KR20020060159A - 아릴메틸-카보닐아미노-티아졸 유도체 및 항종양제로서의이의 용도 - Google Patents

아릴메틸-카보닐아미노-티아졸 유도체 및 항종양제로서의이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20020060159A
KR20020060159A KR1020027001844A KR20027001844A KR20020060159A KR 20020060159 A KR20020060159 A KR 20020060159A KR 1020027001844 A KR1020027001844 A KR 1020027001844A KR 20027001844 A KR20027001844 A KR 20027001844A KR 20020060159 A KR20020060159 A KR 20020060159A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
thiazol
amino
isopropyl
oxoethyl
acetamide
Prior art date
Application number
KR1020027001844A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100773709B1 (ko
Inventor
페바렐로파올로
아미치라파엘라
빌라마누엘라
살롬바르바라
불펫티안나
바라시마리오
Original Assignee
파마시아 이탈리아 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. filed Critical 파마시아 이탈리아 에스.피.에이.
Publication of KR20020060159A publication Critical patent/KR20020060159A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100773709B1 publication Critical patent/KR100773709B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 예를 들면, 암, 세포 증식성 질환, 알츠하이머 질환, 바이러스 감염, 자가면역 질환 또는 신경변성 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I
화학식 II
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
R, R1, R2및 R3은 본원의 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

아릴메틸-카보닐아미노-티아졸 유도체 및 항종양제로서의 이의 용도{Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives and their use as antitumor agents}
발명의 분야
본 발명은 아릴메틸-카보닐아미노티아졸 유도체에 관한 것이며, 보다 구체적으로는, 2-(아릴메틸-카보닐아미노)-1,3-티아졸 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 특히 암 및 세포 증식성 질환의 치료에 있어서 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
몇몇 세포독성 약물, 예를 들면, 플루오로우라실(5-FU), 독소루비신 및 캄프토테신은 DNA 손상을 유발하거나 세포 대사 경로에 영향을 주어, 다수의 경우에 세포 주기를 간접적적으로 차단시킨다. 따라서, 이들 제제는 정상 세포 및 종양 세포에 불가피한 손상을 발생시킴으로써 현저한 독성과 부작용을 일으킨다.
이러한 관점에서, 효능은 현재 이용가능한 약물에 필적하지만 독성은 이보다 감소된, 종양 세포 정지 및 아포프토시스를 선택적으로 유도함으로써 고도의 특이적인 항종양제일 수 있는 화합물이 요구되고 있다.
세포 주기를 통한 진행은, 사이클린 의존성 키나제(cdk)로서 공지된 효소 부류에 의해 조절되는 일련의 검사점 제어(달리는 제한점으로 언급된다)에 의해 지배되는 것으로 알려져 있다.
반면, cdk 자체는, 예를 들면, 사이클린에의 결합과 같이 다양한 수준에서 조절된다.
상이한 사이클린/cdk 복합체의 조화된 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상적인 진행에 필수적이다. 중요한 G1-S 및 G2-M 전이는 모두 상이한 사이클린/cdk 활성의 활성화에 의해 제어된다. G1에 있어서, 사이클린 D/cdk4 및 사이클린 E/cdk2는 S-상의 개시를 매개하는 것으로 생각된다. S-상을 통한 진행에는 사이클린 A/cdk2의 활성을 필요로 하는 반면, 사이클린 A/cdc2(cdk1) 및 사이클린 B/cdc2의 활성화는 중기의 개시에 요구된다. 사이클린 및 사이클린 의존성 키나제에 대한 일반적인 논의는, 예를 들면, 문헌[참조: Kevin R. Webster et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Vol. 7(6), 865-887]을 참조한다.
검사점 제어는 부분적으로는 cdk 활성의 조절불능으로 인해 종양 세포에서 불완전하다. 예를 들면, 사이클린 E 및 cdk의 발현 변화가 종양 세포에서 관찰되며, 마우스에서 cdk 억제인자 p27 KIP 유전자의 결실은 암의 발생 빈도를 증가시키는 것으로 나타났다.
cdk가 세포 주기 진행에서 속도 제한 효소이며 자체로서 치료학적 중재용 분자 표적이라는 견해을 지지하는 증거가 증가하고 있다. 특히, cdk/사이클린 키나제 활성의 직접적인 억제는 조절되지 않은 종양 세포 증식을 제한하는 데 조력하여야 한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 세포 의존성 키나제 활성 변화와 관련된 세포 증식성 질환을 치료하는 데 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 또다른 목적은 cdk/사이클린 키나제 억제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 항종양제로서 치료에 유용하고, 독성 및 부작용의 측면에서 위에 언급된 현재 이용가능한 항종양 약물과 관련된 결점이 없는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 2-아미노-1,3-티아졸 유도체가 cdk/사이클린 키나제 억제 활성을 제공하고, 따라서 항종양제로서 치료에 유용하며 독성 및 부작용의 측면에서 현재 이용가능한 항종양 약물과 관련된 상술된 결점이 없음을 발견하였다.
보다 상세하게는, 본 발명의 화합물은, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 암종(예: 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 작은 세포 폐암을 포함한 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁암, 갑상선암, 전립선암 및 편평 세포암종을 포함한 피부암); 림프계의 조혈성 종양(예: 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호드킨 림프종, 비-호드킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버킷 림프종); 골수양계의 조혈성 종양(예: 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병); 중간엽 기원의 종양(예: 섬유육종 및 횡문근육종); 중추신경계 및 말초신경계의 종양(예: 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반세포종); 기타 종양(예: 흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선 소포암 및 카포시 육종)을 포함하는 다양한 암의 치료에 유용하다.
세포 증식의 조절에 있어서 cdk의 주요 역할로 인해, 2-아미노-1,3-티아졸 유도체는 또한 다양한 증식성 질환, 예를 들면, 양성 전립선 과형성, 가족성 선종성 폴립종, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 관련된 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은, cdk5가 tau 단백질의 포스포릴화에 수반된다는 사실[참조: J. Biochem., 117, 741-749, 1995]에 의해 시사되는 바와 같이, 알츠하이머 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 아포프토시스의 조절제로서 암, 바이러스 감염, HIV 감염된 개체에서 ADIS 발병의 예방, 자가면역 질환 및 신경변성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 단백질 키나제, 예를 들면, 단백질 키나제 C, her2, raf1, MEK1, MAP 키나제, EGF 수용체, PDGF 수용체, IGF 수용체, PI3 키나제, weel 키나제, Scr 및 Abl의 억제제로서 작용할 수 있으며, 따라서 다른 단백질 키나제와 관련된 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 세포 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량 투여함을 포함하는, 세포 의존성 키나제 활성 변화와 관련된 세포 증식성 질환의 치료방법을 제공한다.
위의 화학식 Ia 및 화학식 II에서,
L은 페닐 그룹, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자가 1개 이상인 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고,
R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 또는 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬 피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬피페라지노, 피페리디노 및 아자바이사이클로[3.2.2]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹(i),
치환되지 않거나, 동일하거나 상이하고 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐 및 아릴알킬카보닐로 이루어진 그룹(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 추가로 치환된아미노 그룹(ii),
치환되지 않거나, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹으로 치환된 C3-C6사이클로알킬(iii),
치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 아릴티오, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, 알킬-C3-C6사이클로알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴알킬카보닐아미노, 아릴아미노설포닐, 아릴알킬아미노설포닐, 아릴카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬-피페라지노, 피페리디노 및 아자바이사이클로[3.2.2]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹(iv) 또는
치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 아릴티오, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노,디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, 알킬-C3-C6사이클로알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴알킬카보닐아미노, 아릴아미노설포닐, 아릴알킬아미노설포닐, 아릴카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬-피페라지노, 피페리디노 및 아자바이사이클로[3.2.2]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 그룹(v)이며,
R1은 수소원자, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시, 알콜시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 그룹이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 사이클로알킬 그룹, 치환되지 않거나 R에 대해 위에서 기재한 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴 그룹이거나,
R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, N-알킬-피페라지닐, N-아릴-피페라지닐, N-아릴알킬-피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 이미다졸릴 또는 3-아자바이사이클로[3.2.2]노닐 환을 형성하며,
R4는 카복시, 과불소화 알킬 그룹, C2-C4알키닐 그룹, 2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 치환되지 않거나 R에 대해 위에서 기재한 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴 그룹이다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 세포 증식성 질환은 암, 알츠하이머 질환, 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경변성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치료될 수 있는 암의 특정한 유형에는 암종, 편평 세포암종, 골수양 또는 림프계의 조혈성 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추신경계와 말초신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선 소포암 및 카포시 육종이 포함된다.
위에 기재된 방법의 또다른 바람직한 양태에서, 세포 증식성 질환은 양성 전립선 과형성, 가족성 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 관련된 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증과 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 방법은 종양 혈관형성 및 전이 억제 방법을 제공할 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 세포 주기 억제 또는 cdk/사이클린 의존성 억제 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
L은 페닐 그룹, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자가 1개 이상인 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고,
R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 또는 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬 피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬피페라지노, 피페리디노 및 아자바이사이클로[3.2.2]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹(i),
치환되지 않거나, 동일하거나 상이하고 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐 및 아릴알킬카보닐로 이루어진 그룹(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 추가로 치환된아미노 그룹(ii),
치환되지 않거나, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹으로 치환되는 C3-C6사이클로알킬(iii),
치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 아릴티오, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, 알킬-C3-C6사이클로알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴알킬아미노설포닐, 아릴카보닐아미노, 아릴알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬-피페라지노, 피페리디노 또는 아자바이사이클로[3.2.2]노난 치환체로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹(iv) 또는
치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 아릴티오, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노,디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, 알킬-C3-C6사이클로알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴알킬아미노설포닐, 아릴카보닐아미노, 아릴알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬-피페라지노, 피페리디노 및 아자바이사이클로[3.2.2]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 그룹(v)이며,
R1은 수소원자, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시, 알콜시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 그룹이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 사이클로알킬 그룹, 치환되지 않거나 R에 대해 위에서 기재한 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴 그룹이거나,
R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, N-알킬-피페라지닐, N-아릴-피페라지닐, N-아릴알킬-피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 이미다졸릴 또는 3-아자바이사이클로[3.2.2]노닐 환을 형성하며,
R4는 카복시, 과불소화 알킬 그룹, C2-C4알케닐 그룹, C2-C4알키닐 그룹, 2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 치환되지 않거나 R에 대해 위에서 기재한 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴 그룹이다.
또한, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체(여기서, R, L, R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)를 제조함을 포함하는, 위에 기재한 바와 같은 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 III 및 화학식 IV에서,
R, L, R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 하이드록시 또는 적합한 이탈 그룹이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체(여기서, R, L, R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)를 수득함을 포함하는, 위에서 기재한 바와 같은 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 Ia 및 화학식 V에서,
R, R1, L 및 R4는 위에서 정의한 바와 같고,
X는 하이드록시 또는 적합한 이탈 그룹(예: 염소 또는 브롬)이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체(여기서, R2및 R3중의 하나 이상은 수소원자이다)를 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체(여기서, R2및 R3중의 하나 이상은 수소가 아니다)를 제조하고, 임의로, 화학식 I 또는 화학식 II의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체를 화학식 I 또는 화학식 II의 또다른 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 및/또는 이의 염으로 전화시킴을 포함하는, 위에 기재한 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 VI에서,
R'는 R2또는 R3의 의미를 갖지만 수소가 아니고,
Y는 적합한 이탈 그룹이다.
또한, 본 발명은 위에 기재한 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 보다 상세한 이해 및 이의 다수의 잇점은 다음 상세한 설명을 참조로 하여 본 발명을 보다 잘 이해함에 따라 용이하게 수득될 것이다.
몇몇 2-아미노-1,3-티아졸은 제초제, 합성 중간체 또는 치료제로서 공지되어 있다. 이들 중에서, 예를 들면, 2-벤즈아미도-1,3-티아졸은 항알레르기제[발레아스 에스.피.에이.(Valeas S.P.A.)의 유럽 공개특허공보 제261 503호]로서 공지되어 있고, 5-알킬-2-페닐알킬카보닐아미노-1,3-티아졸은 단백질 키나제 C 억제제[오츠카 파마슈티칼 캄파니(Otsuka Pharmaceutical Co.)의 국제 공개공보 제WO 98/04536호]로서 공지되어 있으며, 5-아릴티오-2-아실아미노-1,3-티아졸은 항종양제[후지사와 파마슈티칼 캄파니(Fujisawa Pharm. Co.)의 유럽 공개특허공보 제412 404호]에 공지되어 있고, 4-아미노-2-카보닐아미노-1,3-티아졸은 사이클린 의존성 키나제 억제제[아고우론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals Inc.)의 국제 공보 제WO 99/21845호]로서 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 할로겐 원자는, 달리 명시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 알킬 및 알콕시는, 달리 명시되지 않는 한, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 그룹을 포함한다. 용어 직쇄 또는 분지쇄는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등으로부터 선택된 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시를 포함한다.
마찬가지로, 용어 N-알킬-피페라지닐, 알킬설포닐, 알킬카보닐, 알킬티오, 디알킬아미노, 알콕시아미노, 아릴알킬, 알킬아미노, 알킬-사이클로알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노 등은 알킬 및 알콕시 잔기가, 예를 들면, C1-C6알킬 또는 알콕시 그룹을 갖는 위에 언급된 그룹을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 사이클로알킬은 C3-C6사이클로알킬 그룹(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실) 및 탄소수 10 이하의 사이클로알킬 및 가교된 사이클로알킬 그룹(예: 아다만탄 그룹)을 의미한다.
용어 아릴은, 하나 이상의 환이 방향족 그룹이고 단일 결합에 의해 서로 융합되거나 연결된, 환 잔기가 1 내지 4개인 모노-, 바이- 또는 폴리-카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 탄화수소를 포함한다. 따라서, 이들 그룹은 탄소수가 5 내지 20개, 바람직하게는 6 내지 20개일 수 있다.
따라서, 헤테로방향족 환을 포함하는 용어 헤테로사이클은 포화되거나 불포화된 5원 또는 6원 카보사이클을 포함하고, 여기서 하나 이상의 탄소원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 원자에 의해 치환된다.
바람직한 아릴 그룹의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인다닐, 인데닐, 바이페닐, 벤조사이클로알킬(예: 바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔), 벤조헤테로사이클릴(예: 벤조디옥솔릴), 퀴녹살릴, 인돌릴, 임의로 벤조 축합된 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜 등이다.
용어 C2-C4알케닐 또는 알키닐은 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부탄올, 2-부테닐, 3-부테닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등으로부터 선택된 그룹을 포함한다.
용어 과불소화 알킬 및 알콕시 그룹은 하나 이상의 불소원자에 의해 추가로 치환된 C1-C4알킬 또는 알콕시 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 트리플루오로메톡시 등을 의미한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 무기산 또는 유기산(예: 질산, 염산, 브롬산, 황산, 과염소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 이스에티온산 및 살리실산)과의 산 부가 염 뿐만 아니라 무기 염기 또는 유기 염기(예: 알칼리 또는 알칼리 토금속, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 중탄산마그네슘, 비사이클릭 아민 또는 사이클릭 아민, 바람직하게는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 피페리딘)과의 염을 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있고, 따라서 라세미체 혼합물 또는 개개의 광학 이성체로서 존재할 수 있다.
따라서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물과 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 생물전구체(달리는 프로-드럭이라 한다)의 항종양제로서의 용도가 본 발명의 범위내에 또한 포함된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 본 발명의 바람직한 화합물은, L이 페닐, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸, 이소옥사졸, 티오펜, 피리딘 또는 피리미딘이고,
R이 할로겐 원자(i), 아릴아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다)으로부터 선택된 그룹(ii), 치환되지 않거나 알킬그룹으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹(iii), 치환되지 않거나 위에 기재된 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬 또는 아릴알킬 그룹(iv) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹(v)이며,
R1이 수소, 또는 치환되지 않거나 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 치환된 C1-C4알킬 그룹인 것들이다.
이러한 부류 내에서, 보다 바람직한 화합물은,
L이 페닐 또는 티아졸이고,
R이 알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기서, 알킬 잔기는 하나 이상의 하이드록시 그룹 또는 아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다), C3-C6사이클로알킬, 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디노, 모르폴리노, N-알킬피페라지노 및 아자바이사이클로[3.2.2.]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1이 수소이고,
R2및 R3이 동일하거나 상이하고, 수소, 아다만틸, 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디노, 모르폴리노, N-알킬-피페라지노, 이미다졸, 3-아자바이사이클로[3.2.2]노난, 아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐이거나,
R2와 R3이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 4-모르폴리닐, N-알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 이미다졸릴 또는 3-아자바이사이클로[3.2.2]노닐 환을 형성하고,
R4가 카복시, 과불소화된 알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4알키닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리디닐; 치환되지 않거나 할로겐, 디알킬아미노, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 알콕시, 하이드록시, 알킬카보닐아미노, 아미노, 피롤리디노, N-알킬-피페라지노 또는 모르폴리노로 치환된 아릴이거나,
R4가, 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, C3-C6사이클로알킬, 시아노, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 피롤리디노, 모르폴리노, N-알킬피페라지노, 아자바이사이클로[3.2.2]노난, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 아릴, 디알킬아미노, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 알콕시, 하이드록시, 알킬카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 피롤리디노, N-알킬-피페라지노 또는 모르폴리노로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이다.
약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드 형태로 존재할 수 있는 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 바람직한 화합물의 예에는 다음이 포함된다:
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아크릴아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸프로판아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-나프트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-페닐아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)아세트아미드,
2,2,3,3,3-펜타플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
2-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소아세트산,
2-플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-클로로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-시아노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-옥소-베타-알라닌,
N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)말론아미드,
4-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-4-옥소부탄산,
2-[2-(글리콜로일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
3-하이드록시-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
3-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
2-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
4-하이드록시-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드,
4-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미드,
2-(4-벤질-1-피페라지닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(1-피페리디닐)아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1,3-티아졸-4-일]아세트아미드,
2-[4-(디메틸아미노)페닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드,
N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)석신아미드,
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
1-아세틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-4-피페리딘카복스아미드,
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
4-클로로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드,
3,3,3-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
2-(디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{메틸[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{메틸[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
2-{2-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-{2-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-(2-{[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-{2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-(2-{[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-아세트아미드,
2-[2-(아다만틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(4-모르폴리닐)페닐]아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]아세트아미드,
N-[5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{메틸[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{메틸[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
2-{4-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-{4-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-(4-{[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]아미노}페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-[4-(1-아다만틸아미노)페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-{4-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-(4-{[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐-5-메틸-2-피라진카복스아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-5-메틸-4-이소옥사졸카복스아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-3,5-디메틸-4-이소옥사졸카복스아미드,
(디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
4-(아세틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
4-(디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-1,3-벤조디옥솔-5-카복스아미드,
4-(아미노설포닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
2-클로로-2,2-디플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드,
2-시아노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드,
1-아세틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4-피페리딘카복스아미드,
N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)석신아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-메톡시아세트아미드,
3,3,3-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)프로판아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-페닐아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드,
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-(3-피리디닐)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-(3-티에닐)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-[5-(1-피롤리디닐)-2H-1,2,3,4-테트라아졸-2-일]아세트아미드,
2-사이클로프로필-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸-2-피라진카복스아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-프로필아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-메틸-2-부텐아미드,
3-사이클로펜틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-티에닐)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)아세트아미드,
2,2,2-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-(2-티에닐)프로판아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-피리디닐설파닐)아세트아미드,
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카복스아미드,
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{5-[(3-하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{5-[(3-하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 및
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 이들의 염은, 예를 들면, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R, L, R1,R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)을 수득(a)하거나,
화학식 Ia의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물(여기서, R, L, R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다)을 수득(b)하거나,
화학식 I의 화합물(여기서, R1및 R2중의 하나 이상은 수소원자이다)을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R2및 R3중의 하나 이상은 수소가 아니다)를 수득하고, 임의로, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 화학식 I 또는 화학식 II의 또다른 화합물 및/또는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 Ia
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
위의 화학식 Ia, 화학식 III 내지 화학식 VI에서,
R, L, R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 하이드록시 또는 적합한 이탈 그룹이며,
X는 하이드록시 또는 적합한 이탈 그룹이고,
R'는 R2또는 R3의 의미를 갖지만 수소가 아니며,
Y는 적합한 이탈 그룹이다.
당업계의 숙련가에게 용이하게 이해될 수 있는 바와 같이, 위의 방법에 따라 제조한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 이성체의 혼합물로서 수득되는 경우, 통상의 기술에 따라 화학식 I 또는 화학식 II의 단일 이성체로의 분리도 본 발명의 범위내에 포함된다. 마찬가지로, 당업계에 공지된 공정에 따라 상응하는 이의 염의 유리 화합물(I 또는 II)로의 전환도 본 발명의 범위내에 포함된다.
위의 (a), (b) 및 (c)의 공정은 당업계에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있는 유사한 공정이다.
공정(a)에 따르는 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물(여기서, Z는 하이드록시 그룹이다)의 반응, 또는 공정(b)에 따르는 화학식 I의 화합물(여기서,R2와 R3은 둘 다 수소원자이다)와 화학식 V의 카복실산(여기서, X는 하이드록시 그룹이다)의 반응은 커플링제(예: 카보디이미드, 즉 1,3-디사이클로헥실카보디이미드, 1,3-디이소프로필카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드)의 존재하에, 또는 적합한 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드) 속에서 중합체 지지된 카보디이미드(예: N-사이클로헥실카보디이미드) 및 N'-메틸 폴리스티렌을 사용하여 약 -10℃ 내지 환류 온도에서 적합한 시간, 즉 약 30분 내지 약 8일 동안 수행할 수 있다.
또한, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물(여기서, Z는 하이드록시이다)의 반응 또는 화학식 I의 화합물(여기서, R2와 R3은 수소원자이다)과 화학식 V의 화합물(여기서, X는 하이드록시이다)의 반응은, 예를 들면, 알킬 클로로포르메이트(예: 에틸, 이소부틸 또는 이소프로필 클로로포르메이트)를 사용하는 혼합된 무수물 방법으로 3급 염기(예: 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 적합한 용매(예: 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드) 속에서 약 -30℃ 내지 실온에서 실시할 수 있다.
공정(a)에 따르는 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 카복실산 유도체(여기서, Z는 적합한 이탈 그룹이다)의 반응 또는 공정(b)에 따르는 화학식 I의 화합물(여기서, R2와 R3은 둘 다 수소원자이다)과 화학식 V의 카복실산 유도체(여기서, X는적합한 이탈 그룹이다)의 반응은 3급 염기(예: 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 적합한 용매(예: 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드) 속에서 약 -10℃ 내지 환류 온도에서 실시할 수 있다.
공정(c)에 따르는 화학식 I의 화합물과 화학식 VI의 화합물(여기서, Y는 적합한 이탈 그룹이다)의 반응은 적합한 염기(예: 탄산칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에 적합한 용매(예: 에탄올, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란) 속에서 실온 내지 환류 온도에서 실시할 수 있다.
공정(c)에 따르는 화학식 I의 화합물과 화학식 VI의 화합물(여기서, Y는 하이드록시이다)의 반응은 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에 트리페닐포스핀 및 디에틸아지도디카복실레이트의 존재하에 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란) 속에서 0℃ 내지 실온에서 실시할 수 있다.
공정(c)에 따르는 화학식 I의 화합물과 화학식 VI의 화합물(여기서, Y는 CHO이다)의 반응은 통상의 환원제(예: 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재하에 적합한 용매(예: 메탄올 또는 에탄올) 속에서 약 0℃ 내지 환류 온도에서 실시할 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 또다른 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물로의 임의의 전환은 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다.
예를 들면, 위의 공정(c)는 본 발명의 화합물의 또다른 본 발명의 화합물로의 가능한 전환공정으로서 간주될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 임의의 비누화 공정 또는 염의 유리 화합물로의 전환 공정 또는 이성체 혼합물의 단일 이성체로의 분리 공정은 통상의 방법으로 실시할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르는 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V 및 화학식 VI의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물 또는 화학식 V의 화합물(여기서, Z 또는 X는 위에서 정의한 바와 같은 이탈 그룹이다)은 화학식 IV 또는 화학식 V의 상응하는 카복실산(여기서, Z 또는 X는 하이드록시이다)으로부터 통상의 기술에 따라 수득할 수 있다.
화학식 III의 화합물(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같다)은, 예를 들면, 화학식 VII의 화합물을 적합한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 톨루엔) 속에서 실온 내지 환류 온도에서 적합한 시간(약 1시간 내지 약 24시간) 동안 티오우레아와 반응시켜 수득할 수 있다.
위의 화학식 VII에서,
R은 위에서 정의한 바와 같고,
W는 브롬 또는 염소이다.
화학식 IV 내지 화학식 VII의 화합물은, 몇몇 경우에, 시판품이거나 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 공정에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 목적하지 않는 부반응을 발생시킬 수 있는, 출발 물질 또는 이의 중간체 속의 임의의 관능성 그룹은 통상의 기술에 따라 적절히 보호되어야 한다.
또한, 이들 보호된 화합물의 유리 탈보호된 화합물로의 전환도 공지된 공정에 따라 실시할 수 있다.
약리학
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 cdk/사이클린 억제제로서 활성이 있는데, 이는 다음 공정에 따라 시험하는 경우 이들이 포지티브 결과를 제공하기 때문이다.
추정의 cdk/사이클린 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물의 효능은 멀티스크린-PH 96 웰 플레이트[밀리포어(Millipore)]의 사용에 기초하는 검정 방법으로 측정하는 데, 여기서 포스포셀룰로즈 여과지는 세척/여과 단계 후에 양으로 하전된 기질이 결합되도록 각 웰의 하부에 위치시킨다.
방사활성 표지된 포스페이트 잔기가 ser/threo 키나제에 의해 여과지 결합된 히스톤으로 이동되는 경우, 발광을 신틸레이션 계수기로 측정한다.
cdk2/사이클린 A 활성의 억제 검정은 다음 프로토콜에 따라 실시한다:
키나제 반응: 1.5M 히스톤 HI 기질, 25M ATP(0.5μCi P33g-ATP), 100ng 사이클린 A/cdk2 복합체 및 최종 용적 100㎕ 완충제(트리스 HCl 10mM(pH 7.5), MgCl210mM, 7.5mM DTT) 중의 10M 억제제를 96U 하부 웰 플레이트의 각 웰에 가한다. 37℃에서 10분 동안 항온처리한 후, 반응을 120mM EDTA 20㎕로 중단시킨다.
포획: 각 웰로부터 100L를 멀티스크린 플레이트에 이동시켜, 기질을 포스포셀룰로즈 여과지에 결합시킨다. 이어서, 플레이트를 웰당 150pi의 Ca++/Mg++비함유 PBS로 3회 세척하고, 멀티스크린 여과 시스템으로 여과한다.
검출: 여과물을 37℃에서 건조시키고, 웰당 100L의 섬휘체(Scintillant)를 가한 다음, 33P 표지된 히스톤 H1을 Top-계수 장치에서의 방사활성 계수로 검출한다.
결과: 데이타를 분석하고, 전체 효소 활성(=100%)에 대한 억제율(%)로서 표시한다.
억제율이 50%를 초과하는 모든 화합물을 추가로 분석하여, Ki 계산을 통한 억제제의 역학 프로필을 연구 및 정의한다.
사용된 프로토콜은 ATP 및 기질 농도를 제외하고는 위에서 기재한 것과 동일하다. ATP 및 히스톤 H1 기질의 농도가 달라진다: ATP의 경우(비례적으로 희석시킨 P33g-ATP 함유) 4, 8, 12, 24, 48AM이, 히스톤의 경우 0.4, 0.8, 1.2, 2.4, 4.8AM이 적절하게 선택된 2개의 상이한 억제제 농축물의 존재 및 부재하에 사용된다.
실험 데이타는 랜덤 이중반응물 시스템 방정식을 사용하는 Ki 측정용 컴퓨터 프로그램 "시그마플롯(SigmaPlot)"으로 분석한다.
위의 수학식 1에서,
A는 ATP이고, B는 히스톤 H1이다.
예를 들면, IC50값으로 표시되는, 본 발명의 화합물, 즉 2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드[0.5(M)]의 CDk2/사이클린 A 복합체에 대한 억제 활성이 보고된다.
또한, 추정의 cdk/사이클린 억제제의 억제 활성 및 선택된 화합물의 효능은 SPA(신틸레이션 유사 검정) 96웰 플레이트 검정의 사용을 기초로 하는 검정 방법으로 측정한다. 이 검정법은 스트렙트아비딘 피복된 SPA 비드가 히스톤의 포스포릴화 부위로부터 유도된 비오티닐화 펩타이드를 포획하는 능력에 기초한다.
방사활성 표지된 포스페이트 잔기가 ser/threo 키나제에 의해 비오티닐화 히스톤 펩타이드로 이동되는 경우, 발광을 신틸레이션 계수기로 측정한다.
cdk5/p25 활성의 억제 검정은 다음 프로토콜에 따라 수행한다:
키나제 활성: 1.0M 비오티닐화 히스톤 펩타이드 기질, 0.25μCi P33g-ATP, 4nM cdk2/p25 복합체, 및 최종 용적 100㎕ 완충제[헤르페스 20mM(pH 7.5), MgCl215mM, 1mM DTT] 중의 0 내지 100M 억제제를 96U 하부 웰 플레이트의 각 웰에 가한다. 37℃에서 10분 동안 항온처리한 후, 0.1% 트리톤 X-100, 50μM ATP 및 5mM EDTA를 함유하는 인산염 완충된 염수 중의 SPA 비드 500㎍을 첨가하여 반응을 중단시킨다. 비드를 고정시키고, 33P 표지된 펩타이드에 도입된 방사활성을 Top 카운트 신틸레이션 계수기로 검출한다.
결과: 데이타를 분석하고, 다음 수학식 2를 사용하여 억제율(%)로서 표시한다.
IC50값은 4개 변수의 대수 등식 분산을 사용하여 계산한다.
위의 수학식 3에서,
X는 log(μM)이고, Y는 억제율(%)이다.
따라서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 종양 세포의 조절되지 않은 증식을 억제하는 데 유용하며, 따라서 각종 종양, 예를 들면, 암종(예: 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암 및 자궁내막암), 육종(예: 연부 조직 및 골 육종) 및 혈액학적 악성 종양(예: 백혈병)의 치료 요법에서 유용하다.
또한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 다른 세포 증식성 질환, 예를 들면, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 증식 및 수술 후 협착증과재협착증의 치료 및 알츠하이머 질환의 치료에 유용하다.
포유동물(예: 사람)에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 통상의 경로에 의해 투여될 수 있으며, 투여량 수준은 연령, 체중, 환자의 상태 및 투여 경로에 좌우된다.
예를 들면, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 경구 투여에 채택되는 적합한 투여량은 1일 1 내지 5회로 1회 투여당 약 10 내지 약 500mg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 제제로서 투여되거나, 세포증식 억제제 또는 세포독성제, 항생물질 유형의 제제, 알킬화제, 항대사물질제, 호르몬제, 면역학적 제제, 인터페론 유형의 제제, 사이클로옥시게나제 억제제(예: COX-2 억제제), 메탈로매트릭스프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항성장 인자 수용체 제제, 항-HER 제제, 항-EGFR 제제, 항-혈관 형성 제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 시그날 혈질전환 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타 cdk 억제제, 투불린 결합제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 등과 배합하여 방사선 요법 또는 화학치료 요법과 같은 공지된 항암 치료법과 함께 투여될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 임의의 이의 리포좀 제형 중의 하나 이상의 화학치료제, 예를 들면, 탁산, 탁산 유도체, 캡슐화 탁산, CPT-11, 캄프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코사이드(예: 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 에스트라무스틴, 셀레콕시브, 수겐 SU-5416, 수겐 SU-6668, 헤르셉틴 등)와 배합하여 투여될 수 있다.
고정된 투여량으로 제형화하는 경우, 이러한 배합 제품은 본 발명의 화합물을 위에 기재된 투여량 범위내로 사용하고 기타 약제학적 활성제를 승인된 투여량 범위내로 사용한다.
화학식 I의 화합물은, 배합 제형이 부적절한 경우, 공지된 항암제와 함께 순차적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 당 또는 필름 피복된 정제, 액제 또는 현탁제 형태로 경구 투여하거나; 좌제 형태로 직장내 투여하거나; 예를 들면, 근육내로 비경구 투여하거나; 정맥내 및/또는 경막내 및/또는 척수강내 주사 또는 주입으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 부형제(이는 담체 또는 희석제일 수 있다)와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 통상의 방법에 따라 제조하며, 약제학적으로 적합한 형태로 투여된다.
예를 들면, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 수크로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분), 윤활제(예: 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예: 전분, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예: 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 발포 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예: 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴설페이트) 및 일반적으로, 약제 제형에 사용되는 무독성의 약리학적 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 과립화, 당 피복 또는 필름 피복 공정으로 제조할 수 있다. 정제화시키기 위한 경구 투여 방식용 액체 분산제는, 예를 들면, 시럽, 유제 및 현탁제일 수 있다.
시럽제는 담체로서, 예를 들면, 사카로즈를 함유하거나, 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 솔비톨과 함께 사카로즈를 함유할 수 있다.
현탁제 및 유제는, 예를 들면, 담체로서 천연 검, 아가, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
근육내 주사용 현탁제 또는 액제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜) 및, 경우에 따라, 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 액제는, 예를 들면, 담체로서 멸균수를 함유할 수 있고, 또는 이들은 바람직하게는 멸균, 수성, 등장성 염수 용액이거나, 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
좌제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
다음 실시예는 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하지 않는다.
본 발명이 일반적으로 기재되었으나, 달리 명시하지 않는 한, 단지 설명을 위해 본원에 제공되고 한정되지 않는 특정한 실시예를 참조로 하여 추가로 이해될 것이다.
실시예 1
2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸의 제조
3-메틸부티르알데히드 2ml(18.6mmol)를 1,4-디옥산 15ml에 용해시킨다. 1,4-디옥산 중의 브롬의 2%(v/v) 용액 40.4ml(18.6mmol)을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 교반하면서 실온에서 2시간 동안 유지시킨 다음, 티오우레아 2.83g(37.2mmol) 및 에탄올 5ml를 가한다.
실온에서 6시간 후, 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시켜 생성물을 1M 염산으로 추출하고, 수성 층을 30% 암모늄 수화물로 염기성화시켜 CH2Cl2로 다시 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 사이클로헥산-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.1g(42% 수율)을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 6.6(s, 2H, NH2); 6.58(s, 1H, 티아졸 CH); 2.9(m, 1H, CHMe2); 1.18(s, 3H, MeCHMe); 1.17(s, 3H, MeCHMe).
유사하게는, 상응하는 알데히드로부터 출발하여 다음 생성물을 제조할 수 있다: 2-아미노-5-사이클로프로필-1,3-티아졸.
실시예 2
3급-부틸 4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일카바메이트의 제조
EDCI(20.6g, 107mmol)를 CHCl3(200ml) 중의 2-{2[(3급-부톡시카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}아세트산(25g, 97mmol)의 용액에 빙냉하에 가한다.
1시간 동안 교반한 후, CHCl3(150ml) 중의 2-아미노-5-이소프로필-1,3-티아졸(13.7g, 97mmol)의 용액을 적가하고, 전체 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 이어서 실온에서 밤새 유지시킨다.
용액을 물, 5% 시트르산, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다.
황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 고체를 수득하고, 용출제로서 CH2Cl2:MeOH(95:5)를 사용하는 실리카겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체(22g; 59%)로서 수득한다.
융점: 196 내지 197℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12(s, 브로드, 1H, NH); 11.4(s, 브로드, NHBoc); 7.14(s, 1H, H4-티아졸); 6.9(s, 1H, H5-티아졸); 3.7(s, 2H, CH2); 3.08(m, 1H,CHMe2); 1.42(s, 9H, t-Bu); 1.22(d, 6H, CHMe2).
유사하게는, 상응하는 카복실산으로부터 출발하여 다음 생성물을 제조한다:
3급-부틸 4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐카바메이트
융점: 179 내지 180℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12.1(s, 브로드, 1H, NH); 9.22(s, 브로드, 1H, NHBoc); 7.35(d, 2H, Ph); 7.19(s, 1H, H4-티아졸); 7.15(d, 2H, Ph); 3.6(s, 2H, CH2); 3.08(m, 1H, CHMe2); 1.43(s, 9H, t-Bu); 1.11(d, 6H, CHMe2).
실시예 3
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 제조
트리플루오로아세트산(168ml)를 CH2Cl2(750ml) 및 아니솔(9.33ml, 86.27mmol) 중의 3급-부틸 4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일카바메이트(22g, 57.51mmol)의 용액에 빙냉하에 가한다.
2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 용액을 실온에서 밤새 유지시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 용매를 증발시킨다(500ml×3).
이어서, 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배한다. 유기 층을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 추가로 세척한다.
황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 고체를 수득하고, 이소프로필 에테르/사이클로헥산으로 연마하여 표제 화합물을 베이지색 고체(13g; 81%)로서 수득한다.
융점: 201 내지 203℃.
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 11.98(s, 브로드, 1H, NH); 7.13(s, 브로드, 1H, NHBoc); 7-6.6(m, 4, Ph); 5.9(s, 브로드, 2H, NH2); 3.55(s, 2H, CH2); 3.08(m, 1H, CHMe2); 1.12(d, 6H, CHMe2).
유사하게는, 다음 생성물을 제조할 수 있다:
2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
융점: 165 내지 166℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 11.98(s, 브로드, 1H, NH); 7.13(s, 1H, H4-티아졸); 7-6.6(m, 4H, Ph); 5.9(s, 브로드, 2H, NH2); 3.55(s, 2H, CH2); 3.08(m, 1H, CHMe2); 1.12(d, 6H, CHMe2);
4-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드;
3-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드 및
2-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드.
실시예 4
2-클로로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 제조
EDCI(0.49g, 2.54mmol)을 CHCl3(10ml) 중의 2-클로로아세트산(0.24g, 2.54mmol)의 용액에 빙냉하에 가한다.
1시간 동안 0℃에서 교반한 후, CHCl3(10ml) 중의 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(0.6g, 2.12mmol)의 용액을 적가하고, 전체 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 유지시킨다.
용액을 물, 5% 시트르산, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다.
황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 고체를 수득하고, 용출제로서 CH2Cl2및 이어서 CH2Cl2:MeOH(99:1)을 사용하는 실리카겔로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체(0.49g; 65%)로서 수득한다.
융점: 176 내지 178℃
1H-NMR(CDCl3) ppm: 11(s, 브로드, 2H, 2NH); 7.01(s, 1H, H4-티아졸);6.83(s, 1H, H5-티아졸); 4.23(s, 2H, CH2Cl); 3.83(s, 2H, CH2CO); 3.1(m, 1H, CHMe2); 1.35(d, 6H, CHMe2).
유사하게는, 다음 생성물을 제조할 수 있다:
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
융점: 174 내지 176℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12.1(2s, 브로드, 2H, 2NH); 7.15(s, 1H, H4-티아졸); 6.93(s, 1H, H5-티아졸); 3.77(s, 2H, CH2); 3.3(s, 3H, CH3); 3.1(m, 1H, CHMe2); 1.22(d, 6H, CHMe2);
4-클로로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드
융점: 170 내지 172℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12.15(s, 브로드, 1H, NH); 12.05(s, 브로드, 1H, NH); 7.12(s, 1H, H4-티아졸); 6.95(s, 1H, H5-티아졸); 3.76(s, 2H, CH2CO); 3.62(t, 2H, CH2CH2CH2Cl); 3.08(m, 1H, CHMe2); 2.55(t, 2H, CH2CH2CH2Cl); 2(tt, 2H, CH2CH2CH2Cl); 1.1(d, 6H, CHMe2).
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드
융점: 147 내지 149℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12.03(s, 브로드, 1H, NH); 7.11(s, 1H, H4-티아졸); 6.98(s, 1H, H5-티아졸); 4.09(s, 3H, OMe); 3.79(s, 2H, CH2); 3.1(m, 1H, CHMe2); 1.21(d, 6H, CHMe2);
3,3,3-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드
융점: 214 내지 216℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12.5(s, 브로드, 1H, NH); 12.1(s, 브로드, 1H, NH); 7.15(s, 1H, H4-티아졸); 7.02(s, 1H, H5-티아졸); 3.79(s, 2H, CH2); 3.6(q, 2H, CH2CF3); 3.1(m, 1H, CHMe2); 1.11(d, 6H, CHMe2);
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-아세트아미드
융점: 136 내지 137℃
1H-NMR1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12(s, 브로드, 1H, NH); 7.11(s, 1H, H4-티아졸); 7.1(d, 2H, Ph); 6.65(d, 2H, Ph); 3.55(s, 2H, CH2); 3.1(m, 1H, CHMe2); 2.82(s, 6H, NMe2); 1.21(d, 6H, CHMe2);
2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-아세트아미드
융점: 186 내지 187℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12.09(s, 브로드, 1H, NH); 9.9(s, 브로드, 1H, NH); 7.6-7.2(m, 4H, Ph); 7.15(s, 1H, H4-티아졸); 3.62(s, 2H, CH2); 3.08(m, 1H, CHMe2); 2-(s, 3H, CH3); 1.21(d, 6H, CHMe2);
3급-부틸 2-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸카바메이트;
3급-부틸 3-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-3-옥소프로필카바메이트 및
3급-부틸 4-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-4-옥소부틸카바메이트;
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 및
N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드.
실시예 5
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸프로판아미드의 제조
CH2Cl2(1.5ml) 중의 이소부티르산(49ml, 0.53mmol)의 용액에 N-사이클로헥실카보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌(0.4g, 2mmol/g 적하, 0.798mmol), N-하이드록시벤조트리아졸(0.072g, 0.53mmol) 및 CH2Cl2/DMF(0.4ml/0.6ml) 중의 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(0.075g, 0.266mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 교반하에 실온에서 약 8일 동안 유지시킨다. 그 후, PS-트리스아민(0.44g, 3.62mmol/g 적하, 1.596mmol)을 가하고, 약 6시간 동안 계속 교반한 다음, 혼합물을 여과한다. 수지를 CH2Cl2(1ml×5)로 세척하고, 유기 층을 합하고, 증발 건조시킨 다음 디이소프로필 에테르로 연마하여 표제 화합물을 수득한다.
유사하게는, 상응하는 카복실산으로부터 출발하여 다음 화합물을 제조할 수 있다:
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아크릴아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-나프트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-페닐아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)아세트아미드;
2,2,3,3,3-펜타플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
2-플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
2-시아노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미드;
2-(4-벤질-1-피페라지닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(1-피페리디닐)아세트아미드;
2-[4-(디메틸아미노)페닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드;
N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)말론아미드;
N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)석신아미드;
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드 및
1-아세틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-4-피페리딘카복스아미드;
2-사이클로프로필-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸-2-피라진카복스아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-프로핀아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-메틸-2-부텐아미드;
3-사이클로펜틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-티에닐)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)아세트아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-(2-티에닐)프로판아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-피리디닐설파닐)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카복스아미드 및
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드.
실시예 6
에틸 2-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소아세테이트의 제조
CHCl3(3ml) 중의 에틸 옥살릴 클로라이드(1.2ml, 10.6mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시키면서 CHCl3/DMF(50ml/15ml) 중의 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(2.5g, 8.85mmol) 및 트리에틸아민(1.85ml, 13.28mmol)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 0℃ 및 실온에서 밤새 교반하고, 물, 5% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 추가로 정제하지 않고서 사용한다(1.2g).
유사하게는, 상응하는 산 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 제조하여 조 물질로서 사용할 수 있다:
에틸 3-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-3-옥소프로파노에이트 및
에틸 4-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-4-옥소부타노에이트.
실시예 7
2-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소아세트산의 제조
실시예 6에서 수득한 조 물질(0.5g; 1.31mmol)을1,4-디옥산/메탄올(10ml/5ml)에 용해시키고, 약 48시간 동안 온도에서 1N NaOH(1.5ml, 1.5mmol)로 처리한다. 빙욕에서 냉각시키면서 1N HCl(1.5ml)로 처리하여 생성물을 여과시키고, 메탄올로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체(0.25g, 54%)로서 수득한다.
융점: 214 내지 215℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12.65(s, 브로드, 1H, NH); 12.1(s, 브로드, 1H, NH); 7.15(s, 1H, H4-티아졸); 7.1(s, 1H, H5-티아졸); 4.8(s, 2H, CH2); 3.1(m, 1H, CHMe2); 1.21(d, 6H, CHMe2);
유사하게는, 다음 화합물을 제조할 수 있다:
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-옥소-베타-알라닌
융점: 186 내지 188℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12.77(s, 브로드, 1H, COOH); 12.22(s, 브로드, 1H, NH); 12.05(s, 브로드, 1H, NH); 7.25(s, 1H, H4-티아졸); 6.98(s, 1H, H5-티아졸); 3.8(s, 2H, CH2COOH); 3.42(s, 2H, CH2); 3.2(m, 1H, CHMe2); 1.22(d, 6H, CHMe2) 및
4-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-4-옥소부탄산.
실시예 8
2-[2-(글리콜로일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 제조
실시예 6에서 수득한 조 물질(0.7g, 1.8mmol)을 디에틸 에테르/테트라하이드로푸란(65ml/30ml)에 부분적으로 용해시키고, 메탄올(0.13ml, 3.15mmol) 및 LiBH4(0.07g, 3.15mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 45℃에서 약 20분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(20ml)를 가하고, 1시간 후 추가량의 메탄올(0.03ml) 및 LiBH4(0.018g)을 가한다. 1시간 동안 계속 교반하고, 현탁액을 1N HCl로 퀀칭시키며, 물로 희석시켜 CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 연마한 다음, 용출제로서 CHCl3:MeOH:30% NH4OH(97:3:0.3)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 무색 고체(0.154g, 28%)로서 수득한다.
융점: 173 내지 175℃
1H-NMR(CDCl3) ppm: 6.95(s, 1H, H4-티아졸); 6.7(s, 1H, H5-티아졸); 4.26(s, 2H, CH2OH); 3.8(s, 2H, CH2); 3.1(m, 1H, CHMe2); 1.21(d, 6H, CHMe2);
유사하게는, 상응하는 에스테르 유도체로부터 출발하여 다음 화합물을 제조할 수 있다:
3-하이드록시-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드 및
4-하이드록시-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드.
실시예 9
2-(디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 제조
2-클로로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(0.5g, 1.4mmol), 메탄올(3.5ml, 7mmol) 중의 2M 디메틸아민 및 요오드화칼륨(0.116g, 0.7mmol)의 혼합물을 약 6시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 용액을 물로 희석시키고, 1N HCl로 산성화시킨 다음, 디에틸 에테르로 추출하여 반응하지 않은 생성물을 제거한다. 이어서, 수용액을 1N NaOH로 염기성화시키고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사는 용출제로서 CH2Cl2:MeOH(97:3 및 이어서 95:5)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 연황색 고체로서 20% 수율(0.1g)로 수득한다.
융점: 70 내지 71℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 12.1(s, 브로드, 1H, NH); 11.8(s, 브로드, 1H, NH);7.17(s, 1H, H4-티아졸); 6.95(s, 1H, H5-티아졸); 3.75(s, 2H, CH2NMe2); 3.17(s, 2H, CH2); 3.1(m, 1H, CHMe2); 2.12(s, 6H, NMe2); 1.22(d, 6H, CHMe2);
실시예 10
2-(2-{[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸아미노}-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 제조
2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(0.6g, 2.12mmol), 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(0.27ml, 1.96mmol) 및 무수 DMF(5ml) 중의 무수 탄산칼륨(0.54g, 3.92mmol)의 혼합물을 60℃에서 약 4시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 용액을 물로 희석시키고, CHCl3로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2및 이어서 CH2Cl2:MeOH(95:5)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 무색 고체로서 62% 수율(0.5g)로 수득한다.
융점: 211 내지 213℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 7.02(s, 1H, H4-티아졸); 6.75(s, 1H, H5-티아졸); 5(s, 2H, NHCH2); 3.43(s, 2H, NHCOCH2); 3.55(s, 2H, CH2); 3.1(s, 3H, NMe); 2.98(m, 1H, CHMe2); 2.82(s, 3H, NMe); 1.2(d, 6H, CHMe2);
유사하게는, 다음 생성물을 상응하는 알킬 할라이드로부터 출발하여 제조할 수 있다:
2-{2-[2-아미노-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
융점: 172 내지 174℃
1H-NMR(DMSO-d6) ppm: 7.6(s, 브로드, 1H, NHCO); 7.2(s, 브로드, 1H, NH); 7.09(s, 1H, H4-티아졸); 6.72(s, 1H, H5-티아졸); 4.7(s, 2H, NHCH2); 3.45(s, 2H, NHCOCH2); 2.95(m, 1H, CHMe2); 1.2(d, 6H, CHMe2);
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드;
2-{2-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
2-[2-(1-아다만틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드;
2-(2-{[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(4-모르폴리닐)페닐]아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드;
2-{4-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
2-(4-{[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]아미노}페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
2-[4-(1-아다만틸아미노)페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
2-{4-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 및
2-(4-{[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드.
실시예 11
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{메틸-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드의 제조
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드(1g, 2.45mmol) 및 물(0.17ml, 2.45mmol) 중의 40% 포름알데히드를 CHCl3(10ml)에서 혼합한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.727g, 3.43mmol)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 5시간 동안 교반한다. 수성 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시키고, 생성물을 CHCl3로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 표제 화합물을 크로마토그래피로 정제한 후에 75% 수율로 수득한다.
유사하게는, 다음 생성물을 제조할 수 있다:
2-{2-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{메틸[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{메틸[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드;
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드;
2-{4-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드;
3-[[2-({2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세틸}아미노)-1,3-티아졸-5-일](메틸)아미노]프로필 아세테이트;
2-[[2-({2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세틸}아미노)-1,3-티아졸-5-일](메틸)아미노]에틸 아세테이트;
2-[[2-({2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)-1,3-티아졸-5-일](메틸)아미노]에틸 아세테이트 및
3-[[2-({2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)-1,3-티아졸-5-일](메틸)아미노]프로필 아세테이트.
실시예 12
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-메톡시아세트아미드의 제조
CH2Cl2(1.5ml) 중의 2-메톡시아세트산(41㎕, 0.53mmol)의 용액에 N-사이클로헥실카보디이미드, 미리 CH2Cl2(5ml×3)으로 처리한 N'-메틸 폴리스티렌(0.53g, 2mmol/g 적하, 1.064mmol), 4-DMAP(0.032g, 0.266mmol) 및 CH2Cl2/DMF(0.4ml/0.6ml) 중의 2-(4-아미노페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(0.076g, 0.266mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 교반하에 실온에서 약 72시간 동안 유지시킨다. 수지를 여과하고, CH2Cl2(10ml×3)으로 세척하고, 여액을 합하여 물, 5% 염산, 물, 포화 중탄산나트륨 및 물로 세척한 다음, 건조시켜 증발시킨다.
유사하게는, 상응하는 카복실산으로부터 출발하여 다음 화합물을 제조할 수있다:
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-5-메틸-2-피라진카복스아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-5-메틸-4-이소옥사졸카복스아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-3,5-디메틸-4-이소옥사졸카복스아미드;
(디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드;
4-(아세틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드;
4-(디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-1,3-벤조디옥솔-5-카복스아미드;
4-(아미노설포닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드;
2-클로로-2,2-디플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드;
2-시아노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드;
1-아세틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4-피페리딘카복스아미드;
N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)석신아미드;
3,3,3-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)프로판아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-페닐아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸]페닐)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-(3-피리디닐)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-(3-티에닐)아세트아미드;
N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-[5-(1-피롤리디닐)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]아세트아미드.
실시예 13
N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1,3-티아졸-4-일]아세트아미드의 제조
무수 에탄올 50ml 중의 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 2.8g(0.01mol), 에틸-요오도부티레이트 4.84g(0.02mol) 및 탄산칼륨 2.76g(0.02mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 냉각시켜 여과시키고, 염을 2개의 에탄올 20ml 분획으로 세척한다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 잔사를 CH2Cl2100ml에 용해시킨다. 용액을 물 30ml로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2:MeOH(95:5)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 30% 수율(1.05g)로 수득한다.
실시예 14
1-(2,2-디에톡시에틸)사이클로프로판의 제조
디아조메탄(6.17g, 147mmol)을 0℃에서 강력히 교반하면서 무수 에테르 10ml속에서 3-부텐알 디에틸 아세탈 3.02g(21mmol)에 적가한다. 이어서, 무수 에테르 50ml 중의 팔라듐(II) 아세테이트 70mg(0.312mmol)을 한번에 전부 가한다. N2의 증발이 중단(10분)될 때까지 0℃에서 계속 교반한다. 에테르를 증류 제거하여 반응 혼합물을 약 10ml 용적으로 감소시킨다. 침전물을 프릿화된 유리 깔때기로 여과시키고, 여액을 증발시킨다. 조 생성물(2.57g)은 표제 화합물(GC)을 97% 함유하고, 추가로 정제하지 않고서 사용한다.
실시예 15
2-사이클로프로필아세트알데히드의 제조
1-(2,2-디에톡시에틸)사이클로프로판(2.57g, 16mmol)을 수성 HCl(0.1M, 120ml)에 현탁시키고, 실온에서 30시간 동안 교반한 다음, TLC로 확인한 결과, 혼탁한 용액을 생성하는 생성물로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르성 용액을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 석유 에테르:에틸 아세테이트(95:5)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(1.07g, 80%)로서 수득한다.
실시예 16
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-아미노-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 제조
에탄올(150ml) 중의 2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-니트로-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(1g, 3.23mmol)의 용액을 실온에서 약 5시간 동안 10% Pd/C(0.1g, 10%w/w)의 존재하에 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과시켜 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 연마하여 표제 화합물을 89% 수율(0.8g)로 수득한다.
유사하게는, 다음 화합물을 상응하는 니트로 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다:
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(5-아미노-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드.
실시예 17
3-{[2-({2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)-1,3-티아졸-5-일]아미노}프로필 아세테이트의 제조
DMF(10ml) 중의 2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-아미노-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(0.5g, 1.79mmol), 3-브로모프로필 아세테이트(0.4g, 2.15mmol) 및 2,6-루티딘(0.25ml, 2.15mmol)의 용액을 약 72시간 동안 70℃에서 가열시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 0.5N HCl로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출한다. 수성 층을 0.5N NaOH로 pH 7/8로 조정하고, CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2:MeOH(95:5)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 45% 수율로 수득한다.
유사하게는, 다음 화합물을 제조할 수 있다:
2-{[2-({2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)-1,3-티아졸-5-일]아미노}에틸 아세테이트;
2-{[2-({2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세틸}아미노)-1,3-티아졸-5-일]아미노}에틸 아세테이트 및
2-{[2-({2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세틸}아미노)-1,3-티아졸-5-일]아미노}프로필 아세테이트.
실시예 18
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{5-[(3-하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 제조
3-[[2-({2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노-1,3-티아졸-5-일](메틸)아미노]프로필 아세테이트(0.5g, 1.27mmol)을 메탄올(50ml)에 용해시키고, 1N NaOH(1.4ml, 1.4mmol)로 0℃에서 약 24시간 동안 처리한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2/물에 용해시킨다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 CH2Cl2:MeOH(95:5)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 40% 수율로 수득한다.
유사하게는, 다음 화합물을 제조할 수 있다:
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{5-[(3-하이드록시프로필)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{5-[(3-하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및
2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{5-[(3-하이드록시프로필)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드.
명백하게, 위의 교시에 비추어 본 발명을 다수로 변형 및 변화시킬 수 있다. 따라서, 첨부된 청구의 범위내에서 본 발명은 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시될 수도 있는 것으로 이해해야 한다.

Claims (21)

  1. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 세포 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량 투여함을 포함하는, 세포 의존성 키나제 활성 변화와 관련된 세포 증식성 질환의 치료방법.
    화학식 I
    화학식 II
    위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
    L은 페닐 그룹, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자가 1개 이상인 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고,
    R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 또는 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬 피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬피페라지노, 피페리디노 및 아자바이사이클로[3.2.2]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹(i),
    치환되지 않거나, 동일하거나 상이하고 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐 및 아릴알킬카보닐로 이루어진 그룹(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 추가로 치환된 아미노 그룹(ii),
    치환되지 않거나, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹으로 치환된 C3-C6사이클로알킬(iii),
    치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 아릴티오, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, 알킬-C3-C6사이클로알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴알킬카보닐아미노, 아릴아미노설포닐, 아릴알킬아미노설포닐, 아릴카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬-피페라지노, 피페리디노 및 아자바이사이클로[3.2.2]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹(iv) 또는
    치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, 니트로, 알킬티오,알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 아릴티오, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, 알킬-C3-C6사이클로알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴알킬카보닐아미노, 아릴아미노설포닐, 아릴알킬아미노설포닐, 아릴카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬-피페라지노, 피페리디노 및 아자바이사이클로[3.2.2]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 그룹(v)이며,
    R1은 수소원자, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시, 알콜시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 그룹이고,
    R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 사이클로알킬 그룹, 치환되지 않거나 R에 대해 위에서 기재한 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴 그룹이거나,
    R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, N-알킬-피페라지닐, N-아릴-피페라지닐, N-아릴알킬-피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 이미다졸릴 또는 3-아자바이사이클로[3.2.2]노닐 환을 형성하며,
    R4는 카복시, 과불소화 알킬 그룹, C2-C4알키닐 그룹, 2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 치환되지 않거나 R에 대해 위에서 기재한 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 세포 증식성 질환이 암, 알츠하이머 질환, 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경변성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 암이 암종, 편평 세포암종, 골수양 또는 림프계의 조혈성 종양, 중간엽 기원의 종양, 중추신경계와 말초신경계의 종양, 흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선 소포암 및 카포시 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 세포 증식성 질환이 양성 전립선 과형성, 가족성 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 관련된 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증과 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 종양 혈관형성 및 전이 억제를 제공하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 세포 주기 억제 또는 cdk/사이클린 의존성 억제를 제공하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 세포 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물을 하나 이상의 세포증식억제제 또는 세포독성제와 함께 방사선 치료 또는 화학 치료 요법으로 추가로 처치하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 I의 화합물인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 II의 화합물인 방법.
  10. 제1항에 있어서, L이 페닐, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸, 이소옥사졸, 티오펜, 피리딘 및 피리미딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R이 할로겐 원자(i), 아릴아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다)으로부터 선택된 그룹(ii), 치환되지 않거나 알킬그룹으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹(iii), 치환되지 않거나 위에서 기재한 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 또는 아릴알킬 그룹(iv) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹(v)이며,
    R1이 수소, 또는 치환되지 않거나 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 치환된 C1-C4알킬 그룹인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아크릴아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸프로판아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-나프트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-페닐아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)아세트아미드,
    2,2,3,3,3-펜타플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    2-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소아세트산,
    2-플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-클로로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-시아노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-옥소-베타-알라닌,
    N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)말론아미드,
    4-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-4-옥소부탄산,
    2-[2-(글리콜로일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    3-하이드록시-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    3-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    2-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    4-하이드록시-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드,
    4-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미드,
    2-(4-벤질-1-피페라지닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(1-피페리디닐)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1,3-티아졸-4-일]아세트아미드,
    2-[4-(디메틸아미노)페닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드,
    N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)석신아미드,
    3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    1-아세틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-4-피페리딘카복스아미드,
    2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    4-클로로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드,
    3,3,3-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    2-(디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{메틸[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{메틸[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
    2-{2-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-{2-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-(2-{[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-{2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-(2-{[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-아세트아미드,
    2-[2-(아다만틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(4-모르폴리닐)페닐]아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]아세트아미드,
    N-[5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{메틸[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{메틸[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
    2-{4-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-{4-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-(4-{[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]아미노}페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-[4-(1-아다만틸아미노)페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-{4-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-(4-{[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐-5-메틸-2-피라진카복스아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-5-메틸-4-이소옥사졸카복스아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-3,5-디메틸-4-이소옥사졸카복스아미드,
    (디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
    4-(아세틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
    4-(디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-1,3-벤조디옥솔-5-카복스아미드,
    4-(아미노설포닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
    2-클로로-2,2-디플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드,
    2-시아노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드,
    1-아세틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4-피페리딘카복스아미드,
    N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)석신아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-메톡시아세트아미드,
    3,3,3-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)프로판아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-페닐아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드,
    2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-(3-피리디닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-(3-티에닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-[5-(1-피롤리디닐)-2H-1,2,3,4-테트라아졸-2-일]아세트아미드,
    2-사이클로프로필-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸-2-피라진카복스아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-프로필아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-메틸-2-부텐아미드,
    3-사이클로펜틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-티에닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)아세트아미드,
    2,2,2-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-(2-티에닐)프로판아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-피리디닐설파닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카복스아미드,
    2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{5-[(3-하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{5-[(3-하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드,
    N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
  13. 화학식 I 또는 화학식 II의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    화학식 II
    위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
    L은 페닐 그룹, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자가 1개 이상인 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고,
    R은 할로겐 원자, 니트로 그룹, 또는 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬 피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬피페라지노, 피페리디노 및 아자바이사이클로[3.2.2]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹(i),
    치환되지 않거나, 동일하거나 상이하고 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐 및 아릴알킬카보닐로 이루어진 그룹(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있다)으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 추가로 치환된 아미노 그룹(ii),
    치환되지 않거나, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹으로 치환되는 C3-C6사이클로알킬(iii),
    치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 아릴티오, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, 알킬-C3-C6사이클로알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴알킬아미노설포닐, 아릴카보닐아미노, 아릴알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬-피페라지노, 피페리디노 또는 아자바이사이클로[3.2.2]노난 치환체로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹(iv) 또는
    치환되지 않거나, 할로겐, 시아노, 카복시, 하이드록시, 니트로, 알킬티오, 알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬, 아릴티오, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, C2-C4알케닐, C2-C4알키닐, C3-C6사이클로알킬, 알킬-C3-C6사이클로알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아릴알킬카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬카보닐아미노, 아릴알킬아미노설포닐, 아릴카보닐아미노, 아릴알킬카보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아릴알킬설포닐아미노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 아릴알킬아미노카보닐, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노, N-아릴-피페라지노, N-아릴알킬-피페라지노, 피페리디노 및 아자바이사이클로[3.2.2]노난으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 그룹(v)이며,
    R1은 수소원자, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시, 알콜시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 그룹이고,
    R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 사이클로알킬 그룹, 치환되지 않거나 R에 대해 위에서 기재한 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴 그룹이거나,
    R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, N-알킬-피페라지닐, N-아릴-피페라지닐, N-아릴알킬-피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 이미다졸릴 또는 3-아자바이사이클로[3.2.2]노닐 환을 형성하며,
    R4는 카복시, 과불소화 알킬 그룹, C2-C4알케닐 그룹, C2-C4알키닐 그룹, 2-옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 치환되지 않거나 R에 대해 위에서 기재한 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 그룹 또는 아릴 그룹이다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체.
  15. 제13항에 있어서, 화학식 II의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체.
  16. 제13항에 있어서, L이 페닐, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피라졸, 이소옥사졸, 티오펜, 피리딘 및 피리미딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R이 할로겐 원자(i), 아릴아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹(여기서, 알킬 잔기는 치환되지 않거나 하나 이상의 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 추가로 치환될 수 있다)으로부터 선택된 그룹(ii), 치환되지 않거나 알킬 그룹으로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹(iii), 치환되지 않거나 위에서 기재한 바와 같이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 또는 아릴알킬 그룹(iv) 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹(v)이며,
    R1이 수소, 또는 치환되지 않거나 하이드록시 또는 아미노 그룹으로 치환된 C1-C4알킬 그룹인 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제13항에 있어서,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아크릴아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸프로판아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-나프트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-페닐아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)아세트아미드,
    2,2,3,3,3-펜타플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    2-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소아세트산,
    2-플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-클로로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-시아노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-옥소-베타-알라닌,
    N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)말론아미드,
    4-[(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-4-옥소부탄산,
    2-[2-(글리콜로일아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    3-하이드록시-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    3-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    2-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    4-하이드록시-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드,
    4-아미노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-메틸-1-피페라지닐)아세트아미드,
    2-(4-벤질-1-피페라지닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(1-피페리디닐)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)-1,3-티아졸-4-일]아세트아미드,
    2-[4-(디메틸아미노)페닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-옥소-2-피롤리딘카복스아미드,
    N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)석신아미드,
    3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    1-아세틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-4-피페리딘카복스아미드,
    2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    4-클로로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)부탄아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-메톡시아세트아미드,
    3,3,3-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    2-(디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{메틸[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(2-{메틸[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)아세트아미드,
    2-{2-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-{2-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-(2-{[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-{2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-(2-{[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}-1,3-티아졸-4-일)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-아세트아미드,
    2-[2-(아다만틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(4-모르폴리닐)페닐]아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(1-피롤리디닐)페닐]아세트아미드,
    N-[5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{메틸[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
    N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-{메틸[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}페닐)아세트아미드,
    2-{4-[(2,3-디하이드록시프로필)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-{4-[(2,3-디하이드록시프로필)(메틸)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-(4-{[3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필]아미노}페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-[4-(1-아다만틸아미노)페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-{4-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]페닐}-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-(4-{[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}페닐)-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-[4-(아세틸아미노)페닐]-N-(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)니코틴아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-5-메틸-2-티오펜카복스아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐-5-메틸-2-피라진카복스아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-5-메틸-4-이소옥사졸카복스아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-3,5-디메틸-4-이소옥사졸카복스아미드,
    (디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
    4-(아세틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
    4-(디메틸아미노)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-1,3-벤조디옥솔-5-카복스아미드,
    4-(아미노설포닐)-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)벤즈아미드,
    2-클로로-2,2-디플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드,
    2-시아노-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드,
    1-아세틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-4-피페리딘카복스아미드,
    N'1'-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)석신아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-메톡시아세트아미드,
    3,3,3-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)프로판아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-페닐아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드,
    2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-(3-피리디닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-(3-티에닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}페닐)-2-[5-(1-피롤리디닐)-2H-1,2,3,4-테트라아졸-2-일]아세트아미드,
    2-사이클로프로필-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸-2-피라진카복스아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-프로필아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카복스아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-메틸-2-부텐아미드,
    3-사이클로펜틸-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)프로판아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-티에닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)아세트아미드,
    2,2,2-트리플루오로-N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-3-(2-티에닐)프로판아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(4-피리디닐설파닐)아세트아미드,
    N-(4-{2-[(5-이소프로필-1,3-티아졸-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)-2-(3-피리디닐)-1,3-티아졸-4-카복스아미드,
    2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드,
    2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{5-[(3-하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-N-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    2-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-{5-[(3-하이드록시프로필)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드,
    N-(5-사이클로프로필-1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(디메틸아미노)페닐]아세트아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 2-아미노-1,3-티아졸 유도체.
  18. 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체를 제조함을 포함하는, 제13항의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    위의 화학식 III 및 화학식 IV에서,
    R, L, R1, R2및 R3은 제13항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 하이드록시 또는 적합한 이탈 그룹이다.
  19. 화학식 Ia의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체를 제조함을 포함하는, 제13항의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 Ia
    화학식 V
    위의 화학식 Ia 및 화학식 V에서,
    R, R1, L 및 R4는 제13항에서 정의한 바와 같고,
    X는 하이드록시 또는 적합한 이탈 그룹이다.
  20. 화학식 I의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체(여기서, R2및 R3중의 하나 이상은 수소원자이다)를 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체(여기서, R2및 R3중의 하나 이상은 수소가 아니다)를 제조하고, 임의로, 화학식 I 또는 화학식 II의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체를 화학식 I 또는 화학식 II의 또다른 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 및/또는 이의 염으로 전화시킴을 포함하는, 제13항의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 VI
    위의 화학식 VI에서,
    R'는 제13항의 R2또는 R3의 의미를 갖지만 수소가 아니고,
    Y는 적합한 이탈 그룹이다.
  21. 제13항의 2-아미노-1,3-티아졸 유도체와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
KR1020027001844A 1999-08-12 2000-08-11 아릴메틸-카보닐아미노-티아졸 유도체 및 이의 제조방법 KR100773709B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/372,832 1999-08-12
US09/372,832 US6114365A (en) 1999-08-12 1999-08-12 Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077014635A Division KR100827563B1 (ko) 1999-08-12 2000-08-11 아릴메틸-카보닐아미노-티아졸 유도체를 포함하는항종양제로서 유용한 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020060159A true KR20020060159A (ko) 2002-07-16
KR100773709B1 KR100773709B1 (ko) 2007-11-09

Family

ID=23469806

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027001844A KR100773709B1 (ko) 1999-08-12 2000-08-11 아릴메틸-카보닐아미노-티아졸 유도체 및 이의 제조방법
KR1020077014635A KR100827563B1 (ko) 1999-08-12 2000-08-11 아릴메틸-카보닐아미노-티아졸 유도체를 포함하는항종양제로서 유용한 약제학적 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077014635A KR100827563B1 (ko) 1999-08-12 2000-08-11 아릴메틸-카보닐아미노-티아졸 유도체를 포함하는항종양제로서 유용한 약제학적 조성물

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6114365A (ko)
EP (1) EP1204649B1 (ko)
JP (1) JP4864260B2 (ko)
KR (2) KR100773709B1 (ko)
CN (1) CN100410245C (ko)
AP (1) AP1853A (ko)
AT (1) ATE375987T1 (ko)
AU (1) AU782882B2 (ko)
BG (1) BG65484B1 (ko)
BR (1) BR0013281A (ko)
CA (1) CA2381097C (ko)
CY (1) CY1107108T1 (ko)
CZ (1) CZ303138B6 (ko)
DE (1) DE60036803T2 (ko)
DK (1) DK1204649T3 (ko)
EA (1) EA005375B1 (ko)
EE (1) EE04939B1 (ko)
ES (1) ES2295056T3 (ko)
GE (1) GEP20053475B (ko)
HK (1) HK1054233B (ko)
HR (1) HRP20020127B1 (ko)
HU (1) HUP0202492A3 (ko)
IL (2) IL147924A0 (ko)
IS (1) IS2594B (ko)
MA (1) MA25433A1 (ko)
MX (1) MXPA02001508A (ko)
NO (1) NO323576B1 (ko)
NZ (1) NZ517236A (ko)
OA (1) OA12047A (ko)
PT (1) PT1204649E (ko)
RS (1) RS50300B (ko)
SI (1) SI1204649T1 (ko)
SK (1) SK287373B6 (ko)
UA (1) UA72538C2 (ko)
WO (1) WO2001014353A1 (ko)
ZA (1) ZA200201117B (ko)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020150921A1 (en) * 1996-02-09 2002-10-17 Francis Barany Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
US6407103B2 (en) 1998-04-21 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
IL144910A0 (en) 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US7125875B2 (en) * 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US20040048844A1 (en) * 1999-10-20 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Acylsemicarbazides as cyclin dependent kinase inhibitors useful as anti-cancer and anti-proliferative agents
US6291504B1 (en) 1999-10-20 2001-09-18 Dupont Pharmaceuticals Company Acylsemicarbazides and their uses
AU2002215053A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
AU2002228692A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 3-(2,4-dimethylthiazol-5-yl) indeno(1,2-c)pyrazol-4-one derivatives as cdk inhibitors
CA2430376A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 David J. Carini Semicarbazides and their uses as cyclin dependent kinase inhibitors
ATE318812T1 (de) * 2000-12-21 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec- familie
ES2254611T3 (es) * 2001-05-11 2006-06-16 Pfizer Products Inc. Derivados de tiazol.
IL159570A0 (en) * 2001-07-19 2004-06-01 Pharmacia Italia Spa Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1724270A3 (en) 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US7087768B2 (en) * 2001-09-27 2006-08-08 Equispharm Co., Ltd. Fumagillol derivatives and preparing method thereof
WO2003055482A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
EP1531815B1 (en) * 2002-06-27 2014-09-24 Novo Nordisk A/S Glucokinase activators
WO2004072070A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Pfizer Inc. Antiproliferative 2-(sulfo-phenyl)-aminothiazole derivatives
EP1597256A1 (en) * 2003-02-21 2005-11-23 Pfizer Inc. N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
US20060229346A1 (en) * 2003-03-31 2006-10-12 Sucampo Ag Method for treating vascular hyperpermeable disease
WO2005014591A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-17 L'oreal 2-acylamino or 2-sulfonylamino-1, 3-thiazoles as couplers for the oxidation dyeing of keratin fibres
FR2857664B1 (fr) * 2003-07-15 2007-12-14 Oreal Nouveaux derives thiazoles et utilisation de ces derives pour la teinture des fibres keratiniques
US7351727B2 (en) * 2003-09-02 2008-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US20050074424A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Lev Salnikov Using polyion polymers with glucose infusion for a cancer selective chemotherapy compound and method
WO2005060956A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 University Of Maryland, Baltimore IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN
PT1723128E (pt) * 2004-01-06 2013-02-27 Novo Nordisk As Heteroaril-ureias e o seu uso como activadores da glicoquinase
US20080146555A1 (en) 2004-06-18 2008-06-19 Gpc Biotech, Inc Uses of Kinase Inhibitors and Compositions Thereof
EP1621539A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621536A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
ES2401138T3 (es) * 2004-08-13 2013-04-17 Genentech, Inc. Inhibidores basados en tiazol de enzimas que usan ATP
DE602004021404D1 (de) 2004-12-23 2009-07-16 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer Wirkung
CN101208089A (zh) * 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂
US7999114B2 (en) * 2005-07-08 2011-08-16 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
US7884210B2 (en) 2005-07-14 2011-02-08 Novo Nordisk A/S Ureido-thiazole glucokinase activators
EP1914234A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-23 GPC Biotech Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors
WO2008084043A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
US8153792B2 (en) * 2007-02-13 2012-04-10 Ab Science Process for the synthesis of 2-aminothiazole compounds as kinase inhibitors
US8450348B2 (en) * 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
TWI437986B (zh) * 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
US8232402B2 (en) 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
WO2010057006A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Link Medicine Corporation Azaquinolinone derivatives and uses thereof
UA103918C2 (en) * 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
AR075899A1 (es) * 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
EP2440556A1 (en) * 2009-06-10 2012-04-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
DE102009043260A1 (de) * 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
EP2325185A1 (en) 2009-10-28 2011-05-25 GPC Biotech AG Plk inhibitor
HU0900798D0 (en) 2009-12-21 2010-03-01 Vichem Chemie Kutato Kft 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity
US8883793B2 (en) 2010-12-29 2014-11-11 Development Center For Biotechnology Tubulin inhibitors and methods of using the same
RU2011122942A (ru) 2011-06-08 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Новые ингибиторы киназ
CN103387551B (zh) * 2012-05-11 2015-05-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑类化合物及其用途
PL2887943T3 (pl) 2012-08-23 2018-05-30 Virostatics Srl Nowe 4,6-dipodstawione pochodne aminopirymidyny
KR102431257B1 (ko) 2016-04-11 2022-08-10 장피트 담즙정체성 및 섬유증 질환의 치료 방법
AU2018380132B2 (en) 2017-12-06 2023-11-09 Lin Bioscience, Inc. Tubulin inhibitors
JP7184383B2 (ja) * 2018-02-01 2022-12-06 ザ・ユニバーシティ・オブ・シドニー 抗癌性化合物
CA3093025A1 (en) 2018-06-12 2019-12-19 Vtv Therapeutics Llc Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
EP3712127A1 (en) 2019-03-22 2020-09-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Novel inhibitors of histone deacetylase 10
WO2020193431A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Deutsches Krebsforschungszentrum Novel inhibitors of histone deacetylase 10
EP4104835A4 (en) * 2020-02-10 2024-05-01 Juntendo Educational Found TYPE-2 RYANODINE RECEPTOR ACTIVITY INHIBITOR
CN115322208B (zh) * 2021-05-10 2023-04-11 中国药科大学 2-氨基噻唑类衍生物及其制备方法和医药用途
WO2023182780A1 (ko) * 2022-03-22 2023-09-28 오토텔릭바이오 주식회사 티아졸 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL125062C (ko) * 1960-04-20
JPH1095777A (ja) * 1996-07-31 1998-04-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
US6794392B1 (en) * 1996-09-30 2004-09-21 Schering Aktiengesellschaft Cell differentiation inducer
IL135574A0 (en) * 1997-10-27 2001-05-20 Agouron Pharma Substituted 4-amino-thiazol-2-yl compounds as cdk inhibitors
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
JP2002518380A (ja) * 1998-06-18 2002-06-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー サイクリン依存キナーゼの炭素置換アミノチアゾール抑制剤
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
IL144910A0 (en) * 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6992081B2 (en) * 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
SE0102440D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compound
US6936629B2 (en) * 2001-12-21 2005-08-30 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2514573A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054233A1 (en) 2003-11-21
EA200200247A1 (ru) 2002-08-29
NO20020683D0 (no) 2002-02-11
DE60036803T2 (de) 2008-07-24
US6114365A (en) 2000-09-05
IL147924A (en) 2008-03-20
CY1107108T1 (el) 2012-10-24
ES2295056T3 (es) 2008-04-16
US20050004120A1 (en) 2005-01-06
YU9702A (sh) 2004-11-25
EE200200064A (et) 2003-04-15
AU7440000A (en) 2001-03-19
NZ517236A (en) 2004-11-26
JP2003507461A (ja) 2003-02-25
AP2002002441A0 (en) 2002-03-31
JP4864260B2 (ja) 2012-02-01
NO20020683L (no) 2002-04-10
IL147924A0 (en) 2002-08-14
MA25433A1 (fr) 2002-04-01
KR100773709B1 (ko) 2007-11-09
CN1425009A (zh) 2003-06-18
OA12047A (en) 2006-05-02
CA2381097A1 (en) 2001-03-01
IS6264A (is) 2002-02-11
DK1204649T3 (da) 2007-12-03
PT1204649E (pt) 2008-01-10
UA72538C2 (en) 2005-03-15
US6784198B1 (en) 2004-08-31
GEP20053475B (en) 2005-03-25
CZ303138B6 (cs) 2012-04-25
KR100827563B1 (ko) 2008-05-07
HRP20020127B1 (en) 2010-08-31
BR0013281A (pt) 2002-06-18
EP1204649A1 (en) 2002-05-15
ATE375987T1 (de) 2007-11-15
BG106481A (en) 2002-09-30
HUP0202492A2 (hu) 2002-11-28
CA2381097C (en) 2009-06-16
HRP20020127A2 (en) 2003-04-30
EP1204649B1 (en) 2007-10-17
NO323576B1 (no) 2007-06-11
CN100410245C (zh) 2008-08-13
RS50300B (sr) 2009-09-08
MXPA02001508A (es) 2003-07-21
CZ2002486A3 (cs) 2002-11-13
DE60036803D1 (de) 2007-11-29
WO2001014353A1 (en) 2001-03-01
KR20070074003A (ko) 2007-07-10
HK1054233B (zh) 2009-05-29
AP1853A (en) 2008-05-29
HUP0202492A3 (en) 2004-12-28
EE04939B1 (et) 2007-12-17
IS2594B (is) 2010-03-15
SK287373B6 (sk) 2010-08-09
BG65484B1 (bg) 2008-09-30
SK1802002A3 (en) 2003-05-02
AU782882B2 (en) 2005-09-08
EA005375B1 (ru) 2005-02-24
SI1204649T1 (sl) 2008-02-29
ZA200201117B (en) 2003-04-30
PL353588A1 (en) 2003-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100773709B1 (ko) 아릴메틸-카보닐아미노-티아졸 유도체 및 이의 제조방법
EP1124810B1 (en) 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
SK4752001A3 (en) 2-aminothiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
KR100908794B1 (ko) 페닐아세트아미도-티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항종양제로서의 약제학적 조성물
PL203424B1 (pl) Pochodne 2-amino-1,3-tiazolu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120119

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee