PL203424B1 - Pochodne 2-amino-1,3-tiazolu, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem niniejszego wynalazku s a pochodne 2-amino-1,3-tiazolu, sposoby ich wytwarza- nia, ich zastosowanie oraz ich kompozycje farmaceutyczne, szczególnie do leczenia raka i chorób rozrostowych komórek. Kilka leków cytotoksycznych takich jak, np. fluorouracyl (5-FU), doksorubicyna i kamptotecyny, powoduje uszkodzenie DNA lub wp lywa na szlaki metabolizmu komórkowego i tak powoduje, w wielu przypadkach, po srednie zablokowanie cyklu komórkowego. Zatem, tworz ac nieodwracalne uszkodze- nie komórek zarówno normalnych jak i nowotworowych, srodki te powoduj a znaczn a toksyczno sc i efekty uboczne. W tym odniesieniu po zadane s a zwi azki mog ace by c wysoce specyficznymi srodkami przeciw- nowotworowymi, które selektywnie prowadz a do zatrzymania i apoptozy komórek nowotworowych, przy zmniejszonej toksyczno sci, a skuteczno sci porównywalnej z obecnie dost epnymi lekami. Wiadomo, ze post epem cyklu komórkowego rz adzi szereg punktów kontrolnych, inaczej okre- slanych jako punkty restrykcyjne, które s a regulowane przez rodzin e enzymów znanych jako kinazy cyklinozale zne (cyclin-dependent kinases, cdk). Z kolei same cdk s a regulowane na wielu poziomach, takich jak, na przyk lad, wi azanie z cyklinami. Skoordynowana aktywacja i inaktywacja ró znych kompleksów cyklina/cdk jest niezb edna dla normalnego postepu cyklu komórkowego. Obie krytyczne przemiany G1-S i G2-M s a kontrolowane przez aktywacj e ró znych aktywno sci cyklina/cdk. Uwa za si e, ze w fazie G1 zarówno cyklina D/cdk4 i cyklina E/cdk2 po srednicz a w rozpocz eciu fazy S. Przej scie przez faz e S wymaga aktywno sci cykliny A/cdk2, podczas gdy aktywacja cykliny A/cdc2 (cdk1) i cykliny B/cdc2 s a wymagane dla rozpocz ecia metafaz. Ogólny odno snik do cyklin i kinaz cyklinozale znych - patrz, na przyk lad, Kevin R. Webster i in. w Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, tom 7(6), 865-887. Punkty kontrolne w komórkach nowotworowych s a wadliwe wskutek, po cz esci, rozregulowania aktywno sci cdk. Dla przyk ladu, w komórkach nowotworowych zaobserwowano zmienion a ekspresj e cykliny E i cdk, i wykazano, ze delecja genu p27 KIP inhibitora cdk u myszy powoduje wy zsz a zapa- dalno sc na raka. Gromadz ace si e dane popieraj a pogl ad, ze cdk to enzymy ograniczaj ace szybko sc post epu cy- klu komórkowego i, jako takie, stanowi a cele cz asteczkowe dla interwencji terapeutycznej. W szcze- gólno sci, bezpo srednie hamowanie aktywno sci cdk/kinazy cyklinowej powinno by c przydatne do ogra- niczania niekontrolowanego wzrostu komórki nowotworowej. Twórcy stwierdzili obecnie, ze pochodne 2-amino-1,3-tiazolu s a obdarzone aktywno sci a hamo- wania cdk/kinazy cyklinowej, a wi ec s a przydatne do leczenia jako srodki przeciwnowotworowe i nie maja, w kategoriach zarówno toksyczno sci jak i efektów ubocznych, wspomnianych poprzednio wad zwi azanych z obecnie dost epnymi lekami przeciwnowotworowymi. Scislej, zwi azki wed lug niniejszego wynalazku s a przydatne do leczenia rozmaitych raków, obejmuj acych, ale bez ograniczania do tego: raki takie jak rak p echerza, sutka, okreznicy, nerek, w a- troby, p luca, w tym drobnokomórkowy rak p luca, prze lyku, p echerzyka zó lciowego, jajnika, trzustki, zo ladka, szyjki macicy, tarczycy, prostaty i skóry, w tym rak p laskokomórkowy; nowotwory komórek krwiotwórczych linii limfatycznej, w tym bia laczk e, ostr a bia laczk e limfocytow a, ostr a bia laczk e limfo- blastyczn a, ch loniaka z limfocytów B, ch loniaka z limfocytów T, ch loniaka ziarniczego, ch loniaka nie- ziarniczego, ch loniaka kosmatokomórkowego i ch loniaka Burkitta; nowotwory komórek krwiotwórczych linii szpikowej, w tym bialaczki ostre i przewlek le, zespó l anomalii rozwojowej rdzenia i bia laczk e pro- mielocytow a; nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, w tym w lókniakomi esaka i mi esniakomi e- saka prazkowanego; nowotwory o srodkowego i obwodowego uk ladu nerwowego, w tym gwia zdziaka, nerwiaka niedojrza lego, glejaka i nerwiaki os lonkowe; inne nowotwory, w tym czerniaka, nasieniaka, potworniaka z lo sliwego, kostniakomi esaka, skór e pergaminowat a barwnikow a, rogowiaka kolczysto- komórkowego, raka p echerzykowego tarczycy i mi esaka Kaposiego. Dzi eki kluczowej roli cdk w regulacji rozrostu komórkowego, pochodne 2-amino-1,3-tiazolu s a tak ze przydatne do leczenia rozmaitych chorób rozrostowych komórek, takich jak, na przyk lad, lagod- ny przerost prostaty, rodzinna gruczolakowato sc wewn atrzwydzielnicza, nerwiakow lókniakowato sc, luszczyca, rozrost komórek miesni g ladkich naczy n zwi azany z mia zd zyc a t etnic, zw lóknienie p lucne, zapalenie stawu, zapalenie k lebuszków nerkowych i pooperacyjne zw ezenie naczy n i nawrót zweze- nia naczy n.PL 203 424 B1 3 Zwi azki wed lug wynalazku mog a by c przydatne do leczenia choroby Alzheimera, co sugeruje fakt, ze cdk5 uczestniczy w fosforylacji bia lka tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995). Zwi azki wed lug niniejszego wynalazku, jako modulatory apoptozy, mog lyby by c przydatne do leczenia raka, infekcji wirusowych, zapobiegania rozwojowi AIDS u osób zaka zonych HIV, leczenia chorób autoimmunologicznych i zaburze n zwyrodnieniowych uk ladu nerwowego. Zwi azki wed lug niniejszego wynalazku mog a tak ze by c przydatne do hamowania rozwoju na- czy n i przerzutu nowotworów. Zwi azki wed lug niniejszego wynalazku mog a tak ze dzia la c jako inhibitory innych kinaz bia lko- wych, np. kinazy bia lkowej C, her2, raf1, MEK1, kinazy MAP, receptora EGF, receptora PDGF, recep- tora IGF, kinazy PI3, kinazy wee1, Src, Abl, a wi ec by c skuteczne przy leczeniu chorób zwi azanych z innymi kinazami bia lkowymi. Odpowiednio, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u ssaka zaburze n rozrostowych komórek zwi azanych ze zmienion a aktywno scia kinazy za- le zn a od komórki, zwi azku przedstawionego wzorem (I) w którym R oznacza grup e izopropylow a; R 1 oznacza atom wodoru; L oznacza grup e 1,3-tiazolilow a lub fenylow a; R 2 i R 3 , razem z atomem azotu, z którym s a zwi azane, tworz a pier scie n 2-okso-1-pirolidynylowy lub morfolinylowy, albo R 2 i R 3 oznaczaj a grupy metylowe, lub przedstawionego wzorem (II): w którym R oznacza grup e izopropylow a; R 1 oznacza atom wodoru; L oznacza grup e 1,3-tiazolilow a; R 4 oznacza grup e -CH 2 CI, izopropylow a, -COOH, -CH 2 OH, metylow a, -(CH 2 ) 3 Cl, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 NH 2 , 4-metylo-1-piperazynoetylow a; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. W korzystnym wykonaniu wynalazku, zaburzenie rozrostowe komórek jest wybrane z grupy obejmuj acej raka, chorob e Alzheimera, infekcje wirusowe, choroby autoimmunologiczne lub zaburze- nia zwyrodnieniowe uk ladu nerwowego. Konkretne typy raka, które mo zna leczy c, obejmuj a raka, raka p laskokomórkowego, nowotwory