 투여되는 제약 조성물.
  168. 제157항에 있어서, 정제로서 투여되는 제약 조성물.
  169. 제157항에 있어서, 겔캡으로서 투여되는 제약 조성물.
  170. 제157항에 있어서, 캡슐로서 투여되는 제약 조성물.
  171. 제157항에 있어서, 수성 에멀젼으로서 투여되는 제약 조성물.
  172. 제157항에 있어서, 수용액으로서 투여되는 제약 조성물.
  173. 제157항에 있어서, 환제로서 투여되는 제약 조성물.
  174. 제158항에 있어서, 협측 정제로서 투여되는 제약 조성물.
  175. 제158항에 있어서, 설하 정제로서 투여되는 제약 조성물.
  176. 제158항에 있어서, 설하 스트립으로서 투여되는 제약 조성물.
  177. 제163항에 있어서, 크림으로서 투여되는 제약 조성물.
  178. 제163항에 있어서, 국소 용액으로서 투여되는 제약 조성물.
  179. 제160항에 있어서, 수용액으로서 투여되는 제약 조성물.
  180. 제160항에 있어서, 분말로서 투여되는 제약 조성물.
  181. 제160항에 있어서, 에어로졸로서 투여되는 제약 조성물.
  182. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약 조성물.
  183. 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염 또는 그의 제약 조성물로서:
    Figure pct00469

    여기서:
    R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
    R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
    R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R6K, R6L, 및 R6M은 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  184. 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 또는 해리성 장애로부터 선택된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 장애의 치료에 사용하기 위한, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB, 또는 Bk-6-MBPB인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물.
  185. 제182항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주가 인간인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  186. 제182항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 불안 장애인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  187. 제186항에 있어서, 불안 장애가 범불안인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  188. 제186항에 있어서, 불안 장애가 사회 불안인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  189. 제182항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 우울증인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  190. 제182항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 외상후 스트레스 장애인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  191. 제182항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 중독인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  192. 제182항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 섭식 장애인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  193. 제192항에 있어서, 섭식 장애가 폭식증인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  194. 제192항에 있어서, 섭식 장애가 폭식인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  195. 제192항에 있어서, 섭식 장애가 식욕부진인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  196. 제182항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 애착 장애인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  197. 제182항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 정신분열증인 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  198. 제182항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 임상 세팅에서 투여되는 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  199. 제182항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 가정 세팅에서 투여되는 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  200. 제182항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 정신요법 세션 동안 투여되는 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  201. 제182항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상담 세션 동안 투여되는 화합물 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물.
  202. 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료에서의 제55항 내지 제138항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 그의 제약 조성물의 용도.
  203. 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료에서의 하기 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염 또는 그의 제약 조성물의 용도로서:
    Figure pct00470

    여기서:
    R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
    R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
    R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R6K, R6L, 및 R6M은 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되는 것인 용도.
  204. 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 또는 해리성 장애로부터 선택된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서의 상기 장애의 치료에서의, 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB, 또는 Bk-6-MBPB인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도.
  205. 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제55항 내지 제138항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도.
  206. 숙주에서의 중추 신경계 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 하기 화학식 XI, 화학식 XII 또는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합 염 또는 그의 제약 조성물의 용도로서:
    Figure pct00471

    여기서:
    R1 및 R2는 함께 -OCH=CH- 또는 -CH=CHO-를 형성하고;
    R3L 및 R4L은 독립적으로 -H, -X, -OH, C1-C4 알킬, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, 및 -CX3로부터 선택되고, 여기서 R3L 및 R4L 중 적어도 1개는 -H가 아니고;
    R5K는 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C2-C4 알킬로부터 선택되고;
    R5L 및 R5M은 독립적으로 -H, -CH2OH, -CH2X, -CHX2, -CX3, -CH2CH2OH, -CH2CH2X, -CH2CHX2, -CH2CX3, C3-C4 시클로알킬, 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R6K, R6L, 및 R6M은 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 -F, -Cl, 및 -Br로부터 선택되는 것인 용도.
  207. 우울증, 기분저하증, 불안, 범불안, 사회 불안, 공황, 적응 장애, 급식 및 섭식 장애, 폭식 행동, 신체 이형 증후군, 중독, 약물 남용 또는 의존 장애, 파괴 행동 장애, 충동 조절 장애, 게임 장애, 도박 장애, 기억 상실, 노화 치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인격 장애, 애착 장애, 자폐증 또는 해리성 장애로부터 선택된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에서 상기 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 거울상이성질체적으로 풍부한 5-MAPB, 6-MAPB, 5-MBPB, 6-MBPB, Bk-5-MAPB, Bk-6-MAPB, Bk-5-MBPB, 또는 Bk-6-MBPB인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도.
  208. 제202항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 숙주가 인간인 용도.
  209. 제202항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 불안 장애인 용도.
  210. 제209항에 있어서, 불안 장애가 범불안인 용도.
  211. 제209항에 있어서, 불안 장애가 사회 불안인 용도.
  212. 제202항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 우울증인 용도.
  213. 제202항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 외상후 스트레스 장애인 용도.
  214. 제202항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 중독인 용도.
  215. 제202항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 섭식 장애인 용도.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020157972A1 (en) * 2019-02-01 2020-08-06 Nec Corporation Estimation apparatus, method and program
WO2022251699A1 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Adamo Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of sexual dysfunction and related diseases, disorders, and conditions
IL309073A (en) 2021-06-03 2024-02-01 Arcadia Medicine Inc Enantiomeric entactogen compounds and methods of their use.
US11845736B2 (en) 2021-10-01 2023-12-19 Empathbio, Inc. Prodrugs of MDMA, MDA, and derivatives thereof
WO2023107653A2 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Tactogen Inc Benzofuran salt morphic forms and mixtures for the treatment of mental disorders or mental enhancement
WO2023107715A1 (en) * 2021-12-09 2023-06-15 Tactogen Inc Specialized combinations for mental disorders or mental enhancement
US11912680B2 (en) 2021-12-28 2024-02-27 Empathbio, Inc. Nitric oxide releasing prodrugs of MDA and MDMA

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1129443A (zh) 1993-06-14 1996-08-21 美国辉瑞有限公司 仲胺用作治糖尿病和治肥胖病药物
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
US7218867B2 (en) 2004-08-27 2007-05-15 Static Control Components, Inc. Systems and methods for imaging components
CN101203218A (zh) 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途
EP1871759A1 (en) * 2005-04-22 2008-01-02 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Benzodioxane and benzodioxolane derivatives and uses thereof
WO2007146890A2 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity
US20090048288A1 (en) * 2007-08-13 2009-02-19 H. Lundbeck A/S Method of treating stress-mediated depression
WO2016092546A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Ezekiel Golan Binge behavior regulators
EP4110462A4 (en) 2020-02-28 2024-01-03 Univ Basel CONTROL OF EFFECTS FOLLOWING 5HT2A AGONIST ADMINISTRATION
EP4138815A4 (en) 2020-05-05 2024-04-24 Univ Basel MDMA TREATMENT TO IMPROVE THE ACUTE EMOTIONAL EFFECTS PROFILE OF LSD, PSILOCYBIN OR OTHER PSYCHEDELIC SUBSTANCES
US20210386704A1 (en) 2020-06-15 2021-12-16 Universitätsspital Basel Mdma response prediction
WO2022031566A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Universitatsspital Basel Intravenous dmt administration method for dmt-assisted psychotherapy
JP2023549405A (ja) 2020-11-18 2023-11-24 マインド メディシン， インコーポレイテッド 心理療法を補助するためのｍｄｍａプロドラッグ
WO2022109050A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Bexson Biomedical, Inc. Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds
WO2022120289A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 The Johns Hopkins University Restoration of motor function post-neurological injury using psychedelics

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