CZ303138B6

CZ303138B6 - Arylmethylkarbonylaminothiazolové deriváty a jejich použití jako protinádorová cinidla

Info

Publication number: CZ303138B6
Application number: CZ20020486A
Authority: CZ
Inventors: Pevarello@Paolo; Amici@Raffaella; Villa@Manuela; Salom@Barbara; Vulpetti@Anna; Varasi@Mario
Original assignee: Nerviano Medical Sciences S.R.L.
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 2000-08-11
Publication date: 2012-04-25
Also published as: JP2003507461A; CZ2002486A3; US20050004120A1; HRP20020127B1; BG65484B1; CY1107108T1; NO20020683D0; BG106481A; NO323576B1; ATE375987T1; US6114365A; HK1054233B; EA005375B1; AP2002002441A0; CN100410245C; WO2001014353A1; HK1054233A1; KR100827563B1; CA2381097A1; GEP20053475B

Abstract

2-Amino-1,3-thiazolové deriváty, predstavované obecným vzorcem I nebo II, jejich použití pri lécení napríklad rakoviny, bunecných proliferacních chorob, Alzheimerovy choroby, virových infekcí, autoimunních nemocí nebo neurodegenerativních nemocí, a zpusob jejich prípravy.

Description

Arylmethylkarbonylaminothiazolové deriváty a jejich použití jako protinádorová činidla

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká arylmethylkarbonylaminothíazolovýeh derivátu, konkrétně 2-(arylmethylkarbonylarnino)-l,3-thiazolíi. způsobů přípravy, farmaceutických přípravku je obsahujících, a jejich využití jako terapeutických činidel, zejména při léčbě rakoviny a buněčných proliťeraěních chorob.

Dosavadní stav techniky

Existuje několik cytotoxických léků, jako např. fluoruracil (5-FU), doxorubicin a camptotheciny, které poškozují DNA nebo ovlivňují buněčné metabolické pochody a tím, v mnoha případech nepřímo narušují buněčný cyklus. Vyvoláváním nevratných škod v normálních i nádorových buňkách vykazují tato léčiva významnou toxicitu a vedlejší účinky.

V tomto ohledu je vysoce žádoucí vyvinout vysoce specifické protinádorové látky, které by selektivně vedly k poškození a apoptóze nádorových buněk, se stejnou účinností jako dosud známá protinádorová léčiva, avšak se sníženou toxicitou.

Je dobře známo, že pochod buněčného cyklu je řízen řadou kontrolních bodů, někdy označovaných jako restrikční body, které jsou regulovány rodinou enzymů, tzv. cyklindependentních kináz (cdk).

Cyklmdependentní kinázy (cdk) jsou rovněž regulovány na mnoha úrovních, např. vazbou k eyklinům.

Normální pochod buněčného cyklu je kontrolován koordinační aktivaci a inaktivací různých komplexů cyklin/cdk. Oba kritické Gl-S a G2-M přenosy jsou regulovány aktivací různých aktivit cyklin/cdk. V Gl cyklin D/cdk4 a cyklin E/cdk2 zprostředkovávají začátek S-ťáze. Průběh S-fází vyžaduje aktivitu cyklinu A/cdk2, zatímco aktivace cyklinu A'cdk2 (cdkl) a cyklinu B/cdc2 je nutná pro spuštění metaťází.

Obecné informace o cyklinech a cyklin-dependentních kinázách jsou uvedeny např. v Kevin R. Webster et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, vol. 7(6), 865 až 887.

Kontrolní body v nádorových buňkách jsou defektní, částečně díky špatné regulaci aktivity cyklin-dependentních kináz. V nádorových buňkách byla například pozorována změněná exprese cyklinu E a cyklin-dependentních kináz a bylo prokázáno, že delece genu KIP pro cdk inhibitor p27 u myší, vede k vyššímu výskytu rakoviny.

Tato pozorování podporují myšlenku, že cyklin-dependentní kinázy určují rychlost pochodu v buněčném cyklu ajsou tedy cílem chemoterapeutického zásahu. Zvláště přímá inhibice aktivity cyklin-dependentní kinázy/cyklin kinázy by mohla omezit neregulovanou proliferaci nádorových buněk.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jc poskytnutí sloučenin, které jsou užitečné při ošetření buněčných proliíčračních chorob spojených se změněnou aktivitou kinázy závislou na buňkách. Dalším předmětem předkládaného je poskytnutí sloučenin, které mají inhibiční aktivitu cdbeyklin kináza.

- 1 CZ 303138 B6

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin, které jsou užitečné při terapii jako protinádorová činidla, které však nejsou toxické ani nezpůsobují vedlejší účinky, což jsou nevýhody protínádorovýeh činidel, diskutovaných shora.

Vynálezci předkládaného vynálezu zjistili, že 2-amino-1.3-thiazolové deriváty vykazují inhibiční aktivitu edkVyklin kináza a jsou proto užitečné při terapii jako protinádorová činidla, které však nejsou toxické ani nezpůsobují vedlejší účinky, což jsou nevýhody běžně dostupných protinádorových činidel.

io

Konkrétně bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné při léčbě různých typů rakoviny, včetně onemocnění, jako jsou: karcinom močového měchýře, prsu, střeva, ledvin, plic. včetně rakoviny malých plicních buněk, jícnu, žlučníku, vaječníkú, slinivky, žaludku. děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty' a pokožky, včetně karcinomu dlaždicových buněk; dále pří léčbě hematopoézních nádorů lymfoidní linie jako je leukémie, akutní lymfocytámt leukémie, akutní lymfoblastická leukémie, lymfom B-bunČk, lymfom T-buněk, Hodgkinúv lymfom, nonHodgkinúv lymfom, lymfom vlasových buněk a Burkettúv lymfom; dále při léčbě hematopoézních nádorů myeloidní linie jako je akutní a chronická myelogenózní leukémie, myelodysplastický syndrom a promyelocytární leukémie; při léčbě nádorů mesenchymálního původu, včetně fibrosarkomu a rhabdomyosarkomu; při léčbě nádorů centrálního a periferního nervového systému jako je astrocytom, neuroblastom, gliom a schwannom; při léčbě dalších nádorů jako jsou melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoctanthom, thyroidní folikuiární rakovina a Kaposiho sarkom.

Díky klíčové roli cyklin-dependentních kináz v regulaci buněčné proliferace, jsou předkládané

2-amino-l,3-thiazolové deriváty vhodné při léčbě řady různých poruch buněčné proliferace, jako jsou například benigní hyperplazie prostaty, familiární adenomatóza, póly póza, neuro-fibromatóza, psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou, pulmonální fibróza, artritida, glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použitelné při léčbě Alzheimerovy choroby, jak vyplývá z faktu, že cdk5 se účastní fosfory láce tauproteinu (J. Biochem., 117, 741 až 749, 1995). Předkládané sloučeniny, jako modulátory apoptózy, mohou být rovněž užitečné při léčbě rakoviny, virových infekcí, při prevenci vývoje AIDS u HIV pozitivních osob, při léčbě auto imunitních a neurodegenerativních chorob. Předkládané sloučeniny mohou být užitečné při inhibici angiogeneze nádorů a vzniku metastáz.

Předkládané sloučeniny mohou rov něž působit jako inhibitory dalších protein kináz, např. protein kinázy C, her2, rafl, MEK1, MAP kináz, receptoru EGF, receptoru PDGF, receptoru IGF, PI3 kinázy, kinázy weel, Src, Abl a tak se stát účinnými léčivy chorob souvisejících s dalšími protein kinázami.

Předkládaný vynález poskytuje způsob léčení buněčných proliferačních chorob, souvisejících s aktivitou kinázy změněných buněk, který spočívá v podání savci, v případě potřeby účinného množství 2-amino-l .3-lhiazolu představovaného obecným vzorcem I nebo II,

(l) (II), kde

CZ 303138 Bó

L je fenylová skupina nebo 5 až 6 členný aromatický heterocykl. sjedním nebo více heteroatomy, vybranými ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra;

R je (i) C,-C(,cykloalky lová skupina, případně substituovaná C|-C„alkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem; nebo (ii) C₍-C(,alky lová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Ci-C_2tlarylCiC₍,alky lová skupina, kde C|-C₍₁ alky lová skupina nebo aralkylová skupina je případně substituoii) váná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, karboxy. hydroxy, nitro, C _sC_f>a I ky lth i o, C|-C₍₁alkoxy, Ci-C<,alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem. C—C_2Íiary Ithio, Cs-C₂₀ary loxy. amino, C|-C₍₁al kýlami no. di(C|-Cjalkylamino. C₅-C₂«arylamino. C~C_?, ary lC|-C₍.alkylainino. hydroxyaminokarbonyl, C|-C₍,alkoxyaminokarbonyl. C₂-C_talkenyl, C₂-C₄ alkynyl, Cj-C₆cykloalkyl, C|-C₍,alkyl-C₂-C6 cykloalkyl. C|—C<, alkyl karbonyl, is C_s-C₂₀aryj karbonyl, C< C₂₀arylC|-Qalkylkarbonyl. Ci-C_ftalkylsulfonyl, C.r-Qoarylsulfonvl. C — C₂caryl Ci—C₍,alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C|-C₆alkylaminosulťonyl, Cý-C^arylaminosulfonyl, Di(C|-C(,)alkylaminosulfonyl, C|-C_fialky(karbonylamino, C₅-C₂oarylC|-C₀alkylkarbony lamino. C5-C₂oarylCi-C₍,alkylaminosulfonyl, C5-C₂oarylkarbonylamino. Ci-C₆alkylsulfonylamino. C — C_2úarylsulfonylamino, C_s-C₂oarylC|-C₆alkylsulfonylamino, C|-C₆alkoxykarbonyl, Cs-C₂oaryl2o oxykarbonyl. amínokarbonyl. C|-C₍₁alkylaminokarbonyl, C₅-C_2uary'laminokarbonyl, di(C -C₍.)alkyl amínokarbonyl, C₅-C₂₀aryiCj-C₆alkylaminokarbonyl, pyrrolidino, morfolino. piperazino, \ -C.Oalkyl piperazino. N-C₅-C₂oaryl-piperazino, N-C5-C₂oarylCi-C₆alkylpiperazino. piperidino. a azabicyklo[3.2.2]nonan;

R_t je atom vodíku nebo C|-C₄ alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více hydroxy, C|-C₆alkoxy, amino, Ci-Ccalkylamino nebo diC(—C<,alkylaminovými skupinami;

R₂ a Ri, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku. Ci-C₍,cykloalkylová skupina, C,30 C₆alkýlová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Cý C^.arv lová skupina, kde cykloalkyová skupina, Ci-C₆alkylová skupina nebo arylová skupina je každá případně substituovaná jak je popsáno shora pro R; nebo

R₂ a Ri tvoří společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, N35 C]-C₆alky lpiperazinyl, N-C₅ -C_2larylpipcrazinyl, N-C₅-C₂oarylCi-C_ňalkylpiperazinyl. piperidinyl, pyrrolidinyl, 2--oxo-l pyrrolidinyL imidazolyl nebo 3-azabicyklo[3.2.2]nonylový kruh;

R4 je karboxy, perfluorovaná Ci-C_ňalkylová skupina, C₂-C₄alkenylová skupina C>-C₄alkynylová skupina, 2-oxopyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina nebo Ci-C_f,alky lová skupina nebo C5-C₂₍₎aryJová skupina, kde C₂-C₄alkenylová skupina, Ci-C.jalkynylová skupina. 2-oxopyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina nebo C|-C_ftalkylová skupina nebo arylová skupina je případně substituovaná jak je popsáno shora pro R;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. přičemž uvedenou sloučeninou není

2-(4-aminotenyl)-N-(5-izopropyl-l .3-thiazol-2-yl)aeetamid.

—{2—airt ΐηο— 1,3—tli iazol—4—y l)-N-(5-izopropy 1-1,3-th iazol )acetamid. 2_[4-dimethylamino)fe»yl]-N-(5-izobutyl-l ,3-thiazol-2-yl)acetamid.

N-(5-benzy l-l ,3-thiazol-2-yl)-2_[4-dimethy lam i no) feny Ijacetamid.

N-(5-izopropy 1-1.3 -ihiazol-2-y l)-2-(4-dimethylaminofeny l)acetamid nebo

2-ehlor-N-{4- J 2-f(5-izopropy 1— 1.3—th iazol—2—\ I )ainino]-2-oxoethyl | -1,3-th iazo 1-2 v l)acetamíd.

-3 CZ 303138 B6

Podle výhodného provedení vynálezu je buněčná proliferační choroba vybrána ze skupiny, kterou tvoří rakovina. Alzheimerova choroba, vírové infekce, autoinuinní choroby nebo neurodegeneralivní choroby.

Specifické typy rakoviny, které mohou být léčeny zahrnují karcinom, karcinom plochých buněk, hematopoézní nádory myeloidní nebo ly mfoidní linie, nádory mezcnehy málního původu, nádory centrálního nebo periferního nervového systému, melanom. seminom. teratokarcinom. osteosarkom. xenoderonta pigmentosum. keratocthanthom. thyroidní folikulární rakovina a Kaposiho sarkom.

Podle dalšího výhodného provedení metody popsané shora je buněčná proliferační choroba vybrána ze skupiny, kterou tvoří benigní hyperplazie prostaty; familiální adematozní póly póza, neuro-fibromatóza. psoriáza, proliferace buněk hladkého svalstva související s atcrosklerózou, pulmonální fibróza, artritická glomerulonefritida a pooperační stenóza a restenóza.

Dále, metoda podle vynálezu muže poskytnout inhibici angiogeneze nádorů a vzniku metastáz. Metoda podle vynálezu také poskytuje inhibici buněčného cyklu a nebo inhibici závislou na cdk/cyklinu.

Předkládaný vynález také poskytuje 2-amino-lJ-thiazol představovaný obecným vzorcem I nebo II:

kde ve výhodném provedení

L je vybráno ze skupiny, kterou tvoří fenyl, thíazol. imidazol, oxazol, pyrazol, ízoxazol, thiofen, pyridin a pyrimidin;

so R je (i) Cr-C<,cykloalkylová skupina, případně substituovaná C]-C₆alkylovou skupinou nebo (ti) přímá nebo rozvětvená C- CJalkylová skupina nebo (J C\-_;arylCj-C₄alkýlová skupina, která je případně substituována jak je uvedeno shora,

Ri je vodík nebo C| C_;alkyIová skupina, případně substituovaná hydroxy nebo aminoskupinou; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.

2-Amino-1.3-thiazolové deriváty obecného vzorec I a II jsou ve výhodném provedení vybrány ze skupiny, složené ze ni N-(4- j 2- [(5-izopropy l-1,3-íhiazol-2- y l)aminoJ-2-o\oethyl}-l ,3-thiazol-2-y l)akrylamidu;

N-(4-;2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-y l)aininoJ-2-ť>\octh\ 1}-1,3-thiazol-2-y l)-2-mcthy Ipropanamidu:

(4- í 2-((5-i/opropy 1-1.3 lhiazol-2-y l)amino]-2-oxoethy l}-l ,3-thiazol-2-y l> 2-naftamidu; \-(4-j2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-y l)amino]-2-oxoethyl}-1.3 -thiazol-2-y Dbcnzamidu:

2,2.3.3,3-pentafluor-N-(4-!2-[(5-izopropy l-l ,3-lhiazol-2-y l)amino]-2~oxoethy 11 -1.3-thiazol-2 -y fipropanamídu.

-4 CZ 303138 B6

2-(( 4-{2-[(5-izopropy l-l.3-thiazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)aminoj-2oxooctové kyseliny;

2-fluor-N-(4-{ 2-[(5-izopropy l-1.3-thiazol-2-> l)amino|-2-oxoethy I}—1.3—thiazol—2— yl)aeetamidu;

2-chlor-N-(4-(2-[( 5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-\ l)amino]-2-oxoethyI 1.3-thiazol-2yl)aeetainidu:

2- kyano-N-(4-{2-((5-izopropy l-l .3—thiazol—2—\ l)amino]-2-oxoethyl|-l.3-thiazol-2yl)aeetainidu;

N-(4-(2-[(5-izopropyl-l .3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyll-l .3-thiazol-2-yl)-3-oxo-betaio a lan inu;

ΝΊ ’-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1.3-th iazo 1-2yl)malonamidu;

4-[(4-{2-[(5-izopropyl-1.3-thiazol-2-yl)amino]--2-oxoethyl}-l.3-thiazol-2-yl)amino-4-oxo butanové kyseliny;

is 2pjglykoloylainino)-l .3-ihiazol—1—yl]N—(5—isopropyl-1.3—thiazol-2-y!)acetamidu;

3- hydroxy-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-y l)amino]-2-oxoethyl}-1.3-thiazol-2yl)propanamidu;

amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1.3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l ,3 thiazol - 2yl)propanamidu;

2-amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-I,3-thíazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl)-l,3-thiazol-2yl)acetamidu;

4- hydroxy-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-ox0ethyl}-l,3-thiazol-2yl)butanamidu;

4-amino—N-(4-J2 -[í5-izoprop\l-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-225 yl)butanamidu;

N-(4|2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol--2-yl)amino]--2-oxoethyl}-l .3—thiazol—2—yl)—2—(4—methy I

1- piperazinyl)acetamidu;

2- (4-benzyl-l-piperazinyl)-N-(4-{2-[(5-Ízopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}1.3- thiazol-2-yl)acetamidu:

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)“2-(l-piperidinyl)acetamidu;

N-(5-izopropyl-l ,3-th iazo l-2-yl)-2-[2-(2-ox0-l-py rro lidinyl)-l .3 thiazol-4 -yl]aectainid; 2| 4-(d i met h\ lam i no)feny l)-N-(4'2- [(5-izopropyl-l.3-t h iazo 1 2-yl)acctam idu: N-(4-{2-[(5-izopropyI-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-!,3-thiazol-2-yl)-5-0xo-235 pyrrolidinkarboxamidu;

ΝΊ '-(4-|2-[(5-izopropyI I.3- thiazol-2 \l)ammo|-2 o\oethylj-1,3-thia/ol-2ybsukcinamidu;

3- (1 H-benzimidazol-2-yl)-N-(4—(2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}1.3- thiazol-2-yl)propanamidu;

4o 1 —acety 1—N—(4—{2—[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)ainino]-2-oxoethy Ίl .3—thiazol—2—\ l)-4piperidinkarboxamídu;

2-[2-(acety lamino)-l.3-thiazol^l-yΊ J—N—(5-izopropyl-l .3 - thiazol-2-yl)acetam idu;

-chlor-N-( 4·- {2—| ( 5-izopropyl-l. 3—th iazo l-2-yl)am i no] -2-oxoethyl}-1.3- thiazol-2y l)butanamidu;

N-(4-|2-[(5-izoprop\ 1-1,3- thiazol-2-y l)amino|-2-oxoethyl J-I.3—thiazol—2—> 1)-2-methoxy aeetamidu;

3.3.3- 1 rl fluor--N -(4— í 2—[(5 izopropy 1-1.3 thiazol 2-\ l)amino]-2-o\oethy l{-1.3-thiazol-2\ Dpropanamidu:

2-( d i methy lamino)-N-(4-{2-[(5-izopropj 1-1 ,3-th iazo 1-2-y l)amino]-2-oxoeth> I}-1,3-th iazol2-y Daeetamidu;

N-( 5-izopropy I-1 ,3-th iazo 1-2-y 1)—2—<2— {[2-(4-methy 1-1 -piperaziny l)ethyIJaniino}-1,3-thiazo 1 —4-y Daeetamidu;

N-( 5-izopropy 1-1.3-thiazol-2-y 1)-2-(2- J methy l[2-(4-methy 1-1 -piperaziny l)ethy l]amino}1,3-thiazol—4-y Daeetamidu;

N-45-izoprop\ 1-1,3-th iazo 1-2-y 1>—2—(2—f [2-(4-morfolinyI)ethyl]amino}-l ,3-thíazoMy Daeetamidu;

N-(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-y l>-2-(2-{ methy l[2-(4-morfoliny l)ethyljamino}-l ,3-th iazo Μι o y Daeetamidu;

2- {2-[(2,3-d ihy droxy propy l)am inoj-1,3-th iazol—4-y I} -N -(5-izopropy 1-1,3-th iazol-2y Daeetamidu;

2-{ 2-[(2.3-dihydroxypropyl )(methyl)amÍno]-l,3-thÍazol-4-yl}-N-( 5-izopropy l-I,3-thiazol2-y Daeetamidu;

i? 2-( 2-{[3-{d i m ethy la m i noý-2-hydroxy propy l]am i no }-l,3-th iazo M-yl)-N-( 5-izopropy 1-1,3t h i azol-2-y 1 )ac eta m i d u;

2-{2-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-l,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-l,3-thiazol-2yl)acetamidu;

2-(2-{[2-(dimethylamÍno)-2-oxoethyl]amino}-l,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-l,3-thia20 zol-2-yl)acetamidu;

2—[2—(1 -adamanty lam i no)-1,3-th iazo l-4-yl]-N-( 5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y l)acetamid; 2-[4-(d i methy lam ino)fenyl]-N-( 5-izopropy l-l,3-thiazo 1-2-y Daeetamidu; N-(5-tzopropyl-l,3-thÍazol-2-yl)-2-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]acetamidu; N-{5-izopropyl-l,3-thiazoI-2-yl)-2-[4-{4-morfolinyl)fenyl]acetamÍdu;

N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-{l-pyrrolidÍnyl)feny IJacetamidu; N-(5-izopropyl-l,3-thiazoI-2-yl)-2-(4-{[2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl]amino} feny Daeetamidu;

N-(5-Ízopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y l)-2-(4~{ methy l[2-(4-methy 1-1-piperazinyl)ethyl]amino}fenyl)acetamÍdu;

N-(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-{[2-(4-morfolÍnyl)ethyl]amino} feny l)acetamtdu;

N-( 5-izopropy 1-1,3—th iazo 1-2-y 1)—2—(4—{methy l[2-(4-morfo líny l)ethyl]amino} feny Daeetamidu;

2-{4-[(2,3-dihydroxypropyDaminoJfenyl}-N-<5-izopropyl-l,3-thiazoI-2-yl)acetamidu;

2-{ 4-[(2,3-dihydroxy propy l)(methy l)amino]feny l}-N-(5-Ízopropy 1-1 ,3-thiazol-235 yl)acetamidu;

-~(4-{[3-(dimethylainino)-2-hydroxypropyDamino}fenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-thiazol-2yl)acetamidu;

2—[4—( I-adamanty lam ino)fenyl)-N-(5-izopropy 1-1,3-th iazol-2-yl)acetam idu:

2-|4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]fenyl}-N-( 5-izopropy l-l,3-thiazol-2-y Daeetamidu:

2—(4— J [2—(d i methy lamino )-2-oxoethyl]amino} feny I)—N—< 5-izopropy 1-1,3-thiazol-2\ Daeetamidu:

- [4 - (aeety lam i n o) feny IJ-N-f 5-i zopropy 1-1,3-t h iazo 1-2-y I )acetam id u;

(dimeths lamino )-N-( 4- {2-{(5 -izopropy I-1,3-th iazoI-2-y l)amino]-2-oxoeth\ 1J lěn\ Dhenzamidu:

4-(aeet\ lamino)-N-(4- 12-) (5-izopropy I-1,3-th iazo 1-2-y l)amino|-2-oxoethy 1 { feny Dhenzamidu;

4- (dimethy lamino)-N-(4-}2-[(5- izopropy 1-1.3-thiazol-2-y Dam inoJ-2-oxoethy 1 i fen\Dhenzamidu:

-6CZ 303138 B6

4-(aminosulfon\ l)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-13-thiazol-2-yl)amino]-2-o.\oethyl}fenyl)benzamidu;

2-ehlor-2,2-diťluoro--N-<4--{2- -[(5-izopropy l-l,3-thiazol-2-y l)amino]-2-oxoetliy 1} feny Daeetamidu:

2-kyano-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l.3-tliiazol-2-y l)amíno]-2-oxoethy 1} feny Dacetamid;

1- acetyl—N—<4—{2—[( 5-izopropy 1-1.3-thiazo 1-2-y l)amino]-2-oxoethy 1} feny l)-4-piperidinkarboxamidu;

N'.l '-(4-{2-[(5-izopropy 1-1.3-thiazoI-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyDsukeinamidu; N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} feny t)-2-methoxyacetam idu;

ío 3,3,3-trifluor-N-(4-{ 2-[(5-izopropyl-l,3-thiazo 1-2-y Dam ino]-2-oxoetliy l} feny Dpropanamidu;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)aniino]-2-Oxoethyl}ťenyl)-2-fenylaeetainidi.i; N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyD-2-methoxy-2-fenylaeetamidu;

i? 2-[4~(dimethylamino)fenyl]-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1.3-thÍazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} feny Daeetamidu;

N-{4- {2-[( 5-izopropy 1-1,3-thiazo 1-2-y 1 jam i no]-2_oxoethy 1} fenyl )-2-(3 -thienyl)acetam idu;

2- eyklopropyl-N-(4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-thíazo l-2-yl)aínino]-2-oxoethyl}-l,3-thÍazol-2yl)acetamidu;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl)-l ,3-thiazol-2-yl)-2-propynamidu;

N—(4-{2-[( 5-izopropy 1-1,3-thiazo l-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazo 1-2-y l)-3,3-d i methyl butanamidu;

N-(4-{2-[( 5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l, 3-thiazo 1-2-y l)-3-mcthy 1-225 butenamidu;

3- cyklopentyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-U3-thiazol-2-yl)ainino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2y Dpropanamidu;

2,2,2-trifluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethy l}—1,3—thiazol—2— yljacetamidu;

2-[2-(acety lam i no)-1,3-th i azoM-yl]-N (5-cy klopropyl-1,3-thiazo 1-2-y l)acetam idu;

N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetamÍdu; N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)nikotinamidu;

N-(4- {2-[( 5-izopropyl-1,3-thiazo 1-2-y l)am i no]-2-oxoethyl} fenyl )-5-methyl-2-th iofenkarboxamidu;

N -(4-{2-[( 5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y l)am i no J-2-oxoethyl} fenyl)-5-methy l-2-pyrazinkarboxamidu;

N-( 4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylj feny l)-5-methyl-4-izoxazolkarboxamidu;

N-( 4-{2-f (5-izopropy I-1,3-th iazo 1-2-y l)am i no]-2-oxoet hyl} fenyl)-1,3-benzodioxol-5-kar4o boxamídu;

N-(4-{2-[( 5-izopropy 1-1,3-thiazol-2- y 1 )amino]-2-oxoelhyl j -1.3-thiazol-2-y l)~5—methy I-2pyrazinkarboxamidu:

N-(4-f2-[( 5-izopropy I— 1,3—thiazol—2—v l)amino]-2-oxoethy 1) · — 1.3—thiazol—2—yl)—5—methy I1.3-oxazol 4-karboxamidu;

a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.

Dále pak 2-amÍno-l,3-thiazolový derivát obecného vzorce 1 a II. kde R je výhodně i/opropy nebo cyklopropyl. výhodněji Rje izopropyl.

.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy 2-amino-1,3-thiazolov ého derivátu popsaného shora, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, reakcí sloučeniny obecného vzorce III

se sloučeninou představovanou obecným vzorcem IV:

io kde

R, L, R), R₂ a Rj mají význam uvedený shora,

Z je hydroxyskupina nebo vhodná odštěpující se skupina, k přípravě 2-amino-l,3-thiazolového derivátu představovaného obecným vzorcem I, kde R, L, Ri, R₂ a Rj mají význam uvedený shora.

Předkládaný vynález také poskytuje postup přípravy 2-amino-l,3-thiazolového derivátu popsaného shora nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli reakcí sloučeniny představované obecným vzorcem I:

(I) se sloučeninou představovanou obecným vzorcem V:

KCOX (V), kde

R, R_t. L a R₄ mají význam uvedený shora, a

X je hydroxyskupina nebo vhodná odštěpující se skupina, jako je chlor nebo brom.

za vzniku 2-amino-1,3-thiazolov ého derivátu představovaného obecným vzorcem II, kde R, L, Ri a Rj mají význam uvedený shora.

Předkládaný vynález také poskytuje postup přípravy 2-amino-l,3-thiazolového derivátu popsaného shora nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, reakci 2-amino- 1,3-tliiazolového derivátu představovaného obecným vzorcem I, kde obě nebo alespoň jedno z R₂ a R; je atom vodíku, se sloučeninou představovanou obecným vzorcem VI:

-8CZ 303138 B6

R-Y (VI).

kde

R' má význam uvedený pro R^ nebo R;. aleje jiné než vodík, a Y je vhodná odštěpující se skupina.

za vzniku 2-amino-l.3-thiazolového derivátu obecného vzorce i. kde obě nebo alespoň jedno z R? nebo R$ je jiné než vodík; a případně se 2-amino-1.3-thíazolový derivát představovaný m obecným vzorcem I nebo II převede na jiný 2-amino-l ,3-th iazo lov ý derivát představovaný obecným vzorcem I nebo ΙΪ a/nebo jeho sůl.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující 2-amino-l.3-thiazolový derivát popsaný shora a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo.

Úplnější pochopení předkládaného vynálezu a řada dalších výhod budou zřejmé z následujícího podrobného popisu.

? 11 Podrobný popis předkládaného vy na I e z u

Některé 2-amino-l,3-thiazoly jsou známé jako herbicidy, syntetické meziprodukty nebo dokonce jako terapeutická činidla. Žních, například 2-benzamido-l,3-thiazoly jsou známá antialergieká činidla (EP-A-261 503, Valeas S. P. A.); 5-alky 1-2-feny laiky Ikarbony lam ino-l ,3-th ia25 zoly jsou známé jako inhibitory protein kinázy C (WO 98/04 536, Otsuka Pharmaceutical Co); 5arylthio-2-acylamino-l,3-thíazoly jsou známé jako protirakovinová činidla (EP-A 412 404, Fujisava Pharm. Co.); 4-am i no-2-karbony lam ino-l, 3-thiazoly jsou známé jako inhibitory kinázy závislé na cyklinu (WO 99/21 845, Agouron Pharmaceuticals lne.).

Pokud není uvedeno jinak, výraz halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pokud není uvedeno jinak, výraz alkyl a alkoxy znamenají C|-C₆ alkylové neb C|-C₆ alkoxylové skupiny. Výraz přímý nebo rozvětvený znamená C|-C₆ alkylové nebo C,-C_ó alkoxylové skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl.

terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy a podobné.

Podobně, výraz N-alkylpiperazinyl, alkylsulfonyl, alkylkarbonyl, alkylthio, dialkylamino, alkoxyamino, arylalkyl, alkylamino, alkyIcykloalky 1. alkoxykarbonyl. alkoxykarbonylamino a podobně zahrnují shora uvedené skupiny, kde alkyl a alkoxylové části mají C|-C₆ alkylové nebo alkoxylové skupiny.

Pokud není uvedeno jinak, výraz cykloalkyl znamená C₃-C_ft cykloalkylovou skupinu, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexy! a rovněž cykloalkylová a mústkové cykloalky lové skupiny obsahující až 10 atomů uhlíku, jako je například adamantanová skupina.

Výraz aryl zahrnuje mono-, bi- nebo poty- karboeyklické uhlovodíky s 1 až 4 kruhovými částmi, kde alespoň jedna kruhová část je aromatická, které jsou buď kondenzované, nebo navzájem vázané jednoduchými vazbami. Tyto skupiny mohou obsahovat 5 až 20 atomu uhlíku, výhodné 6 až 20 atomů uhlíku.

Výraz heterocykl zahrnuje heteroaromatické kruhy, včetně 5 nebo 6 členných nasycených nebo nenasycených karbocyklů. kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno jedním nebo více atomy vybranými z dusíku, kyslíku a síry.

-9CZ 303138 Β6

Příklady arylových skupin jsou fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indanyl, índenyl. bifenyl, benzoevkloalkyl, například bicyklo[4.2.0]okta-1.3,5-trien, benzoheterocyklyl. například benzod ioxo ly I, chinoxalyl, indoly 1. případně benzokondenzovaný pyrrolyl, furyl. thienyl. imidazoly !. pyrazolvl, thiazolyl. oxazolyl. tetrazolyk pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a podobně.

Výraz C₂-C| alkenyl nebo alkynyl zahrnuje skupiny vybrané ze souboru, který tvoří vinyl, allyI. t -propeny 1. izopropenyl. I-butanol, 2-butenyl, 3-butenyk ethynyl, propy nyl. buty ny 1 a podobně.

Výraz perfluorovaný alkyl nebo alkoxy se týká C|-C.» alkyiové nebo alkoxyskupiny, substituované jedním nebo více atomy fluoru, jako je například trifl uormethy 1, 2,2,2-triťluorethyl. 1,1,2,2,2pentafluorethy I, tríťluormethoxy a podobně.

Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I nebo II zahrnují kyselé adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, například kyselinou dusičnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, chloristou. fosforečnou, octovou, trifluoroctovou, propionovou, glykolovou, mléčnou, šťavelovou, malonovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, benzoovou, skořicovou, mandlovou, methansulfonovou, isethionovou a salicylovou a rovněž soli s anorganickými nebo organickými bázemi, jako jsou například alkalické kovy nebo kovy alkalických zemin, zejména hydroxidy sodíku, draslíku, vápníku nebo hořčíku, uhličitany nebo hydrogenuhlíčitany, acyklické nebo cyklické aminy, zejména methylamin, ethylamin, diethylamin, triethylamin a piperídin.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku a mohou proto existovat bud’ ve formě racemických směsí, nebo jako jednotlivé optické izomery.

Proto použití sloučenin obecného vzorce I a II a všech možných izomerů ajejich směsí a metabolitů a farmaceuticky přijatelných bioprekurzorů (jiných než uváděných jako proléčiva) jako protirakovinového činidla spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 nebo II jsou ty, kde L je fenyl, thiazol, imidazol, oxazol, pyrazol, izoxazol, thiofen, pyridin nebo pyrimidin; R je (i) atom halogenu, (ii) skupina vybraná z arylamino, alkylamino nebo dialkylamino, kde alkylová část může být dále substituována jednou nebo více hydroxy nebo aminoskupinami, (iii) C.s-C_ó cykloalkylová skupina, případně substituovaná alkylovou skupinou, (iv) přímá nebo rozvětvená C|-C₄ alkylová skupina nebo arylalkylová skupina, každá případně substituovaná jak je uvedeno shora, (b) případně substituovaná arylová skupina; Ri je vodík nebo C]-C₄ alkylová skupina, případně substituovaná s hydroxy nebo amino.

Ještě výhodnější sloučeniny této třídy jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde L je fenyl nebo thiazol; R je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylamino nebo dialkylamino, kde alkylová část může být dále substituována jednou nebo více hydroxy nebo aminoskupinami, C'-C₆ cykloalkyl, přímý nebo rozvětvený Cj-Cj alkyl, případně substituovaný jednou nebo více hydroxy, amino, alkylamino. dialkylamino, pyrrolídino. morfolino, N-alkylpiperazino, azabicyklo[3.2.2jnonan; R₍ je vodík, R₂ a R; jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, adamantyl, přímý nebo rozvětvený C|-C₍, alkyl případně substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru, který tvoří hydroxy. alkoxy. amino. alkylamino, dialkylamino. pyrrolídino, morfolino, N-alkylpiperazino, imidazol. 3-azabicyklo[3.2.2]nonan, aininokarbonyly, díalkylaminokarbonyl; nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány R₂ a R^ tvoří 4-morfoliny 1. NalkylpiperazínyI. pyrrolidinyk 2-oxo-I-pyrrolidinyk ímídazolyl nebo 3-azabícyklop.2,2]nonylový kruh; a R, je karboxy, perfluorovaný alkyl, C₂-C, alkenyl, C₂-C₄ alkynyl, 2-oxopyrrolidinyk piperidinyI, ary l. případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, dialkylamino, am i nosu I fony I, aminokarbonyl, alkoxy, hydroxy. alkv Ikarbony lamino, amino. pyrrolidino. N-alkylpiperazino, morfolino; nebo R₄ je přímá nebo rozvětvená C]-C₆ alkv lová skupina, případně substituovaná substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, alkoxy, alkylthio. arylthio, C;-C₍, cykloalkyl. kyano. karboxy.

- 10 CZ 303138 B6 amino, alky lamino, dialkylamino. pyrrolidino. morfolino. N-alky lpiperazino. azabicyklo[3.2.2|nonan, aminokarbonyl. alkylaminokarbonyl. dialkylaminokarbonyl. aryl. případně substituovaný substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje halogen, dialkylamino, aminosulfonyI. aminokarbonyl. alkoxy, hydroxy, alkylkarbony lamino, amino. alky lamino, pyrrolidino. N-alky 15 piperazino nebo morfolino.

Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce 1 nebo II podle vynálezu, které mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí. například bromidu nebo chloridů zahrnující následující:

io N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethy1}-1,3-thiazol-2-yl)akry lamid; N-(4-{2-[(5-izopropy1_l .3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}_l.3-thiazol-2-methylpropanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-2-naftanamid;

is N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazoI-2-yI)amino]-2-oxoethyI}-l,3-thiazol-2-yl)benzamid:

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-2-fenylacetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(3-pyridl· nyl)acetamid;

2,2,3,3,3-pentafluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l ,3-thiazol-2-yl)propanamid,

2-[(4-{2-[(5-izopropyl-~l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thÍazol-2-yl)amino]-2oxooctová kyselina;

2-fluor-N-(4-{2-[(5-izopropyI-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)acet25 amid;

2-chlor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2- yl)acetamid;

2- kyano-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}~l,3-thiazol-2-yl)acetamid;

N-{4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amÍno]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-3-oxo-betaalanin;

Ν' 1 '-(4-{2-[(5-Ízopropyl-l,3-thÍazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl)-l,3-thiazol-2-yl)malonamid:

4-[(4-{2-[(5-izopropyI-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol_2-yl)amÍno-4-oxobutanová kyselina;

2-[2-(glykoloylamino)-l,3-thiazol-4-yl]-N-(5-Ízopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;

3- hydroxy-N-(4-{2-L(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyi}-l,3-thiazol-2-yl)propanamid:

3- amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1.3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl|-l.3-thiazol-2-yl)propanamid;

2-amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l.3-thiazol-2-yl)aeetamíd;

4- hydroxy-N-(4-{2-[(5-ÍzopropyI-l ,3-thiazoI-2-y l)amino|-2_oxoelhyl}-l.3-thiazol-2-y 1)butanamid;

4-amino-N-(4-(2-((5 -izopropy l-l,3-thiazol-2-y l)amino]-2-o.\oethy IJ-—1,3-thiazol-2-vl)45 butanamid;

N-(4-(2-[(5-izopropyl-1.3-thiazol-2-y l)amino]-2-oxoethy 1J-1.3-thiazol-2-y 1)-2-(4 methy 11- piperazinyl)acetamid;

2- (4-benzyl-l-piperazinyi)-N-(4-12-l(5-izopropy!-1.3-thiazol-2-y l)amino]-2-oxoethy I { 1.3-thiazol-2-y l)aeetamid;

-11CZ 303138 B6

N--(4-[2-[(5-izoprop> l-l,3-thiazol-2-yl)ainino]-2-o\oethyl}-l.3-thiazol-2-y 1)-2-( 1-piperidiny Daeetamid;

N-( 5-izopropy I-1 ,3-th iazo 1-2-y l)-2-(2-(2-oxo- l-py rrolidiny I)-l ,3—tli iazo I—4—v I ] acetamid;

2- [4—(diinethy lanťmo)fenyl)-N-(4-{2-[(5-Ízopropy l-1.3-thiazol-2-y Damino]-2-oxoethy 1{1.3 - i f i i azo 1—2—y 1 )acetam id;

N-(4-{2-{(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yDamino]-2-oxotítliyl}-I.3-thiazol-2-yl)-2-(l H-l.2.3.4-tetrazol-1 -y I )aeetam id:

N-(4-(2-[(5-izopropy1-l,3-thiazol-2-yDamiiio]-2-oxoethyl}-1.3-thiazol-2-pyrrolidinkarboxamid;

ΝΊ -(4“{2-((5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyD-I,3-thiazol-2-yI)siikcinamid;

3- ( 1 H-benzini idazol-2-yl)-N-(4-{2-[(5-izopropyI-l,3-thiazo 1-2-y l)aminoj-2-oxoethyl }1.3- th iazol-2-y 1 )propanam id;

1— acetyl—N—(4—{2—[(5—izopropyl—1,3—thiazol—2—yl)amíno]—2—oxoethyl} —l ,3—thiazol—2—ylj-4— piperidinkarboxamid;

2- [2-<acety lamino)-!,3-thiazoM-yl]-N-(5-izopíOpyl-l,3-thiazoI-2-yl)acetamid;

4- chlor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-y])amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)butanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2—oxoethyl}-l,3-thíazol-2-yl)-2-methoxyacetamid;

3.3.3- trifluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l.,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2ybpropanamid;

2-(d imethy lamino)~N-(4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol2-yl)acetamid;

N-(5-izopropyl-l,3-thiazoI-2-yl)~2-(2-{[2-(4-methyl-l~piperaztnyl)ethyl]amíno}-l,3-thiazol· 4-y Daeetamid;

N-(5-izopropyl- 1.3-thiazo l-2-y 1)-2-(2-{methy 1(2-( 4-methy 1-1 -piperaztny l)ethyl]amino}~ ,3-th iazo l-4-y Daeetamid;

N-(5-izopiOpyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-l,3-thiazol~4-yI)acetamid;

N-(5-izopropy l-l,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{methyI[2-(4-morfolÍnyl)ethyl]amÍno}-l,3-thiazoMyDacetamid;

2-{2-[(2,3-di hydroxy propy l)am i no]-1,3-th iazo M-yl}-N-{ 5-izopropy 1-1,3-th iazo l-2-yl)acetamid;

2-í2-[(2,3-dihydroxypropyl)(methyl)amino]-l,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropy]-l,3-thiazo]2-yDacetamid;

2-(2-([3-(d i methy lam i no }-2-hy droxy propy 1 ]am ino }-l,3-th i azo l-4-yI)-N-( 5-izopropy 1-1.3thiazol-2-y Daeetamid;

2- {2-[(2-am i no-2-oxoethy 1 )am i no]-1,3-th iazol-4-y |} -N -( 5-izopropy I-1,3-th iazo 1-2-y I )acetamid;

2-( 2-[ [2—(d imethy lam i no )-2-oxoethyl]am ino}-l ,3-thiazol-4-yl}-N-( 5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y 1 )acetairt id;

2-(2-(adamanty1amino)-l.3-lhiazol-4-yl]-N-( 5-izopropy l-1.3-thiazol-2-y Daeetamid;

2-)4-( dimethy lam ino)fenylj-\-( 5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y Daeetamid;

N-( 5-izopropy l-l.3-thiazol-2-yl)-2-|4-{ 4-methy l-l-piperazinyl)feny IJacetamid;

N-( 5-izopropy l-1.3-thiazoI-2-y 1)-2-(4-(4- morfol iny l)Ř*ny l]aeetamid;

N-(5-izopropy l-l.3- thtazol-2-y I) -2-(4-( 1-pyrrolidiny I)fc(iy IJacetamid;

N-( 5-izopropy 1-1.3—thiazol—2—y 1)—2—(4—{[2—(4-methy 1 -1-piperaziny l)ethy IJamino] feny Daeetamid;

- 12CZ 303138 Bó

N-{5-izopropyl-1.3-thiazol-2-y 1)-2-(4-( methy l[2-(4-methyl-l-piperazniYDet by Ijamino}fenyDacetamid:

N-(5-izopropyI-l J-tliiazol-2-yl)-2-<4—{[2-(4-morťolinyl)ethyl]amino} feny l)acetamid;

N-( 5-i zopropy 1-l ,3-th iazol-2-y 1)-2-( 4- {methy l[2-(4-morfolinyl)ethy l]amino} feny Dacetamid: 2-{4-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]ťenyl }-N-(5-izopropyl-1.3-tliiazol-2 -y Dacetamid:

2- [4-[( 2,3 -d i hydroxy propyl)(meth\ Dam i no] feny t} -N-( 5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y Dacetamid; 2-(4-{ [3-(dimethylamino)-2_hydroxy propy l]amino}fenv!)-N-(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-[4-(l-adamanty'lamino)fenyl)-N-(5-izopropy 1-1.3-thiazol-2-y Dacetamid:

2-{4-[(2-amino-2-oxoethyDamino]feny 1}—N—<5 -i zo propy 1-1,3-th iazo 1-2-y Dacetamid;

2-(4-( [2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]amÍno}fenyl)-N-( 5-izopropy 1-1.3-thiazol-2-yDacetamid;

2-[4-(acetylamino)fenyl]-N-(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-y Dacetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yDarnino]-2-oxoethyl}fenyl)nikotinamid;

N-(4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)aminoJ-2-oxoethyl} feny D-5-methy 1-2-thioťenkarboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} feny l)-5-methyl-2-py razinkarboxamid;

N-( 4—{2—[(5—i zopropy 1-1,3-th iazo l-2-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl )-5-methyl-4-izoxazolkarboxamid;

N-(4-(2-[( 5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} feny l)3.5-dimethy l-4-izoxazolkarboxamid;

(dimethylamino)-N-(4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-thia/ol-2-yl)amino]-2 oxoethyl}fenvl)benzamid;

4-(acetylamino)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yDamÍno]-2-oxoethyl}fěnyDbenzamid; 4-(dimethylamino)-N-(4-{2 -[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl)benzamid;

N—(4— {2—[(5-izopropy 1-1,3 -th i azo 1-2-y 1 )am i n o] -2-oxoethy 1) fe ny I)-1,3 -ben zod i o xo 1-5 -ka rboxamid;

4-(aminosulfonyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyDbenzamid;

2-ch lor-2,2-difluoro-N-(4-{2-[( 5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y l)amino]-2-oxoethy 1} feny l)acetamid;

2-kyano-N—(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)acetainid:

1- acety l-N-(4-{2-[( 5-izopropy 1-1.3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} feny l)-4-piperidinkarboxamíd;

N',1 '-(4-{2-[(5-ízopropyl-I.3-thiazol-2-yl)amino|-2-oxocthyl}fenyl)sukcinamid:

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yDaiTiino]-2-oxoethyl i fenyl)-2-methoxyaeetamid:

3,3,3-triť1uor-N-(4-{ 2-[(5-izopropy 1-1,3-th iazoI-2-yDamino]-2-oxoethyD feny Dpropanamid; N-(4-{2-[(5-izopropy l-1.3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl 1feny l)-2-feny lacetamid:

N-( 4-í 2-[( 5-i zopropy I-1,3-th i azo 1-2-y l)ain ino j-2-oxoethyl} feny l)-2-methoxy-2~ feny lacetamid;

2- [4(dimethy lam i no )fenyl]-N-(4-{2-L( 5-izopropy 1-1.3-th iazo 1-2-y Dam ino ]-2-o\oethyDfenyl )aeetamid;

N-(4-{2-[( 5-izopropy l-t ,3-th iazo 1-2-y l)amino|-2-oxoethy 1} fenyl )-2-( 3-pyridiny Dacetamid: N-( 4-{2-[( 5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y l)am ino j-2-oxoet by I! feny 1)-2-(3-tbieny Dacetamid; N-(4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)aminol-2-o\oethy 11 feny 1)-2-(5-( l-pyrrolidinyt)“ 2H-l.2,3,4-tctrazol-2-yl]aeetamíd;

- 13 CZ 303138 B6

2- cy klopropy l-N-(4--{2-[(5-Ízoprop\T-] ,3-thiazol-2-yl)amino]-2~oxoethy l}-l,3-th iazo 1-2y l)acetamid;

N-(4-{2-l(5-izoprop\l-l.3-thiazol-2-\ l)aminoJ-2-oxoethyl}-l ,3-thiazol-2-vl)-5-methy 1-2p\ razinkarboxamid:

N -(4-12-[(5-izopropy 1- 1,3-thi azo I—2—\ l)a mi noj-2-oxoethyl }-l ,3-th iazo 1-2-propy namid;

N-(4-)2-[(5-izopropy l-l ,3-thiazol-2-y l)amino]-2-oxoethyl}-l J-thiazol-2-y l)-5-methyl1.3—oxazol-4-karboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thíazol-2-\ l)amino]-2-oxoetliyl}-1.3-thiazol-2-> 1)-3,3-dimethyl butanamid;

id N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl)-1.3-thiazol-2-yl)-3-methyI-2butenainid:

3- cyklopentyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxúethyl}-l,3-thiazol-2yl)propanamid;

N-(4-;2- [(5--izopropy 1-7,3 th i azol-2yl)am i nol-2o\oethvl )--1.3--th iazo l-2-yl)-2--(3-thiei? nyl)acetamid;

N-(4-{ 2-[(5-izopro pyl- l,3-thiazol-2-yl)am i no]-2—oxoethyl}- 1,3-thi azo l—2—yl)—2—<3-pyridiny I)acetam id;

2,2.2-triíluor-N—(4-{2-[(5 -izopropvl-1.3-thiazol-2~\ l)amino]-2--o\oethvl} -1,3 -thiazol -2yl)acetamid;

N-{4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-3~{2-thienyl)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopiOpyl--l,3-thiazol-2-yT)aminoJ-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-(4-pyridinyisulfanyl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol~2-yl)-2-(3-pyrÍdi25 nyl)-1,3-thiazol-4-karboxamid;

2-[2-(acety lam i no)-l,3-thiazol-4-yl]-N-(5-cy klopropy l-l,3-th iazo l-2-yl)acetamid;

2-[2-(acetylamino)-l,3-thiazoM-yl]-N~{5-[(3-hydroxypropyl)(methyl)amino]-l,3-thiazol·2-yl}acetamid;

2-[2-(acety]amino)~1,3-thiazoI-4-yl]-N-{5-[(2-hydroxyethyl)( methy l)amino ]-l ,3-th iazo 1-230 yl}acetamid;

2—[4—(d imethyl ami no)fenyl]-N-{ 5-[(2-hyd roxyethyl)(methyl)am i no]- 1,3-th iazo l-2-yl}acetamid;

2—[4—(d imethy I ami no)fenyl]-N-{5-[(3-hydroxy propy l)( methy l)am i no]- 1,3-th iazo l-2-yl }acetamid: a

N-(5-cyklopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(dimethylamÍno)fenyl]acetamtd.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II se mohou připravit například postupem, který zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce III;

R S NH, (lil) sc sloučeninou obecného vzorce IV:

- 14 CZ 303138 B6

OV) kde R, L. R_b R₂ a R_;, mají význam uvedený shora a Z je hydroxy nebo vhodná odštěpující se skupina, za získání sloučeniny obecného vzorce 1, kde R, L. R_h R₂ a R; mají význam uvedený shora;

nebo (b) reakcí sloučeniny obecného vzorce I io

O) se sloučeninou obecného vzorce V:

R₄^COX (V) kde R, R|, L a R₄ mají význam uvedený shora a X je hydroxy nebo vhodná odštěpující se skupina, jako je chlor nebo brom, za získání sloučeniny obecného vzorce II, kde R, L. R_t a R₄ mají význam uvedený shora; nebo (c) reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde obě nebo alespoň jedno zR₂a R? je atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce VI:

R'-Y (VI), kde R' má významy R₂ nebo R₃, ale jiné než vodík a Y je vhodná odštěpující se skupina, jako například brom, chlor, mesyl, tosyl, hydroxy nebo formy 1 (CHO) za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde obě nebo alespoň jedno zR₂a R₃je jiné než vodík: a případně se sloučenina obecného vzorce I nebo II převede najinou sloučeninu obecného vzorce I nebo II a/nebo její sůl,

Odborník si je vědom toho, že pokud se sloučenina obecného vzorce I nebo II podle vynálezu připraví podle shora uvedeného postupu ve formě směsi izomerů, pak rozdělení takové směsi na jednotlivé izomery konvenčními způsoby spadá do rozsahu předkládaného vynálezu. Podobně i konverze odpovídajících solí na volné sloučeniny obecného vzorce I nebo II podle známých postupů spadá do rozsahu předkládaného vynálezu,

Shora uvedené postupy (a), (b) nebo (c) se mohou provést podle postupů známých ve stavu techniky,

4<i Reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV. kde Z je hydroxyskupina podle postupu (a) nebo sloučeniny obecného vzorce 1. kde obě R₂ a R₃ představují atom vodíku, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce V. kde X je hydroxyskupina. podle postupu (b) se může provést v přítomnosti kopulaěního činidla, jako je například karbodiimid. tj. 1.3dicyklohexy Ikarbodiimid, 1.3-diizopropy Ikarbodiimid nebo 1- (3-dimethy laminopropy l)-345 ethylkarbodiimid nebo za použití karbodíimidu neseného na polymeru, jako je N-eyklohexy Ikarbodiimid, N'-methy Ipolystyren ve vhodném rozpouštědle, jako je například dichlormethan.

- 15 CZ 303138 Β6 chloroform. tetrahydrofuran. diethylether. 1,4-dioxan, acetonitril, toluen nebo Ν,Ν-diinethylformamid při teplotě v rozsahu od teploty -10 °C do teploty zpětného toku. po vhodnou dobu. například v rozsahu okolo 30 minut do okolo 8 dnu.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce III a sloučeninou obecného vzorce IV, kde Z jc hydroxy skupina nebo mezi sloučeninou obecného vzorce 1, kde R₂ a R₃ jsou atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce V. kde X je hydroxyskupina, se může také provést například metodou směsného anhydridu. za použití chlorformiátu. jako je ethyl, izobutyl nebo izopropvlchlorformiát v přítomnosti terciární báze, jako je například triethy lamin. N.N-diizopropy lethy lamin a py ridin, ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen, dichlormethan. chloroform, tetrahydrofuran. acetonitril, diethylether. 1,4-dioxan nebo Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě okolo -30 °C do teploty místnosti.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce lil a derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, kde Z je vhodná odštěpující se skupina, podle postupu (a) nebo mezi sloučeninou obecného vzorce I, kde obě R₂ a R₃ jsou atom vodíku a derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce V, kde X je vhodná odštěpující se skupina, podle postupu (b) se může provést v přítomnosti terciární báze, jako je triethylamin, Ν,Ν-diizopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle, jako je toluen, dichlormethan, chloroform, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid při teplotě v rozsahu od -10 °C do teploty zpětného toku.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce I a sloučeninou obecného vzorce VI, kde Y je vhodná odštěpující se skupina, podle postupu (c) se může provést v přítomností vhodné báze, jako je uhličitan draselný, triethylamin, N,N-diizopropylethylamin nebo pyridin, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, 1,4-dioxan nebo tetrahydrofuran, při teplotě od teploty místnosti do teploty zpětného toku.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce I a sloučeninou obecného vzorce VI, kde Y je hydroxyskupina, podle postupu (c) se může provést podle Mitsunobuových podmínek, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě od teploty 0 °C do teploty místnosti.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce I a sloučeninou obecného vzorce VI, kde Y je CHO podle postupu (c) se může provést v přítomnosti konvenčních redukčních činidel, jako je například borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol, při teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku.

Také případná konverze sloučeniny obecného vzorce I nebo II na jinou sloučeninu obecného vzorce 1 nebo ll se může provést podle známých metod.

Například postup c) shora muže být považován za možnou konverzi sloučeniny podle vynálezu na jinou sloučeninu podle vynálezu.

Případné převedení na sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo konverze soli na volnou sloučeninu a rovněž separace směsi izomerů na jednotlivé izomery se můžou provést konvenčními způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce III. IV. V a VI podle vynálezu jsou známé sloučeniny nebo se mohou získat podle známých postupu.

Sloučenina obecného vzorce IV nebo V. kde Z je X nebo odštěpující sc skupina, jak je definováno shora se muže získat podle konvenčních způsobů zodpovídajících karboxylových kyselin obecného vzorce IV nebo V. kde Z je hydroxy skupina.

- 16CZ 303138 B6

Sloučenina obecného vzorce III. kde R má význam uvedený shora se muže připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce Vil:

w r

b^cho kde R má význam uvedený shora a W je atom bromu nebo chloru, s thiomočovinou. ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo toluen, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku. po vhodnou dobu. v rozsahu od 1 hodiny do 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce IV až Vil jsou v některých případech komerčně dostupné produkty nebo se mohou připravit způsoby, známými ve stavu techniky.

Pří přípravě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, je potřebné případné funkční skupiny, jak ve výchozích materiálech, tak v meziproduktech, které by mohly podléhat nežádoucím reakcím, chránit obvyklými technikami.

Podobně konverze posledně uvedených sloučenin na volné nechráněné sloučeniny se může provést podle známých postupů.

Farmakologie

Sloučeniny obecného vzorce l nebo II jsou aktivní jako cdk/cyklin inhibitory, dávají pozitivní výsledky testů prováděných podle dále popsaných postupů.

Inhibiční aktivita předpokládaných cdk/cyklin inhibitorů a účinnost vybraných sloučenin byla stanovena pomocí MultiScreen-PH 96 jamkových desek (Millipore), v nichž byl na dně každé jamky umístěn fosfocelulóžový filtrační papír, umožňující vazbu kladně nabitého substrátu po kroku promývání/filtrace.

Jakmile byla radioaktivně označená fosfátová skupina přenesena ser/threo kinázou na histon navázaný na filtru, emitované záření bylo změřeno seintilaěním čítačem.

Test inhibice cdk2/cyklin A aktivity byl proveden následujícím způsobem:

Kinázová reakce: 1,5 M histon HI substrát. 25 M ATP (0,5 pCÍP33g-ATP), 100 ng komplexu cyklin A/cdk2. 10 M inhibitor v konečném objemu 100 pl pufru (TRIS HCI 10 mM. pH 7,5, MgCl· 10 mM. 7,5 mM DTT) se vnesou do každé z 96 jamek. Po lOmin inkubaci při teplotě 37 °C se reakce zastaví přidáním 20 pl EDTA 120 mM.

Zachycení: Z každé jamky bylo přeneseno 100 pl na MultiScreen desku, aby se substrát mohl navázat na fosfocelu lóžový filtr. Desky byly promyty 3 x 150 μΙ/jamku PBS neobsahujícím Ca /Mg a přefiltrovány MultiScreen filtračním systémem.

Detekce: filtry byly sušeny při 37 °C, byl přidán seintilační roztok, 100 μΙ/jamku a histon HI značený P byl detekován stanovením radioaktivity přístrojem Top-Count.

Výsledky: data byla analyzována a vyjádřena v % inhibice vztažené k celkové aktivitě enzymu (-100%).

Všechny sloučeniny, vykazující inhibici větší než 50% byly dále studovány a byl vypočten profil inhibice Ki.

CZ 303138 Β6

Použity postup byl shodný s postupem popsaným shora, s výjimkou koncentrací ATP a substrátu. Koncentrace ATP a histonového Hl substrátu byly měněny: 4. 8, 12, 24, 48 μΜ pro ATP (obsahující úměrně zředění P33g-A TP) a 0,4, 0,8. 1.2, 2.4, 4,8 μΜ pro híston byly použitv v nepřítomnosti nebo přítomnost dvou různých, pečlivě volených koncentrací inhibitoru.

Experimentální data byla analyzována počítačovým programem SigmaPlot a stanoveny hodnoty Ki s v v užitím náhodného bireaktního sv stému rovnic:

Vmax řA) ΓΒΊ aKxKfl l+ÍAl + £Bl + Q)(B) Κι Κβ aKiKp

Kde A = ATP a B = histon Η1

Jako příklad se uvádí inhibiční aktivita sloučeniny podle vynálezu 2-(2 -(acetylamino)-l ,3-thia7oí-4-yl]-\' -(5-izopropyl-l .3-thiazol 2-y])acetamidu [0,5 (M)].

Kromě toho byla předpokládaná aktivita inhibitorů komplexu cdk/cyklin a účinnost vybraných sloučenin stanovována testem SPA (Scintilation Proximity Assay) na 96-ti jamkových testovacích deskách. Tento test je založen na schopnosti SPA zrnek potažených streptavidinem zachytávat biotinylovaný peptid odvozený od fosforylačního místa histonu.

Jakmile se radioaktivně značená fosfátová skupina převede pomocí ser/threo kinázy na biotinylovaný h i sto nový peptid, sc int i lační čítač změří emitované záření.

Inhibiční test aktivity cdk5/p25 byl proveden následujícím postupem:

Kinázová reakce: 1,0 M biotinylovaný histonový peptidový substrát, 0,25 pCi (0,25*3,7* 10⁴ s¹) P33g-ATP, 4 nM komplex edk2/p25, 0-100 M inhibitor v konečném objemu 100 μΙ pufru (Hepes 20 mM pH 7,5, MgCE 15 mM, 1 mM DTT) se vnese na dno každé jamky desky. Po 20 minutách inkubace při 37 °C se reakce zastavila přidáním 500 μg SPA zrnek ve fosfátovém fyziologickém pufru obsahujícím 0,1% Triton X-100, 50 μΜ ATP a 5 mM EDTA. Zrnka byla dekantována a radioaktivita inkorporovaná v ’^1lP-značeném peptidu stanovena na scintilačním čítači Top count.

Výsledky: Data byla analyzována a vyjádřena v % inhibice podle vzorce:

l00X(l-{neznámý-Bkgd)/(Enz. Kontrola-Bkgd))

Hodnoty IC50 byly vypočteny za použití variací čtyř parametru logistické rovnice: Y - l00/[l + !0^A((LogEC50-X)’sklon)]

Kde X “ log(pM) a Y % inhibice)

Sloučeniny obecného vzorce I nebo ll lze proto použít k omezení neregulované proliferace nádorových buněk a tedy při terapii různých nádorových onemocnění, jako jsou například karcinomy, např. karcinom prsu. plic. močového měchýře, tlustého střeva, endometriální nádory a nádory

- I8 CZ 303138 B6 vaječníků, sarkomy, jako jsou například sarkomy měkkých tkání čí kostní sarkomy a hematologické zhoubné bujení, jako je například leukémie.

Sloučeniny obecného vzorce I a 11 jsou také užitečné při léčbě dalších onemocnění buněčné proliferace. jako je psoriáza. proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou a pooperační stenóza a restenóza a Alzheimerova choroba.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II podle předkládaného vynálezu vhodné pro podání savci, například člověku, se mohou podávat obvyklými cestami a dávkové úrovně závisí na věku. hmotnosti, stavu pacienta a na cestě podání.

Například vhodná dávka při orálním podání sloučeniny obecného vzorce I nebo 11 muže být v rozsahu okolo 10 až okolo 500 mg na dávku a muže se podávat 1 až 5x denně.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou podávat samostatně nebo alternativně, v kombinaci se známou proti rakovi novou léčbou, jako je radiační terapie nebo chemoterapie, v kombinaci se známými cytostatíckými nebo cytotoxickými činidly, antibiotiky, alkylačními činidly, antimetabolitickými činidly, hormonálními činidly, imunologickými činidly, činidly interferonového typu, inhibitory cyklooxygenázy (například COX-2 inhibitory), inhibitory metallomatricové proteázy, inhibitory' telomerázy, inhibitory tyrosinkinázy. receptory faktorů proti růstu, anti-HER Činidly, anti-EGFR činidly. Činidly proti angiogenezí, inhibitory farnesyltransferázy. inhibitory signálu přenosu ras-raf, inhibitory buněčného cyklu, další inhibitory cdk, činidly vázajícími tubulin, inhibitory topoizomerázy I, inhibitory topoizomerázy il a podobně.

Jako příklad, sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v kombinaci sjedním nebo více chemoterapeutickými činidly, jako je například taxan, taxanové deriváty, zapouzdřené taxany. CPT-11, kamfotecinové deriváty, antracyklínové glykosidy, například doxorubicin, tdarubicín, epirubicin, etoposid, navelbin, vinblastin, karboplatina, cisplatina, etramustin, celecoxíb, Sugen SU—5416, Sugen SU-6668, Herceptin a podobně, případně ve formě lipozomálního přípravku.

Pokud jsou ve formě fixní dávky, také kombinační produkty obsahují sloučeninu podle vynálezu v dávkovém rozsahu popsaném shora a další farmaceuticky aktivní činidlo v osvědčeném dávkovém rozsahu.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít postupně se známými protirakovinovými činidly, jestliže je kombinační terapie nevhodná.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v různých dávkových formách, například orálně vc formě tablet, kapslí, tablet povlečených cukrem nebo filmem, kapalných roztoků nebo suspenzí; rektálně ve formě čípků; parenterálně. například intramuskulámě nebo intravenózně a/nebo intratekálně a/nebo intraspinální injekcí nebo infuzí.

Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo jejich farmaceuticky přijatelné sůl. společně s farmaceuticky přijatelným excipientem (kterým může být nosič nebo ředidlo).

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připraví obvyklými způsoby a jsou podávány vc farmaceuticky vhodné formě.

Například pevné orální dávkové formy mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, ředidla, jako je například laktóza. dextróza. sacharóza. celulóza, obilný škrob nebo bramborový škrob; mazadla, jako je například silika. mastek, kyselina stearová. stearát hořečnatý nebo vápenatý, a/nebo polyethylenglykoly; pojívá, například Škroby, arabská guma. želatina, methylcelulóza. karboxymethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon: disagregační činidla, jako je například škrob, kyselina alginová. algináty nebo sodný glykolát škrobu; šumivé směsi; barviva: sladidla; smá- 19CZ 303138 B6 čedla, jako je lecitinu. polysorbáty. laitry Isulfáty: a obecně, netoxické. farmakologicky neaktivní substance, používané ve farmaceutických formulacích. Tyto farmaceutické prostředky se zpracovávají známými způsoby, například mixováním, granulací. tabletováním povlekají se cukrem nebo filmem. Kapalné disperze pro orální podání mohou být například sirupy, emulze nebo suspenze.

Sirupy mohou obsahovat jako nosič například sacharózu nebo sacharózu s gly cerinem a/nebo man i to lem a/nebo sorbitolem.

m Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nosič například přírodní gumu. agar, alginát sodný, pektin. inethylcelulózu. karboxymethylcelulózu nebo pólyvinylalkohol.

Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce mohou obsahovat, společně s účinnou sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyl oleát, gly koly, například propylenglykol a pokud je to žádoucí vhodné množství lidokainhydrochlorídu. Roztoky pro intravenózní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu nebo výhodně jsou ve formě sterilního vodného izotonického fyziologického roztoku nebo mohou obsahovat jako nosič propylenglykol.

Čípky mohou obsahovat společně s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, například kakaové máslo, polyethylenglykol, povrchově aktivní polyoxyethy lenový sorbitanový ester mastné kyseliny nebo lecitin.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, nevymezují však jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci předkládaného vynálezu, v žádném pří30 pádě však neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Příprava 2-amino-5-izopropyl-l ,3-thiazolu ml (18,6 mmol) 3- methylbutyraldehydu se rozpustí v 15 ml 1,4-dioxan. Potom se přidá po kapkách a při teplotě 0 °C 40,4 ml (18,6 mmol) roztoku 2% objem./objem. bromu v 1,4-dioxanu. Směs se udržuje při teplotě místnosti a za míchání po dobu 2 hodin a poté se přidá 2,83 g (37,2 mmol) thíomočoviny a 5 ml ethanolu.

Po 6 hodinách při teplotě místnosti se roztok odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v CFTCl· a získaný produkt se extrahuje IM kyselinou chlorovodíkovou; vodná vrstva se alkalizuje za použití 30% hydroxidu amonného a extrahuje se s CTKCl·. Organická fáze se suší nad síranem sodným.

Zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu a získá se 1.1 g (42% výtěžek) sloučeniny uvedené v názvu.

H-NMR (DMSO-d6) ppm: 6.6 (s, 2H, NfT); 6,58 (s. 1 H. thiazol CH); 2.9 (m, lil, CHMeA; 1.18 (s. 31 f, MeCHMe); 1,17 (s. 3H. MeCHMe).

Analogicky vycházeje zodpovídajícího aldehydu se muže připravit následující produkt: 2amtno-5- ey klopropy l 1.3- thiazol.

-20CZ 303138 B6

Příklad 2

Příprava tere-buty 1 4—{2—[(5—izopropy 1—1,3—thiazol—2—y 1)amino]-2-o\oethylj-1,3-thiazol-2v Ikarbamátu

EDCI (20.6 g, 107 mmol) se přidá za chlazení ledem k roztoku 2-{2-[(terc-butoxykarbonyl)aniino]-! ,3-thiazol—1-yljoctové kyseliny (25 g. 97 mmol) v CHCI;, (200 ml).

Po míchání 1 hodinu se přidá roztok 2-amino—5-izopropyl-1.3-thiazolu (13.7g. 97 mmol) v CHCE (150 ml) a směs se udržuje při teplotě 0 °C po dobu i hodiny a poté při teplotě místnosti přes noc.

Získaný roztok se promyje vodou. 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.

Po sušení nad síranem sodným a odpařením se získá pevná látka, která se chromatografuje na silikagelu za použití CH₂CI₂;MeOH 95:5 jako eluentu se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka (22 g; 59 %)

t.t. 196 až 197 °C

H-NMR DMSO-d6) ppm: 12 (s, br, IH, NH); I 1,4 (s, br, 1 H, NHBoc); 7,14 (s, 1 H, H4-thíazol); 6,9 (s, IH, H5-thiazol'); 3.7 (s. 2H, CH₂); 3,08 (m, IH,CHMe₂); 1,42 (s, 9H. terc-Bu): 1,22 (d, 6H, CHMe₂).

Analogicky, vycházeje zodpovídající karboxylové kyseliny se muže připravit následující produkt:

terč—butyl 4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenylkarbamát t.t 179 až 180 °C

H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,1 (s, br, IH, NH); 9,22 (s. br, IH, NHBoc); 7,35 (d. 2H. Ph); 7,19 (s. IH, H4-thiazol); 7,15 (d, 2H, Ph): 3,6 (s, 2H, CH₂) CHMe₂); 1,43 (s, 9H, terc-Bu): 1.11 (d, 6H, CHMe₂).

Příklad 3

Příprava 2-(2-amino-l ,3-thiazol-4-yI)-N-{5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)acetamidu

Kyselina trifluoroctová (168 ml) se přidá za chlazení k roztoku terc-butyl 4—{2—[(5—izopropy I—

1,3-thiazol-2-yl)amíno]-2-oxoethyl)-l,3-thiazol-2-yIkarbamátu (22 g. 57,51 mmol) v CH₂C1₂(750 ml) a anisolu (9,33 ml, 86.27 mmol).

Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, roztok se udržuje přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zby tek se rozpustí v CH₂C1₂ a rozpouštědlo se odpaří (500 ml x 3).

Zbytek se rozdělí mezí CH₂CI₂ a vodu. Organická vrstva se dále promyje vodou, nasyceným hydrogen uhličitanem sodným a solankou.

Potom se siněs suší nad síranem sodným a po odpaření se získá pevná látka, která se trituruje směsí izopropylcyklohexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako béžová pevná látka (13 g: 81 %). tt. 201 až 203 °C

-21 CZ 303138 B6

H-NMR (DMSO-dó) ppm: 1 1.98 (s, br. 1 IL NH); 7.13 (s, br. 1 H. NHBoc): 7-6.6 (m. 4, Ph); 5,9 (s. br. 2H, NH₂); 3,55 (s, 2H. CH₂); 3.08 (nt. 1H, CHMe₂): 1.12 (d. 6H. CHMe₂).

Analogicky se muže připravit následující produkt:

2-( 4-ani i nofeny l>-N-(5-izopropy l-l J-tliiazol-2-y Dacetamid

t.t. 165 až 166 °C

1H-NMR (DMSO-dó) ppm: 11,98 (s, br, IH, NH); 7.13 (s. IH, H4-thiazol); 7-6,6 (m, 4H, Ph); 5,9 (s, br. 2H, NH₂): 3,55 (s. 2H, CH₂): 3.08 (m, 1H. CHMe₂); 1,12 (d, 6H, CHMe₂);

4--amint^N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-- U3—thiazol—2—yl )butanamid;

3-amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl)-l,3-thiazol-2-yl)propanamid; a

2-amino-N-(4-í2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2—oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)acetamid.

Příklad 4

Příprava 2-ch lor-N-(4-{2-[(5-izopropy l-l ,3-thiazol-2-yl)amino]~2-oxoethyI}-l ,3-thiazol-2yl)acetamidu

EDCI (0,49 g, 2,54 mmol) se přidá za chlazení ledem k roztoku 2-chloroctové kyseliny (0,24 g, 2,54 mmol) v CHC1₃ (10 ml).

Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, po kapkách se přidá roztok 2-(2-amino-l,3-thiazol-4yl)-N-(5-izopropyl-l,3-thiazol-2~yl)acetamidu (0,6 g, 2,12 mmol) v CHCl·, (10 ml) a reakční směs se udržuje pří 0 °C po dobu 1 hodiny a poté při teplotě místnosti přes noc.

Roztok se promyje vodou, 5% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou.

Po sušení nad síranem sodným a odpaření se získá pevná látka, která se chromatografuje na siiikagelu za použití CH₂C1₂ a poté CH₂Cl₂:MeOH 99:1 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená J v názvu jako bezbarv á pevná látka (0,49 g; 65 %)

t.t. 176 až 178 °C

H-NMR (CDC13) ppm: 1 1 (s, br, 2H, 2NH); 7.01 (s, IH, H4-thiazol); 6.83 (s, I H. H5-thiazol ): 4.23 (s. 211. CH₂C1₂); 3.83 (s, 2H, CH₂CO): 3,1 (m. IH. CHMe₂); 1.35 (d. 6H. CHMe₂). Analogicky se mohou připravit následující produkty:

2-(2-(aeety lamino)-1,3-thiazol—1-y 1]- N- (5-izopropyl-f ,3-thiazol-2-y l)acetamid

t.t. 174 až 176 °C lH-NMR (DMSO-d6) ppin: 12.1 (2s, br, 211. 2NH); 7,15 (s. 1 H. 114-thiazol); 6,93 (s. 1H.II5thia/ol); 3.77 (s, 211, Cil·); 3.3 (s. 311. Cl h): 3.1 (m. lil, CHMe₂); 1,22 (d, 611, Cl)Me₂);

- 22 CZ 303138 B6

4-chlor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l .3—thiazol—2—> l)amino]-2-oxoethyl)-l.3-thiazol-2-\ l)butanamid

t.t. 170 až 1 72 ^CC

H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,15 (s, br. IH. NH); 12.05 (s. br. IH, NH); 7.12 (s. 1 H. H4-thiazol); 6.95 (s. 1 H. H5-thiazol): 3.76 (s. 2H. CH₂CO): 3.62 (t. 2H. CH₂CH₂CH₂C1); 3,08 (m. 1 H. CHMe>); 2,55 (t. 2H. CH^CH,CH<1TCI); 2 (tt. 2H, CH<H<H<1); 1,1 (ď, 6H. CHMe₂).

N-(4-{2-[(5-ízopropyl-l ,3-thiazo 1-2-y I)aminoJ-2-oxoethy I}-1,3-thiazol-2-y I )-2-inethoxyacetamid

t.t. 147 až 149 °C

H-NMR (DMSO—d6) ppm; 12,03 (s. br, IH, NH); 7,11 (s, IH. H4-thiazol); 6,98 (s. 1 H. H5thiazol'); 4,09 (s, 3H, OMe); 3,79 (s, 2H, CH₃); 3,1 (m, IH, CHMe₂): 1.21 (d. 6H, CHMe₂);

3,3,3-trifluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l .3—tb iazol—2— yl)propanamid

t.t. 214 až 216 °C lH-NMR (DMSO-dó) ppm: 12,5 (s, br, 1H,NH); 12,1 (s, br. 1H,NH); 7,15 (s, IH, H4-thiazol); 7,02 (s, IH, H5-thiazol'); 3,79 (s, 2H, CH₂); 3,6 (q, 2H, CH₂CF₃); 3,1 (m, IH, CHMe₂); 1,11 (d,

6H,CHMe₂);

2-[4-(d i methy lamino) feny l]-N-(5-Ízopropy 1-1,3—thiazol-2-yl)acetamid;

t.t. 136 až 137 °C

H-NMR (DMSO—d6) ppm: 12 (s, br, IH, NH); 7,11 (s, IH, H4-thiazol); 7,1 (d, 2H, Ph); 6,65 (d, 2H, Ph); 3,55 (s, 2H, CH₂); 3,1 (m, lH,CHMe₂); 2,82 (s, 6H, NMe₂); 1,21 (d, 6H, CHMe₂); 2-[4-(acety lam i no)fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-th iazo 1-2-y l)acetamid

t.t. 186 až 187°C

1H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,09 (s, br, IH, NH); 9,9 (s, br. IH, NH); 7.6 - 7.2 (ni. 4H. Ph); 7,15 (s, IH, H4thiazol); 3,62 (s, 2H, CH₂); 3,08 (m, IH, CHMe₂); 2-(s, 3H. CH₃): 1,21 (d, 6H, CHMe₂);

terc-buty 1 2-[(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]2-oxoethyl}-l ,3-thiazol-2-yl)- 2oxoethy Ikarbamát;

terc-butyI 3-[(4-{2-[(5-izopropvl-l ,3-tliiazol-2-yl)amino]2-oxoethy 1}-1,3-thíazol-2-y 1)amino]-3-oxopropyIkarbamát; a terc-buty I 4-[(4-{2-[(5-izoprop>l-l,3-thiazol-2-yl)aiTiiiioJ2-oxoethy lj-1,3-thiazol-2-y l)amino]-4-oxobuty Ikarbamát:

2—f 4—imethy lam ino)fenyl]-N-(5-nitro-l ,3-th iazo 1-2-y l)acetamid;

2-[2-(acetylamino) -1.3-thiazol^l-y í]-N-(5-nitro- 1,3-thiazol-2-vl)aeetaniid; a

N-(5-cy klopropyl-!.3-thiazol-2-y 1)-2-14%dimethylamino)fenyljacetaniid.

- 2 5 CZ 303138 B6

Příklad 5

Příprava N-(4-(2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1.3-thiazol-2-methy 1propanamidu

K roztoku kyseliny izobutyrové kyseliny (49 μΐ, 0,53 mmol) v CTFCl· (1,5 ml) se přidá N-eyklohexy lkarbodiimid. Ν'-methy Ipolystyren (0,4 g. náplň 2 mmol/g, 0.798 mmol). Nl-hydroxybenzotriazol (0.072 g. 0.53 mol) a roztok 2-(2-amÍno-3-thiazol—1-y l)-N-(5-izopropy 1-1,3th iazo 1-2-yDacetamidu (0,075 g, 0,266 mmol) v CH2CI2/DMF (0.4 ml/0,6 ml). Reakční směs se i o udržuje za míchání při teplotě místnosti okolo 8 dnů. Poté se přidá PS-Trisamin (0,44 g, náplň

3.62 mmol)/g. 1.596 mmol) a míchání pokračuje po dobu okolo 6 hodin a poté se směs filtruje.

Pryskyřice se promyje CFNCl· (1 ml x 5), organická vrstva se spojí a odpaří se do sucha a po trituraci s diizopropyletherem se získá sloučenina uvedená v názvu.

Analogicky, vycházeje zodpovídajících karboxylových kyselin se připraví následující sloučeniny:

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)akrylamid;

N-(4-{2-[(5-ízopropyl-I,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-th iazo l-2-yl)-2-naftanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)benzamid;

N-( 4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-th iazo l-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-th iazo 1-2-y l)-2-fenylacetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-I,3-thiazoI-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazo 1-2-y 1)—2—(3—pyrid inyl)acetamid;

2,2,3,3,3-pentafluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-th iazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l ,3-thiazo l-2-y l )propanam id;

2-fluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-kvano-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazo]~2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)acet30 amid;

N-( 4- {2-[(5-izopropy 1-1,3-th iazo l-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l ,3-th iazo 1-2-y I)-2-(4-methyl1- piperazinyl)acetamid;

2- { 4-benzy 1-1-piperaziny I)-N-(4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol~2-yl)amino]-2-oxoethyl}1.3- thiazol-2-yl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropy l-l,3-th iazol-2-yI)amino]-2-oxoethyl}-l,3-th iazol-2-y 1)-2-( I-piperidinyl)acetamid;

2-[4-(dimethylamino)fenyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2“yl)amino]-2-oxoethyI}1.3- th iazoI-2-yl)acetamid;

N-(4-{ 2-[(5-izopropy l-l ,3-th iazo 1-2-y l)amino]-2-oxoethyl}-] ,3-th iazo 1-2-y 1)-2-( 1 H-l ,2,3,41) 4-tetrazol-1 -y I )aeetam id;

N-(4-{2-|(5-ízopropyl-l ,3-thiazoI-2-yl)aminoJ-2-oxoethyl}-l ,3-th iazo I-2-y I)-5-oxo-2py rro I id i n karboxam id;

ΝΊ ’-(4-J2-[(5-izopropyl-1.3-tliiazol-2-yl)amino|-2-oxoetliyl}-l,3-thiazol-2-yl)malonaiTiid;

Ν^ΓI '-(4-{2-[(5-izopropyl-l.3-thiazol-2-yl)amino]-2-ox0ethyl}-l,3-thiazol-2-y !)sukcinamid;

3-( 1 H-benzí midazol-2-yl)-N-( 4- (2-[(5-izopro pyl-1,3-th iazo 1-2-y l)amino]-2-o\oelhy 1J1,3-th iazo 1-2-y 1 )propanam id; a

1- acet> l-N-(4-{2-[(5-izopropyl --U-thiazol-2-y l)amino]-2~oxoethy l}-l,3-thiazol-2-y l)-4piperidinkarboxamid:

2- cy klopropyl-N-(4••{2-f(5-i/opropy 1-1,3-thiazol -2 y Damino]-2-oxoethyl>-l,3-thia/ol-250 v Uacetamid;

-24CZ 303138 B6

N-(4-(2-[{5-izopropvl-l ,3-th iazol-2-y 1)amÍno]~2-oxoeth> l}-l .3—thiazol—2—yl)—5—methyl - 2py razinkarboxamíd;

N-(4-{2-f(5-izopropyl-l.3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l J-thiazol-2-y l)~2-propanamid:

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazot-2-yl)amino]-2 oxoethyl)-1.3—thiazol—2—yΊ)—5—methy 1—

1,3-oxazol—l-karboxamid;

N—(4—{2—[<5—izopropy I— 1.3—thiazol—2—y l)amino]—2—oxoethy 1}—L3—thiazol—2—yl>—3.3—d iinethylbutanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-y l)amino]-2-oxoethyl}-l.3-thiazol-2-yl)-3-methyl-2io butenainid:

3-cy'klopen tyI-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3-th iazo 1-2-y l)amino]-2-oxoethv l}-1.3-thiazol-2yl)propanamid;

N-(4- {2-[(5-izopropy 1-1,3-th iazol-2-y l)am inoJ-2-oxoethy 1} -1,3-th iazo l-2-y 1)—2—(3—th ienyl)acetamid;

N- (4-{ 2-[(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-y l)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2- y I )-2-(3pyridinyl)acetamid;

2,2,2-trifluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-1.3-thiazo]-2-yl)arruno]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2yl)acetamid:

N-{4{2-[(5-izopropyl-l ,3-th iazo 1-2-y l)am ino]-2o\oeth\l!-l ,3-th iazol-2-y 1)-3-(2--thie20 nyl)propanamid;

N-(4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yI)amino]-2 -oxoethyl }-l, 3-thiazol-2-y 1)-2-( 4-pyridinylsulfanyl)acetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)aminoj-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-2-{3-pyridinyl)-l,3-thiazol-4-karboxamid;

2-[2-(acety lamino)-! ,3-th iazo l-4-yl]-N-(5-cy klopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y l)acetamid.

Příklad 6

Příprava ethyl 2-[(4-{2 [(5-izopropyl -1,3-thia/ol-2-yl)amino] -2 Oxoethyl}1.3 thiazol-2y l)am i no]-2-oxoacetátu

Roztok ethyloxalylchloridu (1,2 ml, 10,6 mmol) v CHCl·, se přidá po kapkách a za chlazení na 0 °C k roztoku 2 (2 -arnino-l,3-thiazoM-yl)-N-(5-izopropyl-l.3-thiazol-2-yl)acetamidu (2,5 g, 8,85 mmol). Reakční směs se míchá okolo 1 hodiny při teplotě 0 ^CC a při teplotě místnosti přes noc, potom se promyje vodou, 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného, solankou, suší se nad síranem sodným a po odpařeni se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění (1.2 g).

Analogicky, vycházeje zodpovídajícího chloridu kyseliny se připraví následující sloučeniny a použijí se jako surové materiály ethy! 3-[(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-th iazo l-2-yl)-am ino]-2_oxoethyl )-l,3-th iazo 1-2yl)amino]-3—oxopropanoát; a ethyl 4-[(4-í2-[(5-izopropyl-l.3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylJ-l3-thiazol-2-yl')aminoJ45 4-oxobutanoát.

Příklad 7

Příprava 2—1(4— {2—{(5—izopropy I -1.3 -thiazol-2-y l)amino]-2-oxoethy 1} — l»3—thiazol—2-vilám inoJ-2-oxooctové kyseliny

-25 CZ 303138 B6

Surový materiál získaný v příkladu 6 (0.5 g; 1.31 mmol) se rozpustí ve směsi 1,4-dioxan/methanol (10mt/5ml) a působí se na něj 1M NaOH (1.5 ml. 1.5 mmol). při teplotě okolo 48 hodin. Za chlazení v ledově lázni se přidá 1 M HCI (1,5 ml) a vzniklá směs se filtruje, promyje se methanolem a po vysušení se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pevná látka (0,25 g, 54 %).

t.t. 214 až 215 °C.

H-NMR (DMSO-dó) ppm: 12,65 (s, br, IH, NH); 12.1 (s, br, IH, NH); 7,15 (s. 1 H, H4—thiaio zol); 7,1 (s, IH. H5 thiazol'); 4,8 (s, 2H, CH₂); 3,1 (m, IH, CHMeJ; 1,21 (d, 6H, CHMe₂);

Analogicky se mohou připravit následující sloučeniny:

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l ,3-thiazo 1-2-yl)-3-oxo-betaiš lanin

t.t. 186 až 188 °C

H-NMR (DMSO-d6) ppm: 12,77 (s, br, 1H, COOH); 12,22 (s, br, IH, NH); 12,05 (s, br, IH, 20 NH); 7,25 (s, IH, H4-thiazol); 6,98 (s, IH, H5-thiazol'); 3,8 (s, 2H, CH₂COOH); 3,42 (s, 2H,

CH₂); 3,2 (m, 1 H, CHMe₂); 1,22 (d, 6H, CHMe₂); a

4-[(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazoI-2-yl)aminoJMoxobutanová kyselina.

Příklad 8

Příprava 2-[2-(glykoloylamÍno)-l ,3-thiazol-4-ylJ-N-(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)acetamidu

Surový materiál získaný v příkladu 6 (0,7 g, 1,8 mmol) se částečně rozpustí ve směsi diethyletheru a tetrahydrofuranu (65 ml/30 ml) a působí se na něj methanolem (0,13 ml, 3,15 mmol) a LíBH₄ (0,07 g, 3,15 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 45 °C po dobu okolo 20 minut, přidá se tetrahydrofuran (20 ml) a po 1 hodině se přidá další množství methanolu (0,03 ml) a

LiBH₄ (0,018 g). Míchání pokračuje 1 hodinu, suspenze se zalije 1M HCI, zředí se vodou a extrahuje se s CH₂C1₂. Organická vrstva se promyje 1M HCI, solankou, suší se a odpaří. Zbytek se trituruje s diizo pro pyl etherem a následně se chromatografuje na silikagelu za použití CHCL:MeOH:30% NH₄OH 97:3:0,3 jako eluentu, za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky.

t.t. 173 až 175 °C

H-NMR (CDCb) ppm: 6.95 (s, 1 H, H4-thiazol); 6,7 (s, 1H, H5-thiazol); 4,26 (s, 2H, CFHOH); 3.8 (s. 2H, Cil·): 3,1 (ιη, IH, CHMe₂); 1,21 (d, 6H, CHMe₂).

Analogicky, vycházeje z odpovídajících esterových derivátů se mohou připravit následující sloučen iny

3-hydro\y-N-(4-{2 -[(5-izopropy1— l .3—thiazol—2—y 1 )amino]—2—·oxoethyD-1.3-thíazol-2y Dpropanamid: a

5o 4-hy droxy-N-( 4-[2-[( 5-izopropy 1-1.3-lh iazol-2-y Dam ino ]-2-oxoethyll -l.3-thiaz.ol-2y Dbutanamid.

- 26 CZ 303138 Bó

Příklad 9

Příprava 2--(dimethy lamino)-N-(4- (2-[(5-izopropy l-l .3-thíazol-2-y i)amino]-2-o\oethy I

1,3-thiazol-2-yI)acetamidu

Směs 2-ehlor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-o\oeth\l}-l J-thiazol-2 y Dacctamidu (0.5 g. 1,4 mmol), 2M dimethy laminu v methanolu (3.5 ml. 7 mmol) u jodidu draselného (OJ 16 g, 0,7 mmol) se zahřívá při zpětném toku po dobu okolo 6 hodin. Po ochlazení se roztok zředí vodou, okyselí se IM HCI a extrahuje se diethyletherem k eliminaci nezreagovanýeh produktů. Vodný roztok se poté alkalizuje IM NaOH a extrahuje se diethyletherem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi CH₂CI₂;MeOH 97:3 a poté 95:5 jako eluentu. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 20% výtěžku (OJ g)jako světle žlutá pevná látka.

t.t. 70 až 71 °C

H-NMR (DMSO-dó) ppm: 12,1 (s, br, IH.NH); ll,8(s, br, IH.NH); 7,17 (s, IH. H4-thiazol); 6,95 (s. IH, H5-thiazol'); 3,75 (s, 2H, CH₂NMe₂); 3.17 (s, 2H, CH₂); 3,1 (m, 1 H, CHMe₂); 2.+2 (s, 6H, NMe₂); 1,22 (d, 6H, CHMe₂).

Příklad 10

Příprava 2-(2-([2-(dimethylamÍno)-2-oxoethyl]amino}-l,3-thiazol-4-yl)-N-( 5-izopropy11,3-thiazol—2—yl)acetamidu

Směs 2-(2- amino-l,3-thiazol-4y 1>-N--(5-izopropy 1-1.3-thiazol-2-\ l)-N-( 5-izopropy l-l,3thiazol-2-yl)acetamidu (0,6 g, 2,12 mmol), 2-chlor-N,N-dimethylacetamidu (0.27 ml, 1,96 mmol) a suchého uhličitanu draselného (0,54 g. 3,92 mmol) v suchém DMF (5 ml) se míchá při 60 °C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí, roztok se zředí vodou a extrahuje se CHCl·,. Organická vrstva se promyje solankou, suší se a odpaří. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu za použití CH₂C1₂ a poté směsí CH₂Cl₂:MeOH jako eluentu. Sloučenina uvedená v názvu se získá v 62% výtěžku (0,5 g) jako bezbarvá pevná látka, t.t. 211 až 213 °C.

H-NMR (DMSO-dó) ppm: 7,02 (s, IH, H4-thiazol); 6,75 (s, IH, H5-th iazol·); 5 (s, 2H, NHCH₂); 3,43 (s, 2H, NHCOCHJ; 3,55 (s, 2H, CH₂); 3,1 (s, 3H, NMe); 2,98 (m, I H, CHMe₂); 2,82 (s, 3H, NMe); 1,2 (d, 6H, CHMe₂).

Analogicky, vycházeje zodpovídajícího alkylhalogcnidu se mohou připravit následující sloučeniny

2-{2-[2-amino-2-oxoethyI)amino]-l ,3-thiazol-4-yl}-N_( 5-izopropy l-l,3-thíazol-2-yl)acetamid

t.t. 172 až 174 °C

H-NMR (DMSO-d6) ppm: 7.6 (s. br, IH, NHCO); 7.2 (s, br. IH. NH); 7.09 (s. IH. H4-thiazol); 6,72 (s, 1 H, H5-thiazol'); 4,7 (s. 2H. NHCH₂); 3,45 (s. 2H, NHCOCil·; 2.95 (m. I H. CHMe₂): 1.2 (d, 6H, CHMe₂);

N -(5-izopropy l-l ,3—thíazol—2—v 1)-2-(2-·{ [ 2—<4—morfol iny 1 )ethyl [amino}-1 ,3-thiazol-4yDacctamid;

- [ 2 [(2.3- dihydroxy propy l)aniino|-l ,3-thiazol—l-y 1 j -N-( 5-izopropy 1-1.3-thiazol 2-yl )acelamid;

Ί7

2-[2 -(1-adaniantylamino)-! ,3-thiazoI-4-y IJ-N-(5-izopropy I- 1.3-thiazol-2-y I)acetamíd;

N-(5---ízopropy 1-1.3—thiazol—2—> 1>—2—(2—{[2—(4—methy l-l-piperazinyl)ethyl]aminoí-l ,3-thiazol-4-y Dacetamid;

2—(2—{[3—(dimethy 1amino)-2-hydro\y propyl lamino}- 1.3-thiazol-4-yl)-N-( 5-ízopropy 1-1,35 thiazol-2-y l)acetamid;

N-(5-ízopropy 1-1.3-th iazo 1-2-yl)-2-[4-{4-ni ethyl-1-piperaziny I) feny IJaeetamid; N-(5-izopropy 1-1.3—thiazol—2—y l)-2-[4-{4-morťoliny l)feny IJacetamid:

N-(5-izopropyl-l .3—thiazol—2—y^rl)—2—[4—(1 -pyrrol idinyl )fenyl]acetamidu:

N-(5-izopropyl-1.3-thiazol-2-y 1)-2-( 4-{[2-(4-methy 1-1-piperaziny l)ethyl]amino}ťenvl)io acetamid;

N-( 5-izopropy 1—1.3—thiazol—2—y 1)-2-( 4-{[2-{4-morfolinyl)ethyl]amino}fenyl)acetamid;

2-{4-[(2,3-d i hy droxy propy I )am ino] feny l}-N-< 5-izopropy 1-1 ,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2-(4-{[3-(dimethylamino)-2-hydroxypropyl]amino} feny l)-N-( 5-izopropy l-l,3-thiazol-2-yl)acetamid;

2—[4—(l-adamantylamino)fenyl)-N-(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yt)acetamid;

2-{4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yi)acetamid; a

2-( 4-{[2-(d i methy lam i no)-2-oxoethyl]am i no} feny l>-N-( 5-izopropy l-1,3-thiazo 1-2yl)acetamid.

Příklad 11

Příprava N-( 5-izopropy l-l,3-thiazol-2-yl)-2-{2-{methyl[2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl]amino}- 1,3-thiazo 1-4-yl)acetamidu

N-{ 5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-y 1)-2-( 2- {[2-(4-methy l-l -piperaziny l)ethyl]amino}—1,3—thiazol—4—yl)acetamíd (1 g, 2,45 mmol) a 40% formaldehyd ve vodě (0,17 ml, 2,45 mmol) se smíchají sCHCfi (10 ml) a poté se zpracují triacetoxyborohydridem sodným (0,727 g, 3,43 mmol). Směs se míchá při teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Reakční směs se zalije přidá30 ním vodného nasyceného roztoku hydrogenuhiiěitanu sodného a produkt se extrahuje s CHCI;,. Organická vrstva se promyje solankou, suší se a odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se získá po chromatografickém čištění v 75% výtěžku.

Analogicky se mohou připravit následující sloučeniny:

2-{ 2-[(2,3-d i hydroxy propyl )(methyl)amino]-l,3-thiazol-4-yl}-N-(5-izopropyl-1.3-thia/ol2-yl)acetamid,

N-(5-izopropy 1-1.3-thia/ol-2-yl )-2-(2-{methy l[2-(4-morfol iny l)ethyl]amino}-l, 3-thiazol-4yl)acetamid;

N-{5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-( methyl[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino} feny l)acetamid;

4o N-( 5-izopropy l-l,3-thiazoI-2-y 1)-2-(4-{methy l-l-piperaziny l)ethyl Jam ino} feny l)acetam i d;

2- (4-[(2,3-dihydroxy propyl)(methy l)amino] fenyl}—N—(5-izopropy I- 1,3-thiazo l-2-y])acetamid;

3— [[2—(J 2—[4-<dimethy lainino)feny IJacetyl} amino)-1,3-thiazol-5-ylJ(methyl)amino]propy Iacetát;

2- f[2-( (2-[4-{diiiiethy lamino)feny I JaeetylJ amino)-1,3—thiazol—5—y l](methy l)aminojethy lacetát;

i? a

3- [[2-( (2-[2-(aeety lamino )-l .3-thiazol—l-y IJacetyl j amino]- 1,3-thiazo l-5-yl]( methy l)am i no Jpropy lacetát.

-28CZ 303138 Bó

Příklad 12

Příprava N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)ainino]-2-oxoethy l}fenyl)-2-methoxyacetamidu

K roztoku 2-methoxyoctové kyseliny (41μ1, 0,53 mmol) v CFFCl· (1.5 ml), N-cyklohexylkarbodiimidu. N'-methyl polystyrenu (0.53 g, náplň 2 mmol/lg, 1.064 mmol), předběžně promytém sCFDCl· (5 ml x 3) se přidají 4-DMAP (0,032 g, 0,266 mmol) a roztok 2-(4-aminoťenyl)-N-(5-Ízopropyl-l ,3-th iazol-2-yl)acetam idu (0.076 g. 0.266 mmol) ve směsi CFFCl· a io DMF (0,4 m 1/0.6 ml). Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě místnosti okolo 72 hodin, pryskyřice se odfiltruje, promyje se s CFLCF (10 ml x 3). filtrát se spojí, promyje se vodou. 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, suší se a odpaří.

i? Analogicky, vycházeje zodpovídajících karboxylových kyselin se mohou připravit následující sloučeniny:

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yI)amino]-2-oxoetliyl} feny l)ni kot inamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1.3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}fenyl)-5-inethyl-2-thiofenkarboxamid;

N—(4-{2-[(5--izopropy! -1,3-thiazol-2-y l)aminoj -2 oxoethvI * fcnyl> 5 methy l - 2 -py razínkarboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropy l-l ,3-th iazo l-2-yl)am i no]-2-oxoethyl} feny lj-5-methyl-4-izoxazol· karboxamid;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1,3thiazol-2'yl)amino]-2-oxoethy I} ťenyl)-3,5--dimethy 1-4-i/oxa/ol25 karboxamid;

(d i methy lam ino)-N-{4-{2-[( 5-izopropy l-l ,3-th iazo l-2-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl jbenzamid;

--(acety lam i no)-N-(4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yIjamino) -2 -oxoethyl} feny l)benzamid:

4-(d i methy lam ino)-N-(4_{2-[( 5-izopropy 1-1,3-th iazo l-2-yl)aminol-2-oxoethyl} feny l)benz30 amid;

N-(4-{2-[( 5-izopropy l-l,3-th iazo l-2-yl)amino]-2-oxoethyl} fenyl )-l,3-benzodioxol-5-karboxamid;

4-(am inosulfony l)—N—(4—{2—[(5-izopropy 1-1,3-th iazo l-2-yl)am i no]-2-oxoethyl} fenyl )benzamid;

2-ch lor-2.2-difluor-N-(4-{2-[( 5-izopropy l-l.3-th iazol-2-y l)amino]-2-oxoethy 1} feny l)acetamid;

2-ky ano-N-<4-{2-[( 5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-yl jam ino]-2-oxoethyl} fenyl jacetamid;

l-acetyl-N-(4-{2-[(5-Ízopropyl-l ,3-thiazol-2-y l)amino]-2-oxoethyl (fenyl)—-4—piperid inkarboxainid;

ΝΊ '-(4-{2-[(5-izopropvl-l ,3-thiazoI-2-yl)amino]-2-oxoethyI} feny Ijsukcinamid;

3,3,3-trifluor-N-(4-{2-[( 5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-y 1 jam ino]-2-oxocthvl} fenyl jpropanamid: N-(4-J 2-[(5-izopropy 1-1,3-th iazo l-2-yl)amino]-2-oxoethy 11 fenyl j-2-feny lacetamid;

N-(4-{2-[(5-izopropy1-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl J fenvl)-2-inetho\y-2-feny lacetamid;

2-[4-{dimethylamiiio)feny 1]-N-( 4-[2-[( 5-izopropy l-1.3-tli iazo l-2--y Ijamino ]-2-oxoet byl fenyl jacetamid:

N-(4-|2-[( 5-izopropy l-l ,3-th i azo 1-2 -y Ijamino ]-2-oxoethyl j fenyl )-2-( 3—pyridiny I jacetamid;

N (4 -J2-K5-izopropy 1 1.3 lhiazol-2-y l)aminoj-2-oxoethy 1} feny 1)-2-( 3-thienyl jacetamid: N-(4-j2-[(5-izopropy 1-1.3 thiazol-2-y Ijamino]-2-oxoethyl) fenyl)- 2 -[5-( 1-py rrolidiny 1)5υ 2F1-1,2.3.4-tetrazol-2~yl jacetamid.

-29CZ 303138 B6

Příklad 13

Příprava N-( 5-izopropy l-l .3-thiazol-2-yl)-2-l2-(2-o\o-]-pyrrolidinv l)-l,3-th iazol-4-y 1]5 aeetamidu.

Směs 2,8 g (0,01 mol) 2-(2-amino-L3-thiazol-4-yl>-N-(5-izopropy l-1.3-thiazol-2-> Dacetamidu, 4.84 g (0.02 mol) ethyljodbutyrátu a 2.76 g (0.02 mol) uhličitanu draselného v 50 ml absolutního ethanolu se míchá při zpětném toku 5 hodin. Směs se ochladí a filtruje a solí se io promyjí 20 ml ethanolu. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml

CEPCE. Roztok se promyje 30 ml vody. suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi CEECEAleOH 95 :5 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu v 30% výtěžku (1,05 g).

Příklad 14

Příprava I-(2,2-diethoxyethyl)eykIopropanu

Díazomethan (6,17 g, 147 mmol) se přidá po kapkách k 3,02 g (21 mmol) 3-butenyldiethylacetalu v 10 ml suchého etheru za intenzivního míchání při teplotě 0 °C. Potom se přidá najednou 70 mg (0,312 mmol) octanu paladnatého v 50 ml suchého etheru. Míchání pokračuje při 0 °C dokud dochází k vývoji N₂ (10 min.). Ether se oddestiluje na objem reakční směsi 10 ml. Sraženina se odfiltruje na skleněné fritě a filtrát se odpaří. Surový produkt (2,57 g) obsahuje 97 % sloučeniny uvedené v názvu (GC), který se použije bez dalšího čištění.

Příklad 15

Příprava 2-cyklopropylacetaldehydu l-(2,2-Diethoxyethyl)cyklopropan (2,57 g, 16 mmol) se suspenduje ve vodné HCI (0,1M, 120 ml) a míchá se při teplotě místnosti 30 hodin, kdy TLC indikuje komplexní konverzi produktu za získání zakaleného roztoku. Reakční směs se poté extrahuje etherem. Etherový roztok se promyje vodou, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi petroletheru a ethylacetátu 95:5 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě oleje (1,07 g, 80 %).

Příklad 16

Příprava 2—[2—(acetylamino)-1,3-thiazoI-4-yl]-N-(5-amino-l ,3-thÍazol-2-yl)acetamidu

Roztok 2-[2-( acety lam ino)-1,3-th iazol-4-yl]-N-(5-nÍtro-t ,3-th iazol-2-yl)acetam idu (1 g,

3.23 mmol) v ethanolu (150 ml) se hydrogenuje v přítomnosti 10% Pd/C (0,1 g, 10% hmotn./hmotn.) při teplotě místnosti po dobu okolo 5 hodin. Reakční směs se filtruje a odpaří.

Zbytek se trituruje s diizopropy letherem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 89% výtěžku (0.8 g).

Analogicky se muže připravit následující sloučenina, vycházeje z odpov ídajícího nitroderivátu:

2- (4-/dimethy Iamino)fenyl]-N (5-amino-l .3- thiazol -2-y l)acetamid.

-30 CZ 303138 B6

Příklad 17

Příprava 3-([2-({2-[2-(acetylamÍno)-l,3-tliiazol-4-yl]acet>I}amino>— l.3—thiazol—5—\lJamino) propy lacetátu

Roztok 2-[2-(acetylamino)-l,3-thiazol-4-yl]-N-(5-amino-l,3-thiazol-2->Daeetamidu (0,5 g. 1.79 mmol). 3-brompropy lacetátu (0.4 g. 2,15 mmol), 2.6-lutÍdinu (0.25 ml. 2.15 mmol) v DMF (10 ml) se zahřívá na 70 ^ÚC po dobu okolo 72 hodin. Reakční směs se zředí vodou, okyselí se 0,5M HCl a extrahuje se s CH₂Cl·. Vodná vrstva se upraví na pH 7/8 za pomoci 0.5M NaOH a extrahuje se s CH?Cl·. Organická vrstva se promyje solankou, suší se a odpaří. Získaný zby tek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ClLCFeMeOH 95:5 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu v 45% výtěžku.

Analogicky se mohou připravit následující sloučeniny:

2—{ [2-( {2—[2—(acety lamino)-!, 3-thiazol—4-yl]acetyl}amino)-l,3-thiazol-5-yl]amino} ethylacetát;

2-{[2-({2-[4-(dimethylamino)fenyl]acetyl}amino)-l ,3-thiazol-5-vl]ammo}ethylacetát; a 2-{[2-({2-[4-(diinethy lam ino)fenyl]acetyl} amino )-l ,3-thiazol-5-yl]amino} propy lacetát.

Příklad 18

Příprava 2-[2-(acetylamino)-l,3-thiazoM-yl]-N-{5-[(3--hydroxypropyl)(methyl)amino]-l.3th iazo 1-2-y l} acetam idu

3f[2-(|2-f2-(acetylamino)-l ,3-thiazol—l-yl]acetyl}amino)-l,3-thiazol-5-yl](methyl)amíno]propylacetát (0,5 g, 1.27 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) a působí se na nej 1M NaOH (1,4 ml. 1,4 mmol) při teplotě okolo 0 °C po dobu 24 hodin, Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi CH2CI2 a vody. Organická vrstva se chromatografuje na silikagelu za použití směsi CH₂Cl2:MeOH 95:5 jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu v 40% výtěžku. Analogicky se mohou připravit následující sloučeniny:

2-[2-{acetylamino)-l, 3-thiazol-4-yl]-N-{5-[(3-hydroxypropyl)amino]-l,3-thiazol-2-yl} acetam id;

2-[2-(acety lamino)-1.3-thÍazol-4-yl]-N-{5-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-l,3-thiazo 1-2yl}acetamid;

2-[2-{acetylamÍno}-l ,3-thiazol—4-yl]-N-{ 5-[(2-hydroxy ethyl )am i no]-1,3-th iazo l-2-y1}acetamid; a

2-[4-(dimethylamino)fenyl]-N-{5-[(2-hydroxyethyl)amino]-l ,3-th iazo 1-2-y 1} acetam id; 2-[4-(dímethy lamino)fenyl]-N-(5-[(2-hydroxyethyl)( methy l)amino]-l ,3-thiazol-2-yl} acetam id;

2-[4-(diincthy lamino)fenyl]-N-{5-[(3-hydroxypropyl)( methy l)amino]-l.3-th iazo 1-2-y 1 j acetam id; a

2-[4_(d imethy lam ino)fěnyl]-N-{5-[(3-hydroxy propy !)amino]-1.3-t li iazoi-2-yl Jacetamid.

Je zřejmé, že existuje řada modifikací a variací na základě shora uvedených technik. Je proto třeba vzít v úvahu, že na základě rozsahu přiložených nároku muže být vynález uskutečňován jinak, než je specificky popsáno v tomto dokumentu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

l. 2-amino-l ,3-thiazolový derivát obecného vzorce 1 nebo II kde

L je fenylová skupina nebo 5 až 6 členný aromatický heterocykl, sjedním nebo více heteroatomy, vybranými ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra;

R je (i) Cj-Cecykloalkylová skupina, případně substituovaná C[-C_óalkylovou skupinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem; nebo (ii) Ci~C₆alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo C5-C₂₀arylCi-C₆alkylová skupina, kde C]-C_óalkylová skupina nebo aralkylová skupina je případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, karboxy, hydroxy, nitro, Ci-Qalkylthio, Ci-Ccalkoxy, C]XJalkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C₅-C₂₁₎arylthio, C₅^C_2Garyloxy, amino, Ci-C₍₎alkylamino, di(C|-C₆)alkylamino, O-CJarylamino, C₅-C₂oarylC|-C₆alkylamino, hydroxyaminokarbonyl, C|-C₆alkoxyaminokarbonyl, C₂ C₄alkenyl, C₂-C₄ alkynyl, C3-C_ócykloalkyl, Ci-C₆alkyl-C;H2_ň cykloalkyl, Ci-C₆alkylkarbonyl, Ci-C₂₀arylkarbonyl, C₅-C₂₀ary IC]Á2₆alky1karbonyl, Ci-C₆alkylsulfonyl, C₅-C2oarylsulfonyl, C₅C₂oaryl C[-C₆alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C|-C_flalkyJaminosulfbnyL C₅-C_2Oary (aminosulfonyl, di(C|-C₆)alkylaminosulfonyl, C|-C₆alkylkarbonylamino, C₅-C_2(JarylC|-C₆alkylkarbony lamino, C₅-C₂₀arylC,-Cóalkylaminosulfonyl, C₅-C₂oarylkarbonylamino, C|-C_f,alkylsulfonylamino, CjC_2llarylsiilfonylamino, C₅-C₂oarylCi-C₆alkylsulfony1amino, Ci-C^alkoxvkarbonyl, C₅-C_2Garyloxykarbonyl, aminokarbonyl, C|-C₆alkylaminokarbonyl, C^-C₂₀arylaminokarbonyl, dÍ(C|-C₍,)alkylaminokarbonyl, C—CTarviCT Calkylaminokarbonyl, pyrrolidino, morfolino, piperazino, N-C]-C₆alkylpiperazino, N-C₅-C_2O aryl piperazino, N'Cs-C₂,,ary]C_i-C_C)alkylpiperazino, piperióino, a azabicyklo[3.2,2]nonan;

Ri j c atom vodíku nebo C|-C₄ alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovaná jedním nebo více hydroxy, Cj--C,alko\y. amino, Ci-C₆alkylamino nebo diC_r-C₆alkylaminovými skupinami;

R₂ a R;. které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku, C5-C_ř)cykloalky]ová skupina, C_tC₍,alky lová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo Cv-C^ary lová skupina, kde cykloalkylová skupina, Cj-C₆alkylová skupina nebo ary lová skupina je každá případně substituovaná jak je popsáno shora pro R: nebo

R₂ a R₂ tvoří společné s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, \ C)-C₆alkvlpiperazinvl. \-C₅-C_?uary lpiperaziny L N-C—C_2(laiy IC^CJalky lpipera/inyl. piperidyl. pyrrolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl. imidazol)I nebo 3-azabieyklo|3.2.2Jiionylový kruh;

R, je karboxy, perřluorovaná (. j-CJalky lová skupina. C₂-C,alkeny lová skupina. C₂-C,alkynylová skupina. 2-oxopy rrolidiny lová skupina, piperidinylová skupina nebo C_r C,,alkylová

-32CZ 303138 Bó skupina nebo C5-C₂oary lová skupina, kde C₂-C₄alkenylová skupina. C₂-C»alkynylo\á skupina. 2-oxopyrrolidinv lová skupina, píperídylová skupina nebo Ci-C₆alkylová skupina nebo arylová skupina je případně substituovaná jak je popsáno shora pro R:

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul, přičemž uvedenou sloučeninou není
2-(4-am i no feny I )-N-( 5-izopropy 1-1,3-thiazo 1-2-v I )acetam i d,

2-(2-am i no-1,3—thiazol—l-yl ΚΉ 5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-y l)acetamid,

2-[4-di methy lamino)ťenyl]-N-(5-izobutyl-l ,3-th iazol-2-yl)acetamid.

N-(5-benzy 1-1,3-th iazol-2-y l)-2-[4-dimethy lam ino)fenyl]acetamid.

N-(5-izopropyl-l.3-thiaz0l-2-yI)-2-(4-dinwthylaminofen>l)acetamid nebo

2-chlor-N~(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)ainíno]-2-oxoethyl)-l.3-thiazoI-2~yl)acetamid.

2. 2-amino-l,3-thiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I.
3. 2-amino-l ,3-thiazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce 11.
4. 2-amino-l,3-thiazolový derivát podle nároku 1, kde

L je vybráno ze skupiny, kterou tvoří fenyl, thiazol, imidazol, oxazol, pyrazol, izoxazol, thiofen, pyridin a pyrimidin;

R je (i) Cr CjCykloalkylová skupina, případně substituovaná Ci-C₆alkylovou skupinou nebo (ii) přímá nebo rozvětvená C[-C₄alkylová skupina nebo C5-C₂oarylCi-C₄alkylová skupina, která je případně substituována jak je uvedeno shora,

Ri je vodík nebo C_t-C₄alkylová skupina, případně substituovaná hydroxy nebo aminoskupínou; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. 2-Amino-l ,3-thiazolový derivát podle nároku 1, který'je vybrán ze skupiny, složené ze N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)akrylamidu; N-(4-{2 -[(5 izopropyl 4.3 thiazol-2 yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazo!-2-yl)-2-rnethylpropanamidu;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-1.3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)-2-naftamidu;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazo)-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)benzamidu;

2.2,3,3.3-pentafluor-N-(4 J2 -|(5-izopropyl-l,3-thiazol- 2-yl)atmno]-2 oxoethyl}-l,3 thiazoí-2-yl)propanamidu,

2-[(4-{2-[( 5-izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazoI-2-yl)amino]-2oxooctové kyseliny;

2-fluor-N-(4-{2-[(5-izopropy!-l.3-thiazol_2-yl)amÍno]-2-0Xoethyl}-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu;

2 chlor \ (4 í2-L(5-izopropyl-1.3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylj-1.3-thiazol-2-yl)acctamidu;

2-kyano-N-( 4-j2-[( 5-izopropy 1-1.3-thiazol-2-y l)atnino]-2-oxoethy 1}-1,3-thiazol-2-y l)acetamidu:

N—<4— {2—[(5-izopropy I-1.3—th iazol~2-yl)am i no ]-2-oxocthyl}-1.3-thiazol-2-yl )-3-o xo-betaalaninu;

Ν' 1 '-(4- f2-[( 5-izopropy l-l .3-thiazol -2-y l)a mino |-2-oxoethyl j -1.3-t hi azol-2-v l)mal onam idu;

4-f(4-(2-f(5-izopropyl-l.3-thiazol 2-yl)aminoJ-2-oxoethy 1!-1,3-thiazol-2-yl)amino 4-oxobutanové kyseliny;

2— [2—( gly koloy lamino)-1,3-th iazo 1-4-y l]-N-(5-izopropyl-1,3-th iazo 1-2-y l)acetamidu:

3- liy dro\y-N-(4-|2-[(5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y l)amíno]-2-oxoethy I)-] ,3-th iazol-2-y I)propanamidu:

3- amino-N-(4-|2-[(5-ízopropy [-1.3—thiazol—2—> l)amino]-2-oxoethyI}-l ,3-th iazo 1-2-y I)5 propanamidu;

2-amino-N-(4-{2-[(5-izopropy l-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethy 1}—1.3—thiazol—2—y I)acetamidu;

4- hy droxy-N—(4-{2-f(5-izoprop\ l-l ,3-thiazol-2-yl)aminoJ-2-oxoethy1}-l ,3-th i azo 1-2-y ])butanamidu;

io 4-amino-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)anijiio]-2-oxoethyl}-l,3-tliiazol-2-y1)butanamidu;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yj)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-methyl

1- piperazinvl)acetamidu;

2- (4-benzyl-l-piperazinyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-y])amÍno]-2-oxoethyl}15 l,3-thiazol-2-yl)aeetamidu;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amÍno]-2--oxoethy]}-1,3-thiazol-2-y 1)- 2-(I - piperidinyl)acetamidu;

N-(5-izopropyl-l,3-thiazo 1-2-y l)-2-[2-(2-oxo- l-pyrrolidinyl)-l,3-thiazoM-yl]acetamid; 2-[4-(d imethy lamino)fenyl]-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thÍazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}20 l,3-thiazol-2-yl)acetamidu:

N-(4-{2-[(5-Ízopropyl-I,3-thÍazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-5-oxo—2pyrrolidinkarboxamidu;

ΝΊ ^ř-(4-{2~[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amÍno]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)sukcinamidu;

25 3-( 1 H-benzimidazol-2-yl}-N-{4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl] 1.3- thiazol-2-yl)propanamidu;

1— acetyl—N-{4~{2—[(5—izopropyl—1,3—thiazol—2—yl)amino]—2—oxoethyl}—1,3—thiazol—2—yl)—4— piperidinkarboxamidu;

2- [2-{acetylamino)-l,3-thiazol-4-yl]-N-(5-izopropyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamidu;

30 4-chlor-N-{4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2~yl)amino]-2-oxoethyT}-l,3-thiazol-2-yl)butan amidu;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3“thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyI}-1,3-thiazol-2-yl)-2-methoxyacetamidu;

3.3.3- trifluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thíazol-235 yl)propanamidu;

2-(d imethy lam i no)-N-(4~{2-[(5-izopropyl-l,3-th iazo l-2-yI)amino]-2-oxoethyl}-l ,3-thiazol2-yl)acetamidu;

N-(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)-2-(2-{[2-{4-methyl-l-piperazinyl)ethyl]amino}-l ,3-thiazol-4-yl)acetainÍdu;

40 N-(5-izopropyl-l ,3-th iazo 1-2-y 1)-2-( 2-{ methy |[2-( 4-methy 1-1 -piperaziny l)ethyl]amino|1.3- thiazol—4-y 1 )acetamidu;

N —(5—izopropyl— 1.3—tli iazol—2—y l)-2-(2-J[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino)-l ,3-thiazol—1-yl)acctamidu:

N-(5-ízopropy l-l. 3—thiazol—2—x 1)-2-(2- {methy l[2-(4-mortblÍnyl)ethyl ]amino} -1.3-thi azo 1-4i? yl)acetamidu;

2-12-[( 2.3-d ihy droxy propy I )amino ]-l.5-thiazol-4-y I |-N-(5-izopropy 1-1,3-th iazol-2-> l)acetamidu;

2-{2-[(2.3-dihy droxy propy [)(methy l)amino]-l ,3-lhiazol 4-y 1 J-N-(5-izopropy! 1.3 thiazol 2 -y I )aeetam idu:

-34CZ 303138 Bó

2-(2-( [3-(dimethylamíno)-2-hydroxy propyl]amino)-1.3-thiazol—l-yl)-N-(5-izopropy 1-1.3— thiazol-2-y Oacetamidu:

2-{2-[(2-amino-2-oxoethy DaminoJ-l ,3-th iazo 1-4—yl)-N-(5-izopropy I— l .3—thiazol—2—> l)aeet amidu;

5 2-(2-{[2-(diinethylamino)-2-oxoethyl]amino}-l.3-thiazol-4-yl)-N-(5-ízopropyl-l.3-thiazol 2-yl)acetamidu:

2-[2-( 1-adamanty lamino)-1,3-thiazol—l-y l]-N-(5-izopropy l-l .3-thiazol-2-yl)acetamidu; 2-[4-(dimethylaniino)feny l]-N-<5-izopropy1-l J-thiazol-2-y l)acetamidu; Nj5-izopropyl-1.3-thiazol-2-Yl)-2-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]acetamidii:

io NH.5-izopropyl-l ,3-th iazol-2-y l)-2-[4-(4-inorťolinyl)feny l]acetamidu:

N-(5-izopropyl-l ,3-th iazo l-2-y 1)-2-(4-( l-pyrrolidinyl)fetnTJacetamidu;

N-<5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-{[2-(4-rnethyl-l-piperazinyl)ethyl]amino|fenyl)acel· amidu;

N45-izopropyl-l,3-thiazol-2-y 1)-2-(4- {methy 1[2—< 4-methy l-l-piperazinyl)ethyl lamino }15 fenyl)acetamidu;

N-(5-izopropyI-l,3-thiazol-2-yl)-2-(4-{[2-(4-morfolinyl)ethylJamino}fenyl)acetamidLi;

N-(5-izopropyl-1.3-thiazol-2-yl)-2-(4-{metliyl[2-(4-inorfolinyl)ethyl]amino}fenyl)aeetamidu;

2-{4-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acctamidu;

20 2-{4-[(2,3-dihydroxypropyl)(methyl)amÍno]fenyl}-N-(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)aeetamidu;

2-(4-{[3-{dimethylamino)-2-hydroxypropyl]amino}fenyl)-N-(5-izopropy 1-1,3-thiazo 1-2yl)acetamidu;

2-(4-( l-adamantylamino)fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamidu;

25 2-{4-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]fenyl}-N-(5-izopropyl-1,3-thiazo l-2-yl)acetamidu;

2-(4- {[2-Jd i methy lam Íno)-2-oxoethyI]amino} feny l)-N-(5-Ízopropyl-4,3-th iazo 1-2-y l)aeetamidu;

2-[4-<acetylamino)fenyl]-N-(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)acetamÍdu;

(dimethy lamino)-N-(4-{2-[(5-izopropy l-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl} feny l)benz30 amidu;

4-(aeet\lamino)-N-(4-í2-[(5-izopropvl-l ,3thiazol-2yl)arniiio]-2--o\oethy 1} feny!)benzamidu;

4-( dimethy lam i no)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)am i no|-2 oxoethylj feny l)benzamidu;

35 4-{aminosulfonyl)-N-(4-{2-[(5-izopropyl-I,3-thiazol_2-yl)amino]-2-oxoethyl}fcnyl)benzamidu;

2-chIor-2.2-difluor-N-(4-{2-[(5-Ízopropy l-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethylj feny Dacctamidu;

2-kyano-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-y l)am ino]-2-oxoethyl} feny l)acetamid;

4o |-acetyl-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazoI-2-yI)amino]-2-oxoethyl} íenyl)-4-piperidinkarboxamidu;

N',l '-(4-}2-[(5-izopropy!-l,3-thiazol-2-y l)amino]-2-oxoethyD fenyl)sukcinamidu;

N—(4— í2-f(5—izopropy 1-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl J feny l)-2-methox\aeetamidii;

3.3.3—trítluor—N-<4— f2—[(5—izopropyl— 1.3—thiazol—2—yl)amino 1—2—oxoethyl} fenyl)propan45 amidu;

N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2->l)amtnoJ-2-oxoethyl! fcn\l)-2-fťnylacetamidu;

N-(4-í2--[(5-izopropyl-l,3-tliiazol-2-yl)amino|-2 oxoethyl{fenyl)-2-metho.\y-2-fenylacetamidu;

-35CZ 303138 B
6

2-[4-(dimethylainino)íěnyl]-N-(4-{2-[(3-izopropyl-1.3-thÍazol-2-yl)amino]-2-oxoeth>I)fenv Dacetamidu;

N-(4-{2-[(5-izopropv [-1.3—thiazol—2—ví )amÍno]-2-o.\oethyl} feny 1)—2—(3—thienv l)acetamidu;

2- ey klopropv 1—N—(4—{2—[(5—izopropy 1— l .3—thiazol—2—\ Daininoj—2—oxoethy 1}—1.3—thiazol—2—

5 > Dacetamidu;

\-(4-{2-[(5-izopropyl-1.3-thiazol-2-v l)amino]-2—oxoethy I}-1,3-th iazo 1-2-y l)-2-propynamidu;

N-(4-{ 2-[(5-izoprop\ I-1,3-th iazo 1-2-y l)amino]-2-o.\oethy l}-l,3-thiazo 1-2-y l)-3,3-dimethyl· butanamidu:

io N-(4-{2-[{5-izopropyl-l ,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l ,3-th iazo 1-2-y l)-3-methyl-2butenamidu;

3- cy klopenty l-N-(4-{2-[(5-izopropy l-l, 3-th iazol-2-yl)am ino]-2-oxoethyl}-1,3-th iazo 1-2yl)propanamidu;

2,2,2-triťluor-N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thÍazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-215 yDaeetamidu;

2-[2-(acety lamino)-! ,3-thiazol-4-yl]-N-(5-cyklopropyl-l ,3-thiazol-2-y Dacetamidu;

N-(5-cy klopropy 1-1,3-th i azo 1-2-y l)-2-[4-(d imethy lam ino)fenyl]acetamidu; a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin sůl.

zo 6. 2-amino-l,3-thiazolový derivát podle nároku 1, kterýje vybrán ze skupiny, složené ze

N-(4-{2-[(5-izopropy l-l,3-th iazo l-2-yl)am i no]-2-oxoethy 1} feny l)nikotinamidu;

N-(4- {2-[(5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y l)am i no]-2-oxoethyl} feny l)-5-methyl-2-thiofenkarboxamidu;

N-(4~{2-[(5-Ízopropyl-l,3-th iazo l-2-yl)am i no]-2-oxoethyl} feny l)-5-methyl-2~py razí n25 karboxamidů;

N-(4-{2-[(5-izopropy 1-1,3-th iazo l-2-yl)am i no]-2-oxoethyl} feny lý-5-methyl—4-izoxazolkarboxamidu;

N-( 4- {2-[(5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y I)amino]-2-oxoethyl} fenyl )-l,3-benzod ioxol-5karboxamidu;

30 N-(4-{2-[(5-izopropyl-l,3-thiazol-2-yl)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-5-methyl-2pyrazinkarboxamidu;

N-(4-{ 2-[(5-izopropy 1-1,3-th iazo 1-2-y l)amino]-2-oxoethyl}-l,3-thiazol-2-yl)-5-methyl1,3-oxazoM-karboxamidu;

35
7. 2-amino-l ,3-thiazolový derivát podle nároků 1 až 4, kde R je nesubstituovaný Cj—Cr.alkyl,

C₃-C₆cykloalkyl nebo C₅-C_2f,aryl C,-C_óalkyl.
8. 2-amino-l ,3-thiazolový derivát podle nároků 1 až 4 nebo 7, kde R je izopropyl nebo cyklopropy 1.

-U)
9. 2-amino-l ,3-tlnazolový derivát podle nároku 7 nebo 8, kde R je izopropyl.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím. že obsahuje 2-amino-l .3-th iazolový deriv át podle nároku l a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo.
11 Použití 2-amino-l,3-thiazolového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léku pro léčení buněčných proliferačních chorob souvisejících s aktivitou kinázy, závislou na změněných buňkách pro podav án í savci, k t e rý t o potřeb uj e.

-36 CZ 303138 B6
12. Použití podle nároku 11. kde buněčná proliferační choroba je vybrána ze skupiny, kterou tvoří rakovina. Alzheirnerova choroba, virové infekce, autoimunní choroby nebo neurodegenerativní choroby .
13. Použití podle nároku 12, kde rakovina je vybrána ze skupiny, která zahrnuje karcinom.

karcinom plochých buněk, hematopoézní nádory myeloidní nebo lymfoidní linie, nádory mezcnchymálního původu, nádory centrálního nebo periferního nervového systému, melanom. seminom, teratokarcinom. osteosarkom, xenoderoma pigmentosuin. keratoctanthom, thyroidní folikulární rakovinu a Kaposiho sarkom.
14. Použití podle nároku 11, kde buněčná proliferační choroba je vybrána ze skupiny, kterou tvoří benigní hvperplazie prostaty, familiární ademátožní polvpóza. neurofibromatóza. psoriáza. proliferace buněk hladkého svalstva související s aterosklerózou, pulmonální fíbróza. artritická glomeruloneťritida a pooperační stenóza a restenóza.
15. Použití podle nároku 11, kde uvedené léčení poskytuje inhibici angiogeneze nádorů a vzniku metastáz.
16. Použití podle nároku 11, kde uvedené léčení poskytuje inhibici buněčného cyklu a nebo inhibici závislou na cdk/cyklinu.
17. Použití podle nároku 11, kde uvedené léčení dále zahrnuje, pokud to savec potřebuje, režim radiační terapie nebo chemoterapie v kombinaci s alespoň jedním cytostatickým nebo eytotoxiekým činidlem.
18. Použití podle nároku 11, kde 2-amino-l,3-thiazolový derivát je 2-amino-l,3-thiazolový derivát obecného vzorce I.
19. Použití podle nároku 11, kde 2-amino-l,3-thiazolový derivát je 2-amino-l,3-thiazolový derivát obecného vzorce II.
20. Použití podle nároku 11, kde 2-amino-l ,3-thiazolový derivát je 2-amino-l,3-thiazolový derivát podle nároku 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
21. Použití podle nároku 11, kde 2-amino-l ,3-thiazolový derivát je 2-amino-l.3-thiazolový derivát podle nároku 4.
22. Použití podle nároku 11, kde savcem je člověk.
23. Použití podle nároků 11 až 20, kde R je nesubstituovaný Cj-C₆alkyl. cyklo C|-Calky I nebo C5-C₂oaryl Ci-C_flalkyl.
24. Použití podle nároků 1 1 až 20 nebo 23, kde R je izopropyl nebo cyklopropyl.
25. Použití podle nároku 23 nebo 24, kde R je izopropyl.
26. Způsob přípravy 2-ainino-1,3-thiazolového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím. že sloučenina obecného vzorce lil:

reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV:

t *

L-N *3 (IV) kde R, L, R[. R_? a R; mají význam uvedený v nároku 1 a Z je hydroxy nebo vhodná odštěpující se skupina, za získání 2-ammo-l ,3-th iazolového derivátu obecného vzorce l, kde R, L, R_h R₂ a R; mají význam uvedený v nároku 1.
27. Způsob přípravy 2-amino-l,3-thiazolového derivátu podle nároku I. nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce I

0) reaguje se sloučeninou obecného vzorce V:

15 Rj-COX (V), kde R, R[, L a Rq mají význam uvedený v nároku 1 a X je hydroxy nebo vhodná odštěpující se skupina,

20 za vzniku 2-amino-l,3-thiazolového derivátu představovaného obecným vzorcem II, kde R, L, Ri a R₄ mají význam uvedený v nároku 1.
28 Způsob přípravy 2-amino-l,3-thiazolového derivátu obecného vzorce I nebo II podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že 2-amino-l,325 thiazolový derivát obecného vzorce I nebo II, kde obě nebo alespoň jedno z R₂ a R₃ je atom vodíku, reaguje se sloučeninou obecného vzorce VI:

R-Y (VI),
30 kde R' má významy R₂ nebo R₃, ale jiné než vodík a Y je vhodná odštěpující se skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo 11, kde obě nebo alespoň jedno z R₂ a R₃ je jiné než vodík; a případně se 2-amino-l,3-thiazolový derivát představovaný obecným vzorcem I nebo II převede na jiný 2-amino-l,3-thiazolový derivát představovaný obecným vzorcem I nebo II a/nebo na jeho sůl.