CZ320492A3

CZ320492A3 - Tetracyclic compounds containing nitrogen, exhibiting antiasthmatic and antiallergic activities, their preparation and use

Info

Publication number: CZ320492A3
Application number: CS923204A
Authority: CZ
Inventors: Hiroshi Fukumi; Toshiaki Sakamoto; Mitsuo Sugiyama; Yoshio Iizuka; Takeshi Yamaguchi
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-10-23
Publication date: 1993-06-16
Also published as: AU2724392A; NO924069D0; HUT67790A; IL103508A; KR930007950A; MX9206151A; NZ244876A; AU651502B2; EP0539164A1; US5407933A; CA2081186A1; ZA928146B; IL103508A0; CZ279797B6; FI924802A0; CN1076450A; FI924802A; TW317566B; HU9203333D0; TW305844B

Description

cu ><

co

N>

i C < O ¹ι C2 '

- >

N <

o

o.

OC cn e

Předložený vynález se týká série tetracykTic2ycS“Trou⁼T čenixr, které jsou vhodné při léčbě a profylaxi alergických a astmatických stavů. Sloučeninami jsou /1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c ,f/-pyrazino/l,2-a/azepin-2-yl/alkanové kyseliny a /l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/pyrrolo/2, 1-c/-/1,4/benzazepin-2-yl/alkanové kyseliny a jejich estery. Vynález také poskytuje metody a přípravky, využívající tyto sloučeniny, jakož i způsoby jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Je známo mnoho sloučenin tohoto obecného typu. ^wapříklaď mianserin, kterýž má vzorec A

mirtazapin, který má vzorec B

2-/2-hydroxyethyl/-1,2,3,4,10,14b-hexahydr©pyrazino-/l,2-a/ pyrrolo/2,1-c//1,4/-benzodiazepin, který má vzorec D

/D/

2-methoxykarbonylmethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazina/1,2-a/pyrrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepin, který má vzorec E

/E/ a 2-/2-karbamoylethyl/-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo /6,f/pyrazino/l,2-a/azepin, který má vzorec E

CHgCHgCONHg /F/ jsou popsány v US patentu č. 4025513, US patentu č. 4062848, evropské: patentovém spise δ. 1585 a PCT přihlášce č. WO-88/ 07997 a je o nich uvedeno, že mají různé účinnosti včetně antidepresivní a antihistaminové účinností.

Nejbližší stav techniky je však uveden v evropské patentové přihlášce č. 447857, která popisuje sérii tetracyklických sloučenin podobné struktury jako mají některé ze sloučenin podle vynálezu. S překvapením bylo objeveno, že isomery? sloučenin podle předloženého vynálezu, ve kterých je atom uhlíku v poloze 14b v R konfiguraci jsou nejméně stejně aktivní a že 14b/R/-isomery mají výrazně nižší toxicitu než racemáty popsané dříve.

Sloučeniny uvedené výše, u kterých je uváděno, že výkazu jí antialergiekou aktivitu byly shledány ne zcela bezpečnými, čímž je jejich intenzita aktivity menší než je žádoucí pro: použití v komerčním produktu a často se objevují vedlejší účinky jako je dráždění nebo tlumení centrálního nervového systému. Proto je žádoucí vyvinutí terapeutických činidel, která by při vynikající antihistaminické, antialergické a antiastmatické aktivitě, neměla žádné podstatné vedlejší reakce jako je tlumení nebo dráždění centrálního nervového systému.

-5Podobné sloučeniny jsou, mimo již uvedený stav techniky, také popsány v US patentové přihlášce č. 07/592279, podané 3.října 1990 autory této přihlášky. Jejím ekvivalentem je EP publikace č. 421823·

Nyní byla objevena serie tetracyklických sloučenin, které plně vyhovují různým uvedeným požadavkům.

Podstata vynálezu

Cílem vynálezu je poskytnout sérii nových dibenzo-pyrazino-azepinových a benzo-pyrrolo-pyrazino-azepinových derivátů.

Specifičtěji je cílem vynálezu poskytnout takové sloučeniny, které mají antihistaminickou a/nebo antialergickou a/nebo antiastmatickou aktivitu.

Déle a specifičtěji je cílem vynálezu poskytnout takové sloučeniny, které mají vynikající antihistaminickou, antialergickou a antiastmatickou aktivitu bez takových nežádoucích reakcí jako vyvolávání letargie.

falším objektem vynálezu je poskytnutí metod a přípravků pro použití těchto sloučenin.

Další objekty a výhody budou zřejmé z následujícího popisu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

kde

A-B znamená skupinu vzorce =C=CH- nebo atom dusíku /=N-/, r! znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, která má oď 6 do 10 atomů uhlíku v aromatickém karbocyklickém kruhu a která je nesubstituovaná v

nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující halogenové atomy, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupin.y, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylová skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku je substituována alespoň jednou arylo vou skupinou definovanou výše a

Z znamená alkylenovou skupinu, mající 3 až 7 atomů uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné sole

-7Vynález také poskytuje farmaceutické přípravky pro léčení nebo profylaxi astma a alergií, které obsahují účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, kde aktivní sloučeninou je alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné sůl, jak jsou definovány výše.

Vynález ještě dále poskytuje způsob léčby nebo profylaxe astma nebo alergií u savců, kterými mshou být lidé, trpící nebo náchylní k astma nebo alergiím, 'lyto metody zahrnují podání účinného množství aktivní sloučeniny, kde aktivní sloučeninou je nejméně jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jak je definováno výše.

Vynález také poskytuje způsoby přípravy^ sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou popsány dále*

Sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují ty sloučeniny, ve kterých A-B znamená skupinu vzorce =C=CH-, tj. sloučeniny obecného vzorce Ia

/Ia/

-8kde Z. a R¹ mají výše definovaný význam a těch sloučenin, ve kterých A-B představuje atom dusíku, tj. sloučenin obecného vzorce Ib

/Ib/ kde Z- _a R¹ mají výše definovaný význam.

Pro odstranění nejasností je uvedeno číslování systému, které je dále používáno.

^e sloučeninách obecného vzorce I, kde a^ představuje alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, může tato skupina být skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, majícím 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, terč.pentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl a isohexyl. Výhodné jsou alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl a nejvýhodnější jsou methylová a ethylová skupina.

-9Jestliže R¹ představuje arylovou skupinu, je jí aromatické uhlovodíková skupina, obsahující ° až 10 uhlíkových atomů, výhodně 6 mebo 10 uhlíkových atomů. Výhodné příklady zahrnují fenyl, 1-naftyl a>2-naftyl. Skupina může být substituovaná nebo nesubstituované a je-li substituovaná, má jeden nebo dva výše uvedené substituenty. Toto však neznamená omezení počtu substituentů s výjimkou toho jak jsou dány počtem substituovatelných poloh /5 pro fenylovou skupinu nebo 7 pro naftylové skupiny/ a možnostmi sférickými. Příklady těchto substituentů zahrnujíí atomy halogenů jako je fluor, chlor, brom a jod, výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl, výhodně methylová nebo ethylová skupina a nejvýhodněji methylová skupina^ alkoxyskupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxyskupina, výhod ně methoxy nebo ethoxyskupina a nejvýhodněji methoxyskupina.

Z uvedených substituentů jsou preferovány atomy halogenu, zejména atomy fluoru a chloru, alkylové skupiny, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methylová skupina a alkoxyskupiny, mající 1 nebo 2 atomy uhlíku, zejména methoxyskupina. Příklady specifických substituovaných arylových skupin zahrnují o-, m- ap-tolyl, 2-, 3- a 4-ethylfenyl, 2-, 3- a 4propylfenyl, 2-, 3- a 4-bromfenyl, 2 -, 3- a 4-chlorfenyl,

2-, 3- a 4-fluorfenyl, 2-, 3- a 4- methoxyfenyl, 2-, 3- a 4-ethoxyfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,6-aifluorfenyl, 2,4-úichlorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 4-chlor-2-fluorfenyl a 6-chlor-2-fluorfenyl. Preferovány jsou nesubstituované fenylové skupiny.

Kde &¹ znamená aralkylovou skupinu, je touto skupinou alkylová skupina, která má od 1 do 4 atomů uhlíku a je substituována nejméně jednou a výhodně jednou nebo dvěma arylovými skupinami, které mohou odpovídat výše uvedeným příkladům, výhodně fenylové nebo naftylové skupiny, které mohou být nesubstituované nebo substituované jak je uvedeno výše a jak jsou uvedeny i příklady. Příklady takových aralkylových skupin zahrnují benzyl, fenethyl, difenylmethyl /tj. benzhydryl/, trifenylmethyl /tj.trityl/, 1-fenylethyl,

3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, /l-naftyl/-methyl /2-naftyl/methyl, 2-/1-naftyl/ethyl, 1-/1-naftyl/ethyl_ř2-/2-naftyl/ethyl, 1-/2-naftyl/ethyl a di/1-naftyl/methyl, výhodné z nich jsou benzylová' a dimethylfenylová skupina. Arylová skupina může být substituovaná' nebo nesubstituovaná, jak je uvedeno; výše věetně příkladů. Výhodné jsou 1 až 3 substituenty. V případě substituovaných skupin, mohou jimi být- jakékoliv z nesubstituovaných skupin, jejichž příklady jsou uvedeny výše, ale ve kterých je nesubstituované arylová skupina nahrazena jednou ze substituovaných arylových skupin jejichž příklady jsou uvedeny výše. Avšak výhodné jsou aralkylové skupiny, zejména benzylová skupina.

Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu představuje Z. alkylenovou skupinu, mající b až 7 atomů uhlíku, která může být rozvětvená nebo nerozvětvené. Jestliže je ale uhlíkový atom alkylenové skupiny připojen k atomu dusíku tetracyklického systému a na druhé straně ke skupině vzorce -COOR¹, je výsledná skupina současně označována jako alkylidenová skupina. Příklady takových alkylenových skupin zahrnují trimethylen, tetramethylen, 3-methyltrimethylen, , pentamethylen, 3,3-dimethyltrimethylen, /-Cf^CHgC/CH^Ž^2/, kexamethylen, 5-methylpentamethylen /-CHgCHjjCITgCHgCH/CHj/-/, hept amethylen a 5,5-dimethylpěntamethylen /-CH2CH2CH2CH2/CH3/2-/· 2 uvedených skupin jsou

-11výhodné trimethylenová, 3-®ethyl-trÍmethylenová, pentamethylenová, 3,3-dimethyltrimethylenOvá', 5-methylpentamethylenová, heptamethylenová a 5,5-dimethylpentamethylenová skupina. ^A*ej.výhodnější jsou trimethylenové a 3,3-dimethyltrimethylenová skupina.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují několik bázických atomů dusíku a mohou proto vytvářet adiční soli s kyselinami. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru těch to solí s tou podmínkou, že jsou-li míněny pro terapeutické použití, musí být farmaceuticky přijatelné. Jsou-li míněny pro neterapeutické použiti, např. jako meziprodukty při přípravě jiných a snad aktivnějších sloučenin, neexistuje žádné omezení. Příklady takových edičních solí s kyselinami zahrnují: soli s minerální kyselinou, zejména halogenovodíkovou kyselinou /jako je kyselina chlorovodíková, fluorovodíková, bromovodiková nebo jodovodiková/ nebo jinou minerální kyselinou /jako je kyselina sírová, dusičná, uhličitá, chloristá nebo fosforečná/; soli s organickými karboxylovými kyselinami jako je kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina štavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová nebo kyselina citrónová; soli se sulfonovými kyselinami, např. alkansulfonovou nebo halogenalkansulfonovou kyselinou jako je kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová kyselina, nebo s arylsulfonovými kyselinami jako je benzensulfonová kyselina nebo kyselina p-toluensulfonová; a adiční sole s aminokyselinami jako je kyselina glutamová nebo aspartová. Výhodné jsou fumaráty a hydrochloridy.

Jestliže β¹ znamená atom vodíku a sloučenina obecného vzorce I je proto karboxylová kyselina, může také tvořit soli s kationty. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickými kovy jako je sodík, draslík nebo lithium; soli s kovy alkalických zemin jako je baryum nebo vápník a soli s

-12jinými kovy jako je hořčík nebo hliník.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu nezbytně obsahují několik asymetrických atomů uhlíku ve svých molekulách, každý z nich může existovat v R-konfiguraci nebo S-konfiguraci a mohou tak tvořit stereoisomery. I když jsou v popise představovány jednoduchými molekulovými vzorci zahrnuje předložený vynález, jak individuální, izolované isomery a směsi včetně racemátů těchto sloučenin. Jestliže se použijí stereospecifické techniky syntézy mohou být isomery připraveny přímo. Naopak, jestliže se připraví směs isomerů, mohou být individuální isomery získány běžnými technikami resoluce. Výhodné sloučeniny zahrnují ty, ve kterých A-B znamená skupinu vzorce =C=CH-, atom uhlíku je v poloze 14b vz R-konf iguraci /mající nižší toxicitu a alespoň stejnou aktivitu ve srovnání s jejich racemáty nebo podobnými sloučeninami, které jsou známé/, a ty, ve kterých A-B představuje skupinu vzorce %n-, a atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.

Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu může A-B představovat skupinu vzorce %C=CH- nebo atom dusíku, tj. skupinu vzorce %n-, preferován je atom dusíku. V případě těch sloučenin, kde A-B znamená atom dusíku, jsou výhodnou třídou sloučenin podle předloženého vynálezu ty sloučeniny, ve kterých R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu, výhodně atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, nejvýhodnějl. atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, ještě výhodněji atom vodíku nebo ethylovou skupinu a nejvýhodněji atom vodíku. Ze sloučenin podle předloženého vynálezu, kde A-B představuje atom dusíku jsou zvláště výhodné ty, ve kterých Z znamená alkylenovou skupinu, mající 3,5 nebo 7 atomů uhlíku, výhodněji trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu a nejvýhodněji trimethylenovou skupinu.

-13Jestliže A-B představuje skupinu vzorce =C=CH- jsou pře ferovanou skupinou sloučenin podle vynálezu ty, kde R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, výhodněji atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, ještě výhodněji atom vodíku nebo ethylovou skupinu, a nejvýhodněji atom vodíku. Ze sloučenin podle předloženého vynálezu, kde A-B představuje skupinu vzorce *»C=CHjsou zvláště výhodné ty, ve kterých Z znamená alkylenovou skupinu, mající 3,5 nebo 7 atomů uhlíku, výhodněji trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu a nejvýhodnějl trimethylenovou skupinu.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

A*B znamená atom dusíku, iP znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu a

Z znamená alkylenovou skupinu mající 3,5 nebo 7 atomů uhlíku, a ještě výhodnějšími ty, kde atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.

ALternativní výhodnou skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

A představuje skupinu vzorce =C=CH-, r1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a

-14Z představuje alkylenovou skupinu mající 3,5 nebo 7 atomů uhlíku, a ještě výhodnější jsou ty, kde atom uhlíku v poloze 14b je v konfiguraci R.

Výhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých

A-B představuje atom dusíku, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a

Z představuje trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu, a ještě výhodnější jsou ty, kde atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.

ALternativně výhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde

A-B představuje skupinu vzorce =C=CH-,

Rl představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

Z představuje trimethylenovou skupinu nebo 3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu, a ještě výhodnější jsou ty, kde uhlíkový atom v poloze 14b je v R-konfiguraci.

-15Ještě výhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

A-B představuje atom dusíku, představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

Z představuje trimethylenovou skupinu, a ještě výhodnější jsou t.y, kde atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.

.Alternativně ještě výhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých

A-B představuje skupinu vzorce =C=CH-,

S.1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a Z představuje trimethylenovou skupinu, a ještě výhodnější jsou ty, kde atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.

N-ejvýhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce Á, ve kterých

A-B představuje atom dusíku, r1 představuje atom vodíku a

Z představuje trimethylenovou skupinu, a ještě výhodněji, atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.

-16ALternativně nejvýhodnější skupinou sloučenin podle před loženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce i ve kterých

A-B představuje skupinu =C=CH-,

R¹ představuje atom vodíku a

Z představuje trimethylenovou skupinu, a ještě výhodněji, kde atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.

Příklady specifických sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce la, ve kterých Z a R^ mají význam definovaný v tabulce 1 a ty sloučeniny obecného vzorce lb, ve kterých Z a R^ mají význam definovaný v tabulce 2.

V tabulkách byly použity následující zkratky i

Bu	butyl
iBu	isobutyl
Bz	benzyl
Et	ethyl
Me	methyl
Ph	fenyl
PhEt	fenylethyl
Pr	propyl
iPr	isopropyl
p-Tol	p-tolyl

-17Tabulka 1

Slouč.

č.	Z	R¹
1-1	-CH₂CH₂C(Me)-	H
1-2	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Me
1-3	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Et
1-4	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Pr
1-5	-CH₂CH₂C(Me)₂-	ÍPr
1-6	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Bu
1-7.	-CH₂CH₂C(Me)₂-	ÍBu
1-8	-CH₂CH₂CH(Me)-	H
1-9	-CH₂CH₂CH(Me)-	Me
1-10	-CH₂CH₂CH(Me)-	Et
1-11	- CH, CH, CH, CH, C (Me) , -	H
1-12	- CH, CH, CH, CH, C (Me) , -	Me
1-13	-CH,CH,CH,CH,C (Me), -	Et
1-14	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Ph
1-15	-CH₂CH₂C(Me),-	Bz
1-16	-(^ch2)₃-	H
1-17	-(CH^-	Me
1-13	-(^2)3-	Et

8·

Tabulka 2

Slouč.

δ.	2	R¹
2-1	-^(ch2)₃-	H
2-2	(°^η2)₃-	Me
2-3	-(^ch2)₃-	Et
2-4	-^{ch2)₃-	Pr
2-5	-(c^h2)₃-	iPr
2-6	-(^3)3-	Bu
2-7	-(^3)3-	ÍBu
2-8	-(¾) ₃-	Ph
2-9	-«Μ₂)₃-	E-Tol
2-10	-W3-	Bz
2-11	-(012)3-	PhEt
2-12	-(CH₂>4-	H
2-13	-^2)4-	Me
2-14	-^(CH2^}4-	Et
2-15	-(¾) 5-	H
2-16	-(¾) ₅-	Me
2-17	-<CH_2>5-	Et
2-18	-(¾) 5-	Pr
2-19	-(¾) 5-	iPr
2-20	-⁽ra₂)₅-	Bu
2-21	-(¾) ₅-	Ph
2-22	-(¾) ₅-	Bz
2-23	-(¾) ₆-	H
2-24	-(¾) ₆-	Me
2-25	-<ch₂)₆-	Et
2-26	-(¾) 7-	H
2-27	-(¾) 7-	Me
2-28	-(¾) 7-	Et

-19Tabulka 2 (pokračování)

Slouč.

č.	Z	R¹
2-29	-(¾) ₇-	Pr
2-30		Bu
2-31	(^2) 7 *	ÍBu
2-32	-(CH₂)₇-	Ph
2-33	-^(CH2^}7·	Bz
2-34	-CH₂CH₂C(Me)₂-	H
2-35	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Me
2-36	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Et
2-37	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Pr
2-33	-CH₂CH₂C(Me)₂-	iPr
2-39	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Bu
2-40	-CH₂CH₂C(Me)₂-	ÍBu
2-41	-CH₂CH₂CH(Me)-	H
2-42	-CH₂CH₂CH(Me)-	Me
2-43	-CH₂CH₂CH(Me)-	Et
2-44	-CH,CH,CH,CH,C(Me),-	H
2-45	- CH, CH, CH, CH, C (Me) , -	Me
2-46	- CH, CH, CH, CH, C (Me) , -	Et
2-47	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Ph
2-48	-CH₂CH₂C(Me)₂-	Bz

-20Z výše uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny č.

1- 1, 1-2, 1-16, 1-17, 1-18, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-12,

2- 15, 2-17, 2-23, 2-26, 2-34, 2-35 a 2-36 a nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučenina č.:

1- 16. 4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl/máselná kyselina /zejména 14b/R/-isomer/ a

2- 1. 4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/pyrrolo/2,1—c//1,4-benzazepin-2-yl/máselná kyselina /14b/R/ a 14b/S/-isomery, zejména 14b/R/isomer/.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny různými metodami,z nichž některé jsou v oboru dobře? známé pro přípravu sloučenin tohoto typu. Například, obecně, mohou být sloučeniny připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce II

/11/ kde

A-B má výše definovaný význam, s halogenkarboxylovou kyselinou nebo jejím esterem obecného vzorce III

X - Z - COOR¹ /111/

-21kde Z a R^ mají výše definovaný význam a ^A představuje atom halogenu, výhodně atom chloru, bromu nebo jodu.

Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti báze. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud se jedná o charakter použité báze a může být použita jakákoliv báze běžně používaná v reakcích tohoto typu k odstraňování kyseliny. Příklady takových bází zahrnují: organické aminy jako je triethylamin, N__methylmorfolin, pyridin, 4-/N,N-dimethylamino/pyridin, N,N_aimethylanilin a 1,8 diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en /DBU/ a anorganické báze, zahrnující uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydrogenuhličitany alkalických kovů jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a hydroxidy kovů alkalických zemin jako je hydroxid barnatý. Z uvedených sloučenin jsou preferovány uhličitany alkalických kovů a hydroxidy alkalických kovů.

ťteakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení pokud jde o charakter* použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že neovlivňují negativně reakci nebo reaktanty a že reaktanty mohou rozpouštět, alespoň v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako je methanol, ethanol nebo propanol, ketony jako je aceton, 2-butanon nebo 4-methyl-2-pentanon a amidy, zejména amidy mastných kyselin jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid. Výhodné jsou ketony a dimethy1formamid.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozsahu a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že lze reakci provádět v rozmezí teplot oď do 150 °C, výhodněji od 60 do 140 °C. Doba potřebná pro reakci se také může měnit v širokém rozsahu v závislosti

-22na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Nicméně, provádí-li se reakce za podmínek uvedených výše, bude obvykle dostačující doba od 3 do 20 hodin.

Reakce se také může provádět v přítomnosti dalšího malého množství jodidu alkalického kovu jako je jodid sodný nebo jodid draselný, jako katalyzátoru.

Sloučeniny vzorce il, které jsou používány jako výchozí materiály podle tohoto vynálezu, jsou dobře známé nebo mohou být připraveny metodami, které jsou dobře známé pro přípravu podobných sloučenin. Příklady dobře známých metod zahrnují metody popsané C.N.Fiierem a spol., /ď.Org.Chem., 46,

3344 /1981//, C.A.A.van Boeckel a spol. /Rec.Trav.Chim.PaysBas, 104, 259 /1985// a A.0rg-Leem a spol. /J.Heterocyclie. Chem., 20, 1565 /1983//.

Požadované sloučeniny připravené jak je popsáno výše mohou být z reakční směsi získány obvyklými technikami. Příklad takové techniky zahrnuje* destilaci rozpouštědla z reakční směsi, nebo je-li to nezbytné po oddestilování rozpouštědla z reakční směsi, naliti koncentrátu do vodyj extrakci vzniklého produktu vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem a nakonec oddestilování rozpouštědla z extraktu. Je-li to nezbyt né, může být produkt dále čištěn obvyklými způsoby jako je rekrystalizace, znovusrážení nebo různé chromatografické techniky, zejména sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.

Při provádění výše uvedené reakce je často výhodné použít sloučeninu vzorce III, ve které R^ znamená skupinu jinou než je atom vodíku, tj. esteru vzorce lila

-23X - Z - COOR¹⁸ /lila/ kde

X a Z mají výše definovaný význam a R^{1 a} představuje jakoukoliv/ z alkylových, arylových nebo aralkylových skupin, které jsou definovány a jejichž příklady jsou uvedeny výše pro R¹.

Získají se tak sloučeniny vzorce . I, ve kterých R¹ je nahrazen R^{1 a}. V tomto případě může být sloučenina vzorce I, ve které R¹ je atom vodíku, může být připravena hydrolýzou odpovídající sloučeniny vzorce I, ve které R¹ je alkylová, arylová nebo aralkylová skupina. Hydrolýza může být provedena obvyklými způsoby, například reakcí odpovídajícího esteru s bází v inertním rozpouštědle.

Příklady bází, které mohou být použity zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý. ^znich jeo® preferovány hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný.

Reakce se obvykle a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charstkteru používaného rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo reaktanty a může je rozpouštět alespoň v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy jako je methanol, ethanol nebo propanol, ketony jako je aceton, 2-butanon nebo 4-methyl-2-pentanon a ethery jako je dioxan nebo tetrahydrofuran.

Z uvedených rozpouštědel jsou preferovány alkoholy.

-24Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňování teploty reakce není pro provedení vynálezu *

kritické. Obecně bylo zjištěno, že lze reakci provádět při teplotách v rozmezí od 0 do 120 °C, výhodněji 0 až 80 °C. Doba potřebná pro reakci se může také měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, jako je reakční teplota a charakter použitých reaktantů a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za výše uvedených výhodných podmínek, bude obvykle postačující doba od 1 do 10 hodin:.

Požadovaný produkt získaný jak je popsáno výše může být z reakční směsi získán běžnými technikami. Například taková technika zahrnujeϊ oddestilování rozpouštědla z reakční směsij nebo je-li to nezbytné, po oddestilování rozpouštědla z reakční směsi, nalití koncentrátu do vodyj okyselení vodné vrstvy nebo extrakci okyselené vodné vrstvy organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodouj a nakonec oddestilování rozpouštědla z extraktu. Je-li to nezbytné, může být produkt dále čištěn takovými obvyklými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo různé chromatografic ké techniky, zejména sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.

Opticky aktivní sloučeniny vzorce II, které mohou být použity pro přípravu opticky aktivních sloučenin vzorce I, mohou být připraveny obvyklými způsoby, například použitím následujících metod:

Jedna metoda zahrnuje acylaci sloučeniny vzorce II, optické rozštěpení acylované sloučeniny a následnou hydrolýzu nebo redukci acylované sloučeniny za účelem její deacylace.

Acylace může být provedena reakcí racemické směsi sloučeniny vzorce II s acylačním činidlem, je-li to nutné,

-25v inertním rozpouštědle a popřípadě za přítomnosti báze.

Příklady acylačních činidel, která mohou být použita v této reakci zahrnují: /+/- nebo /+/-c\-methoxy-^-/trifluormethyl/fenyloctovou kyselinu, /+/- nebo methoxy-^-methylfenyloctovou kyselinu, /+/- nebo /-/-fenylethansulfonovou kyselinu, /+/- nebo /-/-cis-2-benzamidocyklohexankarboxylovou kyselinu a /+/- nebo /-/-2,2 -/1,1 binaftyl/fosforečnou kyselinu} chloridy těchto kyselin; a anhydrid kyseliny /+/- nebo /-/-trans-IjS-cyklohexan*dikarboxylové. Z uvedených sloučenin jsou preferovány /+/- nebo /-/-<-methoxy- A-/trifluormethyl/fenylac etylchlorid a /+/- nebo /-/- -methoxy- X-me thylf enyl ace tylchlorid.

Příklady bází, které mohou být použity zahrnují stejné báze, jejichž příklady byly uvedeny výše pro použití při reakci sloučeniny vzorce se sloučeninou vzorce III a z uvedených sloučenin jsou preferovány organické aminy.

Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuješ žádné zvláštní omezení pokud se jedná o charakter rozpouštědla, nesmí samozřejmě negativně působit na reakci nebo užité reaktanty a může je rozmouštět, alespoň v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky zejména halogenované alifatické uhlovodíky jako je methylenchloridnebo chloroform; estery jako je ethylacetát nebo propylacetát; ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid. Preferovány jsou z uvedených sloučenin halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid .

-26Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňování reakční teploty není podstatné pro vynález, ^becně bylo zjištěno, že je možno reakci provádět při teplotách od 0 do 100 °C, výhodněji od 0 do 40 °C. Doba potřebná pro reakci se bude široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za výše uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačující doba od 5 minut so 20 hodin /výhodněji od 10 do 3 hodin/.

Rozštěpení optických isomerů acylovaných sloučenin vzorce II může být provedeno obvyklými způsoby jako je rekrystálizace, přesrážení nebo různé chromatografické techniky, zejména sloupcová chromatografie nebo preparativ· ní chromatografie na tenké vrstvě.

Deacylace opticky aktivních acylovaných sloučenin vzorce II může pak být provedena hydrolýzou nebo redukcí.

Hydrolýza může být provedena stejným způsoben jak j© popsán výše pro převedení sloučeniny vzorce I, ve které r1 představuje alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, na odpovídající sloučeninu, ve které R¹ představuj© atom vodíku.

“edukce může být provedena kontektem acylované sloučeniny s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle. Příklady redukčních činidel, která mohou být použita, zahrnují sloučeniny hydridů hliníku jako; je lithiumaluminiumhydrid, diisobutylamiuniniumhydrid a lithium-tri-terc.butoxyaluminohydriď, ze kterých je preferován diisobutylaluminiumhydrid.

-27Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistují žádná zvláštní omezení pokud jde o charakter použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo reaktanty a že může reaktanty rozpouštět, alespoň v určitém množství. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen; a ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ze kterých jsou preferovány uhlovodíky.

*eakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňování tohoto rozmezí nemá pro vynález podstatný význam. Obecně bylo zjištěno, že je možno reakci provádět při teplotě od —1 TO do -30 °C, výhodněji, od -78 do -50 °C. Požadovaný čas pro reakci se také může měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru činidel a použitého rozpouštědla, ^rovádí-li se reakce za podmínek uvedených výše jako podmínky výhodné, bude dostačující perioda od 30 minut db 10 hodin, výhodněji od 1 do 5 hodin.

Požadovaná sloučenina získaná jak je popsáno výše může být získána z reakční směsi obvyklými způsoby, například oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi; nebo je-li to nezbytné, po oddestilování rozpouštědla z reakční směsi nalitím koncentrátu do vody, extrakcí organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou a nakonec oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Je-li to nezbytné může být produkt dále čištěn běžnými způsoby jako je rekrystalizace, přesrážení nebo různé chromatografické techniky, zejména sloupcová chromatografie nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě.

-28•^alší metodou pro přípravu opticky aktivního isomeru sloučeniny vzorce II je metoda, která zahrnuje optické štěpení racemické směsi isomerů sloučeniny vzorce A nebo C s následující demethylací.

^acemická směs isomerů sloučeniny vzorce ^A nebo C můž být opticky rozštěpena zpracováním racemické směsi s optic ky aktivní, karboxylovou kyselinou v inertním rozpouštědle za vzniku solí diastereoisomerů, oddělení solí a pák zpracování těchto solí s bází.

Příklady opticky aktivních karboxylových kyselin, které mohou být použity pro přípravu diastereoisomerní soli zahrnují: /+/-vinnou kyselinu, /-/dibenzoylvinnoukyselinu, /-/-ditoluoylvinnou kyselinu, /-/-diacetylvinnou kyselinu, /-/-jablečnou kyselinu, /+/-10-kafrsulfonovou kyselinu, /+/-kafrovou kyselinu, /-/-pyroglutamovou kyselinu, /+/aspartovou kyselinu, /+/-fenylethansulfonovou kyselinu, /+/-mandlovou kyselinu, /+/-cis-2-benzamidocyklohexankarboxylovou kyselinu a /+/-2,2'-/\ ,1'-binaftyl/fosforečnou kyselinu a jejich, optické isomery. Z uvede ných sloučenin jsou preferovány /-/-dibenzoylvinná kyselina, /-/-ditolyoylvinná kyselina, /-^-diacetylvinná kyselina nebo /-/-jablečná kyselina a jejich optické isomery.

Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení pokud jde o charakter rozpouštědla, které má být použito s tou podmínkou, že nebude vykazovat škodlivý vliv na reakci neba použité reaktanty a že je může alespoň z části rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu, alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, ethery jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony jako je aceton methylethylketon nebo 4—methyl-2-pentanon a amidy jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid. ^Je možno použít

-29jedno z uvedených rozpouštědel nebo jejich směs /dvou nebo více/. 2 uvedených rozpouštědel jsou preferovány alkoho ly*

Zpracování racemické směsi sloučenin vzorce ^A nebo C s opticky aktivní kyselinou může být normálně provedeno při teplotě kolem teploty místnosti a obvykle bude reakce zcela ukončena v době od 10 minut do 2 hodin.

Oddělení diasteroisomerních solí může být provedeno běžnými způsoby jako je filtrace nebo rekrystalizace.

Výsledná opticky aktivní súl může být zpracována s bází jejím rozpuštěním ve vodném roztoku báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, extrakcí roztoku rozpouštědlem nemísitelným s vodou a pák oddestilováním rozpouštědla.

Demethylace opticky aktivní sloučeniny vzorce ^Δ nebo C může být provedena stejným způsobem jako jsou dobře známé metody jako jsou metody popsané v Rec.Trav.Chim. Rays-Bas, 104, 259 /1985/.

Požadovaná sloučenina jak je popsána výše může být získána z reakční směsi obvyklými způsoby, například dešti lácí rozpouštědla z reakční směsi; nebo je-li to nezbytné, po oddestilování rozpouštědla nalitím koncentrátu do vody, jeho extrakci s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem a nakonec oddestilováním rozpouštědla z extraktu* Je-li to nezbytné, může být produkt dále čištěn, běžnými způsoby, například, rekrystalizací, přesrážením nebo různý mi chromátografickými technikami, například sloupcovou chromatografií nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě.

-30Tetracyklické sloučeniny podle předloženého vynálezu mají, jak je uvedeno v následujících údajích o biologické aktivitě, vynikající antihistaminickou, antialergickou a antiastmatickou aktivitu. Nevykazují však různé vedlejší účinky, které jsou známým problémem u jiných sloučenin, které mají takovou aktivitu, jako je vyvolávání letargie, nespavost nebo podráždění. ? souladu s tím jsou sloučeniny použitelné jako terapeutická činidla pro léčbu nebo profylaxi alergických chorob nebo; a astma.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou proto být použity pro léčbu takových chorob a pro tyto účely mohou být formulovány jako obvyklé farmaceutické přípravky, které jsou v oboru dobře známy. Sloučeniny mohou být podávány orálně, např. ve formě tablet, kapslí, granulí, práš ků, sirupů, sprejů nebo v jiných dobře známých formách, nebo parenterálně, např. jako injekce, spreje, oční kapky, teplých obkladů, náplastí nebo čípků.

Tyto farmaceutické přípravky mohou být připraveny obvyklými způsoby a mohou obsahovat známé přísady, které se obvykle v této oblasti používají, například vehikula, po jiva, desintegrátory, lubrikanty, stabilizátory, korigující látky atd. v závislosti na zamýšleném použití a formě přípravku. Dávka bude záviset na podmínkách, věku a tělesné hmotnosti pacienta jakož i na charakteru a obtížnosti léčené choroby, ale v případě orálního podávání dospělému lidskému pacientovi se obvykle doporučuje celková denní dávka od 0,01 mg do 100 mg / výhodněji od 0,1 mg do 50 mg/, která může být podávána v jediné dávce nebo v dávkách rozdělených, např. jednou až třikrát denně.

Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu je dále ilustrována následujícími příklady. Biologická aktivita některých sloučenin je ilustrována v následujících příkladech testů.

-31Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ethyl-/R/-2,2-dimethy1-4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydroďibenzo/c ,f/pyrazino/1 ,2-a/azepin-2-yl/butyrát a jeho fumarát

Směs připravená přidáním 10,51 g /R/-1,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/l,2-a/azepinu, 0,63 g jodidu sodného, 17,41 g uhličitanu draselného a 9,0 g ethyl-2,2-dimethyl-4-chlorbutyrátu do 200 ml dimethylformamidu se míchá při 100 °C 16 hodin. Po této době se směs ochladí a potom se nerozpustný materiál odstraní z reakční směsi filtrací. Filtrát se zahustí odpařením za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje toluenem. Extrakt se zbaví rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku a zbylý olej se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel, použije se 2:1 objem.směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,76 g /výtěžek 17 %/ titulní sloučeniny ve formě oleje.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, \)_max cm”¹:

2970, 2810, 1765, 1720, 1595.

Fumarát titulní sloučeniny se připraví přidáním ekvimolárního množství kyseliny fumarová k roztoku titulní sloučeniny v ethanolu a získané krystaly, tající při 133 až 138 °C se rekrystalují z ethanolu.

Příklad 2 /R/-2,2-Dimethyl-4-/1,2,3,4,10,14br-hexahydrodibenzo/c ,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl/máselná kyselina a její hydrochlorid ml 10% hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného

-32a 3 ml vody se přidají k roztoku 1,65 g ethyl-/R/-2,2dimethyl-4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenza/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl/but.yrátu /připraven: jak je popsáno v příkladu 1/ v 10 ml ethanolu a výsledná směs se zahřívá pod refluxem 20 hodin. Po této době se ph reakční směsi upraví na hodnotu 4 přídavkem 10% hmotn./obj. vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se pak extrahuje ethylacetátem· a extrakt se zbaví rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku. Získá se 0,65 g /výtěžek 42 %/ titulní sloučeniny ve formě krystalů, které tají při 211 až 214 °θ.

Infračervené absorpční spektrum /KBr/ O _max cm’¹ :

2957, 2920, 2826, 1704, 1599,

Hydrochlorid titulní sloučeniny se připraví jako krystaly, tající při 277 až 275 °C /za rozkladu/, přídavkem 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu k roztoku titulní sloučeniny v ethylacetátu a oddestilováním- rozpouštědla za sníženého tlaku.

Příklad 3 /R/-4-/1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,1-c/benzazepin-2-yl/máselná kyselina ve formě hydrochloridu

Směs připravená přídavkem 1,0 g /R/-1,2,3,4,10,14h-hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,1-c//1 ,4/benzazepinu, 0,76 gethyl-4-chlorbutyrátu, 1,05 g uhličitanu sodného a 0,063 g jodidu sodnéh© k 10 ml dimethylformamidu, se míchá při 100 °C po 3 hodiny. Po této době se reakční směs nalije do ledové vody a pak se extrahuje toluenem. Extrakt se zbaví rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku a zbylý olej /ethylester titulní sloučeniny/ se rozpustí ve

2,2 ml vody a 11 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá

2,2 ml 10% hydroxidu sodného a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se pak promyje

-3310 ml toluenu a hodnota pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 2,6 přídavkem 10% hmotn./obj. kyseliny chlorovodíkové. krystaly se vysrážejí a oddělí se filtrací. Získá se 0,62 g /výtěžek 46 %/ titulní sloučeniny, tající při

263 až 265 °C /za rozkladu/.

Infračervené absorpční spektrum /KBr/ V _ma3£ cm“¹ i 2931, 2841, 2745, 1728, 1492, 1306.

/T\/p3 - +228,9° /c= 0,99, 1N vodný hydroxid sodný/.

Přikladl 4

Hydrochlorid! /S/-4-/1,2,3,4,10,14h-hexahydropyrazina/1 _ř2-a/ pyrrolo/2,1-c//1,4/benzazepin-2-yl/máselné kyseliny

Opakuje se stejný postup jako je popsán v příkladu 3 s tím rozdílem, že se použij® stejné množství /S/-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,1-c//1 ,4/benzazepinu místo /R/-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,1-c//1,4/benzazepinu. Získá se titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 265 až 266 °C /za rozkladu/, ve 42% výtěžku.

Infračervené absorpční spektrum /KBr/,N_max cm“¹2931, 2841, 2744, 1729, 1493, 1480.

/X/jp = -225,8° /c=0,97, 1N vodný hydroxid sodný/.

-34Příklad 5 £thyl-/R/-4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1 ,2-a/azepin-2-yl/butyrát a jeho fumarát

Opakuje se stejný postup jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se použije stejné množství ethyl-4-brombutyrátu místo, ethyl-2,2-dimethyl-4-chlorbutyrátu. Získá se titulní sloučenina jako olej; ve výtěžku 99 %.

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, cm^-^:

2960, 2830, 1730, 1600, 1495.

Fumarát titulní sloučeniny se připraví přidáním ekvimolárního množství fumarové kyseliny k roztoku titulní sloučeniny v ethanolu, mícháním výsledné' směsi při teplotě místnosti po 30 minut a pak odstraněním rozpouštědla oddestilováním za sníženého tlaku. Výsledný krystalický produkt se rekrystaluje z ethanolu, získá se titulní sloučenina, která taje při 139 až 141 °C.

Příklad 6

Hydrochloriá /R/-/4-/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,ř/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl/máselné kyseliny ml 10¾ hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 14,34 g ethyl-/R/-4-/1,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-e/azepin-2-yl/butyrátu /připravený jak jé popsáno v příkladu 5/ ve 100 ml ethanolu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Po této době se pH reakční směsi upraví na hodnotu 2 přídavkem 10% hmotn./obj. vodné kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. 7ygrážené krystaly se odfiltrují a suší, získá se titulní sloučenina, tající při 265 až 268 °C /rozklad/ ve výtěžku 76 %.

-35>> · 1 χ

Infračervené absorpční spektrum /K3r/, V_mQX cm 3029, 2928, 2912, 2700, 2585, 1727.

/A/²³ = -269,3° /c= 0,97, methanol/.

D

Příklad 7

Ethyl-/R/-5-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,1-c//1,4/benzazepin-2-yl/valerát

Opakuje se stejný postup jako je popsán v příkladu 1 s tím rozdílem, že se použije stejné množství ethyl/R/-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,1c//1,4/benzazepinu a ethyl-5-bromvalerátu místo /R/-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepinu a ethyl-2,2-dimethyl-4-chlorbutyrátu. Získá se titulní sloučenina jako olejová substance ve výtěžku 91

Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, _max cm^-1:

2980, 2930, 2810, 1725, 1600, 1495.

Příklad 8

Ethyl-/R/-6-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,1-c//1,4/benzazepin!-2-yl/hexanoát

Opakuje se stejný postup jak je popsán v příkladu 1 s tím rozdílem, že se použijí stejná množství /R/-1,23,4,10,14b-hexahydropyrazino/l,2-a/pyrrolo/2,1-c//1 ,4/benzazepinu a ethyl-6-bromhexanoátu místo /R/-1,2,3,4,10, 14b>-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepinu a ethyl2,2-dimethyl-4-chlorbutyrátu. Získá se titulní sloučenina jako olejová látka ve výtěžku 94 %·

-36Infračervené absorpční spektrum /CHCl^/, V _max cm¹:

3000, 2940, 2810, 1725, 1600, 1495.

Příklad V

Hydrochlorid /S/-6-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-a/ pyrrolo/2,1-c//l,4/benzazepin-2-yl/hexanové kyseliny ml 10% hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml vody se přidá k roztoku 1,5 g ethyl-/R/-6-/l ,2, 3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,1-c//1,4/benzazepin-1-yl/hexanoáta ve 2 ml ethanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Po uplynutí této doby se přidá dostatečné množství 11T vodné kyseliny chlorovodíkové pro úpravu pH- na hodnotu 2,55» Krystalická látka se oddělí filtrací a suší se. Získá se titulní hydrochlorid ve formě krystalů, tající při 248 až 249 ^aC /za rozkladu/ ve výtěžku 80 %.

Infračervené absorpční spektrum /KBr/, \Z_max cmT^:

2990, 2950, 2915, 2570, 2500, 1720, 1595.

Příklad 10

Hydrochlorid kyseliny /R/-5-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/1 μ2-a/pyrrolo/2,1-c//1,4/benzazepin-2-yl/valerové

Opakuje se postup podle příkladu 9 s tím rozdílem, že se užije ethyl-/R/-5-/l,2,3,4,10,14t>hexahydropyrazino/1,2-a//1,4/benzazepin-2-yl/valerát, získá se titulní sloučenina jako· krystaly, tající při 220 až 223 °C /za rozkladu/ ve výtěžku 75

Infračervené absorpční spektrum /KBr/, _max ca“' :

3100, 3065, 2940, 2570, 2500, 1735, 1720, 1600

-37Biologická aktivita

Biologická aktivita sloučenin podle předloženého vynálezu je ilustrována následujícími příklady testů.

Příklad testu 1

Inhibiční vliv na pasivní kutánní anaphylaxi /PCV u krys

Dodle Motaovy metody /I.Mota, Immunology, 7, 681 až 699 /1964// se připraví krysí antisérum vůči vaječnému albuminu /256násobek PC A titru/ a zředí se čtyřikrát fyziologickým salinickým roztokem, ^ro test se použijí samci SD krys /5 týdnů staří/ ve skupinách, každá obsahující 4 zvířata. Krysy se senzitizují intradermální injekcí 0,05 ml zředěného roztoku antiséra v dorsální poloze. 48 hodin po této injekci se krysám orálně podá suspenze testované sloučeniny ve vodném 0,5% hmotn.Pobj. roztoku tragantu, krysy jeden den předtím hladověly. 60 minut později jsou zvířata injektována do caudální vény 5 ml/kg hmotnosti fyziologického roztoku, obsahujícího 0,4 % hmotn./obj. vaječného albuminu a 1,0 % hmotn./obj. Svansovy modři.

minut později po této poslední injc :i se krysy usmrtí oxidem uhličitým a hodnotí se exudát Evansovy modři v dorsální intradermální části. Hodnocení se provádí Haradaovou metodou /Harada a spol., J.Pharm. Pharmac., 23, 218219 /1971//.

Výsledky dosažené u testovaných skupin, které byly ošetřeny testovanou sloučeninou byly hodnoceny pro stanovení inhibiční rychlosti ve srovnání s průměrným množstvím barviva exudovanýn v kontrolní skupině, která nebyla ošetře na testovanou sloučeninou.

Inhibiční rychlost byla vypočtena podle následující rovnice.

-38Inhibiční rychlost /%/ = /1-8/V x 100

A: množství exudovaného barviva v kontrolní skupině

B: množství exudovaného barviva v testované skupině

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3·

Tabulka 3

Sloučenina z dávka inhibiční rychlost příkladu č. /p.o.,mg/kg/ /&/

Slouč. podle stavu techniky /D/ sloučenina podle stavu techniky /P/

0,2 72

0,05 66

0,2 67

0,05 55

3,1 30

3,1 52

Sloučeniny D a P ze stavu techniky byly již popsány v odstavei”dosavadní stav techniky”. Z uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou podstatně aktivnější než sloučeniny ze známého stavu techniky.

-39Příklad testu 2

Vliv na antigenem indukovanou bronchokonstrikci u senzitizovaných morčat

Použitými testovanými zvířaty jsou samci morčat kmene Hartley /hmotnosti asi 400 až 500 g/. Tato zvířata se senzitizují Morrisovou metodou /H.R.Morris, Sr.J. Pharmac., 67, 179 - 184 /1979//. Morčata se injektují dvakrát subkutánně a intraperitoneálně vždy 25 mg vaječného albuminu /stupen 5, Sigma/ v týdenních intervalech. 7 dní po; těchto týdenních injekcích se zvířata nechají jeden den hladovět a pak se na ně působí aerosolem vaječného albuminu /10 mg/ml/. Všechna zvířata takto ovlivněná odpovídají křečemi, svědčícími o r^spiračním nedostatku způsobeném stahem dýchacích cest, během 6 minut.

minut před podnětem způsobeným vaječným albuminem se orálně každému zvířeti podá jedna z testovaných sloučenin uvedených v tabulce 4.Sloučenina se hodnotí jako účinná, jestliže u zvířete nevzniknou křeče během 6 minutové inhalace Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

tabulka 4

Slouč.	dávka	inhibiční rychlost
př.č.	/p.o., mg/kg/	Λ/
3	OJ	100
	0,025	60
6	0,4	100
	OJ	80
	0,025	40

0r. ZDENKA KOfteJZOVÁ

Claims

PATENTOVÉ N A'R O K Y

1. Sloučenina obecného vzorce I kde

A-B znamená skupinu vzorce -^C=CH- nebo atom dusíku, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu, mající 6až 10 atomů uhlíku v aromatickém karbocyklickém kruhu a která je nesubstituo>vaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným z atomů halogenu, alkylových skupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupin, obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku, nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylová skupina, obsa-41hující 1 až 4 atomy uhlíku, je substituována alespoň jednou arylovou skupinou definovanou výše a

4 7,nampná alkylenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, a její farmaceuticky přijatelné sole.
2. Sloučehina podle nároku 1, mající obecný vzorec la /la/ ve kterém Z a R^ mají význam uvedený v nároku 1.
3. Sloučeniny podle nároku 2, ve kterých atom uhlíku v poloze 14a je v R-konfiguraci.
4. Sloučeniny podle nároku 2 nebo nároku 3, ve kterých R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku.
5. Sloučeniny podle nároku 2 nebo nároku 3, ve kterých r1 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

-426. Sloučeniny podle nároků 2 nebo 3, ve kterých S¹představuje atom vodíku nebo ethylovou skupinu.
7. Sloučeniny podle nároku 2 nebo 3, ve kterých představuje atom vodíku.
8. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7, ve kterých Z představuje alkylenovou skupinu, mající 3,5 nebo 7 atomů uhlíku.
9. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 2 až 7, ve kterých Z představuje trimethylenovou skupinu nebo

3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu.
10. Sloučeniny podle kteréhokoliv v nároků 2 aý 7, ve kterých Z představuje trimethylenovou skupinu.
11. Sloučeniny podle nároku 1, mající obecný vzorec Ib

-43ve kterých Z a R¹ mají význam uvedený v nároku 1.
12. Sloučeniny podle nároku 11, ve kterých je uhlíkový atom v poloze 14b> v R-konfiguraci.
13· Sloučeniny podle nároku 11 nebo nároku 12, ve kterých R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nesubstituovaný fenyl nebo substituovanou benzylovou skupinu.
14. Sloučeniny podle nároku 11 nebo nároku 12, ve kterých R¹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku.
15· Sloučeniny podle nároku 11 nebo nároku 12, ve kterých R¹ představuji atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
16. Sloučeniny podle nároku 11 nebo nároku 12, ve kterých R¹ představuje atom vodíku nebo ethylovou skupinu.
17. Sloučeniny podle nároku 11 nebo nároku 12, ve kterých R¹ představuje atom vodíku.
18. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 11 až 17, ve kterých Z představuje alkylenovou skupinu, mající 3,> nebo 7 atomů uhlíku.
19. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 11 až 17, ve kterých Z představuje trimethylenovou skupinu nebo

3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu.
20. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 11 až 17, ve kterých Z představuje trimethylenovou skupinu.

-4421 . Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

A-B představuje atom dusíku,

R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo nesubstituovanou benzylovou skupinu a

Z představuje alkylenovou skupinu, mající 3, 5 nebo 7 atomů uhlíku.
22. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

A-B představuje skupinu vzorce =C=CITRl představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a

Z představuje alkylenovou skupinu, mající 3,5 nebo 7 atomů uhlíku.
23. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

A-B představuje atom dusíku,

Bí představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a

Z. představuje trimethylenovou skupinu nebo

3,3-dimethyltrimethylenovou skupinu.
24. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

A-B představuje skupinu vzorce =C=CIí-_r představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

-45Z představuje trimethylenovou skupinu nebo 3,J-dimethyltrimethylenovou skupinu.
25. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

A-3 představuje atom dusíku,

R¹ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

Z představuje trimethylenovou skupinu.
26. Sloučenina podle nároku 1, ve které

A-3 představuje skupinu vzorce ^C&CH-,

R¹ představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethy lovou skupinu a

Z představuje trimethylenovou skupinu.
27. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

A-B představuje atom dusíku,

R¹ představuje atom vodíku a 2 představuje trimethylenovou skupinu.
28. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých

A.3 představuje skupinu vzorce =C=CH-,

R¹ představuje atom vodíku a 2 představuje trimethylenovou skupinu.

-4629» Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 21 až 28, ve kterých atom uhlíku v poloze 14b je v R-konfiguraci.
30. 4-/1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl/máselná kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
31 . 14b/R/-/4-/1,2,3»4,10,14b-Hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl/máselná kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
32. 4-/1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino/l ,2-a/pyrrolo/2,1-c//1,4/benzazepin-2-yl/máselná kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
33· 14b/R/-4-/l ,2,3,4,10,14b—Hexahydropyrazino/1,2-a/pyrrolo/2,1-c//1,4/benzazepin-2-yl/máselná kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
34. 14b/S/-4-/1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino/1,2-a/— pyrrolo/2,1-c//1,4/benzazepin-2-yl/máselná kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.
35. Farmaceutický přípravek pro léčbu nebo profylaxi astma a alergií, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi a farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterém je aktivní sloučeninou alespoň jedna sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34.
36. Způsob léč^yh ebo profylaxe- astma nebo alergií u savců, trpících nebe náchylných k astma nebo alergiím, vyznačuj c s e t í m, že zahrnuje podání účinného množství/aktivní \loučeniny uvedenému savci, kde aktivní slouč/nina je alespoň jedna sloučenina obecného vzorce

-47I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34.

3<Ζ> Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34,vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II /11/ kde

A-3 má význam definovaný v nároku +, s kyselinou halogenkarboxylovou nebo jejím esterem obecného vzorce III

X - Z - COOR¹ /111/ kde Z a R¹ mají význam definovaný v nároku 1 a X předsta· vuje atom halogenu.
38. Použi 34 pro léčb sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až. p profylaxi astma nebo alergií.

-48Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 34 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo profylaxi astma nebo alergií.

Vzorec pro anotaci /1/