KR20120045062A - 혈관 과투과 질환의 치료방법 - Google Patents

혈관 과투과 질환의 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120045062A
KR20120045062A KR1020127007946A KR20127007946A KR20120045062A KR 20120045062 A KR20120045062 A KR 20120045062A KR 1020127007946 A KR1020127007946 A KR 1020127007946A KR 20127007946 A KR20127007946 A KR 20127007946A KR 20120045062 A KR20120045062 A KR 20120045062A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
amino
phenyl
thiazol
preparation example
Prior art date
Application number
KR1020127007946A
Other languages
English (en)
Inventor
류지 우에노
아키라 나가시마
다카유키 이노우에
미츠루 오쿠보
고우세이 요시하라
Original Assignee
가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 filed Critical 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
Publication of KR20120045062A publication Critical patent/KR20120045062A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 치료하기에 충분한 양의 혈관 부착 단백질-1(VAP-1) 저해제를 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하여, 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 치료하는 방법을 제공한다. 약제는 2-아실아미노 티아졸 화합물이다.

Description

혈관 과투과 질환의 치료방법{METHOD FOR TREATING VASCULAR HYPERPERMEABLE DISEASE}
본 발명은 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)의 치료방법에 관한 것이다.
혈관 부착 단백질-1(이후 VAP-1로 약칭)은 인간 혈장에 풍부하고 염증 부위의 혈관 내피와 혈관 평활근에서 발현 증가가 현저한 아민 옥시다제(세미카바지드 민감 아민 옥시다제, SSAO)이다. VAP-1의 생리적인 역할은 아직까지 뚜렷히 밝혀지지 않았으나, VAP-1 유전자가 1998년에 클로닝되었고, VAP-1은 염증 사이토킨에 의한 발현 조절하에 부착 단백질로서 NK 세포 및 림프구의 회전 및 이동을 조절하는 막 단백질인 것으로 보고되었다. 기질로 되는 아민이 알려지지 않았으나, 이는 생 유기체의 임의 부분에서 발생되는 메틸아민인 것으로 여겨진다. 분자에서 아민 옥시다제 활성에 의해 생산된 알데하이드 및 과산화수소가 부착 활성에 중요한 인자인 것으로 또한 알려져 있다.
그러나, 혈장에서 VAP-1 효소 활성과 혈관 투과성의 상호 관련성은 아직까지 알려지지 않았다.
혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 예방 또는 치료하는데 유용한 화합물 및 이를 이용하여 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 혈장에서 VAP-1 효소 활성과 혈관 투과성이 상호 관련이 있고, 따라서 VAP-1 저해제가 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 예방 또는 치료하는데 유용함을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서, 본 발명은 다음 (1) 내지 (30)을 제공한다:
(1) 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 치료하기에 충분한 양의 혈관 부착 단백질-1(VAP-1) 저해제를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하여, 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 치료하는 방법.
(2) 상기 (1)에 있어서, 질환이 점막 질환인 방법.
(3) 상기 (2)에 있어서, 점막이 안구, 피부, 이비과(otorhinology) 또는 기도의 점막인 방법.
(4) 상기 (1)에 있어서, 질환이 노인성 황반 변성, 노인성 원반 황반 변성, 포상 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체안구염, 전이 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 섬모체염, 공막염, 상공막염, 시각 신경염, 안구뒤 시각 신경염, 각막염, 눈꺼풀염, 삼출 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 동전 각막염, 티제슨(Thygeson) 각막염, 진행성 무렌(Mooren) 궤양, 박테리아 또는 바이러스 감염 및 안과 수술에 의한 안구 염증성 질환, 물리적 눈 손상에 의한 안구 염증성 질환, 가려움, 발적, 부종 및 궤양을 포함한 안구 염증성 질환에 의한 증상, 홍반, 다형 삼출성 홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염, 혈관신경 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염, 후두염 또는 중이염인 방법.
(5) 상기 (1)에 있어서, VAP-1 저해제가 일반식 (I)의 화합물[이후 화합물 (I)로도 언급된다] 또는 그의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 방법:
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 아실이고;
X는 임의로 치환된 티아졸로부터 유도된 이가 잔기이며;
Y는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -CONH-이고;
Z는 하기 식의 그룹이며:
Figure pat00002
여기에서,
R2는 식 -A-B-D-E의 그룹이고,
여기에서,
A는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -SO2-이며;
B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O-이고;
D는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -CH2NH-이며;
E는 임의로 보호된 아미노, -N=CH2,
Figure pat00003
이고,
여기에서,
Q는 -S- 또는 -NH-이며;
R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R4(여기에서, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다)이다.
(6) 상기 (5)에 있어서, 일반식 (I)에서
Z는 하기 식의 그룹이고:
여기에서 R2는 하기 식의 그룹:
Figure pat00005
(여기에서, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다); -NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pat00006
Figure pat00007
인 방법.
(7) 상기 (6)에 있어서, 일반식 (I)에서
R2가 하기 식의 그룹:
Figure pat00008
(여기에서, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이다); -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pat00009
인 방법.
(8) 상기 (5) 내지 (7)중 어느 하나에 있어서, 일반식 (I)에서, R1이 알킬카보닐이고, X는 메틸설포닐벤질에 의해 임의로 치환된 티아졸로부터 유도된 이가 잔기인 방법.
(9) 상기 (1)에 있어서, VAP-1 저해제가
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 또는
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드; 또는
이들의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
(10) 상기 (1)에 있어서, VAP-1 저해제가
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드; 또는
그의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
(11) 활성 성분으로 VAP-1 저해제를 포함하는 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외) 치료용 약제학적 조성물.
(12) 상기 (11)에 있어서, 질환이 점막 질환인 조성물.
(13) 상기 (12)에 있어서, 점막이 안구, 피부, 이비과 또는 기도의 점막인 조성물.
(14) 상기 (11)에 있어서, 질환이 노인성 황반 변성, 노인성 원반 황반 변성, 포상 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체안구염, 전이 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 섬모체염, 공막염, 상공막염, 시각 신경염, 안구뒤 시각 신경염, 각막염, 눈꺼풀염, 삼출 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 동전 각막염, 티제슨(Thygeson) 각막염, 진행성 무렌(Mooren) 궤양, 박테리아 또는 바이러스 감염 및 안과 수술에 의한 안구 염증성 질환, 물리적 눈 손상에 의한 안구 염증성 질환, 가려움, 발적, 부종 및 궤양을 포함한 안구 염증성 질환에 의한 증상, 홍반, 다형 삼출성 홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염, 혈관신경 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염, 후두염 또는 중이염인 조성물.
(15) 상기 (11)에 있어서, VAP-1 저해제가 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 조성물.
(16) 상기 (15)에 있어서, 일반식 (I)에서
Z는 하기 식의 그룹이고:
Figure pat00010
여기에서 R2는 하기 식의 그룹:
Figure pat00011
(여기에서, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다); -NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pat00012
Figure pat00013
인 조성물.
(17) 상기 (16)에 있어서, 일반식 (I)에서
R2가 하기 식의 그룹:
Figure pat00014
(여기에서, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이다); -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pat00015
인 조성물.
(18) 상기 (15) 내지 (17)중 어느 하나에 있어서, 일반식 (I)에서, R1이 알킬카보닐이고, X는 메틸설포닐벤질에 의해 임의로 치환된 티아졸로부터 유도된 이가 잔기인 조성물.
(19) 상기 (11)에 있어서, VAP-1 저해제가
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 또는
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드; 또는
이들의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 조성물.
(20) 상기 (11)에 있어서, VAP-1 저해제가
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드; 또는
그의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 조성물.
(21) 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외) 치료용 약제를 제조하기 위한 VAP-1 저해제의 용도.
(22) 상기 (21)에 있어서, 질환이 점막 질환인 용도.
(23) 상기 (22)에 있어서, 점막이 안구, 피부, 이비과 또는 기도의 점막인 용도.
(24) 상기 (21)에 있어서, 질환이 노인성 황반 변성, 노인성 원반 황반 변성, 포상 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체안구염, 전이 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 섬모체염, 공막염, 상공막염, 시각 신경염, 안구뒤 시각 신경염, 각막염, 눈꺼풀염, 삼출 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 동전 각막염, 티제슨(Thygeson) 각막염, 진행성 무렌(Mooren) 궤양, 박테리아 또는 바이러스 감염 및 안과 수술에 의한 안구 염증성 질환, 물리적 눈 손상에 의한 안구 염증성 질환, 가려움, 발적, 부종 및 궤양을 포함한 안구 염증성 질환에 의한 증상, 홍반, 다형 삼출성 홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염, 혈관신경 부종, 후두 부종, 성문 부종, 성문하 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염, 후두염 또는 중이염인 용도.
(25) 상기 (21)에 있어서, VAP-1 저해제가 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 용도.
(26) 상기 (25)에 있어서, 일반식 (I)에서
Z는 하기 식의 그룹이고:
Figure pat00016
여기에서 R2는 하기 식의 그룹:
Figure pat00017
(여기에서, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다); -NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pat00018
Figure pat00019
인 용도.
(27) 상기 (26)에 있어서, 일반식 (I)에서
R2가 하기 식의 그룹:
Figure pat00020
(여기에서, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이다); -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pat00021
인 용도.
(28) 상기 (25) 내지 (27)중 어느 하나에 있어서, 일반식 (I)에서, R1이 알킬카보닐이고, X는 메틸설포닐벤질에 의해 임의로 치환된 티아졸로부터 유도된 이가 잔기인 용도.
(29) 상기 (21)에 있어서, VAP-1 저해제가
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 또는
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드; 또는
이들의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 용도.
(30) 상기 (21)에 있어서, VAP-1 저해제가
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드; 또는
그의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 용도.
본 발명은 혈장에서 VAP-1 효소 활성과 혈관 투과성이 상호 관련이 있고, 따라서 혈관 부착 단백질-1(VAP-1; 또한 세미카바지드 민감 아민 옥시다제(SSAO) 또는 구리-함유 아민 옥시다제로도 지칭된다) 저해제가 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 치료 또는 개선하는데 효과적이라는 발견에 근거한다. 따라서, 본 발명은 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 치료하는 방법을 제공한다. "혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 치료하는 것" 및 "혈관 과투과 질환(황반 부종 제외) 치료"는 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 예방, 개선, 방지 및 치유하는 것을 포함할 수 있는 목적으로 대상체에 VAP-1 저해 활성을 가지는 화합물을 투여하는 것을 포함하고자 한다. 본 원에 사용된 "대상체"는 본 발명에서 VAP-1 저해제 투여 표적을 의미하며, 구체적으로 인간, 마우스, 래트, 돼지, 개, 고양이, 말, 소 등과 같은 임의의 동물, 특히 인간이다. 본 발명의 방법에 의해 치료하고자 하는 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)은 혈관 투과성의 증가로 야기/수반되는 질환, 예를 들어 안구, 피부, 이비과, 기도 등의 점막 질환을 포함한다. 이러한 질환의 예로 안점막 질환, 예컨대 노인성 황반 변성, 노인성 원반 황반 변성, 포상 황반 부종, 안검 부종, 망막 부종, 당뇨성 망막병증, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안구내염, 전체안구염, 전이 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 섬모체염, 공막염, 상공막염, 시각 신경염, 안구뒤 시각 신경염, 각막염, 눈꺼풀염, 삼출 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 동전 각막염, 티제슨(Thygeson) 각막염, 진행성 무렌(Mooren) 궤양, 박테리아 또는 바이러스 감염 및 안과 수술에 의한 안구 염증성 질환, 물리적 눈 손상에 의한 안구 염증성 질환, 가려움, 발적, 부종 및 궤양을 포함한 안구 염증성 질환에 의한 증상; 점막피부 질환, 예컨대 홍반, 다형 삼출성 홍반, 결절 홍반, 윤상 홍반, 경화부종, 피부염 및 혈관신경 부종; 및 점막(예: 이비과, 기도 등) 질환, 예컨대 후두 부종, 성문 부종, 성문하 후두염, 기관지염, 비염, 인두염, 부비동염, 후두염 및 중이염이 포함된다.
본 발명의 방법은 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 치료하기에 충분한 양의 VAP-1 저해제를 투여하는 것을 포함한다. 안전하고 유효하기만 하다면 어떠한 VAP-1도 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 여기에서, "VAP-1 저해제"란 그의 작용 메카니즘중 임의 및 모든 지점에서 VAP-1의 효소 활성을 저해하는 화합물을 가르키기 위하여 사용될 것이며 이러한 모든 화합물을 포함하고자 한다.
본 발명에서 VAP-1 저해제는 예를 들어 하기 일반식 (I)의 화합물[화합물 (I)] 또는 그의 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pat00022
상기 식에서,
R1은 아실이고;
X는 임의로 치환된 티아졸로부터 유도된 이가 잔기이며;
Y는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -CONH-이고;
Z는 하기 식의 그룹이며:
Figure pat00023
여기에서,
R2는 식 -A-B-D-E의 그룹이고,
여기에서,
A는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -SO2-이며;
B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O-이고;
D는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -CH2NH-이며;
E는 임의로 보호된 아미노, -N=CH2,
Figure pat00024
이고,
여기에서,
Q는 -S- 또는 -NH-이며;
R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R4(여기에서, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다)이다.
화합물 (I)의 각 그룹에 대한 정의는 다음과 같다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "저급"은 달리 언급이 없으면 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(들)를 갖는 그룹을 의미하고자 사용된다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸 및 헥실을 포함하며, 보다 바람직한 것은 C1-C4 알킬이다.
적합한 "저급 알킬티오"는 상기 저급 알킬을 포함하는 저급 알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, tert-펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
적합한 "저급 알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 프로필렌, 에틸리덴 및 프로필리덴을 포함하며, 보다 바람직한 것은 C1-C4 알킬렌이다.
적합한 "저급 알케닐렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌, 예컨대 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2- 및 -CH=CH-CH=CH-CH=CH-를 포함하며, 보다 바람직한 것은 C2-C4 알케닐렌이다.
상기 저급 알케닐렌은 각각 E 또는 Z 형일 수 있다. 따라서, 당업자들은 저급 알케닐렌이 두개 이상의 이중결합을 가지는 경우 모든 E, Z-구조를 포함함을 알 수 있을 것이다.
적합한 "아릴"은 C6-C10 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸을 포함하며, 보다 바람직한 것은 페닐이다. "아릴"은 1 내지 3개의 치환체(들)에 의해 치환될 수 있으며, 치환 부위는 특별히 제한이 없다.
적합한 "아르알킬"은 아릴 부위가 6 내지 10개의 탄소 원자[즉, 아릴 부위는 상기 "아릴"의 C6-C10 아릴이다]를 갖고 알킬 부위가 1 내지 6개의 탄소 원자(들)[즉, 알킬 부위가 상기 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬이다]를 갖는 아르알킬, 예컨대 벤질, 페네틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 5-페닐펜틸을 포함한다.
"임의로 보호된 아미노"는 아미노 그룹이 공지된 방법 자체, 예를 들어 John Wiley 및 Sons (1980)에 의해 발표된 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기술된 방법에 따라 적합한 보호 그룹으로 보호될 수 있음을 의미한다. 적합한 "보호 그룹"은 tert-부톡시카보닐(즉, Boc), 하기 언급된 아실 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴(저급)알킬리덴[예: 벤질리덴, 하이드록시벤질리덴, 등], 아릴(저급)알킬, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리페닐-(저급)알킬[예: 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴, 트리틸 등] 등을 포함한다.
적합한 "임의로 보호된 아미노"는 아미노 및 tert-부톡시카보닐아미노(즉, -NHBoc)를 포함한다.
적합한 "헤테로사이클"은 "방향족 헤테로사이클" 및 "비방향족 헤테로사이클"을 포함한다.
적합한 "방향족 헤테로사이클"은 탄소 원자(들) 이외에 질소, 산소 및 황 원자중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유하는 5 내지 10-원 방향족 헤테로사이클을 포함하며, 예를 들어 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 포함한다.
적합한 "비방향족 헤테로사이클"은 탄소 원자(들) 이외에 질소, 산소 및 황 원자중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유하는 5 내지 10-원 비방향족 헤테로사이클을 포함하며, 예를 들어 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥솔란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 트리아졸리딘 등을 포함한다.
적합한 "아실"은 1 내지 20개의 탄소 원자(들)를 갖는 아실, 예컨대 포르밀, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 및 아르알킬옥시카보닐을 포함한다.
적합한 "알킬카보닐"은 알킬 부위가 1 내지 6개의 탄소 원자(들)[즉, 알킬 부위가 상기 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬이다]를 갖는 알킬카보닐, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함하며, 보다 바람직한 것은 C1-C4 알킬카보닐이다.
적합한 "아릴카보닐"은 아릴 부위가 6 내지 10개의 탄소 원자(들)[즉, 아릴 부위가 상기 "아릴"의 C6-C10 아릴이다]를 갖는 아릴카보닐, 예컨대 벤조일 및 나프토일을 포함한다.
적합한 "알콕시카보닐"은 알콕시 부위가 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 알콕시카보닐, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, tert-펜틸옥시카보닐 및 헥실옥시카보닐을 포함하며, 보다 바람직한 것은 알콕시 부위가 1 내지 4개의 탄소 원자(들)를 갖는 알콕시카보닐이다.
적합한 "아르알킬옥시카보닐"은 아릴 부위가 6 내지 10개의 탄소 원자(들)[즉, 아릴 부위가 상기 "아릴"의 C6-C10 아릴이다] 및 알킬 부위가 1 내지 6개의 탄소 원자(들)즉, 알킬 부위가 상기 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬이다]를 갖는 아르알킬옥시카보닐, 예컨대 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐, 1-나프틸메틸옥시카보닐, 2-나프틸메틸옥시카보닐, 3-페닐프로필옥시카보닐, 4-페닐부틸옥시카보닐 및 5-페닐펜틸옥시카보닐을 포함한다.
"임의로 치환된 티아졸로부터 유도된 이가 잔기"의 적합한 "티아졸로부터 유도된 이가 잔기"는 하기 구조식을 포함한다:
Figure pat00025
"티아졸"은 1 내지 3개의 치환체(들)을 가질 수 있으며, 치환 부위는 특별한 제한이 없다.
상기 "임의로 치환된 티아졸"의 적합한 "치환체"는 예를 들어 다음 (1) 내지 (12)를 포함한다:
*(1) 상기 정의된 바와 같은 할로겐;
(2) 상기 정의된 바와 같은 알콕시카보닐, 예컨대 에톡시카보닐;
(3) 아릴이 상기 정의된 바와 같으며 치환 부위는 특별히 제한이 없는 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐 및 4-(메틸설포닐)페닐;
(4) 식: -CONRaRb의 그룹(여기에서, Ra는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Rb는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대 N-메틸아미노카보닐, N-페닐아미노카보닐, N,N-디메틸아미노카보닐 및 N-벤질아미노카보닐;
(5) 식: -CONH-(CH2)k-아릴의 그룹(여기에서 k는 0 내지 6의 정수이고; 아릴은 상기 정의된 바와 같으며, -NO2, -SO2-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다), -CF3 및 -O-아릴(여기에서 아릴은 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체(들)를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한이 없다);
(6) 식 -CONH-(CH2)m-헤테로사이클의 그룹(여기에서 m은 0 내지 6의 정수이고, 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대 피리딘이다);
(7) 식 -CO-헤테로사이클의 그룹(여기에서 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 티오모르폴린이고, -CO-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다), -CO-O-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다), -SO2-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 옥소(즉, =O) 및 식 -CONRcRd(여기에서 Rc는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Rd는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며(여기에서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체(들)를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한이 없다);
(8) 식 -(CH2)n-아릴의 그룹(여기에서 n은 1 내지 6의 정수이고; 아릴은 상기 정의된 바와 같으며, -S-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다), -SO2-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다), -CO2-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다), -NHCO-O-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다) 및 식 -CONReRf의 그룹(여기에서 Re는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 Rf는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체(들)를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한이 없다);
(9) 식 -(CH2)o-헤테로사이클의 그룹(여기에서 o는 0 내지 6의 정수이고; 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린이고, 옥소(즉, =O), -CO-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다), -CO-O-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다), -SO2-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다), -CO-헤테로사이클(여기에서 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대 피롤리딘, 피페라진, 모르폴린이고, 저급 알킬 및 할로겐(여기에서 저급 알킬 및 할로겐은 상기 정의된 바와 같다)으로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체(들)를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한이 없다), 및 식 -CONRgRh의 그룹(여기에서 Rg는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 Rh는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체(들)를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한이 없다);
(10) 식 -(CH2)p-NRiRj의 그룹(여기에서 p는 0 내지 6의 정수이고; Ri는 수소, 아실, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, Rj는 수소, 아실, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 여기에서 아실, 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의된 바와 같고, 저급 알킬은 식 -CONRkRl의 그룹(여기에서 Rk는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 Rl은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬 상기 정의된 바와 같다)로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체(들)를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한이 없다);
(11) 식 -CON(H 또는 저급 알킬)-(CHRm)q-T의 그룹(여기에서 q는 0 내지 6의 정수이고; 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같으며; Rm은 수소, 상기 정의된 바와 같은 아르알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬이며, 이는 -OH 및 -CONH2로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체(들)를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 한정되지 않으며; T는 수소; 식 -CONRnRo의 그룹(여기에서 Rn은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 Ro는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, 여기에서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다); -NH-CO-Rp(여기에서 Rp는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 아르알킬이다); -NH-SO2-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다); -SO2-(저급 알킬)(여기에서 저급 알킬 상기 정의된 바와 같다); -헤테로사이클(여기에서 헤테로사이클 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대 피리딘, 피롤리딘 및 모르폴린이고, 옥소(즉 =O)와 같은 1 내지 3개의 치환체(들)를 가질 수 있고, 치환 부위는 특별히 제한이 없다); 또는 -CO-(헤테로사이클)(여기에서 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같으며, 예컨대 피페리딘 및 모르폴린이다)이다);
(12) 식 -(CH2)r-CO-NRtRu의 그룹(여기에서 r은 1 내지 6의 정수이고; Rt는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며 Ru는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 여기에서 저급 알킬, 아릴 및 아르알킬 상기 정의된 바와 같다).
아릴 또는 헤테로사이클상의 치환 부위는 그의 임의의 적당한 위치이며, 특별히 제한이 없다.
상기 "임의로 치환된 티아졸"의 바람직한 "치환체"는 메틸설포닐벤질이다.
화합물 (I)에서 페닐상의 R2의 치환 부위는 특별히 제한이 없다.
Z가 식
Figure pat00026
인 경우, 그룹상의 치환 부위는 특별히 제한이 없다.
Figure pat00027
이 특히 바람직하다.
화합물 (I)에 있는 아미노(즉, -NH2), 이미노(즉, =NH 또는 -NH-) 등에서 임의의 질소 원자는 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들어 John Wiley 및 Sons (1980)에 의해 발표된 Protective Groups in Organic Synthesis에 기술된 방법 등에 따라 보호될 수 있다.
화합물 (I)이 구조에 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 당업자들은 화합물 (I)이 모든 입체이성체를 포함할 것임을 알 수 있을 것이다.
예를 들어, 화합물 (I) 및 그의 유도체 또는 VAP-1 효소(SSAO) 저해 활성을 가지는 것으로 보고된 화합물은 플루오로알릴아민 유도체, 세미카바지드 유도체, 히드라지드 유도체, 히드라지노 유도체, 1,3,4-옥사디아진 유도체, 2,6-디에톡시벤질아민, 2,6-디(n-프로폭시)벤질아민, 2,6-디이소프로폭시벤질아민, 2,6-디(n-부톡시)벤질아민, 2,6-비스(메톡시메톡시)벤질아민, 2,6-비스(메톡시메틸)벤질아민, 2,6-디에틸벤질아민, 2,6-디-n-프로필벤질아민, 2,6-비스(2-하이드록시에톡시)벤질아민 등을 포함할 수 있다.
상기 화합물로 다음과 같은 화합물들이 예시될 수 있다:
1) WO 93/23023에 기술된 플루오로알릴아민 유도체, 세미카바지드 유도체 및 히드라지드 유도체,
2) WO 02/02090에 기술된 히드라지노 유도체,
3) WO 02/02541에 기술된 1,3,4-옥사디아진 유도체,
4) WO 02/38153에 기술된 4-알킬-5-알콕시카보닐-4,5,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘 유도체,
5) USP 4,888,283에 기술된 2,6-디에톡시벤질아민, 2,6-디(n-프로폭시)벤질아민, 2,6-디이소프로폭시벤질아민, 2,6-디(n-부톡시)벤질아민, 2,6-비스(메톡시메톡시)벤질아민, 2,6-비스(메톡시메틸)벤질아민, 2,6-디에틸벤질아민, 2,6-디-n-프로필벤질아민 및 2,6-비스(2-하이드록시에톡시)벤질아민.
VAP-1 저해제로서 본 발명에 예시된 화합물 및 SSAO 저해제로서 WO 93/23023에 예시된 화합물, 예컨대 Lyles 등에 의한 문헌(Biochem. Pharmacol. 36:2847, 1987) 및 USP 4650907, USP 4916151, USP 4943593, USP 4965288, USP 5021456, USP 5059714, USP 4699928, 유럽 특허 출원 295604, 유럽 특허 출원 224924 및 유럽 특허 출원 168013에 기술된 화합물이 또한 VAP-1 저해제 범주내에 포함된다.
상기 언급된 화합물중에서, 화합물 (I), 보다 바람직하게는 Z가 식
Figure pat00028
의 그룹(여기에서, R2는 식
Figure pat00029
의 그룹(여기에서 G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다); -NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pat00030
Figure pat00031
이다)인 일반식 (I)의 화합물; 보다 더 바람직하게는 R2가 식
Figure pat00032
의 그룹(여기에서 G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이다); -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pat00033
인 일반식 (I)의 화합물; 보다 더욱 더 바람직하게는 R1이 알킬카보닐이고, X가 메틸설포닐벤질에 의해 임의로 치환된 티아졸로부터 유도된 이가 잔기인 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 유도체가 바람직하다.
상기 언급된 화합물 (I)중에서, 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(이후 화합물 A로 언급; 제조 실시예 1 참조),
N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(이후 화합물 B로 언급; 제조 실시예 16 참조),
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(제조 실시예 48 참조),
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(제조 실시예 50 참조),
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(제조 실시예 58 참조) 및
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드(제조 실시예 110 참조),
특히 N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 이들의 유도체.
용어 "유도체"는 원(original) 화합물로부터 유도된 모든 화합물을 포함하고자 한다.
본 발명에서, VAP-1 저해제는 대상체에 프로드럭으로 투여될 수 있다. 용어 "프로드럭"은 투여 대상 몸체에서 VAP-1 저해제로 전환되는 모든 화합물을 포함하고자 의도된다. 프로드럭은 VAP-1 저해제의 임의의 약제학적으로 허용되는 프로드럭일 수 있다. 또한, VAP-1 저해제는 약제학적으로 허용되는 염으로 투여 대상에 투여될 수 있다.
본 발명에서 VAP-1 저해제의 약제학적으로 허용되는 염은 비독성이고, 약제학적으로 허용되는 통상의 염이며, 이들로 무기 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어, 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염; 및 아민 염(예를 들어, 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등)이 예시된다.
VAP-1 저해제는 또한 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 제제화될 수 있다. 약제학적 조성물에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 산부가염의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 브롬화요오드산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산, 및 유기산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산 및 아릴설폰산, 이를테면 p-톨루엔설폰산으로부터 유도된 것이 포함된다.
일반식 (I)로 나타내어지는 VAP-1 저해제의 약제학적으로 허용되는 염으로 약제학적으로 허용되는 산부가염, 예컨대 (모노-, 디- 또는 트리-)하이드로클로라이드 및 하이드로요오다이드, 특히 하이드로클로라이드가 바람직하다.
상기 언급된 VAP-1 저해제는 상업적으로 구입할 수 있거나, 공지 문헌을 참조로 하여 제조할 수 있다.
또한, 화합물 (I), 특히 화합물 A: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 화합물 B: N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드가 이후 주어지는 제조방법에 따라 합성될 수 있다.
상업적으로 입수할 수 없는 화합물 또는 그의 유도체는 당업계에 공지된 유기 합성법을 이용하여 제조할 수 있다.
VAP-1 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적절한 경로로 본 발명에 따른 방법에 따라 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로는 전신적, 예컨대 경구 투여 또는 주입, 국소적, 안구주위(예: 힘줄밑(subTenon's)), 결막밑, 안구내, 유리체내, 전방내, 망막하, 맥락막위 및 안구뒤 투여를 포함한다. VAP-1 저해제의 투여 방식은 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외) 처치가 예방 또는 치료적인 지의 여부에 일부분 의존한다.
VAP-1 저해제는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간과 같은 대상체가 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외) 위험 상태에 있거나(예방 처치), 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)의 진행 시작이 확인된 후(치료적 처치) 가능한 빨리 투여되어야 한다. 처치는 사용된 특정 VAP-1 저해제, 투여된 VAP-1 저해제의 양, 투여 경로 및 발생하였다면 현실화된 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)의 원인 및 정도에 어느 정도 의존한다.
당업자들이라면 본 발명의 방법에 유용한 VAP-1 저해제의 적절한 투여 방법이 채용될 수 있음을 인지할 것이다. 복수 경로가 특정 VAP-1 저해제를 투여하기 위해 이용될 수 있기는 하지만, 한 특정 경로가 다른 경로보다 즉각적이고 효과적인 반응을 제공할 수 있다. 따라서, 기술된 투여 경로는 단지 예시적인 것이며, 제한적 의도는 없다.
본 발명에 따라 인간을 포함한 동물, 특히 인간과 같은 투여 대상에 투여되는 VAP-1 저해제의 투여량은 대상체에 적절한 시간내에 소정의 반응을 제공하기에 충분하여야 한다. 당업자들이라면 용량이 사용될 특정 VAP-1 저해제, 대상체의 연령, 종, 증상 또는 질병 상태 및 체중 뿐 아니라 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)의 정도를 포함한 각종 요인에 따라 달라질 것임을 인식할 것이다. 투여량 크기는 또한 투여 경로, 타이밍 및 빈도 뿐 아니라 특정 VAP-1 저해제의 투여로 수반되는 부작용의 존재여부, 성향 및 정도와 소기하는 생리적 효과에 의해 결정될 것이다. 당업자들은 다양한 증상 또는 질병 상태가 다중 투여를 포함하여 장기간 치료를 필요로 할 수 있음을 인식할 것이다.
적절한 투여량 및 복용 요법은 당업자들에게 알려져 있는 통상적인 범위-인식(range-finding) 기술에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 처치는 최적의 화합물 용량보다 적은 용량으로 시작한다. 그후, 용량을 상황에 따라 최적의 효과에 이를때까지 소량씩 증가시킨다.
일반적으로, VAP-1 저해제는 0.001 ㎍/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.01 ㎍/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 용량으로 1일 단일 투여 또는 2 내지 4회 투여되거나 지속적인 방식으로 투여된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 바람직하게는 "약제학적으로 허용되는 담체" 및 활성 성분으로 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 예방적으로 또는 치료적으로 처치하기에 충분한 양의 VAP-1 저해제를 포함한다. 담체는 통상적으로 사용되는 임의의 것일 수 있으며, 화합물의 용해도 및 반응성 결여와 같은 물리화학적 현상 및 투여 경로만을 고려하여 제한된다.
조성물내 VAP-1 저해제의 양은 조성물의 제형에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 0.00001 - 10.0 wt%, 바람직하게는 0.0001 - 5 wt%, 보다 바람직하게는0.001 - 1 wt%일 수 있다.
VAP-1 저해제는 소기한 VAP-1 저해 효과를 이루기 위해 다양한 방식으로 투여될 수 있다. VAP-1 저해제는 선택된 저해제의 용해도 및 화학적 성질에 의해 결정되는 특성 및 성향, 선택된 투여 경로 및 표준 약제 실무에 따라 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다. VAP-1 저해제는 고체 제형(예를 들어, 캅셀제, 정제, 산제), 액형(예를 들어 액제 또는 현탁제)으로 경구적으로 투여될 수 있다. 저해제는 또한 멸균 용액 또는 현탁제의 형태로 비경구적으로 주입될 수 있다. 고체 경구형은 통상적인 부형제, 예를 들어 락토즈, 수크로즈, 마그네슘 스테아레이트, 수지 등의 물질을 포함할 수 있다. 액체 경구형은 각종 향미제, 착색제, 방부제, 안정제, 가용화제 또는 현탁화제를 포함할 수 있다. 비경구 제제는 특정의 각종 방부제, 안정제, 완충제, 가용화제 또는 현탁화제를 포함할 수 있는 멸균 수용액 또는 현탁액 또는 비수용액이다. 경우에 따라, 염수 또는 글루코즈와 같은 첨가제가 용액을 등장성으로 만들기 위하여 첨가될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 다른 약제학적으로 활성인 화합물을 공투여하는 것을 포함할 수 있다. "공투여"란 상술된 VAP-1 저해제의 투여전, 투여와 동시, 예를 들어 동일 제제 또는 분리된 제제에서 VAP-1 저해제와 함께, 또는 VAP-1 저해제의 투여후 투여됨을 의미한다. 예를 들어 코르티코스테로이드, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 트리암시놀론 아세티나이드 또는 비코르티코스테로이드 항염증성 화합물, 예를 들어 이부프로펜 또는 플루비프로펜이 공투여될 수 있다. 마찬가지로, 비타민 및 미네랄, 예를 들어 아연, 항산화제, 예를 들어 카로테노이드(예: 제아크산틴 또는 루테인과 같은 크산토필 카로테노이드) 및 미량영양소가 공투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외) 치료용 약제를 제조하기 위한 VAP-1 저해제의 용도를 제공한다.
화합물 (I)의 제조방법
화합물 (I)이 하기 방법에 따라 제조되나, 이에만 한정되지 않는다. 당업자들은 이들 방법이 공지된 통상의 방법 자체에 따라 변형될 수 있음을 알 것이다.
방법 A:
Y가 결합을 나타내는 화합물 (I)의 합성
Figure pat00034
상기 반응식에서,
L1은 이탈기, 예컨대 할로겐(예: 염소, 브롬, 요오드)이고;
Z는 상기 정의된 바와 같으며;
X는 상기 정의된 바와 같고, 이 경우
Figure pat00035
;
R1은 아실이며;
L2는 이탈기, 예컨대 OH, 할로겐(예: 염소, 브롬, 요오드), -O-아실(여기에서 아실은 상기 정의된 바와 같다(예: -O-아세틸 등))이다.
티아졸 부위 X의 형성
화합물 (1)을 화합물 (2) 또는 그의 염과 반응시켜 화합물 (3)을 수득한다.
화합물 (2)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 (1) 및 (2) 또는 그의 염은 상업적으로 입수가능하거나, 공지된 방법 자체에 따라 제조될 수 있다(제조 실시예 11 참조).
반응은 일반적으로 통상의 용매, 예를 들어 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세트산 및 반응에 불리하게 작용하지 않는 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에 수행될 수 있다.
수득한 화합물 (3)은 공지된 분리 또는 정제 수단, 예를 들어 농축, 진공 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 또는 정제될 수 있으며, 화합물 (I)에 예시된 것과 동일한 염으로 전환될 수 있다.
아실화
화합물 (3) 또는 그의 염을 화합물 (4)와 반응시켜 화합물 (5)를 수득한다. R1이 아실 그룹이기 때문에 이 반응은 아실화이다.
통상의 아실화 방법이 본 발명에 이용될 수 있다.
화합물 (4)는 상업적으로 입수가능하거나, 공지된 방법 자체에 따라 제조될 수 있다.
반응은 일반적으로 통상의 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올 및 반응에 불리하게 작용하지 않는 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행된다.
반응은 또한 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘 등과 같은 통상적인 염기의 존재하에 수행된다. 액체 염기가 또한 용매로 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에 수행될 수 있다.
수득한 화합물 (5)는 공지된 분리 또는 정제 수단, 예를 들어 농축, 진공 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 또는 정제될 수 있으며, 화합물 (I)에 예시된 것과 동일한 염으로 전환될 수 있다.
아실화는 사전에 화합물 (1)에 적용될 수 있다.
화합물 (1), (2), (3) 또는 (5)에서 질소 원자는 필요에 따라 공지된 방법 자체, 예를 들어 John Wiley 및 Sons (1980)에 의해 발표된 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기술된 방법에 따라 보호 또는 탈보호될 수 있다.
방법 B:
Y가 저급 알킬렌, 예컨대 에틸렌(즉, -CH2-CH2-) 또는 저급 알케닐렌, 예컨대 비닐렌(즉, -CH=CH-)을 나타내는 화합물 (I)의 합성,
예:
Figure pat00036
상기 반응식에서,
L3은 이탈기, 예컨대 할로겐(예: 염소, 브롬, 요오드)이고;
R1, X 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
올레핀 화합물의 형성
화합물 (6) 또는 그의 염을 화합물 (7) 또는 그의 염과 반응시켜 화합물 (8)을 수득한다.
화합물 (6) 및 (7)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 (6) 및 (7) 또는 그의 염은 상업적으로 입수가능하거나, 공지된 방법 자체에 따라 제조될 수 있다(제조 실시예 1 및 3 참조).
반응은 일반적으로 통상의 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 및 반응에 불리하게 작용하지 않는 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행된다.
반응은 또한 일반적으로 트리페닐포스핀 및 통상의 염기, 예를 들어 포타슘 t-부톡사이드, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 존재하에 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에 수행될 수 있다.
수득한 화합물 (8)은 공지된 분리 또는 정제 수단, 예를 들어 농축, 진공 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 또는 정제될 수 있으며, 화합물 (I)에 예시된 것과 동일한 염으로 전환될 수 있다.
환원
화합물 (8) 또는 그의 염을 통상적인 방법에 따라 환원시켜 화합물 (9)를 수득한다.
통상적인 환원은 수소화, 촉매적 수소화 등을 포함한다.
이들중에서, 촉매적 수소화가 바람직하다.
촉매적 수소화는 팔라듐 탄소, 바람직하게는 10% 팔라듐 탄소와 같은 촉매의 존재하에 수행된다.
촉매적 수소화는 일반적으로 테트라하이드로푸란, 에탄올, 에틸 아세테이트 및 반응에 불리하게 작용하지 않는 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행된다.
촉매적 수소화는 또한 일반적으로 아세트산, 염산 등과 같은 통상의 산의 존재하에 수행된다. 액체 산이 또한 용매로 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에 수행될 수 있다.
수득한 화합물 (9)는 공지된 분리 또는 정제 수단, 예를 들어 농축, 진공 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 또는 정제될 수 있으며, 화합물 (I)에 예시된 것과 동일한 염으로 전환될 수 있다.
따라서, 화합물 (11) 또는 그의 염은 상술된 방법과 유사한 방식으로 화합물 (10) 또는 그의 염으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (10) 및 (11)의 적합한 염은 화합물 (I)에 예시된 것과 동일할 수 있다.
Figure pat00037
화합물 (6), (7), (8), (9), (10) 또는 (11)에서 질소 원자는 필요에 따라 공지된 방법 자체, 예를 들어 John Wiley 및 Sons (1980)에 의해 발표된 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기술된 방법에 따라 보호 또는 탈보호될 수 있다.
방법 C:
Y가 -CONH-를 나타내는 화합물 (I)의 합성
Figure pat00038
상기 반응식에서,
L4는 수소 원자 또는 그 자체로 공지된 보호 그룹, 예컨대 상기 "임의로 보호된 아미노"에 기술된 tert-부톡시카보닐이고(참조: John Wiley 및 Sons (1980)에 의해 발표된 Protective Groups in Organic Synthesis 등);
R1, X 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
아미드화
화합물 (12) 또는 그의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물 (13) 또는 그의 염과 반응시켜 화합물 (14)를 수득한다.
화합물 (12)의 적절한 반응성 유도체는 산 할라이드, 산 무수물 및 활성화 에스테르를 포함한다.
적절한 예는 산 클로라이드; 산 아지드; 치환된 인산[예를 들어, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산 등], 디알킬아인산, 아황산, 티오항산, 황산, 알칸설폰산[예를 들어, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등], 황산, 알킬카본산, 지방족 카복실산[예를 들어, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등], 방향족 카복실산[예를 들어, 벤조산 등]과 같은 산과의 혼합산 무수물; 대칭성 산 무수물; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성화 아미드; 활성화 에스테르[예를 들어, 시아노메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등], 또는 N-하이드록시 화합물[예를 들어 N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시-벤조트리아졸, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸 등]과의 에스테르일 수 있다. 이들 반응성 유도체는 임의로 사용될 화합물 (12)의 종류에 따라 상기 그룹중에서 선택될 수 있다.
적절한 화합물 (12)의 염 및 그의 반응성 유도체는 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 (12) 및 그의 반응성 유도체와 화합물 (13) 또는 그의 염은 상업적으로 입수가능하거나, 공지된 방법 자체에 따라 제조될 수 있다(제조 실시예 7 참조).
통상적인 아미드화 방법이 본 발명에 이용될 수 있다.
반응은 일반적으로 통상의 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 및 반응에 불리하게 작용하지 않는 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 수행된다.
반응은 또한 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-카보닐비스(2-메틸이미다졸)트리페닐포스핀과 같은 통상적인 축합제 및 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시숙신이미드, 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진과 같으 첨가제의 존재하에 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에 수행될 수 있다.
수득한 화합물 (14)는 공지된 분리 또는 정제 수단, 예를 들어 농축, 진공 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정, 상전이, 크로마토그래피 등에 의해 분리 또는 정제될 수 있으며, 화합물 (I)에 예시된 것과 동일한 염으로 전환될 수 있다.
화합물 (12), (13) 또는 (14)에서 질소 원자는 필요에 따라 공지된 방법 자체, 예를 들어 John Wiley 및 Sons (1980)에 의해 발표된 Protective Groups in Organic Synthesis 등에 기술된 방법에 따라 보호 또는 탈보호될 수 있다.
이하, 제한적인 것으로 해석되어서는 안되는 하기 제조 실시예 및 실시예에 의해 본 발명을 좀 더 상세히 설명하기로 한다.
실시예에 사용된 시험 화합물은 제조 실시예 1에서 합성된 N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(이후 화합물 A) 및 제조 실시예 16에서 합성된 N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(이후 화합물 B)이다.
제조 실시예 1:
단계 1
Figure pat00039
에탄올 (25 ml)중의 3-클로로-2-옥소프로필 아세테이트 (5 g) 및 티오우레아 (2.5 g)의 혼합물을 4 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 생성된 결정성 침전을 여과하여 수집한 후 에탄올 (20 ml)로 세척하여 (2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸 아세테이트 하이드로클로라이드 (3.5 g)를 백색 결정으로 수득하였다.
단계 2
Figure pat00041
디클로로메탄 (560 ml)중의 (2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸 아세테이트 하이드로클로라이드 (56 g) 및 피리딘 (45 g)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (23 g)를 5 ℃에서 30 분간 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 10 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 ml)에 붓고 클로로포름 (1 L)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 이소프로필 에테르로 여과하여 수집하여 (2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일)메틸 아세테이트 (47 g)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure pat00042
단계 3
Figure pat00043
메탄올 (640 ml)중의 (2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일)메틸 아세테이트 (46 g) 및 탄산칼륨 (30 g)의 혼합물을 주변 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 클로로포름으로 희석하고 불용 물질을 여과하여 제거하였다. 생성된 용액을 메탄올/클로로포름 (1/99)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 이소프로필 에테르로 여과하여 수집하여 N-(4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (35 g)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure pat00044
단계 4
Figure pat00045
N-(4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (2.8 g)를 메탄올 (10 ml) 및 클로로포름 (200 ml)에 용해시켰다. 그후, 용액에 산화망간(IV)(28.3 g)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7 시간동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하였다. 생성된 고체를 에틸 에테르로 세척하여 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (2.01 g)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00046
단계 5
Figure pat00047
1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠 (1.9 g), 트리페닐포스핀 (2.31 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)를 질소 분위기하에 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 그후, 포타슘 tert-부톡사이드 (1.19 g) 및 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1.5 g)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N-염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산/에틸 아세테이트 (1:1)→(1:2)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 에테르와 연마하여 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1.59 g)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00048
단계 6
Figure pat00049
메탄올 (25 ml), 테트라하이드로푸란 (25 ml) 및 아세트산 (18 ml)중의 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (2 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (400 mg)의 혼합물을 주변온도에서 4 atm 수소하에 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산/에틸 아세테이트 (1:2)→에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 알콜/에틸 에테르와 연마하여 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (539.6 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00050
단계 7
Figure pat00051
에탄올 (500 ml)중의 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (26 g)의 현탁액에 에틸 아세테이트 (25 ml)중의 4N 염화수소 및 시아나미드 (6.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 26 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트 (500 ml)와 포화 탄산수소나트륨 용액 (500 ml)의 혼합물에 부었다. 생성된 침전을 여과하여 수집한 후 물 (300 ml) 및 에탄올 (300 ml)로 세척하여 N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]-아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (18 g)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure pat00052
제조 실시예 2 : N-(4-(2-(4-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 제조된 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1.8 g), 2-(메틸설파닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸 (918 mg), 농염산 (0.57 ml) 및 2-메톡시에탄올 (28 ml)을 질소 분위기하에 배합하고, 120 ℃에서 10 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란/물에 용해시키고 수성 탄산칼륨으로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (30:1→20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트와 연마하여 N-(4-(2-(4-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (484.7 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00053
제조 실시예 3: N-(4-{(E)-2-[4-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐]에테닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
단계 1
4-니트로벤질 브로마이드 (6.35 g), 트리페닐포스핀 (7.71 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 포타슘 부톡사이드 (3.96 g) 및 이어서 제조 실시예 1의 단계 4과 유사한 방식으로 제조된 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (5.0 g)를 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (200 ml)에 부었다. 유기층을 물 (20 ml)로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 결정성 잔사를 수집하고 30% 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세척하여 N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (7.8 g)를 수득하였다.
Figure pat00054
단계 2
N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (250 mg), 탄소상 팔라듐 (25 mg) 및 메탄올 (2.5 ml)의 혼합물을 주변온도에서 수소 분위기하에 2 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 농축하였다. 결정성 잔사를 수집하고 이소프로필 에테르로 세척하여 N-{4-[(E)-2-(4-아미노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (160 mg)를 수득하였다.
Figure pat00055
단계 3
N-{4-[(E)-2-(4-아미노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (200 mg), 2-(메틸설파닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸 (103 mg), 염산 (0.064 ml) 및 2-메톡시에탄올 (2 ml)의 혼합물을 120 ℃에서 8 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)를 사용하여 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 결정성 잔사를 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 N-(4-{(E)-2-[4-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐]에테닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (150 mg)를 수득하였다.
Figure pat00056
제조 실시예 4: 메틸 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)이미도티오카바메이트 하이드리오다이드의 합성
단계 1
아세톤 (5 ml)중의 제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 제조된 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (300 mg)의 빙냉각 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (187 mg)를 첨가하고 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 침전 결정을 여과하고 빙냉각 아세톤으로 세척하여 N-{4-[2-(4-{[(벤조일아미노)카보노티오일]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (359 mg)를 수득하였다.
Figure pat00057
단계 2
N-{4-[2-(4-{[(벤조일아미노)카보노티오일]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (200 mg), 6N 수성 수산화나트륨(0.19 ml) 및 에탄올 (2 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 1N 염산 (1.2 ml)으로 중화시켰다. 침전 결정을 여과하고 물로 세척하여 N-[4-(2-{4-[(아미노카보노티오일)-아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (120 mg)를 수득하였다.
Figure pat00058
단계 3
N-[4-(2-{4-[(아미노카보노티오일)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (100 mg), 메틸 요오다이드 (0.023 ml) 및 메탄올 (2 ml)의 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 30 분동안 교반하였다. 침전 결정을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 메틸 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)이미도티오카바메이트 하이드리오다이드 (130 mg)를 수득하였다.
Figure pat00059
제조 실시예 5: N-(4-{2-[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 제조된 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (65 mg), 에틸 2-(메틸설파닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (56 mg), 아세트산 (0.1 ml), 에탄올 (0.9 ml)의 혼합물을 65 ℃에서 6 시간동안 교반한 후 5 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨에 부었다. 침전 고체를 여과하고 고체를 50% 메탄올/클로로포름에 용해시켰다. 불용 물질을 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 농축하였다. 고체 잔사를 모으고 에틸 아세테이트로 세척하여 N-(4-{2-[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]-에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (40 mg)를 수득하였다.
Figure pat00060
제조 실시예 6: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}-2-메틸프로판아미드의 합성
단계 1
하기 제조 실시예 7의 단계 1과 유사한 방식으로 제조된 에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (2 g), 피리딘 (1.3 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml)의 빙냉각 혼합물에 이소부티릴 클로라이드 (0.91 ml)를 첨가하고 30 분동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 중탄산수소 (30 ml)를 첨가하고 유기층을 분리한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 결정성 잔사를 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 에틸 2-(이소부티릴아미노)-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (1.34 g)를 수득하였다.
Figure pat00061
단계 2
에틸 2-(이소부티릴아미노)-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (1.4 g) 및 테트라하이드로푸란 (28 ml)의 혼합물에 리튬 보로하이드라이드 (252 mg)를 조금씩 첨가하고 혼합물을 6 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 메탄올 (5 ml)로 퀀치한 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 10% 메탄올/클로로포름(100 ml)으로 현탁시키고 불용 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 용리제로 5% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 결정성 잔사를 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 N-[4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸프로판아미드 (1.0 g)를 수득하였다.
Figure pat00062
단계 3
N-[4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸프로판아미드 (520 mg), 산화망간(IV)(2.26 g), 메탄올 (0.5 ml) 및 클로로포름 (5 ml)의 혼합물을 주변온도에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공중에서 농축하였다. 결정성 잔사를 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸프로판아미드 (365 mg)를 수득하였다.
Figure pat00063
단계 4
4-니트로벤질 브로마이드 (381 mg), 트리페닐포스핀 (463 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 포타슘 부톡사이드 (238 mg) 및 이어서 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸프로판아미드 (350 mg)를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)에 부었다. 유기층을 물(20 ml)로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 결정성 잔사를 수집하고 세척하여 2-메틸-N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}프로판아미드 (360 mg)를 수득하였다.
Figure pat00064
단계 5
2-메틸-N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}프로판아미드 (333 mg), 탄소상 팔라듐 (33 mg), 아세트산 (1 ml), 메탄올 (2 ml) 및 테트라하이드로푸란 (2 ml)의 혼합물을 주변온도에서 수소 분위기 (4 atm)하에 5 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 5% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고체 잔사를 모으고 디이소프로필 에테르로 세척하여 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}-2-메틸프로판아미드 (260 mg)를 수득하였다.
Figure pat00065
단계 6
제조 실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
*
Figure pat00066
제조 실시예 7: 2-(아세틸아미노)-N-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-4-카복사미드의 합성
단계 1
에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (100 g), 티오우레아 (39 g) 및 에탄올 (500 ml)의 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 결정성 잔사를 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카복실레이트 하이드로브로마이드 (116 g)를 수득하였다.
Figure pat00067
단계 2
에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카복실레이트 하이드로브로마이드 (80 g), 피리딘 (52.5 g) 및 디클로로메탄 (800 ml)의 빙냉각 혼합물에 아세틸 클로라이드 (27.3 g)를 0 ℃에서 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 ml)로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 결정성 잔사를 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 에틸 2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (60 g)를 수득하였다.
*
Figure pat00068
단계 3
에틸 2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (2 g), 2N 수산화나트륨(7 ml) 및 메탄올 (13 ml)의 혼합물을 주변온도에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 (14 ml)으로 중화시켰다. 침전 결정을 여과하고 물로 세척하여 2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카복실산 (1.3 g)을 수득하였다.
Figure pat00069
단계 4
2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카복실산 (500 mg), tert-부틸 4-아미노페닐카바메이트 (615 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (566 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (399 mg) 및 디클로로메탄 (5 ml)의 혼합물을 주변온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산수소나트륨으로 세척하고 유기층을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 결정성 잔사를 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 tert-부틸 4-({[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)페닐카바메이트 (580 mg)를 수득하였다.
Figure pat00070
단계 5
메탄올 (1 ml)중의 tert-부틸 4-({[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]카보닐}아미노)페닐카바메이트 (85 mg)의 용액에 에틸 아세테이트 (1 ml)중의 4N 염화수소를 첨가하고 혼합물을 주변온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 고체 잔사를 모으고 에틸 아세테이트로 세척하여 2-(아세틸아미노)-N-(4-아미노페닐)-1,3-티아졸-4-카복사미드 하이드로클로라이드 (70 mg)를 수득하였다.
Figure pat00071
단계 6
2-(아세틸아미노)-N-(4-아미노페닐)-1,3-티아졸-4-카복사미드 하이드로클로라이드 (70 mg), 시아나미드 (11 mg) 및 2-메톡시에탄올 (2 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 72 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사에 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 포화 수성 중탄산수소나트륨 (5 ml)을 첨가하였다. 침전 고체를 여과하고 에틸 아세테이트 및 물로 세척하여 2-(아세틸아미노)-N-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-4-카복사미드 (45 mg)를 수득하였다.
Figure pat00072
제조 실시예 8: N-(4-{2-[4-(에탄이미도일아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 제조된 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (100 mg), 메틸 에탄이미도티오에이트 하이드리오다이드 (166 mg) 및 메탄올 (3 ml)을 배합하여 1.5 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1→10:1)을 사용하여 NH 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-{2-[4-(에탄이미도일아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (165 mg)를 담황색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00073
제조 실시예 9: N-[4-(2-{4-[아미노(이미노)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
4-(브로모메틸)벤조니트릴 (1.73 g), 트리페닐포스핀 (2.31 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)를 질소 분위기하에 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 그후, 포타슘 tert-부톡사이드 (1.19 g) 및 제조 실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로 제조된 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1.5 g)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N-염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산/에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 에테르와 연마하여 N-{4-[(Z)-2-(4-시아노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드와 N-{4-[(E)-2-(4-시아노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 혼합물 (Z:E = 3:1)(1.63 g)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00074
단계 2
N-{4-[(Z)-2-(4-시아노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{4-[(E)-2-(4-시아노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (Z:E = 3:1) (1.5 g), 10% 탄소상 팔라듐 (323 mg), 메탄올 (20 ml), 테트라하이드로푸란 (10 ml) 및 아세트산 (5 ml)의 혼합물을 배합하였다. 반응 혼합물을 주변온도에서 4 atm 수소하에 9 시간동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산/에틸 아세테이트 (1:1)→클로로포름/메탄올 (30:1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 에테르와 연마하여 N-{4-[2-(4-시아노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1.18 g)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00075
단계 3
N-{4-[2-(4-시아노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (600 mg)를 에탄올 (5 ml) 및 클로로포름 (5 ml)에 용해시킨 후 염산을 0 ℃에서 5 분간 교반하면서 버블링하였다. 반응 혼합물을 15 시간동안 정치시키고 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 에틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤젠카복스이미도에이트 하이드로클로라이드 (924.7 mg)를 담녹색 고체로 수득하였다.
Figure pat00076
단계 4
에틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤젠카복스이미도에이트 하이드로클로라이드 (300 mg)를 에탄올 (6 ml)에 용해시켰다. 이어서, 염화암모늄 (68 mg) 및 메탄올 (1 ml)중 암모니아를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간동안 질소 분위기하에 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 현탁액을 진공중에서 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 에탄올/디에틸 에테르로 고형화하여 N-[4-(2-{4-[아미노(이미노)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 하이드로클로라이드 (234 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00077
제조 실시예 10: N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)-2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 제조된 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (100 mg), ((tert-부톡시카보닐)아미노)아세트산 (74 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (81 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (57 mg) 및 디클로로메탄 (5 ml)의 혼합물을 주변온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산수소나트륨으로 세척하고 유기층을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 3% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 결정성 잔사를 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 tert-부틸 2-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]-2-옥소에틸카바메이트 (580 mg)를 수득하였다.
Figure pat00078
단계 2
에틸 아세테이트 (1 ml)중의 tert-부틸 2-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]-2-옥소에틸카바메이트 (100 mg)의 용액에 에틸 아세테이트 (1 ml)중의 4N 염화수소를 첨가하고 혼합물을 주변온도에서 103 시간동안 교반하였다. 침전 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)-2-아미노아세트아미드 하이드로클로라이드 (80 mg)를 수득하였다.
Figure pat00079
단계 3
제조 실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00080
제조 실시예 11: N-{4-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
염화알루미늄 (1.63 g)을 1,2-디클로로에탄 (15 mL)에 용해시켰다. 클로로아세틸클로라이드 (0.732 mL)를 혼합물에 0 ℃에서 첨가하고 추가로 20 분동안 교반한 후 1,2-디클로로에탄 (5 mL)중의 N-(2-페닐에틸)아세트아미드 (1 g)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후 빙수에 부었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 고체를 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로 세척하고, 진공 건조하여 N-{2-[4-(2-클로로아세틸)페닐]에틸}아세트아미드를 백색 분말 (1.18 g, 80.4%)로 수득하였다.
Figure pat00081
단계 2
N-{2-[4-(2-클로로아세틸)페닐]에틸}아세트아미드 (1.06 g) 및 티오우레아 (505 mg)를 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 백색 고체를 여과하여 모으고 에탄올로 세척하여 N-{2-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}아세트아미드 하이드로클로라이드 (1.19 g, 90.4%)를 수득하였다.
Figure pat00082
단계 3
*N-{2-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}아세트아미드 (0.6 g)를 에탄올 (10 mL) 및 농염산 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 5 시간동안 환류시키고 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 에테르로 세척하여 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드 (0.5 g, 84.6%)를 수득하였다.
Figure pat00083
단계 4
4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드 (0.45 g)를 1,4-디옥산(10 mL), 물 (3 mL) 및 1N 수산화나트륨 용액 (3.1 mL)에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (336 mg)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 고체를 에틸 에테르로 세척하고 진공 건조하여 tert-부틸 {2-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}카바메이트를 백색 고체 (311 mg, 63.2%)로 수득하였다.
Figure pat00084
단계 5
tert-부틸 {2-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}카바메이트 (290 mg)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시킨 후 무수 아세트산 (0.103 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg) 및 피리딘 (0.147 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 고체를 에틸 에테르로 세척하고 진공 건조하여 tert-부틸 (2-{4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)카바메이트를 백색 고체 (280 mg, 85.3%)로 수득하였다.
단계 6
tert-부틸 (2-{4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)카바메이트 (250 mg)를 에틸 아세테이트 (4 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 mL)중의 4 N 염화수소에 용해시켰다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로 세척하여 N-{4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드 (220 mg, 106%)를 수득하였다.
Figure pat00086
단계 7
N-{4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드 (200 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.175 mL)을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)에 의해 정제하여 디-tert-부틸 {[(2-{4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)아미노]메틸리덴}-비스카바메이트 (268 mg, 79.2%)를 수득하였다.
MS m/z 504 (M++1).
단계 8
디-tert-부틸 {[(2-{4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)아미노]메틸리덴}비스카바메이트 (268 mg, 79.2%) (170 mg)를 1,4-디옥산 (5 mL)중의 4N 염화수소에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 이툴간 교반하고 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 에테르로 세척하고 진공 건조하여 N-{4-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드 (50 mg, 43.6%)를 수득하였다.
Figure pat00087
제조 실시예 12: N-(4-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
단계 1
하기 제조 실시예 16의 단계 3과 유사한 방식으로 제조된 N-(4-{2-[4-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (50 mg), 사브롬화탄소 (72 mg) 및 디클로로메탄 (1 ml)의 혼합물에 트리페닐포스핀 (71 mg)을 첨가하고 혼합물을 주변온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용리제로 1% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 결정성 잔사를 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 N-(4-{2-[4-(브로모메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (48 mg)를 수득하였다.
Figure pat00088
단계 2
N-(4-{2-[4-(브로모메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (100 mg), 테트라하이드로푸란 (2 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)의 혼합물에 소듐 디포르밀이미드 (42 mg)를 첨가하고 혼합물을 주변온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 ml)로 희석한 후 침전 고체를 여과하고 물로 세척하여 N-[4-(2-{4-[(디포르밀아미노)-메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (80 mg)를 수득하였다.
Figure pat00089
단계 3
메탄올 (0.5 ml)중의 N-[4-(2-{4-[(디포르밀아미노)메틸]-페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (56 mg)의 용액에 에틸 아세테이트 (0.5 ml)중의 4N 염화수소를 첨가하고 혼합물을 주변온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 클로로포름 (5 ml)과 포화 수성 중탄산수소나트륨 (5 ml)으로 분리하고 수성층을 클로로포름 (5 ml)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공 농축하여 N-(4-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (50 mg)를 수득하였다.
Figure pat00090
제조 실시예 13: 에틸 4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일카바메이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트
1,4-디옥산 (5 ml) 및 물 (10 ml)중의 에틸 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (500 mg)의 혼합 용액을 교반하면서 3.5 시간동안 환류시켰다. 냉각후, 감압하에 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분배하였다. 유기상을 분리하여 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔(10 g)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 감압하에 증발시켜 무색 시럽 (450 mg, 98.2%)을 수득하였다.
Figure pat00091
단계 2: 에틸 4-포르밀-1,3-티아졸-2-일카바메이트
클로로포름 (30 ml) 및 메탄올 (3 ml)중의 에틸 4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (446 mg)의 혼합 용액에 처리된 산화망간(IV) 약품 (1.92 g)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 2 시간동안 교반한 후 처리된 산화망간(IV) 약품 (250 mg)을 용액에 다시 첨가하고 50 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 산화망간(IV)을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔(10 g)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 무색 분말 (470 mg, 106.4%)을 수득하였다.
Figure pat00092
단계 3
제조 실시예 1의 단계 5와 유사한 방식으로 에틸 4-[2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (E-Z 혼합물)를 제조하였다.
Figure pat00093
단계 4
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 에틸 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00094
단계 5
하기 제조 실시예 14의 단계 3과 유사한 방식으로 에틸 4-[2-(4-{N',N"-비스(tert-부톡시카보닐)-[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00095
단계 6
하기 제조 실시예 14의 단계 5와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00096
제조 실시예 14: N-{4-[2-(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-브로모-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1: N-{4-[2-(3-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (E-Z 혼합물)
N,N-디메틸포름아미드 (7 mL)중의 1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠 (276 mg)의 용액에 트리페닐포스핀 (335 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합 용액을 4 시간동안 교반한 후 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 (172 mg) 및 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (217 mg)를 동일 온도에서 연속 첨가하였다. 전체 용액을 실온에서 5 시간동안 교반한 후 혼합물을 물에 붓고 1N-염산으로 수성층의 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔(10 g)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 갈색 분말의 표제 화합물 (E-Z 혼합물) (323 mg, 87.4%)을 수득하였다.
Figure pat00097
단계 2: N-{4-[2-(3-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
메틸 알콜 (3 ml), 테트라하이드로푸란 (6 ml) 및 아세트산 (1 ml)의 혼합 용매중의 N-{4-[2-(3-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (E,Z 혼합물) (315 mg)를 실온에서 4.3 대기압하에 10% 탄소상 팔라듐 (50% 습윤, 200 mg)에서 3 시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 물에 붓고 수성 탄산수소나트륨으로 수성층의 pH를 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다 생성된 잔사를 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1-1:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔(9 g)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 시럽을 수득하였다. 목적 화합물의 시럽이 냉장고에서 고체로 변하였다 (275 mg, 96.6%).
Figure pat00098
단계 3: N-{4-[2-(3-{[N',N"-비스(tert-부톡시카보닐)아미노-(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
테트라하이드로푸란 (3 ml)중의 N-{4-[2-(3-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (267 mg)의 용액에 N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (317 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합 용액을 동일 온도에서 3 일간 교반한 후 감압하에 증발시키고 생성된 잔사를 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1-3:2)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔(10 g)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 무색 포움의 표제 화합물 (316 mg, 61.4%)을 수득하였다.
Figure pat00099
단계 4: N-{4-[2-(3-{[N',N"-비스(tert-부톡시카보닐)아미노-(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-브로모-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
메탄올 (3 ml)중의 N-{4-[2-(3-{[N',N"-비스(tert-부톡시카보닐)아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (115 mg)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (44.7 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합 용액을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후 생성된 침전을 여과하여 수집하고 디이소프로필 에테르 및 n-헥산 (1:1)의 혼합 용매로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 분말 (70 mg, 52.6%)로 수득하였다.
Figure pat00100
단계 5
디클로로메탄 (0.5 ml)중의 N-{4-[2-(3-{[N',N"-비스(tert-부톡시카보닐)아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-브로모-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (64 mg)의 용액에 1,4-디옥산 (2 ml)중의 4N-염화수소를 실온에서 적가하였다. 동일 온도에서 20 시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 최소 메탄올에 용해시키고 용액을 에틸 아세테이트로 서서히 희석하였다. 생성된 침전을 여과하여 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 표제 화합물을 무색 분말 (37 mg, 80.4%)로 수득하였다.
Figure pat00101
제조 실시예 15: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-브로모-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1-a
디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 하기 제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 제조 실시예 1의 단계 6의 화합물로부터 제조하였다.
Figure pat00102
단계 1-b
하기 제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 제조된 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트 (310 mg)를 질소 분위기하에서 메탄올 (6 ml) 및 테트라하이드로푸란 (3 ml)에 용해시켰다. 그후, 용액에 N-브로모숙신이미드 (164 mg)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사에 클로로포름 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-브로모-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]-메틸리덴}비스카바메이트 (271.4 mg)를 무색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00103
단계 2
디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-브로모-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트 (113 mg) 및 1,4-디옥산중의 4N 염산 용액 (2 ml)을 질소 분위기하에 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 세척하여 N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-브로모-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드 (16.8 mg)를 담황색 무정형 고체로 수득하였다.
Figure pat00104
제조 실시예 16: N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1
[4-(메톡시카보닐)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드 (6.06 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)를 질소 분위기하에서 배합하였다. 그후, 포타슘 tert-부톡사이드 (1.66 g) 및 제조 실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로 제조된 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (2.1 g)를 현탁액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반한 후, 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N-염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1→10:1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 에테르와 연마하여 메틸 4-{(Z)-2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에테닐}벤조에이트와 메틸 4-{(E)-2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에테닐}벤조에이트의 혼합물 (Z:E = 3:1) (4.05 g)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00105
단계 2
제조 실시예 9의 단계 2와 유사한 방식으로 메틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00106
단계 3
무수 테트라하이드로푸란(36 ml)중의 메틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤조에이트 (1.8 g)의 교반 용액에 톨루엔 (20.7 ml)중의 1.0 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 -78 ℃에서 질소 분위기하에 15 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후 물 (1 ml)로 반응을 퀀치하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 N-(4-{2-[4-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1.03 g)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00107
단계 4
N-(4-{2-[4-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (250 mg), 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (155 mg), 트리페닐포스핀 (249 mg) 및 테트라하이드로푸란 (5 ml)을 질소 분위기하에서 배합한 후 용액에 디에틸 아조디카복실레이트 (0.15 ml)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트와 연마하여 N-{4-[2-(4-{[(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (218.2 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
mp. 225-226℃
Figure pat00108
단계 5
N-{4-[2-(4-{[(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (200 mg), 메틸히드라진 (0.038 ml) 및 디클로로메탄 (4 ml)을 질소 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하고 진공중에서 여과하였다. 여액을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 아세토니트릴로 세척하여 N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (81.8 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00109
제조 실시예 17: N-{4-[2-(4-{[(메틸렌아미노)옥시]메틸}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
제조 실시예 16과 유사한 방식으로 제조된 N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (30 mg), 37% 포름알데하이드 (8 ㎕) 및 무수 메탄올 (1 ml)을 질소 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1)을 사용하여 분취용 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 에테르와 연마하여 N-{4-[2-(4-{[(메틸렌아미노)옥시]메틸}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (20.9 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00110
제조 실시예 18: N-{5-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (10 g) 및 물 (11 ml)중의 농염산 (0.43 ml)의 용액을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 용액에 브롬 (3.14 ml)을 50 분간 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 물로 세척하여 2-브로모말론알데하이드 (3.6 g)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00111
단계 2
N'-((E)-에타노일)카바미미도티온산 (2.74 g) 및 아세톤 (20 ml)을 질소 분위기하에서 배합하였다. 그후, 2-브로모말론알데하이드 (3.5 g)를 용액에 환류하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 침전을 진공중에서 여과하였다. 고체를 물 및 아세톤으로 세척하고 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(5-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1.21 g)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00112
단계 3
제조 실시예 1의 단계 5와 유사한 방식으로 N-{5-[(Z)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00113
단계 4
에틸 아세테이트 (100 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)중의 N-{5-[(Z)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (1.04 g)의 혼합물을 주변온도에서 4 atm 수소하에 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (30:1→20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 에테르와 연마하여 N-{5-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (240.9 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00114
단계 5
N-{5-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (100 mg), N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (119 mg), N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 및 테트라하이드로푸란 (2 ml)을 질소 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 5.5 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산/에틸 아세테이트 (1:2)를 사용하여 분취용 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]에틸}페닐)아미노]-메틸리덴}비스카바메이트 (93.9 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00115
단계 6
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00116
제조 실시예 19: N-{4-[2-(4-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
제조 실시예 4와 유사한 방식으로 제조된 메틸 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)이미도티오카바메이트 하이드리오다이드(50 mg), 메탄올 (0.056 ml)중의 40% 메틸아민 및 에탄올 (1 ml)의 혼합물을 주변온도에서 20 시간동안 교반하였다. 침전 결정을 여과하고 에탄올로 세척하여 N-{4-[2-(4-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}페닐)-에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (18 mg)를 수득하였다.
Figure pat00117
제조 실시예 20: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)-메틸]아미노}페닐)에틸]-5-클로로-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 제조된 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트 (150 mg)를 질소 분위기하에서 메탄올 (1.5 ml) 및 테트라하이드로푸란 (3 ml)에 용해시켰다. 그후, 용액에 N-클로로숙신이미드 (59.7 mg)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 29 시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-클로로-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트 (111 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00118
단계 2
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00119
제조 실시예 21: N-(4-{2-[4-({[아미노(이미노)메틸]아미노}메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 12와 유사한 방식으로 제조된 N-(4-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg), N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (23 mg) 및 테트라하이드로푸란 (0.5 ml)의 혼합물을 주변온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 용리제로 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 결정성 잔사를 수집한 후 디이소프로필 에테르로 세척하여 디-tert-부틸{[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤질)아미노]메틸리덴}비스카바메이트 (22 mg)를 수득하였다.
Figure pat00120
단계 2
디-tert-부틸{[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤질)아미노]메틸리덴}비스카바메이트 (20 mg), 디클로로메탄 (2 방울) 및 1,4-디옥산 (0.5 ml)중의 4N 염화수소의 혼합물을 15 시간동안 교반하였다. 침전 결정을 여과하고 1,4-디옥산으로 세척하여 N-(4-{2-[4-({[아미노(이미노)메틸]아미노}-메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (13 mg)를 수득하였다.
Figure pat00121
제조 실시예 22: 에틸 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (35 g)를 디클로로메탄 (70 ml)에 용해시킨 후 용액에 디클로로메탄 (20 ml)중의 설퍼릴 클로라이드 (17.1 ml)를 0 ℃에서 15 분간 질소 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 오일, N'-((E)-에타노일)카바미미도티온산 (25.1 g) 및 아세톤 (600 ml)을 배합하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 물 및 이소프로필 에테르로 세척하여 에틸 2-(아세틸아미노)-4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (21.2 g)를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00122
단계 2: 에틸 2-(아세틸아미노)-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-5-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)중의 에틸 2-(아세틸아미노)-4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (1.0 g, 3.81 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (1.2 g, 4.57 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 포타슘 tert-부톡사이드 (555 mg, 4.95 mmol)를 5 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 5 ℃에서 30 분동안 교반하였다. p-니트로벤즈알데하이드 (805 mg, 5.33 mmol)를 5 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후 반응을 물로 퀀치하고 혼합물을 여과하여 표제 화합물 (1.0 g, 72.7%)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00123
단계 3
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 에틸 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00124
단계 4
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 에틸 2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}-아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00125
단계 5
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00126
제조 실시예 23: N-{4-[2-(4-{[(에틸아미노)(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
제조 실시예 19와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00127
제조 실시예 24: 벤질 4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-카바메이트의 합성
단계 1
에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (5 g), 피리딘 (3.36 ml) 및 디클로로메탄 (50 ml)의 빙냉각 혼합물에 벤질옥시카보닐 클로라이드 (3.1 ml)를 첨가하고 혼합물을 주변온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산수소나트륨 (30 ml)으로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축하였다. 결정성 잔사를 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 에틸 2-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (5.1 g)를 수득하였다.
Figure pat00128
단계 2
제조 실시예 6의 단계 2와 유사한 방식으로 벤질 4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00129
단계 3
제조 실시예 6의 단계 3과 유사한 방식으로 벤질 4-포르밀-1,3-티아졸-2-일카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00130
단계 4
제조 실시예 6의 단계 4와 유사한 방식으로 벤질 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00131
단계 5
벤질 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (1.4 g), 탄소상 팔라듐 (140 mg) 및 메탄올 (2 ml)의 혼합물을 주변온도에서 수소 분위기 (4 atm)하에 8 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 농축하여 벤질 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (1.2 g)를 수득하였다.
Figure pat00132
단계 6
벤질 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (25 mg), 시아나미드 (6.0 mg), 에틸 아세테이트 (0.018 ml)중의 4N 염화수소 및 에탄올 (1 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 72 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사에 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 포화 수성 중탄산수소나트륨 (5 ml)을 첨가하였다. 침전 고체를 여과하고 에틸아세테이트 및 물로 세척하여 벤질 4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-카바메이트 (15 mg)를 수득하였다.
Figure pat00133
제조 실시예 25: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 24의 단계 4와 유사한 방식으로 제조된 벤질 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (2.7 g) 및 6N 염산 (50 ml)을 배합하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 침전을 진공중에서 여과하였다. 고체를 물 및 아세토니트릴로 세척하여 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-아민 (1.34 g) 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00134
단계 2
4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-아민 (300 mg) 및 N,N-디메틸아닐린 (4 ml)을 질소 분위기하에서 배합하고 이 현탁액에 벤조일 클로라이드 (0.31 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아미드 (298.6 mg)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00135
단계 3
제조 실시예 9의 단계 2와 유사한 방식으로 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아미드를 제조하였다.
Figure pat00136
단계 4
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(벤조일아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00137
단계 5
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00138
제조 실시예 26: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
4-(메틸설파닐)벤즈알데하이드 (31.8 g), (아세틸아미노)아세트산 (24.5 g) 및 무수 아세트산 (35 ml)을 배합하고 이 현탁액에 소듐 아세테이트 (8.57 g)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 교반하면서 빙수 및 에틸 아세테이트에 붓고 진공중에서 여과하였다. 여액을 분리하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사 및 앞서 수득한 고체를 합하고 혼합물을 용리제로 클로로포름/에틸 아세테이트 (30:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 이소프로필 에테르와 연마하여 (4Z)-2-메틸-4-(4-(메틸설파닐)벤질리덴)-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (17.8 g)을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure pat00139
단계 2
(4Z)-2-메틸-4-(4-(메틸설파닐)벤질리덴)-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (17.5 g), 1,4-디옥산 (100 ml) 및 4N-염산 (27 ml)을 배합하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 침전을 진공중에서 여과하여 3-(4-(메틸설파닐)페닐)-2-옥소프로판산 (6.7 g)을 담갈색 고체로 수득하였다.
Figure pat00140
단계 3
3-(4-(메틸설파닐)페닐)-2-옥소프로판산 (16.2 g), N,N-디메틸포름아미드 (81 ml) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-센 (11.5 ml)을 0 ℃에서 질소 분위기하에 배합하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반한 후, 이 용액에 요오도메탄 (9.59 ml)을 동일 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고 1N-염산에 부어 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/에틸 아세테이트 (30:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 이소프로필 에테르/n-헥산과 연마하여 메틸 3-(4-(메틸설파닐)페닐)-2-옥소프로파노에이트 (8.6 g)를 암황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00141
단계 4
메틸 3-(4-(메틸설파닐)페닐)-2-옥소프로파노에이트 (2.84 g), 피리디늄 트리브로마이드 (4.95 g), 디클로로메탄 (140 ml) 및 아세트산 (0.5 ml)을 0 ℃에서 질소 분위기하에 배합하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하고 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 오일을 에탄올 (55 ml)에 용해시킨 후 이 용액에 티오우레아 (1.25 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 질소 분위기하에 환류시켰다. 0 ℃로 냉각후, 용액에 물을 첨가하였다. 침전을 진공중에서 여과하여 메틸 2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (2.67 g)를 갈색 고체로 수득하였다.
Figure pat00142
단계 5
메틸 2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (8.8 g)를 피리딘 (88 ml)에 용해시키고 이 용액에 아세틸 클로라이드 (6.7 ml)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 후 50 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각후, 용액에 물을 첨가하였다. 침전을 진공중에서 여과하고 고체를 에틸 에테르로 세척하여 메틸 2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (9.3 g)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00143
단계 6
메틸 2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (200 mg)를 테트라하이드로푸란 (2 ml)에 용해시키고 이 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (35.3 mg)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분동안 교반한 후 실온에서 30 분동안 교반하고 메탄올로 퀀치하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 첨가하고 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 메탄올 (0.4 ml) 및 클로로포름 (7 ml)에 용해시켰다. 그후, 용액에 산화망간(IV) (1.08 g)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13 시간동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-포르밀-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (153.6 mg)를 담갈색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00144
단계 7
제조 실시예 9의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{5-[4-(메틸티오)페닐]-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00145
단계 8
*포타슘 퍼옥시모노설페이트 (408 mg)를 물 (1 ml) 및 테트라하이드로푸란 (1 ml)에 현탁시킨 후 이 현탁액에 테트라하이드로푸란 (3 ml)중의 N-{5-[4-(메틸티오)페닐]-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (182 mg)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 물을 현탁액에 첨가하였다. 침전을 진공중에서 여과하였다. 고체를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 N-{5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (83 mg)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00146
단계 9
제조 실시예 9의 단계 2와 유사한 방식으로 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00147
단계 10
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00148
단계 11
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00149
제조 실시예 27: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 22의 단계 3과 유사한 방식으로 제조된 에틸 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (310 mg)를 질소 분위기하에서 테트라하이드로푸란 (6 ml)에 용해시켰다. 그후, 용액에 테트라하이드로푸란 (1 ml)중의 디(tert-부틸)디카보네이트 (223 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 에틸 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}-에틸)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (370.7 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00150
단계 2
에틸 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)-아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실레이트 (3 g), 1N 수산화나트륨 수용액 (17.3 ml) 및 에탄올 (30 ml)을 배합하고 혼합물을 5 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 유기 용매를 진공중에서 제거하였다. 수성 용액을 1N-염산으로 산성화시키고 (pH=4) 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 피리딘 (45 ml)에 용해시킨 후 용액에 아세틸 클로라이드 (1.48 ml)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13 시간동안 교반하고 피리딘을 진공중에서 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하고 1N-염산으로 산성화시켰다. 침전을 진공중에서 수집하였다. 고체를 물 및 에틸 에테르로 세척하여 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)-아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산 (2.23 g)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00151
단계 3
2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산 (80 mg), 에탄올중의 30% 메틸아민 용액 (0.02 ml), 1-하이드록시벤조트리아졸 (29.3 mg) 및 디클로로메탄 (1 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml)중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (39.7 mg)의 혼합물을 주변온도에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축하여 tert-부틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(메틸아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐카바메이트 (92.8 mg)를 회백색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00152
단계 4
tert-부틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(메틸아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐카바메이트 (95 mg) 및 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 0 ℃에서 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시켰다. 유기 용액을 1N 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (10:1)을 사용하여 분취용 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드 (49 mg)를 회백색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00153
단계 5
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(메틸아미노카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]-메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00154
단계 6
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00155
제조 실시예 28: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-페닐-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산 (80 mg), 아닐린 (0.019 ml), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (113 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)중의 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.076 ml)의 혼합물을 주변온도에서 21 시간동안 교반한 후 55 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 tert-부틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(아닐리노카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐카바메이트 (57.2 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00156
단계 2
제조 실시예 27의 단계 4와 유사한 방식으로 tert-부틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(아닐리노카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐카바메이트로부터 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-페닐-1,3-티아졸-5-카복사미드를 제조하였다.
Figure pat00157
단계 3
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-페닐-1,3-티아졸-5-카복사미드로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(아닐리노카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00158
단계 4
제조 실시예 27의 단계 6과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(아닐리노카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00159
제조 실시예 29: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 27의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 27의 단계 2의 화합물로부터 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(디메틸아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00160
단계 2
제조 실시예 27의 단계 4와 유사한 방식으로 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(디메틸아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카바메이트로부터 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드를 제조하였다.
Figure pat00161
단계 3
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(디메틸아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00162
단계 4
제조 실시예 27의 단계 6과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(디메틸아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00163
제조 실시예 30: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-벤질-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 27의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 27의 단계 2의 화합물로부터 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(벤질아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00164
단계 2
제조 실시예 27의 단계 4와 유사한 방식으로 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(벤질아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카바메이트로부터 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-벤질-1,3-티아졸-5-카복사미드를 제조하였다.
Figure pat00165
단계 3
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-벤질-1,3-티아졸-5-카복사미드로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(벤질아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00166
단계 4
제조 실시예 27의 단계 6과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(벤질아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00167
제조 실시예 31: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산 (100 mg), (4-니트로벤질)아민 하이드로클로라이드 (46.5 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (36.7 mg) 및 DMF (2 ml)중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (40.2 mg)의 혼합물을 주변온도에서 73 시간동안 교반하였다. 응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 tert-부틸{4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-니트로벤질)아미노]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카바메이트 (123.7 mg)를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00168
단계 2
tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-니트로벤질)아미노]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카바메이트 (135 mg) 및 TFA (2 ml)를 0 ℃에서 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 MeOH 및 CHCl3에 용해시키고 1N-NaOH로 염기성 (pH=8)으로 만들었다. 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 물로 세척하여 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸-5-카복사미드 (92.5 mg)를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00169
단계 3
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸-5-카복사미드 (83 mg), N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (58.6 mg) 및 THF (1 ml)를 N2 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 AcOEt로 세척하여 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-니트로벤질)아미노]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트 (95.4 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00170
단계 4
디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-니트로벤질)아미노]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트 (70 mg) 및 1,4-디옥산의 4N HCl 용액 (1.5 ml)을 N2 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 AcOEt로 세척하여 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드 (63.7 mg)를 담녹색 고체로 수득하였다.
Figure pat00171
제조 실시예 32: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산 (120 mg), [4-(메틸티오)벤질]아민 (45.4 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (44 mg) 및 DMF (2 ml)중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (59.6 mg)의 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/AcOEt (1:1)를 사용하여 분취용 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸티오)벤질]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트 (163.5 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00172
단계 2
포타슘 퍼옥시모노설페이트 (264 mg)를 물 (1 ml) 및 THF (1 ml)에 현탁시킨 후 이 현탁액에 THF (2 ml)중의 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸티오)벤질]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트 (155 mg)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 현탁액에 물을 첨가하였다. 용액을 AcOEt (2회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하여 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸설포닐)벤질]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트 (140.6 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00173
단계 3
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-5-카복사미드를 제조하였다.
Figure pat00174
단계 4
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸설포닐)벤질]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00175
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00176
제조 실시예 33: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산으로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00177
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-5-카복사미드를 제조하였다.
Figure pat00178
Figure pat00179
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00180
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00181
제조 실시예 34: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(3-피리디닐)-1,3-티아졸-5-카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산으로부터 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카복실산을 제조하였다.
Figure pat00182
단계 2
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카복실산 (106 mg)을 N2 분위기하에서 THF (2 ml)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.253 ml)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 그후, 용액에 N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (119 mg)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 CHCl3에 용해시켰다. 유기 용액을 1N-HCl, 물 및 염수로 세척하여 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노](tert-부톡시카보닐)이미노메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-카복실산 (115.8 mg)을 담갈색 고체로 수득하였다.
Figure pat00183
단계 3
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(3-피리디닐아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00184
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00185
제조 실시예 35: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(4-페녹시벤질)-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-페녹시벤질)아미노]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00186
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00187
제조 실시예 36: 에틸 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카보닐)-1-피페라진카복실레이트의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 에틸 4-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)카보닐]-1-피페라진카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00188
단계 2
하기 제조 실시예 48의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00189
제조 실시예 37: N-{5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)카보닐]-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00190
단계 2
하기 제조 실시예 48의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00191
제조 실시예 38: N-(4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-{[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]카보닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 31의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00192
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00193
제조 실시예 39: N-[4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-(4-티오모르폴리닐카보닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(4-티오모르폴리닐카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00194
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00195
제조 실시예 40: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)카보닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 제조 실시예 39의 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00196
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00197
제조 실시예 41: 에틸 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카보닐)-4-피페리딘카복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
*제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 에틸 1-{[2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일]카보닐}-4-피페리딘카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00198
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00199
제조 실시예 42: 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카보닐)-4-피페리딘카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
에틸 1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)카보닐]-4-피페리딘카복실레이트 (277.9 mg), 1N-NaOH (1.01 ml) 및 1,4-디옥산 (3 ml)을 0 ℃에서 배합하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N-HCl로 중화시키고 유기 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류 수성 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)카보닐]-4-피페리딘카복실산 (262.4 mg)을 담황색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00200
단계 2
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00201
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00202
제조 실시예 43: 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카보닐)-N-메틸-4-피페리딘카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 42의 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(메틸아미노)카보닐]-1-피페리디닐}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00203
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00204
제조 실시예 44: 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카보닐)-N,N-디메틸-4-피페리딘카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 42의 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(디메틸아미노)카보닐]-1-피페리디닐}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00205
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00206
제조 실시예 45: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
2-옥소-3-페닐프로판산 (20 g), DMF (100 ml) 및 DBU (18.2 ml)를 0 ℃에서 N2 분위기하에 배합하고 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 그후, 용액에 요오도메탄 (15.2 ml)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후 1N-HCl에 부었다. 혼합물을 AcOEt (2회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/AcOEt (30:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 IPE/n-헥산과 연마하여 메틸 2-옥소-3-페닐프로파노에이트 (11.2 g)를 담황색 왁스로 수득하였다.
Figure pat00207
단계 2
메틸 2-옥소-3-페닐프로파노에이트 (11 g), 피리디늄 트리브로마이드 (24.1 g), CH2Cl2 (490 ml) 및 AcOH (1.5 ml)를 0 ℃에서 N2 분위기하에 배합하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간동안 교반한 후 물에 부어 침전시켰다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 오일을 EtOH (190 ml)에 용해시키고 이 용액에 티오우레아 (6.11 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에서 1 시간동안 환류시켰다. 0 ℃로 냉각후 용액에 물을 첨가하였다. 침전을 진공중에서 여과하여 메틸 2-아미노-5-페닐-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (6.63 g)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00208
단계 3
메틸 2-아미노-5-페닐-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (3 g)를 피리딘 (30 ml)에 용해시키고 이 용액에 아세틸 클로라이드 (2.73 ml)를 0 ℃에서 N2 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 용액에 물을 0 ℃에서 첨가하였다. 침전을 진공중에서 여과하고 고체를 에틸 에테르로 세척하여 메틸 2-(아세틸아미노)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (2.37 g)를 담갈색 고체로 수득하였다.
Figure pat00209
단계 4
메틸 2-(아세틸아미노)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (2.34 g)를 THF (23 ml)에 현탁시키고, 여기에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (482 mg)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간동안 교반하고 MeOH로 퀀치하였다. 혼합물에 AcOEt 및 1N HCl을 첨가하고 혼합물을 추출하였다. 수성층을 AcOEt (2회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 MeOH (5 ml) 및 CHCl3 (90 ml)에 용해시켰다. 그후, 산화망간(IV) (11 g)을 용액에 N2 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13 시간동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/MeOH (20:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-포르밀-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (705.2 mg)를 갈색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00210
단계 5
1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠 (1.03 g), 트리페닐포스핀 (1.25 g) 및 DMF (14 ml)를 N2 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 그후, 포타슘 tert-부톡사이드 (629 mg) 및 N-(4-포르밀-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (690 mg)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 13 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 1N-HCl, 물 및 염수로 세척하여 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/AcOEt (1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드와 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 혼합물 (E:Z = 2:1) (1.02 g)을 오렌지 왁스로 수득하였다.
Figure pat00211
단계 6
N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 혼합물 (E:Z = 2:1) (600 mg), 10% 팔라듐 탄소 (657 mg), MeOH (6 ml), THF (6 ml) 및 AcOH (1 ml)를 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 atm H2 하에 3.5 시간동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사에 1N-NaOH를 첨가하고 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 진공중에서 농축하여 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (528.6mg)를 담갈색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00212
단계 7
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-페닐-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00213
단계 8
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00214
제조 실시예 46: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-벤질-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
AcOEt (150 ml)중의 브롬화구리(II) (9.75 g)의 현탁액에 75 ml의 CHCl3중의 에틸 2-옥소-4-페닐부타노에이트 (3 g) 용액을 첨가하였다, 반응 혼합물을 23 시간동안 환류시키고 실온으로 냉각한 후 AcOEt/n-헥산 (1:1)으로 용출시키면서 실리카겔 단패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 에틸 3-브로모-2-옥소-4-페닐부타노에이트 (4.2g)를 황색 액체로 수득하였다.
Figure pat00215
단계 2
에틸 3-브로모-2-옥소-4-페닐부타노에이트 (5.8 g)를 EtOH (110 ml)에 용해시킨 후 여기에 티오우레아 (3.1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 N2 분위기하에 환류시켰다. 냉각 반응 혼합물을 진공중에서 증발시켰다. 잔류 고체를 포화 NaHCO3 및 물에 현탁시켰다 (pH=8). 고체를 여과하여 수집하고 용리제로 CHCl3/MeOH (10:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-아미노-5-벤질-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (808.2 mg)를 황색 왁스로 수득하였다.
Figure pat00216
단계 3
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 에틸 2-(아세틸아미노)-5-벤질-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00217
단계 4
에틸 2-(아세틸아미노)-5-벤질-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (1.0 g)를 THF (20 ml)에 용해시키고 여기에 리튬 보로하이드라이드 (124 mg)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5 시간동안 환류시킨 후 MeOH로 퀀치하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 용리제로 CHCl/MeOH (20:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류 무정형 물질을 MeOH (1 ml) 및 CHCl3 (8 ml)에 용해시켰다. 그후, 이 용액에 산화망간(IV) (1.26 g)을 N2 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/MeOH (20:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(5-벤질-4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (251 mg)를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00218
단계 5
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 N-{5-벤질-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00219
단계 6
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-벤질-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00220
단계 7
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-벤질-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00221
단계 8
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00222
제조 실시예 47: N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
3-(4-머캅토페닐)프로판산 (5 g), K2CO3 (11.4 g) 및 DMF (30 ml)를 배합하고 이 혼합물에 요오도메탄 (5.12 ml)을 0 ℃에서 N2 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13 시간동안 교반하고 빙수에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 (2회) 및 염수로 세척하여 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 메틸 3-[4-(메틸티오)페닐]프로파노에이트 (4.19 g)를 담황색 오일로 수득하였다.
Figure pat00223
단계 2
MeOH중의 소듐 메톡사이드 28% 용액 (3.67 ml)을 0 ℃에서 메틸 3-[4-(메틸티오)페닐]프로파노에이트 (4 g)와 디에틸 옥살레이트 (5.17 ml)의 혼합물에 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 30 분동안 감압하에 교반하였다. 15% 수성 H2SO4 (35 ml)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 15 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 오일을 EtOH (20 ml)에 용해시키고 용액에 농 H2SO4 (0.4 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, EtOH를 진공중에서 제거하였다. 잔사에 AcOEt 및 물을 가하고 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산/AcOEt (6:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-[4-(메틸티오)페닐]-2-옥소부타노에이트 (2.43 g)를 황색 액체로 수득하였다.
Figure pat00224
단계 3
제조 실시예 46의 단계 1과 유사한 방식으로 에틸 3-브로모-4-[4-(메틸티오)페닐]-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
*
Figure pat00225
단계 4
제조 실시예 46의 단계 2와 유사한 방식으로 에틸 2-아미노-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00226
단계 5
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 에틸 2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00227
단계 6
제조 실시예 46의 단계 4와 유사한 방식으로 N-{4-포르밀-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00228
단계 7
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 N-{5-[4-(메틸티오)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00229
단계 8
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 N-{5-[4-(메틸설포닐)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00230
단계 9
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00231
제조 실시예 48: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 47에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00232
단계 2
디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트 (953 mg) 및 1,4-디옥산중의 4N HCl 용액 (10 ml)을 N2 분위기하에 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 물 및 AcOEt에 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3로 염기성 (pH=8)으로 만들었다. 침전을 진공중에서 여과하여 N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (667.7 mg)를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00233
제조 실시예 49: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 제조 실시예 48의 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00234
제조 실시예 50: N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
아세톤 (4.8 ml)중의 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (247.6 mg)의 빙냉각 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (94.1 mg)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 무정형 물질을 EtOH (5 ml)에 용해시키고 여기에 6N-NaOH (0.288 ml)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 0 ℃에서 1N-HCl로 중화하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 에틸 에테르로 고형화하여 N-{4-(2-{4-[(아미노카보노티오일)아미노]페닐}에틸)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (290.7 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00235
단계 2
N-{4-(2-{4-[(아미노카보노티오일)아미노]페닐}에틸)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (281.8 mg), 메틸 요오다이드 (0.0431 ml) 및 MeOH (3 ml)의 혼합물을 3.5 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 AcOEt로 희석하고 30 분동안 교반하였다. 침전 결정을 여과하고 AcOEt로 세척하여 메틸 N-[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]이미도티오카바메이트 하이드로요오다이드 (291.5 mg)를 회백색 무정형 고체로 수득하였다.
Figure pat00236
단계 3
하기 제조 실시예 58과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00237
제조 실시예 51: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(에틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 47의 단계 1과 유사한 방식으로 에틸 3-[4-(에틸티오)페닐]프로파노에이트를 제조하였다.
Figure pat00238
단계 2
제조 실시예 47의 단계 2와 유사한 방식으로 에틸 4-[4-(에틸티오)페닐]-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00239
단계 3
제조 실시예 46의 단계 1과 유사한 방식으로 에틸 3-브로모-4-[4-(에틸티오)페닐]-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00240
단계 4
제조 실시예 46의 단계 2와 유사한 방식으로 에틸 2-아미노-5-[4-(에틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00241
단계 5
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 에틸 2-(아세틸아미노)-5-[4-(에틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00242
단계 6
제조 실시예 46의 단계 4와 유사한 방식으로 N-{5-[4-(에틸티오)벤질]-4-포르밀-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00243
단계 7
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 N-{5-[4-(에틸티오)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00245
단계 8
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 N-{5-[4-(에틸설포닐)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00246
단계 9
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(에틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00247
단계 10
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조 실시예 52: 에틸 {4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}카바메이트의 합성
단계 1
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (300 mg)를 N2 분위기하에서 THF (3 ml)에 용해시켰다. 그후, THF (3 ml)중의 디(tert-부틸)디카보네이트 (168 mg)를 실온에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/AcOEt (1:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)-벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카바메이트 (248.5 mg)를 회백색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00249
단계 2
tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]-카바메이트 (230 mg), 1N-NaOH (1.09 ml) 및 EtOH (5 ml)를 배합하고 혼합물을 16 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 유기 용매를 진공중에서 제거하였다. 수성 용액을 1N-HCl로 중화하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/MeOH (30:1)를 사용하여 분취용 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 [4-(2-{2-아미노-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카바메이트 (151.2 mg)를 회백색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00250
단계 3
tert-부틸 [4-(2-{2-아미노-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카바메이트 (140 mg)를 N2 분위기하에서 피리딘 (2 ml)에 용해시켰다. 그후, 에틸 클로로포르메이트 (30.2 ml)를 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 AcOEt에 용해시키고 1N-HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 에틸 {4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}카바메이트 (155.8 mg)를 회백색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00251
단계 4
에틸 {4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}카바메이트 (140 mg) 및 1,4-디옥산중의 4N HCl 용액 (3 ml)을 N2 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔사를 물 및 AcOEt에 용해시켰다. 혼합물을 1N-NaOH로 염기성 (pH=8)으로 만들었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 에틸 {4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}카바메이트 (125.6mg)를 회백색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00252
단계 5
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-[(에톡시카보닐)아미노]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00253
단계 6
제조 실시예 48의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00254
제조 실시예 53: N-{4-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
[4-(메톡시카보닐)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드 (4.81 g) 및 DMF (60 ml)를 N2 분위기하에서 배합하였다. 그후, 포타슘 tert-부톡사이드 (1.32 g) 및 N-{4-포르밀-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (3 g)를 0 ℃에서 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후 빙수에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/AcOEt (2:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고체를 AcOEt에 현탁시키고 현탁액을 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하여 메틸 4-((Z)-2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-일}비닐)벤조에이트 (4.16 g)를 황색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00255
단계 2
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 메틸 4-((Z)-2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}비닐)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00256
단계 3
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 메틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00257
단계 4
무수 THF (40 ml)중의 메틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)벤조에이트 (2 g)의 교반 용액에 톨루엔 (14.8 ml)중의 1.0M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 -78 ℃에서 N2 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후 MeOH로 퀀치하였다. AcOEt 및 1N-HCl을 혼합물에 첨가하고 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/MeOH (20:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-{2-[4-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (552.3 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00258
단계 5
N-{4-{2-[4-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (539.5 mg), CH2Cl2 (5 ml) 및 DMF (5 ml)를 N2 분위기하에서 배합하였다. 그후, Et3N (0.211 ml) 및 MsCl (0.108 ml)을 현탁액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 N-{4-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (537.5 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00259
단계 6
N-{4-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (150 mg)를 CH3CN (6 ml)에 현탁시킨 후 28% 암모니아 용액 (0.4 ml)을 0 ℃에서 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 물로 세척하고 용리제로 CHCl3/MeOH (10:1)를 사용하여 분취용 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (32.1 mg)를 담황색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00260
제조 실시예 54: N-{4-{2-[4-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (200 mg), 2-(메틸설파닐)-4,5-디하이드로-1,3-티아졸 (62 mg), 농 HCl (0.064 ml) 및 2-메톡시에탄올 (3 ml)의 혼합물을 120 ℃에서 N2 분위기하에 13 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/MeOH (10:1)를 사용하여 분취용 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-{2-[4-(4,5-디하이드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (139.8 mg)를 담황색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00261
제조 실시예 55: N-{4-{2-[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (150 mg), 에틸 2-(메틸티오)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (78.9 mg), AcOH (0.3 ml) 및 EtOH (3 ml)의 혼합물을 N2 분위기하에서 7 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/MeOH (10:1)를 사용하여 분취용 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무정형 물질을 에틸 에테르로 고형화하여 N-{4-{2-[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (17.9 mg)를 회백색 무정형 고체로 수득하였다.
Figure pat00262
제조 실시예 56: N-{4-{2-[4-(에탄이미도일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (200 mg), 메틸 에탄이미도티오에이트 하이드로요오다이드 (202 mg) 및 MeOH (4 ml)를 N2 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/MeOH (10:1)를 사용하여 분취용 NH 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무정형 물질을 에틸 에테르로 고형화하여 N-{4-{2-[4-(에탄이미도일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (102.4 mg)를 담황색 무정형 고체로 수득하였다.
Figure pat00263
제조 실시예 57: N-[4-(2-{4-[(이미노메틸)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드의 합성
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (150 mg)를 THF (2 ml) 및 pH=7 완충액 (2 ml)에 용해시켰다. 그후, 에틸 이미도포르메이트 하이드로클로라이드 (1.26 g)를 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CH3CN/물 (7:3)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 오일을 용리제로 CHCl3/MeOH (5:1)를 사용하여 분취용 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-[4-(2-{4-[(이미노메틸)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (110 mg)를 담갈색 오일로 수득하였다.
Figure pat00264
제조 실시예 58: N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
메틸 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)이미도티오카바메이트 하이드로요오다이드 (100 mg), 히드라진 일수화물 (0.0525 ml) 및 THF (3 ml)의 혼합물을 실온에서 95 시간동안 교반하였다. 침전을 여과하여 제거하였다. 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CHCl3/MeOH (10:1)를 사용하여 분취용 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (62.7 mg)를 엷은 핑크색 고체로 수득하였다.
Figure pat00265
제조 실시예 59: N-(4-{2-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 53의 단계 5와 유사한 방식으로 N-(4-{2-[4-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드로부터 N-(4-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00266
단계 2
NaCN (115 mg), KI (130 mg) 및 물 (1.8 ml)을 배합한 후, 이 혼합물에 DMF (7 ml)중의 N-(4-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (230 mg) 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19 시간동안 교반한 후 물에 붓고 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 N-(4-{2-[4-(시아노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (149.1 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00267
단계 3
N-(4-{2-[4-(시아노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (600 mg)를 MeOH (5 ml) 및 CHCl3 (5 ml)에 용해시킨 후 HCl 가스를 0 ℃에서 5 분간 교반하면서 버블링하였다. 반응 혼합물을 17 시간동안 정치시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 메틸 2-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)에탄이미도에이트 하이드로클로라이드 (632.5 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00268
단계 4
메틸 2-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)에탄이미도에이트 하이드로클로라이드 (600 mg)를 EtOH (12 ml)에 용해시켰다. 그후, 염화암모늄 (136 mg) 및 메탄올 (2 ml)중의 암모니아를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간동안 N2 분위기하에서 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 현탁액을 진공중에서 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 EtOH/디에틸 에테르로 고형화하여 N-(4-{2-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (338.6 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00269
단계 5
N-(4-{2-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (67 mg)를 물 (1 ml) 및 CH3CN (1 ml)에 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3로 염기성 (pH=8)으로 만들고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 CH3CN/물 (7:3)을 사용하여 분취용 NH 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-{2-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (26 mg)를 회백색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00270
제조 실시예 60: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
N-{5-[4-(메틸티오)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{5-[4-(메틸티오)벤질]-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 혼합물 (Z:E = 2:1) (570 mg)을 N2 분위기하에서 CH2Cl2 (6 ml)에 용해시켰다. 그후, m-CPBA (254 mg)를 0 ℃에서 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후 MeOH/CHCl3로 희석하였다. 유기 용액을 1N-Na2CO3, 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 N-{5-[4-(메틸설피닐)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드와 N-{5-[4-(메틸설피닐)벤질]-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 혼합물 (Z:E = 2:1) (282.8 mg)을 황색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00271
단계 2
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설피닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00272
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설피닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00273
단계 4
제조 실시예 48의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00274
제조 실시예 61: N-{4-[4-(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
디클로로메탄 (250 ml)중의 메틸 4-{[4-(메틸티오)페닐]아세틸}벤조에이트 (5 g)의 용액에 아세트산 (0.65 ml) 및 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (6.51 g)를 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (250 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필에틸 에테르로 세척하고 여과에 의해 수집하여 메틸 4-{2-브로모[4-(메틸티오)페닐]아세틸}벤조에이트를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00275
단계 2
제조 실시예 46의 단계 2와 유사한 방식으로 메틸 4-{2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-일}벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00276
단계 3
테트라하이드로푸란 (4 ml)중의 메틸 4-{2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-일}벤조에이트 (100 mg)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (21.3 mg)를 조금씩 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 물 (3 ml)을 첨가하였다. 생성된 침전을 여과하여 제거하고 여액을 염수로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 (4-{2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)메탄올을 황색 고체로 수득하였으며, 이는 다음 반응에 크루드(crude)한 상태로 사용되었다.
*
Figure pat00277
단계 4
디클로로메탄 (1 ml)중의 (4-{2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)메탄올 (89.3 mg)의 현탁액에 피리딘 (0.11 ml) 및 아세틸클로라이드 (42.5 ㎕)를 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염산 (10 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시켜 크루드한 녹색 고체 (77.6 mg)를 수득하였다. 디클로로메탄 (3 ml)중의 크루드한 녹색 고체의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (80.7 mg)을 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml x 2)로 추출한 다음 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시켜 4-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}벤질 아세테이트를 갈색 고체로 수득하였다.
Figure pat00278
단계 5
메탄올 (24 ml)중의 4-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}벤질 아세테이트 (1.218 g)의 현탁액에 탄산칼륨 (379 mg)을 20 ℃에서 첨가하고 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1N-염산 (27.4 ml)을 첨가하고 혼합물을 클로로포름 (500 ml)으로 추출한 다음 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시켜 N-{4-[4-(하이드록시메틸)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00279
단계 6
메탄올 (0.6 ml) 및 클로로포름 (10 ml)중의 N-{4-[4-(하이드록시메틸)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (867.4 mg)의 용액에 산화망간(IV) (6.65 g)을 20 ℃에서 N2 분위기하에 첨가하고 혼합물을 19 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 N-{4-(4-포르밀페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 황색 고체로 수득하였으며, 이는 다음 단계에 크루드한 상태로 사용되었다.
Figure pat00280
단계 7
클로로포름 (7 ml)중의 N-{4-(4-포르밀페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (360 mg)의 현탁액에 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (626 mg)을 20 ℃에서 첨가하고 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 용리제로 헥산/에틸 아세테이트 (1:1-1:2)를 사용하여 실리카겔 (150 ml) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (2E)-3-(4-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)아크릴레이트를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00281
단계 8
테트라하이드로푸란 (3 ml)중의 에틸 (2E)-3-(4-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)아크릴레이트 (306.5 mg)의 현탁액에 리튬 보로하이드라이드 (271 mg)를 0 ℃에서 조금씩 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 6.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 포화 염화암모늄 수용액 (50 ml) 및 클로로포름 (50 ml)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 크루드한 황색 고체 (300 mg)를 수득하였다. 잔사를 용리제로 헥산/에틸 아세테이트 (1:2-1:5)를 사용하여 실리카겔 (80 ml)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00282
단계 9
테트라하이드로푸란 (0.7 ml)중의 N-{4-[4-(3-하이드록시프로필)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (75 mg)의 용액에 트리페닐포스핀 (68.5 mg) 및 사브롬화탄소 (86.7 mg)를 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용리제로 헥산/에틸 아세테이트 (1:2)를 사용하여 실리카겔상에서 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-[4-(3-브로모프로필)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 무색 오일로 수득하였다.
Figure pat00283
단계 10
N,N-디메틸포름아미드 (0.82 ml)중의 N-{4-[4-(3-브로모프로필)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (82 mg)의 용액에 프탈이미드 포타슘염 (30.8 mg)을 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 크루드 물질 (92.0 mg)을 수득하였다. 크루드 물질을 실리카겔상에서 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-{4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]페닐}-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00284
단계 11
아세토니트릴 (0.5 ml)중의 N-{4-{4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]페닐}-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (53.2 mg)의 용액에 히드라진 일수화물 (46.1 ㎕)을 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시켰다. 혼합물에 클로로포름 (1 ml)을 첨가하고 불용 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 용리제로 클로로포름/메탄올 (10:1)을 사용하여 NH 실리카겔 상에서 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-[4-(3-아미노프로필)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00285
단계 12
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((E)-{[3-(4-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)프로필]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00286
단계 13
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00287
제조 실시예 62: N-{4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 53의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{5-[4-(메틸티오)페닐]-4-포르밀-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 메틸 4-((E)-2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-일}비닐)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00288
단계 2
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 메틸 4-((E)-2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}비닐)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00289
단계 3
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 메틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00290
단계 4
제조 실시예 53의 단계 4와 유사한 방식으로 N-{4-{2-[4-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00291
단계 5
N-{4-{2-[4-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (100 mg), N-하이드록시프탈이미드 (39.8 mg), 트리페닐포스핀 (64 mg) 및 테트라하이드로푸란 (2 ml)을 질소 분위기하에 배합하고, 디에틸 아조디카복실레이트 (톨루엔중 40 wt% 용액) (0.111 ml)를 0 ℃에서 용액에 첨가한 후 혼합물을 20 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과하고 증발시켰다. 크루드 물질을 용리제로 클로로포름/메탄올 (30:1)을 사용하여 실리카겔상에서 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{4-[2-(4-{[(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 황색 포움으로 수득하였다.
Figure pat00292
단계 6
N,N-디메틸포름아미드 (1.1 ml)중의 N-{4-[2-(4-{[(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (116.8 mg)의 용액에 메틸히드라진 (11.9 ㎕)을 N2 분위기하에 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하고 침전을 여과하여 제거하였다. 여액을 진공중에서 농축하여 크루드한 황색 고체 (105.1 mg)를 수득하였다. 크루드 물질을 용리제로 클로로포름/메탄올 (30:1)을 사용하여 실리카겔상에서 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 분말을 수득하였다. 수득한 분말을 아세토니트릴로 세척하고 침전을 여과에 의해 수집하여 N-{4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (8.4 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00293
제조 실시예 63: N-{4-{2-[4-({[아미노(이미노)메틸]아미노}메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 61의 단계 9와 유사한 방식으로 N-(4-[2-{4-(하이드록시메틸)페닐}에틸]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드로부터 N-{4-{2-[4-(브로모메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00294
단계 2
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)중의 N-{4-{2-[4-(브로모메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (70 mg)의 용액에 디포름이미드 소듐염 (13.5 mg)을 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 10 분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물로 2회 세척후 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 크루드한 디포름이미드 화합물을 수득하였다. 디포름이미드 화합물을 농염산 (200 ㎕), 에탄올 (2 ml) 및 메탄올 (0.5 ml)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 3 시간동안 교반한 후 50 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시켰다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 및 증발시켜 크루드한 N-{4-(2-{4-[아미노메틸]페닐}에틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였으며, 이는 다음 단계에 크루드한 상태로 사용되었다.
MS: 428.8(M+H)+
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((E)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)벤질]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00295
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00296
제조 실시예 64: 메틸 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 47의 단계 2와 유사한 방식으로 에틸 4-(4-요오도페닐)프로파노에이트로부터 에틸 4-(4-요오도페닐)-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00297
단계 2
제조 실시예 46의 단계 1과 유사한 방식으로 에틸 3-브로모-4-(4-요오도페닐)-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00298
단계 3
에틸 3-브로모-4-(4-요오도페닐)-2-옥소부타노에이트 (1.32 g)를 에탄올 (26 ml)에 용해시키고 이 용액에 티오우레아 (244 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 1 시간동안 환류시켰다. 냉각 반응 혼합물을 진공중에서 증발시켰다. 크루드 물질을 디에틸 에테르와 연마하여 에틸 2-아미노-5-(4-요오도벤질)-1,3-티아졸-4-카복실레이트 하이드로브로마이드를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00299
단계 4
에틸 2-아미노-5-(4-요오도벤질)-1,3-티아졸-4-카복실레이트 하이드로브로마이드 (1.386 g)를 질소 분위기하에서 디클로로메탄 (14 ml)에 용해시켰다. 그후, 피리딘 (0.765 ml) 및 아세틸 클로라이드 (0.336 ml)를 0 ℃에서 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 유기 용액을 1N-염산, 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 세척하여 에틸 2-(아세틸아미노)-5-(4-요오도벤질)-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00300
단계 5
제조 실시예 46의 단계 4와 유사한 방식으로 N-[4-포르밀-5-(4-요오도벤질)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00301
단계 6
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 N-{5-(4-요오도벤질)-4-[2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00302
단계 7
메탄올 (2.8 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.5 ml)중의 N-{5-(4-요오도벤질)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{5-(4-요오도벤질)-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 혼합물 (Z:E=2:1) (558.2 mg) 용액에 팔라듐(II) 아세테이트 (49.6 mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (109 mg) 및 트리에틸아민 (308 ㎕)을 첨가하였다. 일산화탄소 가스를 용액에 교반하면서 30 분동안 버블링하였다. 그후, 반응 혼합물을 70 ℃에서 일산화탄소 분위기하에 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석한 다음 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시켜 크루드한 황색 포움 (645 mg)을 수득하였다. 크루드 포움을 용리제로 톨루엔/에틸 아세테이트 (2:1-3:2)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 에테르와 연마하여 N-{5-(4-(메톡시카보닐)벤질)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드와 N-{5-(4-(메톡시카보닐)벤질)-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 혼합물 (Z:E=2:3)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00303
단계 8
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 메틸 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00304
단계 9
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 메틸 4-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00305
단계 10
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00306
제조 실시예 65: 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 52의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 64의 단계 8에서 수득한 화합물로부터 메틸 4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00307
단계 2
메틸 4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}벤조에이트 (287.7 mg), 1N-수산화나트륨(1.41 ml) 및 에탄올 (2.9 ml)을 배합하고 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 25 ℃로 냉각후, 유기 용매를 진공중에서 제거하였다. 수성 용액을 1N-염산으로 산성화시키고 (pH=4), 침전을 진공중에서 여과하여 312.5 mg의 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 질소 분위기하에서 피리딘 (4.3 ml)에 첨가하고 아세틸 클로라이드 (0.12 ml)를 0 ℃에서 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하고 피리딘을 진공중에서 제거하였다. 잔사를 물에 현탁시키고 1N-염산으로 산성화시켰다. 침전을 진공중에서 수집하였다. 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}벤조산을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00308
단계 3
0.5 ml 디클로로메탄중의 4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}벤조산 (50 mg)의 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드 (10.7 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸 (20.4 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (55.3 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ml의 클로로포름으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르와 연마하고 여과에 의해 수집하여 tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(디메틸아미노)카보닐]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카바메이트를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00309
단계 4
tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(디메틸아미노)카보닐]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카바메이트 (39.1 mg) 및 트리플루오로아세트산 (1 ml) 0 ℃에서 배합하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 클로로포름 (20 ml) 및 1N-수산화나트륨(10 ml)에 첨가하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일 (33.3 mg)을 수득하였다. 크루드 황색 오일, N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (45.8 mg) 및 테트라하이드로푸란 (0.5 ml)을 질소 분위기하에 배합하고 혼합물을 25 ℃에서 34 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (11 mg)을 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-tert-부틸 [(E)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(디메틸아미노)카보닐]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 무색 오일 (12.9 mg)로 수득하였다.
Figure pat00310
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00311
제조 실시예 66: 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 65의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 65의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(메틸아미노)카보닐]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00312
단계 2
제조 실시예 65의 단계 4와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 [(E)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(메틸아미노)카보닐]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00313
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00314
제조 실시예 67: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
아세트산 (3 ml)중의 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (500 mg)의 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드 (169 mg) 및 파라포름알데하이드 (62.2 mg)를 첨가하고 혼합물을 100 ℃(배스 온도)에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 혼합물의 pH를 9로 조정한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 크루드 화합물을 용리제로 디클로로메탄/메탄올 (100:1)→(20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 황색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00315
단계 2
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00316
단계 3
제조 실시예 45의 단계 7과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00317
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00318
제조 실시예 68: N-{5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00319
단계 2
N-{5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1080 mg), 메탄올 (2 ml), 테트라하이드로푸란 (2 ml), 아세트산 (0.3 ml)에 이어 10% 탄소상 팔라듐 (150 mg)을 질소 분위기하에서 배합하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3 atm 수소하에 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공중에서 농축하여 크루드 물질 (192.3 mg)을 수득하였다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 핑크 무정형 물질 (124.7 mg)을 수득하였다. 핑크 무정형 물질 (124.7 mg), N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (93.6 mg) 및 테트라하이드로푸란 (2 ml)을 질소 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 14 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 무색 오일 (121.1 mg)로 수득하였다.
Figure pat00320
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00321
제조 실시예 69: N-(4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-{[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{5-{[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]메틸}-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00322
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(메틸설포닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00323
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00324
제조 실시예 70: N-[4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-(4-티오모르폴리닐메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-[4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-(4-티오모르폴리닐메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00325
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(4-티오모르폴리닐메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00326
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00327
제조 실시예 71: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산으로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00328
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00329
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00330
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00331
제조 실시예 72: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산으로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00332
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00333
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00334
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00335
제조 실시예 73: 2-(아세틸아미노)-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산으로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00336
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00337
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00338
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00339
제조 실시예 74: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산으로부터 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00340
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00341
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00342
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00343
제조 실시예 75: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필](메틸)아미노]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00344
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00345
제조 실시예 76: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-{3-[벤질(메틸)아미노]-3-옥소프로필}-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({3-[벤질(메틸)아미노]-3-옥소프로필}아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00346
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00347
제조 실시예 77: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00348
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00349
제조 실시예 78: (2R)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카보닐)-N,N-디메틸-2-피롤리딘카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(2R)-2-[(디메틸아미노)카보닐]-1-피롤리디닐}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00350
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00351
제조 실시예 79: (2S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카보닐)-N,N-디메틸-2-피롤리딘카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(2S)-2-[(디메틸아미노)카보닐]-1-피롤리디닐}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00352
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00353
제조 실시예 80: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[2-(메틸설포닐)에틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00354
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00355
제조 실시예 81: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(4-피리디닐메틸)-1,3-티아졸-5-카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-피리디닐메틸)아미노]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00356
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00357
제조 실시예 82: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(3-피리디닐메틸)-1,3-티아졸-5-카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(3-피리디닐메틸)아미노]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00358
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00359
제조 실시예 83: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-{2-[(2-페닐아세틸)아미노]에틸}-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({2-[(2-페닐아세틸)아미노]에틸}아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00360
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00361
제조 실시예 84: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[5-(디메틸아미노)-5-옥소펜틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[5-(디메틸아미노)-5-옥소펜틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00362
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00363
제조 실시예 85: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[3-(벤질아미노)-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(벤질아미노)-3-옥소프로필]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00364
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00365
제조 실시예 86: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[6-(디메틸아미노)-6-옥소헥실]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[6-(디메틸아미노)-6-옥소헥실]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00366
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00367
제조 실시예 87: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1,3-티아졸-5-카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00368
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00369
제조 실시예 88: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00370
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00371
제조 실시예 89: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-헥실-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(헥실아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00372
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00373
제조 실시예 90: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-옥소-4-(1-피페리디닐)부틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-옥소-4-(1-피페리디닐)부틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00374
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00375
제조 실시예 91: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-(4-모르폴리닐)-4-옥소부틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(4-모르폴리닐)-4-옥소부틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00376
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00377
제조 실시예 92: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-(메틸설포닐)페닐]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00378
단계 2
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸설포닐)페닐]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00379
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00380
제조 실시예 93: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00381
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00382
제조 실시예 94: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[(1S)-1-벤질-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[(1S)-1-벤질-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00383
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00384
Figure pat00385
제조 실시예 95: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-(하이드록시메틸)-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-(하이드록시메틸)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00386
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00387
제조 실시예 96: 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-{(1S,2S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-하이드록시프로필}-1,3-티아졸-5-카복사미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({(1S,2S)-1-[(디메틸아미노)카보닐]-2-하이드록시프로필}아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00388
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00389
제조 실시예 97: (2S)-2-[({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카보닐)아미노]-N',N'-디메틸펜탄디아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({(1S)-4-아미노-1-[(디메틸아미노)카보닐]-4-옥소부틸}아미노)카보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00390
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00391
제조 실시예 98: N-{4-[2-(4-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
제조 실시예 58과 유사한 방식으로 제조 실시예 50의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00392
제조 실시예 99: (2S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-2-피롤리딘카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카복실산으로부터 tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[메톡시(메틸)아미노]카보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00393
단계 2
THF (80 mL)중의 단계 1에서 수득한 화합물 (3.93 g)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (499 mg)를 5-10 ℃ (빙냉하)에서 천천히(15 분간) 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 포타슘 소듐 타르트레이트 (1M) 수용액 30 mL를 빙냉하에 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5 시간동안 더 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 IPE 및 EtOAc와 연마하여 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-포르밀-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트를 담황색 분말 (2.67g)로 수득하였다.
Figure pat00394
단계 3
디클로로메탄 (6 mL)중의 단계 2에서 수득한 화합물 (200 mg)의 용액에 (2S)-2-(N,N-디메틸아미노카보닐)피롤리딘 하이드로클로라이드 및 디이소프로필에틸아민 (0.27 ml)을 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 10 분동안 교반하였다. 그후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (327 mg)를 첨가하고 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 층을 감압하에 농축하였다. 생성된 크루드 혼합물을 용리제로 혼합 용매 (디클로로메탄/메탄올=15/1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(2S)-2-[(N,N-디메틸아미노)카보닐]-1-피롤리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트를 담황색 무정형 물질로 수득하였다.
Figure pat00395
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 (2S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-2-피롤리딘카복사미드를 제조하였다.
Figure pat00396
단계 5
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(2S)-2-[(N,N-디메틸아미노)카보닐]-1-피롤리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00397
단계 6
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00398
제조 실시예 100: 3-[({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)(메틸)아미노]-N,N-디메틸프로판아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 99의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 99의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(N,N-디메틸아미노)-3-옥소프로필]아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00399
단계 2
디클로로메탄 (1.5 mL)중의 단계 1에서 수득한 화합물 (100 mg)의 용액에 포르말린 (35%, 87.6 ㎕)을 첨가하였다. 이 현탁액에 0.05 ml의 MeOH를 첨가하였다. 그후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (433 mg)를 첨가하고 혼합물을 12 시간동안 교반하였다. 혼합물에 물 및 1N NaOH를 첨가하여 수성상의 pH를 조정하였다 (약 pH 8-9). 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리제로 CH2Cl2/MeOH 15/1의 혼합 용매 사용)에 의해 정제하여 tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[[3-(N,N-디메틸아미노)-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카바메이트를 담황색 오일 (90.4 mg)로 수득하였다.
Figure pat00400
단계 3
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 3-[({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)(메틸)아미노]-N,N-디메틸프로판아미드를 제조하였다.
Figure pat00401
단계 4
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[[3-(N,N-디메틸아미노)-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00402
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00403
제조 실시예 101: 4-(2-{2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 53의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 99의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 메틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]비닐}벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00404
단계 2
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 메틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]에틸}벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00405
단계 3
제조 실시예 65의 단계 2와 유사한 방식으로 4-{2-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]에틸}벤조산을 제조하였다.
Figure pat00406
단계 4
제조 실시예 65의 단계 3과 유사한 방식으로 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(2-{4-[(메틸아미노)카보닐]페닐}에틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00407
단계 5
제조 실시예 65의 단계 4와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(2-{4-[(메틸아미노)카보닐]페닐}에틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00408
단계 6
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00409
제조 실시예 102: 4-(2-{2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-N-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 65의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 101의 단계 3에서 수득한 화합물로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(2-{4-[(디메틸아미노)카보닐]페닐}에틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00410
단계 2
제조 실시예 65의 단계 4와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(2-{4-[(디메틸아미노)카보닐]페닐}에틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00411
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00412
제조 실시예 103: 메틸 N-[4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)페닐]카바메이트 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
톨루엔 (0.5 ml) 및 디옥산 (0.5 ml)중의 4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}벤조산 (50 mg)의 현탁액에 트리에틸아민 (28.1 ㎕) 및 디페닐포스포릴 아지드 (39.1 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반한 후 100 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (1 ml)을 첨가하고 혼합물을 2 시간동안 환류시킨 다음 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1)을 사용하여 실리카겔상에서 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 N-(4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}페닐)카바메이트 (17.2 mg)를 수득하였다.
Figure pat00413
단계 2
제조 실시예 65의 단계 4와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(메톡시카보닐)아미노]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00414
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00415
제조 실시예 104: 에틸 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-피페리딘카복실레이트 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 에틸 1-({2-(아세틸아미노)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-피페리딘카복실레이트를 제조하였다.
MS: 459.17(M+H)+
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 에틸 1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-4-피페리딘카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00416
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00417
제조 실시예 105: 에틸 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-피페리딘카복실레이트 하이드로클로라이드의 합성
제조 실시예 104와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조 실시예 106: 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)-N-[아미노(이미노)메틸]벤즈아미드의 합성
구아니딘 하이드로클로라이드 (152 mg)를 DMF (3 ml)에 용해시킨 후 28 % 소듐 메톡사이드 메탄올 용액 (0.3 ml)을 실온에서 상기 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15 분동안 교반하고 메틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)벤조에이트 (150 mg)를 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고 1N-HCl로 중화시켰다. 침전을 여과하여 모으고 용리제로 CHCl3/MeOH (10:1)를 사용하여 분취용 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고체를 에틸 에테르로 세척하여 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)-N-[아미노(이미노)메틸]벤즈아미드 (36.6 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00418
제조 실시예 107: tert-부틸 (2-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)카바메이트의 합성
제조 실시예 10의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00419
제조 실시예 108: N-[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]-2-아미노아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
제조 실시예 10의 단계 2와 유사한 방식으로 제조 실시예 107의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00420
제조 실시예 109: N-(4-{2-[4-(2-아미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
N-(4-{2-[4-(시아노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1 g), 1N-NaOH (7 ml) 및 EtOH (14 ml)를 배합하고 반응 혼합물을 8 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 유기 용매를 진공중에서 제거하였다. 수용액을 1N-HCl로 중화시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 황색 왁스 (1.03 g)를 THF (10 ml)에 용해시킨 후 리튬 알루미늄 하이드라이드 (266 mg)를 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 환류시킨 후 MeOH로 퀀치하였다. 그후, Na2SO4/10H2O를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔류 황색 무정형 (835.5 mg)을 N2 분위기하에서 THF (10 ml) 및 DMF (10 ml)에 용해시켰다. 그후, THF (5 ml)중의 디(tert-부틸) 디카보네이트 (841 mg)를 실온에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반한 후 진공중에서 농축하여 tert-부틸 (2-{4-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}에틸)카바메이트 (171.6 mg)를 황색 오일로 수득하였다.
Figure pat00421
단계 2
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 tert-부틸 [2-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)에틸]카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00422
단계 3
제조 실시예 10의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00423
제조 실시예 110: N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
*N-(4-{2-[4-(2-아미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (7 mg), N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (6.57 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.00748 ml), THF (0.5 ml) 및 DMF (0.1 ml)를 N2 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 43 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산/AcOEt (1:1)를 사용하여 분취용 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-tert-부틸 ((Z)-{[2-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)에틸]아미노}-메틸리덴)비스카바메이트 (5.9 mg)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure pat00424
Figure pat00425
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00426
제조 실시예 111: N-(4-{4-[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)설포닐]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
*1-[4-(메틸티오)페닐]에타논 (5.5 g)을 AcOH (55 ml)에 용해시킨 후 AcOH (5.5 ml)중의 90 % 피리디늄 트리브로마이드 (11.8 g) 및 30 % 브롬화수소산을 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고 물에 부은 후 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체 (8.03 g), 티오우레아 (3.78 g) 및 EtOH (55 ml)를 배합하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에서 1.5 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 침전을 진공중에서 여과하였다. 고체를 EtOH 및 물로 세척하여 4-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (7.48 g)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00427
단계 2
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 N-{4-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00428
단계 3
N-{4-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (2 g)를 CH2Cl2 (20 ml)에 현탁시키고 3-클로로퍼옥시벤조산 (1.44 g)을 0 ℃에서 상기 현탁액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 침전을 진공중에서 여과하고 고체를 1N-Na2CO3, 물 및 EtOH로 세척하여 N-{4-[4-(메틸설피닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (2.80 g)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00429
단계 4
N-{4-[4-(메틸설피닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1.5 g), 소듐 아세테이트 (1.54 g) 및 무수 아세트산 (30 ml)을 N2 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르/n-헥산으로 세척하여 ({4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}티오)메틸 아세테이트 (811.2 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00430
단계 5
({4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}티오)메틸 아세테이트 (40 mg)를 N2 분위기하에서 CH2Cl2 (0.6 ml) 및 MeOH (0.3 ml)에 용해시켰다. 그후, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 (120 mg)를 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 물 및 CHCl3를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 ({4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}설포닐)메틸 아세테이트 (29.7 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00431
단계 6
({4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}설포닐)메틸 아세테이트 (700 mg), THF (8 ml), MeOH (4 ml) 및 1N-NaOH (1.98 ml)를 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 에테르로 세척하여 소듐 4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐설피네이트 (731 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00432
단계 7
소듐 4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐설피네이트 (600 mg)를 N2 분위기하에서 DMF (2 ml)에 용해시켰다. 그후, 2-브로모에탄올 (0.168 ml)을 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 7 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 물 및 AcOEt를 혼합물에 첨가하였다. 침전을 진공중에서 여과하여 N-(4-{4-[(2-하이드록시에틸)설포닐]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (80.2 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00433
단계 8
N-(4-{4-[(2-하이드록시에틸)설포닐]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (200 mg), Et3N (0.102 ml) 및 CH2Cl2 (4 ml)를 N2 분위기하에서 배합하고 MsCl (0.05 ml)을 0 ℃에서 상기 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. MeOH/CHCl3 및 물을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 고체 (221.6 mg)를 CH3CN (10 ml)에 현탁시킨 후 28 % 암모니아 용액 (0.5 ml)을 0 ℃에서 상기 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하고 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 [MeOH/CHCl3(1:30), 그후 NH4OH/MeOH/CHCl3 (1:10:60)]를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 EtOH/에틸 에테르와 연마하여 N-(4-{4-[(2-아미노에틸)설포닐]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (60.4 mg)를 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00434
단계 9
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 8에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[2-({4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}설포닐)에틸]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00435
단계 10
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 9의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00436
제조 실시예 112: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[3-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 31의 단계 1과 유사한 방식으로 3-(메틸설포닐)벤조산으로부터 N-메톡시-N-메틸-3-(메틸설포닐)벤즈아미드를 제조하였다.
Figure pat00437
단계 2
무수 THF (100 ml)중의 N-메톡시-N-메틸-3-(메틸설포닐)벤즈아미드 (5 g)의 교반 용액에 DIBALH (22.6 ml)를 -78 ℃에서 N2 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후 0 ℃에서 MeOH로 퀀치하였다. AcOEt 및 1N-HCl을 혼합물에 첨가하고 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔류 오일 (3.38 g), 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (6.87 g) 및 THF (68 ml)를 실온에서 N2 분위기하에 배합하고 반응 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 AcOEt에 현탁시켰다. 고체를 여과하여 제거하고 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산/AcOEt (2:1)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2E)-3-[3-(메틸설포닐)페닐]아크릴레이트 (613.8 mg)를 황색 오일로 수득하였다.
Figure pat00438
단계 3
메틸 (2E)-3-[3-(메틸설포닐)페닐]아크릴레이트 (600 mg), MeOH (6 ml) 및 이어서 10 % 팔라듐 탄소 (99.9 mg)를 N2 분위기하에서 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기 (1 atm)하에 7 시간동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산/AcOEt (1:1→1:2)를 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-[3-(메틸설포닐)페닐]프로파노에이트 (283.3 mg)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure pat00439
단계 4
제조 실시예 47의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 3에서 수득한 화합물로부터 에틸 4-[3-(메틸설포닐)페닐]-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00440
단계 5
제조 실시예 46의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 4에서 수득한 화합물로부터 에틸 3-브로모-4-[3-(메틸설포닐)페닐]-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00441
단계 6
제조 실시예 46의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 5에서 수득한 화합물로부터 에틸 2-아미노-5-[3-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00442
단계 7
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 6에서 수득한 화합물로부터 에틸 2-(아세틸아미노)-5-[3-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00443
단계 8
에틸 2-(아세틸아미노)-5-[3-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-카복실레이트 (54.7 mg)를 N2 분위기하에서 THF (1 ml)에 현탁시킨 후 리튬 알루미늄 하이드라이드 (7.79 mg)를 현탁액에 0 ℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간동안 환류시킨 후 0 ℃에서 MeOH 및 1N-HCl로 퀀치하였다. 무수 MgSO4를 혼합물에 첨가하고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 현탁액을 진공중에서 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔류 오일 (114.8 mg), CHCl3 (1 ml), CH3CN (1 ml) 및 데스-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난 (88 mg)을 0 ℃에서 N2 분위기하에 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 CHCl3로 희석하였다. 유기 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 N-{4-포르밀-5-[3-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (61.2 mg)를 황색 무정형으로 수득하였다.
Figure pat00444
단계 9
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 단계 8에서 수득한 화합물로부터 N-{5-[3-(메틸설포닐)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00445
단계 10
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 9에서 수득한 화합물로부터 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[3-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
MS: 430(M+H)+
단계 11
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 10에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[3-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00446
단계 12
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 11에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00447
제조 실시예 113: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{5-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00448
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)메틸]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00449
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00450
제조 실시예 114: N-[4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-(4-모르폴리닐메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{5-(4-모르폴리닐메틸)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00451
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(4-모르폴리닐메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00452
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00453
제조 실시예 115: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[(3-옥소-1-피페라지닐)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-[(3-옥소-1-피페라지닐)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00454
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(3-옥소-1-피페라지닐)메틸]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00455
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00456
제조 실시예 116: 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-1-피페라진카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 9H-플루오렌-9-일메틸 4-({2-(아세틸아미노)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-피페라진카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00457
단계 2
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 9H-플루오렌-9-일메틸 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-피페라진카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00458
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1-피페라진카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00459
단계 4
DMF (0.8 ml)중의 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1-피페라진카복실레이트 (400 mg)의 용액에 피페리딘 (0.16 ml)을 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피페리딘 (0.16 ml)을 첨가하고 20 ℃에서 1 시간동안 교반한 후 40 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 그후, 20 ℃로 냉각하고 AcOEt (50 ml)를 첨가한 후 혼합물을 물 (10 mlx3) 및 염수 (10 ml)로 세척후 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공중에서 농축하여 크루드 담황색 오일 (463 mg)을 수득하였다. 크루드 오일을 용리제로 디클로로메탄/메탄올 (100:0)→(100:1)을 사용하여 NH 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(1-피페라지닐메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 무색 무정형으로 수득하였다.
Figure pat00460
단계 5
디클로로메탄 (0.3 ml)중의 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(1-피페라지닐메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트 (30 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.55 ㎕) 및 디메틸카바밀 클로라이드 (4.59 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ml)을 첨가한 후 혼합물을 디클로로메탄 (5 mlx3)으로 추출하고 추출물을 규조토상에서 건조시켰다. 유기층을 진공중에서 농축하여 크루드 오일을 수득하였다. 잔사를 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1)을 사용하여 분취용 실리카겔 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(디메틸아미노)카보닐]-1-피페라지닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 무색 오일로 수득하였다.
Figure pat00461
단계 6
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 5에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00462
제조 실시예 117: N-(4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-{[4-(4-모르폴리닐카보닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 116의 단계 5와 유사한 방식으로 제조 실시예 116의 단계 4에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(4-모르폴리닐카보닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00463
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00464
제조 실시예 118: N-(4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-{[4-(1-피롤리디닐카보닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 116의 단계 5와 유사한 방식으로 제조 실시예 116의 단계 4에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(1-피롤리디닐카보닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00465
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00466
제조 실시예 119: N-[4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-1-피페라지닐}메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 트리하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 116의 단계 5와 유사한 방식으로 제조 실시예 116의 단계 4에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-1-피페라지닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00467
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00468
제조 실시예 120: 3-{2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}-N,N-디메틸프로판아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 61의 단계 7과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카브알데하이드로부터 에틸 3-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]아크릴레이트를 제조하였다.
Figure pat00469
단계 2
에틸 (2E)-3-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]아크릴레이트와 에틸 (2Z)-3-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]아크릴레이트의 혼합물 (200 mg), THF (7 ml) 및 10 % Pd/C (392 mg)를 질소 분위기하에서 배합하였다. 혼합물을 20 ℃에서 3 atm 수소 분위기하에 배합하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 진공중에서 농축하여 에틸 3-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]프로파노에이트를 무색 무정형으로 수득하였다.
Figure pat00470
단계 3
제조 실시예 65의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 에틸 3-(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)프로파노에이트를 제조하였다.
Figure pat00471
단계 4
제조 실시예 42의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 3에서 수득한 화합물로부터 3-(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)프로판산을 제조하였다.
Figure pat00472
단계 5
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 4에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00473
단계 6
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 5에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00474
제조 실시예 121: 3-{2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}-N-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 120의 단계 4에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00475
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00476
제조 실시예 122: 3-{2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}프로판아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 120의 단계 4에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(3-아미노-3-옥소프로필)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00477
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00478
제조 실시예 123: 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-4-피페리딘카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 42의 단계 1과 유사한 방식으로 에틸 1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-4-피페리딘카복실레이트로부터 1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-4-피페리딘카복실산을 제조하였다.
Figure pat00479
단계 2
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(디메틸아미노)카보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00480
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00481
제조 실시예 124: 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸-4-피페리딘카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 123의 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(메틸아미노)카보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00482
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00483
제조 실시예 125: 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-피페리딘카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 123의 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(아미노카보닐)-1-피페리디닐]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00484
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00485
제조 실시예 126: (3R)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-3-피페리딘카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 에틸 (3R)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-3-피페리딘카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00486
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 에틸 (3R)-1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-피페리딘카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00487
단계 3
제조 실시예 42의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 (3R)-1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-피페리딘카복실산을 제조하였다.
Figure pat00488
단계 4
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 3에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(3R)-3-[(디메틸아미노)카보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00489
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 4에서 수득한 화합물로부터표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00490
제조 실시예 127: (3R)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸-3-피페리딘카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 126의 단계 3에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(3R)-3-[(메틸아미노)카보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00491
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00492
제조 실시예 128: (3S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-3-피페리딘카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 에틸 (3S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-3-피페리딘카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00493
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 에틸 (3S)-1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-피페리딘카복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00494
단계 3
제조 실시예 42의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 (3S)-1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카보닐)아미노][(tert-부톡시카보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-피페리딘카복실산을 제조하였다.
Figure pat00495
단계 4
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 3에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(3S)-3-[(디메틸아미노)카보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00496
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 4에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00497
제조 실시예 129: (3S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸-3-피페리딘카복사미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 128의 단계 3에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(3S)-3-[(메틸아미노)카보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00498
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00499
제조 실시예 130: N-{4-[2-(2-아미노-1H-벤즈이미다졸-6-일)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-카브알데하이드로부터 N-{4-[2-(3,4-디니트로페닐)비닐]-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00500
단계 2
제조 실시예 32의 단계 2 및 제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 N-{4-[2-(3,4-디아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00501
단계 3
MeOH (0.7 ml)중의 N-{4-[2-(3,4-디아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (70.8 mg)의 현탁액에 시아노겐 브로마이드 (25.3 mg)를 첨가한 후 혼합물을 20 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-NaOH (0.239 ml)를 첨가하고 혼합물을 진공중에서 농축하였다. 잔사에 CHCl3:MeOH = 10:1 (10 ml)를 첨가하고 불용 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 용리제로 CHCl3/MeOH (100:1→10:1)를 사용하여 NH 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2:Et2O = 2:1로 고형화하여 N-{4-[2-(2-아미노-1H-벤즈이미다졸-6-일)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure pat00502
제조 실시예 131: N-{4-[2-(2-아미노-1H-벤즈이미다졸-6-일)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 1의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카브알데하이드로부터 N-{4-[2-(3,4-디니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00503
단계 2
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 N-{4-[2-(3,4-디아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00504
단계 3
제조 실시예 130의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00505
제조 실시예 132: N-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{5-[(메틸아미노)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00506
단계 2
디클로로메탄 (0.5 ml)중의 N-{5-[(메틸아미노)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (46.8 mg)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (27 ㎕) 및 아세틸 클로라이드 (10 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 (5 ml), N,N-디이소프로필에틸아민 (27 ㎕) 및 아세틸 클로라이드 (10 ㎕)를 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 5 분동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨 수성 용액 (5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과후 증발시켜 황색 고체 (67.8 mg)를 수득하였다. 크루드 화합물을 용리제로 클로로포름/메탄올 (20:1)을 사용하여 분취용 실리카겔 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-({2-(아세틸아미노)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸아세트아미드를 황색 고체로 수득하였다.
Figure pat00507
단계 3
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 N-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00508
단계 4
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 3에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[아세틸(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00509
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 4에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00510
제조 실시예 133: N-[4-(2-{4-[(2-아미노에틸)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 디하이드로클로라이드의 합성
단계 1
톨루엔중의 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (100 mg)의 현탁액에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카바메이트 (87.5 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 l)을 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (10 ml)을 첨가한 후 유기층을 분리하여 포화 수성 NaCl로 세척후 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 교반후 진공중에서 농축하여 tert-부틸 {2-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]에틸}카바메이트를 담갈색 무정형으로 수득하였다.
Figure pat00511
단계 2
제조 실시예 10의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00512
제조 실시예 134: N-{4-[3-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
무수 테트라하이드로푸란 (50 ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 테트라하이드로푸란 (100 ml)중의 (3-브로모페닐)아세트산 (10 g)을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 냉각후, 반응 혼합물에 물 및 수성 로쉘(Rochelle) 염을 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 더 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하여 2-(3-브로모페닐)에탄올을 수득하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용된다.
Figure pat00513
단계 2
N,N-디메틸포름아미드 (100 ml)중의 2-(3-브로모페닐)에탄올 (7 g)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.77 g) 및 이미다졸 (2.84 g)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 mlx2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [2-(3-브로모페닐)에톡시](tert-부틸)디메틸실란을 무색 오일로 수득하였다.
Figure pat00514
단계 3
테트라하이드로푸란 (20 ml)중의 1.6 g의 [2-(3-브로모페닐)에톡시](tert-부틸)디메틸실란의 용액에 헥산중 n-BuLi (1.57M, 3.88 ml)를 -70 ℃에서 첨가한 후 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 분동안 교반하였다. 용액에 디메틸아세트아미드 (1.42 ml)를 동일 온도에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 8 ml의 1N HCl을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 진공중에서 농축하였다. 잔사를 용리제로 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (20/1-10/1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]에타논 (350 mg)을 무색 오일로 수득하였다.
Figure pat00515
단계 4
테트라하이드로푸란 (4 ml)중의 1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]에타논 (755 mg)의 용액에 브롬 (168 ml)을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 25 ℃C에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 포화 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하에 농축하여 크루드한 2-브로모-1-[3-(2-하이드록시에틸)페닐]에타논을 무색 오일로 수득하였다. 이 화합물은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용된다.
단계 5
테트라하이드로푸란 (15 ml)중의 2-브로모-1-[3-(2-하이드록시에틸)페닐]에타논 (크루드, 658 mg)의 용액에 1-아세틸-2-티오우레아 (320 mg)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 잔류 무색 결정을 여과하여 수집하였다. 결정을 이소프로필 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켜 N-{4-[3-(2-하이드록시에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (514 mg)를 무색 결정으로 수득하였다.
Figure pat00516
단계 6
CH2Cl2 (10 ml)중의 N-{4-[3-(2-하이드록시에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (300 mg)의 현탁액에 메탄설포닐 클로라이드 (106 ㎕) 및 트리에틸아민 (207 ㎕)을 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 용리제로 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{3-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸 메탄설포네이트 (388 mg)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure pat00517
단계 7
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)중의 2-{3-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸 메탄설포네이트 (388 mg)의 용액에 디-tert-부틸이미노디카복실레이트 (322 mg) 및 K2CO3 (236 mg)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 감압하에 농축하였다. 생성된 N-{4-(3-[2-{디-(tert-부톡시카보닐)아미노}에틸]페닐)-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 함유하는 무색 오일은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용된다.
단계 8
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 7에서 수득한 화합물로부터 N-{4-[3-(2-아미노에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00518
단계 9
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 단계 8에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(2-{3-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)아미노]메틸리덴}비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00519
단계 10
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 9에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00520
제조 실시예 135: N-(4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
*제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-(tert-부톡시카보닐아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-카브알데하이드로부터 tert-부틸 N-{4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{(E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]비닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00521
단계 2
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 1에서 수득한 화합물로부터 tert-부틸 N-{4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00522
단계 3
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 2에서 수득한 화합물로부터 N-(4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00523
단계 4
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 단계 3에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(E)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카바메이트를 제조하였다.
Figure pat00524
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 4에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00525
VAP-1 저해제로 유용한 본 발명에 따른 화합물이 하기 표에 수록되었다.
Figure pat00526
Figure pat00527
Figure pat00528
Figure pat00529
Figure pat00530
Figure pat00531
Figure pat00532
Figure pat00533
Figure pat00534
Figure pat00535
Figure pat00536
Figure pat00537
Figure pat00538
실시예 1
인간 및 래트 혈장에서 VAP-1 효소 (SSAO) 활성에 대한 화합물 A의 저해 효과
인공 기질로 14C-벤질아민을 사용하여 방사화학-효소 어세이로 인간 및 래트 혈장 둘 다에서 VAP-1 효소 (SSAO) 활성을 평가하였다. 혈장으로부터 준비한 효소 현탁액을 96-웰 마이크로플레이트에서 화합물 A와 30 분간 실온에서 예비배양하였다. 그후, 효소 현탁액을 37 ℃에서 14C-벤질아민 (2x10-5 mol/l 최종 농도)과 50 ㎕의 최종 농도로 1 시간동안 인큐베이션하였다. 2 몰/l (50 ㎕)의 시트르산을 첨가하여 효소 반응을 종결시켰다. 산화된 생성물을 200 ㎕의 톨루엔 신틸레이터(scintillator)로 직접 추출하고, 그의 방사활성을 섬광 분광기(scintillation spectrometer)로 측정하였다. 모노아민 옥시다제(MAO) 및 디아민 옥시다제(DAO, 히스타미나제) 활성을 또한 기질로 각각 14C-페닐에틸아민 및 14C-푸트레신을 사용하여 유사한 방법으로 결정하였다. cDNA 라이브러리로부터 클로닝된 DAO를 인간 DAO 어세이에 사용하였다. 저해 활성을 IC50 (μmol/l) 값으로 나타내었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 A는 인간 및 래트 혈장 SSAO의 효소 활성을 완전히 저해하였지만, 다른 아민 옥시다제, 예컨대 인간 혈소판 MAO 및 클로닝된 DAO의 효소 활성은 제해하지 못하였다.
다양한 아민 옥시다제 활성에 대한 화합물 A의 저해 효과(IC50 값, μM)
인간 혈장
SSAO		 래트 혈장
SSAO		 인간 혈소판
MAO		 클로닝된 인간
DAO
0.15 0.012 >100 >100
실시예 2
당뇨 래트에서 안구 투과성에 대한 화합물 A의 효과
래트를 20 시간 굶긴 후, 2 mmol/l의 시트레이트 완충액 (pH 4.5)중의 스트렙토조토신 (STZ)을 65 mg/ml/kg으로 복강내 (i.p.) 주입하여 래트에 당뇨를 유발하였다. 동시에 대조 래트에 동일 부피의 2 mmol/l 시트레이트 완충액을 주입하였다. 비색법으로 혈장 글루코스 수준을 조사하였다. STZ 처리 3일째 래트는 혈장 글루코스 수준이 350 mg/dl인 당뇨로 진단되었다.
STZ 처리 2주후부터 2주동안 매일 화합물 A로 처리하였다. 화합물 A로 최종 처리하고 24 시간후, 플루오레세인 용액을 정맥내 주입(40 mg/ml/kg)하고 30 분후 유리체로의 색소 유출로 안구내 혈관 투과성을 조사하였다. 투과도를 형광광도계에 의해 측정된 플루오레세인 농도의 유리체/혈장 비로 나타내었다. 동시에, 기질로 14C-벤질아민 (2x10-5 mol/l의 최종 농도)을 사용하여 방사화학-효소 어세이로 혈장 SSAO 활성을 조사하였다.
STZ 처리 4 주후 당뇨 래트에서 안구 투과의 유의적인 증가가 조사되었으며, 정상 혈당의 정상 래트의 것과 비교될만 하였다. STZ 처리 2 주후부터 화합물 A (10 mg/kg, s.c. u.i.d.)로 매일 처리한 래트에서 STZ 대조군에 비해 안구 투과성이 개선되었다 (표 2 참조). STZ 처리 4 주후에 당뇨 래트에서 혈장 SSAO 효소 활성이 또한 증가되었으나, 화합물 A로의 처리로 증가된 혈장 SSAO 활성이 용량-의존 방식으로 저해되었다 (표 3 참조).
플루오레세인 농도의 유리체/혈장 비 (×10-3)
정상 STZ 대조군 화합물 A 처리군
3.30±0.38** 8.93±1.14 5.39±0.73**
값은 10 마리의 래트에 대한 평균 ±S.E.M.이다. **p<0.01 vs 듀넷 테스트(Dunnett's test)에 의한 STZ 대조군에 상응하는 값.
혈장 SSAO 활성 (pmol/min/ml)
정상 STZ 대조군 화합물 A 처리군
4.40±0.34** 10.0±0.73 2.51±0.26**
값은 10 마리의 래트에 대한 평균 ±S.E.M.이다. **p<0.01 vs 듀넷 테스트에 의한 STZ 대조군에 상응하는 값.
실시예 3
실시예 2와 유사한 방식으로, 안구 투과에 대한 각종 VAP-1 저해제의 효과를 당뇨 래트에서 조사하였다.
STZ 처리 2 주후부터 화합물 B (각각 0.003%, 점안, u.i.d. 및 0.1 mg/kg, s.c.)를 매일 투여한 래트에서 STZ 대조군에 비해 안구 투과성이 개선되었다 (표 4 참조).
플루오레세인 농도의 유리체/혈장 비 (×10-3)
화합물 정상 STZ 대조군 화합물 처리군
화합물 B
0.003%, 점안		 6.75±0.63** 14.8±0.77 9.86±1.65**
화합물 B
0.1 mg/kg, s.c.		 9.30±0.66** 15.6±1.16 7.54±0.80**
값은 10 마리의 래트에 대한 평균 ±S.E.M.이다. **p<0.01 vs 듀넷 테스트에 의한 STZ 대조군에 상응하는 값.
실시예 4
STZ 당뇨 래트에서 망막 VAP-1 활성에 대한 화합물 A의 점안 효과
실시예 2와 동일한 방식으로 준비한 STZ 당뇨 래트의 눈에 화합물 A의 0.1% 용액을 점안하였다 (10 ㎕/눈). 정상군 및 STZ 대조군에 비히클을 점안하였다. 점안하고 6 시간 경과후, 래트로부터 망막을 떼어내 망막 VAP-1 활성을 조사하였다.
표 5에 보여진 바와 같이, 화합물 A는 STZ 당뇨 래트에서 망막 VAP-1 활성을 완전히 저해하였다.
망막 VAP-1 활성 (pmol/min/mg 단백질)
화합물 A 정상 STZ 대조군 화합물 A 처리군
0.1%, 점안 5.97±1.12 8.22±2.60 4.86±0.70
값은 4 마리의 래트에 대한 평균 ±S.E.M.이다.
실시예 5
STZ 당뇨 래트에서 망막 VEGF 수준 증가에 대한 화합물 A의 효과
STZ 당뇨 래트를 실시예 2와 동일한 방식으로 준비하였다. 화합물 A (0.1 mg/kg, sc, u.i.d.)를 STZ 투여 3 일 내지 8 주후부터 투여하였다. 정상군 및 STZ 대조군을 비히클로 처리하였다. STZ를 투여하고 8 주째에 래트로부터 망막을 떼어내고 뮤린(Murine) VEGF ELISA 키트를 사용하여 망막 VEGF 수준을 조사하였다.
표 6에 보여진 바와 같이, 화합물 A는 STZ 당뇨 래트에서 망막 VEGF 수준을 완전히 저해하였다.
망막 VEGF 수준을 수준 (pg/mg 단백질)
화합물 A 정상 STZ 대조군 화합물 A 처리군
0.1 mg/kg,
sc, u.i.d.		 33.4±1.95* 42.7±3.47 28.3±2.72**
값은 10 마리의 래트에 대한 평균 ±S.E.M.이다. **p<0.05, **p<0.01 vs 듀넷 테스트(Dunnett's test)에 의한 STZ 대조군에 상응하는 값.
상기 결과는 VAP-1 저해제가 혈관 과투과 질환(황반 부종 제외)을 치료하는데 유용함을 보여준다.
본 출원은 그의 전체내용이 본 원에 참고로 인용되는 미국 출원 제 60/458,370호에 의거한다.

Claims (5)

  1. 활성 성분으로 VAP-1 저해제를 포함하는 혈관 과투과 질환 치료용 약제학적 조성물로서,
    혈관 과투과 질환은 노인성 황반 변성, 노인성 원반 황반 변성, 안검 부종, 망막 부종, 맥락망막병증, 신생혈관 황반병증, 신생혈관 녹내장, 포도막염, 홍채염, 안구내염, 전체안구염, 전이 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 섬모체염, 공막염, 상공막염, 시각 신경염, 안구뒤 시각 신경염, 각막염, 눈꺼풀염, 삼출 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 동전 각막염, 티제슨(Thygeson) 각막염, 진행성 무렌(Mooren) 궤양, 박테리아 또는 바이러스 감염 및 안과 수술에 의한 안구 염증성 질환, 물리적 눈 손상에 의한 안구 염증성 질환, 가려움, 발적, 부종 및 궤양을 포함한 안구 염증성 질환에 의한 증상, 경화부종 또는 혈관신경 부종이고,
    VAP-1 저해제는 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염인 조성물:
    [식 I]
    Figure pat00539

    상기 식에서,
    1, 3-티아졸 고리는
    (1) 할로겐;
    (2) 알콕시카보닐;
    (3) 메틸설포닐로 치환되거나 비치환된 아릴;
    (4) 식: -CONRaRb의 그룹(여기에서, Ra는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Rb는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다);
    (5) 식: -CONH-(CH2)k-아릴의 그룹(여기에서 k는 0 내지 6의 정수이고, 아릴은 -NO2, -SO2-(C1 -6 알킬), -CF3 및 -O-아릴로 구성된 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체를 가질 수 있다);
    (6) 식 -CONH-(CH2)m-헤테로사이클의 그룹(여기에서 m은 0 내지 6의 정수이다);
    (7) 식 -CO-헤테로사이클의 그룹(여기에서 헤테로사이클은 -CO-(C1 -6 알킬), -CO-O-(C1-6 알킬), -SO2-(C1 -6 알킬), 옥소 및 식 -CONRcRd(여기에서 Rc는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Rd는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체를 가질 수 있다);
    (8) 식 -(CH2)n-아릴의 그룹(여기에서 n은 1 내지 6의 정수이고; 아릴은 -S-(C1-6 알킬), -SO2-(C1 -6 알킬), -CO2-(C1 -6 알킬), -NHCO-O-(C1 -6 알킬) 및 식 -CONReRf의 그룹(여기에서 Re는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, Rf는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체(들)를 가질 수 있다);
    (9) 식 -(CH2)o-헤테로사이클의 그룹(여기에서 o는 0 내지 6의 정수이고; 헤테로사이클은 옥소, -CO-(C1 -6 알킬), -CO-O-(C1 -6 알킬), -SO2-(C1 -6 알킬), -CO-헤테로사이클(여기에서 헤테로사이클은 C1 -6 알킬 및 할로겐으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체(들)를 가질 수 있다), 및 식 -CONRgRh의 그룹(여기에서 Rg는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 Rh는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체(들)를 가질 수 있다);
    (10) 식 -(CH2)p-NRiRj의 그룹(여기에서 p는 0 내지 6의 정수이고; Ri는 수소, 아실, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, Rj는 수소, 아실, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, C1 -6 알킬은 식 -CONRkRl의 그룹(여기에서 Rk는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 Rl은 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체(들)를 가질 수 있다);
    (11) 식 -CON(H 또는 C1 -6 알킬)-(CHRm)q-T의 그룹(여기에서 q는 0 내지 6의 정수이고; Rm은 수소, 아르알킬 또는 C1 -6 알킬이며, 이는 -OH 및 -CONH2로 구성된 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체(들)를 가질 수 있고; T는 수소, 식 -CONRnRo의 그룹(여기에서 Rn은 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 Ro는 수소, C1-6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다), -NH-CO-Rp(여기에서 Rp는 C1 -6 알킬 또는 아르알킬이다), -NH-SO2-(C1 -6 알킬), -SO2-(C1 -6 알킬), -헤테로사이클(여기에서 헤테로사이클은 1 내지 3개의 옥소를 가질 수 있다) 또는 -CO-(헤테로사이클)이다; 및
    (12) 식 -(CH2)r-CO-NRtRu의 그룹(여기에서 r은 1 내지 6의 정수이고; Rt는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, Ru는 수소, C1 -6 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다)에서 선택된 치환기에 의해 5번 위치에서 치환될 수 있다;
    Y는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌 또는 -CONH-이고;
    Z는 하기 식의 그룹이며:
    Figure pat00540

    여기에서,
    R2는 식 -A-B-D-E의 그룹이고,
    여기에서,
    A는 결합, C1 -6 알킬렌, -NH- 또는 -SO2-이며;
    B는 결합, C1 -6 알킬렌, -CO- 또는 -O-이고;
    D는 결합, C1 -6 알킬렌, -NH- 또는 -CH2NH-이며;
    E는 아미노, tert-부톡시카보닐아미노, -N=CH2 또는
    Figure pat00541
    이고,
    여기에서,
    R3는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬티오 또는 -NH-R4(여기에서, R4는 수소, -NH2 또는 C1 -6 알킬이다)이다.
  2. 제 11 항에 있어서,
    Z는 하기 식의 그룹이고:
    Figure pat00542

    여기에서 R2는 하기 식의 그룹:
    Figure pat00543

    (여기에서, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 C1 -6 알킬렌이고, R4는 수소, -NH2 또는 C1-6 알킬이다); -NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
    Figure pat00544

    Figure pat00545

    인 조성물.
  3. 제 12 항에 있어서,
    R2가 하기 식의 그룹:
    Figure pat00546

    (여기에서, G는 결합, -NHCOCH2- 또는 C1 -6 알킬렌이고, R4는 수소 또는 C1 -6 알킬이다); -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
    Figure pat00547

    인 조성물.
  4. 제 11 항에 있어서, VAP-1 저해제가
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 또는
    N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드; 또는 약제학적으로 허용되는 염인 조성물.
  5. 제 11 항에 있어서,
    제 1 항에 있어서, VAP-1 저해제가
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드; 또는 약제학적으로 허용되는 염인 조성물.
KR1020127007946A 2003-03-31 2004-03-31 혈관 과투과 질환의 치료방법 KR20120045062A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45837003P 2003-03-31 2003-03-31
US60/458,370 2003-03-31

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057018312A Division KR101267552B1 (ko) 2003-03-31 2005-09-28 혈관 과투과 질환의 치료방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120045062A true KR20120045062A (ko) 2012-05-08

Family

ID=33131786

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127007946A KR20120045062A (ko) 2003-03-31 2004-03-31 혈관 과투과 질환의 치료방법
KR1020057018312A KR101267552B1 (ko) 2003-03-31 2005-09-28 혈관 과투과 질환의 치료방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057018312A KR101267552B1 (ko) 2003-03-31 2005-09-28 혈관 과투과 질환의 치료방법

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20060229346A1 (ko)
EP (1) EP1608365B1 (ko)
JP (1) JP4758337B2 (ko)
KR (2) KR20120045062A (ko)
CN (1) CN1794988B (ko)
CA (1) CA2520957C (ko)
WO (1) WO2004087138A1 (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101154163B1 (ko) * 2003-01-27 2012-06-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 티아졸 유도체 및 ｖａｐ-1 저해제로서의 용도
ATE442849T1 (de) * 2004-03-18 2009-10-15 R Tech Ueno Ltd Wässrige zusammensetzung mit einem thiazol- derivat
US20070254931A1 (en) * 2004-07-27 2007-11-01 Astellas Pharma Inc. Thiazole Derivatives Having Vap-1 Inhibitory Activity
FI20050640A0 (fi) * 2005-06-16 2005-06-16 Faron Pharmaceuticals Oy Yhdisteitä amiinioksidaasista riippuvien sairauksien tai häiriöiden hoitoon tai estoon
PT2826770T (pt) * 2005-06-24 2018-12-18 Biotron Ltd Compostos acilguanidinas com atividade antiviral
WO2008066145A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-05 R-Tech Ueno, Ltd. Dérivé de thiazole et son utilisation en tant qu'inhibiteur de la vap-1
CA2691520A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 R-Tech Ueno, Ltd. Composition for ophthalmic disease associated with hypoxia or ischemia
CN101903045B (zh) * 2007-10-19 2013-03-13 株式会社·R-技术上野 用于治疗白内障的药物组合物
WO2009061830A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions associated with angiogenesis using a vascular adhesion protein-1 (vap-1) inhibitor
JP2011504485A (ja) * 2007-11-21 2011-02-10 ファーマクシス リミテッド Ｓｓａｏ／ｖａｐ−１のハロアリルアミン阻害剤およびその用途
TWI437986B (zh) 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
TWI490214B (zh) 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
UA112154C2 (uk) 2009-09-08 2016-08-10 Біоті Терапіс Корп. Застосування повністю людського анти-vap-1-антитіла для лікування фіброзних станів
FI20115234A0 (fi) 2011-03-08 2011-03-08 Biotie Therapies Corp Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä
RS56136B1 (sr) 2011-03-15 2017-10-31 Astellas Pharma Inc Jedinjenje guanidina
CN108658892A (zh) 2012-02-01 2018-10-16 希望之城 核糖核苷酸还原酶抑制剂
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
CA2915163A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
HUE042625T2 (hu) 2014-04-15 2019-07-29 Pecsi Tudomanyegyetem Szemikarbazid-szenzitiv amin-oxidáz gátlók fájdalomcsillapítóként való alkalmazásra traumás neuropátiában és neurogén gyulladásban
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
JP2018076236A (ja) 2015-06-05 2018-05-17 株式会社アールテック・ウエノ がんを処置するための医薬組成物
JP2019502672A (ja) 2015-12-07 2019-01-31 ベネボレンタイ ケンブリッジ リミティド 疼痛の治療のためのｖａｐ−１阻害剤
CN107271348B (zh) * 2017-07-06 2019-11-15 苏州大学 一种医用人造管道渗透性能测试系统及其使用方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982002386A1 (en) * 1981-01-13 1982-07-22 Sakano Isao Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same
US4699928A (en) * 1984-07-13 1987-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Fluoroallylamine derivatives
IT1181871B (it) * 1985-04-01 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Inibitori selettivi delle benzilamminossidasi rispetto ad altre amminossidasi
US4650907A (en) * 1985-12-05 1987-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Nonaromatic fluoroallylamine MAO inhibitors
US4916151A (en) * 1985-12-05 1990-04-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of treating parkinson's syndrome
US4943593A (en) * 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) * 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5021456A (en) * 1988-02-25 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5059714A (en) * 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
EP0592664B1 (en) * 1991-03-07 2000-07-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Derivatives of diphenylthiazole with antiinflammatory activity
EP0639972A1 (en) * 1992-05-15 1995-03-01 University Of Saskatchewan Method for preventing endothelium damage in mammals and for alleviating pain associated with gout and arthritis
WO1997024343A1 (en) * 1995-12-29 1997-07-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
NZ523463A (en) * 2000-07-05 2004-06-25 Biotie Therapies Corp Inhibitors of copper-containing amine oxidases
EP1326835A1 (en) * 2000-10-05 2003-07-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
ES2254611T3 (es) * 2001-05-11 2006-06-16 Pfizer Products Inc. Derivados de tiazol.
US6982286B2 (en) * 2001-07-12 2006-01-03 Biotie Therapies Corp. Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases
AR038703A1 (es) * 2002-02-28 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol y uso como inhibidor de quinasa p i 3
KR101154163B1 (ko) * 2003-01-27 2012-06-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 티아졸 유도체 및 ｖａｐ-1 저해제로서의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006522110A (ja) 2006-09-28
EP1608365A1 (en) 2005-12-28
CN1794988B (zh) 2010-07-28
WO2004087138A1 (en) 2004-10-14
KR101267552B1 (ko) 2013-05-27
EP1608365B1 (en) 2013-10-02
CA2520957A1 (en) 2004-10-14
KR20060023522A (ko) 2006-03-14
CN1794988A (zh) 2006-06-28
US20060229346A1 (en) 2006-10-12
CA2520957C (en) 2013-08-06
US20080119462A1 (en) 2008-05-22
JP4758337B2 (ja) 2011-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101267552B1 (ko) 혈관 과투과 질환의 치료방법
KR101154163B1 (ko) 티아졸 유도체 및 ｖａｐ-1 저해제로서의 용도
JP6243882B2 (ja) 眼球浮腫、血管新生および関連疾患を処置するための組成物および方法
KR20070050932A (ko) Ｖａｐ―１ 억제 활성을 가지는 티아졸 유도체
US8507690B2 (en) Thiazole derivative and use thereof as VAP-1 inhibitor
US20080015202A1 (en) Thiazole Derivatives Having Vap-1 Inhibitory Activity
US20220016086A1 (en) Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
AU2014233363A1 (en) Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
JP2008512346A5 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
WITB Written withdrawal of application