HUT72297A - Pharmaceutical compositions for inhibiting the effects of amyloidogenic proteins containing benzotiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions for inhibiting the effects of amyloidogenic proteins containing benzotiophene derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT72297A
HUT72297A HU9403422A HU9403422A HUT72297A HU T72297 A HUT72297 A HU T72297A HU 9403422 A HU9403422 A HU 9403422A HU 9403422 A HU9403422 A HU 9403422A HU T72297 A HUT72297 A HU T72297A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
inhibiting
disease
compound
amyloidogenic
formula
Prior art date
Application number
HU9403422A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403422D0 (en
Inventor
William Henry Walker Lunn
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403422D0 publication Critical patent/HU9403422D0/hu
Publication of HUT72297A publication Critical patent/HUT72297A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Az Alzheimer betegség (AD) agy lebomlási rendellenesség, amely azzal jellemezhető, hogy a memória, a felismerés, az értékítélet, a megítélés és az emucionális stabilitás lassan csökken és ez fokozatosan alapvető mentális elváltozást eredményez, amely végül halálhoz vezet. Az AD, a progresszív mentális rendellenesség, illetve funkcióhiány (dementia) oka idős emberekben és jelenleg úgy vélik, hogy az Amerikai Egyesült Államokban a negyedik legál• · talánosabb klinikai oka az elhalálozásnak. Az AD különféle fajoknál és etnikai csoportoknál világszerte megfigyelhető és a közegészségügy egyik alapvető jelenlegi és jövőbeni problémája. Jelenleg statisztikailag úgy vélik, hogy egyedül az Amerikai Egyesült Államokban kb. 2-3 millió embert érint a betegség. Jelenleg az Alzheimer kór nem gyógyítható.
Az Alzheimer kórban szenvedő betegek agyában neuron lebomlás és jellemző sérülések találhatók, utóbbiakat különféle névvel jelölik, amelyek amyloidogén lemezkék, érrendszeri amyloid, angiopátia és neurofibrilláris összekuszálódás. A fenti sérülések különösen az amyloidogén lemezkék és a neurofibrilláris összekuszálódások általában megtalálhatók az emberi agy számos területén, amelyek fontosak a memória és az észlelési funkciók területén az Alzheimer kórban szenvedő betegekben. Kisebb számú ilyen sérülés és kisebb anatómiai területen található a legtöbb időskori emberben, aki nem szenved Alzheimer kórban. Ugyancsak amyloidogén lemezkék és érrendszeri amyloid antiopátia észlelhető a Trisomy 21 (Down kór) betegségben és az örökletes agyi hemorrágiában (amely Dutch-típusú amyloidosissal jár együtt) (HCHWA-D) szenvedő betegekben. Jelenleg az Alzheimer kór diagnózisa végleges megállapításban úgy történik, hogy a fenti agy sérüléseket vizsgálják meg az ilyen betegségben elhunyt betegek agyszövetében, vagy ritkábban a behatoló idegsebészeti eljárások során vett biopsid mintákban.
Számos vizsgálat bizonyítja, hogy a részecske formájú amyloidogén fehérjék fokozatos agyi lerakódása a β-amyloid fehérjék (SÁP) indukáló szerepet játszanak az Alzheimer betegség patogenezisében és évekkel vagy évtizedekkel megelőzhetik a kognitiv szimptómák megjelenését. Selkoe, (1991) Neuron 6:487. Az újabb kísérletek kimutatták, hogy a tenyészetben növesztett neuron sejtekből kibocsátott SÁP jelen van a normális egyedek és az Alzheimer betegség szenvedő betegek cerebrospinális folyadékában (CSF). Seubert és munkatársai, (1992) Natúré 359:325-327.
Az Alzheimer kóron és más amyloidogén peptidek (SÁP) jelenlétével kapcsolatos betegségeken kívül más rendellenességek is fellépnek, amelyek más a βΑΡ-vegyületekhez hasonló amyloidogén peptidekkel kapcsolatosak, de amelyek nem homolog szekvensei a SÁP anyagnak. Az újabb kutatások kimutatták, hogy a fenti amyloidogén peptidek funkcionális átcserélhetősége, illetve megcserélhetősége tapasztalható neurotoxicitás viszonylatában. P.C. May és munkatársai, Journal of Neurochemistrv, (December 1993); a csatlakozó 08/109,782 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (1993. augusztus 19-én benyújtott) (Docket X-9342) .
Annak ellenére, hogy az Alzheimer betegség és más amyloidogén fehérjékkel kapcsolatos betegségek mechanizmusának kutatásában fejlődést értek el továbbra is fennáll az igény, hogy olyan készítményt és eljárást dolgozzuk ki, amely alkalmas a fenti betegségek kezelésére. Az ilyen kezelési eljárások előnyösen olyan hatóanyagokkal végezhetők, amelyek képesek az amyloidogén fehérjék képződésének inhibiálására vagy ezek hatásának inhibiálására.
A találmány tárgya eljárás amyloidogén fehérjékkel kapcsolatos fiziológiai rendellenességek inhibiálására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
R-*- és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -CO-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidino-csoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidino-csoport;
vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás amyloidogén fehérje képzés inbiálására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek az (I) általános képletű vegyületet hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya eljárás amyloid lemez leválásának inhibiálására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás Alzheimer kór (AD) inhibiálására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány szerinti eljárás azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletű benzotiofén vegyületek egy csoportja alkalmasan inhibiálja az amyloidogén fehérjék hatását és különösen inhibiálja az amyloidogén fehérjék képződését. A találmány szerinti eljárást úgy valósítjuk meg, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja olyan dózisát adagoljuk, amely hatásosan inhibiálja azt a fiziológiai rendel• ·
- 5 lenességet, amely amyloidogén fehérjékkel, illetve előnyösen β-amyloid fehérjékkel kapcsolatos.
Az inhibiálja elnevezés alatt általában a kifejezés általános jelentését értjük, amely pl. az adott szimptóma, illetve a betegség súlyosságát, előrehaladását meggátolja, megelőzi, viszszaszorítja vagy lelassítja, megállítja illetve visszafordítja. Ebben az értelemben a találmány szerinti kezelés lehet terápiás és megelőző adagolás is.
A fiziológiai rendellenesség, amely amyloidogén fehérjével kapcsolatos elnevezés alatt olyan betegségeket értünk, amely legalább egy amyloidogén fehérje nem megfelelő vagy nem kívánatos lerakódását jár együtt, pl. az agyban, májban, vesében vagy más szervben és így ebbe beleértjük az Alzheimert kórt (a családi AD kórt), a Down szindrómát, a HCHWA-D betegséget, az agy előrehaladott elöregedését és hasonló betegségeket.
A hatásos mennyiség elnevezés alatt a vegyület azon menynyiségét értjük, amely ahhoz szükséges, hogy valamely amyloidogén fehérjével kapcsolatos fiziológiai hatást vagy rendellenességet inhibiáljunk vagy inhibiáljuk az amyloidogén termelését vagy leválását, vagy inhibiáljuk az Alzheimer betegséget, amenynyiben ez fennáll.
Az amyloidogén fehérje elnevezés alatt olyan peptideket értünk, amelyek képesek önaszociációra és így magasabbrendű agregátum képzésére és esetenként amyloid lemezke képzésére. Az előnyös cél amyloidogén fehérjék a β-amyloid proteinek.
Általában legalább (I) általános képletű vegyületet szokásosan alkalmazott kiszerelőanyagokkal, hígítóanyagokkal vagy hordozóanyagokkal készítménnyé alakítunk és tabletta, elixír • · ··· ···
vagy oldat formává alakítunk, amelyek orális adagolásra alkalmasak vagy intramuszkuláris vagy intravénás úton adagolható formává alakítunk. A találmány szerinti vegyületek transzdermálisan is adagolhatok és fenntartott hatóanyag kibocsátású dózis forma készítménnyé is átalakíthatok.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott aktív hatóanyagokat ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mint pl. a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírt eljárások, amely bejelentéseket referenciaként adunk meg. Általában az előállítási eljárás során egy 6-hidroxilcsoportot és egy 2-(4-hidroxi-fenil)-csoportot tartalmazó benzo[b]tiofén vegyületből indulunk ki, majd a kiindulási anyagot védőcsoportokkal látjuk el. Ezt követően a vegyületet acilezzük és ez után a védőcsoportokat eltávollítjuk, így az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az ilyen előállítási eljárások példáit a fent referenciaként megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben írták le. A kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt a leírásban fenilcsoportot vagy 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy tri-(klór- vagy fluor)-metil-csoport.
A találmány szerinti előnyös vegyület tartalmazza az (la) képletú raloxifene hatóanyagot:
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és bázis addíciós sókat képezhetnek különféle szerves és szervetlen savakkal, valamint bázisokkal és így a találmány tárgykörébe beleértjük a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, amelyek általában gyógyszerészeti gyakorlatban alkalmazottak. Az ilyen sók a találmány tárgykörét képezik. A sók képzésére alkalmazható jellemző, szervetlen savak pl. a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav és hasonlók. A szerves savakból származó sók esetében alkalmazható savak pl. a mono- és di-karbonsavak, a fenil-szubsztituált alkán-karbonsavak, a hidroxi-alkán-karbonsavak, a hidroxi-alkán-dikarbonsavak, az aromás savak, az alifás és aromás szulfonsavak. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek, pl. az acetátok, a fenil-acetátok, a trifluoracetátok, az akrilátok, az aszkorbátok, a benzoátok, a klór-benzoátok, a dinitro-benzoátok, a hidroxi-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a metil-benzoátok, az o-acetoxi-benzoátok, a naftalin-2-benzoátok, a bromidok, az izobutirátok, a fenil-bútirátok, a β-hidroxi-butirátok, a butin-1,4-dioátok, a hexin-1,4-dioátok, a kaprátok, a kaprilátok, a kloridok, a cinnamátok, a citrátok, a formiátok, a fumarátok, a glikollátok, a heptanoátok, a hippurátok, a laktátok, a malátok, a maleátok, a hidroxi-maleátok, a malonátok, a mandelátok, a mezilátok, a nikotinátok, az izonikotinátok, a nitrátok, az oxalátok, a ftalátok, a tereftalátok, a foszfátok, a monohidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a propiolátok, a propionátok, a fenil-propionátok, a szalicilátok, a szebacátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szulfátok, a biszulfátok, a piroszulfátok, a szulfitok, a biszulfitok, a szulfonátok, a benzolszulfonátok, a p-bróm-fenilszulfonátok, a klór-benzolszulfonátok, az etánszulfoná··· • · · ··· ··· • · ·· ··
- 8 tok, a 2-hidroxi-etánszulfonátok, a metánszulfonátok, a naftil-l-szulfonátok, a naftil-2-szuflonátok, a p-toluolszulfonátok, a xilolszulfonátok a tartarátok és hasonlók. Előnyösen alkalmazható só a hidroklorid só.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerben, mint pl. dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük. A só általában az oldatból csapadékként kiválik, a csapadékkiválás kb. 1 óra - 10 nap időtartamon belül megtörténik és az anyagot szűréssel vagy az oldószer elpárologtatásával izolálhatjuk.
A sóképzésre alkalmazott általános bázisok pl. az ammónium-hidroxid, az alkálifém- és az alkáli földfém-hidroxidok, karbonátok, továbbá az alifás és elsőrendű, másodrendű és harmadrendű aminok és az alifás-diaminok. Különösen előnyösen alkalmazható addíciós sók képzésében az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a metilamin, a dietil-amin, az etilén-diamin és a ciklohexil-amin és etanolamin.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók az alapvegyülettel összehasonlítva általában megnövelt olthatóságúak és így gyakran alkalmasabbak folyadék vagy emulzió formájú készítmény előállítására .
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő. Pl. a találmány szerinti vegyületeket szokásosan alkalmazott kiszerelő anyagokkal, hígító anyagokkal vagy hordozó anyagokkal elegyíthetjük és tabletta, kapszula, szuszpenzió por vagy hasonló • · · · • · · ··· ··· ♦ · * ·· ·· · • · ·· · « · · formává alakíthatjuk. Ezekben a készítményekben alkalmazható kiszerelőanyagok, hígítóanyagok és hordozóanyagok, pl. a töltőanyagok és hordozóanyagok, mint pl. keményítő, cukrok, mannitol és szilicium-vegyületek; a kötőanyagok, mint pl. karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz-származékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint pl. glicerol; dezintegrálószerek, mint pl. kálcium-karbonát és nátrium-hidrogénkarbonát; oldódást késleltető segédanyagok, mint pl. paraffin, reszorpció sebességnövelő segédanyagok, mint pl. kvaterner-ammónium-vegyületek; felületaktív anyagok, mint pl. cetil-alkohol, glicerol-monosztearát; abszorpciót biztosító hordozó anyagok, mint kaolin és bentonit; és kenőanyagok, mint pl. talkum, kálcium- és magnézium-sztearát és szilárd polietilén-glikolok.
A találmány szerinti vegyületek továbbá elixír vagy oldat formává is alakíthatók, amelyek orális adagolásra használhatók vagy oldat forma is kialakítható, amely parenterális adagolásra, mint pl. intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás úton történő felhasználásra alkalmas. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek jól átalakíthatok olyan készítményekké, amely fenntartott hatóanyag kibocsátási formák. Ezek a készítmények úgy alakíthatók ki, hogy az aktív hatóanyag kibocsátása a gélrendszer adott traktusában vagy előnyösen, különösen előnyös helyzetében kerüljön kibocsátásra egy adott időtartam alatt. A bevonatok, borítások és védőmátrixok, amelyeket erre a célra alkalmazunk, lehetnek polimer vegyületek vagy viaszok.
Az (I) általános képletű vegyületek az egy vagy több amyloidogén fehérje lerakódással járó betegségek és/vagy terápiás ·· · • · · ··· ··· ······ ·····♦♦··
- 10 kezelésére alkalmazhatók, amely betegségek lehetnek pl. Alzheimer kór, Down szindróma és az agy előrehaladott elöregedése. A terápiás alkalmazás esetében a vegyületek már a betegségtől szenvedő betegnek adagoljuk. A vegyületeket hatásos mennyiségben adagoljuk ahhoz, hogy az amyloidogén fehérjével különösen β-amyloid fehérjékkel kapcsolatos betegség fiziológiai hatását inhibiálja.
A megelőző kezelés esetében az (I) általános képletű vegyületeket olyan betegnek adagoljuk, amely amyloidogén fehérjével kapcsolatos betegségre előnyös, amely előnyösen lehet Alzheimer betegség, azonban amely beteg még a betegségben nem szenved. Az ilyen beteget genetikus szkrineléssel és klinikai analízissel könnyen kiválaszthatjuk, amelyeket az orvosi szakirodalomban leírtak. Goate, Natúré, 349:704-706 (1991). A találmány szerinti vegyületek a szimptomatikusán korai fázisban inhibiálják az amyloid fehérje lemezke kialakulását, előnyösen az amyloidogén fehérjével kapcsolatos betegség kezdeti szakaszát is megelőzik. Előnyös találmány szerinti vegyülettel kezelhető betegcsoport, amelyeket megelőző vagy terápiás okból kezelhetünk a poszt-menopauzális nők csoportja.
Az (I) általános képletű vegyület találmány szerinti dózisa a megfelelő betegségek és körülmények esetében az alábbi tényezők függvénye a betegség súlyossága az adagolás útja, továbbá más hasonló faktorokat kell figyelembe venni, amelyeket a kezelőorvos határoz meg. Általában a hatásosan elfogadott napi dózis kb. 0,1 - kb. 1000 mg/nap, előnyösebben kb. 50 - kb. 200 mg/nap közötti. A fenti dózist a kezelést igénylő betegnek napi egy-három vagy kívánt esetben több alkalommal adagolhatjuk olyan mennyiségben, hogy a trombint vagy ezzel összefüggő betegséget hatásosan • * • · * «· ♦ · ·♦· • « • ·« inhibiálj a.
Gyakran kívánatos vagy szükséges, hogy a gyógyszerkészítményeket közvetlenül vagy közvetett úton az agyba vezessük be. A közvetlen eljárások során általában egy hatóanyag kibocsátó katétert helyezünk a beteg agykamra rendszerében és így megvezetjük a vér-agy gátat. Az indirekt eljárás esetében, amelyet általában előnyösen alkalmazhatunk a készítményt olyan formává alakítjuk, amely a hatóanyagot látens formában tartalmazza úgy, hogy a hidrofil hatóanyagot egy zsírban oldható hatóanyaggá alakítjuk. A látenssé tételt általában úgy végezzük, hogy a hatóanyagban található hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot és elsőrendű aminocsoportokat védőcsoporttal látjuk el és így az anyagot zsíroldhatóbbá tesszük, amely lehetővé teszi, hogy a vér-agy gáton áthaladjon. Más eljárás szerint a hidrofil hatóanyagok bevitelét javíthatjuk hipertóniás oldatok intra-artériás infúziójával, amely átmenetileg megnyithatja a vér-agy gátat.
Általában az (I) általános képletű vegyületet előnyösen savaddiciós só formában adagoljuk, ami szokásos bázikus csoportot tartalmazó gyógyszerészeti hatóanyagok esetében, amely bázikus csoport esetünk a piperidino-gyúrú. Az ilyen adagolás céljára az alábbi készítményeket állítjuk elő.
Készítmények
A készítményekben az aktív hatóanyag elnevezés alatt az (I) általános képletű vegyületeket értjük.
• 4 • 4 · · ·· ··· ··· 4··« • · 4 · ·4 ♦· ·· ·»·· 4
1. készítmény: zselatin kapszula
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő az alábbiak szerint:
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Aktív hatóanyag 0,1 - 1000
Keményítő, NF 0 - 650
Keményítő folyós por 0 - 650
Szilikon-folyadék 350 centistoke 0 - 15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd 45 mesh No. (4,275 μ) szitán szitáljuk és ezután kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Az egyes előállított kapszulaformák, amelyek Raloxifene hatóanyagból készülnek, az alábbiak:
2. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 1
Keményítő, NF 112
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
• ·
• · 9 · · ··· «·« * ««« • · · · * * ·♦ ·♦ ··« ·«
3. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 5
Keményítő, NF 108
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
4. Készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 10
Keményítő, NF 103
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
5. Készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 50
Keményítő, NF 150
Keményítő folyós por 397
Szilikon-folyadék 350 centistoke 3,0
A fent leírt adott formuláit készítmények természetesen a megfelelő kívánság szerint módosíthatók.
r <··
Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóele mekből :
6. Készítmény: Tabletta
Alkotóelemek
Aktív hatóanyag
Mennyiség (mg/tabletta)
0,1 - 1000
Mikrokristályos cellulóz
- 650
Szilícium-dioxid füst
- 650
Sztearinsav
- 15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tablettává préseljük.
Más eljárás szerint 0,1-1000 mg aktív hatóanyag/tabletta tartalmú tablettákat állítunk elő:
7. készítmény: Tabletta
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/tabletta)
Aktív hatóanyag 0,1 - 1000
Keményítő45
Mirkokristályos cellulóz35
Polivinil-pírrólidőn (10%-os vizes oldat)4
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz4,5
Magnézium-sztearát0,5
Talkum1 ·· *· •99 999 • 9 ·· e«
4·
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot a kapott porral elkeverjük, majd ezután az elegyet 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50-60°C közötti hőmérsékleten megszárítjuk, majd 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen 60 mesh U.S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd hozzáadjuk a fenti granulátumhoz. Ezután az elegyet elkeverjük és tablettázógépen tablettává préseljük.
Egyenként 5 ml dózisban 0,1-1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió készítményt állítunk elő az alábbiak szerint:
8. készítmény: Szuszpenzió
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Aktív hatóanyag 0,1 - 1000 mg
Nátrium-karboxi-metil- -cellulóz 50 mg
Szirup 1,25 mg
Benzoesav oldat 0,10 ml
ízanyag q . v.
Színanyag q . v.
Kiegészítő mennyiségű tisztított víz 5 ml
Az aktív hatóanyagot 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd elkeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így sima pasztát képezünk. A benzoesav oldatot, • · V ·· · *·· ··· · ·«» _ · ♦ · · « 9 ·· ·· «·« ·« ízanyagot és színanyagot bizonyos mennyiségű vízzel hígítjuk, majd keverés közben hozzáadjuk a fenti elegyhez. Ezt követően az elegyet a végtérfogatra kiegészítő vízzel feltöltjük.
Tesztvizsgálatok
A kísérlet leírása
Az 1-3. teszvizsgálat esetében az alábbi kísérleti körülményeket állítjuk elő.
Az amilinek az alábbi helyekről szerezhetők be Bachem, Inc. (Torrance, California) Peninsula Laboratories, Inc. (Belmont, California) Sigma Chemicals (St. Louis, MO) vagy a szakirodalomban leírt módon szintetizálhatok. Az amyloid-S(1-40) [# ZK052], illetve a reverz β-amyloid peptid(40-1) [# ZK299] a Bachem Inc.
cégtől szerezhető be. A β-mikroglobulin a Sigma Chemicals (St. Louis, Missouri) cégtől szerezhető be.
A peptidekből 1 ml koncentrációjú tárolt oldatokat állítunk elő pirogénmentes steril vízzel, majd a megadott koncentrációban újra hígítjuk az adott táptalajjal. Patkány hippocampális tenyészetet (10-14 napos, in vitro) peptidekkel vagy hordozóanyaggal kezelünk 4 napon át. A patkány corticalis tenyészeteket vizuálisan megvizsgáljuk fázis kontraszt mikroszkópia segítségével és mennyiségileg elemezzük a tenyész táptalaj közegbe kibocsátott laktát dehidrogenáz (LDH) mennyiségének meghatározásával.
Humán corticalis tenyészeteket (19-22 napos, in vitro) kezelünk peptidekkel vagy hordozóanyaggal három napon át. A sejt életképességet vizuálisan fázis kontraszt mikroszkópia segítségével vizsgáljuk és mennyiségét a tetrazolium só XTT redukciójá-
nak mértékével mennyiségileg meghatározzuk.
A szakember felismeri, hogy a sejt életképesség és ebből következően a toxicitás egyéb módon is mérhető, pl. a kálcium koncentráció mérésével. Az LDH és az XTT eljárásokat, valamint a kálciumszint mérés eljárását a szakirodalomban leírták.
1. tesztvizsgálat
Neurotoxicitás tesztvizsgálat a kálciumszint mérésével
Aliqvot mennyiségű ED 18 corticolis sejtet oltunk be polietilén- iminnel bevont sejt tenyészeti táptalajba 3-5 héttel az előtt mielőtt a kezelést végezzük, a beoltást in vitro végezzük. A kezelést ezután úgy hajtjuk végre, hogy 25 μπιοί oldat β-amyloid peptidet oldunk a tenyészetbe. A peptid oldatot vagy friss oldással készítjük (elsősorban véletlenszerű tekercs konformációjú) vagy öregítjük (hét napon át, elsősorban β-lap konformáció). A neurotoxicitás tesztvizsgálatot kémiailag meghatározott HEPES-pufferelt és DMEM kiegészítő anyagot tartalmazó magzati marhaszérummal végezzük.
A β-amyloid peptiddel két napon át inkubálást végzünk, majd fluorescens kálcium festék segítségével meghatározzuk a glutamát pulzus után a cytosolicus kálcium (Ca+2) koncentráció növekedését. J. Wahl és munkatársai, Journal of Neurochemistry, 53:1316 (1989) . A sejten belül Ca+2 koncentráció növekedése a sejt integritást mutatja. A fenti tesztvizsgálatot ismét elvégezzük, azonban ebben az esetben találmány szerinti vegyületet is adagolunk. A találmány szerinti vegyület aktivitását az mutatja, hogy az első tesztvizsgálathoz képest a sejt intracelluláris Ca+2 koncentráció csökken.
2. tesztvizsgálat
Neurotoxicitás tesztvizsgálat XTT mérésével
Aliqvot ED 18 corticalis sejteket oltunk polietilén-iminnel bevont sejt kultúra edényekbe 3-5 nappal a kezelés előtt in vitro módon. A kezelést úgy végezzük, hogy a tenyésztő csészékbe 25 μιηοΐ-os β-amyloid peptid oldatot adagolunk. Ezt az oldatot vagy friss oldással készítjük (elsősorban véletlenszerű tekercs konformáció) vagy öregítjük (hét nap, elsősorban β-lap konformáció). A tesztvizsgálatot kémiailag meghatározott HEPES-pufferelt DMEM táptalajban folytatjuk, amely magzati marhaszérummal kiegészített .
A sejteket 3-5 napon át in vitro inkubáljuk, majd a 25 μΓηοΙ-os β-amyloid peptiddel végzett kezelést elvégezzük, ezt a peptid oldatot vagy friss oldással készítjük (elsősorban véletlenszerű tekercs konformáció) vagy öregítjük (7 nap, elsősorban β-lap konformáció). Két nap inkubálás után a sejt életképességet meghatározzuk. A meghatározást N. Roehm és munkatársai, Journal of Immunological Methods, 142:257 (1992) eljárása szerint mérjük a XTT tetrazolium só-redukcióját [2,3-bisz(2-metoxi-4-nitro-5-szulfofenil)-2H-tetrazolium-5-karboxanilid belső só]. A fenti tesztvizsgálatot ismét elvégezzük úgy, hogy a találmány szerinti vegyületet alkalmazzuk, a vegyület aktivitását az mutatja, hogy növekszik a sejt életképessége az első tesztvizsgálathoz képest.
3. tesztvizsgálat
Neurotoxicitás tesztvizsgálat LDH méréssel
A laktát dehidrogenáz koncentrációját mérjük (LDH) 20 μΐ alikvot kondicionált meghatározott-DMEM táptalajban standard 340 * ·
- 19 nm kinetikus LDH próba segítségével 96 üveges edényben (Sigma catalog Number #228-20). A tesztvizsgálatot személyi számítógéppal irányított EL340 mikrolemez biokinetikus lemez leolvasóval 37°C hőmérsékleten végezzük (Bio-TEk Instruments), a mérés során Delta Soft II software-t alkalmazunk (ν. 3.30B, BioMetallics Inc.). Mindenegyes kísérlet esetében minőségi kontroll standard vizsgálatot végzünk, amely esetben ez normál és magas szérum LDH tartalmú (pl. Sigma Enzyme Controls 2N és 2E). A találmány szerinti vegyületet az üregek egy részébe különböző koncentrációban adagoljuk. Az eredményeket LDH/L egységben adjuk meg, ahol egy egység azon enzim mennyiség, amely katalizálja 1 μπιοί nikotinamid-adenin dinukleotid percenkénti képződését a tesztvizsgálat körülményei között. Az aktivitást az mutatja, hogy neurotoxicitás szint koncentrációban csökkenés mutatkozik a kontrollal szemben .
4. tesztvizsgálat üreges mikrotiter lemezre W:99 vagy W:42-vei fertőzött sejteket oltunk, amely W:99 vagy W:42 képes amyloid lerakódást képezni (amint ezt a WO91/04339 számú 1991. április 4-én közzétett szabadalmi bejelentésben leírták, a szabadalmi bejelentést referenciaként adjuk meg). A megfelelő hígításokat és adagolást automata pipettával végezzük és ezzel adagoljuk az (I) általános képletú tesztvizsgálatnak alávetendő vegyületet a sejtekhez. Különféle vizsgált vegyületi koncentrációkat alkalmazunk és az adagolás után ezeket sejt tenyészet inkubátorban inkubáljuk (vagy elő inkubáljuk). Az inkubálást a sejtekkel 37 °C hőmérsékleten előre meghatározott ideig vagy más esetben 3-74 órán át végezzük.
I» • · · · · · · • · · · · ······ · ··· • · · · · • · ·· ··· · ·
Az inkubálás után a táptalajt eltávolítjuk, majd a sejteket preamyloid mérésre előkészítjük az alábbiak szerint. A sejteket immuno-citokémiai festékkel amyloid antitestekkel fixáljuk. Az elsődleges antitesteket az inkubálás után vezetjük be jelzett másodlagos anti-antitestekkel együtt úgy, hogy az elsődleges és másodlagos antitestek közötti kötési koncentrációt ELISA lemez leolvasóval mérjük és így meghatározzuk a jelzett antitest optikai sűrűségét. Amennyiben a tesztvizsgálati hatóanyag jelenléte nélkül végzett kontroll sejttenyészeti mintával szemben kisebb optikai sűrűséget olvasunk le az azt jelzi, hogy a hatóanyag inhibiálja az amyloid leválást. Ezt azt eljárást módosíthatjuk és lehetővé tehetjük a preamyloid oldódás detektálását úgy, hogy egy korrelációs enzim jelzőt alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását az jelzi, hogy a kontrolihoz képest a preamyloid mérésben csökkenés található.
5. tesztvizsgálat
5-50 nőt választunk a klinikai tesztvizsgálat céljára. A választott nők poszt-menopauzál állapotúak, azaz 6-12 hónappal a vizsgálat kezdete előtt menstruációjúk befejeződött. A választott nők korai állapotú Alzheimer kórban szenvednek (AD) és várhatóan az Alzheimer kór rosszabbodó szimptómáit mutatják a vizsgálati periódus alatt, de egyébként általánosan jó egészségi állapotúak. A vizsgálatban placebo kontroll csoportot alkalmazunk, azaz a nőket két csoportra osztjuk, az egyik csoport az aktív találmány szerinti hatóanyagot kapja kezelésként, a másik csoportnak placebot adagolunk. A betegeket alapértékelésnek vetjük alá memória, kogniciós képesség, ítélőképesség és egyéb Alzheimer kórral kap• · ·
* >*· t csolatos szimptómák szempontjából. A tesztvizsgálati csoportba tartozó nők 50-200 mg aktív hatóanyagot kaptak naponta orális adagolás útján. A terápiát 6-36 hónapon át végezzük. A betegek állapotát az alap kezdeti szimptómákhoz hasonlítva mindkét csoportban folyamatosan mérjük, illetve a tesztvizsgálat befejezésekor ezeket az eredményeket összehasonlítjuk. Az eredményeket az egyes csoport tagjai között, csoporton belül összehasonlítjuk valamint összehasonlítjuk mindenegyes beteg esetében a kiindulási szimptómákkal. A tesztvizsgálati hatóanyag aktivitását az jelzi, hogy az Alzheimer kór bármely egy vagy több szimptómájának inhibiálását eredményezi abban a tesztvizsgálati csoportban, amelyet a tesztvizsgálatnak alávetett hatóanyaggal kezeltünk.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatóságát az mutatja, hogy a fenti tesztvizsgálatok közül legalább egyben aktívnak mutatkoznak.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal j ellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport , -CO-(1-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése pirrolidino-csoport vagy piperidino-csoport;
    vagy sóikat vagy szolvátjaikat, amelyeket ismert eljárással állítunk elő, alkalmas hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, amely alkalmas túlzott amyloidogén fehérje képződésből eredő fiziológiai rendellenességek inhibiálásában történő felhasználásra, amyloidogén fehérje képződés inhibiálására, amyloid lemez leválás inhibiálására és Alzheimer kór inhibiálására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott aktív hatóanyag a (II) képletű vegyület vagy hidroklorid sója.
  3. 3. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas felesleg amyloidogén fehérjékkel kapcsolatos fiziológiai rendellenesség inhibiálására, amyloidogén fehérje képződés inhibiálására, amyloid lemez leválás inhibiálására és Alzheimer kór inhibiálására, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az (I) általános képletű 1. igénypontban leírt vegyületet tartalmazza.
HU9403422A 1993-12-01 1994-11-29 Pharmaceutical compositions for inhibiting the effects of amyloidogenic proteins containing benzotiophene derivatives and process for their preparation HUT72297A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/160,379 US6489355B2 (en) 1993-12-01 1993-12-01 Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403422D0 HU9403422D0 (en) 1995-02-28
HUT72297A true HUT72297A (en) 1996-04-29

Family

ID=22576649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403422A HUT72297A (en) 1993-12-01 1994-11-29 Pharmaceutical compositions for inhibiting the effects of amyloidogenic proteins containing benzotiophene derivatives and process for their preparation

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6489355B2 (hu)
EP (1) EP0663209A3 (hu)
JP (1) JPH07188010A (hu)
KR (1) KR950016720A (hu)
CN (1) CN1109750A (hu)
AU (1) AU673961B2 (hu)
CA (1) CA2136789A1 (hu)
CZ (1) CZ293194A3 (hu)
HU (1) HUT72297A (hu)
IL (1) IL111790A (hu)
NO (1) NO944577L (hu)
NZ (1) NZ270008A (hu)
UA (1) UA26459C2 (hu)
ZA (1) ZA949404B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
JP2002518329A (ja) * 1998-06-16 2002-06-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー アセチルコリンレベルを増加させる方法
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
WO2008058402A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Queen's University At Kingston Compounds and methods for treating protein folding disorders
CN108186678A (zh) * 2018-01-10 2018-06-22 天津科技大学 羟基化碳纳米管在制备抑制β-淀粉样蛋白聚集的药物的用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5145892A (en) * 1985-12-19 1992-09-08 Chisso Corporation Polypropylene resin composition
US5075321A (en) 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US4960815A (en) * 1988-09-22 1990-10-02 Warner-Lambert Company Isotopically-labeled polycyclic amine derivatives
US5081304A (en) * 1988-09-22 1992-01-14 Warner-Lambert Company Isotopically-labeled polycyclic amine derivatives
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
GB9002834D0 (en) * 1990-02-08 1990-04-04 Ici America Inc Compounds
US5214063A (en) * 1990-06-27 1993-05-25 Adir Et Compagnie 4-aminobutyric acid compounds, compositions and methods of use for treating disorders related to a dysfunction of GABAB receptors
FR2663934B1 (fr) * 1990-06-27 1994-06-03 Adir Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent.
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
US5177074A (en) * 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5198438A (en) * 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5175164A (en) * 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5192220A (en) * 1992-01-31 1993-03-09 Amp Inc. Dual readout extended socket
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5288249A (en) * 1992-09-02 1994-02-22 Cooper Industries, Inc. Base for cartridge lamp
US5252524A (en) * 1992-10-16 1993-10-12 Corning Incorporated Polarizing glasses
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
JP4111352B2 (ja) 1996-05-21 2008-07-02 新日鐵住金ステンレス株式会社 ステンレス鋼の高清浄化精錬法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0663209A2 (en) 1995-07-19
UA26459C2 (uk) 1999-08-30
US6489355B2 (en) 2002-12-03
CA2136789A1 (en) 1995-06-02
AU673961B2 (en) 1996-11-28
IL111790A0 (en) 1995-01-24
EP0663209A3 (en) 1995-10-11
NO944577D0 (no) 1994-11-29
CN1109750A (zh) 1995-10-11
CZ293194A3 (en) 1995-07-12
US20010051368A1 (en) 2001-12-13
NZ270008A (en) 1997-07-27
KR950016720A (ko) 1995-07-20
JPH07188010A (ja) 1995-07-25
AU7909394A (en) 1995-06-08
IL111790A (en) 1998-10-30
HU9403422D0 (en) 1995-02-28
ZA949404B (en) 1996-05-28
NO944577L (no) 1995-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71465A (en) Pharmaceutical compositions for inhibition of alzheimer&#39; disease containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
KR101918669B1 (ko) 신경 장애 치료용 신규 조성물
RU2145851C1 (ru) Ингибитор фиброза матки
US9815827B2 (en) Agent for treatment of schizophrenia
AU2018392987A1 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising a dementia
AU2018392985A1 (en) Compositions and methods of treatment for neurological disorders comprising motor neuron diseases
EP0275668A2 (en) Use of ketone derivatives in the treatment of cognitive disorders
HUT72297A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting the effects of amyloidogenic proteins containing benzotiophene derivatives and process for their preparation
HUT71342A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
WO2002043726A1 (en) Method for inducing cognition enhancement by use of trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
KR20000015805A (ko) 일산화질소 합성을 증가시키는 방법
US5719191A (en) 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer&#39;s disease
JP2005501108A (ja) 神経変性治療におけるネフィラセタムの使用
RU2181047C2 (ru) Способ ингибирования состояний, ассоциированных с брадикинином
IE903945A1 (en) Therapeutic agents
JP2006504751A (ja) 副甲状腺機能亢進症の処置のためのエポシロン誘導体の使用
MXPA97001528A (en) Derivatives of 1, 1, 2, - trifenilbut-1-eno to treat alzhei&#39;s disease

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal