CZ302559B6 - Zarízení typu stríkacky a zpusob plnení jeho zásobníku - Google Patents

Abstract

Zarízení je spuštené pístem (29) pro prevedení prípravku do roztoku, suspenze nebo disperze v kapalné forme, která je uvnitr druhého zásobníku (13), uzavreného na jednom konci pevným prvkem (27) a na druhém konci pístem (29) a vytvárejícího cást tela stríkacky. Nekapalná složka (14) prípravku je plnena do druhého zásobníku (13) stríkacky a kapalná složka (12) prípravku je plnena do prvního zásobníku (11) a složky se nachází vzájemne oddelene. Prevedení prípravku se provádí prenosem kapalné složky (12) pres píst (29) druhého zásobníku (13) použitím jehly (18) vložené do pístu (29). Píst (29) má blokovací mechanismus (16) na druhém zásobníku (13). Zpusob prípravy plnení probíhá uvnitr válcového druhého zásobníku (13), který je na jedné strane uzavren injekcním pístem (29). Složky (14), s výhodou lyofilizované, urcené k plnení jsou vkládány do druhého zásobníku (13) ze strany pístu (29) pred tím, než je druhý zásobník (13) uzavren pístem (29). Druhý zásobník (13) je trubice nebo patrona, která je predem uzavrena na druhé strane.

Description

Předložený vynález se týká zařízení pro přípravu v obtížných podmínkách roztoku, suspenze nebo disperze, například injektovatelných přípravků, výhodně podle vakuové rekonstituční procedury nazývané VAC („Vacuum Automatic Control“), které se týká předchozí francouzská patentová přihláška ě. 96/06886. Předložený vynález se také týká přípravy a způsobu balení uvedených přípravků v uvedených zařízeních, ve kterém zásobník uvedených zařízení obsahuje pevnou část uvedeného přípravku, která je potom uzavřena na straně pístu, což zabraňuje jeho injekci nebo jeho uvolnění po rekonstituci.

Dosavadní stav techniky

Zařízení podle předloženého vynálezu se výhodně používá jako zařízení, ve kterém je část přípravku vakuově zpracována a další je tvořena kapalnou složkou konečného přípravku, přičemž každá složka je plněna do zvláštního zásobníku vytvářejícího část uvedeného zařízení.

U terapeutických přípravků a, uvedeno jako příklad, obzvláště v případě injektovatelných forem, je někdy užitečné, výhodné nebo dokonce nevyhnutelné oddělit jeho složky. Zařízení a způsob, kterých se týká předložený vynález jsou konkrétněji užitečné v případech, kdy jedna část uvedených složek je ve formě, který není kapalná a druhá je v kapalné formě. Obzvláště, mohou být uvedené zařízení a způsob aplikovány na libovolný lyofílizát injektovatelných roztoků, na prášek nebo jinou vakuově připravenou pevnou látku, tak, že po rekonstituci mohou tvořit kapalnou látku, gel nebo injektovatelnou pastovitou látku.

Jako příklad formy ilustrující použitelnost předloženého vynálezu, aniž by tím byla omezena možnost jeho použití v jiných aplikacích, je možno uvést injektovatelné formy, ve kterých jedna část je v suché nebo pevné formě a druhá složka je kapalné injekční vehikulum.

Přesněji pevná část obecně obsahuje účinnou složku a může být v lyofdizované formě a injekční vehikulum může být vodný přípravek určený pro hydrataci suché formy před injekcí. Cílem je rekonstituovat roztok nebo suspenzi nebo dokonce injektovatelnou disperzi.

Tento typ injektovatelné formy je široce používán a důvody proč je používán spíše než smíchaná kapalná forma jsou také dobře známy.

Obzvláště mohou být uvedeny problémy stability nebo slučitelnosti složek v kapalné směsi. Ačkoliv takové oddělené balení v pevné a kapalné složce umožňuje zlepšení v jistých bodech, jako je například konzervace přípravku v průběhu času za teplot slučitelných s jeho transportem a skladováním, zůstává faktem, že toto uspořádání přináší četné specifické problémy související obzvláště s existencí dvou subsystémů.

Obvyklé řešení tohoto typu přípravy je plnit pevnou nebo lyofílizovanou formu do lahvičky, která se hydratuje v okamžiku použití přenosem injekčního kapalného média stříkačkou pomocí jehly vsunuté zátkou lahvičky. Jakmile je hydratován, přípravek se obecně nasaje stejnou jehlou uvedené stříkačky. Tato stříkačka může být předem naplněna kapalinou z ampule nebo první lahvičky nebo stříkačka může být předem naplněna kapalnou fází směsi.

Tato relativně komplikovaná operace uvádí jednotlivé složky přípravku několikrát do pohybu a představuje riziko kontaminace (nebo kontaktu s jehlou) jak pro uživatele, tak i pro přijímají- 1 CZ 302559 B6 čího pacienta. Variabilita výsledků a proto také poskytovaného léčení zůstává podstatným způsobem závislá na nepředvídatelných parametrech jako jsou zručnost nebo praxe operátora.

Byl proto vyvinut jistý počet technických řešení zařízení ve snaze zjednodušit tuto přípravu a/nebo snížit související rizika.

Jistá řešení zůstávají velmi blízká standardní proceduře, která vychází z přípravy několika prvků a snaží se pouze snížit částečně riziko nebo problém. Tak je tomu obzvláště v případě technických řešení, ve kterých je mezi lahvičku a stříkačku vložen zprostředkující prvek pro zjednoduio šení injekce a opětného odsátí kapaliny. Mohou být uvedena například zařízení Monovial® společnosti Becton Díckinson nebo Víal-Mate® společnosti Baxter.

Ačkoliv tento přístup stěží zjednodušuje přípravu v obtížných podmínkách a nespadá do kategorie předem plněných zásobníků nebo stříkaček, je farmaceutickými firmami oceňován především i? proto, že nemění počáteční plnění pevné látky do lahviček, ani plnění a způsob léčení, které jsou plně vyzkoušeny a známy a používají existující vybavení.

Existují pochopitelně radikálnější nové přístupy k zařízení, které se snaží zjednodušit problém a které obvykle zahrnují předem plněné zásobníky nebo stříkačky. Například může být citováno použití dvoukomorových stříkaček, které jsou obecně vybaveny odchylovacími prostředky nebo bočníky, ve kterých mobilní separátory, které jsou vytvořeny mezi dvěma částmi téhož zásobníku mohou být deaktivovány. Jako příklad mohou být uvedeny stříkačky Hypack liqui-dry® společnosti Becton Díckinson nebo stříkačky Lyoject® společnosti Vetter. V tomto případě mobilní separátor je píst, který se v okamžiku rehydratace pohybuje odbočkou, vytvořenou ve stěně stří25 kačky.

Toto elegantní řešení má výhodu, že omezuje injektovatelné prvky na jediné jednotné zařízení. Ve své základní verzi toto řešení může přinášet riziko chyby nebo nesprávné obsluhy během operace převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze; jistá používaná zlepšení však umožňují, aby tato rizika byla podstatně omezena.

Hlavní nevýhoda takového zařízení pro farmaceutický průmysl zůstává spojena s plněním dvou složek do jednoho zásobníku, přičemž jedna ze složek je kapalná a druhá je tuhá a přitom tyto složky obvykle ani zdaleka nemají podobné způsoby zpracování a/nebo sterilizace, pokud je pev35 ná složka připravena lyofilízací. Další nevýhodou je v tomto případě velikost nebo objem, který zaujímá dvoukomorový prvek v lyofilizačním zařízení, kde část zásobníku určená pro kapalnou část může být dvojnásobně velká ve srovnání s oddělenými zásobníky.

Kromě toho zde je riziko stability, související s blízkostí a možností kontaktu mezi dvěma částmi zásobníku přes mobilní separátor nebo píst.

Pro vyřešení tohoto problému byly navrženy další přístupy umisťování složek do jednoho zařízení, ve kterých uchovávání složek je v tomto případě prováděno ve dvou skutečně oddělených zásobnících.

Jako příklad řešení v tomto směru může být uvedena patentová přihláška PCT WO 94/13344 (Meyer), která popisuje zařízení, ve kterém rozpouštědlo nebo kapalina je uchovávána v zásobníku, který může být standardním zásobníkem a druhá část přípravku (která může být lyofilizovaná) je obsažena v přímé specifické trubicí s uzavřenou základnou.

Písty nazývané „uzávěr-píst-ventil“ jsou charakteristické a konkrétně trubkové písty, které mají drážky pro polohování při lyofil izaci, což je synonymem pro mrtvé prostory.

Zařízení se navrhuje jako plně sestavené, což znamená provádění této operace v aseptických podmínkách nebo znamená dodatečnou sterilizaci souboru kapalina-pevná látka, kde je nebezpečí, že bude neslučitelná s jednou z fází nebo se současným provedením jistých direktiv. V tomto směru toto zařízení neřeší problém jednotného plnění a tudíž jednotného zpracování zařízení se dvěma komorami.

V závislosti na rozsáhlém průmyslovém zpracování jistých způsobů plnění standardních zásobníků a známých potřeb aseptické přípravy nebo obvyklé dodatečné sterilizace by, bylo velmi žádoucí mít v tomto specifickém případě přípravek ve dvou podjednotkách zařízení, které zjednodušuje a zabezpečuje přípravu v obtížných podmínkách a současně umožňujíce použití standardních způsobů zpracování zásobníkových subsystémů. Tento požadavek výhodně zahrnuje použití předem naplněných prostředků, což vylučuje problematické přenosy. Pro jisté velmi choulostivé nebo pokročilé produkty je důležité vyloučit míchání a pohyby způsobovanými těmito přenosy.

Další aspekt problému souvisejícího s operacemi míchání dvou částí přípravku a jeho následným odplynováním (s rizikem kontaminace v závislosti na rozsahu a době kontaktu s okolním prostředím) zdůvodňuje potřebu hledání zařízení, ve kterých míchání je zjednodušeno, a pokud je to možné, prováděno bez předchozího kontaktu s vnějším okolím a především zařízení, ve kterých může být od plynování vyloučeno.

Způsob, kterým se převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze provádí a především rychlost jejího provádění a ztráty spojené s přenosem a odplynováním zůstávají, bez ohledu na zařízení, náhodnými parametry, které mohou vést k nereprodukovatelným výsledkům.

Francouzská patentová přihláška č. 96/06886 popisuje způsob, při kterém toto převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze je automatické po aktivaci působením vakua a ve které operace od plyn o vání je zcela jednoduše vypuštěna.

Podstata vynálezu

Přihlašovatel nyní vynalezl výhodné zařízení, které splňuje všechny výše uvedené požadavky, Například ve formě uspořádání „ve stříkačce“, které je velmi podobné uspořádání, které dovoluje provádět stejné terapeutické kroky a používat většinu standardních zásobníků. V těchto zařízeních a těchto uspořádáních je nekapalná část přípravku určeného k injekci plněna v tělese stříkačky a kapalná rekonstituční část je uložena odděleně v zásobníku, který může tvořit injekční dřík pístu stříkačky. Tato uspořádání jsou realizována obzvláště vycházejíce ze standardních zásobníků, použitím přípravy a způsobu plnění, který představuje další část předloženého vynálezu a který spočívá v plnění a uzavírání zezadu v úrovni pístu.

Stejně tak přenosový systém mezi dvěma částmi je vytvořen jako jehla, trubice nebo vedení, které má tu vlastnost, že vstupuje do zásobníku nekapalné látky přes píst, který bude sloužit pro injekci rekonstituované formy.

Tato zařízení podle předloženého vynálezu navíc přinášejí prostředky pro blokování uvedeného injekčního pístu, které umožňují instalaci uvedeného přenosového systému v uvedeném pístu; uvedené prostředky blokování potom mohou být deaktivovány, čímž uvolní uvedený injekční píst. Nakonec zařízení může obsahovat mechanismus, kterým se po vstupu do uvedeného pístu uvedený přenosový systém vytáhne před injekcí pro znovunastolení těsnosti zásobníku, určeného pro přípravek, který má být injektován.

Toto vytažení může být například provedeno jako u zařízení, které je detailně popsáno dále a je spojeno s deblokací injekčního pístu.

- j CZ 302559 B6

Jisté množství dalších přesnějších aplikací, odvozených nebo vycházejících ze zařízení podle předloženého vynálezu, bude specifikováno v detailnějším popisu, který následuje.

Zařízení a způsoby podle předloženého vynálezu mohou výhodně pracovat používajíce způsob převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze, který přímo umožňuje injekci bez předchozího odplynování. Jakmile je rekonstituován, přípravek může být použit okamžitě za atmosférického tlaku bez rizika přetlaku (nebo podtlaku); nenastává tudíž nebezpečí rozstříknutí nebo náhodného vystříknutí produktu v okamžiku jeho spojení s injekční jehlou. Tento fakt spolu s io tím. že není třeba odplynování, eliminuje významné problémy, jako je kontaminace při kontaktu s okolím a riziko náhodných propíchnutí, s jehlou již nemusí být manipulováno na vzduchu před zabodnutím. Tato jehla může dokonce být výhodně připojena k rekonstituovanému přípravek až po jejím vnoření do těla, což umožňuje provádět cévní test prostým pozorováním druhého konce jehly po zabodnutí.

Jeden z nej obvyklejších zásobníků, odpovídajících existujícím standardizačním potřebám, je patrona nebo injekční patrona, zakončená na jedné straně standardním pístem a na druhé straně s uzavřeným hrdlem, ochranným víčkem nebo šeptem nebo uzávěrem uzavřeným kovovým víčkem.

Stejně tak zařízení podle předloženého vynálezu mohou výhodně používat takových standardních patron pro jejich oba zásobníky a mohou také používat existujících pístů a uzávěrů. Podmínky plnění a sterilizace jejich dvou zásobníků může být přesně stejné jako je obecně aplikováno na tento typ zásobníku.

Zařízení podle předloženého vynálezu tedy přináší nové a jednoduché řešení, které mezi jiným přináší odpověď na otázky, problémy a požadavky, které byly uvedeny výše.

Kromě toho použití vakuového automatického rehydratačního systému představuje samo o sobě přímou kontrolu integrity primárního recipientu, obsahujícího účinnou složku, totiž zásobníku nebo patrony. VAC operace přináší jedinečnou záruku, že asepse zásobníku byla skutečně zachována v průběhu skladování. Tato kontrola může být kombinována se sekundárním plněním za vakua, které poskytne stejnou kontrolu celého zařízení a popřípadě umožní, aby provádění testu vakua pokračovalo po celou dobu skladování.

Následující popisy (ať již obecné nebo detailnější, pokud jsou doprovázeny obrázky) představují pouze několik výhodných příkladů provedení zařízení podle předloženého vynálezu, která mohou být implementována v souladu s dalšími specifickými verzemi, které také spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Kromě uvedení detailně popsaného možného zařízení budou představeny jistá další alternativní provedení.

Zařízení podle předloženého vynálezu může být aplikováno po provedení několika nepodstatných modifikací, ale stále podle stejného mechanického principu, na řadu variací v oblasti injektovatelných materiálů a v dalších terapeutických oborech. Jisté specifické detaily, týkající se dal· ších možných aplikací, jako jsou například použití jako injekční pero, budou uvedeny dále s jejich vztahem k předmětu předloženého vynálezu.

V popsaném příkladu a podle výhodného provedení předloženého vynálezu je zařízení představeno v provedení s úplným oddělením obou zásobníků, konkrétně zásobníků na nekapalnou látku (zde lyofílizát) a zásobníku určeného na kapalnou látku (zde suspendované vodné médium). Jinými slovy, neexistuje fyzická vazba mezi dvěma zásobníky před použitím.

-4 CZ 302559 B6

Uvedené zásobníky mohou navíc být výhodně plněny odděleně a individuálně. Bude však uvedeno, že je možné navrhnout zařízení s výchozím uspořádáním, ve kterém jsou oba subsystémy kombinovány a nebo dokonce vloženy do stejného obalu.

Způsob podle předloženého vynálezu se týká detailů přípravy a plnění, souvisejících s použitím standardních zásobníků a použití zařízení, obzvláště lyofilizačního zařízení.

Ačkoli zařízení předloženého vynálezu může být provedeno s dalšími typy zásobníků a obzvláště se skleněnými trubicemi, ve výhodných provedeních zařízení, které jsou dále detailně popsány, ío jsou jako zásobníky použity dvě standardní patrony, například s obsahem 2,25 a 3,15 ml.

Patrona obsahující nekapalnou část, zde lyofilizát, představuje proximální zásobník, který se nachází v uvedeném zařízení a je přímo v kontaktu s výstupní oblastí injekční jehly. Je to tento proximální zásobník, který obecně obsahuje účinnou složku přípravku a kde dochází k rekonsti15 tuci přípravku, určeného k injekci, kterýje z hlediska uspořádání v postavení stejném jako při obvyklém použití injekčních patron, přesně na opačné straně jehly se dvěma hroty.

Patrona obsahující kapalnou část nebo vodné injekční médium vytváří distální zásobník zařízení. Nachází se na druhé straně injekčního zařízení a slouží také jako táhlo pístu během injekce pří20 pravku stříkačkou, kterou vytváří spolu se zbytkem sestavy. Patrona proto proniká do větší či menší hloubky do vnitřní části těla stříkačkového zařízení a do vnitřku proximální patrony.

Mezi těmito dvěma patronami se nacházejí různé části nebo prvky spojovacího mechanismu, který může být fixován na pístu proximální patrony. Celek je výhodně uspořádán uvnitř plasto25 vého tělesa, které vede nebo řídí jisté funkce a které chrání skleněné zásobníky.

Dolní část vnějších prvků, které vytvářejí tělo injekční stříkačky, která představuje zařízení, má výhodně válcový tvar a jeho horní část představuje opěrku pro prst na uvedené stříkačce. Každá část může být představována odděleným subekmentem, který je spojen s ostatními prvky v okamžiku montáže. Dolní část tohoto válcového těla může také představovat nosič a vedení patrony a injekčního pístu v průběhu provádění operací lyofilizace a vakuového plnění.

Proximální konec uvedené dolní části nese injekční jehlu, která může být předem upevněna, jak je znázorněno dále, nebo, blíže obvyklému provedení, připevněna na základnu, která je upevněna na uvedeném proximálním konci. Výhodně proto tento konec vytváří třetí vnější prvek připevněný k dolní části.

Zařízení je proto dále popsáno v podobě specifického řešení předem připevněné jehly a šroubovacího krytu, který vylučuje riziko aktivace před rekonstitucí přípravku. Je zřejmě mož40 né používat toto zařízení s libovolnou jinou jehlou a obzvláště s jehlami, které nejsou předem upevněny, například se standardními typy, používanými v injektorech nebo injekčních perech s patronami.

Podobně může být pro další aplikace (perfúze, oftalmiatrie apod.) zařízení kombinováno s konektorem nebo přenosovou jehlou, s kapací infúzí nebo sprejem.

Na distální straně detailně popsané řešení používá patronu s kapalinou jako táhlo pístu. V tomto případě, například u injekčního pera, může celé tělo zařízení sestávat z proximální části injektoru a je možné představit si vytažení distální patrony po rekonstituci a její nahrazení dávkovacím mechanismem uvedeného pera, kterém se opět uzavře tělo zařízení.

Toto řešení je obzvláště vhodné vzhledem k přesnosti celkové rekonstituované dávky a malé kapacitě injekčního pera, bez distální patrony nebo patrony se dvěma oddíly, což umožňuje pou-5 CZ 302559 B6 žívání zařízení způsobem podle VAC procedury, což umožňuje převést případ lyofilizátu na jednoduchý a standardní případ roztoku.

Pro přehlednost a logické uspořádání operací v chronologickém pořadí budou po uvedení obec5 ného obrázku 1 detailně popsaného zařízení podle předloženého vynálezu spolu s obrázky, které následují, nejprve popsány způsoby plnění a balení (jisté aspekty, které představují druhou Část, to jest způsob přípravy podle předloženého vynálezu) před popisem zařízení podle předloženého vynálezu, která jej provádějí. Tyto způsoby odpovídají sestavě zařízení předloženého vynálezu, které z nich vychází a dovolují, aby bylo specifikováno uvedené zařízení a funkce prvků, z nichž io sestává. Nakonec budou uvedeny obrázky, které popisují použití uvedeného zařízení.

Přesné a specifické zařízení, znázorněné na následujících obrázcích, představuje pouze jedno možné řešení provedení zařízení a způsobu podle předloženého vynálezu, které v žádném případě neomezuje obecný rozsah předloženého vynálezu.

Například uvedené zámkové prvky, popsané dále, mohou být nahrazeny klíči nebo systémem s bočními výstupky, které umožňují blokovat píst vakuově plněné patrony nikoliv jen na její skleněné základně, ale také na plastovém pouzdře, které ji obklopuje. Uvedený klíč může být odblokován po provedení převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze způsobem

2u podle VAC procedury. Pro výhodnost a prostor v lyofilízacním zařízení může být uvedený klíčový systém opatřen odn i matčinou nebo nezávislou rukojetí.

Podobně, ačkoli jednou z výhod zařízení podle předloženého vynálezu ve smyslu plnění, sterilizace a balení může být fyzické oddělení dvou zásobníků, je zcela dobře možné sestavit je pře25 dem, bud¹ po sterilizaci (v aseptických podmínkách), nebo před sterilizací (s následnou sterilizací celku). V případě sestaveného řešení patrona s kapalinou může být vybavena zařízením pro blokování/od blokování v těle stříkačky, které zabraňuje její náhodné manipulaci. Je také možno zajistit (například spojením) aseptické uzavření těla stříkačky.

V řešení představeném na obrázcích je také možno vytvořit zařízení nebo prvek, který chrání membránu nebo septum patrony buď typu f, lip-off, nebo systém, například nasouvací na trubici, který chrání toto septum do vložení hrdla do těla stříkačky. Podobně, vzhledem k tělu a například opěrce pro prst, je možné vytvořit prostředky pro ochranu, například odnímatelné nebo perforovatelné, které zajišťují, aby přenosová jehla zůstala aseptická.

Nakonec, zařízení je popsáno jako řešení s předem upevněnou jehlou. Je ale možné navrhnout zařízení podle předloženého vynálezu jako prostě vybavené krytem na proximální straně hlavice patrony; kryt bude odebrán po rekonstituci směsi a bude nahrazen jehlou, jejíž vložení do základny zajistí perforaci membrány nebo krytu patrony. Tato perforace může být prováděna buď jehlou s dvěma hroty, nebo plastovým hrotem, prvkem v základně, jejíž kanál bude spojen s jehlou. Pro specifikaci obecné Části předloženého vynálezu týkající se zařízení a způsobu přípravy a plnění budou po následujícím detailním příkladu uvedeny další možnosti ajejich způsob provedení.

Bude uvedeno jedno řešení, které je možno upravit pro zpracování v aseptických podmínkách a menších objemech. Budou také popsána zjednodušená řešení, které je možno upravit na malé objemy a injekční pera. Nakonec bude uvedeno alternativní řešení uvedeného detailního řešení, ve kterém jsou jisté automatické aspekty mechanismu opuštěny ve prospěch obecného zjednodušení řešení. Pokaždé budou uvedeny jisté specifické způsoby podle předloženého vynálezu.

-6 CZ 302559 B6

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 představuje obecný pohled na zařízení podle předloženého vynálezu po instalaci táhla pístu, vytvořeného patronou s kapalinou a před spuštěním.

Obr. 2 a 3 představují schematicky standardní způsob plnění standardní patrony obsahující kapalnou fázi, potom jeho specifické uspořádání, které je možné použít v zařízení podle předloženého vynálezu.

io

Obr. 4 až 6 ilustrují etapy plnění pevné fáze přípravku do standardní patrony a v konkrétním případě disperze v lyofilizátu.

Obr. 7 představuje kroky sestavování proximální části zařízení v případě užití pevné nebo lyofi15 lizované formy.

Obr. 8 a 9 popisují automatickou VAC rekonstituci a mechanismus činnosti zařízení podle předloženého vynálezu po spojení dvou subsystémů zařízení (konkrétně těla stříkačky, obsahujícího patronu s pevným materiálem a dříku stříkačky, který je představován patronou pro kapalinu).

Obr. 10 představuje injekci přípravku rekonstituovaného v zařízení podle předloženého vynálezu do těla.

Obr. 11 představuje alternativní zařízení s jiným přenosovým mechanismem, které může být použito v aseptíckých podmínkách.

Obr, 12 znázorňuje zjednodušené zařízení pro malé objemy a pro injekční pero.

Konečně obr. 13 představuje aplikaci zjednodušeného zařízení v případě přípravku a objemu u výše popsaného zařízení.

Příklady provedení vynálezu

Obr. 1 představuje specifickou formu zařízení umožňující vytvoření lékařského roztoku nebo suspenze, například roztoku peptidů nebo proteinů, nebo injektovatelné suspenze PLGA mikrosfér, umožňujících trvalé uvolňování účinné složky (formy z opožděných uvolňování), podle způsobu VAC, že 2 základních zásobníkových prvků, v tomto případě patron. Konkrétně obr. I představuje toto zařízení před rekonstitucí; jakmile je instalována, distálni patrona působí jako táhlo pístu a dává uvedenému zařízení vzhled velmi podobny standardní stříkačce. Tato verze odpovídá množství roztoku k injekci o maximálním objemu 2 ml; distálni zásobník může být více či méně naplněn a určuje rekonstituovaný objem.

Toto stříkačkové zařízení má první zásobník 11 tvořený patronou, ve které je uchováváno roz45 pouštědlo nebo kapalná složka J2, druhý zásobník 13 tvořený patronou, ve které je uložena vakuově připravená pevná nebo lyofilizovaná složka 14, 4 přenosové prvky, konkrétně horní klíč 15, blokovací mechanismus 16, dolní klíč 17 a přenosová jehla 18, a konečně pouzdro 19, ve kterém se nachází zásobník 13 a, do kterého vstupuje na jeho distálním konci zásobník J_L, sloužící jako táhlo pístu, a na kterém je upevněna injekční jehla 20 na jeho proximálním konci. Je třeba uvést, že lyofilizovaná složka J_4, který v tomto příkladu odpovídá suspenzi mikrosfér (zpožděná forma) může být nahrazen libovolným lyofilizátem injektovatelných roztoků, práškem nebo jinou vakuově připravenou pevnou formou, která může po rekonstituci vytvořit kapalinu, gel nebo pastoví tou látku, která může být použita v uvedeném zařízení.

- 7 C7. 302559 B6

První zásobník 11, sloužící jako zásobník nebo distální patrona a táhlo pístu stříkačky, se výhodné skladuje a plní mimo zbývající části stříkačky, například v individuálním obalu. Celý zbytek zařízení muže být výhodně balen v druhém obalu.

První zásobník I ve formě patrony, který obsahuje kapalnou složku J2, je uzavřen na svých dvou koncích standardním způsobem. Na svém proximálním konci jsou uzavírací prostředky tvořeny například membránou nebo uzavíracím diskem 21, připevněnými k hrdlu patrony uzavíracím víčkem 22, které je uprostřed perforované a které může být vyrobeno například z kovu. Toto řešení, ekvivalentní tomu, které je mezi jiným používáno u dentálních patron, umožní obzvláště io plnění přeplňováním, což zabraňuje vzniku vzduchových bublin uvnitř kapaliny. Na svém distálním konci jc první zásobník JJ. ve formě patrony uzavřen pístem 23, který může být standardní injekční píst, vytvořený například z kaučuku nebo polybrombutylu. Tento píst má vnitřní závit

24, kterým je obvykle připojeno táhlo pístu.

V případě zařízení tento závit 24 slouží pro připojení přišroubováním krátkého vypouštěcího dříku 25, který aktivuje rehydrataei „spuštěním“ pístu 23 a zaplní přenosovou jehlu 18 po jejím prostupu membránou 21. Délka uvedeného dříku je závislá na objemu kapaliny v prvním zásobníku JJ. ve formě patrony. Přesahuje délku uvedené patrony, což umožní, aby píst 23 byl přemístěn o vzdálenost alespoň dostatečnou pro přemístění požadovaného množství kapaliny.

Kromě toho uvedený první zásobník 11 také nese opěrku 6 pro prst, připevněnou k distálnímu skleněnému konci patrony. Tato opěrka pro prst je oblast, kde spočine prst při operaci spouštění nebo převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze. Může mít následující různé funkce; zakončuje první zásobník JJ. ve formě patrony jako u jakéhokoli stříkačky; v její funkci jako táhlo pístu zařízení zabraňuje vzniku dutin pří pohybu pístu 23, když je prstem vyvíjen tlak, například malými otvory nebo únikovými průchody, které se nacházejí pod oblastí na kterou je vyvíjen tlak a propojených s vnitřkem prvního zásobníku JJ. ve formě patrony za pístem 23. Vytváří také místo pro zachycení během uvolňování druhého zásobníku 13 po rekonstituci pohybem směrem k zadní části sestavy prvního zásobníku 1 1 ve formě patrony. Nakonec opěrka 26

3o pro prst může sloužit jako zámek nebo blok pístu 23 a jeho vypouštěcího dříku 25 směrem vzad a zabraňovat vytažení pístu z prvního zásobníku JJ. ve formě patrony nebo vyšroubování vypouštěcího dříku 25. Druhý prvek zařízení tvořícího stříkačku obklopuje druhý zásobník 13 ve formě patrony, obsahující pevnou nebo lyofilizovanou složku 14 vakuově připraveného přípravku. Tento druhý zásobník 13 ve formě patrony může také být uzavřena na svých dvou koncích stan35 dardním způsobem. Proximální konec, obrácený k injekční jehle, může být uzavřen membránou nebo zátkou. Ve výhodném provedení předloženého vynálezu, které umožňuje standardní zpracování lyofílizovaného přípravku, je uzavřena pevným prvkem 27 ve formě uzávěru, vytvořeným na hrdle patrony. Tento pevný prvek 27 může zajišťovat lepší těsnost závěru a udržování vakua v druhém zásobníku 13 ve formě patrony; kromě toho popřípadě může dovolovat snížení mrtvého

4« objemu injekční patrony; nakonec může být použit jako standardní uzávěr lahvičky s lyofi li zo váným přípravkem, to jest být v předem dané poloze po naplnění lahvičky médiem a ponechávat volné otvory nebo únikové průchody při odstraňovaní kapaliny, při sublimaci během lyofílizace a potom uzavřít patronu za vakua pomocí lyofil izační ho zařízení použitím obvyklého mechanismu. Nicméně tato standardní možnost není popsána ve způsobu podle předloženého vynálezu.

Tento způsob plnění podle předloženého vynálezu představuje nové výhodné provedení předloženého vynálezu v tom, že umožňuje předběžné uzavření patrony v jejím hrdle, například standardní membránou nebo zátkou, drženými kovovým prstencem, potom naplnění patrony a lyofilizací obsahu zezadu před jejím uzavřením pomocí obvyklého injekčního pístu. Uzavírací prvky jsou tedy plně standardní; operace je snadná, neboť se pracuje ze strany většího otvoru ajsou vyloučeny jakékoli mrtvé prostory.

- 8 CZ 302559 B6

Pevný prvek 27 ve formě membrány nebo uzávěru je připevněn k pomocí víčka 28, které může být vyrobeno z kovu. Vnitřní část injekční jehly 20 vytváří kontakt přípravku s jehlou v okamžiku injekce přes tuto membránu nebo uzávěr.

Na svém druhém konci je zásobník 13 ukončen pístem 29, který může být standardní píst patrony, vyrobený z kaučuku nebo polybrombutylu. Tento píst 29 má vnitřní závit 30 nebo jakýkoli jiný prostředek spojení, který umožňuje jeho pevné připojení k té části blokovacího mechanismu 16, která vytváří mechanismus uzamčení a uvolnění pomocí klíčů 15 a 17.

Zde je například základna blokovacího mechanismu 16 přišroubována pomocí závitu k pístu 29. Tento blokovací mechanismus 16, stejně tak jako horní a dolní klíče, jsou duté, aby mohly obsahovat přenosovou jehlu 18 a umožňovat její pohyb ajeho řízení při aktivaci přenosem kapaliny. První zásobník j_L ve formě patrony, působící jako píst, aktivuje celý tento přenosový mechanismus částí svého hrdla, které je k němu připojeno. Blokovací mechanismus 16 má na svém opačném konci opěrná ramena, která spočívají na skleněné základně distálního konce druhého zásobníku 13 ve formě patrony v uzavřené poloze. Tyto základny zabraňují, aby tlak, vytvářený vakuem v patrone, nestáhl píst směrem dolů.

Dolní klíč 12 je vytvořen okolo opěrných ramen zámku. Tento klíč je v uzavřené poloze volný. Během spouštění se vsunutím horního klíče 15 tento dolní klíč pevně spojí s proximální částí horního klíče. V tomto okamžiku opěrná ramena blokovacího mechanismu 16 blokují pohyb vsunování a dovolují pouze zpětný pohyb, kterým se vytahuje sestava zahrnující první zásobník 11 ve formě patrony a přenosové prvky.

Během tohoto zpětného pohybu dolní klíč 17 uvolní blokovací mechanismus 16 zachycením ramen zámku a blokuje přenosový mechanismus, což umožňuje provedení injekce.

Přenosová jehla 18 uvnitř přenosového mechanismu a přesněji horní klíč 15, obsahuje základnu 31, jejímž úkolem je zachytit jehlu 18 v klíči 15 až poté, co uvedená jehla se naplní kapalnou složkou 12 a předtím než píst 29 je perforován. Pro naprosto spolehlivé provedení spuštění mohou být délka, průměr a typ jehly na straně patrony a na straně pístu optimalizovány takovým způsobem, že přenosová jehla systematicky proniká nejprve membránou 21 prvního zásobníku 11 ve formě patrony a teprve poté pístem 29. Například jehla může mít menší průměr na straně prvního zásobníku 1_L ve formě patrony s dlouhým a snáze pronikavým zkoseným koncem.

Podobně a se stejným cílem a pro zaručení větší těsnosti v průběhu pronikání do komory, ve které je vakuum, může být membrána 21 jemnější než základna pístu 29. Základna pístu 29 má tloušťku, která je dostatečná k tomu, aby byla zaručena těsnost během pronikání jehly 18 a především tloušťku větší než je délka zkosení konce této jehly na straně pístu 29.

Zpětný uvolňovací mechanismus také umožňuje, aby po VAC rehydrataci došlo k vytažení jehly 18 z pístu 29. Během injekce zůstává jehla 18 blokována v horním klíči 15 a blokování mechanismu vytažením nebo sevřením uzavíracích ramen blokovacího mechanismu 16 zabraňuje, aby uvedená jehla 18 znovu prošla pístem 29,

Tato sestava, zahrnující patronu a přenosové prvky, se nachází v tělese nebo pouzdře 19, které vytváří tělo stříkačky. Ve výhodném uspořádání uvedeného pouzdra je pouzdro tvořeno třemi podsystémy uzavřenými nebo přichycenými navzájem v okamžiku montáže.

Hlavní nebo střední část pouzdra 19 obsahuje druhý zásobník JI ve formě patrony. Distální část pouzdra je konec 32 pouzdra, který může nést opěrku 33 pro prst stříkačky. Kromě toho tento konec může mít zpětný uzavírací a blokovací mechanismus druhého zásobníku JL3 ve formě patrony a přenosových mechanismů, které zabraňují jejich vyjmutí po sestavení stříkačky.

-9 CZ 302559 B6

Uzávěr 34 pouzdra se nachází na proxiniáíním konci střední části pouzdra 19. Ve verzi podle obr. 1 je k tomuto konci připojena injekční jehla 20 prostřednictvím své základny 35. Kryt 36, chránící jehlu, muže také být připojen k uzávěru 34.

loto řešení umožňuje, aby bylo vytvořeno zařízení, které je úplně vybaveno, konkrétně zařízení s předem fixovanou injekční jehlou, aniž by docházelo k problémům s délkou a polohou uvedené jehly během plnění přípravku.

Ve vyobrazené verzi je tento kryt blokován uzavíracím mechanismem 37, který nese hlava druio hého zásobníku J_3 ve formě patrony. Při tomto uspořádání kryt 36 nemůže být sejmut ani druhý zásobník 13 ve formě patrony nemůže být spojen s injekční jehlou 20 dříve než přenosové akce byly úplně ukončeny, to jest dříve než byla ukončena VAC hydratace.

Další specifické funkce jistých prvků sestavy jsou objasněny v popisu odpovídajících obrázků.

Základní varianta na obr. I, v případě použití pro systém s více dávkami typu injekčního pera, může být připojení výměnných jehel v uzávěru 34 pouzdra, který potom uzavírá konec injekčního pera.

2o V této verzi se v průběhu vytahování po opětném spuštění první zásobník 11 ve formě patrony odejme a nahradí standardním dávkovacím a injekčním mechanismem, který bude připojen svým zásobníkem k pouzdru 19 nebo k jeho konci 32 pouzdra, například přišroubováním. Tento zásobník dávky a injekční mechanismus takto bude uzavírat injekční pero na jeho distálním konci.

Stejné tak jako vakuum v patronách přináší kontrolu integrity, celá část tělesa stříkačkového zařízení může být vakuově balena, což umožní provedení stejné kontroly, s tepelnou izolací a lepší stabilitou a inertností jako další výhodou. Vakuum v této Části například může být vyšší než vakuum v druhém zásobníku 13 ve formě patrony pro zajištění kontinuity nebo dvojité bezpečno nosti během doby skladování.

Obr. 2 představuje schematicky standardní plnicí proceduru prvního zásobníku 11 ve formě patrony, obsahujícího kapalnou část přípravku. Píst 23 je instalován předem ajeho poloha v trubici prvního zásobníku 11 ve formě patrony přesně určuje objem kapaliny pro rekonstituci. Tento objem kapalné složky 12 se přidá standardním způsobem, který může být realizován automatickým zařízením. První zásobník 1 ve formě patrony, jakmile je naplněn až po své hrdlo, se potom uzavře víčkem 22, obsahujícím například membránu 21, používajíce přitom způsob, který je standardní a automatizovatelný. Tento způsob, který může být realizován přetokem, zabraňuje přítomnosti plynu uvnitř uzavřené patrony.

Obr. 3 představuje vložení vypouštěcího dříku 25 do prvního zásobníku 1 1 ve formě patrony, například našroubováním na píst 23. Potom se na skleněnou základnu trubice patrony připevní nebo přichytí opěrka 26 pro prst. Opěrka tak může zabránit odstranění nebo vysunutí pistu 23 a dříku 25 a zabránit odpojení uvedeného dříku 25. Takto sestavený celek může být sterilizován standardním způsobem, například v autoklávu.

Obr. 4 představuje schematicky porovnání mezi standardní lyofilizační lahvičkou a zařízením podle předloženého vynálezu, které představuje část předloženého vynálezu, odpovídající způsobu lyofil izace a balení zezadu nebo distální Částí na opačné straně než je proximální konec injekční stříkačky a hrdlo patrony. U standardní lahvičky A je uzávěr 40 perforován dírami a otvory, které umožňují nastavení polohy na hrdle před lyofilizaci ajeho uzavření tlakem Čelistí lyofilizaČního zařízení. Cílem zařízení podle předloženého vynálezu je umožnit takovou lyofilizaci nikoliv se standardní lahvičkou typu A, ale se standardním druhým zásobníkem 13 ve formě patrony, jak je ukázáno ve variantě B. Aby toho bylo docíleno, jak bylo uvedeno dříve, je možné

- 10 CZ 302559 B6 použít uzávěr na hrdle druhého zásobníku 13 ve formě patrony jako ekvivalent ve zmenšeném měřítku uzávěru 40 lahvičky A. V takovém případě by byl přenosový mechanismus, ve kterém je alespoň jeden uzavírací prvek připevněn k pístu 29, v předem dané poloze na distálním konci trubice druhého zásobníku J_3 ve formě patrony a lyofilizace by se prováděla otvorem hrdla. Pří tomto řešení je lyofilizát vzdálen od patra výměníku tepla a částečně izolován pístem 29, což přináší komplikaci způsobu. Kromě toho se tím komplikuje plnění úzkým hrdlem a není umožněno plnění na 100 %.

V řešení představovaném způsobem podle předloženého vynálezu, které je zde znázorněno, je především pro optimalizaci a usnadnění plnění druhého zásobníku J_3 ve formě patrony a pro usnadnění všech operací pro přípravu lyofilizátu použito odlišného způsobu. Patrona se uzavře předem pomocí jejího pevného prvku 27 víčkem 28 (viz obr. 1); potom se naplní přípravkem, který má být lyofilizován, jejím velkým distálním otvorem, až po základnu hrdla. Takto je možné použít všechny standardní patrony pro plnění lyofílizované formy, dokonce i ty nej menší a také operovat ve všech možných uspořádáních budoucího lyofilizátu, jako je například plnění dvou po sobě následujících vrstev buď protože nejsou slučitelné, nebo protože druhá vrstva slouží pro zabránění vzniku mrtvých injekčních prostor. Injekční píst 29 uzavírá víčko na konci lyofilizace; na rozdíl od uzávěru 40 není vybaven únikovými průchody nebo otvory představujícími mrtvý objem a není předem umístěn na skleněné základně druhého zásobníku J_3 ve formě patrony ale na nosiči pouzdra 19 v této obrácené poloze, který slouží pro její vedení. Tento nosič patrony může být výhodně střední část pouzdra 19 nebo tělo stříkačky. Výhodou je zde perfektní válcový tvar, který maximalizuje úsporu prostoru v lyofilizačním zařízení a celkové plnění užitečného objemu druhého zásobníku 13 ve formě patrony. Pouzdro 19 má na svém distálním konci oblast pro zachycení s koncem 32 pouzdra těla stříkačky, který slouží jak pro nesení pístu 29, tak i otvoru patrony během lyofilizace. Píst 29 je na tomto distálním konci pouzdra 19 předem opatřen alespoň Částí přenosových mechanismů, zde konkrétně blokovací mechanismus 16 a dolní klíč 17. Toto vedení pouzdra 19 slouží, jakmile je zařízení sestaveno, pro blokování nebo zastavení pohybu druhého zásobníku 13 ve formě patrony v těle stříkačky.

Tato obrácená lyofilizace proto přináší celou řadu výhod, zatímco umožňuje standardní způsob s dobrým kontaktem se zdrojem chladu.

Obr. 5 ilustruje provedení specifické balicí operace přípravku určeného k lyofilizací, prováděné v patrone způsobem, který je ekvivalentní způsobu obvykle používanému v případě použití lahvičky. Obrázek A ukazuje druhý zásobník 13 ve formě patrony, která je vymyta a silikonována, v B je patrona uzavřena víčkem s membránou, v C může být vložena do schránky, která má tvar lahvičky 40, v D a F jsou složky směsi snadno vloženy základnou, nakonec v F a G mohou být provedena všechna ekvivalentní zpracování jako s lahvičkou se stejnými zárukami výšky k vnějšímu prostoru. Je zde schematicky znázorněno zpracování ultrazvukem. Stejně tak mohou být směs (vortex) nebo suspenze před zmrazením intenzívně míchány.

Obr. 6 znázorňuje druhý zásobník 13 ve formě patrony naplněný směsí určenou k lyofil izaci, předem zmrazenou nebo nezmraženou. Na obrázku A je tento druhý zásobník 13 ve formě patrony vložen do pouzdra 19, které slouží jako jeho nosič. V B, všechny etapy lyofílizačního cyklu jsou obvykle prováděny v lyofilizačním zařízení. V C je na konci lyofilizace a stále za vakua vložen do trubice druhého zásobníku 13 ve formě patrony píst 29 standardním tlakem na blokovací mechanismus 16 v lyofilizačním zařízení. V tomto okamžiku je lyofilizát úplně izolován od okolí stranami pístu 29 v těsném kontaktu se stěnami trubice patrony. V D je vakuum uvnitř lyofílizačního zařízení porušeno a navrací se atmosféricky tlak. Působením tohoto tlaku pokračují píst 29 a blokovací mechanismus 16 v postupu směrem dolů v trubici pouzdra 19, což poskytuje vizuální a individuální kontrolu existence a kvality vakua v patrone. Tento pohyb pístu je zastaven ramenem blokovacího mechanismu 16 na druhém zásobníku 13 ve formě patrony. Uzavřený prvek, který se takto vytvoří, se potom stane integrální součástí zařízení podle předloženého vynálezu.

- 11 CZ 302559 B6

Obr. 7 ukazuje posloupnost operací sestavování uvedeného zařízení. Na obrázku A se na prvku D z obr. 6 sestaví ostatní části přenosového mechanismu, zejména horní klíč 15, který se předem opatří přenosovou jehlou 18. Tento horní klíč může mít zachycovací kroužek pro hlavici prvního zásobníku I ve formě patrony, zvýšeny okolo jehly pro její ochranu během manipulace. V B jsou přidány proximální část nebo uzávěr 34 pouzdra, obsahujícího předem injekční jehlu 20 a kryt 36, například zachycením. V C se nakonec připevní třetí část těla stříkačky, a to distální konec 32 pouzdra. Tato část těla stříkačky může být plněna individuálně a dodatečně sterilizována, například zářením gama.

io

Obr. 8 ukazuje etapy převedení přípravku, obsaženého v zařízení podle předloženého vynálezu, do roztoku, suspenze nebo disperze. V A se do těla stříkačky vloží první zásobník 11 ve formě patrony. V B se převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze aktivuje tlakem na vypouštěcí dřík 25. První operace je proto perforace disku 21 s následujícím naplněním jehly, i? V C, použitím stejné aplikace tlaku na dřík se nakonec provede perforace pístu 29. V tomto okamžiku dojde k zablokování pohybu a přípravek se rekonstituuje automaticky poklesem pístu v trubici prvního zásobníku 11 ve formě patrony.

Obr. 9 nejprve ukazuje, počínaje etapou C z obr. 8, ve své části A odblokování vytažení táhla

2o pístu tvořeného prvním zásobníkem 1 I ve formě patrony. Tato operace již byla popsána v oddílu věnovaném funkci přenosového mechanismu. Tím se druhý zásobník 13 ve formě patrony zatáhne poněkud zpět, až se zastaví pouzdrem. V B se provede odebrání krytu, umožněné uvolněním krytu 36 v místě jeho blokování uzavíracím mechanismem 37, mírným zatažením hlavy injekční druhého zásobníku 13 ve formě patrony. Pouze nyní může být injekční druhý zásobník 3 ve formě patrony spojen s injekční jehlou 20.

Obr. 10 představuje schematicky injekci provedenou zcela standardním způsobem. Za předpokladu, že zařízení podle předloženého vynálezu obsahuje přípravek, který nevyžaduje vystříknutí před injekcí, je možné před krokem A injektovat jehlu 20 před jejím připojením k druhému so zásobníku 13 ve formě patrony. Tato etapa může také sloužit jako přímý cévní test, například v případě IV nebo IM injekce, pozorováním zpětného roku krve z vnitřního zkosení jehly před připojením k přípravku. V B, na konci injekce, mechanismus může být blokován pro vyloučení následné manipulace.

Obr. 11 představuje jiné možné provedení zařízení podle předloženého vynálezu, které je možno upravit pro ošetřování za aseptických podmínek (obzvláště pro plnění) a menší objemy. Používání tohoto zařízení nevyžaduje žádné aseptické sestavy po uzavření do lyofilizačního zařízení, zařízení a prvky, které jej vytvářejí, jsou izolovány od okolí.

Během procesu lyofilizace podle předloženého vynálezu se druhý zásobník 13 ve formě patrony s obsahem lyofilizátu umístí uvnitř pouzdra 19, které se potom umístí do polohy blízké hrdlu patrony, kterou nese, poblíž jeho distálního konce, blokovací mechanismus 16 se uzavře na jednom konci pístem 29 a na druhém konci filmem 15 s přenosovou jehlou 18 uvnitř.

Na konci lyofilizace se zásobník uzavře pístem 29 tím, že se opře o blokovací mechanismus 16 a s pomocí vodicích oblastí pouzdra 19 (nejsou znázorněny). Zařízení se potom úplně uzavře hlavou pevného prvku 27 a opěrkou 33 pro prst.

Práce s prvním zásobníkem jj. na kapalinu ve formě patrony je podobná jako v příkladu detailně probraném výše. V okamžiku použití se první zásobník H ve formě patrony vloží přes film 41. Spojuje a odvodňuje jehlu j_8 před perforací pístu 29 pro VAC re hydrataci.

Jakmile se tato operace provede, blokovací mechanismus J_6 se odemkne tlakem na oblast pouzdra 19 označenou šipkami, což vede k rozlomení tenkých stěn a přichycení dvou tenkých ramen,

- 12CZ 302559 B6 které drzí zámek a zakřivují jehlu 8, což umožňuje její vytažení z pístu 29. Injekční jehla může potom být instalována na pevný prvek 27 ve formě uzávěru a injekce se provede s prvním zásobníkem 11 ve formě patrony sloužícím jako táhlo pístu 29.

Obr. 12 znázorňuje jiné provedení zařízení podle předloženého vynálezu pro plnění pevné formy zezadu a způsob její rehydratace injekčním pístem zařízení.

Zde se způsob lyofilizace zezadu podle předloženého vynálezu provádí na druhých zásobnících 13 ve formě patron, které byly předem opatřeny uzávěrem a instalovány na spodním nosiči (není io znázorněn) obráceném k hornímu nosiči (není znázorněn) pístu 29 a blokovacího mechanismu

16. Na konci lyofilizace se píst 29 a jeho blokovací mechanismus 16 vloží do druhého zásobníku

U ve formě patrony. Jiné výhodné řešení způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v nahrazení těchto horních a dolních nosičů individuálními nosiči 21 pro každou patronu. Tyto individuální nosiče potom mohou plnit roli schránky, jak je znázorněno na obr. 5. Kromě toho mohou tyto nosiče být použity přímo v lyofilizaěním zařízení a mohou představovat základ obalu tvořeného horním individuálním nosičem 22 pístu 29 a blokovacího mechanismu J6.

Po provedení lyofilizace se individuální dolní 21 a homí 22 nosiče uzavrou pro vytvoření obalu patrony v lyofilizaěním zařízení.

První zásobník 11 ve formě patrony pro kapalinu se připraví následujícím způsobem; může mít vypouštěcí dřík, ale ne nutně opěrku pro prst. Pouzdro 43 a táhlo pístu 42 mohou také tvořit část zařízení. Dvě injekční jehly 20 (znázorněné zde v jejich krytech) typu jehly pro jedno použití pro injekční pero (například Micro Fine společnosti Becton Dickinson) jsou pro použití také nutné.

V případě použití tohoto zařízení jako stříkačky pro jednu dávku se první zásobník H ve formě patrony vloží do pouzdra 19, jakje znázorněno na obr. 12 a jehla 20 se fixuje a rehydratace se provádí perforací pístu 29 přes blokovací mechanismus 16.

Pouzdro 19 se potom oddělí od prvního zásobníku _H ve formě patrony a blokovací mechanismus 16 se odšroubuje pomocí základny jehly 20 a potom se umístí do krytu. Pouzdro 19 může mít boční otvory, umožňující uvolnění prvního zásobníku 11 ve formě patrony a jeho opětovné použití pro injekce přípravku rekonstituovaného v druhém zásobníku 13 ve formě patrony pomocí připojení táhla pístu 42 k pístu 29 a druhé jehle 20.

V případě použití tohoto zařízení jako patrony injekčního zařízení pro více dávek typu injekčního pera se první zásobník I_1 ve formě patrony vloží do proximální části pera, které zde může být představováno pouzdrem 19 a jehla 20 se k němu upevní a rehydratace a vytažení blokovacího mechanismu 16 na druhému zásobníku 13 ve formě patrony se provádí jak bylo uvedeno výše.

Druhý zásobník 13 ve formě patrony potom nahradí první zásobník 11 ve formě patrony v proximální části pera pro jeho standardní použití s patronami s produktem v roztoku.

Obr. 13 představuje zjednodušené použití zařízení podle předloženého vynálezu v případě přípravku ekvivalentního (objemem a složením) přípravku z uvedeného příkladu. Zařízení může proto fungovat se stejnými zásobníky H pro kapalnou složku 12 přípravku a 13 pro lyofilizovanou složku 14, jakje znázorněno na obr. 1.

Podstatný rozdíl spočívá ve spojovacím blokovacím mechanismu 16, který je našroubován na injekční píst 29 a proveden vcelku. Není nutná žádná operace sestavování v této etapě před steri50 lizací. Podobně je možné vyloučit plnění před ozařováním zářením gama.

Druhý zásobník 13 ve formě patrony se instaluje před lyofilizací v pouzdře 19, které slouží jako vedení v průběhu uzavírání pístu 29. Hlava stříkačky, tvořená uzávěrem 34 pouzdra, představuje

- 13 CZ 302559 B6 patici jehly 20. Muže být pevně spojena s krytem 36 na pouzdru 19 například pomocí prstencového spojení mezi druhým zásobníkem 13 ve formě patrony a pouzdrem 19.

V tomto případě není nutný žádný obal a zařízení je uzavřeno mezi krytem 36 a blokovacím mechanismem l_6. Opěrka 33 pro prst muže být přichycena na distální část pouzdra 19.

Použití tohoto zařízení podle předloženého vynálezu spočívá v připevnění standardní jehly 18 typu jehly pro jedno použití pro injekční zařízení typu injekčního pera (například Micro FineOO společnosti Becton Dickinson) na závit pouzdra obsahujícího první zásobník 1 I ve formě patrolo ny pro kapalinu nebo, jak je znázorněno zde, na závit 44 pevně spojený s prvním zásobníkem i ve formě patrony. Tato sestava se potom vloží do blokovacího mechanismu J_6 a potom přes píst tlakem na vypouštěcí dřík 25. Po provedení VAC rehydratace se první zásobník H ve formě patrony vytáhne vyšroubováním s přenosovou jehlou 18 a blokovacím mechanismem 16; další řešení spočívá v prodloužení ramene zámku na patrone, aby se zachytila ramena blokovacího mechanismu 16. a to až poté, kdy jehla zmizela v uvedeném zámku. Sestava patrony a zámku se potom odšroubuje od pístu 29. Táhlo pístu, kterým může být kryt 36, se připevní k pístu pro provedení injekce.

Hlavní výhodná provedení předloženého vynálezu

Předložený vynález se především týká zařízení typu stříkačky, spouštěné pístem pro rekonstituci přípravku v roztoku, v suspenzi nebo v disperzi v kapalině uvnitř zásobníku uzavřeného pístem a vytvářejícího část těla uvedené stříkačky, ve kterém nekapalná část uvedeného přípravku je předem vložena dovnitř uvedeného zásobníku uvedené stříkačky a kapalná část uvedeného pří25 pravku je předem oddělena od uvedeného zásobníku a uvedené stříkačky, přičemž převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze uvedeného přípravku se provádí přenosem uvedené kapalné části uvedeným pístem uvedeného zásobníku.

Ve výhodných provedeních předloženého vynálezu může mít uvedené zařízení dodatečně ales30 poň jednu z následujících navzájem se doplňujících vlastností:

1) uvedená kapalná část a uvedená nekapalná část přípravku jsou uloženy uvnitř standardních injekčních zásobníků, jako jsou skleněné trubice nebo patrony;

2) uvedené zařízení má vlastnost 1) a navíc je jím stříkačka pro jednotlivou dávku nebo více dávek typu injekčního pera;

3) přenos během uvedeného převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze se provádí hrotem, vedením, trubicí nebo dutou přenosovou jehlou, vloženou do uvedeného pístu;

4) uvedený píst má blokovací mechanismus na uvedeném zásobníku, který zabraňuje tomu, aby se pohyboval před a během uvedeného převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze, přičemž blokovací mechanismus může také zajišťovat spojení uvedené kapalné části s uvedeným zásobníkem uvedené stříkačky;

5) uvedené zařízení má vlastnost 4) uvedenou výše a uvedený blokovací mechanismus je našroubován na uvedený píst;

6) uvedené zařízení má vlastnosti 4) nebo 5) a uvedený blokovací mechanismus může být deaktivován, výhodně po rekonstituci uvedeného přípravku;

7) uvedené zařízení má vlastnost 6) a deaktivace uvedeného blokovacího mechanismu také odpovídá vytažení uvedené přenosové jehly z uvedeného pístu;

- 14CZ 302559 B6

8) uvedená kapalná část je v zásobníku, který slouží pro aktivaci uvedeného přenosu do uvedeného zásobníku uvedené stříkačky uvedeným blokovacím mechanismem;

9) uvedené zařízení má vlastnost 8), uvedený zásobník potom také slouží jako injekční dřík uvedeného pístu;

10) uvedené zařízení má vlastnost 9), uvedené standardní zásobníky jsou skleněné patrony;

11) uvedená kapalina je plněna do zásobníku, jehož píst je aktivován krátkým dříkem, umožňujícím aby přemístění uvedeného pístu bylo iniciováno a aby uvedený přenosový prvek byl vyprázdněn před injekcí uvedené nekapalné látky do uvedeného zásobníku;

12) uvedené zařízení má vlastnost 11), uveden zásobník uvedené kapaliny je navíc vybaven zakončením, které zabraňuje jeho zablokování prstem;

13) uvedená nekapalná část v uvedeném zásobníku je vakuově plněna;

14) uvedené zařízení má vlastnost 13), uvedená kapalná část v uvedeném druhém zásobníku navíc automaticky určuje svým objemem rekonstituovaný objem uvedeného přípravku;

15) uvedené zařízení má vlastnost 13) nebo vlastnost 14), převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze se provádí automaticky tlakem na uvedený druhý zásobník;

16) uvedené zařízení, které má popřípadě vlastnost nebo vlastnosti zvolené ze souboru, zahrnujícího vlastnosti 1) až 15), představuje injekční stříkačku pro jednu dávku;

17) uvedené zařízení, které má popřípadě vlastnost nebo vlastnosti zvolené ze souboru, zahrnujícího vlastnosti 1) až 14), představuje stříkačku typu injekčního pera pro více dávek;

18) uvedené zařízení má vlastnost 17), uvedený druhý zásobník je vytažen po uvedené rekonstituci a nahrazen dávkovacím mechanismem;

19) alespoň jeden z uvedených zásobníků uvedeného zařízení obsahující uvedenou nekapalnou část je potom vakuově plněn;

20) injekční jehla je předem připevněna a její kryt je blokován blokovacím mechanismus před rekonstitucí uvedeného přípravku.

Ve specifickém provedení předloženého vynálezu má píst dutý přenosový prvek a blokovací mechanismus na zásobníku. Výhodně je uvedený blokovací mechanismus dutý a obsahuje uvedený přenosový prvek.

Přenosový prvek může být například jehla, špička, vedení nebo trubice. Přenosový prvek je výhodně jehla.

Předložený vynález se také týká způsobu plnění vnitřku válcového zásobníku, uzavřeného alespoň na jedné straně injekčním pístem, blokovaného ve svém pohybu v uvedeném zásobníku, kde plněná látka je vložena do vnitřku uvedeného zásobníku ze strany uvedeného injekčního pístu předtím, než se uvedený zásobník uzavře uvedeným pístem.

- 15 CZ 3(12559 B6

Ve výhodných provedeních předloženého vynálezu má uvedený způsob plnění navíc alespoň jednu z následujících doplňujících se vlastností:

a) uveden zásobník je trubice nebo patrona, předem uzavřená na straně opačné, než na které se nachází píst;

b) lyofilizace se provádí před uzavřením uvedeným injekčním pístem;

c) uvedený válcový zásobník se předem vloží do nosiče, na kterém se předem nachází uvedený to píst, což umožňuje spojení vnitřku uvedeného zásobníku s okolím přes uvedený nosič, přičemž uvedený píst se vloží do uvedeného zásobníku tlakem a přemístěním v uvedeném nosiči, který mu slouží jako vedení;

d) uvedený způsob má alespoň jednu z vlastností b) nebo c), uvedený píst je definitivně umísíš ten v uvedeném zásobníku okolním tlakem, což umožňuje kontrolu plnění;

e) uvedený způsob má vlastnost c) nebo d), uvedený nosič je nedílnou součástí celého zařízení;

f) uvedené látky, které jsou plněny, jsou směs, která se předem velmi intenzivně míchá v uvedeném zásobníku;

g) uvedený způsob má jednu z vlastností b) až f), uvedené látky se vloží a zmrazí odděleně ve vrstvách v uvedeném zásobníku před uvedenou lyofilizací;

h) uvedený způsob má popřípadě vlastnost nebo vlastnosti zvolené ze souboru, zahrnujícího vlastnosti a) a b), uvedený válcový zásobník se předem vloží do nosiče a uvedený píst se uzavře v jiném nosiči, což umožňuje spojení uvedeného zásobníku s okolím mezi dvěma nosiči, uvedený píst se vsune do uvedeného zásobníku tlakem a spojením uvedených dvou nosičů;

i) uvedený způsob má vlastnost h), uvedené nosiče se navíc hermeticky uzavřou po jejich uvedeném vzájemném spojení a představují obal uvedeného válcového zásobníku.

Všechny varianty, které byly výše popsány, představují pouze některá provedení předloženého vynálezu, která byla popsána pro odborníka v oboru a nepředstavují omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Odborník je zajisté schopen upravit popsaná provedení, která mu byla předložena, tak aby vyhovovala jeho potřebám.

PATENTOVÉ NÁROKY

l. Zařízení typu stříkačky, spouštěné pístem (29) pro převedení přípravku do roztoku, suspenze

Claims (21)

1. l. Zařízení typu stříkačky, spouštěné pístem (29) pro převedení přípravku do roztoku, suspenze 45 nebo disperze v kapalině, která je uvnitř druhého zásobníku (13), uzavřeného na jednom konci pevným prvkem (27) a na druhém konci pístem (29) a vytvářejícího část těla uvedené stříkačky, vyznačující se t í m , že uvedené zařízení zahrnuje:

   vložku vytvářející druhý zásobník (13) a obsahující lyofilizovanou složku (14), v tomto případě lyofilizát uvedeného přípravku, který byl vložen předem za vakua do druhého zásobníku

   50 (13) uvedené stříkačky; vložku vytvářející první zásobník (11) obsahující kapalnou složku (12) uvedeného přípravku, předem oddělenou od druhého zásobníku (13) a uvedené stříkačky;

   - 16 CZ 302559 B6 píst (29), který zahrnuje vnitřní závit (30) nebo libovolný jiný typ připojení, které umožňuje jeho pevné připojení k blokovacímu mechanismu (16), který vytváří uzavírací mechanismus na druhém zásobníku (13);

   blokovací mechanismus (16), který zahrnuje na svém jednom konci ramena, která mohou s spočinout na základně vzdáleného konce uvedené vložky, vytvářející druhý zásobník (13), v uzavřené poloze, čímž se zabrání tomu, aby vakuum ve druhém zásobníku (13) posunulo píst (29) dolů směrem ke dnu před a během převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze, přičemž převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze se provede přenosem kapalné složky (12) pomocí pístu (29) druhého zásobníku (13) použitím duté přenosové jehly io (18) vložené do pístu (29).
2. 2. Zařízení podle nároku l, vyznačující se tím, že blokovací mechanismus (16), vytvářející uzavírací mechanismus, je dutý a obsahuje přenosovou jehlu (18).

   i?
3. 3. Zařízení podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že blokovací mechanismus (16) může být deaktivován během zpětného pohybu vytahujícího sestavu vložky vytvářející první zásobník (11).
4. 4. Zařízení podle nároku 3, vyznačující se tím,že deaktivace blokovacího mecha20 nismu (16), vytvářejícího uzavírací mechanismus, je způsobena vytažením vložky vytvářející první zásobník (11) zpět s uvolněním blokovacího mechanismu (16) dolním klíčem (17).
5. 5. Zařízení podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvolnění blokovacího mechanismu (16) uzavírá přenosový mechanismus pro umožnění injekce.
6. 6. Zařízení podle jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že přenosový mechanismus je jehla (18).
7. 7. Zařízení podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že kapalná

   30 složka (12) je obsazena ve vložce vytvářející první zásobník (11), sloužící pro aktivaci přenosu do druhého zásobníku (13) stříkačky blokovacím mechanismem (16).
8. 8. Zařízení podle jednoho z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že:

   kapalná složka (12) a lyofilizovaná složka (14) jsou obsaženy v standardních injekčních

   35 zásobnících (11, 13); a uvedené zařízení je stříkačka na jednoduchou dávku nebo vícenásobné dávky, která je ve formě plnicího pera.
9. 9. Zařízení podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že lyofíli40 zovaná složka (14), která je obsazena ve vložce, vytvářející druhý zásobník (13), je plněna za vakua.
10. 10. Zařízení podle nároku 9, vyznačující se tím, že kapalná složka (12) ve vložce vytvářející první zásobník (11) také svým objemem automaticky určuje výsledný objem uvede45 ného přípravku.
11. 11. Zařízení podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že převedení přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze se provádí automaticky vložkou, vytvářející první zásobník (11)

    50
12. 12. Zařízení podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že jeho injekční jehla (20) je předem upevněna a její kryt (36) je uzavřen uzavíracím mechanismem (37) před převedením uvedeného přípravku do roztoku, suspenze nebo disperze.

    - 17 CZ 302559 B6
13. 13. Způsob vakuového plnění do vložky, vytvářející druhý zásobník (13), uzavřený na jedné straně injekčním pístem (29), uzamčeným v druhém zásobníku (13), vyznačující se tím, že lyofilizované složky (14) se vloží do druhého zásobníku (13) ze strany injekčního pístu

    5 (29) a lyofil izace se provádí před tím, než se druhý zásobník (13) uzavře pístem (29), přičemž druhý zásobník (13) je předtím uzavřen z druhé strany.
14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že píst (29) je potom definitivně umístěn v druhém zásobníku (13) za tlaku okolí.

    io
15. 15. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím, že lyofilizované složky (14) se vkládají a zmrazují odděleně ve vrstvách v druhém zásobníku (13) před lyofilizací.
16. 16. Způsob podle jednoho z nároků 13 až 15, vyznačující se tím, že:

    is - druhý zásobník (13) se předem vloží do pouzdra (19) do kterého je předem umístěn píst (29), což umožní otevření druhého zásobníku (13) navenek přes pouzdro (19); a píst (29) se potom vsune do druhého zásobníku (13) působením tlaku a přemístěním v pouzdře (19), které slouží pro jeho vedení.

    2o
17. 17. Způsob podle jednoho z nároků 13 až 16, v y z n a č u j í c í se t í m , že:

    druhý zásobník (13) se předem vloží do pouzdra (19) a píst (29) se uzamkne v jiném pouzdře (19), což umožní otevření zásobníku mezi dvěma pouzdry (19); a píst (29) se potom vsune do druhého zásobníku (13) působením tlaku a spojením obou pouzder (19).
18. 18. Způsob podle jednoho z nároku 16 nebo 17, v y z n a č u j í c í se t í m , že pouzdra (19) potom vytvářejí část injekční stříkačky.
19. 19. Způsob podle jednoho z nároků 13 až 18, vyznačující se tím, že lyofilizované .to složky (14), které nejsou kapalné jsou představovány směsí, která se předem v zásobníku velmi intenzivně míchá.
20. 20. Způsob podle jednoho z nároků 13 až 19, v y z n a č u j í c í se t í m , že do pouzdra (19) se předem vloží válcový zásobník a píst (29) uzamčený v jiném pouzdře (19), což umožní otev35 ření navenek uvedeného válcového zásobníku mezi dvěma pouzdry (19), a píst (29) se potom vsune do uvedeného válcového zásobníku působením tlaku a vzájemným spojením obou pouzder (19).
21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že pouzdra (19) jsou navíc po

    40 jejich vzájemném spojení hermeticky uzavřena a vytvářejí obsah druhého zásobníku (13).

    45 11 výkresů