komórek krwiotwórczych linii szpikowej lub limfatycznej, nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, nowotwory o srodkowego i obwodowego uk ladu nerwowego, czerniaka, nasieniaka, potworniaka z lo- sliwego, kostniakomi esaka, skór e pergaminowat a barwnikow a, rogowiaka kolczystokomórkowego, raka p echerzykowego tarczycy i mi esaka Kaposiego. W innym korzystnym wykonaniu wynalazku, zaburzenie rozrostowe komórek jest wybrane z grupy obejmuj acej lagodny przerost prostaty, rodzinn a gruczolakowato sc wewn atrzwydzielnicz a, nerwiakow lókniakowatosc, luszczyc e, rozrost komórek miesni g ladkich naczy n zwi azany z mia zd zyc a t etnic, zw lóknienie p lucne, zapalenie stawu, zapalenie k lebuszków nerkowych, i pooperacyjne zw eze- nie naczy n i nawrót zw ezenia naczy n.PL 203 424 B1 4 Ponadto, w korzystnym wariancie wykonania wynalazku leczenie zapewnia hamowanie rozwoju naczy n i przerzutu nowotworów. W korzystnym wariancie wykonania wynalazku, leczonym ssakiem jest cz lowiek. W korzystnym wariancie wykopania wynalazku, zwi azek o wzorze (I) lub (II) jest wybrany z gru- py obejmuj acej N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-2-metylopropanoamid; kwas 2-[(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksooctowy; 2-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-3-okso-beta-alanin e; 2-[2-(glikoloiloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-[2-(2-okso-1-pirolidynylo)-1,3-tiazol-4-ilo]acetamid; 2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; 4-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)butanoamid; N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-2-metoksyacetamid; 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)propanoamid; 2-(dimetyloamino)-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)- acetamid; 2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(4-{[2-(4-morfolinylo)etylo]amino}fenylo)acetamid; 2-{4-[(2-amino-2-oksoetylo)amino]fenylo}-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; 2-[4-(acetyloamino)fenylo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest tak ze pochodna 2-amino-1,3-tiazolu przedstawiona wzorem (I): w którym R oznacza grup e izopropylow a; R 1 oznacza atom wodoru; L oznacza grup e 1,3-tiazolilow a lub fenylow a; R 2 i R 3 , razem z atomem azotu, z którym s a zwi azane, tworz a pier scie n 2-okso-1-pirolidynylowy lub morfolinylowy, albo R 2 i R 3 oznaczaj a grupy metylowe, lub przedstawiona wzorem (II): w którym R oznacza grup e izopropylow a; R 1 oznacza atom wodoru; L oznacza grup e 1,3-tiazolilow a; R 4 oznacza grup e -CH 2 CI, izopropylow a, -COOH, -CH 2 OH, metylow a, -(CH 2 ) 3 Cl, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 NH 2 , 4-metylo-1-piperazynoetylow a; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.PL 203 424 B1 5 Przedmiotem niniejszego wynalazku jest tak ze sposób wytwarzania opisanej wy zej pochodnej 2-amino-1,3-tiazolu, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przez: poddanie zwi azku przedstawianego wzorem (III): reakcji ze zwi azkiem przedstawianym wzorem (IV) gdzie R, L, R 1 , R 2 i R 3 maj a znaczenia zdefiniowane wy zej, i Z oznacza grup e hydroksylow a lub odpowiedni a grup e opuszczaj ac a, z wytworzeniem pochodnej 2-amino-1,3-tiazolu przedstawianej wzorem (I), gdzie R, L, R 1 , R 2 i R 3 maja znaczenia zdefiniowane wy zej. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest tak ze sposób wytwarzania opisanej wy zej pochodnej 2-amino-1,3-tiazolu, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przez: poddanie zwi azku przedstawianego wzorem (I): reakcji ze zwi azkiem przedstawianym wzorem (V): R 4 -COX (v) gdzie R, R 1 , L i R 4 maj a znaczenia zdefiniowane wy zej, i X oznacza grup e hydroksylow a lub odpowiedni a grup e opuszczaj ac a, tak a jak atom chloru lub bromu, z wytworzeniem pochodnej 2-amino-1,3-tiazolu przedstawianej wzorem (II), gdzie R, L, R 1 i R 4 maja znaczenia zdefiniowane wy zej. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest tak ze kompozycja farmaceutyczna, zawieraj aca opi- san a wy zej pochodn a 2-amino-1,3-tiazolu i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny no snik i/lub rozcie nczalnik. Pe lniej doceni si e wynalazek i wiele z jego zalet latwo pojmie si e dzi eki lepszemu zrozumieniu go przez odniesienie do nast epuj acego szczegó lowego opisu. Kilka 2-amino-1,3-tiazoli znanych jest jako herbicydy, syntetyczne zwiazki po srednie lub nawet jako srodki terapeutyczne. W sród nich s a, dla przyk ladu, 2-benzamido-1,3-tiazole znane jako srodki przeciwalergiczne (EP-A-261503, Valeas S.P.A.); 5-alkilo-2-fenyloalkilokarbonyloamino-1,3-tiazole znane jako inhibitory kinazy bia lkowej C (WO 98/04536, Otsuka Pharmaceutical Co.); 5-arylotio-2- -acyloamino-1,3-tiazole znane jako srodki przeciwnowotworowe (EP-A-412404, Fujisawa Pharm. Co.); 4-amino-2-karbonyloamino-1,3-tiazole znane jako inhibitory kinaz cyklinozale znych (WO 99/21845, Agouron Pharmaceuticals Inc.). Farmaceutycznie dopuszczalne sole zwi azków o wzorze (I) lub (II) obejmuj a sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, np. azotowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, nadchlorowym, fosforowym, octowym, trifluorooctowym, propionowym, glikolowym, mle- kowym, szczawiowym, malonowym, jab lkowym, maleinowym, winowym, cytrynowym, benzoesowym, cynamonowym, migda lowym, metanosulfonowym, izetionowym i salicylowym, jak równie z sole z za- sadami nieorganicznymi lub organicznymi, np. metalami alkalicznymi lub ziem alkalicznych, zw laszcza wodorotlenkami, w eglanami lub wodorow eglanami sodu, potasu, wapnia lub magnezu, aminami acy-PL 203 424 B1 6 klicznymi lub cyklicznymi, korzystnie metyloamin a, etyloamin a, dietyloamin a, trietyloamin a lub pipery- dyn a. Zwi azki o wzorze (I) lub (II) mog a mie c asymetryczne atomy w egla, a wi ec mog a istnie c albo ja- ko mieszaniny racemiczne albo jako osobne izomery optyczne. Przyk lady korzystnych zwi azków o wzorze (I) lub (II) wed lug wynalazku obejmuj a nast epuj ace pochodne 2-amino-1,3-tiazolu: N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-2-metylopropanoamid; kwas 2-[(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksooctowy; 2-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-3-okso-beta-alanin e; 2-[2-(glikoloiloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-[2-(2-okso-1-pirolidynylo)-1,3-tiazol-4-ilo]acetamid; 2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; 4-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)butanoamid; N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-2-metoksyacetamid; 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)propanoamid; 2-(dimetyloamino)-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)- acetamid; 2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(4-{[2-(4-morfolinylo)etylo]amino}fenylo)acetamid; 2-{4-[(2-amino-2-oksoetylo)amino]fenylo}-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; 2-[4-(acetyloamino)fenylo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Zwi azki o wzorze (I) lub (II), oraz ich sole, mo zna otrzyma c, na przyk lad, sposobem obejmuj acym: (a) poddanie zwi azku o wzorze (III): reakcji ze zwi azkiem o wzorze (IV) gdzie R, L, R 1 , R 2 i R 3 maja znaczenia zdefiniowane wy zej, i Z oznacza grup e hydroksylow a lub od- powiedni a grup e opuszczaj ac a, z wytworzeniem zwi azku o wzorze (I), w którym R, L, R 1 , R 2 i R 3 maja znaczenia zdefiniowane wy zej; lub (b) poddanie zwi azku o wzorze (I): reakcji ze zwi azkiem o wzorze (V) R 4 -COX (V) gdzie R, R 1 , L i R 4 maj a znaczenia zdefiniowane wy zej, i X oznacza grup e hydroksylow a lub odpo- wiedni a grup e opuszczaj ac a tak a jak atom chloru lub bromu, z wytworzeniem zwi azku o wzorze (II), gdzie R, L, R 1 i R 4 maj a znaczenia zdefiniowane wy zej. Specjalista uzna, ze je zeli zwi azek o wzorze (I) lub (II), wytworzony zgodnie z powy zszym spo- sobem otrzymuje si e jako mieszanin e izomerów, to ich rozdzielenie na pojedyncze izomery o wzorze (I)PL 203 424 B1 7 lub (II) zgodnie z konwencjonalnymi technikami nie wykracza poza zakres niniejszego wynalazku. Podobnie w zakresie wynalazku le zy przekszta lcenie w wolny zwi azek (I) lub (II), jego odpowiedniej soli, zgodnie z procedurami znanymi w stanie techniki. Powy zsze sposoby (a) i (b) stanowi a sposoby analogiczne, które mo zna wykonywa c zgodnie ze sposobami znanymi w stanie techniki. Reakcj e mi edzy zwi azkiem o wzorze (III) i zwi azkiem o wzorze (IV), gdzie Z oznacza grup e hy- droksylow a, zgodnie ze sposobem (a), lub mi edzy zwi azkiem o wzorze (I), w którym oba z R 2 i R 3 oznaczaj a atomy wodoru, i kwasem karboksylowym o wzorze (V), w którym X oznacza grup e hydro- ksylow a, zgodnie ze sposobem (b), mo zna prowadzi c w obecno sci srodka sprz egaj acego takiego jak, na przyk lad, karbodiimid, tj., 1,3-dicykloheksylokarbodiimid, 1,3-diizopropylokarbodiimid, lub 1-(3-di- metyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid, lub przy u zyciu karbodiimidu na pod lozu polimeru, takiego jak N-cykloheksylokarbodiimid-N'-metylopolistyren, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przyk lad, dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,4-dioksan, acetonitryl, toluen, lub N,N-dimetyloformamid w temperaturze w zakresie od -10°C do temperatury wrzenia przez odpo- wiedni okres czasu, tj., od 30 min do 8 dni. Reakcj e mi edzy zwi azkiem o wzorze (III) i zwi azkiem o wzorze (IV), w którym Z oznacza grup e hydroksylow a, lub miedzy zwi azkiem o wzorze (I), w którym R 2 i R 3 oznaczaj a atomy wodoru, i zwi az- kiem o wzorze (V), w którym X oznacza grup e hydroksylow a, mo zna tak ze prowadzic, na przyk lad, metod a bezwodników mieszanych, stosuj ac chloromrówczan alkilu, taki jak chloromrówczan etylu, izobutylu, lub izopropylu, w obecno sci zasady trzeciorz edowej, takiej jak trietyloamina, N,N- -diizopropyloetyloamina lub pirydyna, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przyk lad, toluen, dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitryl, eter dietylowy, 1,4-dioksan, lub N,N-dimetylo- formamid, w temperaturze w zakresie od -30°C do temperatury pokojowej. Reakcj e mi edzy zwi azkiem o wzorze (III) i pochodn a kwasu karboksylowego o wzorze (IV), gdzie Z oznacza odpowiedni a grup e opuszczaj ac a, zgodnie ze sposobem (a), lub mi edzy zwi azkiem o wzorze (I), w którym oba R 2 i R 3 oznaczaj a atomy wodoru, i pochodn a kwasu karboksylowego o wzorze (V), w którym X oznacza odpowiedni a grup e opuszczaj ac a, zgodnie ze sposobem (b), mo z- na prowadzi c w obecno sci zasady trzeciorz edowej, takiej jak trietyloamina, N,N-diizopropylo- etyloamina lub pirydyna, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, dichlorometan, chloroform, eter dietylowy, tetrahydrofuran, acetonitryl, lub N,N-dimetyloformamid, w temperaturze w zakresie od -10°C do temperatury wrzenia. Tak ze ewentualne przekszta lcenie zwi azku o wzorze (I) lub (II) w inny zwi azek o wzorze (I) lub (II) mo zna wykonywa c zgodnie ze znanymi sposobami. Ewentualne wytworzenie soli zwi azku o wzorze (I) lub (II) lub przekszta lcenie soli w wolny zwi a- zek, jak równie z rozdzielenie mieszaniny izomerów na pojedyncze izomery mo zna przeprowadzi c konwencjonalnymi sposobami. Zwi azki o wzorze (III), (IV), i (V) to zwi azki znane lub mo zliwe do otrzymania zgodnie ze znany- mi sposobami. Zwi azek o wzorze (IV) lub o wzorze (V), w którym Z lub X oznaczaj a grup e opuszczaj ac a jak zdefiniowano powy zej mo zna otrzyma c zgodnie z konwencjonalnymi technikami z odpowiednich kwa- sów karboksylowych o wzorze (IV) lub (V), gdzie Z lub X oznacza grup e hydroksylow a. Zwi azek o wzorze (III), w którym R ma znaczenie zdefiniowane wy zej, mo zna otrzyma c, na przyk lad, przez poddanie zwi azku o wzorze (VII): gdzie R ma znaczenie zdefiniowane wy zej i W oznacza atom bromu lub chloru, reakcji z tiomoczni- kiem, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, lub toluen, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, przez odpowiedni okres czasu, w zakresie od 1 godziny do 24 godzin. Zwi azki o wzorach od (IV) do (VII) s a, w niektórych przypadkach, produktami dost epnymi w handlu, lub mo zna je wytworzy c sposobami znanymi w stanie techniki. Przy wytwarzaniu zwi azków o wzorze (I) zgodnie ze sposobem wed lug niniejszego wynalazku, ewentualne grupy funkcyjne obecne zarówno w materia lach wyj sciowych jak i ich zwi azkach po sred-PL 203 424 B1 8 nich, które mog lyby dawa c niepo zadane reakcje uboczne, powinny by c w la sciwie zabezpieczone zgodnie z konwencjonalnymi technikami. Podobnie, przekszta lcenie tych ostatnich w wolne zwi azki odbezpieczone mo zna przeprowadzi c zgodnie ze znanymi procedurami. Zwi azki o wzorze (I) lub (II) s a aktywne jako inhibitory cdk/cyklin, poniewa z da ly dodatnie wyniki testów wykonanych zgodnie z nast epuj ac a procedur a. Aktywno sc hamuj ac a próbnych inhibitorów cdk/cyklin i moc wybranych zwi azków oznaczano te- stem opartym na u zyciu p lytek MultiScreen PH (Millipore) o 96 do lkach, w których na dnie ka zdego do lka umieszczono fosfocelulozow a bibu le filtracyjn a umozliwiaj ac a wi azanie dodatnio na ladowanego substratu po etapie przemywania/filtracji. Kiedy znaczone promieniotwórczo ugrupowanie fosforanowe zosta lo przeniesione przez kinaz e ser/treo na histon zwi azany z filtrem, emitowane swiat lo mierzono licznikiem scyntylacyjnym. Oznaczenie hamowania aktywno sci cdk2/cykiny A przeprowadzono zgodnie z nast epuj ac a pro- cedur a: Reakcja kinazy: 1,5 µM substratu histonu H1, 25 µM ATP (0,5 µCi 33 P ?-ATP), 100 ng komplek- su cykliny A/cdk2, 10 µM inhibitora w ko ncowej obj eto sci 100 µL buforu (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl 2 10 mM, 7,5 mM DTT) dodano do ka zdego do lka p lytki o 96 do lkach w kszta lcie U. Po 10 min inkubacji w temperaturze 37°C reakcj e zatrzymano dodatkiem 20 µL EDTA 120 mM. Wychwyt: z ka zdego do lka przeniesiono 100 µL na p lytk e MultiScreen, dla umo zliwienia zwi a- zania substratu z filtrem fosfocelulozowym. Nast epnie p lytki przemyto 3 razy po 150 µl/do lek solank a zbuforowan a fosforanem (PBS) bez Ca ++ /Mg ++ i przes aczono przez uk lad filtracyjny MultiScreen. Wykrywanie: filtry zostawiono do wyschni ecia w temperaturze 37°C, po czym dodano 100 µL/do- lek srodka scyntylacyjnego i histon H1 znaczony 33 P wykrywano metod a zliczania promieniotwórczo sci w przyrz adzie Top-Count. Wyniki: dane analizowano i wyra zano jako % hamowania w odniesieniu do ca lkowitej aktywno- sci enzymu (= 100%). Wszystkie zwi azki wykazuj ace hamowanie 50% analizowano dalej w celu zbadania i okre sle- nia profilu kinetycznego inhibitora przez obliczenie Ki. Stosowano procedur e tak a, jak opisano wy zej, z wyj atkiem steze n ATP i substratu. Zmieniano st ezenie ATP albo substratu histonu H1: stosowano 4, 8, 12, 24, 48 µM dla ATP (zawieraj acego pro- porcjonalnie rozcie nczony 33 P ?-ATP) oraz 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 µM dla histonu pod nieobecno sc i w obecno sci dwóch ró znych, w la sciwie wybranych steze n inhibitorów. Dane do swiadczalne analizowano programem komputerowym „SigmaPlot” w celu wyznaczenia Ki, stosuj ac równanie dla losowego uk ladu dwóch reagentów: B A B A B A K aK ) B ( ) A ( K ) B ( K ) A ( K aK ) B ( ) A ( max V v + + + = 1 gdzie A = ATP i B = histon H1. Dla przyk ladu przytacza si e niniejszym aktywno sc hamowania kompleksu cdk2/cykliny A, wyra- zon a jako warto sc IC 50 , dla zwi azku wed lug wynalazku, mianowicie, 2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4- -ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamidu [0,5 (M)]. Ponadto, aktywno sc hamuj ac a próbnych inhibitorów cdk/cyklin i moc wybranych zwi azków oznaczano testem opartym na u zyciu oznaczenia SPA (Scintiliation Proximity Assay) na p lytkach o 96 do lkach. Oznaczenie opiera si e na zdolno sci pere lek SPA powleczonych streptawidyn a do wychwyty- wania biotynylowanego peptydu pochodz acego z miejsca fosforylacji histonu. Kiedy znaczone promieniotwórczo ugrupowanie fosforanowe zosta lo przeniesione przez kinaz e ser/treo na biotynylowany peptyd histonu, emitowane swiat lo mierzono licznikiem scyntylacyjnym. Oznaczenie hamowania aktywno sci cdk5/p25 przeprowadzono zgodnie z nast epuj ac a procedur a: Reakcja kinazy: Do ka zdego do lka p lytki o 96 do lkach w kszta lcie U dodano 1,0 µM biotynylo- wanego substratu peptydu histonu, 0,25 µCi 33 P ?-ATP, 4 nM kompleksu cdk2/p25, 0-100 µM inhibito- ra w ko ncowej obj eto sci 100 µL buforu (Hepes 20 mM pH 7,5, MgCl 2 15 mM, 1 mM DTT). Po 20 min inkubacji w temperaturze 37°C reakcj e zatrzymywano dodaj ac 500 µg pere lek SPA w solance zbufo- rowanej fosforanem (PBS), zawieraj acej 0,1% Triton X-100, 50 µM ATP i 5 mM EDTA. Pere lkom po-PL 203 424 B1 9 zwalano opa sc i wykrywano radioaktywno sc zawart a w peptydzie znaczonym 33 P w liczniku scyntyla- cyjnym Top Count. Wyniki: Dane analizowano i wyra zano jako % hamowania przy u zyciu wzoru: 100 x (1-(Nieznana-T lo)Z(Enz. próba kontrolna-T lo) Warto sci IC 50 obliczano stosuj ac odmian e czteroparametrowego równania logistycznego: Y = 100/[1 + 10ˆ((Log EC 50 - X)*Nachylenie)] gdzie X = log( µM) i Y = % hamowania. Zwi azki o wzorze (I) lub (II) s a zatem przydatne do ograniczania niekontrolowanego rozrostu komórek nowotworowych, a st ad w terapii do leczenia rozmaitych nowotworów takich jak, na przyk lad, raki, np. rak sutka, rak p luc, rak p echerza, rak okr eznicy, nowotwory jajników i sluzówki macicy, mi e- saki, np. mi esaki tkanek mi ekkich i ko sci, i z losliwo sci hematologiczne takie jak, np., bia laczki. Ponadto, zwi azki o wzorze (I) lub (II) s a tak ze przydatne do leczenia innych zaburzen rozrosto- wych komórek takich jak luszczyca, rozrost komórek mi esni g ladkich naczy n zwi azany z mia zd zyc a t etnic i pooperacyjne zw ezenie naczy n i nawrót zw ezenia naczy n i do leczenia choroby Alzheimera. Zwi azki o wzorze (I) lub (II) przydatne do podawania ssakom, np. ludziom, mo zna podawa c zwyk lymi drogami, a poziom dawkowania zale zy od wieku, wagi, stanu pacjenta i drogi podawania. Dla przyk ladu, odpowiednie dawkowanie dostosowane do podawania doustnego zwi azku o wzorze (I) lub (II) le zy w zakresie od 10 do 500 mg na dawk e, od 1 do 5 razy dziennie. Zwi azki wed lug niniejszego wynalazku mo zna podawa c albo jako srodki pojedyncze albo, alter- natywnie, w kombinacji ze znanymi terapiami przeciwrakowymi takimi jak radioterapia lub chemiotera- pia w polaczeniu ze srodkami cytostatycznymi lub cytotoksycznymi, srodkami typu antybiotyków, srod- kami alkiluj acymi, srodkami antymetabolitycznymi, srodkami hormonalnymi, srodkami immunologicz- nymi, srodkami typu interferonu, inhibitorami cyklooksygenazy (np. inhibitorami COX-2), inhibitorami metaloproteaz macierzy, inhibitorami telomerazy, inhibitorami kinazy tyrozynowej, srodkami przeciw receptorom czynnika wzrostu, srodkami przeciw HER, srodkami przeciw EGFR, srodkami przeciw tworzeniu nowych naczy n, inhibitorami transferazy farnezylowej, inhibitorami szlaku przekazywania sygna lu ras-raf, inhibitory cyklu komórkowego, innymi inhibitorami cdk, srodkami wiaz acymi tubulin e, inhibitorami topoizomerazy I, inhibitorami topoizomerazy II, itp. Dla przyk ladu, zwi azki wed lug wynalazku mo zna podawa c w kombinacji z jednym lub wi ecej srodków chemioterapeutycznych takich jak, na przyk lad, taksan, pochodne taksanu, taksany obudo- wane, CPT-11, pochodne kamptotecyny, glikozydy antracyklinowe, np., doksorubicyna, idarubicyna, epirubicyna, etopozyd, nawelbina, winblastyna, karboplatyna, cisplatyna, estramustyna, celecoksyb, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, Herceptyna, itp., ewentualnie w ich preparatach liposomowych. W razie wytwarzania w formie ustalonej dawki, takie produkty kombinacyjne wykorzystuj a zwi azki wed lug niniejszego wynalazku w opisanym wy zej zakresie dawkowania oraz inny farmaceu- tycznie aktywny srodek w zatwierdzonym zakresie dawkowania. Zwi azki o wzorze (I) mo zna stosowa c po kolei ze znanymi srodkami przeciwrakowymi, je sli kombinacyjna posta c recepturowa jest nieodpowiednia. Zwi azki wed lug wynalazku mo zna podawa c w rozmaitych postaciach dawkowania, np. doust- nie, w postaci tabletek, kapsu lek, tabletek powlekanych cukrem lub warstewk a, ciek lych roztworów lub zawiesin; doodbytniczo w postaci czopków; pozajelitowo, np. sródmiesniowo, lub przez wstrzykni ecie lub wlew donaczyniowy i/lub dooponowy i/lub dordzeniowy. Przedmiotem niniejszego wynalazku s a tak ze kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace zwi azek o wzorze (I) lub (II), lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól, w polaczeniu z farmaceutycznie do- puszczaln a zaróbk a (któr a mo ze by c no snik lub rozcie nczalnik). Kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace zwi azki wed lug wynalazku zazwyczaj wytwarza si e zgodnie z konwencjonalnymi metodami i podaje si e w postaci odpowiedniej farmaceutycznie. Dla przyk ladu, sta le postacie doustne mog a zawiera c, razem ze zwi azkiem aktywnym, rozcie n- czalniki, np. laktoz e, dekstroz e, sacharoz e (sukroze), celuloz e, skrobi e kukurydzian a lub skrobi e ziemniaczan a; srodki po slizgowe, np. krzemionk e, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikole polietylenowe; srodki wiaz ace, np. skrobie, gum e arabsk a, zelatyn e, metylocelu- loz e, karboksymetyloceluloz e lub poliwinylopirolidon; srodki powoduj ace rozpad tabletki, np. skrobi e, kwas alginowy, alginiany lub sól sodow a glikolanu skrobi; mieszaniny musuj ace; srodki barwi ace; srodki s lodz ace; srodki zwil zaj ace takie jak lecytyna, polisorbiniany, laurylosiarczany; i, w ogólno sci, nietoksyczne i farmakologicznie bierne substancje stosowane w preparatach farmaceutycznych. Pre-PL 203 424 B1 10 paraty farmaceutyczne mo zna wytwarza c w znany sposób, na przyk lad, przy pomocy sposobów mie- szania, granulowania, tabletkowania, powlekania cukrem lub powlekania warstewk a. Dyspersjami ciek lymi do podawania doustnego mog a by c np. syropy, emulsje i zawiesiny. Syropy mog a zawiera c jako no snik, na przyk lad, sacharoz e lub sacharoz e z gliceryn a i/lub mannitem i/lub sorbitem. Zawiesiny i emulsje mog a zawiera c jako no snik, na przyk lad, naturaln a gum e, agar, alginian sodu, pektyn e, metyloceluloz e, karboksymetyloceluloz e, lub alkohol poliwinylowy. Zawiesina lub roztwory do wstrzykniec domi esniowych mog a zawiera c, razem ze zwi azkiem ak- tywnym, farmaceutycznie dopuszczalny no snik, np. ja low a wod e, oliw e, oleinian etylu, glikole, np. glikol propylenowy, i, je sli to pozadane, odpowiedni a ilosc chlorowodorku lidokainy. Roztwory do wstrzykniec lub wlewów donaczyniowych mog a zawiera c jako no snik, na przyk lad, ja low a wod e lub korzystnie mog a mie c posta c ja lowych, wodnych, izotonicznych roztworów soli fizjologicznej, albo jako no snik mog a zawiera c glikol propylenowy. Czopki mog a razem ze zwi azkiem aktywnym zawiera c farmaceutycznie dopuszczalny no snik, np. mas lo kakaowe, glikol polietylenowy, srodek powierzchniowo czynny na podstawie estru polioksy- etylenosorbitanu i kwasu t luszczowego lub lecytyn e. Nast epuj ace przyk lady ilustruj a niniejszy wynalazek. P r z y k l a d 1 Wytwarzanie 2-amino-5-izopropylo-1,3-tiazolu 2 ml (18,6 mmol) 3-metylobutyraldehydu rozpuszczono w 15 ml 1,4-dioksanu. Do tego w tempe- raturze 0°C wkroplono 40,4 ml (18,6 mmol) roztworu 2% obj. bromu w 1,4-dioksanie. Mieszanin e utrzymywano w temperaturze pokojowej mieszaj ac przez 2 godziny, po czym dodano 2,83 g (37,2 mmol) tiomocznika i 5 ml etanolu. Po 6 godzinach w temperaturze pokojowej roztwór odparowano do suchej masy, pozostalo sc rozpuszczono w CH 2 CI 2 i produkt ekstrahowano 1 M kwasem solnym; warstw e wodn a zalkalizowano przy u zyciu 30% wodorotlenku amonu i ekstrahowano ponownie przy u zyciu CH 2 CI 2 . Faz e organiczn a osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc poddano chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym eluowanej cykloheksanem-octanem etylu, otrzy- mujac 1,1 g (42% wydajno sci) zwi azku tytu lowego. 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 6,6 (s, 2H, NH2); 6,58 (s, 1H, tiazolu CH); 2,9 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,18 (s, 3H, MeCHMe); 1,17 (s, 3H, MeCHMe). P r z y k l a d 2 Wytwarzanie 4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilokarbaminianu tert-butylu EDCI (20,6 g, 107 mmol) dodano do roztworu kwasu 2-{2-[(tert-butoksykarbonylo)amino]-1,3- -tiazol-4-ilo}octowego (25 g, 97 mmol) w CHCI 3 (200 ml) przy ch lodzeniu lodem. Po 1 godzinie mieszania dodano kroplami roztwór 2-amino-5-izopropylo-1,3-tiazolu (13,7 g, 97 mmol) w CHCI 3 (150 ml), i cala mieszanin e utrzymywano w temperaturze 0°C przez 1 godzin e, a nast epnie w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór przemyto wod a, 5% kwasem cytrynowym, wod a, nasyconym wodorow eglanem sodu, i solank a. Suszenie nad siarczanem sodu i odparowanie da lo substancj e sta la, któr a poddano chromato- grafii na zelu krzemionkowym przy u zyciu CH 2 Cl 2 :MeOH 95:5 jako eluentu, otrzymuj ac zwi azek tytu- lowy jako bezbarwn a substancj e sta la (22 g; 59%) t.t. 196-197°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12 (s, szeroki, 1H, NH); 11,4 (s, szeroki, 1H, NHBoc); 7,14 (s, 1H, H4-tiazolu); 6,9 (s, 1H, H5-tiazolu'); 3,7 (s, 2H, CH 2 ); 3,08 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,42 (s, 9H, t-Bu); 1,22 (d, 6H, CHMe 2 ). Analogicznie, wychodz ac odpowiedniego kwasu karboksylowego, mo zna wytworzy c nast epuj a- cy produkt: 4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-okso-etylo}fenylokarbaminian tert-butylu t.t. 179-180°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12,1 (s, szeroki, 1H, NH); 9,22 (s, szeroki, 1H, NHBoc); 7,35 (d, 2H, Ph); 7,19 (s, 1H, H4-tiazolu); 7,15 (d, 2H, Ph); 3,6 (s, 2H, CH 2 ); 3,08 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,43 (s, 9H, t-Bu); 1,11 (d, 6H, CHMe 2 ).PL 203 424 B1 11 P r z y k l a d 3 Wytwarzanie 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-ilo)-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamidu Kwas trifluorooctowy (168 ml) dodano do roztworu 4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2- -oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilokarbaminianu tert-butylu (22 g, 57,51 mmol) w CH 2 CI 2 (750 ml) i anizolu (9,33 ml, 86,27 mmol) przy ch lodzeniu lodem. Po 2 godzinach mieszania w utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc, a nast epnie odparowano. Pozosta lo sc rozpuszczono w CH 2 CI 2 i odparowano rozpuszczalnik (500 ml x 3). Nast epnie pozosta lo sc podzielono mi edzy CH 2 Cl 2 i wod e. Warstw e organiczn a dalej przemyto wod a, nasyconym roztworem wodorow eglanu sodu i solank a. Suszenie nad siarczanem sodu i odparowanie da lo substancj e stala, któr a roztarto z eterem izopropylowym/cykloheksanem, otrzymuj ac zwi azek tytu lowy jako be zow a substancj e sta la (13 g; 81%). t.t. 201-203°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 11,98 (s, szeroki, 1H, NH); 7,13 (s, szeroki, 1H, NHBoc); 7-6,6 (m, 4H, Ph); 5,9 (s, szeroki, 2H, NH 2 ); 3,55 (s, 2H, CH 2 ); 3,08 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,12 (d, 6H, CHMe 2 ). Analogicznie mo zna wytworzy c nast epuj acy produkt: 2-(4-aminofenylo)-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-acetamid t.t. 165-166°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 11,98 (s, szeroki, 1H, NH); 7,13 (s, 1H, H4-tiazolu); 7-6,6 (m, 4H, Ph); 5,9 (s, szeroki, 2H, NH 2 ); 3,55 (s, 2H, CH 2 ); 3,08 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,12 (d, 6H, CHMe 2 ). P r z y k l a d 4 Wytwarzanie 2-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)- acetamidu EDCI (0,49 g, 2,54 mmol) dodano do roztworu kwasu 2-chlorooctowego (0,24 g, 2,54 mmol) w CHCI 3 (10 ml) przy ch lodzeniu lodem. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze 0°C, dodano kroplami roztwór 2-(2-amino-1,3-tiazol-4- -ilo)-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamidu (0,6 g, 2,12 mmol) w CHCI 3 (10 ml), i ca la mieszanin e utrzymywano w temperaturze 0°C przez 1 godzin e, a nast epnie w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór przemyto wod a, 5% kwasem cytrynowym, wod a, nasyconym wodorow eglanem sodu, i solank a. Suszenie nad siarczanem sodu i odparowanie da lo substancj e sta la, któr a poddano chromato- grafii na zelu krzemionkowym przy u zyciu CH 2 CI 2 , a nast epnie CH 2 Cl 2 :MeOH 99:1 jako eluentu, otrzymuj ac zwi azek tytu lowy jako bezbarwn a substancj e sta la (0,49 g; 65%). t.t. 176-178°C 1H-NMR (CDCI 3 ) ppm: 11 (s, szeroki, 2H, 2NH); 7,01 (s, 1H, H4-tiazolu); 6,83 (s, 1H, H5-tiazolu'); 4,23 (s, 2H, CH 2 CI); 3,83 (s, 2H, CH 2 CO); 3,1 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,35 (d, 6H, CHMe 2 ). Analogicznie mo zna wytworzy c nast epuj ace produkty: 2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid t.t. 174-176°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12,1 (2s, szeroki, 2H, 2NH); 7,15 (s, 1H, H4-tiazolu); 6,93 (s, 1H, H5-tiazolu'); 3,77 (s, 2H, CH 2 ); 3,3 (s, 3H, CH 3 ); 3,1 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,22 (d, 6H, CHMe 2 ); 4-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)butanamid t.t. 170-172°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12,15 (s, szeroki, 1H, NH); 12,05 (s, szeroki, 1H, NH); 7,12 (s, 1H, H4-tiazolu); 6,95 (s, 1H, H5-tiazolu'); 3,76 (s, 2H, CH 2 CO); 3,62 (t, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 CI); 3,08 (m, 1H, CHMe 2 ); 2,55 (t, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 CI); 2 (tt, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 CI); 1,1 (d, 6H, CHMe 2 ). N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-2-metoksyacetamid t.t. 147-149°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12,03 (s, szeroki, 1H, NH); 7,11 (s, 1H, H4-tiazolu); 6,98 (s, 1H, H5-tiazolu); 4,09 (s, 3H, OMe); 3,79 (s, 2H, CH 2 ); 3,1 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,21 (d, 6H, CHMe 2 ); 3,3,3-trifluoro-N-(4-(2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)propanamid t.t. 214-216°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12,5 (s, szeroki, 1H, NH); 12,1 (s, szeroki, 1H, NH); 7,15 (s, 1H, H4-tiazolu); 7,02 (s, 1H, H5-tiazolu'); 3,79 (s, 2H, CH 2 ); 3,6 (q, 2H, CH 2 CF 3 ); 3,1 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,11 (d, 6H, CHMe 2 ); 2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-acetamid; t.t. 136-137°CPL 203 424 B1 12 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12 (s, szeroki, 1H, NH); 7,11 (s, 1H, H4-tiazolu); 7,1 (d, 2H, Ph); 6,65 (d, 2H, Ph); 3,55 (s, 2H, CH 2 ); 3,1 (m, 1H, CHMe 2 ); 2,82 (s, 6H, NMe 2 ); 1,21 (d, 6H, CHMe 2 ); 2-[4-(acetyloamino)fenylo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-acetamid t.t. 186-187°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12,09 (s, szeroki, 1H, NH); 9,9 (s, szeroki, 1H, NH); 7,6-7,2 (m, 4H, Ph); 7,15 (s, 1H, H4-tiazolu); 3,62 (s, 2H, CH 2 ); 3,08 (m, 1H, CHMe 2 ); 2- (s, 3H, CH 3 ); 1,21 (d, 6H, CHMe 2 ). P r z y k l a d 5 Wytwarzanie N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-2-mety- lopropanamidu Do roztworu kwasu izomas lowego (49 l, 0,53 mmol) w CH 2 CI 2 (1,5 ml) dodano N-cyklo- heksylokarbodiimid-N'-metylopolistyren (0,4 g, wype lnienie 2 mmol/g, 0,798 mmol), N-hydroksy- benzotriazol (0,072 g, 0,53 mmol) i roztwór 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-ilo)-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2- -ilo)acetamidu (0,075 g, 0,266 mmol) w CH 2 CI 2 /DMF (0,4 ml/0,6 ml). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez oko lo 8 dni. Po up lywie tego czasu dodano trisamin e na pod lo zu polistyrenu (0,44 g, wype lnienie 3,62 mmol/g, 1,596 mmol), mieszanie kontynuowano przez oko lo 6 godzin, po czym mieszanin e ods aczono. Zywic e przemyto CH 2 CI 2 (1 ml x 5), po laczono warstwy organiczne i odparowano do suchej masy, po roztarciu z eterem diizopropylowym otrzymuj ac zwi azek tytu lowy. P r z y k l a d 7 Wytwarzanie kwasu 2-[(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)- amino]-2-oksooctowego Etap (a) Roztwór chlorku etylooksalilu (1,2 ml, 10,6 mmol) w CHCI 3 (3 ml) dodano kroplami do roztworu 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-ilo)-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamidu (2,5 g, 8,85 mmol) i trietyloaminy (1,85 ml, 13,28 mmol) w CHCI 3 /DMF (50 ml/15 ml), ch lodz ac w temperaturze 0°C. Mie- szanin e reakcyjn a mieszano przez oko lo 1 godzin e w temperaturze 0°C i przez noc w temperaturze pokojowej, po czym przemyto wod a, 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorow eglanu sodu, solank a, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchej masy, otrzymuj ac zwi azek tytu lowy, którego u zyto bez dalszego oczyszczania (1,2 g). Etap (b) Surowy materia l otrzymany w Etapie (a) (0,5 g; 1,31 mmol) rozpuszczono w 1,4-dio- ksanie/metanolu (10 ml/5 ml) i potraktowano 1 N NaOH (1,5 ml, 1,5 mmol), przez oko lo 48 godzin. Dodano 1 N HCl (1,5 ml) ch lodz ac na la zni lodowej i otrzymany produkt ods aczono, przemyto metano- lem i wysuszono, otrzymuj ac zwi azek jako bezbarwn a substancj e sta la (0,25 g, 54%). t.t. 214-215°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12,65 (s, szeroki, 1H, NH); 12,1 (s, szeroki, 1H, NH); 7,15 (s, 1H, H4-tiazolu); 7,1 (s, 1H, H5-tiazolu); 4,8 (s, 2H, CH 2 ); 3,1 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,21 (d, 6H, CHMe 2 ); Analogicznie mo zna wytworzy c nast epuj acy zwi azek: N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-okso-etylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-3-okso-beta-alanina t.t. 186-188°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12,77 (s, szeroki, 1H, COOH); 12,22 (s, szeroki, 1H, NH); 12,05 (s, szeroki, 1H, NH); 7,25 (s, 1H, H4-tiazolu); 6,98 (s, 1H, H5-tiazolu); 3,8 (s, 2H, CH 2 COOH); 3,42 (s, 2H, CH 2 ); 3,2 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,22 (d, 6H, CHMe 2 ). P r z y k l a d 8 Wytwarzanie 2-[2-(glikoloiloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamidu Surowy materia l otrzymany w etapie (a) przyk ladu 7 (0,7 g, 1,8 mmol) cz esciowo rozpuszczono w eterze dietylowym/tetrahydrofuranie (65 ml/30 ml) i potraktowano metanolem (0,13 ml, 3,15 mmol) i LiBH 4 (0,07 g, 3,15 mmol). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze 45°C przez oko lo 20 minut, dodano tetrahydrofuran (20 ml) i po 1 godzinie wi ecej dodano dodatkow a ilo sc metanolu (0,03 ml) i LiBH 4 (0,018 g). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzin e, reakcj e zatrzymano dodatkiem 1 N HCl, rozcie nczono wod a i ekstrahowano CH 2 CI 2 . Warstw e organiczn a przemyto 1 N HCl, solank a, osuszono i odparowano. Pozosta lo sc roztarto z eterem diizopropylowym i z kolei poddano chromato- grafii na zelu krzemionkowym, przy u zyciu CHCl 3 :MeOH:30% NH 4 OH 97:3:0,3 jako eluentu, otrzymu- jac zwi azek tytu lowy jako bezbarwn a substancj e stala (0,154 g, 28%). t.t. 173-175°C 1H-NMR (CDCI 3 ) ppm: 6,95 (s, 1H, H4-tiazolu); 6,7 (s, 1H, H5-tiazolu'); 4,26 (s, 2H, CH 2 OH); 3,8 (s, 2H, CH 2 ); 3,1 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,21 (d, 6H, CHMe 2 ).PL 203 424 B1 13 P r z y k l a d 9 Wytwarzanie 2-(dimetyloamino)-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3- -tiazol-2-ilo)acetamidu Mieszanin e 2-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)- acetamidu (0,5 g, 1,4 mmol), 2 M dimetyloaminy w metanolu (3,5 ml, 7 mmol) i jodku potasu (0,116 g, 0,7 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez oko lo 6 godzin. Po och lodzeniu, roztwór rozcie n- czono wod a, zakwaszono 1 N HCl i ekstrahowano eterem dietylowym dla usuni ecia nieprzereagowa- nych produktów. Nast epnie roztwór wodny zalkalizowano 1 N NaOH i ekstrahowano eterem dietylo- wym. Warstw e organiczn a osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii na zelu krzemionkowym, przy u zyciu CH 2 Cl 2 :MeOH 97:3 a nast epnie 95:5 jako eluentu. Zwi azek tytu lowy otrzymano z wydajno scia 20% (0,1 g) jako jasno zó lt a substancj e sta la. t.t. 70-71°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 12,1 (s, szeroki, 1H, NH); 11,8 (s, szeroki, 1H, NH); 7,17 (s, 1H, H4-tiazolu); 6,95 (s, 1H, H5-tiazolu'); 3,75 (s, 2H, CH 2 NMe 2 ); 3,17 (s, 2H, CH 2 ); 3,1 (m, 1H, CHMe 2 ); 2,12 (s, 6H, NMe 2 ); 1,22 (d, 6H, CHMe 2 ); P r z y k l a d 10 Wytwarzanie 2-(2-{[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]amino}-1,3-tiazol-4-ilo)-N-(5-izopropylo-1,3-ti- azol-2-ilo)acetamidu Mieszanin e 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-ilo)-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamidu (0,6 g, 2,12 mmol), 2-chloro-N,N-dimetyloacetamidu (0,27 ml, 1,96 mmol) i suchego w eglanu potasu (0,54 g, 3,92 mmol) w suchym DMF (5 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez oko lo 4 godziny. Po och lodzeniu roztwór rozcie nczono wod a i ekstrahowano CHCI 3 . Warstw e organiczn a przemyto solank a, osuszono i odparowano. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii na zelu krzemionkowym, przy u zyciu CH 2 CI 2 , a nast epnie CH 2 Cl 2 :MeOH 95:5 jako eluentu. Zwi azek tytu lowy otrzymano z wydajno sci a 62% (0,5 g) jako bezbarwn a substancj e sta la, t.t. 211-213°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 7,02 (s, 1H, H4-tiazolu); 6,75 (s, 1H, H5-tiazolu'); 5 (s, 2H, NHCH 2 ); 3,43 (s, 2H, NHCOCH 2 ); 3,55 (s, 2H, CH 2 ); 3,1 (s, 3H, NMe); 2,98 (m, 1H, CHMe 2 ); 2,82 (s, 3H, NMe); 1,2 (d, 6H, CHMe 2 ); Analogicznie, wychodz ac z odpowiedniego halogenku alkilu, mo zna wytworzy c nast epuj ace produkty: 2-{2-[2-amino-2-oksoetylo)amino]-1,3-tiazol-4-ilo}-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid t.t. 172-174°C 1H-NMR (DMSO-d 6 ) ppm: 7,6 (s, szeroki, 1H, NHCO); 7,2 (s, szeroki, 1H, NH); 7,09 (s, 1H, H4-tiazolu); 6,72 (s, 1H, H5-tiazolu'); 4,7 (s, 2H, NHCH 2 ); 3,45 (s, 2H, NHCOCH 2 ); 2,95 (m, 1H, CHMe 2 ); 1,2 (d, 6H, CHMe 2 ) P r z y k l a d 13 Wytwarzanie N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-[2-(2-okso-1-pirolidynylo)-1,3-tiazol-4-ilo]acetamidu Mieszanin e 2,8 g (0,01 mol) 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-ilo)-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)aceta- midu, 4,84 g (0,02 mol) -jodoma slanu etylu i 2,76 g (0,02 mol) w eglanu potasu w 50 ml absolutnego etanolu mieszano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Mieszanin e och lodzono i przes aczono, a sole przemyto dwiema porcjami po 20 ml etanolu. Etanol usuni eto pod zmniejszonym ci snieniem i pozosta losc rozpuszczono w 100 ml CH 2 CI 2 . Roztwór przemyto 30 ml wody, osuszono, i odparowano rozpuszczalnik. Pozosta lo sc oczyszczono metod a chromatografii na zelu krzemionkowym, przy u zyciu CH 2 Cl 2 :MeOH 95:5 jako eluentu, otrzymuj ac zwi azek tytu lowy z wydajno scia 30% (1,05 g). Diazometan (6,17 g, 147 mmol) dodano kroplami do 3,02 g (21 mmol) acetalu dietylowego 3-butenalu w 10 ml suchego eteru przy intensywnym mieszaniu w temperaturze 0°C. Nast epnie w jednej porcji dodano 70 mg (0,312 mmol) octanu palladu(II) w 50 ml suchego eteru. Potem kontynu- owano mieszanie w temperaturze 0°C a z do zaniku wydzielania N 2 (10 min). Eter oddestylowano do zmniejszonej obj eto sci mieszaniny reakcyjnej ok. 10 ml. Osad ods aczono na tyglu ze spiekiem. P r z y k l a d 16 Wytwarzanie 2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-amino-1,3-tiazol-2-ilo)acetamidu Roztwór 2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-nitro-1,3-tiazol-2-ilo)acetamidu (1 g, 3,23 mmol) w etanolu (150 ml) uwodorniano w obecno sci 10% Pd/C (0,1 g, 10% w/w) w temperaturze pokojowej przez oko lo 5 godzin. Mieszanin e reakcyjn a przes aczono i odparowano. Pozosta lo sc roztarto z ete- rem diizopropylowym, otrzymuj ac zwi azek tytu lowy z wydajno scia 89% (0,8 g).PL 203 424 B1 14 P r z y k l a d 17 Wytwarzanie octanu 3-{[2-({2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]acetylo}amino)-1,3-tiazol-5-ilo]- amino}propylu Roztwór 2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-amino-1,3-tiazol-2-ilo)acetamidu (0,5 g, 1,79 mm- ol), octanu 3-bromopropylu (0,4 g, 2,15 mmol), 2,6-lutydyny (0,25 ml, 2,15 mmol) w DMF (10 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez oko lo 72 godzin. Mieszanin e reakcyjn a rozcie nczono wod a, zakwaszono 0,5 N HCl i ekstrahowano CH 2 CI 2 . Warstw e wodn a doprowadzono do pH 7/8 dodatkiem 0,5 N NaOH i ekstrahowano CH 2 CI 2 . Warstw e organiczn a przemyto solank a, osuszono i odparowano. Pozostalo sc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, przy u zyciu CH 2 Cl 2 :MeOH 95:5 jako eluentu, otrzymuj ac zwi azek tytu lowy z wydajno scia 45%. P r z y k l a d 18 Wytwarzanie 2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-{5-[(3-hydroksypropylo)(metylo)amino]-1,3- -tiazol-2-ilo}acetamidu Octan 3-[[2-({2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]acetylo}amino)-1,3-tiazol-5-ilo](metylo)amino]- propylu (0,5 g, 1,27 mmol) rozpuszczono w metanolu (50 ml) i traktowano 1 N NaOH (1,4 ml, 1,4 mmol) w temperaturze 0°C przez oko lo 24 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozosta lo sc rozpuszczono w CH 2 Cl 2 /wodzie. Warstw e organiczn a przemyto wod a, solank a, osuszono i odparowa- no. Pozosta lo sc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym, przy u zyciu CH 2 Cl 2 :MeOH 95:5 jako eluentu, otrzymuj ac zwi azek tytu lowy z wydajno scia 40%. PL PL

Claims (12)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Zastosowanie, do wytwarzania leku do leczenia u ssaka zaburze n rozrostowych komórek zwi azanych ze zmienion a aktywno sci a kinazy zale zn a od komórki, zwi azku przedstawionego wzorem (I) w którym R oznacza grup e izopropylow a; R 1 oznacza atom wodoru; L oznacza grup e 1,3-tiazolilow a lub fenylow a; R 2 i R 3 , razem z atomem azotu, z którym s a zwi azane, tworz a pier scie n 2-okso-1-pirolidynylowy lub morfolinylowy, albo R 2 i R 3 oznaczaj a grupy metylowe, lub przedstawionego wzorem (II): w którym R oznacza grup e izopropylow a; R 1 oznacza atom wodoru; L oznacza grup e 1,3-tiazolilow a;PL 203 424 B1 15 R 4 oznacza grup e -CH 2 CI, izopropylow a, -COOH, -CH 2 OH, metylow a, -(CH 2 ) 3 Cl, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 NH 2 , 4-metylo-1-piperazynoetylow a; lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

2. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, gdzie zaburzenie rozrostowe komórek jest wybrane z grupy obejmuj acej raka, chorob e Alzheimera, infekcje wirusowe, choroby autoimmunologiczne, i zaburzenia zwyrodnieniowe uk ladu nerwowego.

3. Zastosowanie wed lug zastrz. 2, gdzie rak jest wybrany z grupy obejmuj acej raka, raka p la- skokomórkowego, nowotwory komórek krwiotwórczych linii szpikowej lub limfatycznej, nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, nowotwory o srodkowego i obwodowego uk ladu nerwowego, czer- niaka, nasieniaka, potworniaka z lo sliwego, kostniakomi esaka, skór e pergaminowat a barwnikow a, rogowiaka kolczystokomórkowego, raka p echerzykowego tarczycy, oraz mi esaka Kaposiego.

4. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, gdzie zaburzenie rozrostowe komórek jest wybrane z grupy obejmuj acej lagodny przerost prostaty, rodzinn a gruczolakowato sc wewn atrzwydzielnicz a, nerwiako- w lókniakowatosc, luszczyc e, rozrost komórek mi esni g ladkich naczy n zwi azany z mia zd zyc a t etnic, zw lóknienie p lucne, zapalenie stawu, zapalenie k lebuszków nerkowych, oraz pooperacyjne zw ezenie naczy n i nawrót zw ezenia naczy n.

5. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, gdzie wspomniane leczenie zapewnia hamowanie rozwoju naczy n i przerzutu nowotworów.

6. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, gdzie zwi azek jest wybrany z grupy obejmuj acej N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-2-metylopropanoamid; kwas 2-[(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksooctowy; 2-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-3-okso-beta-alanin e; 2-[2-(glikoloiloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-[2-(2-okso-1-pirolidynylo)-1,3-tiazol-4-ilo]acetamid; 2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; 4-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)butanoamid; N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-2-metoksyacetamid; 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)propano- amid; 2-(dimetyloamino)-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)- acetamid; 2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(4-{[2-(4-morfolinylo)etylo]amino}fenylo)acetamid; 2-{4-[(2-amino-2-oksoetylo)amino]fenylo}-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo) acetamid; 2-[4-(acetyloamino)fenylo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

7. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, gdzie ssakiem jest cz lowiek.

8. Pochodna 2-amino-1,3-tiazolu przedstawiona wzorem (I): w którym R oznacza grup e izopropylow a; R 1 oznacza atom wodoru; L oznacza grup e 1,3-tiazolilow a lub fenylow a; R 2 i R 3 , razem z atomem azotu, z którym s a zwi azane, tworz a pier scie n 2-okso-1-pirolidynylowy lub morfolinylowy, albo R 2 i R 3 oznaczaj a grupy metylowe,PL 203 424 B1 16 lub przedstawiona wzorem (II): w którym R oznacza grup e izopropylow a; R 1 oznacza atom wodoru; L oznacza grup e 1,3-tiazolilow a; R 4 oznacza grup e -CH 2 CI, izopropylow a, -COOH, -CH 2 OH, metylow a, -(CH 2 ) 3 Cl, -CH 2 OCH 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 NH 2 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 , -(CH 2 ) 2 NH 2 , 4-metylo-1-piperazynoetylow a; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

9. Pochodna 2-amino-1,3-tiazolu wed lug zastrz. 8, która jest wybrana z grupy obejmuj acej N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-2-metylopropanoamid; kwas 2-[(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2- -oksooctowy; 2-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-3-okso-beta-alanin e; 2-[2-(glikoloiloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-[2-(2-okso-1-pirolidynylo)-1,3-tiazol-4-ilo)acetamid; 2-[2-(acetyloamino)-1,3-tiazol-4-ilo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; 4-chloro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)butanoamid; N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)-2-metoksyacetamid; 3,3,3-trifluoro-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)propano- amid; 2-(dimetyloamino)-N-(4-{2-[(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)amino]-2-oksoetylo}-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; 2-[4-(dimetyloamino)fenylo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(4-{[2-(4-morfolinylo)etylo]amino}fenylo)acetamid; 2-{4-[(2-amino-2-oksoetylo)amino]fenylo}-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo) acetamid; 2-[4-(acetyloamino)fenylo]-N-(5-izopropylo-1,3-tiazol-2-ilo)acetamid; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

10. Sposób wytwarzania pochodnej 2-amino-1,3-tiazolu jak okre slono w zastrz. 8, lub jej farma- ceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, ze obejmuje: poddanie zwi azku przedstawionego wzorem (III): reakcji ze zwi azkiem przedstawionym wzorem (IV): gdzie R, L, R 1 , R 2 i R 3 maj a znaczenia jak okre slono w zastrz. 8, i Z oznacza grup e hydroksylow a lub przydatn a grup e opuszczaj ac a, z wytworzeniem pochodnej 2-amino-1,3-tiazolu przedstawionej wzorem (I), w którym R, L, R 1 , R 2 i R 3 maj a znaczenia jak okre slono w zastrz. 8.PL 203 424 B1 17

11. Sposób wytwarzania pochodnej 2-amino-1,3-tiazolu jak okre slono w zastrz. 8, lub jej farma- ceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, ze obejmuje: poddanie zwi azku przedstawionego wzorem (I): reakcji ze zwi azkiem przedstawionym wzorem (V): R 4 -COX (V) gdzie R, R 1 , L i R 4 maj a znaczenia jak okre slono w zastrz. 8, i X oznacza grup e hydroksylow a lub przydatn a grup e opuszczaj ac a, z wytworzeniem pochodnej 2-amino-1,3-tiazolu przedstawionej wzorem (II), w którym R, L, R 1 i R 4 maj a znaczenia jak okre slono w zastrz. 8.

12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera pochodn a 2-amino-1,3-tiazolu jak okre slono w zastrz. 8 i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny no snik i/lub rozcie nczalnik.PL 203 424 B1 18 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL