CZ289689B6 - Způsob přípravy pevných vícevrstvých léčiv pro orální nebo rektální podávání - Google Patents

Způsob přípravy pevných vícevrstvých léčiv pro orální nebo rektální podávání Download PDF

Info

Publication number
CZ289689B6
CZ289689B6 CZ19981242A CZ124298A CZ289689B6 CZ 289689 B6 CZ289689 B6 CZ 289689B6 CZ 19981242 A CZ19981242 A CZ 19981242A CZ 124298 A CZ124298 A CZ 124298A CZ 289689 B6 CZ289689 B6 CZ 289689B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mixture
mixtures
active ingredient
polymeric binder
dense
Prior art date
Application number
CZ19981242A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ124298A3 (cs
Inventor
Jörg Dr. Breitenbach
Axel Paul Dr. Härtl
Jürgen Hofmann
Joerg Dr. Rosenberg
Michael Schiessl
Hans Dieter Zettler
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ124298A3 publication Critical patent/CZ124298A3/cs
Publication of CZ289689B6 publication Critical patent/CZ289689B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/14—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds on a movable carrier other than a turntable or a rotating drum
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/16—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using pocketed rollers, e.g. two co-operating pocketed rollers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/18—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using profiled rollers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/34—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses for coating articles, e.g. tablets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
    • B30B15/30—Feeding material to presses
    • B30B15/302—Feeding material in particulate or plastic state to moulding presses
    • B30B15/308—Feeding material in particulate or plastic state to moulding presses in a continuous manner, e.g. for roller presses, screw extrusion presses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J2200/00—General characteristics or adaptations
    • A61J2200/20—Extrusion means, e.g. for producing pharmaceutical forms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

e en se t²k zp sobu p° pravy pevn²ch v cevrstv²ch l iv pro or ln nebo rekt ln pod v n , kter² sest v z: a) p° pravy prvn a druh sm si, ka d prvn a druh sm s obsahuje termoplastick a farmakologicky p°ijateln polymern pojivo, kter je rozpustn nebo bobtnaj c ve fyziologick m prost°ed a prvn nebo druh sm s nebo ob obsahuj farmaceuticky · innou slo ku, b) m k en nebo mlet prvn a druh sm si, c) pr chodu prvn a druh sm si spole nou koextruzn pr tla nic , d) extruze prvn a druh sm si za z sk n koextrudovan ho v cevrstv ho materi lu a e) tvarov n koextrudovan ho v cevrstv ho materi lu na po adovanou formu l iva.\

Description

Vynález se týká způsobu přípravy vícevrstvých léčiv pro orální nebo rektální podávání a vícevrstvého léčiva připravené způsobem podle tohoto vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Lékové formy obsahují několik vrstev, například vícevrstvené tablety nebo tablety svíce vrstvami, které mohou být dále potaženy, jsou stále více používány například v kombinaci pro účinné složky, které jsou neslučitelné s dalšími složkami nebo způsobují uvolňování počátečních a udržovacích dávek, v případě řízeného uvolňování lékových forem.
Lékové formy těchto typů jsou připravovány klasickými způsoby. Vrstvené tablety jsou vyráběny klasickými způsoby. Vrstvené tablety jsou vyráběny pomocí suchého povlékání a vícevrstvé tablety jsou vyráběny stlačováním dvou nebo více vrstev granulí.
Proto jsou potřeba speciální stroje, které s podobají ve svém technickém způsobu činnosti obecným rotačním přístrojům, s alespoň dvěma podavači a stlačovacími jednotkami, které jsou při tomto způsobu potřeba.
Tyto obvyklé způsoby jsou pracné a nákladné.
Způsob přípravy tablet, který je značně jednodušší než klasické multistupňové dávkovači způsoby tabletovacích postupů byl známý již dříve. Obsahuje umístění účinné složky do polymemího pojivá, extruzi polymemí taveniny obsahující účinnou složku a vhodné tvarování vytlačených vrstev z extrudéru jak je uvedeno například v dokumentech EP A 240 904 a 240 906.
Koextruze je známá z technologie plastů a jejím principem ke, že roztavený proud zvíce extrudérů se kombinuje do formy, jak to vyžaduje vrstevnatá struktura různých termoplastických předmětů. Použití koextruze ve farmaceutickém průmyslu je značně výhodné pro přípravu balicích povrchů. Kromě toho příprava polymemích kapslí a povlečených účinných složek, které jsou ve formě léčiva pro ryby, a implantátu jsou známé z následujících dokumentů:
WO-A-89/12 442, který popisuje farmaceutickou dávkovou formu pro léčení ryb. Je stanoveno, že léčiva jsou podávána rybám v potravě, to znamená, že léčivo je smícháno s potravou. Problém spočíval v tom, že léčivo obsahující krmivo nebylo přijímáno rybami, pro jeho chuť. Důsledkem bylo, že velká část léčiva obsažená v krmivu zůstala ve vodě po dlouhou dobu a nevyužitý zbytek klesal ke dnu. To vedlo k nechtěnému uvolnění léčiva do vody a samozřejmě ke kontaminaci vody.
Tento problém řeší spis WO 98/12 442, který navrhuje dávkovači formu, která je získána koextruzí a která obsahuje vnější vrstvu, obklopuje vnitřní komůrku. Vnější vrstva sestává z derivátů škrobu, které obsahují vhodný živočišný nebo rostlinný materiál, aby se získala dávková forma vhodná pro ryby. K tomu je vnější nepropustná pro vodu a aktivní součást je obsažena ve vnitřní komůrce. Vnitřní komůrka obsahuje účinnou látku ve viskózní suspenzi, kterou je naplněna pouze částečně. Vznikne tak vzduchová bublina, která uděluje dávkové formě nezbytný vztlak, a proto neklesne, ale vznáší se ve vodě.
US-A-5 283 187 popisuje implantát, který obsahuje jeho aktivní složku buněčnou suspenzi, která je uzavřena v polopropustné polymemí membráně. Implantát je vyroben pomocí koextruze buněčné suspenze s roztokem polymeru ve vhodném s vodou mísitelném organickém rozpouš
-1 CZ 289689 B6 tědle. Polymer musí být zvolen tak, že koaguluje extruzí a formuje síť kanálů tak, že se membrána stane polopropustnou.
Spis EP-A-303 306 popisuje cylindrický implantát, který má jádro z ethylen/vinylacetátového kopolymeru s indexem tání větším než 10 g/10 min a obsah vinylacetátu alespoň 20 % hmotn. Jádro je obklopeno membránou o tloušťce od 50 do 250 pm, která podobně obsahuje ethylen/vinylacetátový kopolymer. Nicméně tento polymer má index tání menší než 10 g/10 min a obsah vinylacetátu má menší než 20 % hmotn. Membrána slouží k řízení uvolňování účinné látky, je obsažena v jádře, naposledy je uvolněna v denní dávce od 15 do 30 pg v době nejméně dvou let. Implantát je připraven koextruzí dvou polymemích vrstev.
Výše uvedené implantáty jsou podávány parenterálně, například subkutánně. Vnější vrstva implantátů je navržena tak, že není rozpustná v tělních tekutinách a implantát může být tudíž znovu odstraněn z těla jednoduchým způsobem.
Nutné požadavky na léčivo, které může být podáváno orálně nebo rektálně a které je určeno k adjustování požadované uvolňovací charakteristiky aktivní látky jsou od těchto skutečností zcela odlišné. Léková forma tohoto typu je určena k uvolňování účinné látky relativně rychle, ve srovnání s implantátem, v požadovaném způsobu a požadovaném umístění výhodným pro rozpouštění v lidských tekutinách.
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje léčiva v pevné formě, která mohou být podávána orálně, nebo rektálně, a způsob jejich přípravy, s dosažením lékové formy, která je vyrobena jednoduše a zajišťuje požadované uvolňovací charakteristiky.
Podle nárokovaného řešení se zjistilo, že účinkuje dosaženo pevným vícevrstvým léčivem, které je připraveno koextruzí dvou kompozic farmaceuticky přijatelného termoplastického polymeru, alespoň jeden z nich obsahuje farmaceuticky účinnou složku.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy pevných vícevrstvých léčiv pro orální nebo rektální podávání, jehož podstatou je, že sestává z:
a) přípravy první a druhé směsi, každá první a druhá směs obsahuje termoplastické a farmakologicky přijatelné polymemí pojivo, které je rozpustné nebo bobtnající ve fyziologickém prostředí a první nebo druhá směs nebo obě obsahují farmaceuticky účinnou složku,
b) měkčení nebo mletí první a druhé směsi,
c) průchodu první a druhé směsi společnou koextruzní průtlačnicí,
d) extruze první a druhé směsi za získání koextrudovaného vícevrstvého materiálu a
e) tvarování koextrudovaného vícevrstvého materiálu na požadovanou formu léčiva.
Podle nárokovaného způsobu krok a) sestává z přípravy první a druhé směsi, přičemž při přípravě jedné z uvedených směsí se použije polymemí pojivo, které je zvoleno ze souboru sestávajícího z hydroxyalkylcelulózy, alkylcelulózy, hydroxyalkylalkylcelulózy, ftalátů celulózy, polyakiylátů, galaktomananů a polylaktidů a bez použití účinné složky.
Další předmět předloženého vynálezu popisuje formu léčiva, vyrobeného tímto způsobem. Podstatou pevného vícevrstvého léčiva pro orální nebo rektální podávání je, že sestává z první vrstvy a druhé vrstvy, každá první a druhá vrstva obsahuje termoplastické a farmakologicky
-2CZ 289689 B6 přijatelné polymemí pojivo, které je rozpustné nebo bobtnající ve fyziologickém prostředí a alespoň jedna z první nebo druhé vrstvy obsahuje farmaceuticky účinnou složku.
Přehled výkresů dokumentujících vynález:
Obrázek 1 - Schéma jednotlivých částí, které reprezentují koextruzi a tvarování tablet za použití hladicího válce.
Obrázek 2 - Schéma jednotlivých částí, které reprezentují tvarování tablet pomocí razícího zařízení.
Pevné formy léčiva pro orální a rektální podávání jsou převážně tablety, povlečené tablety, tabletky a pilulky a čípky.
Formy léčiva připravené podle předloženého vynálezu jsou výhodně navrženy tak, že vrchní vrstva (vrchní vrstvy) není (nejsou) membránou, aleje (jsou) rozpustné a/nebo bobtnatelné v tělní tekutině, a v případě potřeby představují vhodné ochranné nebo adhezivní vrstvy.
Formy léčiva, které mohou být připraveny podle předloženého vynálezu výhodně obsahují dvě nebo tři vrstvy. Mohou být v otevřené nebo zapouzdřené formě, zejména jako otevřené nebo uzavřené vícevrstvé tablety.
Alespoň jedna z těchto vrstev obsahuje alespoň jednu farmaceuticky účinnou látku. V případě další účinné látky je možno přidat ještě další vrstvu. Má to tu výhodu, že dvě účinné složky, které jsou spolu neslučitelné mohou být zpracovány nebo lze řídit uvolňovací charakteristiky účinné látky. Například je možné, aby počáteční dávka zahrnovala účinnou složku v jedné z vrchních vrstev a udržovací účinnou složku ve vnitřní vrstvě nebo vrstvách.
Tloušťka vrstev může být vybrána v závislosti na požadovaných uvolňovacích charakteristikách. Prodloužení uvolňování účinné složky se zvyšuje se zesílením vrstvy, to znamená, že účinek trvá déle.
Formy léčiva podle předloženého vynálezu jsou zvláště vhodné pro způsobení jevu, který je nazýván cílení tračníku. Pro tyto vlastnosti uvolňování účinné složky může být řízeno časově, pomocí pH, nebo způsobem enzymové závislosti na volbě vhodných materiálů. Časově závislé řízení, může být provedeno například tloušťkou vrstvy a/nebo použitím rychle nebo pomalu rozpustných materiálů. Relativně rychlé rozpouštění je dosaženo například za použití polyvinylpyrrolidonu a relativně pomalé rozpouštění je dosaženo za použití ethylcelulózy, polyakrylátů nebo polymethakrylátů (Eudragit RL, RS).
Na pH závislé řízení může být provedeno použitím materiálů, které jsou rozpustné v žaludeční tekutině (například polyvinylpyrrolidon) a/nebo které jsou odolné k žaludeční tekutině a jsou rozpustné ve střevní tekutině (ftaláty celulózy, polyakryláty nebo methakryláty) (Eudragit L 30 D nebo S).
Enzymově závislé řízení lze provést použitím materiálů, které uvolňují účinnou látku pouze po vystavení působení entzymů ve střevě, jako je například galaktomanan.
Formy léčiva jsou připraveny z alespoň dvou oddělených kompozic (směsí), v každém případě obsahují alespoň jedno termoplastické, farmaceuticky přijatelné polymemí pojivo, kde jedna nebo více vhodných farmaceuticky účinných látek a jedna nebo více konvenčních pomocných se stanou následkem tavení nebo měkčení alespoň jedné komponenty pastovité nebo viskózní (termoplastické) a tudíž extrudovatelné. tyto pomocné látky během rozpouštění nebo měknutí alespoň jedné této komponenty jsou kašovité,, nebo viskózní (termoplastické) a proto jsou schopné vrstvení a extruze. Teplota skelného přechodu této kompozice je nižší než teplota
-3CZ 289689 B6 rozkladu všech přítomných složek v kompozici. Pojivá mohou být výhodně rozpustná nebo bobtnatelná ve fyziologickém prostředí.
Příklady bobtnatelných pojiv jsou:
polyvinylpyrrolidon (PVP), kopolymery N-vinylpyrrolidonu (NVP) a vinylesterů, zejména vinylacetát, kopolymery vinylacetátu a kyseliny krotonové, zejména částečně hydrolyzovaný polyvinylacetát, polyvinylalkohol, poly(hydroxyalkylakryláty), poly(hydroxyalkylmethakryláty), polyakryláty a polymethakryláty (typu Eudragitu), kopolymery methylmethakrylátů a akrylové kyseliny, estery celulózy, ethery celulózy, zejména methylcelulóza a ethylcelulóza, hydroxyalkylcelulózy, zejména hydroxypropylcelulóza, hydroxyalkylalkylcelulózy, zejména hydroxyethylpropylcelulóza, ftaláty celulózy, zejména acetátftalátcelulózy, ftalát-hydroxyprophylmethylcelulózy, škrob, deriváty škrobu, jako jsou maltodextriny, cukerné alkoholy, jako je manitol nebo palatinóza a manázy, zvláště galaktomanázy. Hodnoty K (podle H. Fikentschera, Celulosechemie 13 (1932), 58-64 a 71-74) polymery jsou v rozmezí od 10 do 100, výhodně od 12 do 70, zvláště výhodně od 12 do 35 a pro PVP výhodně od 12 do 35, zvláště od 12 do 17.
Výhodnými pojivý přizpůsobenými účinné látce jsou polyvinylpyrrolidon, kopolymery N-vinylpyrrolidonu, a vinylestery a hydroxyalkylakryláty.
Výhodnými pojivý pro vrstvy obsahující neaktivní složku jsou pojivá, která jsou nerozpustná ve vodném prostředí nebo při pH<5, zejména hydroxyalkylcelulózy, alkylcelulózy, hydroxyalkylalkylcelulózy, polyakryláty, ftaláty celulózy, polylaktidy a galaktomanany.
Polymemí pojivá musejí měknout nebo tát v celkové směsi všech komponent, v rozmezí od 50 do 180, s výhodou od 60 do 130 °C, tak aby kompozice mohly být extrudovány. Teploty skelného přechodu musí být tudíž nižší než 180 °C, s výhodou nižší než 130 °C. Jestliže je to nezbytné je snížena pomocí obecných farmakologicky přijatelných plastizačních pomocných látek, jako jsou alkoholy s dlouhým řetězcem, ethylglykol, propylenglykol, glyceroí, trimethylolpropan, triethylenglykol, cukerné alkoholy, jako butandioíy, pentanoly, jako jsou pentaerythritol nebo hexanoly, polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, polyethylen/propylenglykoly, silikony, aromatické karboxylové estery (např. dialkylftaláty, trimellitické estery, benzoové estery, tereftalové estery) nebo alifatické dikarboxylové estery (dialkyladipáty, sebakové estery, azelové estery, citrónové a tartarové estery), estery mastných kyselin, jako je glycerol-mono-, di—, triacetát nebo diethylsulfovinan. Koncentrace plastizátoru je obecně od 0,5 do 15, výhodně od 0,5 do 5 % celkové hmotnosti kompozice pro jednotlivou vrstvu. Směs výhodně neobsahuje plastikátor.
Příklady obecných farmaceutických pomocných látek, jejichž celkové množství může být až do 100 % hmotnostních polymeru jsou:
plniva nebo objemová činidla, jako jsou silikáty nebo křemeliny, oxid hořečnatý, oxid hlinitý, oxid titanu, kyselina stearová nebo její soli; např. hořečnaté nebo vápenaté soli, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, talek, sacharóza, laktóza, obilný nebo kukuřičný škrob, bramborová mouka, polyvinylalkohol, zejména v koncentracích od 0,02 do 50, výhodně od 0,20 do 20 % celkové hmotnosti kompozice pro jednotlivou vrstvu;
lubrikanty, jako jsou stearát hlinitý a vápenatý, talek a silikony, v koncentraci od 0,1 do 5, výhodně od 0,1 do 3 % celkové hmotnosti kompozice pro jednotlivou vrstvu;
barvy, jako jsou azobarvy, organické nebo anorganické pigmenty, nebo barviva v přírodě se vyskytující s anorganickými pigmenty, v koncentracích od 0,001 do 10, výhodně od 0,5 do 3 % celkové hmotnosti kompozice pro jednotlivou vrstvu, která je preferována;
-4CZ 289689 B6 činidla schopná tečení, jako jsou živočišné nebo rostlinné tuky, zejména v hydrogenované formě a takové, které jsou pevné při pokojové teplotě. Takovéto tuky mají výhodně teplotu tání 50 °C nebo vyšší. Výhodné jsou triglyceridy mastných kyselin C]2, C|4, Cu, a Cu- Vosky, jako je kamaubský vosk mohou být také použity. Tyto tuky a vosky mohou být výhodně mixovány samostatně nebo společně s mono- a/nebo diglyceridy nebo fosfatidy, zejména s lecitinem. Mono- a diglyceridy jsou s výhodou odvozeny od výše zmíněných mastných kyselin, celkové množství tuků, vosků, mono- a diglyceridů a/nebo lecitinů je od 0,1 do 30, výhodně od 0,1 do 5 % celkové hmotnosti kompozice pro jednotlivou vrstvu;
stabilizátory, jako jsou antioxidanty, lehké stabilizátory, činidla rozkládající hydroperoxidy, radikálové lapače, stabilizační činidla mikrobiálního napadení.
Dále je možné přidat vlhčící činidla, ochranná činidla, rozkladná činidla, adsorbenty a tvarovací činidla, uvolňovací a nadouvací činidla, (viz například H. Suckerem a kol. Pharmazeutische Technologie, Thime-Verlag, Stuttgart 1978).
Pomocné látky mohou pro účely předloženého vynálezu znamenat látky pro přípravu pevných roztoků, s farmaceuticky účinnou složkou. Příklady těchto pomocných látek jsou: pentaerythritol a tetraacetát pentaerythritolu, polymery jako jsou polyethylenoxidy a polypropylenoxidy a jejich blokové kopolymery (Poloxamery), fosfatidy jako lecithin, homo- a kopolymery vinylpryrrolidonu, povrchově aktivní činidla jako je polyoxyethylen 40 stearát, kyselina citrónová a jantarová, žlučové kyseliny, steroly a další sloučeniny, které jsou uvedeny například v publikaci J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986).
Základním předpokladem pro vhodnost pomocných látek je odpovídající tepelná stabilita.
Farmaceuticky účinné složky podle předloženého vynálezu jsou všechny látky s farmaceutickým účinkem a minimálními vedlejšími účinky, které se nerozkládají při zpracování. Množství účinné složky na jednotku dávky a koncentrace se mohou měnit v širokém limitu, závislém na účinnosti a uvolňovacím poměru. Podmínkou je, že jsou dostatečné pro dosažení požadovaného efektu. Účinná koncentrace složky je v rozmezí od 0,1 do 95, výhodně od 20 do 80, zejména od 30 do 70 % hmotnostních.
Kombinace účinných složek, například ibuprofen/kofein, mohou být také použity.
Aktivní složky pro účely vynálezu jsou také vitaminy a minerály, činidla používaná při pěstování plodin a insekticidy. Vitaminy zahrnují vitaminy A skupiny, B skupiny, kterými jsou krom těchto Bi, B2, B6 a B12, nikotinová kyselina a nikotinamid, také sloučeniny s vlastnostmi vitaminu B jako je adenin, cholin, panthotenová kyselina, biotin, adenylová kyselina, listová kyselina, orotová kyselina, pangamová kyselina, kamitin, p-aminobenzoová kyselina, myo-inositol a lipoová kyselina a vitamin C, vitaminy D skupiny, E skupiny, F skupiny, H skupiny, I a J skupin, K skupiny a P skupiny. Účinné složky pro potřeby tohoto vynálezu jsou také terapeutické peptidy.
Způsob podle předloženého vynálezu je vhodný například pro zpracování následujících účinných látek:
acebutolol, acetylcystein, acetylsalicylová kyselina, acyklovir, alprazolam, alfakalcidol, allantoin, allopurinol, ambroxol, amikacin, amilorid, aminooctová kyselina, amiodaron, amitriptylin, amlodipin, amoxicillin, ampicillin, kyselina askorbová, aspartam, astemizol, atenolol, beklomethason, benserazid, benzalkoniumhydrochlorid, benzokain, kyselina benzoová, betamethason, benzafibrát, biotin, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromhexin, bromokriptin, budesonit, bufexamak, buflomodil, buspiron, kofein, kamfor, kaptopril, karbamazepin, karbidopa, karboplatina, kefachlor, cefalexin, cefatroxil, cefazolim, cefíxim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim, selegilin, chloramfenikol, chlorhexin, chlorfeniramin, chlortalidon, cholin, cyklosporin, cilastatin, cimetidin, ciprofloxacin, cisaprid, cisplastina, klarithromycin, kyselina klavulano
-5CZ 289689 B6 vá, klomipramin, klonazepam, klonidin, klotrimazol, kodein, cholestyramin, kyselina kromoglicinová, kyanokobalamin, cyproteron, desogestrel, dexamethason, dexpanthenol, dextromethorfan, dextropropoxyfen, diazepam, diklofenak, digoxin, dihydrokodein, dihydroergotamin, dihydroergotoxin, diltiazem, difenhydramin, dipyridamol, dipyron, disopyramid, domperidon, dopamin, doxycyklin, enalapril, efedrin, epinefrin, ergokalciferol, ergotamin, erythromycin, estradiol, ethinylestradiol, etoposid, Eucalyptus globulus, famotidin, felodipin, fenofíbrát, fenoterol, fentanyl, flavin mononukleotid, flukonazol, flunarizin, fluorouracil, fluoxetin, flurbiprofen, flurosemid, gallopamil, gemfibrozil, gentamicin, Gingo biloba, glibenklamid, glizipid, klozapin, Glycyrrhiza glabra, griseofulvin, guaifenesin, haloperidol, heparin, kyselina hyaluronová, hydrochlorthiazid, hydrokodon, hydrokortizon, hydromorfon, ipratropium hydroxid, ibuprofen, imipenem, indomethacin, iohexol, iopamidol, izosorbitdinitrát, izosorbitmononitrát, izotretinoin, ketotifen, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak, labetalol, laktulóza, lecitin, levokamitin, levodopa, levoglutamid, levonorgestrel, levothyroxin, lidokain, lipáza, imipramin, lisinopril, loperamid, lorazepam, lovastatin, medroxyprogesteron, menthol, methotrexát, methyldopa, methylprednisolon, metoklopramid, metoprolol, mikonazol, midazolam, mydocyklin, minoxydil, misoprostol, morfin, multivitaminové směsi, nebo kombinace a minerální soli, N-methylefedrin, naftyldrofuryl, naproxen, neomycin, nikardipin, nicergolin, nikotinamid, nikotin, nikotinová kyselina, nifedipin, nimodipin, nitrazepam, nitrendipin, nizatidin, norethisteron, norfloxacin, norgestrel, nortriptilin, nystatin, ofloxacin, omeprazol, ondansetron, pankreatin, panthenol, panthotenová kyselina, paracetamol, penicilín G, penicilín V, fenobarbital, pentoxifyllin, fenoxymethylpenicilin, fenylefrin, fenylpropanolamin, phenytoin, piroxikam, polymyxin B, povidon iodin, pravastatin, prazepam, prazosin, prednisolon, prednison, bromokriptin, propafenon, propranolol, proxyfíllin, pseudoefedrin, pyridoxin, quinidin, ramipril, ranitidin, reseprim, retinol, riboflavin, rifampicin, sacharin, salbutamol, salkatonin, kyselina salicylová, simvastatin, samatotropin, sotalol, spironolakton, cukralfát, sulbaktam, sulfamethoxazol, sulfasalazin, sulpirid, tamoxifen, tegafur, teprenon, terazosin, terbutalin, terfenadin, tetracyklin, theofylin, thiamin, tiklopidin, timolol, tranexamová kyselina, tretinoin, triamcinolonacetonid, triamteren, trimethoprim, troxerutin, uráčil, valproová kyselina, vancomycin, verapamil, vitamin E, kyselina listová, zidovudin.
Výhodnými účinnými látkami je ibuprofen (jako racemát, enantiomer nebo obohacený enantiomer), ketoprofen, flurbiprofen, acetylsalicylová kyselina, verapamil, paracetamol, nifedipin nebo kaptopril.
Tyto látky mohou specificky utvářet pevné roztoky. Termín „pevné roztoky“ je dobře známý pracovníkům v oboru například z literatury citované výše. Farmaceuticky účinné látky v polymerech jsou přítomny v pevných roztocích ve formě molekulových disperzí v polymeru.
Před koextruzí musí být kompozice připravena odděleně pro každou vrstvu lékové formy. Pro tyto účely jsou výchozí složky zpracovávány bez rozpouštědla v odděleném extrudéru nebo taviči nádobě s proudovým hnacím čerpadle. To vyžaduje jednotlivé vložení komponent nebo jako suchá směs kontinuálně (cestou různých hmotnostních přívodů). Pokud je třeba začlenění zvláštních na teplotu citlivých účinných látek, je vhodné přidávání pouze poměkčení nebo tavení kompozice a jsou poté začleněny pomocí podélného a příčného míšení v extrudéru nebo v hnětači nebo mísícím reaktoru a homogenizovány s kompozicí. Extrudér, zejména dvojice šroubových extrudérů, nebo jednotlivých šroubových extrudér s míchací sekcí, je zejména vhodný pro přípravu kompozice, protože dovoluje působení za podmínek, které jsou optimální pro specifický materiál. Pro každou vrstvu mohou být vybrány různé teploty zpracování.
Roztavené nebo plastické kompozice z individuálních extrudérů nebo dalších jednotek jsou postoupeny do společného extruzního lisovadla a extrudovány. Tvar koextruzní průtlačnice závisí na požadované formě léčiva. Například lisovadla s rovným lisovacím otvorem se nazývají štěrbinová lisovadla a také jsou vhodná lisovadla s kruhovou štěrbinou, provedení lisovadla dále závisí na polymemím pojivu, které je použito a na požadované formě léčiva.
-6CZ 289689 B6
Tvarování na požadovanou formu léčiva je provedeno tím, že je umístěno do proudové koextruzní průtlačnice. Je možno připravit velké množství tvarů, závislých na koextruzním lisovadle a na typu tvarování, například vícevrstvé tablety mohou být připraveny z extrudátu pomocí štěrbinového lisovadla, které má zejména dvě nebo tři vrstvy, za pomoci děrování nebo řezání za použití nažhaveného drátu. Eventuálně vícevrstvé otevřené tablety mohou být odděleny pomocí lisovadla s kruhovou štěrbinou, pomocí řezání nebo sekání extrudátu okamžitě po extruzi nebo výhodně řezání nebo sekání extrudátu po alespoň částečném zchlazení.
Uzavřené lékové formy, tj. lékové formy ve kterých vrstva, která obsahuje účinnou složku, je zcela obklopena vrstvou bez účinné složky, jsou vyrobitelné zejména za použití průtlačnice s kruhovou štěrbinou, působením na extrudát ve vhodném razícím zařízení, jak je ukázáno například na obrázcích 1 a 2, které jsou vysvětleny v následujícím.
Je výhodné v tomto spojení pro vnitřní vrstvu vícevrstvé tablety, kdy vnější vrstva je chlazená, stálá plastická deformovatelnost na vstupu do razícího zařízení. Tímto způsobem je možno připravit zejména tablety, výhodně podlouhlé tablety, povlečené tablety, pilulky a tabletky.
Vícevrstvé lékové formy mohou být zaoblovány a/nebo připraveny povlečením obecnými způsoby v sestupném kroku. Zaoblování je výhodně provedeno pomocí válců, pásků a stlačením a povlékáním za působení v povlékacích pánvích nebo v zařízení s fluidním ložem.
Způsobem podle předloženého vynálezu je možné připravit zejména jednoduchým způsobem a středně obtížným způsobem pevné formy léčiva pro orální a rektální podávání, navíc způsob poskytuje možnost nastavení požadovaných uvolňovacích charakteristik v širokém rozmezí výběrem lékové formy a jeho struktury a výběrem polymemího pojivá.
Příklady provedení vynálezu
Následuj ící příklady upřesňuj í vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.
Příklad 1
Hydroxypropylcelulóza lOkg/h (Klucel F) je kontinuálně dodávána a tavena vextrudéru s dvojitým šroubem (ZSK typ 25). Paralelně s tímto je připraveno 30 kg/h polyvinylpyrrolidonu (PVP) s obsahem 30 % hmotn. ibuprofenu jako účinné látky a tato směs je dále upravena v dalším extrudéru s dvojitým šroubem (ZSK 30).
Extrudáty jsou extrudovány pomocí soustředné koextruzní průtlačnice s kruhovou štěrbinou za přípravy extrudátu, který sestává z PVP jádra obsahujícího účinnou látku a potažení Klucelem, za následujících podmínek:
ZSK 30 extrudér: ZSK 25 extrudér:
Sekce 1: 43 °C Sekce 1: 70 °C
Sekce 2: 57 °C Sekce 2: 120 °C
Sekce 3: 120 °C Sekce 3: 110°C
Sekce 4: 100 °C Sekce 4: 100 °C
Sekce 5: 110°C Sekce 5: 100 °C
Hlava: 100 °C Hlava: 100 °C
Lisovadlo: 100 °C Lisovadlo: 100 °C
Extrudát je poté oddělen do uzavřených podlouhlých tablet pomocí razícího zařízení, které je znázorněno na obrázku 1 a 2. Obrázek 1 znázorňuje koextruzní průtlačnici.
-7CZ 289689 B6
Extrudát 2, vycházející z průtlačnice (jednotlivé vrstvy nejsou na obrázku znázorněny) je tlačen do kalandru se dvěma rotujícími tvářecími válečky 3. Tvářecí válečky 3 mají důlky 5, které jsou odděleny přepážkami 6. Vzdálenosti mezi tvářecími válečky 3, jsou voleny tak, že se tyto kontaktují navzájem podle podélné linie přepážky 6 nebo jsou mezi nimi pouze velmi malé vzdálenosti, tvar důlku 5 může být vybrán z širokého rozmezí tvarů, takže touto cestou lze připravit veliký počet léčivových forem.
Extrudát 2, vycházející z koextruzní průtlačnice 1 je připraven do důlku 5, oddělen na jednotlivé formy léčiva za pomoci přepážek 6. Použitím přístroje, který je uveden na obrázku 1, podélné tablety 4, které jsou stále ve spojení tenkým páskem 8 se získají tímto způsobem.
Dále předložený vynález popisuje razicí zařízení, které je součástí zařízení na obrázku 2. Produkt, tj. extrudát 2, vycházející z koextruzní průtlačnice je vtlačován do přístroje, který má dvě razicí přepážky 7, které jsou vzájemně umístěny proti sobě a uzavírají extrudát 2. Razicí přepážky 7 mají kolmý pohyb k extrudátu 2 (viz šipky na obr. 2) a mají vzájemně opačné vybrání, které odpovídá vybrání na válcích kalandru 3 na obr. 1. Aby se oddělila forma léčiva, razicí přepážky 7 se pohybují kolmo směrem k extrudátu 2, až se dostanou do vzájemného kontaktu nebo mezi nimi zůstane pouze velmi malá vzdálenost. Výsledkem je separace formy léčiva, i když individuální formy léčiva jsou stále v kontaktu s výronem 8. Uzavřené podélné tablety jsou podobné těm, které jsou získány za použitím přístroje znázorněného na obr. 2.
Výsledné podélné tablety jsou rozděleny známým způsobem, například rotačním smykem.
Klucelem potažená vrchní vrstva podélných tablet má za následek pomalejší uvolňování účinné látky dispergované v PVP jádře.
Příklad 2
Tablety, které obsahují ibuprofen v jádře a kofein ve vrchní vrstvě jsou připraveny způsobem podle příkladu 1 a za použití materiálů zde popsaných s hydroxypropylcelulózou obsahující 5 % kofeinu.
Příklad 3
Směs hydroxypropylcelulózy 10 kg/h a ethylcelulózy v hmotnostním poměru 8 : 1 je dávkována a mleta extrudérem s dvojitým šroubem (typ ZSK25). Paralelně s tímto je připraveno 15 kg/h polyvinylpyrrolidonu (PVP) s obsahem 40 % hmotn. paracetamolu jako účinné látky a tato směs je dále upravena v druhém extrudéru s dvojitým šroubem (ZSK 30). 15 g/h hydroxypropylcelulózové taveniny obsahuje 40 % hmotn. paracetamolu jako aktivní látky je dopraveno hnací pumpou do třetího extrudátu. Tyto extrudáty jsou extrudovány pomocí soustředné koextruzní průtlačnice s kruhovou štěrbinou pro přípravu extrudátu, který obsahuje hydroxypropylcelulózové jádro s pomalým poměrem uvolňování, obklopující vrstva polyvinylpyrrolidonu s vysokým poměrem uvolňování je potažená systémem hydroxypropylmethylcelulóza/ethylcelulóza (podmínky extruze jsou uvedeny v příkladu 1).
Extrudát je oddělen na jednotlivé uzavřené tablety pomocí tlačného přístroje podle obr. 1 nebo 2.
Kinetika uvolňování účinné látky může být optimálně řízena výslednou multivrstvenou tabletou pro zvýšení pohodlí pacientů.
-8CZ 289689 B6
Příklad 4
Polyvinylpyrrolidon 15 kg/h, který obsahuje 30% hmotn. nifedipinu jako účinné látky je připraven vextrudéru s dvojitým šroubem (typ ZSK30). Paralelně s tímto je taveno 15 kg/h hydroxyprophylcelulózy s obsahem 40 % hmotn. nifedipinu jako účinné látky, která je vedena pomocí hnací pumpy do dalšího extrudátu.
Tyto dva extrudáty jsou extrudovány pomocí štěrbinového lisovadla (3 štěrbiny) za vzniku kompozice se sendvičovou strukturou, která obsahuje hydroxypropylcelulózovou vrstvu s malým poměrem uvolňování a která je obklopena z obou stran polypyrrolidonovou vrstvou s vysokým poměrem uvolňování (podmínky extruze jsou uvedeny v příkladu 1).
Extrudát je oddělen na jednotlivé otevřené tablety pomocí děrovacího přístroje.
V následném kroku, výsledné vícevrstvé tablety jsou povlečeny kopolymerem akrylové kyseliny v povlékací pánvi.
Kinetika uvolňování účinné látky může být optimálně řízena výslednou multivrstevnou tabletou pro zvýšení pohodlí pacientů.
Příklad 5
Extrudát je připraven způsobem podle příkladu 1, za použití zde uvedených materiálů a je oddělen do vícevrstvých tablet pomocí studeného řezacího zařízení. Vrchní povlak Klucelu má za následek pomalejší uvolňování aktivní látky dispergované v PVP jádře.
Příklad 6
Extrudát obsahující hydroxypropylcelulózové jádro s nízkým poměrem uvolňování, obklopující vrstvu polyvinylpyrrolidonu s vysokým uvolňovacím poměrem a vrchní vrstvu hydroxypropylcelulózy/ethylcelulózy je připraven za použití materiálů popsaných v příkladu 3 a popsaným způsobem. Extrudát je separován pomocí studeného řezacího zařízení na jednotlivé otevřené vícevrstvé tablety.
Kinetika uvolňování účinné látky může být optimálně řízena uspořádáním multivrstevné tablety pro zvýšení pohodlí pacientů.
Příklad 7
Polylaktid 10 kg/h je kontinuálně dodáván a taven extruderem s dvojitým šroubem (typ ZSK 25). Paralelně s tímto je 30 kg/h polyvinylpyrrolidonu s obsahem 40 % hmotn. ibuprofenu jako účinné látky, připraveno v dalším extrudéru s dvojitým šroubem (typ ZSK 30). Tyto dva extrudáty jsou extrudovány pomocí kruhové koextruzní průtlačnice, výsledkem je extrudát, který obsahuje PVP jádro obsahující účinnou látku a polyaktidový obal (podmínky extruze jsou popsány v příkladě 1).
Extrudát je separován pomocí studeného řezaného zařízení na jednotlivé otevřené vícevrstvé tablety.
Polyaktidový obal je stabilní vůči hydrolýze, a lze jej rozložit jak enzymaticky, tak pomocí hydrolýzy, tak že se účinná látka uvolňuje z matrice jádra.
-9CZ 289689 B6
Příklad 8 kg/hod vinylpyrrolidon/vinylacetátového (6:4) kopolymeru (30 % hmotn.) se 40 % a 30 % hmotn. verapamilu je taveno vextrudéru s dvojitým šroubem (ZSK25). Současně s tímto je v dalším extrudéru s dvojitým šroubem (ZSK30) připravena směs hydroxypropylcelulózy 30 kg/h, s obsahem 30 % hmotn. verapamilu jako účinné látky. Tyto dva extrudáty jsou extrudovány pomocí kruhového extruzního lisovadla, za podmínek, které jsou uvedeny v příkladu 1. Tvarování tablet je provedeno způsobem uvedeným v příkladě 1 za použití zařízení znázorněného na obr. 2. Tablety obsahují hydropropylcelulózové jádro, které obsahuje účinnou látku a vinylpyrrolidon/vinylacetátový kopolymer/manitolový obal.
Příklad 9
Tablety mající hydroxypropylcelulózové jádro (hydroxypropylcelulóza s nízkým stupněm substituce, typu LH 31) s vitaminem A a E a hydroxypropylcelulózový obal (Klucel F) s vitaminem C jsou vyrobeny postupem uvedeným v příkladu 2.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Způsob přípravy pevných vícevrstvých léčiv pro orální nebo rektální podávání, vyznačující se tím, že sestává z:
a) přípravy první a druhé směsi, každá první a druhá směs obsahuje termoplastické a farmakologicky přijatelné polymemí pojivo, které je rozpustné nebo bobtnající ve fyziologickém prostředí a první nebo druhá směs nebo obě obsahují farmaceuticky účinnou složku,
b) měkčení nebo mletí první a druhé směsi,
c) průchodu první a druhé směsi společnou koextruzní průtlačnicí,
d) extruze první a druhé směsi za získání koextrudovaného vícevrstvého materiálu a
e) tvarování koextrudovaného vícevrstvého materiálu na požadovanou formu léčiva.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že krok a) sestává z přípravy první a druhé směsi, přičemž při přípravě jedné z uvedených směsí se použije polymemí pojivo, které je zvoleno ze souboru sestávajícího z hydroxyalkylcelulózy, alkylcelulózy, hydroxyalkylalkylcelulózy, ftalátů celulózy, polyakrylátů, galaktomananů a polylaktidů a bez použití účinné složky.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že krok a) sestává z přípravy první a druhé směsi, přičemž při přípravě jedné z uvedených směsí nebo obou směsí se použije účinná složka a dále polymemí pojivo, které je zvoleno ze souboru sestávajícího zpolyvinylpyrrolidonů, kopolymerů N-vinylpyrrolidonu a vinylesterů a hydroxyalkylakrylátů.
4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyzn ač uj íc í se tím, že krok a) sestává z přípravy první a druhé směsi, přičemž při přípravě jedné z uvedených nebo obou směsí se použije účinná složka zvolená ze souboru zahrnujícího ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, acetylsalicylovou kyselinu, varapamil, paracetamol, nifedipin, kofein, kaptopril a vitaminy nebo směsi dvou nebo více těchto účinných látek.
-10CZ 289689 B6
5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že první nebo druhá směs projde soustřednou kruhovou koextruzní průtlačnicí a tvarování se provádí v lisovacím hladicím válcovacím lisu nebo pomocí horkého nebo chladné řezací metody za získání uzavřené formy léčiva.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že první nebo druhá směs prochází štěrbinovou průtlačnicí a koextrudovaný vícevrstvý materiál je tvarován pomocí ražení, zejména otevřené vícevrstvé tablety.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že pro přípravu první směsi se použije hydroxypropylcelulóza jako polymemí pojivo a pro přípravu druhé směsi se použije polyvinylpyrrolidon jako polymemí pojivo, a když první a druhá směs jsou koextrudovány, první směs tvoří vnější vrstvu nebo vrstvy a dmhá směs tvoří vnitřní vrstvu nebo popřípadě jádro.
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 5až 7, vyznačující se tím, že:
i) první směs je bez aktivní složky a pro přípravu druhé směsi se použije ibuprofen; nebo ii) pro přípravu první směsi se použije kofein a pro přípravu druhé směsi se použije ibuprofen; nebo iii) pro přípravu první směsi se použije vitamin C a pro přípravu druhé směsi se použijí vitaminy A a E;
a když první a dmhá směs jsou koextrudovány, první směs vytváří vnější vrstvu nebo vrstvy a dmhá směs vytváří vnitřní vrstvu nebo popřípadě jádro.
9. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že následně po stupni e) tvarování koextmdovaného vícevrstvého materiálu na požadovanou formu léčiva se provádí zablokování a/nebo potahování.
10. Pevné vícevrstvé léčivo pro orální nebo rektální podávání, sestávající z první vrstvy a dmhé vrstvy, každá první a dmhá vrstva obsahuje termoplastické a farmakologicky přijatelné polymemí pojivo, které je rozpustné nebo bobtnající ve fyziologickém prostředí a alespoň jedna z první nebo dmhé vrstvy obsahuje farmaceuticky účinnou složku, připravené způsobem podle nároku 1 až 9.
CZ19981242A 1995-10-23 1996-10-23 Způsob přípravy pevných vícevrstvých léčiv pro orální nebo rektální podávání CZ289689B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19539361A DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1995-10-23 Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ124298A3 CZ124298A3 (cs) 1998-07-15
CZ289689B6 true CZ289689B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=7775508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981242A CZ289689B6 (cs) 1995-10-23 1996-10-23 Způsob přípravy pevných vícevrstvých léčiv pro orální nebo rektální podávání

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6120802A (cs)
EP (1) EP0857062B1 (cs)
JP (1) JPH11513697A (cs)
KR (1) KR19990066978A (cs)
CN (1) CN1092955C (cs)
AT (1) ATE216224T1 (cs)
AU (1) AU706859B2 (cs)
BG (1) BG102313A (cs)
CA (1) CA2232356C (cs)
CZ (1) CZ289689B6 (cs)
DE (2) DE19539361A1 (cs)
DK (1) DK0857062T3 (cs)
ES (1) ES2175139T3 (cs)
HR (1) HRP960483B1 (cs)
HU (1) HUP9802996A3 (cs)
IN (1) IN182500B (cs)
MX (1) MX9802153A (cs)
NO (1) NO981793L (cs)
PL (1) PL327395A1 (cs)
PT (1) PT857062E (cs)
WO (1) WO1997015293A2 (cs)
ZA (1) ZA968849B (cs)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1252185B (it) * 1991-12-11 1995-06-05 Therapicon Srl Preparazioni farmaceutiche a liberazione programmata
DE19629753A1 (de) * 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
IT1297886B1 (it) * 1997-02-28 1999-12-20 Carmine Antropoli Nifedipina per uso topico
DE19710213A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
EP0998270B1 (de) * 1997-07-09 2005-01-12 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Verfahren und vorrichtung zum herstellen einer mehrschichtigen, physiologisch verträglichen darreichungsform
FR2766088B1 (fr) * 1997-07-17 2001-01-05 Dow Corning Sa Dispositifs a liberation controlee d'un agent pharmaceutique, leur fabrication par co-extrusion et article intermediaire
IN186245B (cs) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
EP1371361B1 (en) * 1997-12-08 2011-03-09 Nycomed GmbH Novel suppository form comprising an acid-labile active compound
DE19814730A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-07 Basf Ag Verwendung von N-Vinyllacram oder N-Vinylamin haltigen Copolymeren als Matrix zur Herstellung von festen pharmazeutischen und kosmetischen Darreichungsformen
DE19840256A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von beschichteten festen Dosierungsformen
DE19841244A1 (de) * 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
US6797283B1 (en) * 1998-12-23 2004-09-28 Alza Corporation Gastric retention dosage form having multiple layers
US6733789B1 (en) 1999-01-21 2004-05-11 Biovail Laboratories, Inc. Multiparticulate bisoprolol formulation
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6248760B1 (en) * 1999-04-14 2001-06-19 Paul C Wilhelmsen Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration
EP1857243B1 (en) * 1999-06-25 2010-09-01 Sumika Color Company Limited Multilayer pellets and a process for manufacturing these multilayer pellets
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
DE19943501A1 (de) * 1999-09-10 2001-03-15 Basf Ag Unterwassergranulation wirkstoffhaltiger Schmelzen
US6437006B1 (en) * 1999-09-27 2002-08-20 American Cyanamid Company Pharmaceutical carrier formulation
US6372259B1 (en) * 1999-11-10 2002-04-16 University Of Iowa Research Foundation Palatable, sustained release drug granules
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP5767429B2 (ja) * 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
MY125516A (en) * 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
US20040185099A1 (en) * 2000-01-20 2004-09-23 Biovail Laboratories, Inc. Multiparticulate bisoprolol formulation
US6375972B1 (en) 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US8012504B2 (en) * 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US7838032B2 (en) * 2000-04-28 2010-11-23 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin
US7985420B2 (en) * 2000-04-28 2011-07-26 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
FI111057B (fi) * 2000-05-29 2003-05-30 Conenor Oy Ekstruusiomenetelmä ja ekstruusiolaite
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
FR2809618A1 (fr) * 2000-05-31 2001-12-07 Didier Henri Michel Louis Cugy Procede relatif a l'optimisation de la delivrance de substances pharmacologiques
WO2002005788A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Universiteit Gent Composite solid shaped articles for the controlled delivery of biologically active ingredients
GB2367030B (en) * 2000-09-20 2002-12-31 Reckitt Benckiser Nv Method and apparatus for manufacturing multi-layer press molded bodies
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
BR0207297A (pt) 2001-02-15 2005-04-19 King Pharmaceuticals Inc Composição farmacêutica em forma sólida e método de preparar uma forma de dosagem sólida de um ingrediente farmaceuticamente ativo
JP4267926B2 (ja) * 2001-04-24 2009-05-27 リンテック株式会社 経口投与剤及び経口投与剤保持体
US8268333B2 (en) * 2001-04-24 2012-09-18 Lintec Corporation Orally administered agent and an orally administered agent/supporting substrate complex
JP4993652B2 (ja) * 2004-03-31 2012-08-08 リンテック株式会社 経口投与剤
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US20030072731A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing starch or dextrin
US6767619B2 (en) * 2001-05-17 2004-07-27 Charles R. Owens Preform for manufacturing a material having a plurality of voids and method of making the same
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US20030190349A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-09 Franz G. Andrew Methods of stabilizing pharmaceutical compositions
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20040146559A1 (en) * 2002-09-28 2004-07-29 Sowden Harry S. Dosage forms having an inner core and outer shell with different shapes
US7122143B2 (en) 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
US7323192B2 (en) * 2001-09-28 2008-01-29 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release tablet
US8309118B2 (en) 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
EP1438030A2 (en) 2001-09-28 2004-07-21 McNEIL-PPC, INC. Modified release dosage forms
US6982094B2 (en) 2001-09-28 2006-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US7838026B2 (en) 2001-09-28 2010-11-23 Mcneil-Ppc, Inc. Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
US7217381B2 (en) 2001-09-28 2007-05-15 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US20030180356A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-25 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
US7491407B2 (en) * 2001-10-31 2009-02-17 North Carolina State University Fiber-based nano drug delivery systems (NDDS)
US20030091633A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-15 John Kelly Methods and compositions for use of (S)-bisoprolol
US20030118652A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-26 John Kelly Methods and compositions for use of (S)-bisoprolol
DE10209982A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US6958161B2 (en) 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
US20030203027A1 (en) * 2002-04-26 2003-10-30 Ethicon, Inc. Coating technique for deposition of drug substance on a substrate
WO2003094888A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US7429619B2 (en) 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
WO2004024108A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-25 Nestec S.A. Orally administrable composition for improving hair and coat quality
US7807197B2 (en) 2002-09-28 2010-10-05 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
GB0222612D0 (en) * 2002-09-30 2002-11-06 Univ Gent Controlled delivery system for bioactive substances
JP2006518380A (ja) * 2003-01-31 2006-08-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 固体分散体組成物
WO2004093819A2 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
ITMI20031096A1 (it) * 2003-05-30 2004-11-30 Eurand Spa Microcapsule per coacervazione contenenti farmaco incorporato nel polimero di rivestimento
US20050025825A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Xanodyne Pharmacal, Inc. Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
NO319624B1 (no) 2003-09-15 2005-09-05 Trouw Internat Bv Fiskefôr for laksefisk i ferskvann og anvendelse av slikt fôr.
BRPI0415242B8 (pt) 2003-10-10 2021-05-25 Ethypharm Sa microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes
CA2543350C (en) * 2003-10-24 2011-04-26 Adhesives Research, Inc. Disintegratable films for diagnostic devices
EP1691892B1 (en) * 2003-12-09 2007-02-28 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
US8022106B2 (en) 2004-03-04 2011-09-20 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20050244495A1 (en) 2004-03-04 2005-11-03 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
US7947739B2 (en) 2004-03-04 2011-05-24 Ferring B.V. Tranexamic acid formulations
US20090215898A1 (en) * 2004-03-04 2009-08-27 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Tranexamic acid formulations
RS50817B (sr) 2004-03-30 2010-08-31 Euro-Celtique S.A. Dozni oblik otporan na promene koji sadrži adsorbenti i sredstvo sa suprotnim dejstvom
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US20060147518A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Pierre Fabre Medicament Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
KR100697093B1 (ko) * 2005-05-09 2007-03-20 주식회사 대웅제약 비타민 ｃ 및 감기 치료제를 함유하는 이중정 제형 및 그의제조방법
US20060280788A1 (en) * 2005-05-09 2006-12-14 Casey Stephen M Delivery and formulations of mast cell stabilizers
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
JP4092587B2 (ja) * 2005-10-17 2008-05-28 株式会社栗本鐵工所 二軸混練機を用いた乾式コーティング
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
CA2647801C (en) * 2006-03-24 2015-04-14 Auxilium Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate
US7659344B2 (en) * 2006-06-08 2010-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Shaped articles containing poly(vinylpyrrolidone)-iodine complex
WO2008102235A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Aurobindo Pharma Limited Controlled release formulations of alfuzosin
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
PT2057984E (pt) * 2007-11-09 2010-03-10 Acino Pharma Ag Comprimidos retard com hidromorfona
WO2009092601A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
HRP20161307T1 (hr) 2008-05-09 2016-12-02 Grünenthal GmbH Postupak za pripravu praškaste formulacije međuproizvoda i konačni kruti oblik doziranja uz korištenje koraka zgrušavanja raspršivanjem
US20100280117A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. Menorrhagia Instrument and Method for the Treatment of Menstrual Bleeding Disorders
ES2534908T3 (es) 2009-07-22 2015-04-30 Grünenthal GmbH Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente
ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2013-11-12 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
AU2011297892B2 (en) 2010-09-02 2014-05-29 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
MX336980B (es) * 2010-12-21 2016-02-09 Senosiain S A De C V Lab Combinacion y composicion para el tratamiento de obesidad.
AU2012292418B2 (en) 2011-07-29 2017-02-16 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
RS56528B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
CA2846446A1 (en) * 2011-08-30 2013-03-07 Universiteit Gent Multi-layered release formulation
EP2819656A1 (en) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
BR112015029616A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração com perfil de liberação bimodal
CA2917136C (en) 2013-07-12 2022-05-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
US10836089B2 (en) * 2014-02-20 2020-11-17 Guill Tool & Engineering Co., Inc. Multicomponent approach to standard and microlayer coextrusion
JP2017518980A (ja) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤
CA2949422A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
GB201506755D0 (en) 2015-04-21 2015-06-03 Reckitt Benckiser Llc Novel pharmaceutical formulation
DE202014008800U1 (de) * 2014-11-05 2014-11-17 Automatik Plastics Machinery Gmbh Quetschwalzengranulator mit Quetschwalzenpaar und Verwendung desselben
TR201710637T1 (tr) * 2015-02-10 2018-04-24 Pharmactive Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ibuprofen, psödoefedri̇n ve vi̇tami̇n c i̇çeren bi̇r farmasöti̇k kompozi̇syon
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
CA3001337C (en) 2015-10-09 2023-12-12 Reckitt Benckiser Llc Pharmaceutical formulation
CN108697649A (zh) 2015-12-08 2018-10-23 林德拉有限公司 用于胃驻留系统的几何构型
CN105967695A (zh) * 2016-05-04 2016-09-28 蚌埠隆华压铸机有限公司 一种陶瓷注射成型粘结剂及其制备方法
WO2017205844A2 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Lyndra, Inc. Materials architecture for gastric residence systems
AU2017336154B2 (en) 2016-09-30 2023-11-09 Lyndra Therapeutics, Inc. Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs
JP7274428B2 (ja) 2017-06-09 2023-05-16 リンドラ セラピューティクス， インコーポレイティド 放出速度調節フィルムを有する胃内滞留システム
WO2019014273A1 (en) * 2017-07-10 2019-01-17 Gel Cap Technologies, LLC DOSABLE DOUBLE-DOSED CAPSULE FOR RELEASE AND METHODS, DEVICES AND SYSTEMS FOR PRODUCING THE SAME
TWI837082B (zh) * 2017-11-22 2024-04-01 美商萊恩卓治療公司 用於胃滯留系統之材料架構
FR3085841B1 (fr) * 2018-09-14 2020-12-04 Oreal Procede de preparation de capsules et systeme associe
JP7721940B2 (ja) * 2021-03-25 2025-08-13 富士フイルムビジネスイノベーション株式会社 樹脂粒子

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1144911B (it) * 1981-03-19 1986-10-29 Pharmatec Spa Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen
DE3612211A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
DE3879031T2 (de) * 1987-08-08 1993-06-24 Akzo Nv Kontrazeptives implantat.
US5283187A (en) * 1987-11-17 1994-02-01 Brown University Research Foundation Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion
US5158881A (en) * 1987-11-17 1992-10-27 Brown University Research Foundation Method and system for encapsulating cells in a tubular extrudate in separate cell compartments
NO882653D0 (no) * 1988-06-15 1988-06-15 Apothekernes Lab Doseringsform.
IT1264696B1 (it) * 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata

Also Published As

Publication number Publication date
CZ124298A3 (cs) 1998-07-15
DE19539361A1 (de) 1997-04-24
NO981793D0 (no) 1998-04-22
PT857062E (pt) 2002-09-30
CN1092955C (zh) 2002-10-23
CA2232356A1 (en) 1997-05-01
CN1200033A (zh) 1998-11-25
IN182500B (cs) 1999-04-17
AU706859B2 (en) 1999-06-24
HUP9802996A2 (hu) 2000-06-28
ZA968849B (en) 1998-04-22
NO981793L (no) 1998-04-22
PL327395A1 (en) 1998-12-07
EP0857062B1 (de) 2002-04-17
ES2175139T3 (es) 2002-11-16
HUP9802996A3 (en) 2000-08-28
WO1997015293A3 (de) 1997-08-14
ATE216224T1 (de) 2002-05-15
HRP960483B1 (en) 2002-02-28
AU7491296A (en) 1997-05-15
EP0857062A2 (de) 1998-08-12
JPH11513697A (ja) 1999-11-24
US6120802A (en) 2000-09-19
HRP960483A2 (en) 1997-12-31
CA2232356C (en) 2005-08-23
KR19990066978A (ko) 1999-08-16
DE59609104D1 (de) 2002-05-23
DK0857062T3 (da) 2002-07-15
BG102313A (bg) 1998-10-30
MX9802153A (es) 1998-08-30
WO1997015293A2 (de) 1997-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289689B6 (cs) Způsob přípravy pevných vícevrstvých léčiv pro orální nebo rektální podávání
JP4308339B2 (ja) 固体または半固体の、少なくとも２相の活性成分含有製剤およびその製造方法
AU699971B2 (en) The production of divisible tablets
RU2177310C2 (ru) Способ получения таблеток с покрытием
CA2229614C (en) The production of solid combination drug forms
US20030015814A1 (en) Device and method for producing solid shape containing an active ingredient
US6787157B1 (en) Multiphase active ingredient-containing formulations
JP2002531225A (ja) 分割可能な固体剤形及びその製造法
CA2341646C (en) Method for producing solid dosing forms
US6669883B1 (en) Method and device for producing different solid dosage forms
JP4443415B2 (ja) 架橋した熱可塑性でない担持剤の使用下での固体投与形状物の製造
EP1848394B1 (de) Herstellung von dosierungsformen aus wirkstoffhaltigen schmelzen
CA2232357A1 (en) A process for producing solid drug forms
CA2208541C (en) The production of covered tablets

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031023