CZ293194A3 - Pharmaceutical preparation for inhibiting influences of amyloidogenic proteins - Google Patents

Pharmaceutical preparation for inhibiting influences of amyloidogenic proteins Download PDF

Info

Publication number
CZ293194A3
CZ293194A3 CZ942931A CZ293194A CZ293194A3 CZ 293194 A3 CZ293194 A3 CZ 293194A3 CZ 942931 A CZ942931 A CZ 942931A CZ 293194 A CZ293194 A CZ 293194A CZ 293194 A3 CZ293194 A3 CZ 293194A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
phenyl
active ingredient
pharmaceutical composition
derivative
Prior art date
Application number
CZ942931A
Other languages
English (en)
Inventor
William Henry Walker Lunn
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ293194A3 publication Critical patent/CZ293194A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se' týká farmaceutického prostředku pro inhibici vlivQ amyloidogeriických proteinů.
Oosavadni stav techniky
Alzheimerova nemoc (AO) je degenerativní poruchou mozku, Projevující se klinicky Progresivní ztrátou paměti, poznávací schopnosti, uvažování., úsudku a emoční stability, jež progresivně vede k hluboké mentální zkáze a konečně ke smrti- Alzheimerova nemoc je známou Příčinou progerivriích mentálních poruch (demence) starších lidí a má se zato, že představuje čtvrtou známou médi“ kální. Příčinu úmrtí ve Spojených státech amerických. Alzheimerova nemoc byla pozorována u různých ras a etnických skupin na celém světě a představuje hlavní, současný i budoucí veřejný zdravotní Problém. Jen ve Spojených státech amerických samotných se odhaduje, že toto onemocnění postihuje Přibližně dva až tři miliony jedinců- V současné době se prokázalo, že Alzheimerova nemoc je neléčitelná Mozky jedinců, postižených Alzheimerovou nemocí, vykazuji, rieuronální degeneraci a charakteristická poškození různě pojmenovávaná jako amyloidogeriické destičky, vaskulární amyloidrií arigioPatie, a rieuro.fibrilární zámotky. Velký počet těchto Poškození, obzvláště amyloidogeriické destičky a rieurofiblirárních zámotky, se obvykle nachází v četných oblastech lidského mozku, významných pro paměťovou a poznávací funkci pacientů s Alzheimerovou nemocí· Menší Počty těchto poškození ve více omezeném anatomickém rozdělení se nacházejí v mozcích většiny starších lidí, kteří nemají klinickou Alzheimeruvu nemoc- Výskyt amyloidogeriických destiček a vaskulární amyloidrií angiopatie charakterizuje rovněž mozky jedinců s Trisomy 21 (Qownův syndrom, a s dědičnou mozkovou krvácivostí. s amyloidosis holandského typu [Her»?ditary Cerebral Hemorrage with Amyloidosis of the Dutch-Type (HCKWA-D)].V současné době vyžaduje konečná diagnóza Alzheimerovy nemoci obvykle; pozorování zmíněných poškození v mozkové tkáni pacientů, kteří ria toto onemocněni umřeli, nebo vzácněji, v malých mikroskopicky vyšetřovaných vzorcích mozkové tkáně odebraných při invazivriích neurochirurgiekých zákrocích.
Některé Poznatky naznačují, že zárodečnou úlohu v patogenezl Alzheimerovy nemoci hrají Progresivní mozkové usazeniny zejména amyloidogeriických proteinů, β-amyloidní proteiny (βΑΡ) a mohou Předcházet pozorovatelné příznaky po léta i desetiletí (Selkoe, (1991) Neuron 6, str- 487). V poslední době se ukázalo, že βΑΡ se uvolňuje z neurortálních buněk rostoucích v kultuře a je přítomen v mozkomíěrii'. tekutině (CSF) jak normálních jedinců, tak pacientů s Alzheimerovou nemocí (Seubert a kol. (1992) Nátuře 359, str. 325 až 327 Kromě Alzheimerovy nemoci a jiných stavů spojených s amyloidogenickými peptidy βΑΡ, existují stavy spojené s jinými amyloidogenlckými peptidy, strukturálně Podobnými βΑΡ, jež vgak nevykazují sekvenční homologii s βΑΡ. Poslední studie ukázaly funkční zaměnitelnost mnoha těchto amyloidogeriických peptidů z hlediska neurotoxicity (P.C. May a kol·, Joural of Neurochemistry, prosinec 1393, a současně Podávaná americká .přihláška vynálezu číslo ,08/109782 ,z 19 . srpna 199,3 (Docket C-S342) . ,
Přes pokrok, který byl učiněn v poznání základního mechanismu Alzheimerovy nemoci a jiných nemocí odvozených od amyloidogenických proteinů, zůstává potřeba vyvinout sloučeniny a způsoby léčení těchto nemocí- Léčebné metody mohou být s výhodou založeny na drogách , , jež jsou schopny zabraňovat generaci, nebo účinků amyloidogenických proteinůPodstata vynálezu
Farmaceutický prostředek pro inhibici vlivů amylolduích proteinů spočívá podlé vynálezu v že obsahuje j.„é· < o to učinnott látku derivát 2-feny1-3-aroylbenzothioíenu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = 0 nebo -C = O i i
CCi-salkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu. R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty.
Tento vynález se tedy týká způsobů zabraňování fyziologickým poruchám, spojeným s amyloidogenickými proteiny, jež spočívají v podávání účiných dávek sloučeniny vzorce I lidem, kteří to potřebu jí.
Vynález se týká také způsobu inhibice produkce amyloidogenních proteinů podáváním lidem, kteří takové ošetření potřebují, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Vynález se týká také způsobu inhibice ukládání amyloidních destiček podáváním lidem, kteří takové ošetření potřebují, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Vynález se týká také způsobu inhibice Alzheimerovy nemoci podáváním lidem, kteří takové ošetření potřebují, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Vynález je založen na objevu, že vybrané deriváty 2-feny1-3aroy 1 benzothiofenu <benzothiofeny) obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici vlivů amyloidogenických proteinů a zvláště pro at inhibici vytváření amyloidogenických Proteinů- Podle vynálezu se lidem, kteří takové ošetření Potřebuji, podává dávka vybraného derivátu 2-f eriyl-3—aroylbenzothiof enu obecného vzorce i nebo jeho farmaceuticky vhodných soli nebo solvátú. účinná k. inhibici fysiologických poruch spojených s amyloidogenickýmí proteiny a zvláště s β-amyloidními proteinyVýraz inhibice zde má obecně známý význam a zahrnuje předcházeni, bráněni, zpomalováni, zastaveni nebo zvrat, postupu nebo závažnosti symptomů. Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou užitečné jak pro terapeutické tak. pro prof ylaktické ošetřování Výraz fysiologické poruchy spojené, s amyloidogenickým proteinem zahrnuje onemocněni, která jsou ve vztahu k nevhodnému nebo k nežádoucímu ukládání, například v mozku, v játrech, v ledvinách nebo v jiných orgánech, alespoň jednoho s amyloidogenického proteinu a zahrnuje například Álzheimerovu nemoc (včetně farníliálrtí Aizheimerovy nemoci), Downův syndrom, HCHWA-D a postupující stárnutí mozku.
Výrazem účinné množství se vždy míní množství sloučeniny obecného vzorce 1, které je schopné inhibovat fysiologické Působení nebo Poruchy spojené s amyloidogenickým proteinem nebo inhibovat amyloidoSet tickou Produkci net-o ukládání nebo inhibovat, Alz heimerovu nemocVýrazem “amyloidogeriický protein se 'vždy míní peptidy, které mají schopnost spontánní asociace na agregáty vySšího řádu a popřípadě se shlukovat, ria amyloidní destičku- Výhodnými štítovými amyloidogenickými proteiny jsou β-amyloidní proteiny Obecné se sloučeniny zpracovávají s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči a lisují se na tablety nebo se zpracovávají ,r»a elixíry nebo roztoky Pro běžné orální podání nebo Pro intramuskulární nebo intravenozní podání- Sloučeniny obecného vzorce l se taký mohou Podávat trarisdermálriě a mohou se formulovat na farma ceutii ké PiTistředky s Prodlouženým uvolňováním.
Deriváty 2-.fenyl-3-aroyibet'tzot-hiof enu obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby rie.bu způsoby podrobné popsanými v amerických patentových spisech číslo 4 1338 14,
- «Ί 4 418068 a 4 380635. Obecně se vychází z benzotb]thiofenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-<4-hydroxyíenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina. sloučenina se alkyluje. chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny oobecného vzorce I. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Jakožto substituovaná fenylová skupina se uvádějí fenylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty· ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu. atom chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethylovou skupinu Výhodnou sloučeninou podle vynálezu obecného vzorce I je raloxifen
Deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu Cbenzothiofeny) obecného vzorce I. používané podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fysiologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková. bromovodíková. jodovodíková.
dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické moriokar boxy lové a dikarboxyiové kyseliny, fonylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, hydroxyalkanoové a hydroxyalkaridioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyselinyJakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorberizoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxyberizoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, f enylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butir«-1,4-dioát, he~ xiri-1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinriamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, maloriát, mandelát, mesvlát, nikotinát, lso~ nikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, moriohydrogertfosfát, dihydrogerifosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukeinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, Pvrosulfát, sulfit, hydrogensulfit, sulf onát, benzensulf onát, p-bromf eriylsulf onát, chlorberizensulf onát, etharisulf oriát, 2-hydroxyetharisul foriát, methansulfonát, naf taleri1 -sulf onát, naf talen-2-sulf onát, p-toluer»sulf onát, xylensulf oriát a tartrát- Výhodnou je hydrochloridová sůlFarmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolekulárním nebo s nadbytečným množství kyseliny- keakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací riebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami , se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a. hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekuridái ní a terciární aminy, alifatické diamiríy a hydroxyalkyl aminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid, amonný, uhličitan draselný , hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamiri a ethanolaminFarmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich s výhodou používá pro připravil kapalin nebo emulzíFarmaceutické Prostředky podle vynálezu se připravují o sobé známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků Jakožto příklady vhodných nosičů, exciPientů a ředidel se uvádějí plrridla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon ; zvlhčovalda,- jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan. sodný; činidla, zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny; povrchové aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmóriostearát; adsorpčrií nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a Pevné Polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce -I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání-nebo na roztoky, vhodné Pro Parenterální podání, například iritramuskulární, subkutanní nebo iritravenozní cestou- Κ,-omě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s Pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické Prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu- Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymerních látek nebo z vosků.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat za účelem Profvlaktického a/nebo terePeutického ošetřování nemocí, vztahujících se k. ukládání jednoho riebo několika amyloidogenických proteinů, například Al zheimer ovy nemoci. Oowriova syndromu a Pokročí.- .lého stárnutí mozku- Při terapeutickém ošetřování se sloučenina obecného vzorce I podává jedinci již trpícímu nemocí- Sloučenina obecného vzorce 1 se podává v dostatečném množství k inhibici fysiologického působení nebo poruch vztahujících se k amyloidogenickému proteinu zvláště, k fc-amyloidním proteinům.
Pro. Pr.of vlaktické ošetřování se sloučenina obecného vzorce I Podává jedinci náchylnému k nemoci, vztahující se k amyloidogenickému Proteinu, zvláště k Alzheimerovy nemoci, který však touto nemocí dosud netrpí- Takoví jedinci se mohou identifikovat genetickým screeriingem a klinickými zkouškami, popsanými v lékařské litetrauře (Goate, Nátuře, 349, str- 704 až 706, 1991). Sloučeniny obecného vzorce l Podle vynálezu inhibují vytváření amyloidní Proteinové destičky v symptomaticky časném stadiu- S výhodou Předcházejí právě Počátečním stadiům onomocněrií, souvisejícím s amyloidogenickým proteinem. Výhodnou skupinou pro podáváni sloučeniny obecného vzorce í podle vynálezu z Profvlaktických nebo z terapeutických důvodů jsou Post-menopausální ženyUrčitá dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I, potřebná Pro inhibici vlivů amyloidogenických proteinů, závisí na závažnosti stavu, na cestě Podání a na Podobných skutečnostech a stanovuje ji lékař- zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0, 1 až Přibližně 1000 mg/derí a Především přibližně 50 až přibližně 200 mg/den- Taková dávka se podává najednou nebo ve třech denních dávkách nebo i častěji Podle potřeby efektivního ošetření často je žádoucí nebo nutné zavádět farmaceutický prostředek Přímo nebo nepřímo do mozku Přímý způsob zpravidla zahrnuje umístění katětru uvolňujícího drogu, do jedincova vertikulárního systému k. obejití bariery krev/mozek. Nepřímý způsob, který je obecně výhodnější, zahrnuje formulaci farmaceutického prostředku k vytvořeni pro drogu latenciace konverzí hydrogilni drogy na drogu rozpustnou v lipidu- Latenciace se obecně dosahuje blokováním skupiny hydro*v.lové> skupiny karboxylove a primární amirioskuPinv ve sloučenině obecného vzorce I ,. čímž se droga, stane více rozpustnéjšl v lipilu a vhodnější k transportu Přes bat ieru krf-v/mo?-ok . Nebo se uvolňování hydrofilrií drogy může podpoří t intraarteriální infuze hypertonických roztoků, které mohou otevřít barieru krev/mozek.
Obecně je výhodné Podávat sloučeninu obecného vzorce I ve formé adiční soli s kyselinou, jak je běžné Pro sloučeniny, které máji zásaditou skupinu, například PiPeridinový kruh. Pro takové účely jsou příkladně vhodné následující farmaceutické prostředky. Účinnou látkou se vždy myslí sloučenina obecného vzorce IP ř i k 1 a d v P r o v e d e n i
Přiklad farmaceutického prostředku 1 - želatiriová kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se připravují násLedujících složek:
Množství. (mg/kapsl e )
účinná látka 0, 1 až 1000
škrob, NF 0 až 650
škrob, rozplývavý prášek 0 až 6 50
silikonová kapalina 350 mPas 0 až 15
Uvedené složky, se smísí, vedou se sítem No.45 mesh U.S.
(průměr ok. 355 mikrometrů) a Plní se do tvrdých žeJ latinových
kapslíJakožto Příklady určitých farmaceutických prostředků ve formé kapslí se uvádějí prostředky obsahující účinnou látku obecného vzorce I, kde znamená R2 piperidirioskupiriu a R1 a R3 atom vodíku (raloxifen). Takové kapsle mají následující složení:
Příklad farmaceutického prostředku 2 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle) raloxifen 1,0 škrob, NF 112,0 škrob, rozplývavý prášek 225,3 silikonová kapalina 350 mPas 1 , ·'
Příklad farmaceutického prostředku 3 - raloxiferiová kapsle
Mr iožs tv í. ( mg /ka P sle)
raloxifen 5,0
škrob, NF 103,0
škrob, rozplývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas i. 1
Příklad farmaceutického prostředku 4 - raloxifenová kapsle Množství (mg/kapsle.)
raloxifen 10,0
škrob, NF 103,0
škrob, rozplývavý prášek 225,3
silikonová kapalina 350 mPas 1,7
Přiklad farmaceutického prostředku 5 - raloxifenová kapsle
Množství (mg/kapsle)
raloxifen 50,0
škrob, NF 150,0
škrob, rozplývavý prášek 397,0
silikonová kapalina 350 mPas 3,0
Určité složeni takových farmaceutických prostředku se může ménit Podle účelu použitíPříklad farmaceutického prostředku 6 - tablety tablety se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka 0,1 až 1000 celulóza» mikrokrystalická 0 až 650 oxid křemičitý, sublimovaný 0 až 650 kyselina stearová 0 až 15
Uvedené složky- se smísí a lisuji se o sobe známým způsobem na tablety.
Příklad farmaceutického prostředku 7 - tablety
Tablety, obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce I se také mohou připravovat následujícím způsobem:
Množství (mg/tableta) účinná látka 0,1 až 1000
Škrob 45,0 celulóza, mikrokrystalická 35,0 póly viny lpyr roli don (1024 roztok ve vodě) 4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0
Účinná látka, škrob a celulóza se Vedou sítem No-45 mesh
U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladné se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidoriu a smés se vede sítem No- 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů)- Takto získané granule se suší při. teplotě 50 až 60 C, vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No- 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tabletyPříklad farmaceutického prostředku 8 - suspenze
Supenze obsahující vždy 0,1 až 1000 mg účinné látky obecného vzorce 1 na 5 ml dávku se připravuje následujícím způsobem: účinná látka 0,1 až 1000 mg natřiumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg sirup 1,25 mg roztok kyseliny benzoové 0,10 ml chuťová přísada g.v.
barvivý q.v.
či Sténá voda do 5,0 mi
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.. . (pt úměr ok .-'5>
mikrometrů) & smísí se s natriumkarboxyroethylcelul >lžou a sir tipem za vzniku hladké pasty- Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody- Pak se Přidá dostatečné množství, vody k dosažení požadovaného objemu Testy farmaceutického prostředku experimentální podmínky
U testu 1 až 3 se zajistí následující zkušební. podmínky.
Amyliny jsou obchodním produktem společnosti Bachem, lne(Torrance, California), Perrinsula Laboratories, ínc- (Belmont, California), Sigma Chemicals (St- Louis, MO) nebo mohou být získány shora popsanou syntézou- Amyloid-B(1-40) (partie # ZKOS2] a reverzní β-amyloidní Peptid (40-1) [partie #2X299) jsou obchodním Produktem společnosti Bachem, Iric- l^s-mikroglobulin je obchodním Produktem společnosti Sigma Chemicals (St. Louis, Missouri)Zásobní roztoky peptidů (1 mM) se připraví čerstvě ve sterilní vodě Prosté pyrogeriů a zředí se na -vyznačené koncentrace v definovaném kultivačním prostředí- Po dobu čtyř dnu se peptidy nebo nosičem ošetřují krysí hippocampální kultury (10 až 14 dní In vitro)- Životaschopnost krysích kprtikálníeh kultur se vizuálně Posuzuje mikroskopií s fázovým kontrastem a kvantifikuje se měřením laktátové dehydrogeriázy (LÓH) , uvolněné do kultivačního prostředíLidské mozkové kultury (19 až 22 dní ir« vitro) se ošetřují Peptidy nebo nosičem po dobu tří dnů- Životaschopnost buněk se Posuzuje vizuálně mikroskopií s fázovým kontrastem a kvantifikuje se měřením redukce tetražolinové soli (XTT).
Pracovníkflm v oboru je zřejmé, že životaschopnost buněk a tedy toxicitu lze měřit i jinými způsoby, jako j- sledování hlav din vápníku. Techniky I..DH a XTT i zkouška hladiny vápníku jsou Popsány dáleTest 1
Test neurologie i.tv měřením hladiny vápn í ku
Do misek k. pěstování kultur Pokrytých polyethyleniminem se očkuje alikvot mozkových buněk. ED 18 na 3 až 5 dní iri vitro před ošetřením 25 μΜ roztoku β-amyloidního peptidu, bud čerstvé rozpuštěného (převážně ve tvaru nahodilých smyček.) nebo vystáriého (7 dní převážně ve tvaru β-destiček) . Tento test rieurotoxicity se provádí v chemicky definované HEPESem pufrovariém DMEM doplněném zárodečným hovězím sérem.
Po dvoudenní inkubaci s β-amyloidním peptidem se pomocí fluorescenčního vápníkového barviva zjistí zvýšení koncentrace cytosolického vápníku (Ca*2) po glutamátovém puizu (J-Wah]_ a kolJournal of Neuroehemistry 53, str- 1316, 1989). Zvýšení iritracelulárrií hladiny Ca*2 ohrožuje celistvost buněk. Celý postup se. o~ Pakuje, avšak. se sloučeninou podle vynálezu· Aktivita sloučeniny je doložena Poklesem úrovně iritracelulárního Ca*2 oproti první zk oušce Test 2
Test rieurotoxicity měřením XTT
Do misek, k pěstování kultur pokrytých polyethyleniminem se očkuje alikvot mozkových buněk. ED 18 ria 3 až 5 drií in vitro Před ošetřením 25 μΜ roztoku β-amyloidního peptidu, bud čerstvě rozpuštěného (převážně ve tvaru nahodilých smyček.) nebo vystáriého (7 dní převážně ve tvaru β-destiček). Tento test rieurotoxicity se provádí v chemicky definované HEPESem pufrovariém DMEM doplněném zárodečným hovězím sérem.
Tyto buňky se inkubují 3 až 5 drií iri vitro před ošetřením 25 μΜ roztokem β-amyloidního Peptidu bud čerstvě rozpuštěného (převážně ve tvaru nahodilých smyček) nebo vystáriého (7 drií převážně ve tvaru β-destiček). Po dvoudenní inkubaci se životaschopnost buněk posuzuje měřením redukce tetrazolinové soli XTT [2,3b i s ( 2 - m e t h o x y - 4 -n i t r o - 5 - su 1 f < > f e n y I) - 2 H -t e t r a z o 1 i u m - 5 - k a r b o x a mi dřivé- vnitřní soli] (N. ftoehm a kol- Journal of Immunol.oglea'1. Methods, 142, str- 257, 1992). Celý postup se opakuje, avšak se sloučeninou Podle vynálezu. Aktivita sloučeniny je doložena vzrůstem životaschopnosti buněk oproti první zkoušce.
Test 3
Test neurotoxicity měřením L.DH
Pomocí standardního testu 340 nm kinetické L.DH (katalogové
Číslo 'Sigma #226-20) v 96 důlkové destičce se měří laktátová dehydroSenáza (LOH) ve 20 μ.1 podílu upraveného definovaného DMEM. Test se provádí při 37 ”C za použití čítače Microplatě Biocinetics plate reader E|_340 (Bio-Tek Instruments) pomocí softweru Delta Soft II (v, 3,306, BioMetallics, Inc-) k analýze dat- Současně s každým testem se provádějí zkoušky kontrolních standardů kvality obsahujících normální a zvýšené úrovně séra LDH například Sigma Enzyme Control 2N a 2E) . Sloučenina podle vynálezu se přidává v proměnlivých koncentracích do části důlků- Výsledek je vyjádřen jednotkami lOH/l, kde 1 jednotka je definována jako množství enzymu, který katalýzu je vytvoření 1 mikromo'1 dinukleo tidu riikotinamidaderiinu za minutu za podmínek testu- Aktivita je indikována poklesem úrovně indikátoru neurotoxicity ve srovnání s kon trčiním vzorkem.
Test 4
Buňky infikované VV:99 nebo VV:42, jež jsou schopny vytvářet amyloidní úsady (jak. je popsáno v WO 91/04339, ze 4. dubna 1991), se vnesou na 96-důlk.ovou mikrotitrační destičku. K. vytvoření příslušných zředění a přísad se použije automatizované pipety k zavedení zkoušené sloučeniny obecného vzorce 1 do buněk. Řada koncentrací sloučeniny se inkubuje v inkubátoru tkáňových kultur (nebo se Předem inkubuje) s buňkami při 37 C po předem stanovené časové úseky, riebo alternativně po dobu 3 až 72 hodinPo inkubaci se kulturní prostředí odstraní a buňky se připraví k dále popsanému Preamyloidriímu měření- Buňky se fixují pro ifninunocy 1:ochemické obarveni o-myloidnimi proti I átkami - Primární Protilátky se zavedou s následnou inkubací r,e značenými sekundárními protilátkami a měří se úroveň vazby mezi primárními a sekundárními protilátkami pomocí čtecího zařízení E|_IbA k zaznamenáni , ip t i i·(; > '· hustoty .i.ačenýih protilátek, ňenši čtení optu e· hustoty ve srovnáni s kontrolním vzorkem buněk, vyrostlých v nepřítomnosti. zkoušené drogy, je indikativní pro schopnost drogy zabraňovat ukládání amyloidu· Tento postup může být modifikován, aby bylo možno zjistit preamyl.ol.dni rozpouštění Pomocí korelativního enzymového značkovače. Aktivita sloučenin vzorce 1 je ilustrována Poklesem preamyloidríího měření, ve srovnání s kontrolním měřením.
I est 5
Ke klinické studii se vybere Pět až padesát žer». Ženy jsou postmeriopauzálního věku, to je jejich menstruace byla ukončena 6 až 12 měsíců Před započetím studie, a jejich diagnóza určuje počáteční stádium Alzheimerovy nemoci (AD) a u michž se očekává zhoršování symptomů Alzheimerovy nemoci v období studie, které jsou věak jinak v dobrém zdravotní stavu- Studie má slepou kontrolní, skupinu, to znamená, že ženy jsou rozděleny do dvou skupin, přičemž; jedna dostává účinnou látku obecného vzorce I podle vynálezu a druhá dostává slepý vzorek- Pacientky jsou odstupňjovány co do paměti, rozlišovací schopnosti, uvažování, a jiných symptomů spojených s Alzhei.merovou nemocí- Ženy ve zkušební skupině dostávají orálně 50 až 200 mg aktivního činidla denně- Tato terapie pokračuje Po dobu 6 až 36 měsíců- Uchovávají se přesné záznamy vyznačených symptomů u obou skupin a na konci studie se výsledky porovnají- Výsledky se. porovnávají jak mezi členkami každé skupiny, tak. také se porovnávají, výsledky každé pacientky s Příznaky, které uváděla pacientka Před započetím studie- Aktivita zkoušené drogy je doložena inhibici jednoho nebo několika symptomů Alzheimerovy nemoci u pacientek, jimž byla podávána zkoušená drogaUžitečnost sloučenin vzorce 1 je doložena aktivitou v nejméně jednom z uvedených testů Průmysloýá_ využi tel rn,>st a my i o i dog er i i ck ý c h 2-fenyl-3-aroylůJ nebo solvátFarmaceutický prostředek pro inh-jblci ν.[χν(ί proteinů obsahující jako účinnou látku der i vál. benzothl.of eriu i tebo jeho f arma« eui i ckv vhodnou s < ? p- Ci > Z ω -< c· — a> S go o
o o
tc.
j ” jV p 5 cn £> i
I LO
Lj υτ /1

Claims (8)

  1. MAROKY
    1- Farmaceutický prostředek pro inhibici vlivů amyloidogenických proteinů obsahující jakožto účinnou látku derivát 2-feny1-3aroy 1benzothiofenu obecného vzorce I (I) kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C - 0 nebo -C « 0
    I I <Ci -6 a lky 1 > Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, •R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupi nu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  2. 2. Farmaceutický prostředek pro inhibici vlivů amyloidogenických proteinů podle nároku 1 obsahující jakožto účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce C, kterým je
    HO nebo jeho hydrochloridová sůl.
  3. 3.
    nického derivát
    Farmaceutický prostředek pro inhibici produkce amyloidogeproteinu podle nároku 1 obsahující jakožto účinnou látku
    2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I,
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, pinu vzorce -C = 0 nebo -C = 0 sfcuf.Ci-ealkyl j Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R^ pyrrolidinoskupinu, hexamethylenimínoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro inhibici produkce amyloidogenicksho proteinu podle nároku 3 obsahující jakožto účinnou látku derivát 2--f eny 1-3-aroy lbenzothiof enu obecného vzorce I, kterým
    - 1C
  5. 5.
    destičky
    2-fenyl-3Farnaceutický prostředek pro inhibici ukádání amyloidní podle nároku 1 obsahující jakožto účinnou látku derivát aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde znamená
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C = O nebo -C = 0 (Ci-
  6. 6aIky-l) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupínu, hexanethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupínu, nebo jeho farnaceuticky vhodné soli nebo solváty.
    ft. Farmaceutický prostředek pro inhibici ukádání amyloidní destičky podle nároku 5 obsahující jakožto účinnou látku derivát 2-feny 1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kterým je nebo jeho hydcoch1nridová sul.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro Inhibici Alzheimerovy nemoci podle nároku 1 obsahující jakožto účinnou látku derivát 2-fenyl3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I,
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -C - 0 nebo -C = 0
    CCi ·<> alkyl) Ar kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrol i <1 i nos kup inu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solváty.
  8. 8. Farmaceutický prostředek pro inhibici Alzheimerovy nemoci podle nároku 1 obsahující jakožto účinnou látku derivát 2-fenyl3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I,· kterým je nebo jeho hydrochloridová sůl.
CZ942931A 1993-12-01 1994-11-28 Pharmaceutical preparation for inhibiting influences of amyloidogenic proteins CZ293194A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/160,379 US6489355B2 (en) 1993-12-01 1993-12-01 Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ293194A3 true CZ293194A3 (en) 1995-07-12

Family

ID=22576649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942931A CZ293194A3 (en) 1993-12-01 1994-11-28 Pharmaceutical preparation for inhibiting influences of amyloidogenic proteins

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6489355B2 (cs)
EP (1) EP0663209A3 (cs)
JP (1) JPH07188010A (cs)
KR (1) KR950016720A (cs)
CN (1) CN1109750A (cs)
AU (1) AU673961B2 (cs)
CA (1) CA2136789A1 (cs)
CZ (1) CZ293194A3 (cs)
HU (1) HUT72297A (cs)
IL (1) IL111790A (cs)
NO (1) NO944577L (cs)
NZ (1) NZ270008A (cs)
UA (1) UA26459C2 (cs)
ZA (1) ZA949404B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
CA2335295A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
EP2081892A4 (en) * 2006-11-17 2014-03-05 Donald F Weaver COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF PROTEIN DISAPPEARANCE
CN108186678A (zh) * 2018-01-10 2018-06-22 天津科技大学 羟基化碳纳米管在制备抑制β-淀粉样蛋白聚集的药物的用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5145892A (en) * 1985-12-19 1992-09-08 Chisso Corporation Polypropylene resin composition
US5075321A (en) 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5081304A (en) * 1988-09-22 1992-01-14 Warner-Lambert Company Isotopically-labeled polycyclic amine derivatives
US4960815A (en) * 1988-09-22 1990-10-02 Warner-Lambert Company Isotopically-labeled polycyclic amine derivatives
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
GB9002834D0 (en) * 1990-02-08 1990-04-04 Ici America Inc Compounds
US5214063A (en) * 1990-06-27 1993-05-25 Adir Et Compagnie 4-aminobutyric acid compounds, compositions and methods of use for treating disorders related to a dysfunction of GABAB receptors
FR2663934B1 (fr) * 1990-06-27 1994-06-03 Adir Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent.
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5192220A (en) * 1992-01-31 1993-03-09 Amp Inc. Dual readout extended socket
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5288249A (en) * 1992-09-02 1994-02-22 Cooper Industries, Inc. Base for cartridge lamp
US5252524A (en) * 1992-10-16 1993-10-12 Corning Incorporated Polarizing glasses
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
JP4111352B2 (ja) 1996-05-21 2008-07-02 新日鐵住金ステンレス株式会社 ステンレス鋼の高清浄化精錬法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2136789A1 (en) 1995-06-02
NO944577D0 (no) 1994-11-29
HU9403422D0 (en) 1995-02-28
AU673961B2 (en) 1996-11-28
NO944577L (no) 1995-06-02
KR950016720A (ko) 1995-07-20
HUT72297A (en) 1996-04-29
IL111790A (en) 1998-10-30
UA26459C2 (uk) 1999-08-30
NZ270008A (en) 1997-07-27
IL111790A0 (en) 1995-01-24
JPH07188010A (ja) 1995-07-25
CN1109750A (zh) 1995-10-11
EP0663209A2 (en) 1995-07-19
US6489355B2 (en) 2002-12-03
ZA949404B (en) 1996-05-28
EP0663209A3 (en) 1995-10-11
AU7909394A (en) 1995-06-08
US20010051368A1 (en) 2001-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2128992C1 (ru) Средство для ингибирования нейротоксичности, вызываемой бета-амилоидными пептидами
DE69733272T2 (de) N-(aryl/heteroarylacetyl)aminosäureester, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und methoden zur inhibierung der beta-amyloidfreisetzung und/oder deren synthese unter verwendung dieser verbindungen
EA023435B1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая новый холиновый сокристалл эпалрестата
CN116212025A (zh) 治疗红细胞生成性原卟啉病、x连锁原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法
JPH07149644A (ja) 血管形成および血管形成性疾患を抑制する方法
JPH04244024A (ja) 痴呆及び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝集抑制剤
EP1127045B1 (en) Triphenylbutene derivatives for the treatment of neurological disorders
CZ293194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting influences of amyloidogenic proteins
US10022418B2 (en) Compositions and methods for treating beta-amyloid related diseases
KR100609381B1 (ko) 인지 장애 치료방법
US5719191A (en) 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer&#39;s disease
DK2462131T3 (en) Preparations and Methods for Treating Beta-Amyloid-Related Diseases
US3966978A (en) 4-Biphenylacetic acid as an inhibitor of platelet aggregation
JP6273088B2 (ja) 認知症の治療及び予防用の医薬組成物
JP2007518786A (ja) アミロイドーシスを治療するためのアミジン誘導体
JP2024525766A (ja) アミロイドベータオリゴマー化の阻害剤及びその治療用途
MXPA97001528A (en) Derivatives of 1, 1, 2, - trifenilbut-1-eno to treat alzhei&#39;s disease

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic