CZ308294A3

CZ308294A3 - 9a-N-(N-CARBAMOYL) AND 9a-N-(N-THIOCARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHOMYCIN A

Info

Publication number: CZ308294A3
Application number: CZ943082A
Authority: CZ
Inventors: Nedjeljko Kujundzic; Gabrijela Kobrehel; Zeljko Kelneric
Original assignee: Pliva Pharm & Chem Works
Priority date: 1993-12-08
Filing date: 1994-12-07
Publication date: 1995-07-12
Also published as: EP0657464A1; HRP931480A2; EP0657464B1; CZ288554B6; US5629296A; ES2096401T3; BG99242A; DE69400817T2; RO113854B1; SI9400434A; UA39870C2; RU94042916A; DE69400817D1; SK146994A3; CA2137395C; HUT69283A; RU2131878C1; HRP931480B1; PL306154A1; JPH07252292A

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká 9a-N-(N'~karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, nových semisyntetických makrolidových antibiotik azalidové řady majících antibakteriální účinky, přičemž mají obecný vzorec I:

X=C-NH-R

I

kde R znamená C^-C^alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu „„, - znamená''kyslík nebo síru-,- dále -se týká - jejich...farmaceuticky_____ přijatelných přídavných solí s anorganickými nebo anorganickými kyselinami, dále způsobu jejich přípravy, způsobu přípravy farmaceutických prostředků i použití získaných farmaceutických*pro

- ^—.středků. pro_léčení_bakteriálnich infekcí._·

Dosavadní stav techniky

Erythromycin A je makrolidové antibiotikum, jehož struktura je charakterizována čtrnácticlenným makrolaktonovým kruhem majícím karbonylovou skupinu v poloze C-9. McGuire jej nalezl v roce 1952 (Antibiot. Chemother., 1952:281) a po 40 let bal považován zaspóTeh 1 ivé~a učínrié áhVimíkrdblální‘čiňidIčTpři”Tečení onemocnění, způsobených Gram-positivními a některými Gram-negativními mikroorganismy. Nicméně v kyselém prostředí se snedoo konvertuje na androerythromycin A, inaktivní C-6/C-12 metabolit spiroketální struktury (kurath P. a kol., Experientia 1971; 27:362). Je velmi dobře známo, že spirocyklizace aglykonového kruhu erythromycinu A je úspěšně inhibována chemickou transformací c-9 ketonů nebo hydroxyškupín v c-6 a/nebo C-12 poloze. Oximací C-9 ketonů (Djokič a kol., Tetrahedron Lett., 1967; 1945.) a následnou modifikací se získaný 9(E)-oxim převede na 9-|0-(2-methoxyethoxy)-methyloxim|erithromycin A. ____ __ (ROKSITROMICIN) (Ambrieres, G. S., FR 2,473,525/1981) nebo 9(S)-eritrhomycylamin (Egan R. S.a kol., J. Org..Chem., 1974; 39:2492) nebo jejich více komplexní oxazinové deriváty, 9-deoxo-ll-deoxy-9,11- {imino | 2- (2-methoxyethoxyethyethyliden J oxy3--9 (S) -erythromycin A (DIRITROMYCIN) (Lugar P. a kol?, J. Crist. Mol. Struct., 1979; 9:329), nové semisyntetické makrolidy byly syntetizovány, přičemž mezi jejich základní vlastnosti, kromě větší stability v kyselém prostředí, jsou lepší farmakokinetické vlastnosti a dlouhý poločas vzhledem k výchozímu antibiotiku erythromycinu A. Třetím způsobem používaným pro modifikování C-9 ketonů je Beckmannův přesmyk 9(E)-oximu a redukce získaného iminoetheru (Kobrehel G. a kol., U. S. Pat. 4,328,334, 5/1.982)na ll-aza-10* *

-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A) za rozšíření čtrnáctičlenného ketolaktonového kruhu na patnáctičlenný azalaktonový kruh. Reduktivní N-methylací 9a-aminoskupiny podle Edchweilerova-Clarkova způsobu (kobrehel G. a kol., BE Pat. 892,357,7/1982) nebo předběžným chráněním aminoskupiny konverzí na korespondující N-oxidy a pak alkylací a redukcí se syntetizuje (Bright G. M., U. S. Pat. 4,474,768,

10/1984) N-methyl-ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A, AZITROMYCIN), prototyp azalidových antibiotik, jež, kromě širokého antimikrobiálního spektra zahrnuje Gram-negativní bakterie a intracelu3 lární mikroorganismy, přičemž je charakteristický specifický mechanismus transportu vůči místu aplikace, dále dlouhý biologický poločas a krátká doba terapie. V EP A 0 316 128 (Bright G. II.) jsou objeveny nové 9a-allylové a 9a-propargylové deriváty 9-deoxo-Sa-aza-9a-homoerythromycinu A a v U. S. Pat. 4,492,688, 1/1985 {Bright G. M.) je popsána syntéza a antibakteriální účinnost korespondujících cyklických etherů. V Chorvatské patentové přihlášce 381-03/93-05/041 (559-93-1)je dále popsána syntéza a spektrum účinnosti nových sloučenin 9-deoxo-9a-aza-ll-deoxy-9a-homoerythromycinu A 9a,ll-cyklických karbamátů a jejich O-methyl derivátů.

Podle znalostí a vědomostí v dané oblasti techniky dosud nebyly objeveny 9a-N-(Ν'*-karbamoy 1) a 9a-N-(N*-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A a jejich farmaceuticky přijatelné přídavné soli s anorganickými nebo anorganickými kyselinami, způsob jejich přípravy i preparační způsoby a použití odpovídajících farmaceutických přípravků.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno a je předmětem tohoto vynálezu, že 9a-ŇT

-(N*-karbamoy1) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, nová semisyntetická makrolidová antibiotika' ázaridovéraáy’a' jejich fařmaceuticky přijatelné přídavné šbli s anorganickými nebo organickými kyselinami mohou být připravena reagováním 9-depxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s isokyanáty nebo isothiokyanáty a popřípadě reakcí získané 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thxokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Bylo zjištěno, že,nové 9a-N-(N'-karbamoy 1) a 9a-N-(N'’-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecne,hfl^V-7ΛtPO —-T— ..... I., i I I . ,..111.1.-...1..-. II— I-»——-!........

X=C-NH-R

kde R znamená C^-C^ alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a X znamená kyslík.nebo síru, a jejich farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, mohou být při“ praveny reagováním 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A s isokyanáty nebo.isothiokyanáty, obecného vzorce II:

R-N=C=X (II) kde R a X mají výše uvedený význam, v toluenu, xylenu nebo některých jiných aprotičkých rozpouštědlech, při teplotě 20 až 110 °C, přičemž v isokyanátech obecného vzorce II znamená R fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu nebo nesubstituované nebo substituované aromatické pětičlenné a šestičlenné kruhy mající je >

den nebo dva heteroatomy, příprava je in šitu Curtiusovýn přesmykem odpovídajícího kyselého azidu při zvýšené teplotě.

Farmaceuticky přijatelné přídavné soli, jež také jsou předmětem tohoto vynálezu, se získávají reagováním 9a-N-(N'-kařbamoyl) a 9a-N-(N*-thiokarbamoyl derivátů 9-erythromycinu A s alespoň ekvimolárním množstvím korespondující anorganické nebo organické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina methafosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina methansulfonová, ' kyselina laurylsulfonová, kyselina stearová, kyselina palmitová, kyselina jablečná, kyselina ethyljablečná, kyselina laktobionová, kyselina šťavelová, kyselina salicylová, a podobné kyseliny, v rozpuštědle, jež je inertní vůči dané reakci. Přídavné soli se izolují odpařováním rozpouštědla, nebo, alternativně, filtrací po spontánním srážení nebo srážení tím, že se přidá nepolární korozpouštědlo.

9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N^#-thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné přídavné soli s anorganickými nebo anorganickými kyselinami mají antibakteriální účinky in vitro. Minimální inhibiční koncentrace (MIC, mcg/ml) se určují zřeáovací metodou na mikrodestičkách podle doporučení Národního Úřadu pro klinické laboratorní standardy (NCCLS, M7-A2). Z Tabulky 1 je evidentní, že standardní řetězce a klinické testované izolaty jsou náchylné k tomu, aby byly citlivé na nově' utvořené sloučeniny. Lze je tedy použít k dezinfikování místností, chirurgických nástrojů a lidí a jako terapeutická činidla při léčení infekčních onemocnění u živočichů, zejména pak u savců a u lidí, a to u onemocnění, způsobených širokým spektrem Gram-pozitivních bakterií, mykoplasmat a obecně patogenními mikroorganismy, jež mají. jsou...citlivé ..na,sloučeniny, obecného,....— vzorce I. Sa tímto účelem mohou být výše uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné přídavné soli podávány orálně v běžných dávkách od 0,2 mg/kg hmotnosti těla denně do 250

- mg/kg/den-,- -ne jvýhodně ji-- pak- od 5 do 50 mg/kg/den-,- -nebo paren- terálně ve formě podkožních a vnitrosvalových injekcí.

Tabulka 1

---------Antibakteriá-ln-í- i-n vit-ro -úč-i-nky -nových-9a-K--(-N*-karbamoyl-j-a--------9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythrcmycinu A v porovnání s výchozím aminem

Testovaný organismus	HIC (mcg/tnl)
9a-NH*	1	4	5	6	7**
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228	3.12	6.25	25.0	3.12	6.25	6.25
Staphylococčuš áureus . ATCC6538P ............	‘3-.-12·	-1-56’	-12:5-	-6?25-	-3.-12-	-3,12-
Micrococcus flavus ATCC 10240	1.55	3.12	12.5	6.25	. 3.12	1.56
Streptococcus faecalis ATCC 8043 ,	3.12	3.12	. 6.25	3.12	3.12	1.56
Bači 11us subtilis NCTC 8236	12.5	1.56	25.0	6.25	3.12	1.56
B.pumilus NCTC 8241	12.5 .	6.25	1 12.5	. 6.25	3.1.2	1.56
B.cererus ATCC 11778	3.12	6.25	12.5	12.5	6.25	6.25
Pseudomonas aerugitiosa NCTC 10490 ’	25.0	25.0	50.0	50.0	50.0	50.0'
Esherichia co]i ATCC 10536	3.12	12.5	12.5	12.5	25.0	12.5
Salmonella Panama 6117	3.12	6.25	25.0	25.0 >100.0	>100.0
BHS-A Streptococcus pyogenes J-21 BHS-B Streptococcus Agalactiae J-22	3.12 1.56		12.5 12.5	3.12 1.56

* 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A * čísla označující nově syntetizované sloučeniny z odpovídajících Příkladů

Způsob přípravy 9a-H- (N'-karbamoyl) a 9a-N- (Η'-thiokarbámoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A podle tohoto vynálezu je ilustrován následujícími Příklady, jež však nijak neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

9^deoxo-9a-N-(N'-isopropyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homo2rythromycin A

Směs 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (7/27 g; 0,01 molu), isopropylisokyanát (0,94 g; 0,011 molu) a toluenu (40 ml) se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °Č. -Reakční směs se pak odpaří při sníženém tlaku (40 °C) do sucha, čímž se získá surový 9-deoxo-9a-N-(I-l'-isopropyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoeryth- ;

romycin A (7,0 g; 86,2 %), teplota tán-í-128 až 136 °C. Po rakrys- í talizaci získaného produktu ze směsi methanolu s vodou se získá chromatografíčky homogenní substance mající následující fyzikálně chemické hodnoty:

teplota tání: 135 ^-144 C

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20), Rf 0.351.

— ~ -CHCl/^OI-I-honc..^ __________________________________________________

IR (KBr) cm*¹ 1730, 1625,. 1515, 1455, 138), 1270, 1165, 1050,

950.

......^{; J}H NMRpOO MHžýCDCy S.....5.00 (1H, H-13), 4.85 (·1Η,-Η-1^υ), 4.47 (ΙΗ,-Η-Ι’), -- -......

.4.02 (1H, H-3), 3.91 (1H, -CH(CH₃)₂), 3.50 (1H,

H-5), 3.43 (1H, H-9a), 3.28 (3H, 3”-OCH₃), 2.49 (lil, H-9b), 2.32 [6H, 3’-N(CH₃)₂, 2.31 (1H,

.................................. H-8V1.62(lH,.H;7a),.L29,(3H,_ig_;CH,), 1.14 _ _ _ [6H,-CH(CH₃)₂], 1.13 (III, H-7b), 1.04 (3^

- 8-CH₃). ..........

¹³C NMR (75 MHz, CDCJ₃) δ 175.5 (C-l), 158.2 (9a-NCONH), 103.8 (C-Γ),

96.0 (C-l”), 87.9 (C-5), 78.8 (C-3), 48.8 (3”OCH₃), 45.5 (02), 42.2 [-CH(CH₃)₂], 39.9 [3’N(CH₃)J, 27.4 (08), 22.9 [-CH(CH₃)₂, 20.5 (8-CH₃), 12.2 QIO-CH ).

Příklad 2

9-deoxo-9a-I4- {Ν'-|(4-methyl-5-oxazol)-karbamoyl[}-9a-aza-9a-homo_____ery.thr.omy.cin-A—.......... — ......- ——............... ----------------------------Směs 9-deoxo-9a-aza-9a-horooerythromycinu A (4,8 g; 0,0065 molu, azidu kyseliny 4-methyl-5-oxazol-karboxylové (1,0 g; 0,0066

.. mol) a bezvodého toluenu (30 ml) se zahřívá po dobu 15 minut na teplotu varu a pak se destilací za sníženého tlaku (40 °C) odpaří do sucha. Získaný zbytek se suspezuje v acetonu (20 ml), míchá za teploty místnosti a pak.se získané krystaly filtrují za získání 9-deoxo-9a-N-{N'-|(4-methyl-5-oxazol)-karbamoyl| }-9a-aza-9a-honioerythromycinu A (5,4 g; 93,3 %), teplota tání 174 až 177 °C. Re..krystalizaci z ..horkého, acetonu se získá produkt čhromatograf icky homogenn£-ma jící-následuj ící-fyzikáině - chemické “konstanty:——-Teplota tání: 181 až 183 °C

TLC, EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt_? (100:100:20), Rf 0.149.

CHCl₃-CH₃OH-fconc. NH₄OH (6:1:0.1), Rf 0.491.

IR (KBr) cm⁴ 1730, 1680, 1655, 1490, 1460, 1380, 1170, 1050,

755,660.

^JH NMR (300 MHz, Py d₅,50°C) δ 9.02 (9a-N-CONH), 7.95 (-CH=N) 5.71 (1H, ' H-13), 5.15 (1I-I, H-l”), 4.94 (ΙΗ, H-l’), 4.77 (1H,

H-3), 4.07 (1H, H-5), 3.96 (1H, H-9a), 3.44 (3H, 3”-OCH₃), 2.50 (1H, H-9b), 2.32 [6H, 3’N(CH₃)₂], 2.34 (ΙΗ, H-8), 2.35 (1H, H-7a), 1.68 (3H, 10-CH₃), 1.97 (1H, H-7b), 1.09 (3H, 8-CH₃).

¹³C NMR (75 MHz, Py d₅,50°C) δ 177.2 (C-l), 157.2 (9a-NCONH), 104.2 (C-l’),

96.9 (C-l”), 86.6 C-5), S0.5 (C-3), 50.1 (3”OCH₃), 46.5 (C-2), 42.2 (C-4), 41.0 [3’N(CH₃)J, 29.1 (C-8), 21.2 (8-CH₃), 14.1 (10CH₃), 149.9, 142.2, 128.2 a: 12.2 (4-metliyl-5oxazol ).

IR (CHC1₃) cm'¹

Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ

Příklad 3

9-deoxo-9a-N-| N'-(2-furyl)-karbamoyl|-9a-aza-homoerythromycin A

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 2 získá z 9-deoxo -9a-aza-9a-homoerytnromycinu A (2/18 g; 0,003 molu), azidu kyselí ny 2-furankarboxylové (0,5 g; 0,0036 molu) a toluenu (15 ml) prys kyřičný zbytek (2,1 g), z něhož se získá chromatograficky na šili kagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CHCl^-CH^OH (7:3) 9-deoxo-9a-N-|N'-{2-furyl)-karbamoy1j-9a-aza-9a-homoerythro mycin.A (1,7 g;77rQ .%). (nající následující fyzikálně chemické konstanty:

Teplota tání: 155 159 °C

TLC, EtAc-(n-C₆H₍.)-NHEt₂ (100:100:20), Rf 0.262.

CHCIj-CHjOH-tonc. ΝΗ,ΟΗ (6:1:0.1), Rf 0.574.

1730, 1655, 1520, 1460, 1380, 1270, 1165, 1050, 1000, 955,900,830,730. ,

8.51 (9a-N-CONH), 7.24 (-O-ffl=) 6.34 (-OCH=CH-), 6.00 (-CH«C-NH), 5.04 (1H, H-13), 4.77 (1H, H-l”), 4.47 (1H, H-l’), 4.01 (1H, H-3), 3.42 (1H, H-5), 3.47 (1H, H-9a), 3.35 (3H, 3”OC1I₃), 3.25 (1H, H-9b), 2.50 [6H, 3’-N(CH₃)₂], 2.07 (1H, H-8), 1.45 (1H, H-7a), 1.20 (1H, H*7b), 1.15 (3H, ÍÓ-CII₃), 0.90 (3H,'8-CHjí

175.5 (C-l), 155.4 (9a-NCQNH), 101.9 (C-Γ), 95.3 (C-l), 84.4 (C-5), 78.6 (C-3), 48.8 (3”OC11₃), 44.6 (C-2), 40.0 (C-4), 40.1 [3’N(CH₃)₂], 27.7 (C-8), 19:7 (8-CH₃), 13.2 (Í0- CH₃), 147.7,136.5,118.9,98.0 (5-furanoyl).

¹³CNMR (75 MHz, DMSO) S

Příklad 4

9-deoxo-9a-N-|Ν'-(4-pyridy1j-karbamoyl|-9 a-áža-9 a-homoerythřomyEÍ

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 2 se získá z 9-de oxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (2,18 gj 0,003. molu), azidu kys liny isonikotinové (0,53 g; 0,0036 molu) a toluenu (15 ml) prysky

- 10 .řičný zbytek (2,26 g), z něhož se rekrystaiizaci ze.směsi methanolu a vody získá 9-deoxo-9a-N-[Ν'-(4-pyridyl)-karbamoyl|-9a-aza-9a_____-homoerythromy.cinA..(1,9 g_74./.L-USÍí cí Jiásledující fyzikálně chemické konstanty:

Teplota tání: 149 /v 153 °C

TLC, ElAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂ (100:100:20), Rf 0.0S9.

CHCl₃-CH₃OH-fconc. NH₄OH (6:1:0.1), Rf 0.441. - - IR (CHCy cín'¹ ‘ 1730, 1650, 1590, 1510, 1460, 1380, 1330, 1280,

1165,1050,1000,955,900,830,730.

‘.H NMR (300 MHz, DMSO) S 8.66 (9a-N-CONH), 8.25, 7.35 (4-^ridyl), 5.16 (1H, H-13), 4.89 (1H, H-l”), 4.52 (1H, H-T), 4.15 ' ' (ΙΗ,Ή-3), 3.53 (1H-, H-5), 3.51 (lH, H-9a), 3.33 “ _ _jr₃H_í-₃’’;oCHp?3;28^>XlHrH^b)r2:3416Hr3·’--^-NCOyj, 2.28 (1H, H-8), 1.62 (1H, H-7a), 1.23 (III, H-7b), 1.36 (3H, 10-CHJ, 1.04 (3H, 8-CH₃).

¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 176.1 (Cl), 155.5 (9a-NCONH), 102.2 (C-l’),

95.5 (C-l”), 84.3 (C,5), 78.7 (C-3), 48.9 (3”OCH₃), 44.8 (C-2), 40.2 (C-4), 40.4 [3’N(CH₃)₂], 27.8 (C-8), 20.2 (8-CH₃), 14.4 (10CH₃), 149.8,148.0,1J 3.9 (4-pyridyl).

Příklad 5

9-dex?xo-9a-N- (N'-fenyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 2 se získá z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (2,0 gj 0,0027 molu), azidu kyseliny benzoové (0,5 g, 0,0034 molu) a toluenu (15 ml) pryskyřičný zbytek (2,43 g), z něhož se chromatograficky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CI^Clz-CH^OH (85:15) 9-deoxo-9a-N-(N'-fenyl-karbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,4 g; 61,4 %) mající následující fyzikálně chemické konstanty: Teplota tání: 126 zv 130 °C

TLC, EtAc-tn-qHJ-NHEtj (100:100:20), Rf 0.345.

CHCl₃-CH₃OH-tonc. NH₄OH (6:1:0.1), Rf 0.637.

JRfKB^cnr¹ 1730, 1645, 1600, 1539, 1510, 1455, 1380, 1315,

1240,1165,1045,950, 895, 755,690.

Ή NMR (300 MHz, DMSO) 5 8.11 (9a-N-CONH), 7.30, 7.35 (phenyl), 5.05 (IH, H-13), 4.79 (1H, H-l”), 4.46 (1H, H-l’), 4.04 (1H, H-3), 3.46 (1H, H-5), 3.28 (1H, H-9a), 3.23 (3H, 3”-OCH₃), 3.16 (1H, H-9b), 2.34 [6H, 3’N(CH₃)₂], 2.16 (1H, H-8), 1.58 (1H, H-7a), 1.15 (1H, H-7b), 1.25 (3H, 10-CH₃), 0.90 (3H, 8-CH₃).

¹³C NMR (75 MHz, DMSO) 5 175.6 (0-1), 156.1 (9a-NCONH), 102.0(0-1’),

95.4 (Ο-Γ), 84.4 (C-5), 78.5 (C-3), 48.9 (3”........O'CH₃); 44.6 (C-2), 39.4 (0-4), 40.1 [3’N(CH₃)₂], 27.3 (C-8), 20.0 (8-CHJ, 14.0 (10CH₃), 140.6,127.9 a 114.4 (phenyl).

Příklad 6

9-deoxo-9a-N-(N'“benzyl-karbamoyl)-9a-aza-homoerythromycin A

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 1 se získá z 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (7,27 g; 0,01 molu), benzylisokyanatu (1,33 g; 0,01 molu) a toluenu (15 ml) pryskyřičný zbytek (8,4 g), z něhož se chromatograficky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CHCl^-CH^OH (7:3) 9-deoxo-9a-N-fS*-běnžyl-KářbámóýI)-Sa-aža-9á-hčmoérýthrbmyci'nA ( 6,5g~, '75; 6* %) mající následující fyzikálně chemické konstanty:

Teplota tání: 142 zv 144 °C .

...,~.TLC, .EtAc-(n-C₆H₆)-NHEt₂(100:100:20),..Rf0.355,...............„........

CHCI₃-ČH₃OH-£onc. NH₄OH (6:1:0.1), Rf 0.621.

IRfKBi^cm'¹ 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045,

950,895,755,700.

^^ÍTnMR (300 MHz, CDC1₃) <5 730, 5.00/Τ4Όψθί^

4.83 (1H, H-l”), 4.48 (1H, H-l’), 4.00 (1H, H-3), '3.52 (1H, H-5), 3.48 (1H, H-9a), 3.28 (3H, 3OCH₃), 2.51 (1H, H-9b), 2.56 [6H, 3’-N(CH₃)₂],

2.34 (1H, H-8), 1.66 (1H, H-7a), 1.10 (1H, Ii-7b), 0.99 (3H, 10-CH₃), 1.36 (3H, 8-CH₃).

1-.12...- ___________________________ , ¹³CNMR(75MHz,CDCl₃)6 175.7 (C-l), 159.3 (9a«NC0NH), 103.8 (C-Γ),

96.5 (C-l”), 88.8 (C-5), 78.8 (C-3), 48.9 (3”OCH₃), 45.9 (C-2), 40.4 (C-4) 40.2 [3’...... .

CH₃), 139.1, 128.3, 127.2 a .. 126.8, 45.9 (-CH₂<w

Příklad 7 - 9-deoxo-9a-N- (N '-benzyl- thiokarbamoyl) -9a-aza-9a-homoery.thromycin A

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 1 se ze .směsi 9-, -deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (7,27 g; 0,01 molu), benzylisothiokyanatu (1,50 g, 0,01 molu) a toluenu (30 ml) jež se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 30 °Č, izoluje pryskyřičný zbytek (8,6 g), z něhož se chromatograficky na silikagelové koloně za použití rozpoustědlového systému CHCl^-CH^OH (7:3) získá 9-deoxo-9a-N-(N'-benzyl-thiokarbamoyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (7,2 g; 82,1 %) mající následující fyzikálně chemické vlastnosti: Teplota’tání: 119122 °C

TLC, EtAc-Cn-qHJ-NHE^ (100:100:20), Rf 0.370.

CHC!₃-CH₃OH-lonc. NH₄OH (6:1:0.1), Rf 0.689.

IRtKBOcm¹ 1730, 1630, 1525, 1410, 1380, 1270, 1165, 1045,

950,895,755,700.

^JH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.36, 4.85, 4.72 (-CH₂-C₆H₅), 4.75 (1H, H-13), 4.87 (1H, H-l”), 4.41 (1H, H-l’), 4.10 (1H, H-3), 3.81 (1H, H-ll), 3.49. (1H, H-5), .3.30 (3H, 3”OCH₃), 3.03 (1H, H-4”), 2.34 [6H, 3’-N(CH₃). ],

2.31 (ÍH, H-8), 1.52 (1H, H-7a), 1.26 (1H, H-7b),

1.31 (3H, 10-CH₃), 0.96 (3H, 8-CH ).

♦»

Příklad 8

9-deoxo-9a-N-1N'-(1-naf tyl) -karbamoyl | -9a-a2a-9a-homoerythromycin A

Analogicky jako při způsobu podle Příkladu 1 se ze směsi 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (7,27 a; 0,01 molu), 1-naftylisokyanatu (1,7 g; 0,01 molu) a toluenu (40 ml) jež se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, izoluje pryskyřičný zbytek (9,0 g), z něhož se chromatograficky na silikagelové koloně za použití rozpouštědlového systému CIICl^-CH^OH-kónc. NH^Oií (6:1:0,1) získá 9-deoxo-9a-N-jΝ'-(1-naftyl)-karbamoylJ-9a-aza-9a-homoerythromycin A (7,8 g; 86,6 %) mající následující fyzikálně chemické vlastnosti:;

_ · Teplota tání: 134 137 ^QC

TLC, EtAc-(n-C₆I-I_c)-NHEt₂ (100:100:20), Rf 0.335.

CHC1₃-CH₃OH-Jfconc. NH₄OH (6:1:0.1), Rf 0.658.

IR (CHCI₃) cm'¹ 1740, 1635, 1530, 1500, 1455, 1380, 1340, 1265,'

1160, 1050, 1010,960, 890, 795,775,735; 700.

Průmyslová využitelnost '9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'^thiokarbamoyl) deriváty 9-deoxo-9á-áza-’9a-fiomÓěfýtftřbjnycihu''Si ježjsou předmětem ťohOto’·vy- --·'· nálezu, jsou významné pro farmaceutický průmysl, nebot tvoří účinnou složku ve farmaceutických prostředcích pro léčení bakteriál·- Xs ních infekcí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 9a-N-(N -karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivát./ 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce I:

X=C-NH-R kde R znamená C^-C^alkylovou, arylovou nebo arylkylovou skupinu a X znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky přijatelné přídavné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. ·.
2. Substance podle nároku 1, vyznačující se tím, že R znamená C^-C^alkylovou skupinu a X znamená atom kyslíku.
3. Substance podle nároku 2, vyznačující se tím, že C^-C^alkylová skupina znamená isopropylovou skupinu.
4. Substance podle nároku 1,vyznačující se tím, že R znamená arylovou skupinu a X znamená atom kyslíku.
5. Substance podle nároku 4, vyznačující se tím, že arylová skupina znamená fenylovou skupinu.
6. Substance podle nároku 4,vyznačující se tím, že arylová skupina znamená 1-naftylovou skupinu.
7. Substance podle nároku 4, vyznačující. se tím, že arylová skupina znamená nesubstituovaný nebo substituovaný pětičlenný nebo šestičlenný kruh s jedním nebo dvěma heteroatomy a X znamená atom kyslíku.
8. Substance podle nároku 7, vyznačující se tím,

-· že heteroarylová skupina znamená 4-methyl-5-oxazolovou skupinu

7 ........ .................................. ^: .........................
9. Substance podle nároku 7,vyznačující se tím, že heteroarylová skupina znamená furylovou skupinu.
10. Substance podle nároku 7,vyznačující se tím, že heteroarylová skupina znamená 4-pyridylovou skupinu.
11. Substance podle nároku 1,vyznačující se tím, že R znamená arylkylovou skupinu a X znamená atom kyslíku.
12. Substance podle nároku 11,vyznačující se tím že R znamená benzylovou skupinu.

. .. . ...
13 . Substance podle, nároků 1, v y-z n a č-u· j· í-c.....í---- s- e-~......-t—í-m,že R znamená arylkylovou skupinu a X znamená atom síry.

*
14. Substance podle nároku 13,vyznačující se tím ; že R znamená benzylovou, skupinu..^........... „„ ...... „ _______ _______ _________
15. Způsob přípravy 9a-N-(N'-karbamoyl) a 9a-N-(N'-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A obecného vzorce I:

X=C-NH-R kde R znamená e^-C₃alkylovou, arylovou nebo arylkylovou skupinu a X znamená atom kyslíku nebo síry, vyznačující se t í m, že 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A reaguje s isokyanáty nebo isothiokynáty obecného vzorce XI:

R-N=C=X (II) kde R a X mají výše uvedený význam, v toluenu, xylenu nebo jiném aprotickém rozpouštědle, při teplotě 20 až 110 °C, sloučeniny obecného vzorce II, kde R znamená fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu nebo nesubstituované nebo substituované aromatické pětičlenné a šestičlenné kruhy mající jeden až dva heteroatomy a X znamená atom kyslíku nebo síry jsou připraveny in sítu pomocí Curtiusova přesmyku korespondujícícho azidu kyseliny při zvýšené teplotě.
16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a antibakteriálně účinné množství substancí podle nároku 1.
17. Použití substance podle kteréhokoli z nároku 1 až 14 k přípravě farmaceutických prostředků pro léčení bakteriálních infekcí.