CZ284206B6

CZ284206B6 - Steroidní deriváty a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ284206B6
Application number: CZ97900A
Authority: CZ
Inventors: Kojima Koichi; Kurata Hitoshi; Ishibashi Koki; Hamada Takakazu; Horikoshi Hiroyoshi
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 1992-04-20
Filing date: 1993-04-20
Publication date: 1998-09-16
Also published as: EP0725074A2; CN1083070A; GR3024896T3; CN1041095C; CZ90097A3; HU9301155D0; NO931401D0; US5536714A; ES2105108T3; IL105478A; US5760025A; DK0567271T3; ID18576A; EP0567271B1; RU2097387C1; AU656852B2; DE69311837T2; HUT64558A; CA2094300C; EP0567271A2

Abstract

Steroidní deriváty obecného vzorce VI", kde obecné symboly ve vzorci VI" mají význam, uvedený v hlavním patentovém nároku jsou cennými meziprodukty pro výrobu steroidních derivátů s farmakologickým účinkem, vhodným zejména pro léčení hypertrofie prostaty bez feminizujících účinků. Součást řešení tvoří také způsob výroby těchto nových derivátů, který spočívá v tom, že se nechá reagovat steroidní derivát obecného vzorce II", kde R.sup.10.n. má význam, uvedený v hlavním patentovém nároku s dialkylkyanofosfátem a výsledný ester kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových steroidních derivátů, které je možno použít jako meziproduktů pro výrobu steroidních derivátů s farmakologickým účinkem, vhodných zejména pro léčení hypertrofie prostaty. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek.

Dosavadní stav techniky

Jak je popsáno v české zveřejněné patentové přihlášce PV 678-93, je sice známa řada steroidních sloučenin s farmakologickým účinkem, který umožňuje jejich použití k léčení hypertrofie prostaty, vzhledem k některým nežádoucím účinkům při jejich aplikaci je však stále zapotřebí získávat nové látky s výhodnějšími vlastnostmi. K tomu je zapotřebí vypracovávat také způsoby jejich výroby z vhodných meziproduktů.

Nyní byla nalezena řada nových látek, které jsou cennými meziprodukty pro výrobu steroidních derivátů s farmakologickým účinkem v uvedeném smyslu. Tyto nové deriváty je současně možno získat novým výhodným způsobem.

Podstata vy nálezu

Podstatu vynálezu tvoří steroidní deriváty obecného vzorce VI

(VI), kde

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, skupinu -OR³, kde R⁵ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -NR^·, kde

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin, jako jsou níže definovány,

R² znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin jak jsou níže definovány, a uvedená alkylový skupina dále případně má jeden hydroxy- nebo karboxy-substituent, nebo

- 1 CZ 284206 B6 diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno, uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické aromatické skupiny mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definované skupiny substituentů B, uvedené substituenty A jsou zvoleny zalkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin, majících od 2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatických acylaminoskupin, ve kterých aromatická část je karbocyklická arylová skupina, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním zvoleným z níže definovaných substituentů C, kyanoskupina a karboxyskupina.

uvedené substituenty B jsou zvoleny zalkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin. atomů halogenu, karbocyklických arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, aminoskupiny. alkylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatické acylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatické axylaminoskupiny, ve kterých aromatická část je karboxyklická arylová skupina, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, nitroskupiny a karboxyskupiny, uvedené substituenty C jsou zvoleny zalkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin, a karboxvskupin.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby nových steroidních meziproduktů obecného vzorce VI, který spočívá v tom, že se nechá reagovat steroidní derivát obecného vzorce II

(ΙΓ),

- 2 CZ 284206 B6 kde R¹⁰ má svrchu uvedený význam,

i) s dialkylkyanofosfátem, v němž každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo s diarylkyanofosfátem, v němž arylová skupina má význam, uvedený u symbolu R' svrchu, v přítomnosti kyanidu alkalického kovu, načež se ii) výsledný ester kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou.

Svrchu popsané nové steroidní deriváty je, jak již bylo svrchu uvedeno, možno použít jako meziprodukty pro výrobu steroidních derivátů, které mají farmakologickou účinnost a které je možno využít k léčebným účelům, zejména k léčení hypertrofie prostaty.

Tyto steroidní deriváty s léčebným účinkům je možno vyjádřit obecným vzorcem I

(I).

kde

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin jak jsou níže definovány,

R² znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z arylových skupin jak jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin, jak jsou níže definovány a uvedená alkylová skupina má dále případně jediný hydroxy- nebo karboxysubstituent, nebo diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má níže definovaný význam,

R³ znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce -CONHSCLR⁴, kde R⁴ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené arylové skupiny jsou aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem, mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené níže uvedenými substituenty A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, ze kterých od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry, skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem tvořené níže definovanými substituenty B, substituenty A jsou zvoleny ze skupiny tvořené alkylovými skupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovými skupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovými skupinami majícími od 2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, atomy halogenů, aminoskupinami, alkylaminoskupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinami, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatickými acylaminoskupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatickými acylaminoskupinami, ve kterých aromatická část je arylová skupina s uhlíkovým kruhem, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny níže definovaných substituentů C, kyanoskupinami, nitroskupinami, a karboxyskupinami, substituenty B jsou zvoleny ze skupiny sestávající z: alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, atomů halogenu, arylových skupin s uhlíkovým kruhem, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené níže definovanými substituenty C, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatických acylaminoskupin, ve kterých aromatická část je arylová skupina s uhlíkovým kruhem, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a která je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené níže uvedenými substituenty C, nitroskupin a karboxyskupin, substituenty C jsou zvoleny ze skupiny sestávající z: alkylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin, nitroskupin a karboxyskupin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery a ostatní fyziologicky funkční deriváty uvedených sloučenin vzorce I, které jsou schopné přeměny v savčím těle na uvedené sloučeniny vzorce I.

Tyto látky lze zpracovat na farmaceutické prostředky pro léčení a profylaxi poruch vznikajících z vysokých hladin 5alfa-reduktázy, zejména hypertrofie prostaty, prostředek obsahuje účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterém uvedená aktivní sloučenina je zvolena ze svrchu uvedené skupiny, skupiny sloučenin vzorce I a jejích farmaceuticky přijatelných solí a esterů.

Tyto prostředky je možno užít k léčení a profylaxi poruch vznikajících z vysokých hladin Salfareduktázy. zejména hypertrofie prostaty u savců, včetně člověka, aplikuje se účinné množství aktivní sloučeniny, aktivní sloučenina je zvolena ze skupiny tvořené svrchu definovanými sloučeninami vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a estery. ^V

V těch účinných látkách, kde R¹ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové. butylové, isobutylové, sek.butylové, terč.butylové, pentylové, isopentylové, neopentylové, 2-methylbutylové, 1-ethylpropylové, 4-methylpentylové, 3-methylpentylové, 2-methylpentylové, 1-methylpentylové. 3,3-dimethylbutylové, 2,2-dimethylbutylové, 1,1-dimethylbutylové, 1,2-dimethylbutylové, 1,3-dimethylbutylové, 2,3-dimethylbutylové, 2-ethylbutylové, hexylové a isohexylové skupiny, zejména methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, pentylové a hexylové skupiny. Z těch se dává přednost těm alkylovým skupinám, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, mnohem výhodněji od 1 do 3 atomů uhlíku, výhodnější jsou methylové, ethylové, isopropylové a isobutylové skupiny a nej výhodnější je methylová skupina.

-4CZ 284206 B6

V případě, že R¹ nebo R² znamená substituovanou alkylovou skupinu, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem jak je svrchu definováno a příklady uvedeno ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám, které mohou být reprezentovány R¹, jako methylové, ethylové, propylové, isopropylové, terc.butylové a 1-methylpentylové skupiny. Zejména výhodné alkylové skupiny, které mohou být reprezentovány R¹ nebo R' zahrnují alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, mnohem výhodněji alkylové skupiny mající od 1 do 3 atomů uhlíku, a nejvýhodněji methylové, ethylové a isopropylové skupiny.

V případě substituovaných alkylových skupin reprezentovaných R¹ nebo R², mohou zde být jeden nebo více substituentů zvolených ze skupiny sestávající z arylových skupin a aromatických heterocyklických skupin svrchu definovaných a níže mnohem detailněji příklady uvedených.

V případě pouze R², může být případně obsažen další substituent zvolený ze skupiny sestávající z hydroxyskupin a karboxyskupin. Není žádné určité omezené pokud jde o počet takových substituentů, vyjma takových, jenž mohou být vyvolány počtem substituovaných poloh nebo sterických omezení. Obecně se však dává přednost od 1 do 3 takových substituentů. více výhodné jsou 1 nebo 2 a nej výhodnější je 1 substituent. Kde jsou dva nebo více substituentů. mohou být stejné nebo různé.

Kde substituentem na substituované alkylové skupině reprezentované R¹ nebo R² je aryiová skupina, jde o aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, tj. aromatickou skupinu obsahující jeden nebo více kruhů, ve které všechny atomy kruhu jsou atomy uhlíku, mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu, výhodně od 6 do 10 uhlíkových atomů a mnohem výhodněji 6 nebo 10 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují fenylové, indenylové, 1-naftylové. 2-naftyIové, bifenylové, acenafty lenové, fluorenylové, fenanthrylové a anthrylové skupiny, ze kterých se dává přednost fenylovým a naftylovým skupinám a nejvýhodnější jsou feny lové skupiny. Takové arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány jedním nebo více substituenty ze svrchu definovaných substituentů A a níže příklady uvedených.

V případě substituovaných skupin není žádné určité omezení v počtu takových substituentů. vyjma odvozených z počtu substituovatelných poloh nebo možná sterickými omezeními. Obecně se však dává přednost od 1 do 4 takových substituentů. mnohem výhodněji od 1 do 3 a nejvýhodnější jsou 1 nebo 2 substituenty. Když ze jsou dva nebo více substituentů, mohou být stejné nebo mohou být různé. Příklady takových substituentů A zahrnují:

alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako byly svrchu příklady uvedeny ve vztahu k nesubstituovaným skupinám, které mohou být reprezentována R¹, alkoxylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako methoxy-, ethoxy-. propoxy-. isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxy-, pentyloxy-, isopentyloxy-. neopentyloxy-. 2-methylbutoxy-, 1-ethylpropoxy-, 4-methoxypentyloxy-, 3-methoxy pentyloxy-. 2-methoxypentyloxy-, 1-methoxypentyloxy-, 3,3—dimethylbutoxy-, 2,2-dimethylbutoxy-. 1,1dimethylbutoxy-, 1,2-dimethylbutoxy-, 1,3-dimethylbutoxy-, 2,3-dimethylbutoxy-. 2-ethylbutoxy-, hexyloxy- a isohexyloxyskupin, ze kterých se dává přednost methoxy- a ethoxyskupinám. alkoxykarbonylové skupiny mající od 2 do 7 atomů uhlíku, tj. že alkoxylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako methoxykarbonylové, ethoxykarbonylové. propoxykarbonylové, isopropoxykarbonylové, butoxykarbonylové, isobutoxykarbonylové. sek.butoxykarbonylové, terč.butoxykarbonylové, pentyloxykarbonylové, isopentyloxykarbonylové, neopentyloxykarbonylové. 2-methyibutoxykarbonyiové, 1-ethylpropoxykarbonylové, 4-methoxypentyloxvkarbonylové, 3-methoxypentyloxykarbonylové, 2-methoxypentyloxykarbonylové.

1-methoxypentyloxykarbonylové, 3,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2,2-dimethylbutoxykarbonylové, 1,1-dimethylbutoxykarbonylové, 1,2-dimethylbutoxykarbonylové, 1,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2-ethylbutoxykarbonylové, hexyloxykarbony lové a isohexyloxykarbonylové skupiny, z nichž se dává přednost methoxykarbonylovým a ethoxykarbonylovým skupinám,

- 5 CZ 284206 B6 hydroxy skupiny, atomy halogenů, jako atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, z nich jsou výhodné atomy fluoru, chloru a bromu, nejvýhodnější jsou atomy fluoru a chloru, aminoskupiny, alkylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako methylamino-, ethylamino-, propylamino-, butylamino-, isobutylamino-, pentylamino- a hexylaminoskupiny, z těch se dává přednost skupinám, ve kterých alkylová část má od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, jako dimethylamino-, diethylamino-, methylethylamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, dibutylamino-, dipentylamino-, dihexylamino-, methylbutylamino- a ethylpropylaminoskupiny, z těch se dává přednost skupinám, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4, výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, alifatické acylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, butyrylamino-, valeiy lamino-, isovalerylamino-, pivaloylamino- a hexanoylaminoskupiny, z nichž jsou výhodné skupiny mající od 1 do 5 atomů uhlíku a nejvíce výhodné jsou skupiny mající 1 nebo 3 atomy uhlíku, aromatické acylaminoskupiny, ve kterých aromatická část je karbocyklická arylová skupina, která má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhu, například fenylová nebo naftylová skupina, a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené svrchu definovanými substituenty C, jako benzoylové nebo naftoylové skupiny a jejich substituované deriváty, kyanoskupiny, nitroskupiny, a karboxyskupiny.

Příklady skupin a atomů zahrnutých v substituentech C jsou stejné jako odpovídající skupiny a atomy zahrnuté v substituentech A a jsou uvedeny svrchu.

Z těchto substituentů A se dává přednost alkylovým skupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovým skupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovým skupinám majícím 2 nebo 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinám, atomům halogenu, aminoskupinám, alkylaminoskupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinám, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, a alifatickým acylaminoskupinám majícím od 1 do 3 atomů uhlíku, mnohem výhodněji methylovým, ethylovým, methoxyskupinám, ethoxyskupinám, methoxykarbonylovým, ethoxykarbonylovým, hydroxyskupinám, aminoskupinám, methylamin-, ethylamin-, dimethylamino-, diethylamino-, methylethylamino-, formylaminoa acetylaminoskupinám a atomům fluoru, chloru a bromu, a nejvýhodněji methylovým, ethylovým, ethoxy- a hydroxyskupinám, a atomům fluoru a chloru.

Kde substituent na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R¹ nebo R² je aromatická heterocyklická skupina, jde o heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v aromatickém kruhu. Skupina má také od 1 do 3 heteroatomů zvolených ze skupiny tvořené atomy dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku. Obecně se dává přednost, že 1, 2 nebo 3, výhodně 2 nebo 3, jsou atomy dusíku, a pole toho 2, 1 nebo 0, výhodně 1 nebo 0 jsou atomy kyslíku a/nebo síry. Kde jsou 1, nebo 2 heteroatomy, mohou být volně zvoleny z atomů dusíku, kyslíku a síry. Příklady takových skupin zahrnují furylové, thienylové, pyridylové, pyrrolové, imidazolylové, thiazolylové, isothiazolylové, oxazolylové, isooxazolylové, pyrazinylové, pyrimidinylové a pyridazinylové skupiny. Z těch se dává přednost furylovým,

-6CZ 284206 B6 thienylovým a pyridylovým skupinám, mnohem výhodněji furylovým a thienylovým skupinám a nejvýhodněji thienylové skupině. Takové aromatické heterocyklické skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány jedním nebo větším počtem svrchu definovaných substituentů B. V případě substituovaných skupin není žádné určité omezení pokud jde o počet takových substituentů B, až na taková, jaká mohou být tvořena počtem substituovatelných poloh a možná sterickými omezeními. Obecně se dává přednost od 1 do 3 takových substituentů, nejvýhodnější jsou 1 nebo 2 substituenty. Kde jsou dva nebo více substituentů, ty mohou být stejné nebo mohou být odlišné. Příklady takových substituentů B zahrnují odpovídající skupiny a atomy svrchu příklady uvedené ve vztahu k substituentům A a arylovým skupinám majícím od 6 do 10 uhlíkových atomů kruhu, takových jak byly svrchu příklady uvedeny a zahrnutých do arylových skupin, které mohou být reprezentovány R^l. Zejména výhodné substituenty zahrnují alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako svrchu příklady uvedeného vztahu k R¹) a atomy halogenů, takové jako atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Mnohem výhodnější substituenty jsou alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, atomy fluoru a chloru, ještě výhodnější jsou methylové nebo ethylové skupiny a nej výhodnější je methylová skupina.

R³ a také substituenty A, B nebo C mohou znamenat karboxyskupiny a skupina reprezentovaná R² může zahrnovat karboxyskupinu a sloučeniny podle vynálezu mohou proto tvořit soli a estery, stejně jako jiné deriváty, které jsou v oboru dobře známé, jako například amidy. Není žádné omezení pokud jde o povahu takových solí, esterů a ostatních derivátů za předpokladu, že kde jsou užity' pro therapeutické účely. jsou farmaceuticky přijatelné, že nejsou méně účinné nebo nepřijatelně méně účinné, nebo více toxické, nebo nepřijatelně více toxické, než mateřská sloučenina. Avšak kde sloučeniny mají být užity pro jiné účely, například jako meziprodukty v přípravě dalších sloučenin, dokonce i toto omezení nemusí platit.

Výhodnými esterovými skupinami jsou takové, které se mohou přeměnit in vivo na karboxyskupinu. Příklady takových skupin zahrnují:

alkylové skupiny mající od 1 do 6. výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako byly svrchu uvedeny příklady ve vztahu kR¹, halogenalkylové skupiny mající od 1 do 6, výhodně od l do 4 atomů uhlíku, takové jako trifluormethylové, 2.2,2-trifluorethylové, 2,2,2-trichlorethylové, 2-fluorethylové. 2-chlorethylové, 2-jodethylové. 3-chlorpropylové, 4-fluorbutylové a 6-jodhexylové skupiny, výhodně 2,2,2-trichlorethylové a 2-chlorethylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, takové jako

2-hydroxyethylové, 2,3-dihydroxypropylové, 3-hydroxypropylové, 3,4-dihydroxybutylové a 4 hydroxybutylové, výhodně 2-hydroxyethylová skupina, alkoxyalkylové a alkoxyalkoxyalkylové skupiny, ve kterých alky lové a alkoxyskupiny, každá má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methoxymethylové, 2-methoxyethyIové, 2-ethoxyethylové a 2-methoxyethoxymethylové skupiny, výhodně methoxymethylová skupina, fenacylová skupina, alkoxykarbonylalkylové skupiny, ve kterých alkoxylové a alkylové skupiny každá má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methoxykarbonylmethylová skupina, kyanoalkylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako kyanomethylové a 2-kyanoethylové skupiny, alkylthiomethylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methylthiomethylové a ethylthiomethylové skupiny, arylthiomethylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná nejméně jedním substituentem

-7CZ 284206 B6 zvoleným ze skupiny sestávající ze svrchu definovaných a příklady uvedených substituentů C, jako fenylthiomethylové a naftylthiomethylové skupiny, alkylsulfonylalkylové skupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6. výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a ve které alkylsulfonylová část může být nesubstituovaná nebo může být substituována nejméně jedním atomem halogenu, jako 2-methansulfonylethylové a 2-trifluormethansulfonylethylové skupiny, arylsulfonylalkylové skupiny, kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze svrchu definovaných a příklady uvedených substituentů C a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako 2-benzensulfonylethylové a 2-toluensulfonylethylové skupiny, aralkylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze svrchu definovaných a příklady uvedených substituentů C a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 3 atomů uhlíku jako benzylové, naftylmethylové, difenylmethylové, tritylové, 6-fenylhexylové, 4-methylbenzylové, 2,4,6-trimethylbenzylové, 3,4.5-trimethylbenzylové, 4-methoxybenzylové, 4-chlorbenzylové a 4-brombenzylové skupiny, výhodné takové aralkylové skupiny, ve kterých arylová část je fenylová skupina a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 3 atomů uhlíku, mnohem výhodněji benzylové, 4-methylbenzvlové. 4-chlorbenzylové a 4-brombenzylové skupiny, arylové skupiny, jako ty definované a příklady svrchu uvedené ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R a R², silylové skupiny vzorce -SiR^aR^bR^c, ve kterých 1, 2 nebo 3 z R^a, R^b a R^c, které mohou být stejné nebo různé, každý znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako byly příklady svrchu uvedeny ve vztahu k R¹, a 2, 1 nebo 0 z R^a, R^b a R^c znamená arylovou skupinu, takovou jako svrchu definované a příklady uvedené ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou býi substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R¹ a R², příklady takových silylových skupin zahrnují trimethylsilylové, triethylsilylové, isopropyldimethylsilylové, terc.butyldimethylsilylové, methyldiisopropylsilylové, methyl-terc.butvlsilylové. triisopropylsilylové, methyldifenylsilylové, isopropyldifenylsilylové, butyldifenylsilylové a fenyldiisopropylsilylové skupiny, výhodně trimethylsilylové, terc.butyldimethylsilylové a methyldifenylsilylové skupiny, alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylové a alkylové skupiny každá má od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku v případě alkylových skupin nebo od 1 do 5 atomů uhlíku v případě alkanoylových skupin, jako formyloxymethylové, acetoxymethylové. propionyloxymethylové, butyryloxymethylové, pivaloyloxymethylové, valeryloxymethylové. isovaleryloxymethylové, hexanoyloxymethylové, 1-formy loxyethy lové, 1-acetoxyethylové, 1propionyloxyethylové, 1-butyryloxyethylové, 1-pivaloyloxyethylové, 1-valery loxyethylové. 1isovaleryloxyethylové, 1-hexanoyloxyethylové, 2-formyloxyethylové, 2-acetoxyethylové, 2propionyloxyethylové, 2-butyryloxyethylové, 2-pivaloyloxyethylové, 2-valeryloxyethylové, 2isovalery loxyethylové, 2-hexanoyloxyethylové, 1-formy loxypropylové, 1-acetoxypropylové, 1propionyloxypropylové, 1-butyry loxypropylové, 1-pivaloyloxypropylové, 1-valery loxypropylové, 1-isovaleryloxypropylové, 1-hexanoyloxypropylové, 1-acetoxybutylové, 1-propionyloxybutylové. 1-butyryloxybutylové, l-pivaloyloxybutylové, 1-acetoxypentylové, 1-propionyloxypentylové, 1-butyryloxypentylové, l-pivaloyloxypentylové a 1-pivaloyloxyhexylové skupiny, výhodně formyloxymethylové, acetoxymethylové, propionyloxymethylové, butyryloxymethylové, pivaloyloxymethylové, 1-formy loxyethy lové, 1-acetoxyethylové, 1-propionyloxy

-8CZ 284206 B6 ethylové, 1-butyryloxyethylové a 1-pivaloyloxyethylové skupiny, mnohem výhodněji acetoxymethylové, propionyloxymethylové, butyryloxymethylové, pivaloyloxymethylové, 1-acetoxyethylové, 1-propionyloxyethylové, 1-butyryloxyethylové a 1-pivaloyloxyethylové skupiny, nejvýhodněji pivaloyloxymethylové a 1-pivaloyloxyethylové skupiny, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má od 5 do 7, výhodně 5 nebo 6 uhlíkových atomů a alkylová část má od l do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku jako ty svrchu příklady uvedené ve vztahu k R¹, jako cyklopentankarbonyloxymethylové, cyklohexankarbonyloxymethylové, l-(cyklopentankarbonyloxy)ethylové, l-(cyklohexankarbonyloxy)ethylové, l-(cyklopentankarbonyloxy)propylové, l-(cyklohexankarbonyloxy)propylové, l-(cyklopentankarbonyloxy)butylové, l-(cyklohexankarbonyloxy)-butylové, cykloheptankarbonyloxymethylové, l-(cykloheptankarbonyloxy)ethylové, l-(cykloheptankarbonyloxy)propylové a 1(cykloheptankarbonyloxy)butylové skupiny, výhodně cyklopentankarbonyloxymethylové, cyklohexankarbonyloxymethylové, l-(cyklopentankarbonyloxy)ethylové a l-(cyklohexankarbonyloxy)ethylové skupiny, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkylové a alkoxyskupiny každá má od 1 do 6. výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové. propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxvmethylové, pentyloxykarbonyloxymethylové. hexyloxykarbonv loxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1propoxy karbony loxy ethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxv karbony Ioxyethylové, 1-isobutoxykarbonyloxyethylové, 1-pentyloxykarbonyloxyethylové, 1-hexy loxy karbony 1oxyethylové, 2-methoxykarbonyloxyethylové, 2-ethoxykarbonyloxyethylové, 2-propoxykarbonyloxyethylové, 2-isopropoxykarbonyloxyethylové, 2-butoxykarbonyloxyethylové, 2isobutyloxykarbonyloxyethylové, 2-pentyloxykarbonyloxyethylové, 2-hexyloxykarbonyloxvethylové, 1-methoxykarbonyloxypropylové, 1-ethoxykarbonyloxypropylové, 1-propoxykarbonyloxypropylové. 1-isopropoxykarbonyloxypropylové, 1-butoxykarbonyloxypropylové, 1isobutoxykarbonyloxypropylové, 1 -pentyloxykarbony loxypropy lové, 1 -hexyloxykarbonyloxypropylové. 1-methoxykarbonyloxybutylové, l-ethoxykarbonyloxybutylové, 1-propoxykarbonyloxybutylové, 1-isopropoxykarbonyloxybutylové, 1-butoxykarbonyloxybutylové, 1-isobutoxykarbonyloxybutylové, 1-methoxykarbonyloxypentylové, 1-ethoxykarbonyloxypentylové, 1methoxykarbonyloxyhexylové a 1-ethoxykarbonyloxyhexylové skupiny, výhodně methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, 1methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové.

1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové, 1-isobutoxykarbonyloxyethylové. I-methoxykarbonyloxypropylové, 1-ethoxykarbonyloxypropylové, 1-propoxykarbonyloxypropylové, l-isopropoxykarbonyloxypropylové, 1-butoxykarbonyloxypropylové, 1isobutoxykarbonyloxypropylové, 1-methoxykarbonyloxybutylové, l-ethoxykarbonyloxybutylové. 1-propoxykarbonyloxybutylové, 1-isopropoxykarbonyloxybutylové, 1-butoxykarbonyloxybutylové a 1-isobutoxykarbonyloxybutylové skupiny, mnohem výhodněji methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové. isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové. 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové a 1-isobutoxykarbonyloxyethylové skupiny a nejvýhodněji methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1ethoxykarbonyloxyethylové a 1-isopropoxykarbonyloxyethylové skupiny, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7. výhodně 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako ty svrchu příklady uvedené ve vztahu k R¹, jako cyklopentyloxykarbonyloxymethylové, cyklohexyloxykarbonyloxymethylové, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylové, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylové, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propylové, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)propy

-9CZ 284206 B6 love, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)butylové, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butylové, cykloheptyloxykarbonyloxymethylové, l-(cykloheptyloxykarbonyloxy)ethylové, l-(cykloheptyloxykarbonyloxy)propylové, l-(cykloheptyloxykarbonyloxy)butylové skupiny, výhodně cyklopentyloxykarbonyloxymethylové, cyklohexyloxykarbonyloxymethylové, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylové a l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylové skupiny, (5-aryl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná jedním substituentem ze skupiny tvořené výše definovanými a příklady uvedenými substituenty C, a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako ty svrchu příklady uvedené ve vztahu k R¹, jako (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, /5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylové, /5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylové, /5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl/methylové, /5-(4-chlorfenyl)-2-oxo1,3-dioxolen-4-yl/methylové, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-ethyl-2oxo-1,3-dioxolen^4—yljmethylové, (5-propyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4—yljmethylové, (5-isopropyI-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové a (5-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, výhodně (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové a (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, nejvýhodněji (5methyl-2-oxo-l,3-dioxolen,4-yl)methylová skupina a ftalidylová skupina.

Z těch se zejména dává přednost alkylovým skupinám, skupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovým skupinám, substituovaným benzylovým skupinám majícím od 1 do 3 substituentů zvolených ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxy- a ethoxy-skupin a atomů fluoru a chloru, difenylová skupina, naftylmethylové skupiny, alkanoyloxyalkylové skupiny ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylové a alkylové části, každá má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl- nebo 5-alkyl-

2-oxo-1.3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, a ftalidylová skupina.

Mnohem výhodnější skupiny zahrnují: alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylové skupiny, alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3dioxolen—4-yl)methylové skupiny, a ftalidylová skupina.

Nej výhodnější esterové skupiny zahrnují: methylové skupiny, ethylové skupiny, pivaloyloxymethylové skupiny, ethoxykarbonyloxymethylové skupiny, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylové skupiny, isopropoxykarbonyloxymethylové skupiny, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylové skupiny, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yI)methylová skupina a ftalidylová skupiny.

Ty z účinných látek, které obsahují karboxyskupinu mohou také tvořit soli. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, jako sodík, draslík nebo lithium, soli s kovy alkalických zemin, jako baryum nebo kalcium, soli s jinými kovy, jako hořčík nebo hliník, amonné soli, soli organických bází, jako soli s triethylaminem, diisopropylaminem, cyklohexylaminem, dicyklo

- 10CZ 284206 B6 hexylaminem a guanidinem, soli se zásaditými aminokyselinami, jako lysin nebo arginin. Také kde sloučenina podle vynálezu obsahuje zásaditou skupinu ve své molekule, jako je aminoskupina, může tvořit adiční soli s kyselinami. Příklady adičních solí s kyselinami zahrnují: soli s minerálními kyselinami, zejména halogenovodíkovými kyselinami, jako kyselina fluorovodíková, bromovodíková, jodovodíková nebo chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, soli s nižšími alkylsulfonovými ky selinami, jako kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová, soli s arylsulfonovými kyselinami, jako benzensulfonová kyselina nebo kyselina p-toluensulfonová, soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová, nebo citrónová, a soli s aminokyselinami, jako kyselina glutamová nebo aspartová.

Příklady alkylových skupin, které mohou být reprezentovány R⁴ zahrnují alkylové skupiny svrchu uvedené příklady ve vztahu k R¹, zejména methylové a ethylové skupiny.

Obecné je možno považovat za výhodné ty látky, v nichž R^l znamená atom vodíku a R² má svrchu definovaný význam.

Výhodné skupiny vzorce -NR^² zahrnují: benzylamino-, (2-, 3- nebo 4-methylbenzyljamino-, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)amino-, (2-, 3- nebo 4chlorbenzyl)amino-, fenethylamino-, (2-, 3- nebo 4-methylfenethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4methoxyfenethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluorfenethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-chlorfenethyl)amino-, (3-fenylpropyl)amino-, (1-methy 1-1-feny lethyljamino-, /1-methy 1-1-(2-, 3- nebo 4methylfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-

1-(2-. 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1 -methyl—1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-aminofenyljethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4—methylaminofenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-l(2-, 3- nebo 4-ethylaminofenyl)ethyl/amino-, /1-methy 1-1-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-l(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6-, 3,4-, 3,5- nebo 3,6-dimethoxyfenyl)ethyl/amino-, (l,l-dimethyl-2fenylethyl)amino-, /l.l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /l,l-dimethyl-2(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /l,l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /l,l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethylamino-, benzhydrylamino-, /(2—,

3- nebo 4-), /2’—, 3'- nebo 4'-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-. 3'- nebo 4'-)dimethoxybenzhydryl/amino-, /(2—, 3-nebo 4-), (2-, 3'- nebo 4'-)difluorbenzhydry1/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2-, 3¹- nebo 4'-)dihydroxybenzhydryl/amino-, /(2—, 3- nebo 4—). (2'-, 3'nebo 4'-)diaminobenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), 2'-, 3'- nebo 4'-)-di-(dimethylamino)benzhydryl/amino-, (2-, 3- nebo 4-methyl-benzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzhydry l)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-aminobenzhydryl)amino-. (2-, 3nebo 4-dimethylaminobenzhydryl)amino-, (l,l-difenylethyl)amino-, (l,2-difenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-fenylethyl/amino-. /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-lfenylethyl/amino-, /2-(2-. 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4chlorfenylj-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4- fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3nebo 4-methylfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4—aminofenyl)-2-(2-, 3nebo 4-aminofenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-2-(2-, 3- nebo 4dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3— nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4—methoxyfenyl)ethvl/amino-, /—(2—, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-l-fenethy 1/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4—

- 11 CZ 284206 B6 methoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino-, (1-methyl-l ,2-difenylethyl)amino-, (2,2-difenyIethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4—methylfenyl)—2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3— nebo 4-methoxyfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, (l-benzyl-4-fenylbutyl)amino-, l,l-difenylethyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4— fluorfenyl)ethyl/-amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyI)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfeny 1)-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4—hydroxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-lfenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, tritylamino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2-, 3'- nebo 4'-), (2-, 3- nebo 4-)trimethyltrityl/amino-, /(2-, 3- nebo

4-), (2*-, 3'- nebo 4'-), (2-, 3- nebo 4-)trifluortrityl/amino-, (l-benzyl-2-fenylethyl)amino-, /1-(2-, 3— nebo 4-fluorbenzyl)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl/ethyl/amino-, (1-benzyl-l-methyl-

2-fenylethyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzy1)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-methylethyl/amino-, /1-methyl-

2- (2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4—fluorfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-methylpropyl/amino-, l,3-difenylpropyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)propyl/amino-, (1,4-difenylbutyl)amino-, /1(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-4-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)butyl/amino-, (1-(2-, 3- nebo 4methoxyfenyl)-4-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)butyl/amino-, (l-methyl-3,3-difenylpropyl)amino-, /3-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-methylpropyl/amino-, /1-methy 1-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propyl/amino-, Nbenzyl-N-methylamino-, Ν-benzyl-N-ethylamino-, N-benzyl-N-isopropylamino-, N-benzyl— N-isobuty lamino-. N-benzy Ι-N-terc.butylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4—chlorbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-isopropylamino-. N-(2- 3- nebo 4—methoxybenzyl)-N-isopropylamino-. N-(2-, 3nebo 4-hydroxybenzy l)-N-isopropylamino-, Ν,Ν-dibenzylamino-, N-benzyl-N-(2-. 3-nebo 4— methoxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4—fluorbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzy l)-N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4methoxybenzyl-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-aminobenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4— aminobenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzyl)amino-. N-benzy 1-N-fenylethylamino-, N-benzyl-N-(l-fenylethyl)amino-, Nbenzyl-N-( l-methyl-l-fenylethyl)amino-, Ν,Ν-difenylethylamino-, N,N-bis-(l-fenylethyl)amino-, N-benzyl-N-(3-fenylpropyl)amino-, (2- nebo 3-furylmethyl)amino-, 2- nebo 3thienylmethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl)amino-, (2- nebo 5-methyl-2— nebo 3— furylmethyl)amino-, (2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienylmethyl)amino-, /2-(2- nebo 3furyl)ethyl/amino-, /2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /3-(2- nebo 3-furyl)propyl/amino-, /3(2- nebo 3-thienyl)propyl/amino-, /bis—(2- nebo 3-furyl)methyl/amino-, /bis—(2- nebo 3thienyl)methyl/amino-. /1,1—bis—(2— nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /1,1—bis(2— nebo 3-thienyl)ethyi/amino-, /(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-furylmethyl), (2- nebo 5-methyl-2- nebo 3furylmethy 1/amino-, /(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienylmethyl), (2- nebo 5-methy 1-2- nebo

3- thienylmethyl)amino-. /1-(2- nebo 3-furyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-thienyl)1-methylethyl/amino-. /1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2nebo 3—furyl)-2-(2- nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3—furyl)—1— methylethy 1/amino-, /1-(2- nebo 3-thienyl)-2-{2- nebo 3-thienyl)ethylamino-, /1-(2- nebo 3furyl)-2-fenylethyl/amino-, /1-42- nebo 3-furyl)-2-(2-. 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /2-fenyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /1 -feny 1—2—(2— nebo 3-thienyl)-ethy 1/amino-, /2(2-, 3- nebo 4-methylfeny 1)-1-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)l-(2- nebo 3-thienvl)ethylamino/-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, N-(2- nebo

3-furylmethyl)-N-(2-nebo 3-furylmethyl)amino-, N-(2- nebo 3-thienylmethyl)-N-(2- nebo 3thienylmethyl))amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/-amino-, Nbenzyl-N—(2- nebo 3-furylmethyl)amino-, N-benzyl-N-(2— nebo 3-thienylmethyl)amino-, (2hydroxy— 1,2-difenylethyl)aminoskupiny, Ν',Ν'-difenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4

- 12CZ 284206 B6 methylfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N’-(2- 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'~ (2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2- 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2- 3- nebo 4-aminofenyl)Ν'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-N'-fenylhydrazinové, N’-(2- 3nebo 4-acetamidofenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2- 3- nebo 4-methylfenyl)-N'-(2-, 3- nebo

4-methylfenyl)hydrazinové aN'-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N^,-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)hydrazinové skupiny.

Výhodnější skupiny vzorce -NR^² zahrnují (l-methylfenylethyl)amino-, /1 -methyl-1-(2-, 3nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1methyl-l-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3nebo 4-aminofenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2,3-, 2,4—, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- nebo 3,6-dimethoxyfenyl)ethyl/amino-, (1,1—dimethyl-2-fenylethyl)amino-, benzhydrylamino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2-, 3'- nebo 4'-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2-, 3'- nebo 4'-)dimethoxybenzhydryl/amino-, /(2—, 3- nebo 4-), (2-, 3'nebo 4'-)difluorbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4—), (2-, 3'- nebo 4'-)dihydroxybenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4—), (2-, 3'- nebo 4'-)diaminobenzhydryl/amino-, /(2-, 3nebo 4-). (2-, 3'- nebo 4'-)di(dimethylamino)-benzhydryl/amino-, (2-, 3- nebo 4-methylbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzhydiyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluorbenzhydryljamino-, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)amino-. (2-, 3- nebo 4-aminobenzhydryl)amino-. (2-. 3- nebo 4—dimethylaminobenzhydryl)amino-, (l.l-difenylethyl)amino-, (l,2-difenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-lfenylethyl/amino-. /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4methylfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1(3-, 3- nebo 4-fluorfeny 1)-2-(2-, 3- nebo 4—fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4—chlorfenyl)-2-(2-, 3nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4—hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)ethyl/amino-, /1(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, /2(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4— fluorfenyl)—1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-1fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-l-fenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4dimethylaminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino-, (l-methyl-l,2-difenylethyl)amino-, (2,2-difenylethyl)amino-, (l,l-difenylethyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4methylfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/-amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, tritylamino-, (l-benzyl-2-fenylethyl)amino-, (1-benzyl-lmethyl-2-fenylethyl/amino-, N-benzyl-N-methylamino-. N-benzyl-N-ethylamino-, N-benzylΝ-isopropylamino-, Ν-benzyl-N-isobutylamino-, N-benzyl-N-terc.butylamino-, N-(2-, 3nebo 4-fluorbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-Nisopropylamino-, N-(2-. 3- nebo 4-hydroxybenzyl)-N-isopropylamino-, Ν,Ν-dibenzylamino-, N-benzyl-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3nebo 4-fluorbenzyl)amino-, N-(2- 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, N-(23- nebo 4-hydroxybenzy l)-N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4aminobenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-aminobenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzyl)-n-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzyl)amino-, /bis—(2- nebo 3-furyI)methyl/amino-, vis-(2- nebo 3-thienylmethyl/amino-, /1,1 -bis-(2-, nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /(2- nebo 5

- 13 CZ 284206 B6 methyl-2- nebo 3-thienyl), (2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)-methyl/amino-, /1-(2- nebo

3- thienyl)-l-methyiethyI/amino-, /1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)-l-niethyIethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-furyl}Ι-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-2-(2- nebo 3-fnryl)ethyl/amino-, /1-(2- nebo 3furyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-thienyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /1-(2nebo 3-furyl)-2-fenylethyl/amino-, /2-fenyl— 1—(2— nebo 3—thienyl)ethyl/amino-, /1-fenyl—2— (2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 4- nebo

4- fluorfenyI)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/-amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, N-(2- nebo 3-thienylmethyl)-N-(2- nebo 3-thienylmethyl)-NN-(2- nebo 3-thienylmethyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/aminoskupiny, Ν',Ν'-difenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl-N'-fenylhydrazinové, N'-(2- 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N^,-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenylj-N-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2- 3nebo 4—fluorfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3— nebo 4-hydroxyfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4dimethylaminofenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-N^,-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)hydrazinové, a N'-(23- nebo 4-methoxyfenyl)-N'-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)hydrazinové skupiny.

Ještě výhodnější skupiny vzorce -NR'R² zahrnují:

(l-methyl-l-fenylethyl)amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1methyl-l-(2-. 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(3.4- nebo 3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2- 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenvl)ethyl/amino-, /1methyl-l-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, (l,l-dimethyl-2-fenylethyl)amino-, benzhydrylamino-. /(2—, 3- nebo 4-, (2-, 3'- nebo 4'-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2-. 3- nebo 4-), (2'—, 3'- nebo 4-)dimethoxybenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2¹-, 3'- nebo 4'-)difluorbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2-, 3’- nebo 4'-)dichlorbenzhydryl/amino-, (2-, 3- nebo 4-methylbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzhydryl)amino-, (2-, 3nebo 4-fluorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)amino-. (2-, 3- nebo 4hydroxybenzhydrvl)amino-. (2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzhydryI)amino-, (1,1-difenylethyl)amino-, (l,2-difenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, Ν,Ν-dibenzylamino-, N(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4methylbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, N-(2- 3- nebo 4-methoxybenzyl)-N(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, /1-(2- nebo 3—thienyl)—1—(2— nebo 3-thienyl)methyl/amino-, /2-fenyl-1—(2— nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, (l-methyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, / 1-methy 1-1-(2nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /1-methy 1-1-(2- nebo 5-methyl-2-furyl)ethyl/aminoskupiny, Ν',Ν'difenylhydrazinové, N'-(2-. 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N'-fenylhydrazinové. N'-(2-, 3- nebo 4fluorfenyl)-N'-fenylhydrazinové a N'-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N'-(2-. 3- nebo 4-methoxyfenyl)hydrazinové skupiny.

Nejvýhodnéjší skupiny vzorce -NR'R² zahrnují:

(l-methyl-l-fenylethyl)amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methoxyethyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(3,4- nebo 3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-methy 1-1-(2-, 3nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-methy 1-1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /1methyl-l-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, (l,l-dimethyl-2-fenylethyl)amino-, benzhydrylamino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2-, 3'- nebo 4'-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2—, 3- nebo 4-), (2-, 3'- nebo 4'-)dimethoxybenzhydryI/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2-, 3nebo 4'-)difluorbenzhydryl)amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2-, 3'- nebo 4'-)dichlorbenzhydryl/

- 14CZ 284206 B6 amino-, (2-, 3- nebo 4-methylbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhvdryl)amino-, (l,l-difenylethyl)amino-, /1-methyl-1-(2- nebo 3thienyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2- nebo 5-methyI-2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /1methyl-l-(2- nebo 3-furylethyI/amino-, a /1-methyl-1-(2-, nebo 5-methyl—2- nebo 3-furyl)ethyl/aminoskupiny.

Uvedené účinné látky mohou v závislosti na povaze substituovaných skupin, mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku ve své molekule a v tomto případě mohou tvořit optické isomery. Ačkoliv jsou zde všechny reprezentovány jediným molekulárním vzorcem, vynález zahrnuje jak jednotlivé, izolované isomery, tak směsi, včetně jejich racemátů. Kde jsou užity stereospecifické syntetizační postupy nebo jsou užity opticky aktivní sloučeniny jako výchozí materiály, je možnost jednotlivé isomery vyrobit přímo, na druhé straně, je-li připravena směs isomerů, jednotlivé isomery lze získat běžnými dělicími postupy.

Výhodnými skupinami uvedených účinných látek jsou sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a ostatní jejich funkční deriváty , ve kterých:

(A) R¹ znamená;

atom vodíku, alkylovou skupinu mající 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzy lovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, furylmethylová skupina, nebo thienylmethylová skupina, (B) R² znamená:

substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovanou 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, thienylových skupin, furylových skupin, substituovaných thienylových skupin a substituovaných furylových skupin, ve kterých substituenty na fenylové skupině jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:

alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, a substituent nebo substituenty na thienylové a furylové skupině jsou zvoleny ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo diarylaminoskupina. ve které každá arylová část je aromatická skupina s uhlíkovým kruhem, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z

-15CZ 284206 B6 alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku, a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, (C) R³ znamená:

karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou benzy loxykarbonylovou skupinu nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxylových a ethoxylových skupin a atomů fluoru a chloru, naftylmethoxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbony loxy alkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které každá alkoxylová část má od 1 do atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbony loxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl- nebo 5-alky l-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, ftalidylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CONHSO2R⁴, ve které R⁴ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.

Mnohem výhodnější účinné sloučeniny jsou takové sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a další funkční deriváty, ve kterých:

(D) R¹ znamená:

atom vodíku, isopropylovou skupinu.

benzy lovou skupinu, substituovanou benzy lovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových skupin, ethoxykarbonylových, methoxykarbonylových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, nebo

- 16CZ 284206 B6 thienylmethylová skupina, (E) R² znamená:

substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny sestávající z:

fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových skupin, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, furylové skupiny, methylem substituované furylové skupiny, thienylové skupiny a methylem substituované thienylové skupiny, difenylaminové skupiny, nebo substituovanou difenylaminoskupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methy lových, ethylových, ethoxylových, methoxylových, hydroxylových skupin, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethy laminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, (F) R³ znamená:

karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, která je substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou mající od 2 do 5 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CONHSO₂R⁴, ve které R⁴ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

- 17CZ 284206 B6

Ještě výhodnějšími účinnými sloučeninami jsou takové sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a ostatní funkční deriváty, ve kterých:

(G) R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z benzylových skupin a substituovaných benzylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových, hydroxylových skupin a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, nebo (H) R¹ znamená atom vodíku, a R² znamená:

fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových, hydroxylových skupin, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin, difenylaminoskupin, nebo substituovaných difenylaminoskupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových, hydroxylových skupin, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru.

(I) R^J znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethoxykarbonylovoů skupinu, 1 -(ethoxy karbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbony loxymethoxykarbonylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CONHSCLR⁴, ve které R⁴ znamená methylovou skupinu.

Nejvýhodnějšími účinnými sloučeninami jsou takové sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a ostatní funkční deriváty, ve kterých:

(J) R^l znamená atom vodíku, R² znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z:

substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových a hydroxylových skupin a atomů fluoru a chloru.

furylových skupin a thienylových skupin, (K.) R³ znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu;

(L) R² znamená 2-hydroxyisopropylovou skupinu nebo 1-karboxyethylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající zarylových skupin, jak byla svrchu definována a aromatických heterocyklických skupin, jak byly svrchu definovány.

-18CZ 284206 B6

Specifické příklady účinných sloučenin zahrnují ty sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹, R² a R³jsou uvedeny v následující tabulce 1. V tabulce jsou užity následující zkratky:

Ac	acetyl
Bu	butyl
Bz	benzyl
Bzhy	benzhydryl
Et	ethyl
Fur	furyl
Me	methyl
Mod	(5-methy 1-2-oxo-1,3-d ioxo len-4-y l)methy 1
Ph	fenyl
Phth	ftalidyl
piv	pivaloyl
Pr	propyl
iPr	isopropyl
Thi	thienyl

Tabulka 1

slouč. č.	R¹	R²	R³
1	H	1,2-diPhEt	COOH
2	H	Bzhy	COOH
3	H	1,1-diPhEt	COOH
4	Bz	Bz	COOH
5	H	1,2—di(2—Thi)Et	COOH
6	H	1.2-bis(4—FPh)Et	COOH
7	H	l,2-bis(4-MePh)Et	COOH
8	H	l,2-bis(4-MeOPh)Et	COOH
9	H	l,2-bis(4-ClPh)Et	COOH
10	H	di(2-Thi)CH-	COOH
11	H	1,2-di(2-Thi)Et	COOMe
12	H	bis(4-FPh)CH-	COOH
13	H	bis(4-MePh)CH-	COOH
14	H	bis(4-MeOPh)CH-	COOH
15	H	2-(4-MeOPh>-1 -(2-Thi)Et	COOH
16	H	2-(4-FPh)-l-(2-Thi)Et	COOH
17	H	2-(4-MePh)-1 -<2-Th i) Et	COOH
18	H	2—(4—ClPh)—1—(2—Thi)Et	COOH
19	H	l-(2-Fur}-2-PhEt	COOH
20	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	COOH
21	H	di(3-Thi)CH-	COOH
22	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	COOH
23	H	2-(4-FPh)-l-(4-MePh)Et	COOH
24	H	2-(4-MeOPh)-l-PhEt	COOH
25	H	2-(4-F Ph)-1 -(4-MeOPh)Et	COOH
26	H	l-Bz-4-PhBu	COOH
27	H	4-ClBzhy	COOH
28	H	4-MeOBzhy	COOH

- 19CZ 284206 B6

Tabulka 1 - pokračování

5	slouč. č.	R¹	R²	R³
	29	H	4-FBzhy	COOH
10	30	H	4-F-4’-MeOBzhy	COOH
	31	H	4—MeBzhy	COOH
	32	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	COOMe
	33	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	COOCH₂OPiv
	34	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	COOCH(Me)OCOOEt
15	35	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	COOMod
	36	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	COONa
	37	H	1,1-diBzEt	COOH
	38	H	1,1—di(2—Thi)Et	COOH
	39	H	1,1—di(2—Thi)Et	COOMe
20	40	H	1,1—di(2—Thi)Et	COOCHiOPiv
	41	H	1,1—di(2—Thi)Et	COOCH(Me)OCOOEt
	42	H	1,1—di(2—Thi)Et	COOMod
	43	H	1,1—di(2—Thi)Et	COONa
	44	H	Bzhy	COOMe
25	45	H	Bzhy	COOCH₂OPiv
	46	H	Bzhy	COOCH(Me)OCOOEt
	47	H	Bzhy	COOMod
	48	H	Bzhy	COONa
	49	H	1,2-diPhEt	COOEt
30	50	H	1.2-diPhEt	COOCH₂OPiv
	51	H	1,2-diPhEt	COOCH(Me)OCOOEt
	52	H	1,2-diPhEt	COOMod
	53	H	1,2-diPhEt	COONa
	54	H	1,2-diPhEt	COOPhth
35	55	H	1,1-diPhEt	COOMe
	56	H	1,1-diPhEt	COOEt
	57	H	1,1-diPhEt	COOCH?OPiv
	58	H	1,1-diPhEt	COOCH(Me)OCOOEt
	59	H	1,1-diPhEt	COOMod
40	60	H	1,1-diPhEt	COPhth
	61	H	1,1-diPhEt	COONa
	62	H	1-Bz-l-PhEt	COOH
	63	H	1,2-diPhPr	COOH
	64	4-HOBz	4-HOBz	COOH
45	65	4-FBz	4-FBz	COOH
	66	H	1-Me-l-PhEt	COOH
	67	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	COOH
	68	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	COOMe
	69	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	COOCH₂OPiv
50	70	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	COOCH(Me)OCOOEt
	71	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	COOMod
	72	H	1-Me-l-PhEt	COOMe
	73	H	1-Me-l-PhEt	COOCH₂OPiv
	74	H	1-Me-l-PhEt	COOCH(Me)OCOOEt

-20CZ 284206 B6

Tabulka 1 - pokračování slouč. R¹

Č.

R²

R³

	75 76	H H	1-Me-l-PhEt l,l-diMe-2-PhEt	COOMod COOH
10	77	H	l-Me-l-(4-HOPh)Et	COOH
	78	H	l-Me-l-(4-FPh)Et	COOH
	79	H	l-Me-l-(4-NMe₂Ph)Et	COONa
	80	H	di(2-Fur)CH-	COOH
	81	H	4,4'-diHOBzhy	COOH
15	82	H	1,2-bis(4-HOPh)Et	COOH
	83	H	1,2-bis(4-HOPh}-l-MeEt	COOH
	84	iPr	Bz	COOH
	85	Et	Bz	COOH
	86	Me	Bz	COOH
20	87	iBu	Bz	COOH
	88	iPr	4-FBz	COOH
	89	iPr	4-ClBz	COOH
	90	iPr	4-MeBz	COOH
	91	iPr	4-MeOBz	COOH
25	92	iPr	4-HOBz	COOH
	93	2-ThiMe	2-ThiMe	COOH
	94	2-ThiMe	Bz	COOH
	95	H	Bzhy	COOEt
	96	H	Bzhy	COOCH₂OPiv
30	97	H	Bzhy	COOCH(Me)OCOOEt
	98	H	Bzhy	COOMod
	99	H	Bzhy	COONa
	100	Bz	Bz	COOMe
	101	Bz	Bz	COOEt
35	102	H	di(2-Thi)CH-	COOMe
	103	H	di(2-Thi)CH-	COOEt
	104	H	di(2-Thi)CH-	COOCH₂OPiv
	105	H	di(2-Thi)CH-	COOCH(Me)OCOOEt
	106	H	di(2-Thi)CH-	COOMod
40	107	H	di(2-Thi)CH-	COONa
	108	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	COOMe
	109	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	COOEt
	110	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	COOCH₂OPiv
	111	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	COOCH(Me)OCOOEt
45	112	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	COOMod
	113	H	2-(4-MePh)-l-PhEt	COONa
	114	H	1,1-diPhEt	COOMe
	115	H	1-Me-l-PhEt	COOEt
	116	H	1-Me-l-PhEt	COOCH₂OPiv
50	117	H	1-Me-l-PhEt	COOCH(Me)OCOOEt
	118	H	1-Me-l-PhEt	COOMod
	119	H	1-Me-l-PhEt	COONa
	120	H	l-Me-l-{2-Thi)Et	COOEt
	121	H	1 -Me-1 -(2-Th i) E t	COOCH₂OPív

-21 CZ 284206 B6

Tabulka 1 - pokračování

5	slouč. č.	R¹	R²	R³
	122	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	COOCH(Me)OCOOEt
	123	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	COOMod
10	124	H	l-Me-l-(2-ThÍ)Et	COONa
	125	H	l,l-diMe-2-PhEt	COOMe
	126	H	4,4'-diMeOBzhy	COOMe
	127	H	4-HOBzhy	COOH
	128	H	4-HOBzhy	COOMe
15	129	H	4-HOBzhy	COOEt
	130	H	4-HOBzhy	COOCH₂OPiv
	131	H	4-HOBzhy	COOCH(Me)OCOOEt
	132	H	4-HOBzhy	COOMod
	133	H	4-HOBzhy	COONa
20	134	H	4-MeOBzhy	COOEt
	135	H	4-MeOBzhy	COONa
	136	H	4-MeOBzhy	COOMe
	137	H	4-MeOBzhy	COOCH₂OPiv
	138	H	4-MeOBzhy	COOCH(Me)OCOOEt
25	139	H	4-MeOBzhy	COOMod
	140	H	4-ClBzhy	COOH
	141	H	4-ClBzhy	COOMe
	142	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	COOH
	143	H	l-(4-MeOPh)-l-MeEt	COOMe
30	144	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	COOEt
	145	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	COOCH₂OPiv
	146	H	1 -(4-MeOPh)-1 -MeEt	COOCH(Me)OCOOEt
	147	H	1 -(4-MeOPh)-1 -MeEt	COOMod
	148	H	1 -(4-MeOPh)-1 -MeEt	COONa
35	149	H	l-(3,5-diMeOPh>-l-MeEt	COOH
	150	H	l-(3,5-diMeOPh)-l-MeEt	COOMe
	151	H	l-(4-FPh)-l-MeEt	COOEt
	152	H	l-(4-FPh)-l-MeEt	COOCH₂OPiv
	153	H	l-(4-FPh)-l-MeEt	COOCH(Me)OCOOEt
40	154	H	l-(4-FPh)-l-MeEt	COOMod
	155	H	l-(4-FPh)-l-MeEt	COONa
	156	H	l-(4-FPh)-l-MeEt	COOMe
	157	H	l-(4—AcNHPh)-l-MeEt	COOH
	158	H	1 -4- AcNHPh )-1 -MeEt	COOMe
45	159	H	Ph₂N-	COOH
	160	H	Ph₂N-	COOMe
	161	H	Ph₂N-	COOEt
	162	H	Ph?N-	COOCH₂OPiv
	163	H	Ph₂N-	COOCH(Me)OCOOEt
50	164	H	Ph₂N-	COOMod
	165	H	Ph₂N-	COONa
	166	H	l-Me-l-(3-MeOPh)Et	COOH
	167	H	1 -Me-1 -(3-MeOPh)Et	COOMe
	168	H	1 -Me-1 -(2-MeOPh)Et	COOH

-22CZ 284206 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. č.	R^l	R²	R³
169	H	l-Me-l-(2-MeOPh)Et	COOMe
170	H	2,2-diPhEt	COOH
171	H	3,3-diPhPr	COOH
172	H	Bzhy	COOEt
173	H	Bzhy	COOMe
174	H	Bzhy	COOCH₂OPiv
175	H	Bzhy	COOCH(Me)OCOOEt
176	H	Bzhy	COOMod
177	H	Bzhy	COONa
178	H	l-Me-l-(2-Fur)Et	COOH
179	H	l-Me-l-(2-Fur)Et	COOMe
180	H	1-Me-l-PhEt	CONHSO₂Me
181	H	l-Me-l-(2-Thi)Et	CONHSO₂Me
182	H	l-Me-l-(4-MeOPh)Et	CONHSO₂Me
183	H	l-Me-l-(3-Thi)Et	CONHSO₂Me
184	H	l-Me-l-(4-NMe₂Ph)Et	CONHSO₂Me
185	H	l-Me-l-(4-FPh)Ět	CONHSO₂Me
186	H	l-Me-l-(4-MePh)Et	CONHSO₂Me
187	H	l-Me-l-(4-ClPh)Et	CONHSO₂Me
188	H	Bzhy	CONHSO₂Me
189	H	Bzhy	CONHSO₂Et
190	H	l-Me-H4-NMe₂Ph)Et	COOH
191	H	l-Me-l-(3-Thi)Ét	COOH
192	H	l-Me-l-(3,4-diMeOPh)Et	COOH
193	H	l-Me-l-(4-CIPh)Et	COOH
194	H	l-Me-l-(4-EtOPh)Et	COOH
195	H	1-Et-l-PhPr	COOH
196	H	l-Me-l-<4-MePh)Et	COOH
197	H	1 -Me-1 -(3,4,5-triMeOPh)Et	COOMe
198	H	l-HOMe-l-(4-MeOPh)Et	COOH
199	H	1-HOOC-1 -<4-MeOPh)Et	COOH
200	H	1 -Me-1 -<3,4,5-triMeOPh)Et	COOH
201	H	l-Me-l-(3.5-diNMe₂Ph)Et	COOH

Z těchto jsou výhodnými sloučeninami, sloučeniny číslo 1, 2, 4, 5, 8, 9, 12, 14, 17, 19, 22, 27, 28, 29, 31, 33, 45, 48, 50, 64, 66, 67, 69, 73, 76. 78, 79, 82, 86, 88, 127, 130, 140, 142, 145, 149. 152, 157, 159, 166, 168, 178, 180, 182, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 200 a 201. výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny č. 1, 2. 4, 5, 12, 14, 22, 27, 28, 31, 64, 66, 67, 76, 78, 127. 142, 145, 149, 159, 166, 168, 178, 190, 192, 194, 195, 197, 200 a 201.

Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny č.:

1. kyselina 17-/N-(l,2-difenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17-/N-(difenylmethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

-23 CZ 284206 B6

14. kyselina 17-/N-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

66. kyselina 17-/N-(l-methyl-l-fenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

67. kyselina 17-/N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová,

78. kyselina 17-/N-/l-(4-fluorfenyl)-l-methyIethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien—310 karboxylová,

127. kyselina 17beta-/N-(4-hydroxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

149. kyselina 17-/N-/l-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-315 karboxylová,

159. kyselina 17-/N-(difenylamino)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

166.kyselina 17-/N-/l-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-320 karboxylová,

168. kyselina 17-/N-/l-(2-methoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová.

178. kyselina 17-/N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

190. kyselina 17-/N-/l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5dien-3-karboxylová,

192. kyselina 17-/N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová,

194. kyselina 17-/N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová, a

200. kyselina 17-/N-/l-methyl-l-(3 A5-trimethoxyfenyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxylová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Uvedené účinné látky mohou být vyrobeny řadou metod dobře ve výrobě známých sloučenin tohoto typu. Například v obecných pojmech mohou být připraveny tak, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VI

(VI),

-24CZ 284206 B6 ve kterém R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny vzorce la

(la), ve kterém R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, a popřípadě se převede karboxyskupina v poloze 3 na jakoukoli jinou skupinu ve významu R³ ve sloučenině vzorce I a popřípadě se sloučenina obecného vzorce la převede na sůl nebo na ester.

Postup je podrobněji uveden v následujícím schématu A:

-25CZ 284206 B6

Reakční schéma A

(IV) stupeň 3

------- ' I

HNRÍR2 (V)

(0

-26CZ 284206 B6

Ve svrchu uvedených vzorcích R¹, R² a R³ mají význam definovaný svrchu, a

R⁵ znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, výhodně alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takovou jako skupiny, svrchu příklady uvedené ve vztahu k R¹, nebo skupinu vzorce -SiR^aR^bR^c, ve které R^a, R^b a R^c mají svrchu definovaný význam.

Ve stupni Al tohoto reakčního schématu, se získá sloučenina obecného vzorce III tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II s dialkylkyanofosfátem, ve kterém arylová skupina může být jak definováno a příklady uvedeno ve vztahu k substituentům na R², v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyanidu alkalického kovu a pak se uvede do reakce výsledný ester kyseliny fosforečné s kyselinou.

Není žádné určité omezení pokud jde o užitý kyanid alkalického kovu, a jakékoli kyanidy alkalických kovů běžně užívané v reakcích tohoto typu se mohou použít. Příklady takových sloučenin zahrnují kyanid lithný, kyanid sodný a kyanid draselný, z nichž se dává přednost kyanidu lithnému.

Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého dialkyl- nebo diarylkyanofosfátu, a příklady zahrnují dimethylkyanofosfát, diethylkyanofosfát, difenylkyanofosfát, a ditolly lkyanofosfát, z nichž se dává přednost diethylkyanofosfátu nebo difenylkyanofosfátu.

Užité kyseliny v druhé části tohoto stupně nejsou rovněž kritické a příklady zahrnují Lewisovy kyseliny, jako fluorid boritý, komplexy fluoridu boritého a diethyletheru, chlorid zinečnatý, chlorid hlinitý a chlorid cíničitý, ze kterých se dává přednost fluoridu boritému nebo komplexu fluoridu boritého a diethy letheru.

Reakce se obvykle a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že alespoň do jisté míry může reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, a halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, z nich se pro prvou reakci dává přednost etherům a pro druhou reakci aromatickým uhlovodíkům.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná zvolená reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit první stupeň reakce při teplotě od -20 do 50 °C, mnohem výhodněji od 0 do 30 °C, druhý stupeň reakce uskutečnit při teplotě od -50 do 50 °C, mnohem výhodněji od -20 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude obvykle dostatečné pro první stupeň reakce doba od 5 minut do 5 hodin, mnohem výhodněji od 10 minut do 1 hodiny, zatímco druhý stupeň reakce bude obvykle stačit doba od 30 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 5 hodin.

Po ukončení každé z těchto reakcí mohou žádané sloučeniny být izolovány z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučenin spočívá v tom, že se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku, přidá se voda ke zbytku, a směs se extrahuje s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt je pak sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, potom je rozpouštědlo odstraněno destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými způsoby, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy, zejména chromatografií na sloupci. Avšak je také možné, že ve vhodných případech použít produktu z prvního nebo druhého stupně v další reakci bez jakékoli izolace nebo čištění.

-27CZ 284206 B6

Sloučenina vzorce II a sloučenina vzorce II, které jsou užity jako výchozí materiály v reakčních schématech A a B, jsou známé nebo mohou být připraveny podle známých metod, tj. jak popsáno v J. Med. Chem., 27, 1960 (1984), a J. Med. Chem., 29, 2298 (1986).

Ve stupni A2, je připravena sloučenina vzorce IV hydrolýzou sloučeniny vzorce III zásadou v inertním rozpouštědle.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu zásady za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na ostatní části molekuly. Příklady vhodných zásad zahrnují hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, a uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan lithný, uhličitan draselný a uhličitan sodný, z těch se dává přednost hydroxidům alkalických kovů.

Reakce je obvykle a výhodně uskutečněn v přítomnosti inertního rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako methanol, ethanol a butanol, glykoly a glykolethery, jako ethylenglykol, propylenglykol a ethylenglykoldimethylether, voda, a směsi jakýchkoli dvou nebo více z těchto rozpouštědel, dává se přednost alkoholům.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od 0 do 150 °C, mnohem výhodněji od 30 do 100 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů, bude obvykle dostatečná doba od 1 hodiny do 50 hodin, mnohem výhodněji od 3 hodin do 20 hodin.

Po ukončení reakce se žádaná sloučenina může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup pro získání sloučeniny spočívá v tom, že se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku, přidá se vodný roztok kyseliny, jako je zředěná kyselina chlorovodíková, k okyselení zbytku, výsledná směs se extrahuje s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako methylenchlorid, extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odstraní destilací, čímž se získá žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografickými postupy, zejména chromatografii na sloupci.

Stupně Al a A2 se mohou uskutečnit, je-li třeba, v obráceném pořadí, tj. zavedení kyanoskupiny (stupeň Al) se může uskutečnit před nebo po hydrolyse (stupeň A2).

Ve stupni A3 se připravuje sloučenina vzorce VI tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV nebo její reaktivní derivát se sloučeninou vzorce V. Tato reakce se může uskutečnit použitím běžných metod dobře známých v oboru syntesy peptidů, jako je acylhalogenidová metoda, azidová metoda, použití aktivního esteru, metoda směsného anhydridu kyseliny a kondenzační metoda.

Acylhalogenidová metoda se může uskutečnit takto: sloučenina vzorce IV se uvede do reakce s halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle při vhodné teplotě a potom se výsledná sloučenina uvede do reakce s aminosloučeninou vzorce V podle metody popsané například v japonské patentové přihlášce Kokai č. Sho 54-145669 (evropský patentový spis č. 4949A).

Ze svrchu uvedených metod se azidová metoda může uskutečnit takto: sloučenina vzorce IV nebo její ester se uvede do reakce s hydrazinem v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, při vhodné teplotě, čímž vznikne hydrazid aminokyseliny, který se potom uvede do

-28CZ 284206 B6 reakce se sloučeninou kyseliny dusité, čímž dojde k přeměně na azidovou sloučeninu. Tato azidová sloučenina se pak uvede do reakce s aminosloučeninou vzorce V.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užité sloučeniny kyseliny dusité a jakákoli taková sloučenina obvykle užívá v tomto typu reakcí se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují dusitany alkalických kovů, jako dusitan sodný, a alkyldusitany, jako isoamylnitrit.

Reakce hydrazidu se sloučeninou kyseliny dusité se vhodně provádí v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako amidy, jako dimethylformamid a dimethylacetamid, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, a pyrrolidony, jako N-methylpyrrolidon. Následující stupeň reakce s aminosloučeninou vzorce V je obvykle uskutečněn v jedné reakční směsi. Reakce se budou uskutečňovat v širokém rozmezí teplot a zvolená přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci se sloučeninou kyseliny dusité při teplotě v rozsahu od -50 do 0 °C a reakci s aminosloučeninou vzorce V při teplotě v rozsahu od -10 do 10 °C. Čas potřebný pro reakci se může stejně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostatečné období od 5 minut do 1 hodiny pro předchozí stupeň a období od 10 hodin do 5 dnů bude obvykle stačit pro poslední stupeň.

Metoda s použitím aktivního esteru se může uskutečnit podle metody popsané v japonské patentové přihlášce Kokai č. Hei 2-172999 (evropský patentový spis č. 478 066A), japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 4-228096, (evropský patentový spis č. 367 502A), nebo také v evropském patentovém spisu č. 85301122, tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV s aktivním esterifikačním činidlem k získání aktivního esteru, který je potom uveden do reakce s aminosloučeninou vzorce V.

Tyto dvě reakce se výhodně uskutečňují v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, ethery, jako diethylether a tetrahydrofuran, amidy, jako dimethylformamid a dimethylacetamid, nitrily, jako acetonitril a aminy, jako pyridin a triethylamin.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého aktivního esterifikačního činidla a příklady vhodných sloučenin zahrnují N-hydroxysloučeniny, jako N-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norboman-2,3-dikarboximid, a disulfidové sloučeniny, jako dipyridyIdisulfid. Aktivní esterifikační reakce se výhodně uskutečňuje v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozmezí teplot, přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit aktivní esterifikační reakci při teplotě v rozsahu od -10 do 100 °C a reakci mezi aktivní esterovou sloučeninou a aminem vzorce V při teplotě kolem teploty místnosti. Čas potřebný pro reakce se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude obvykle dostatečná doba od 30 minut do 80 hodin pro každou reakci. Tyto reakce se také mohou uskutečnit v přítomnosti dimethylaminopyridinu.

Metoda s použitím směsného anhydridu kyseliny je uskutečňována tak, že se připraví směsný anhydrid kyseliny sloučeniny vzorce IV a pak se uvede do reakce směsný anhydridu kyseliny s aminem vzorce V.

-29CZ 284206 B6

Reakce pro přípravu směsného anhydridu kyseliny se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV s činidlem schopným vytvořit směsný anhydrid kyseliny, jako alkylhalogenmravenčan s 1 až 6 atomy uhlíku, jako ethylchlormravenčanu nebo isobutylchlormravenčanu, alkanoylhalogenid se 2 až 5 atomy uhlíku, jako pivaloylchlorid, dialkylkyanofosfát 5 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako diethylkyanofosfát, nebo diarylkyanofosfát, jako difenylkyanofosfát. Reakce se obvykle a výhodně uskutečňuje v inertním rozpouštědle, tj. v jediném nebo více ze svrchu uvedených halogenovaných uhlovodíků, amidů a etherů.

Reakce se výhodně uskutečňuje v přítomnosti organického aminu, jako je triethylamin nebo 10 N-methylmorfolin.

Reakce se uskutečňuje v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od -10 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční 15 teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude obvykle postačovat doba od 30 minut do 20 hodin.

Reakce mezi výsledným směsným anhydridem kyseliny a aminem vzorce V je výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle, tj. jedním nebo více ze svrchu uvedených amidů nebo 20 etherů, v přítomnosti organického aminu, jako triethylamin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin nebo

N-methylmorfolin, při vhodné teplotě od 0 do 80 °C, pro reakci bude obvykle dostatečná doba od 1 do 30 hodin.

Reakce se také může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV, amino25 sloučenina vzorce V a činidlo pro vytváření směsného anhydridu kyseliny současně.

Kondenzační metoda se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV a amin vzorce V přímo v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklodiimidu, karbonyldiimidazolu nebo l-methyl-2-chlorpyridiniumjodidu/triethylaminu. Tato reakce se uskutečňuje stejným 30 způsobem jak svrchu popsáno pro přípravu aktivního esteru.

Sloučenina vzorce VI se může rovněž připravit snadno a v dobrém výtěžku uvedením do reakce sloučeniny vzorce IV s aminem vzorce V v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a v přítomnosti sulfonylové sloučeniny vzorce

R^d-SO2X nebo (R^d-SO2)₂O, kde

R^d znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kamfylovou skupinu, isokyanovou skupinu nebo arylovou skupinu mající 6 až 10 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná alkylovými skupinami majícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovými skupinami s l až 6 atomy uhlíku nebo halogenovým atomem, a

X znamená atom halogenu.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry 50 rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky.

jako hexan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid. atriamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, a halogenované

-30CZ 284206 B6 uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform a dichlorethan, z těchto se dává přednost halogenovaným uhlovodíkům.

Alternativně se také jako rozpouštědlo může použít velký přebytek kapalného aminu, jako triethylamin nebo pyridin a tyto aminy mohou zároveň sloužit jako zásada.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o užitou zásadu, a jakákoliv zásada obvykle užívaná v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují organické aminy, jako triethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,Ndiethylanilin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, chinolin, l,5,diazabicyklo/4.3.0/nona-5en (DBN) a l,8-diazabicyklo/5.4.0/-undec-7-en (DBU), z nich se dává přednost triethylaminu, Ν,Ν-diethylanilinu nebo pyridinu. Je také možné užít dvě nebo více ze svrchu uvedených zásad v této reakci současně.

Výhodné sloučeniny vzorce (R^dSO₂)₂O zahrnují anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny ethansulfonové, anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, anhydrid kyseliny ethansulfonové, anhydrid kyseliny benzensulfonové, anhydrid kyseliny toluensulfonové a anhydrid kyseliny kafrosulfonové, z nichž jsou nejvýhodnější anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, anhydrid kyseliny benzensulfonové a anhydrid kyseliny toluensulfonové.

Reakce bude probíhat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -70 do 50 °C, mnohem výhodněji od -50 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se může rovněž široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostatečná doba od 15 minut do 20 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 10 hodin.

Tato reakce se může výhodněji uskutečnit rozpuštěním sloučeniny vzorce IV a od 1 do 10 ekvivalentů zásady v inertním rozpouštědle, a pak přidáním od 1 do 5 ekvivalentů sulfonylové sloučeniny a od 1 do 5 ekvivalentů aminu vzorce V bud’ v tomto pořadí, nebo v obráceném pořadí do této směsi.

Odpovídající amidosloučenina vzorce VI se může také získat svrchu uvedenou reakcí, ale s užitím dimethylformamidfosforyloxychloridu nebo Vilsmeierova činidla, jako je chlormethylendimethyliminiumchlorid, namísto sulfonylové sloučeniny.

Tato reakce může být mnohem výhodněji uskutečněna rozpuštěním sloučeniny vzorce IV a od 1 do 5 ekvivalentů Vilsmeierova činidla v inertním rozpouštědle a pak přidáním od 1 do 10 ekvivalentů zásady a od 1 do 5 ekvivalentů aminu vzorce V k této směsi.

Ve stupni A4 se sloučenina vzorce Ia, která je sloučeninou I, ve které R₃ znamená karboxyskupinu, připravuje hydrolyzováním sloučeniny vzorce VI. Je-li to požadováno, může být skupiny R₃ přeměněna ve stupni A5 na jakoukoliv jinou skupinu zahrnutou v definici R₃chráněním karboxyskupinv výsledné karboxylové kyseliny nebo sulfonylamidací výsledné karboxylové kyseliny.

Hydrolýza ve stupni A4 se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce VI se zásadou v inertním rozpouštědle. Příklady zásad a inertních rozpouštědel, která mohou být užita jsou v podstatě stejné jako ty, které byly užity ve svrchu uvedeném stupni A2, avšak výhodným inertním rozpouštědlem je glykol.

Reakce je možno uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční zvolená teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od 50 do 200 °C, mnohem výhodněji od 100 do 200 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit

-31 CZ 284206 B6 v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostatečná doba od 3 hodin do 50 hodin, mnohem výhodněji od 6 hodin do 20 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný izolační postup tvoří odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, a přidání vodné kyseliny, jako zředěné kyseliny chlorovodíkové, ke zbytku kjeho okyselení. Výsledná směs se pak může extrahovat s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je methylenchlorid. Potom se extrakt suší nad bezvodým síranem hořečnatým, io rozpouštědlo se oddestiluje k získání žádané sloučeniny. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Jestliže R] nebo R? zahrnují alkanoylaminoskupinu, mohou být obě skupiny hydrolyzovány 15 v průběhu této hydrolyzační reakce. V takovém případě, odpovídající aminosloučenina může být přeměněna, je-li třeba, na alkanoylamidosloučeninu běžnými prostředky. Tato reakce se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce odpovídající aminosloučenina s alkanoylhalogenidem jako acetylchloridem, acetylbromidem, propionylchloridem, butyrylchloridem nebo isobutyrylchloridem nebo se směsným anhydridem kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové, kyseliny 20 propionové, kyseliny máselné nebo kyseliny isomáselné. Reakce se může uskutečnit stejným způsobem jako je popsaný pro reakci směsného anhydridu kyseliny s aminem ve stupni A3.

V případě, že Ri nebo R₂ zahrnují alkoxykarbonylovou skupinu, tyto skupiny mohou být hydrolyzovány, aby vznikla odpovídající karboxylová kyselina. Je-li třeba, může pak být 25 kyselina přeměněna na alkylester běžnou esterifikační reakcí, která se může uskutečnit stejným způsobem jako reakce chránící karboxyskupinu popsaná níže, kde je použit přibližně jeden ekvivalent esterifikačního činidla a výsledná směs se dělí k získání žádané sloučeniny.

Reakce chránící karboxyskupinu se může uskutečnit v přítomnosti organické nebo anorganické zásady metodami dobře známými v oboru syntetické organické chemie. Například je běžně a výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid nebo N,N-dimethylacetamid, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, a ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan. Mnohem výhodněji se uvede do reakce sůl alkalického kovu, jako je sodná nebo draselná sůl, odpovídající karboxylová kyselina vzorce la se sloučeninou vzorce VIII

R⁶ - Y (VIII).

kde

R⁶ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část i alkylová část mají od 1 do 6 atomů 50 uhlíku, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylové části a alkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku,

-32CZ 284206 B6 fenacylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část i alkylová část mají od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthiomethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthiomethylovou skupinu mající 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, která může být taková jak je definováno a příklady uvedeno ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R¹, alkylsulfonylalkylová skupina, ve které oba alkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku a která je popřípadě substituována atomem halogenu, arylsulfonylalkylová skupina, ve které arylová skupina může mít význam definovaný a příklady svrchu uvedený ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R¹ a je výhodně nesubstituovaná nebo je alkylem substituovanou arylovou skupinou, a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku, ary lová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, to je jak svrchu definována a příklady uvedena ve vztahu k ary lovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R¹, skupina vzorce -SiR^aR^bR^c, kde R^a, R^b a R^c mají svrchu definovaný a příklady uvedený význam, alkanoyloxyalkylová skupina, ve které alkanoylové i alkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylová skupina, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina, ve které alkoxylová část i alkylová část mají od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylová skupina, ve které cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, /5-aryl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylová skupina, ve které arylová část může mít význam jak definováno a příklady svrchu uveden ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R¹ a je výhodně nesubstituovaná nebo je alkylem substituovanou arylovou skupinou a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo ftalidylová skupina, a

Y znamená atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, nebo sulfonyloxyskupinu, jako je methansulfonyloxy-, ethansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- nebo trifluormethansulfonyloxyskupina.

Alternativně je-li ochranná skupina na karboxyskupině alkylovou skupinou, ochranná reakce se může uskutečnit uvedením do reakce odpovídající karboxylové kyseliny s dialkylsulfátem majícím od 1 do 6 atomů uhlíku v alkylových částech, jako dimethylsulfát nebo diethylsulfát, nebo s diazoalkanem majícím od 1 do 6 atomů uhlíku, jako diazomethan, diazoethan nebo diazopropan.

Příklady vhodných zásad zahrnují hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, a organické aminy, jako triethylamin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin nebo N-methylmorfolin.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotách v rozsahu od -20 do 50 °C, mnohem výhodněji od 0 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude dostatečná doba od 30 minut do 5 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 3 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, přidání vody ke zbytku a extrahování výsledné směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt může být potom sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo oddestiluje, aby vznikla žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografii na sloupci.

Sulfonylamidační reakce se může uskutečnit uvedením do reakce odpovídající karboxylové kyseliny s aktivním esterifikačním činidlem, aby se připravil aktivní ester, a pak uvedením tohoto aktivního esteru do reakce se sloučeninou vzorce IX

MHNSO.R⁴ (IX), kde

R⁴ má svrchu definovaný význam, a

M znamená alkalická kov. jako sodík nebo draslík.

Reakce pro přípravu aktivního esteru se může uskutečnit podobným způsobem jak je popsáno svrchu ve stupni A3. Sloučenina vzorce IX se může připravit běžnými způsoby, například uvedením do reakce odpovídajícího sulfonamidu s alkoxidem alkalického kovu, jako methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, při vhodné teplotě, po přiměřenou dobu, tj.odlO minut do 3 hodin, normálně v inertním rozpouštědle, jako jsou rozpouštědla dále navrhovaná pro reakci mezi aktivním esterem a sloučeninou vzorce IX.

Reakce mezi aktivním esterem a sloučeninou vzorce IX se může uskutečnit uvedením do reakce tohoto sloučenin v inertním rozpouštědle, jehož povaha není krit+ká za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakce a že můře alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako N.N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy. jako dimethvlsulfoxid, a ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od -20 do 100 °C, mnohem

-34CZ 284206 B6 výhodněji od 0 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostačovat doba od 5 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 10 minut do 3 hodin.

Po ukončení reakce žádaná sloučenina se může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny sestává z odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, přidání vody ke zbytku a extrahování výsledné směsi s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetát. Potom co byl extrakt sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se může oddestilovat, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba výsledná sloučenina, může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografíckými technikami, zejména chromatografii na sloupci.

Sloučeniny, ve kterých R² znamená alkylovou skupinu obsahující hydroxy- nebo karboxysubstituent kromě arylového nebo aromatického substituentu, se mohou připravit stejnými postupy, jak jsou popsány ve svrchu uvedených stupních, ale s užitím odpovídajícím aminosloučeniny vzorce V ve stupni A3, takové sloučeniny se také mohou připravit oxidací in vivo jako výsledek normálního metabolismu u savců.

Alternativní metoda pro přípravu sloučeniny vzorce VI, připravené jak svrchu popsáno ve stupni A3, je popsána v následujícím reakčním schématu B:

Reakční schéma B:

stupeň B2

Ve svrchu uvedených vzorcích R¹ a R² mají svrchu definovaný význam.

-35CZ 284206 B6

Ve stupni B1 se sloučenina vzorce VII připravuje tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II s aminosloučeninou vzorce V. Tato reakce je v podstatě stejná a může být uskutečněna s použitím stejných reakčních složek jako ve stupni A3 reakčního schématu A.

Ve stupni B2 je sloučenina vzorce VI připravena kyanací sloučeniny vzorce VII. Tato reakce je v podstatě stejná a může být uskutečněna s použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako ve stupni Al reakčního schématu A.

Sloučenina vzorce VI'

(VI’).

kde

R a R' mohou být stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako jsou skupiny popsané a svrchu příklady uvedené ve vztahu k R^l, se může připravit uvedením do reakce sloučeniny vzorce ΙΓ se sloučeninou vzorce V

HNRR' (V), kde R a R' mají svrchu uvedený význam, jak je popsáno ve stupni B1 a stupni B2 reakčního schématu B. Tato sloučenina vzorce VI' se může hydrolýzou přeměnit na sloučeninu vzorce X

(X), kde R a R' mají svrchu uvedený význam. V souhlasu stím je sloučenina vzorce VI' dobrým meziproduktem pro přípravu sloučeniny vzorce X. Tato reakce je v podstatě stejná jako reakce ze stupně A4 v reakčním schématu A a může se uskutečnit pomocí stejných reakčních složek 35 a reakčních podmínek.

Výhodnými sloučeninami vzorce VI' jsou takové, ve kterých R znamená atom vodíku a R' znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ve které R a R' jsou stejné nebo různé a

-36CZ 284206 B6 každý znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a mnohem výhodnější sloučeniny jsou ty, ve kterých R znamená atom vodíku a R* znamená terc.butylovou skupinu, nebo R a R' jsou stejné a každý znamená ethylovou nebo isopropylovou skupinu.

Sloučeniny vzorce VI a VI jsou nové látky, které je možno užít jako meziprodukty pro výrobu sloučenin vzorce I.

Dalšími výhodnými sloučeninami jsou steroidní deriváty obecného vzorce VI

(VI), kde

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, skupinu -OR’, kde R’ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině nebo skupinu obecného vzorce -NR^Ú kde

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin, jako jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin, jako jsou níže definovány,

R² znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin jak jsou níže definovány, a uvedená alkylová skupina dále případně má jeden hydroxy- nebo karboxy-substituent, nebo diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno, uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické aromatické skupiny mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definované skupiny substituentů B, uvedené substituenty A jsou zvoleny z alkylových skupiny majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin, majících od 2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatických acyl

-37CZ 284206 B6 aminoskupin, ve kterých aromatická část je karbocyklická arylová skupina, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním zvoleným z níže definovaných substituentů C, kyanoskupina a karboxyskupina, uvedené substituenty B jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, karbocyklických arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, aminoskupiny, alkylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, 10 dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatické acylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatické axylaminoskupiny, ve kterých aromatická část je karbocyklická arylová skupina, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, nitroskupiny a karboxyskupiny, uvedené substituenty C jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 20 6 atomů uhlíku, kyanoskupin, a karboxyskupin.

Tyto látky je možno použít jako meziprodukty pro výrobu účinných látek jak ve stupni 2 schématu A, tak ve stupni 2 schématu B.

Uvedené sloučeniny je možno připravit tak, že se nechá reagovat steroidní derivát obecného vzorce II

(II), kde R¹⁰ má svrchu uvedený význam,

i) s dialkylkyanofosfátem, v němž každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo s diarylkyanofosfátem, v němž arylová skupina má význam, uvedený u systému R“ v nároku

1, v přítomnosti kyanidu alkalického kovu, načež se ii) výsledný ester kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou.

Aminosloučenina vzorce V, užitá jako výchozí materiál v různých svrchu uvedených reakcích, je 40 známá nebo může být připravena známými metodami, například (Synthesis, 593 (1976), J. Org.

Chem., 36, 305 (1971), Angew. Chem., 82, 138 (1970), Synthesis, 24 (1978), Synthetic. Commun., 18, 777 (1988), Synthetic Commun., 18, 783 (1988), Organic Reaction, 3, 337 (1946), Org. Synthesis, 51, 48 (1971), Tetrahedron, 30, 2151 (1974), J. Org. Chem., 37, 188 (1972)).

-38CZ 284206 B6

Aminosloučenina vzorce V, ve které R² znamená alkylovou skupinu mající hydroxy- nebo karboxy-substituent kromě arylového nebo aromatického heterocyklického substituentu se mohou připravit běžnými způsoby velmi dobře známými v oboru.

Například určité aminosloučeniny vzorce V se mohou připravit jak je popsáno v následujícím schématu C, D a E:

Reakční schéma C:

R^ó

N=c' ho' V (XI)

R^ó

I HiN—C~H

R7 (XH)

Reakční schéma D:
15
R⁶COOR³	+ R³MgBr
(XHI)	(XIV)

R³

R⁶—I—OH

R³

R^á—J-N,

R³ (XVI) (XV)

R³

R⁶--NH₂

R³ (XVTI)

-39CZ 284206 B6

Reakční schéma E:

R⁸

R⁶——COOH

R⁸ (xvm)

R⁸

R⁶—p-COOCOOR* R⁸ (XIX)

R⁸ \|		R⁸ 1
R⁶—r—CONý		R^ó——N=C=O
R⁸		R⁸
(XX)		(xxi)
	R⁸
----*> R«-	—— NH_:
	1 R*
	(XVH)

V těchto vzorcích:

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a mohou být jakékoliv z arylových skupin definovaných a svrchu příklady uvedených ve vztahu k R²,

R⁸ znamená alky lovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jak je svrchu definována a příklady uvedena ve vztahu k R¹, a

R⁹ znamená esterový zbytek, například jak je svrchu popsáno ve vztahu k ochranným skupinám pro R³, ale výhodně alkylovou skupinu.

Reakce v reakčním schématu C se může uskutečnit s použitím chloridu titanitého, podle metody popsané v Synthetic Communications, 18, str. 777 (1988).

Reakce v reakčním schématu D obsahují Grignardovu reakci, azidaci hydroxyskupiny ve výsledné sloučenině XV a redukci, v tomto pořadí, podle metody popsané v Synthesis, str. 24 (1978).

Reakce v reakčním schématu E sestávají z tvorby aktivního karbonáru reakce vytvářející azid kyseliny, isokyanát vytvářející reakce a hydrolýzy isokyanátu v tomto pořadí, podle metody popsané v Joumal of Organic Chemistry, 45, str. 415 (1980).

Další alternativní metoda pro přípravu sloučenin vzorce I ze sloučenin vzorce VI je popsána v následujícím schématu F:

-40CZ 284206 B6

Reakční schéma F:

S^12£řÍ E3-

Ve svrchu uvedených vzorcích R¹, R² a R³ mají svrchu uvedený význam.

Ve stupni F1 je připravena sloučenina vzorce XXII redukcí kyanoskupiny sloučeniny vzorce VI k získání aldehydové skupiny.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého redukčního činidla a jakékoli redukční činidlo běžně užívané v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových redukčních činidel zahrnují redukční činidla organického aluminiumhydridového typu, jako di(isobutyl)aluminiumhydrid a di(methoxyethoxy)aluminiumdihydrid sodný.

Reakce se obvykle a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že není žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofúran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, dichlorethan a chloroform, a amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -100 do 30 °C, mnohem výhodněji od -10 do 20 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoho faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci stačit doba do 30 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 5 hodin.

-41 CZ 284206 B6

Po ukončení reakce se žádaná sloučenina vzorce XXII může získat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří přidání vody pro hydrolýzy, je-li to vhodné, upravení pH směsi na hodnotu v rozsahu od kyselosti nebo neutrality, je-li přítomna sraženina, odstranění sraženiny filtrací, přidání vody ke zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelných rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt je pak sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba výsledná sloučenina se dále může čistit běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Ve stupni F2, sloučenina vzorce I, která je sloučeninou podle vynálezu, je připravena oxidací aldehydové skupiny sloučeniny vzorce XXII na karboxyskupinu a pak chráněním nebo sulfonylamidací získané karboxyskupiny, stejným způsobem jak je popsáno ve stupni A4 reakčního schématu A.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého oxidačního činidla a jakékoliv oxidační činidlo užívané v oxidačních reakcích pro přeměnu aldehydové skupiny na karboxyskupinu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují anorganická kovová oxidační činidla, například oxidy manganu, jako manganistan draselný nebo oxid manganičitý, oxidy ruthenia, jako oxid rutheničelý, seleniové sloučeniny, jako oxid seleničitý, sloučeniny železa, jako chlorid železa, osmiové sloučeniny, jako oxid osmičelý, sloučeniny stříbra, jako oxid stříbrný, sloučeniny kyseliny chromové, jako chroman draselný, komplex anhydridu kyseliny chromové a kyseliny sírové nebo komplex anhydridu kyseliny chromové a pyridinu, a ceriové sloučeniny, jako ceriumamoniumnitrátu (CAN), a anorganická oxidační činidla, například molekuly halogenů, jako molekuly chloru, bromu a jodu, kyseliny jodisté, jako jodistan sodný, ozon, vodný peroxid vodíku, sloučeniny kyseliny dusité, jako kyselina dusitá, chlorečnanové sloučeniny, jako chlorečnan draselný a chlorečnan sodný, sloučeniny kyseliny persírové, jako persíran draselný a persíran sodný. Nejvýhodnější z nich jsou sloučeniny kyseliny chromové, jako chroman draselný, komplex anhydridu kyseliny chromové, kyseliny sírové a komplex anhydridu kyseliny chromové-pyridinu, sloučeniny ceria, jako ceriumamoniumnitrát (CAN), chlorečnanové sloučeniny, jako chlorečnan draselný a sodný, sloučeniny stříbra, jako oxid stříbrný.

Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že alespoň do jisté míry může reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, dichlorethan a chloroform, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol. isopropanol, butanol, isobutanol a isoamylalkohol, zředěné vodné kyseliny, jako vodná kyselina sírová, vodné zásady, jako vodný hydroxid sodný, vodu, ketony, jako aceton a methylethylketon. organické zásady, jako pyridin a nitrily, jako acetonitril.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 30 °C, mnohem výhodněji od 0 co asi teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se také bude široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a výchozích materiálech, užitém rozpouštědle a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci dostatečná doba od 10 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 5 hodin.

Ve svrchu zmíněné oxidační reakci, může být reakce urychlena přidáním k reakční směsi fázového přenosového katalyzátoru, jako je triethylbenzylamoniumchlorid nebo tributylbenzylamoniumbromid.

-42CZ 284206 B6

Po ukončení reakce se žádaná sloučenina vzorce I může izolovat z reakční směsi běžnými způsoby. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří, je-li to vhodné, upravení pH směsi na hodnotu v rozsahu od kyselosti nebo neutrality, je-li přítomna sraženina, odstranění 5 sraženiny filtrací, přidání vody ke zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetát. Extrakt se potom suší nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být také čištěna běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografii na sloupci.

Ještě další alternativní způsob přípravy sloučenin podle vynálezu vzorce I ze sloučeniny vzorce VII ukazuje následující reakční schéma G:

Reakční schéma G:

-43 CZ 284206 B6

Ve svrchu uvedených vzorcích R¹, R², R³ a Y mají svrchu uvedený význam, a

R’ znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 10, výhodněji od 1 do 8 a nejvýhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být stejná jako svrchu definováno ve vztahu k R'\ nebo 5 cykloalkylovou skupinu mající od 5 do 7 atomů uhlíku.

Ve stupni Gl, je připravena sloučenina vzorce XXIII náhradou karbonylové skupiny sloučeniny vzorce VII odštěpnou skupinou Y v přítomnosti zásady.

io Není žádné určité omezení pokud jde o povahu reakční složky, užité k zavedení skupiny Y, a jakákoliv složka běžně užívaná v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují trifluormethansulfonylační činidla, jako anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové a N,N-di(trifluormethansulfonyl)anilid, halogenidy fosforité, jako chlorid fosforitý, bromid fosforitý a jodid fosforitý, halogenidy pětinosného fosforu, jako chlorid fosforečný, bromid fosforečný a jodid fosforečný, organické acylhalogenidy, jako oxalylchlorid, fosforečné oxyhalogenidy, jako oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný a oxyjodid fosforečný. Z těch se dává přednost trifluormethansulfonylačním činidlům.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady, a zásady běžně užívané v reakcích tohoto typu se mohou použít. Příklady takových sloučenin zahrnují organické aminy, jako triethylamin, tripropylamin, tributy lamin, diisopropylethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,Ndiethvlanilin, pyridin, N-methylmorfolin. 2,6-di(terc.butyl)-4-methylpyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, chinolin, 1,5-diazabicyklo/4.3.0/nona-5-en (DBN) a l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) a organické zásady kovů, jako butyllithium, lithiumdiisopropylamid a lithium bis(trimethylsilyl)amid.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jakož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, 30 jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, dichlorethan a chloroform, a amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -50 do 30 °C, mnohem výhodněji od 0 do teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se bude také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě, výchozích materiálech, užitém 40 rozpouštědle a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci dostatečné doba od 10 minut do 8 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 5 hodin.

Po ukončení této reakce, žádaná sloučenina vzorce XXIII se může z reakční směsi shromáždit běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny je tvořen, je-li to 45 vhodné, neutralizací pH, vytvoří-li se sraženina, odstranění sraženiny filtrací, přidání vody ke zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethyiacetát. Extrakt se potom suší nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba výsledná sloučenina se dále čistí běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různé chromatografické techniky , zejména 50 chromatografie na sloupci.

Ve stupni G2, je připravena sloučenina vzorce XXIV náhradou odštěpné sloučeniny Y ze sloučeniny vzorce XXIII chráněnou karboxyskupinou vzorce -COOR³'. Tato reakce se může uskutečnit uvedením do reakce sloučeniny vzorce XXIII, oxidu uhelnatého a alkoholu, aby

-44CZ 284206 B6 vznikla skupina R⁵', v přítomnosti zásady a katalyzátoru na bázi paladia, a je-li třeba, fosfinu popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla, podle postupu popsaného například v EP-0465123A, EP-0465141A nebo Joumal of Medicinal Chemistry, 33, 943 (1990).

Není žádné určité omezení pokud jde o užitý katalyzátor na bázi paladia, a jakýkoli katalyzátor běžně užívaný v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových katalyzátorů zahrnující tetrakistrifenylfosfmpaladium, bistrifenylfosfinpaladium(II)diacetát a chlorid paladnaný, z nich se dává přednost bistrifenylfosfinpaladium(II)diacetátu.

Není žádné určité omezení pokud jde o užitý fosfin, a jakýkoli fosfin běžně používaný v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových fosfinů zahrnují trifenylfosfin a tributylfosfin, z nich se dává přednost trifenylfosfmu.

V případě, že katalyzátor na bázi paladia a fosfin jsou užity současně, tvoří komplex a účastí se reakce. Například, když je užit paladium(II)diacetát jako katalyzátor a trifenylfosfin je užit jako fosfin, tvoří bis(trifenylfosfin)paladium(II)diacetát a účastní se v reakci.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady, a jakákoli zásada užívaná v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují organické aminy, jako triethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, Ν,Ν-diethylanilin, N,Ndiethylanilin, pyridin, N-methylmorfolin, 2,6-di(terc.butyl)-4-methypyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, chinolin, l,5-diazabicyklo/4.3.0/nona-5-en (DBN), l,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO) a l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) a organické zásady kovů, jako butyllithium, lithium diisopropylamin a lithium bis(trimethylsilyl)amid.

V této reakci, kvartemí aminiová sůl, jako benzyltriethylamoniumchlorid nebo tetrabutylaminiumchlorid, jako korunový ether, jako (dibenzo-18-koruna-6) se mohou přidat ke směsi, aby se umožnil účinnější postup reakce.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Avšak základní je alkohol, jako methanol, ethanol, propanol. isopropanol, butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkohol, oktanol nebo cyklohexanol, který bude zdrojem skupin R”. V souhlasu s tím, příklady vhodných rozpouštědel zahrnují samotný alkohol a směsi alkoholu a jednoho nebo více rozpouštědel doporučených pro užití ve stupni 01.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná zvolená reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 50 °C, mnohem výhodněji od 0 do teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě, výchozích materiálech, užitím rozpouštědla a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně pro reakci stačit doba od 2 do 50 hodin, mnohem výhodněji od 3 do 30 hodin.

Po ukončení reakce se žádaná sloučenina vzorce XXIV může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří je-li to vhodné, neutralizování pH, je-li přítomna sraženina, její odstranění filtrací, přidání vody ke zbytku a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt se potom suší nad rozvodným síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledné sloučeniny mohou být dále čištěny běžnými prostředky, jako rekrystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

-45CZ 284206 B6

Ve stupni G3 je připravena sloučenina vzorce I, hydrolýzou chráněné karboxyskupiny sloučeniny vzorce XXIV podle metody popsané ve stupni A2, a pak popřípadě chráněním nebo sulfonylamidací karboxyskupiny takto získané podle postupu popsaného ve stupni A4.

Alternativně, zpracováním sloučeniny vzorce XXIII získané jak je popsáno ve stupni Gl, zásadou a alkankyselinou, jako kyselina mravenčí nebo octová, a potom působením oxidu uhličitého s následnou hydrolýzou produktu, je možno získat sloučeninu odpovídající sloučenině vzorce XXIV, ale mající volnou karboxyskupinu. Je-li to žádáno, sloučenina vzorce I může být připravena chráněním nebo sulfonylaminací takto získané karboxyskupiny podle postupu popsaného ve stupni A4.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady a jakákoliv zásada běžně užívaná v reakcích pro tvorbu anionu se může použít. Příklady takových zásad zahrnují organické zásady kovů, jako butyllithium, sek.butyllithium, terc.butyllithium, lithium diisopropylamid a lithium bis(trimethylsilyl)amid, a organické zásady, jako triethylamin, tributylamin nebo diisopropylamin.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci, a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, dichlorethan a chloroform, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná zvolená reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -100 do 30 °C, mnohem výhodněji od -78 do 0 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě, výchozích materiálech, užitém rozpouštědle a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci normálně dostatečná doba od 1 do 10 hodin, mnohem výhodněji od 2 do 8 hodin.

Po ukončení reakce, žádaná sloučenina vzorce I se může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří přidání vody pro hydrolýzu. je-li to vhodné, neutralizování pH, je-li přítomna sraženina, její odstranění filtrací, přidání vody ke zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetát. Extrakt se pak suší nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, aby vznikla žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledné sloučeniny mohou být dále čištěny běžnými způsoby, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografii na sloupci.

Biologická aktivita

Nové steroidní účinné sloučeniny vykázaly výtečnou schopnost inhibovat testosteron-5alfareduktázu, kombinovanou s nízkou toxicitou a jsou vhodné pro prevenci a therapii hepertrofie prostaty stejně jako ostatních poruch vznikajících z nadměrných hladin 5alfa-dihydrotestosteronu.

Tato účinnost je demonstrována v následujících testech, ve kterých sloučeniny podle vynálezu jsou identifikovány jedním z následujících příkladů ve kterých je osvětlena jejich výroba. Sloučenina podle známého stavu v oboru je, jak bylo předtím diskutováno, sloučenina B, což je kyselina 17beta-terc.butylkarbamoyllandrosta-3,5-dien-3-karboxylová.

-46CZ 284206 B6 (1) Příprava 5alfa-reduktázy z potkaní prostaty

Ventrální prostatové žlázy dospělých potkaních samců (tělesné hmotnosti 300 až 350 g, SpragueDawleň), byly vyňaty pomocí nůžek, a asi pětinásobné množství pufru relativně k tkáni bylo přidáno ke žlázám. Užitý pufr byl 20 mM pufr s fosfátem draselným obsahující 0,33 M sacharosy, 1 mM dithiothreitolu 50 μΜ redukovaného nikotinaminoadenindinukleotidfosfátu (NADPH) a 0,001 % hmotnostních fenvlmethylsulfonylfluoridu (PMSF). Potom byly tkáně homogenizovány, nejprve homogenizátorem Polytron^R (Kinematica GmbH) a pak teflonovým skleněným homogenizátorem (Teflon obchodní známka). Suspenze homogenizované tkáně prostaty se pak centrifuguje (140 000 x g, 60 minut) a sediment se suspenduje přidáním přibližně pětinásobného množství svrchu uvedeného pufru. Suspenze se opět centrifuguje (140 000 xg, 60 minut). Výsledný sediment se užije jako potkání 5alfa-reduktáza. Ta se upraví na koncentraci proteinu 30 až 40 mg/ml přidáním svrchu popsaného pufru, a preparát se potom skladuje zmrazený při -80 °C. Měření množství proteinu bylo uskutečněno použitím metody Bio-Rad a hovězí gama-globulin (Cohnova frakce II, výrobek Sigma), byl užit jako proteinový referenční standard.

(2) Inhibiční test na potkaní 5alfa-reduktázu mikrolitrů zkoumané sloučeniny bylo rozpuštěno v dimethylsulfoxidu nebo ethanolu (konečná koncentrace testované sloučeniny je 10’³ M), a výsledný roztok. 0,5 ml 40 mM pufru s fosfátem draselným (pH 6,5) obsahující potkaní 5alfa-reduktázu připravenou jak svrchu popsáno (množství proteinu : 1 mg), 1 mikromol ¹⁴C/-testosteron, 1 mM dithiothreitol a 500 mikromol NADPH se umístí ve zkumavce. Směs se potom inkubuje při 37 °C po 15 až 30 minut. Zkouška byla rovněž uskutečněna na kontrolní skupině přidáním samotného rozpouštědla. Po inkubaci bylo přidáno 2 ml ethylacetátu obsahujícího po každé lOmikrogramů testosteronu, 5alfadihydrotestosteronu a androstenendionu. aby se reakce zastavila. Reakční směs byla centrifugována (1400 x g, 5 minut) a pak byla ethylacetátová frakce přenesena do oddělené zkumavky a odpařena do sucha v přítomnosti cirkulujícího plynného dusíku. Steroid byl rozpuštěn ve 40 mikrolitrech ethylacetátu a nanesen na tenkou chromatografickou destičku LK.5DF, destička z oxidu křemičitého (Whatman). Destička pak byla dvakrát vyvolána při teplotě místnosti směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1:1. objemové). Steroidní frakce byla identifikována ultrafialovým světlem a barvena použitím vodného roztoku 1% síranu cesia a 10% kyselinou sírovou. Radioaktivní profily chromatografické destičky byly měřeny s užitím ..bio-image analyzátoru” (Fuji Photo Film). Enzymatická účinnost byla vyjádřena jako podíl přidaného /¹⁴C/-5-alfadihydrotestosteronu, který byl přeměněn z ,^/I4C/-testosteronu (rychlost přeměny (%)). Nadto byla určena inhibiční aktivita vzorku na potkání 5alfa-reduktázu s užitím následujícího vzorce.

Inhibiční aktivita na 5alfa-reduktázu potkana = (rychlost přeměny u testované skupiny/rychlost přeměny u kontrolní skupiny) x 100 (%).

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

-47CZ 284206 B6

Tabulka 2 sloučenina inhibiční aktivita ID₅₀ z příkladu č.

1	70,6
2	70,6	3,6x10’⁹
6	89,4	-
7	70,3	4,2xl0'⁹
9	77,9	4,3x10’⁹
11	73,5	-
12	74,0	-
13	84,3	-
15	73,3	4,96x10'⁹
16	81,7	-
21	84,9	-
25	79,3	-
Sloučenina B	28,1	3.37x10'⁸

Je možno vidět ve svrchu uvedených výsledků, sloučeniny podle vynálezu mají výtečnou inhibiční aktivitu proti působení 5alfa-reduktázy, která je o řád velikosti vyšší než účinnost nejbližší sloučeniny podle předchozích poznatků v oboru, která sama je ve výzkumu pro terapeutické užití u lidí.

Uvedené účinné látky mohou být aplikovány jakoukoliv vhodnou cestou a mohou být připraveny, jak je v oboru dobře známé, ve farmaceutických přípravcích s běžnými pomocnými látkami, nosiči, ředidly nebo jinými aktivními sloučeninami, v závislosti na povaze poruchy, jež má být léčena a cestě aplikace. Například pro orální aplikaci sloučeniny mohou být připraveny jako tablety, kapsle, granule, prášky a sirupy a pro parenterální aplikaci mohou být vytvořeny jako injekce a čípky. Tyto farmaceutické přípravky mohou být připraveny běžnými způsoby s užitím takových přídatných látek, jako jsou nosná prostředí, pojivá, desinergující látky, lubrikancia, stabilizátory a korigencia. Ačkoliv dávkování se může měnit v závislosti na symptomech, tělesné hmotnosti a stáří pacienta, stejně jako na povaze a závažnosti onemocnění, jež se má léčit nebo jemuž se má předcházet, obvyklé denní dávkování pro dospělého je od 0,1 do 100 mg, což může být aplikováno jako jediná dávka nebo v rozdělených dávkách několikrát denně.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které ilustrují výrobu určitých účinných sloučenina následnými přípravami, které ilustrují výrobu některých výchozích materiálů užívaných v těchto příkladech.

Příklady provedení wnálezu

Příklad 1

Kyselina 17beta-/N-(difenylmethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 2)

-48CZ 284206 B6 l(a) Methyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylát

Ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 3,0 g kyanidu lithného a 16 ml diethyl5 kyanofosfátu. Při teplotě místnosti bylo do vzniklé reakční směsi postupně přidáváno 10 g methyl 3-oxo-4-androstene-17beta-karboxylázu. Reakční směs byla 15 minut míchána při teplotě místnosti a pak byl tetrahydrofuran odstraněn destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 300 ml směsi ethylacetátu a benzenu v poměru objemů 1:1. Roztok byl čtyřikrát promyt vodou, a pak jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, ío Po sušení nad bezvodým sulfátem hořečnatým a odpařování za sníženého tlaku byl odparek rozpuštěn ve 100 ml suchého benzenu. Po reakční směsi byly přidány 2 ml komplexu fluoridu boritého s diethyletherem a vzniklá reakční směs byl 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Pak byla směs rozpuštěna ve 300 ml diethyletheru, promyta vodou, vodným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým sulfátem 15 hořečnatým a odpaření za sníženého tlaku byl vzniklý odparek po adsorpci na 100 g sloupec silikagelu čištěn chromatografii při eluci směsi ethylacetátu a hexanu v rozsahu poměrů objemu od 4 : 96 do 12 : 88. Vzniklo 9,5 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3), ppm:

0,70 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 0,90 - 2,50 (18H, multiplet), 3,67 (3H, singlet), 5,77 (1H, triplet, J = 3 Hz), 6,65 (1H. singlet).

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹

2940, 2885. 2205, 1729. 1635, 1603, 1436, 1200, 1161, 1058, 935, 652, 541.

l(b) Kyselina 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylová

Ve směsi 20 ml vody a 200 ml methanolu bylo rozpuštěno 8,8 g methyl 3-kyanoadrosta-3,5dien-17beta-karboxylát, jehož příprava byla popsána v předchozí části la), a 4,3 g hydroxidu 30 draselného. Výsledný roztok byl nejprve 10 hodin refluxován, pak byla směs zbavena methanolu destilací za sníženého tlaku, převedena na kyselé pH přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát extrahována methylenchloridem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a pak sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Po odpařováni za sníženého tlaku byl odparek čištěn po adsorpci na 150 g sloupec 35 silikagelu chromatografii při eluci směsi acetonu a methylenchloridu s gradientem poměrů objemu od 2 : 98 do 16 : 84. Vzniklo 7,1 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,78 (3H, singlet, 0,94 (3H, singlet), 0,90 - 2,50 (18H, multiplet), 5,77 (1H, triplet, J = 3 Hz), 40 6,65 (1H, singlet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm·':

2968, 2944, 2855, 2205, 1698, 1634, 1603, 1421, 1296, 1238, 932, 730, 650.

1 (c) Kyselina N-(difenylmethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylová

V 10 ml suchého methylenchloridu a 0,75 ml diethylkyanofosfátu bylo rozpuštěno 1,0 g 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylové kyseliny, jejíž příprava je popsána v části lb), 1,0 ml difenylmethylaminu a 1,0 ml triethylaminu. Reakční směs byla při teplotě místnosti 50 míchána přes noc a po přidání 100 ml methylenchloridu byla promyta 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok byl sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým a odpařován za sníženého tlaku. Odparek byl po asorpci na 40 g sloupci silikagelu čištěn

-49CZ 284206 B6 chromatografií při eluci směsí acetonu a methylenchloridu v gradientu poměrů objemů od 1 : 99 do 4 : 96. Vzniklo 0,85 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,70 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,90-2,00 (13H, multiplet), 2,18-2,36 (5H, multiplet),

5,76 (1H, triplet, J = 2 Hz), 5,88 (1H, dublet, J = 8 Hz), 6,29 (1H, dublet, J = 8 Hz), 6,64 (1H, singlet), 7,21 - 7,36 (10H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), ν^οηι'¹:

2967, 2950, 2912, 2205, 1664, 1636, 1603, 1485, 1449, 1199, 757, 697.

(d) Kyselina 17beta-/N-(difenylmethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Ve směsi 14 ml vody a 20 ml ethylenglykolu bylo rozpuštěno 0,8 g N-difenylmethyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien— 17beta-karboxamid, jehož příprava je popsána v části lc) a 6,0 g hydroxidu draselného. Vzniklá reakční směs byla refluxována 16 hodin. Reakční směs pak byla zchlazena na teplotu místnosti a okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla třikrát extrahována methylenchloridem. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušeny nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Směs byla zahuštěna odpařováním a odparek po adsorpci na 35 g sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci gradientem poměrů objemu směsi acetonu a methylenchloridu od 2 : 98 do 12 : 88. Vzniklo 650 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 0,90-2,60 (18H, multiplet), 5,86 (1H, triplet, J = 3 Hz). 5,89 (1H, dublet, J = 8 Hz), 6,30 (1H, dublet, J = 8 Hz), 7,13 (1H, singlet), 7,20 - 7,40 (10H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm‘':

3337,2942, 1710, 1698, 1674, 1634, 1530, 1496, 1637, 1230, 1203, 1170, 755,700, 641.

Příklad 2

Kyselina 17beta-/N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina č. 142)

2(a) S-2-pyridyl-3-oxo—4-androsten-l 7beta-thiokarboxylát

Ve 100 ml suchého toluenu bylo rozpuštěno 10,0 g 3-oxo-4-androsten-17beta-karboxylové kyseliny, 14,0 g 2,2'-pyridyldisulfidu a 16,7 g trifenylfosfinu a výsledný roztok byl při teplotě místnosti v proudu dusíku míchán po dobu 24 hodin. Po této době byla reakční směs adsorbována na sloupec silikagelu a čištěna chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 1:1. Vzniklo 12,0 g bílých krystalů výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,80 (3H, singlet), 0,95 - 2,12 (13H, multiplet), 1,19 (3H, singlet), 2,20-2,49 (6H, multiplet). 2,74 (1H, triplet, J = 9,3 Hz), 5,74 (1H, singlet), 7,27 - 7,31 (1H, multiplet), 7,59 - 7, multiplet). 8,61 - 8,64 (1H, multiplet).

NMR-spektrum (KBr), v_maxcm'':

2967,2936, 1691, 1664, 1568, 1563, 1418.

-50CZ 284206 B6

2(b) N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-oxo-4-androsten-17beta-karboxamid

V 1 ml suchého methylenchloridu bylo rozpuštěno 610 mg S-2-pyridyl 3-oxo-4-androsten— 17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v předchozí části 2a), a do vzniklého roztoku bylo přidáno 630 mg l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethylamin, jehož příprava je popsána v přípravě 10a). Směs byla tři dny míchána při teplotě místnosti, a pak po adsorpci na sloupec silikagelu byla čištěna chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a acetonu gradientem poměrů od 3 : 2 do 1 : 1. Po rekrystalizaci z diisopropyletheru za vzniku 670 mg výsledné sloučeniny v podobě bílých krystalů.

NMR-spektrum (CDCI3), ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,91 - 1,90 (12H, multiplet), 1,19 (3H, singlet), 1,70 (3H, singlet), 1,71 (3H, singlet), 1,99 - 2,46 (8H, multiplet), 3,79 (3H, singlet), 5,47 (1H, singlet), 5,73 (1H, singlet), 6,86 (2H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, dublet, J = 8,8 Hz).

IR-spektrum (KBr), ν^αη'¹:

3353,2966,2941, 1661, 1614, 1513, 1454.

2(c) N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

V 5 ml suchého tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 660 mg N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-oxo—4-androsten-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v části 2b), a do výsledného roztoku bylo přidáno 0,30 ml diethylkyanofosfátu a 67 mg kyanidu lithného. Směs byla 30 minut míchána. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a benzenu v poměru objemů 1:1. Výsledný roztok byl promet vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 5 ml suchého toluenu. Vzniklý roztok byl 4 hodiny míchán při teplotě místnosti. Během této doby bylo každých 30 minut přidáno 20 mikrolitrů komplexu fluoridu boritého a diethyletheru. Pak byl do reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá reakční směs byla extrahována směsí ethylacetátu a benzenu v poměru objemů 1:1. Extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci gradientem poměrů objemů směsi hexanu a ethylacetátu od 3 : 1 do 3 : 2. Po krystalizaci z diisopropyletheru vzniklo 300 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,70 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 0,97 - 1,92 (10H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,71 (3H. singlet), 1,99 -2,38 (8H, multiplet), 3,79 (3H, singlet), 5,49 (1H, singlet), 5,77 (1H, triplet, J = 3,2 Hz), 6,65 (1H, singlet), 6,86 (2H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,34 (2H, dublet, J = 8,8 Hz).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm ':

3399, 2962, 2914,2199, 1681, 1632, 1615, 1598, 1512, 1455.

2(d) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová ^V

V 15 ml ethylenglykolu bylo suspendováno 280 mg N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava byla popsána v předchozí části 2c), a do vzniklé suspenze byl přidán roztok 2,2 g hydroxidu draselného v 5 ml vody. Směs byla refluxována v proudu dusíku po dobu 24 hodin. Po této době byla reakční směs zchlazena na teplotu místnosti a okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové s koncentrací

-51 CZ 284206 B6

10% objemových. Po extrakci methylenchloridem byl extrakt promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařováním za sníženého tlaku a po krystalizaci zbytku ze směsi acetonu a diethyletheru byly filtrací odděleny krystaly. Matečný louh byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a acetonu gradientem poměrů objemů od 9 : I do 7 : 3. Vzniklo 269 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,03 -2,60 (18H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 5,51 (1H, singlet), 5,85 (1H, triplet, J = 2,7 Hz), 6,86 (2H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, singlet), 7,34 (2H, dublet, J = 8,8 Hz).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm·':

3448, 2966, 2940, 1663, 1633,1612, 1514,1420.

Příklad 3

Kyselina 17beta-/N-(difenylamino)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 159)

3(a) S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-thiokarboxylát

Ve 100 ml suchého benzenu bylo rozpuštěno 7,0 g 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17betakarboxylové kyseliny, jehož příprava je popsána v příkladu lb, 10,2 g trifenylfosfinu a 8,8 g 2,2'-dipyridyldisulfidu a výsledná sloučenina byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Po této době byla reakční směs bez dalších úprav čištěna po adsorpci na sloupec 350 g silikagelu, čištěna chromatografií při eluci radientem poměru objemů od 1 : 99 do 2 : 98 směsi acetonu a methylenchloridu. Vzniklo 6,9 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum: (CDCI3), ppm:

0,79 (3H, singlet), 0.94 (3H, singlet), 0,80 - 2,50 (17H, multiplet), 2,74 (1H, triplet, J = 9 Hz).

5,77 (1H, triplet, J = 2 Hz). 6,65 (1H, singlet), 7,25-7,31 (1H, multiplet), 7,60- 7,64 (1H, multiplet), 7,71 - 7,78 (1H, multiplet), 8,61 - 8,64 (1H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm'’:

2957, 2946, 2911,2200. 1708, 1631, 1573, 1454, 1420, 1152, 1039, 768.

3(b) N,N-difenyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l7beta-karbohydrazid

V 7 ml pyridinu bylo rozpuštěno 505 mg S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17betathiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v předchozí části 3a), a do vzniklého roztoku bylo přidáno 330 mg 1,1-difenylhydrazinhydrochloridu. Po míchání směsi přes noc při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci gradientem objemů od 99 : 3 do 9 : 1 směsi methylenchloridu a acetonu. Vzniklo 500 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCl₃), ppm:

0,74 (3H, singlet), 0,94 (3H, singlet), 1,03 - 1,95 (12H, multiplet), 2,04-2,38 (6H, multiplet).

5,77 (1H, triplet, J = 2,9 Hz), 6,65 (1H, singlet), 6,98 - 7,33 (10H, multiplet), 7,43 (1H, singlet).

IR-spektrum (KBr), v^cm'¹:

3230, 2943, 2909, 2208, 1667, 1634, 1591, 1496.

-52CZ 284206 B6

3(c) Kyselina 17beta-/N-(difenylamino)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v části ld), za použití N,N-difenyl-3— kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karbohydrazidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 3b), jako výchozí látky. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 80 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCI3), ppm:

0,74 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,02 - 2,58 (18H, multiplet), 5,86 (1H, triplet, J = 2,7 Hz), 6,98 - 7,36 (11H, multiplet), 7,44 (1H, singlet).

IR-spektrum (KBr), v^cm'¹:

3265,2940, 1677, 1633, 1591, 1495.

Přiklad 4

Kyselina 17beta-/N-(l-methyl-l-fenylethyl)karbamoyl/androsta—3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 66)

4(a) N-( l-methyl-l-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien— 17beta-karboxamid

Za použití S-2-pyridvl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a) a 1-methyl-l-fenylethylamin jako výchozích látek byl opakován postup uvedený v příkladu 3a). Za použití obdobných množství vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 75 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,71 (3H. singlet), 0,94 (3H, singlet), 0,98 - 1,92 (12H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1.73 (3H. singlet), 2,02 -2,40 (6H, multiplet), 5,53 (1H, singlet), 5,77 (1H, triplet, J = 3,4 Hz), 6,65 (1H, singlet), 7.19 - 7,44 (5H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm'':

3445,2964.2896, 2861, 2202, 1685, 1640, 1603, 1495.

4(b) Kyselina 17beta-/N-(l-methyl-l-fenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Za použití N-(l-methyl-l-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu. jehož příprava je popsána v předchozí části 4a), jako výchozí sloučeniny byl opakován postup uvedený v příkladu ld). Za použití obdobných množství vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 82% hmotnostních.

NMR-spektrum (CDClj), ppm:

0,72 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,01 -2,57 (18H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,74 (3H. singlet), 5,54 (1H, singlet), 5,87 (1H, široký singlet), 7,14 (1H, singlet), 7,20- 7,44 (5H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v^cm’¹:

3440, 2940, 1680, 1667, 1632, 1608, 1495.

-53CZ 284206 B6

Příklad 5

Kyselina 17beta-/N-/l-methyl-l-(3-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 191)

Byly opakovány postupy popsané v příkladech 4a) a 4b, za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1methyl-l-(3-thienyl)-ethylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 11b), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích podle těchto příkladů. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 55 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,70 (3H, singlet), 1,73 (3H, singlet), 5,53 (1H, singlet), 5,85 (1H, široký singlet), 6,9 - 7,0 (2H, multiplet), 7,14 (1H, singlet), 7,28 (1H, multiplet).

Příklad 6

Kyselina 17beta-/N-( 1,2-difenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 1)

6(a) N-( 1,2-difenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid

Byl opakován postup popsaný v příkladu 3b), za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5dien-17beta-thiokarboxylanu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1,2-difenylethylaminu jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích podle tohoto příkladu. Vznikla výsledná sloučenina v kvantitativním výtěžku.

IR-spektrum (KBr), v_max cm¹:

3416, 2965, 2948, 2913, 2204,1658, 1636,1603,1495,1454, 1234, 699.

6(b) Kyselina 17beta-/N-(l,2-difenylethyl)karbamoyI/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu ld), za použití 630 mg N-(l,2difenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 6a). Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 41 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,50 a 0,54 (dohromady 3H, každý singlet), 0,88 a 0,90 (3H, každý singlet), 0,93 -2,55 (18H. multiplet), 2,99 - 3,21 (2H, multiplet), 5,24 - 5,39 (1H, multiplet), 5,50 a 5,60 (1H, dublet, J = 7,0 Hz), 5,84 (1H, singlet), 7,40 - 7,35 (11H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v^cm'¹:

3029, 2940, 1671, 1633, 1610, 1496, 1278, 1188, 698.

Příklad Ί

Kyselina 17beta-/N-/l-(3,4—dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina 192)

7(a) N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyan-androsta-3,5-dien-17beta-karboxamid

-54CZ 284206 B6

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 3b), za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethylaminu, jeho příprava je 5 popsána v přípravě lOe) jako výchozích sloučenin. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 60 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v_maxcnť^l:

3374,2965,2938, 2203, 1676, 1634, 1604, 1518, 1453, 1261, 1145, 1029.

7(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methyl-ethyl/karbamoyl/androsta-3,5dien-3-karboxylová

Podle příkladu ld) byla za použití odpovídajícího množství N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l15 methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozím příkladu 7a), jako výchozí sloučenina byla syntetizována výsledná sloučenina s výtěžkem 58 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCI3), ppm:

0.72 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,03 -2,57 (18H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 3,86 (3H, singlet), 3,88 (3H, singlet), 5,51 (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 6,81 - 6,84 (1H, multiplet), 6,95 - 6,99 (2H, multiplet), 7,14 (1H, singlet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm·':

3437, 2967, 2939. 1674, 1633, 1610, 1518, 1453, 1262, 1145, 1028, 803, 766, 641.

Příklad 8

Kyselina 17beta-/N-/l-(2-methoxyfenyl}-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina 168)

8(a) N-/l-(2-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 3b) za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(2-methoxyfenyl)-l-methylethylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 10c), jako výchozích sloučenin. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 96% hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), Vn^cm'¹:

3386, 2939,2203, 1675, 1633, 1602, 1490, 1451, 1380,1241, 1029, 752.

8(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(2-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien45 3-karboxylová

Podle příkladu ld) byla za použití odpovídajícího množství N-/l-(2-methoxyfenyl}-lmethylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 8a), jako výchozí sloučeniny připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 50 % 50 hmotnostních.

-55CZ 284206 B6

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,67 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 1,00-2,56 (18H, multiplet), 1,77 (3H, singlet), 1,81 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 5,97 (1H, singlet), 6,87 - 6,97 (2H, multiplet), 7,14 (1H, singlet), 7,19 - 7,26 (1H, multiplet), 7,38 - 7,42 (1H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm‘’:

3450,2972, 2939, 1670, 1634, 1607, 1490, 1452, 1288, 1241, 1189, 1019, 754,641.

Příklad 9

Kyselina 17beta-/N-/l-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylové (sloučenina 166)

9(a) N-/l-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle příkladu 3b) byla za použití odpovídajícího množství S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(3-methoxyfenyl)1-methylethylaminu, jeho příprava je popsána v přípravě 10b), jako výchozích sloučenin, připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 64 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr). v^cm'¹:

3347, 2966, 2940, 2203, 1675, 1633, 1603, 1584, 1486, 1448, 1266, 1049, 700.

9(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxylová

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeném v příkladu ld) za použití odpovídajícího množství N-/l-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 9a), jeho výchozí sloučeniny. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 33 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,73 (3H, singlet), 0,93 (3H. singlet), 1,04 - 2,57 (18H, multiplet), 1,70 (3H, multiplet), 1,72 (3H. singlet), 3,80 (3H, singlet), 5,54 (1H, singlet), 5,85 (1H, singlet), 6,75 -6,79 (1H, multiplet), 6,95 - 7,02 (2H, multiplet), 7,14 (1H, singlet), 7,23 - 7,29 (1H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm‘':

3438, 2966, 2939, 1666, 1632? 1608, 1583, 1498, 1454, 1428, 1275, 1233, 1188, 1049,780, 701.

Příklad 10

Kyselina 17beta-/N-/l-(3.5-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylové (sloučenina 149)

10(a) N-/l-(3,5--dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyano-androsta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle příkladu 3b), byla za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethylaminu, příprava je popsána v přípravě lOd), jako výchozích sloučenin připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 83 % hmotnostních.

-56CZ 284206 B6

IR-spektrum (KBr), VujCm'¹:

3358,2965,2940,2202, 1679, 1633, 1598, 1504, 1453, 1421, 1204, 1153, 1052, 696.

10(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(3,5-diinethoxyfenyl)-l-methyl-ethyl/karbamoyl/androsta-3,5dien-3-karboxylová

Za použití odpovídajících množství N-/l-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxyamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 10a), jako výchozí sloučeniny byla podle postupu uvedena v příkladu ld), připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 51 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCI3), ppm:

0,74 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,04-2,63 (18H, multiplet), 1,68 (3H, singlet), 1,71 (3H, singlet), 3,79 (6H, singlet), 5,53 (1H, singlet), 5,85 (1H, singlet), 6,34 (1H, triplet, J = 2,0 Hz), 6,56 (2H, dublet, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, singlet).

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

3344, 2965, 2939, 1676, 1634, 1598, 1503, 1456, 1423, 1292,1204, 1154, 1066,834, 696, 640.

Příklad 11

Kysel ina 17beta-/N-/1 -(4—methy lfeny 1)-1 -methy lethy 1/karbamoy l/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina 196) (a) N-/l-(4-methylfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeném v příkladu 3b). Jako výchozí sloučeniny byly v odpovídajících množstvích použity S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17betathiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(4-methylfenyl)-l-methy 1ethylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě lOh). Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 88 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), ν^αη’¹:

3446, 2963, 2896, 2203, 1685, 1637, 1604, 1495, 1382, 1257, 810, 541.

l(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(4—methylfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxylová

Podle postupu uvedeném v příkladu ld), a za použití N-/l-(4—methylfenyl)-l-methylethyl/-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož syntéza je popsána v předchozí části 1 la), jako výchozí sloučeniny byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 47 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCI3), ppm:

0,72 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,99-2,56 (18H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 2,32 (3H, singlet) 5,52, (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 7,14 (2H, dublet, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, singlet), 7,28 (2H, dublet, J = 7,8 Hz).

IR-spektrum (KBr), v_max cm’¹:

3437,2968, 2940, 1666, 1633, 1610, 1494, 1452, 1420, 1277, 1188,815,640,552.

-57CZ 284206 B6

Příklad 12

Kyselina 17beta-/N-( l-ethyl-l-fenylpropyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien—3-karboxylová (sloučenina č. 195)

12(a) N-( 1 -ethy 1-1 -fenyIpropyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle postupu z příkladu 3 b) a za použití S-2-pyridyl—3-kyanoadrosta-3,5-dien- 17betathiokarboxylátu, jehož syntéza je popsána v příkladu 3a), a 1-ethyl-l-fenylpropylaminu jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 79 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr) v_max cm'¹:

3358, 2965, 2937, 2203, 1678, 1634, 1603, 1510, 1495, 1446, 1380, 1235, 757, 698.

12(b) Kyselina 17beta-/N( l-ethyl-l-fenylpropyl)karbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Za použití N-(l-ethyl-l-fenylpropyl)-3-kyanoadrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož syntéza je popsána v předchozí části 12a) jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla podle postupu uvedeném v příkladě ld) připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 37% hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCh), ppm:

0,72 (6H, triplet, J = 7,6 Hz), 0,77 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,03 - 2,57 (22H, multiplet), 5,42 (1H, singlet), 5,88 (1H, singlet), 7,14 (1H, singlet), 7,19 - 7,37 (5H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

3441,2968, 2939, 1675, 1633, 1608, 1495, 1446, 1421, 1378, 1279, 1188, 757, 698, 640.

Příklad 13

Kyselina 17beta-/N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina č. 194)

13(a) N-/1-(4—ethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid

Za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(4—ethoxyfenyl)-l-methylethylaminu, jeho příprava je uvedena v přípravě lOg), jako výchozí surovin v odpovídajících množstvích byla podle postupu příkladu 3b) připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 91 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr) v_max cm’¹, 3361,2969,2940,2203, 1678, 1633, 1609, 1512, 1453, 1243, 1181, 1048,833.

13(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxylová

Podle postupu uvedeném v příkladu ld), a za použití N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je uvedena v předchozí části 13a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla syntetizována výsledná sloučenina s výtěžkem 50 % hmotnostních.

-58CZ 284206 B6

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,05 - 2,50 (18H, multiplet), 1,40 (3H, triplet, J = 6,8 Hz), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H singlet), 4,00 (2H, kvartet, J = 6,8 Hz), 5,47 (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 6,84 (2H, dublet, J = 7,0 Hz), 7,14 (1H, singlet), 7,32 (2H, dublet, J = 7,0 Hz).

IR-spektrum (KBr), v_max cm’¹:

2968, 2938, 1682, 1631, 1609, 1512, 1280, 1244,1183, 1047, 926,824, 639.

Příklad 14

Kyselina 17beta-/N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5—dien-3-karboxylová (sloučenina č. 67)

14(a) N-/1 -methyl-1 -(2-thieny l)ethyl/-3-ky anoadrosta-3,5—dien-17beta—karboxamid

Za použití S-2-pyridyl-3-kyanoadrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1-methyl-l-(2-thienyl)ethylaminu, jehož příprava je uvedena v přípravě 1 la), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla podle postupu uvedena v příkladu 3b), připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 88 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr) v_max cm'¹:

3350, 2966, 2041,2203, 1679, 1634, 1603, 1500, 1452, 1382, 1246, 695.

14(b) Kyselina 17beta-/N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová

Podle postupu popsaném v příkladu ld) a za použití N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/-3kyanoadrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 14a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 57 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCI3), ppm:

0,72 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,95 - 2,57 (18H,multiplet), 1,82 (3H, singlet), 1,83 (3H, singlet), 5,54 (1H, singlet), 5,85 (1H, singlet), 6,95 (1H, dublet, dubletů, J = 5,0 a 3,0 Hz), 7,10 (1H, dublet dubletů, J = 3,0 a 1,0 Hz), 7.15 (1H. singlet), 7,19 (1H, dublet dubletů, J = 5,0 a 1,0 Hz).

IR-spektrum (KBr), v_max cm’¹:

3400, 2967,2940, 1673, 1633, 1609, 1490, 1419, 1279, 1188, 704.

Příklad 15

Kyselina 17beta-/N-(4-hydroxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 127)

15(a) N-(4-hydroxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l7beta-karboxamid

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeném v příkladu 3b). Za použití S-2-pyridyl-3kyanoadrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 4hydroxybenzhydrylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 13, jako výchozích sloučenin

-59CZ 284206 B6 v odpovídajících množstvích byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 83% hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

3327, 2966,2942, 2910, 2204, 1640, 1614, 1601, 1514, 1495, 1232, 1171, 699.

15(b) Kyselina 17beta-/N-(4-hydroxybenzhydryl)karbamoyl/-androsta-3,5-díen-3-karboxylová

Podle postupu uvedeném v příkladu ld), a za použití N-(4-hydroxybenzhydryl)-3-kyanoadrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, výsledná sloučenina předchozí části 15a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 34% hmotnostních.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,71 (3h, singlet) 0,91 (3H, singlet), 1,06-2,64 (19H, multiplet), 5,87 (1H, singlet), 5,87 a 5,97 (každý 1H), dublet, J ='7,0 Hz), 6,72 - 6,76 (2H, multiplet), 7,03 - 7,37 (8H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_max cm’¹:

3310, 2966,2410, 1675, 1636, 1614, 1514, 1495, 1271, 1232, 1186, 1172, 699.

Příklad 16

Kyselina 17beta-/N-(4,4'-difluorbenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 12)

16(a) N-(4,4'-difluorbenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l7beta-karboxamid

Podle postupu popsaném v příkladu 3b) a za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien17beta-thiekarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 4,4'-difluorbenzhydrylaminu, jehož příprava je uvedena v přípravě č. 12, jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 91 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBR) v_max cm ':

3346, 2967, 2948, 2912, 2205, 1661, 1636, 1604, 1508, 1488, 1229, 1158, 833, 552.

16(b) Kyselina 17beta-/N-(4,4'-difluorbenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Sloučenina byla připravena podle postupu příkladu ld) a za použití N-(4,4'-difluorbenzhydryl)3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v části 16a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajících množstvích. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 34 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,70 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,96 - 2,56 (18H, multiplet), 5,78 (1H, dublet, J = 7,8 Hz), 5,86 (1H, singlet, 6,25 (1H. dublet, J = 7,8 Hz), 7,08 (4H, multiplet), 7,13 - 7,23 (5H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_max cm ':

2942, 2910, 1669, 1634, 1607, 1508, 1419, 1279, 1228, 1189, 1158, 833,552.

-60CZ 284206 B6

Příklad 17

Kyselina 17beta-/N-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 14)

17(a) N-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid

Za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu a 4,4'-dimethylbenzhydrilamidu, jehož příprava je popsána v přípravě 14, jako výchozích sloučenin byla podle postupu popsaném v příkladu 3b), vyrobena sloučenina s výtěžkem 79 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v_max cm’¹:

3425,2945,2908, 2205, 1657, 1637, 1607, 1511, 1488, 1248, 1176, 1036, 835, 567.

17(b) Kyselina 17beta-/N-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Za použití N-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 17a), jako výchozí sloučeniny byla podle postupu popsána v příkladu ld), vy robena sloučenina s výtěžkem 52 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 1,02 - 2,49 (18H, multiplet), 3,79 (6H, singlet), 5,81 (1H, dublet, J = 7,8 Hz), 5,86 (1H, singlet), 6,19 (1H, dublet, J = 7,8 Hz), 6,82 - 6,89 (4H, multiplet), 7,12-7,17 (5H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

2940, 2910, 1666, 1635, 1610, 1511, 1248, 1175, 1035, 829, 640,565.

Příklad 18

Kyše 1 ina 17beta-/N-/1 -(4-N,N-dimethy laminofeny lý-1 -methy 1-ethy 1/karbamoy 1/androsta-3,5dien-3-karboxylová (sloučenina č. 190)

18(a) N-/l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l7betakarboxamid

Sloučenina byla vyrobena podle postupu popsaném v příkladu 3b) za použití S-2-pyridyl-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methylethylaminu, jehož syntéza je popsána v přípravě lOi), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 83 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v_max cm¹:

3351,2965, 2939, 2202, 1677, 1632,1614,1522, 1492, 1446, 1359, 1200, 815.

18(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Za použití odpovídajících množství N-/l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methylethyl/-3kyanoandrosta-3,5-dien—17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 18a),

-61 CZ 284206 B6 jako výchozí sloučeniny byla podle příkladu ld) vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 35 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCfi), ppm:

0,73 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 0,99-2,57 (18H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,73 (3H, singlet), 2,95 (6H, singlet), 5,48 (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 6,65 - 6,85 (2H, široký singlet), 7,14 (1H, singlet), 7,25 - 7,37 (2H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_max cm’¹:

2967, 2939, 2915, 1680, 1664, 1631, 1522, 1498, 1420, 1359, 1276, 949, 817, 640.

Příklad 19

Kyselina 17beta-/N-/l-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 78)

19(a) N-/l-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle příkladu 3b), za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu. jehož příprava je popsána v příklad 3a), a l-(4-fluorfenyl)-l-methylethylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě lOf), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 82 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

3439, 2966, 2946, 2204, 1673, 1634, 1601, 1512,1494, 1232, 1164, 836.

19(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3— karboxylová

Podle příkladu ld) a za použití odpovídajícího množství N-/l-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl/-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsaná v předchozí části 19a). jako výchozí sloučeniny byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 55 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCI3), ppm:

0,69 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,00- 2,57 (18H, multiplet), 1,68 (3H, singlet) 1,70 (3H. singlet), 5,53 (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 7,00 (2H, triplet, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, singlet). 7,37 (2H, dublet dubletu, J = 8,8 a 5,4 Hz).

IR-spektrum (KBr), v_max cm-¹:

3440, 2966, 2939, 1675, 1633, 1609, 1510, 1420, 1276, 1231, 832, 551.

Příklad 20

Kyselina l7beta-/N-(4-chlorbenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 27)

20(a) N-(4-chlorbenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle postupu popsaném v příkladu 3b) a za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 4— chlorbenzhydrylaminu jako výchozích sloučenin byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 70 % hmotnostních.

-62CZ 284206 B6

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

3349, 2965,2945,2205,1661,1637, 1603,1490,1453, 1090, 1014, 754.

20(b) Kyselina 17beta-/N-(4-chlorbenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Podle postupu v příkladu ld) a za použití odpovídajícího množství N-(4-chlorbenzhydryl)-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v části 20a), byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 38 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,70 (3H, singlet), 0,91 a 0,92 (3H, singlet), 1,00-2,56 (18H, multiplet), 5,82-5,87 (2h, multiplet), 6,25 a 6,26 (každý 1H, dublet, J = 7,8 Hz), 7,13 - 7,38 (10H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

2941,2910, 1674,1635, 1613,1490, 1279, 1209, 1188, 1090, 1014, 700.

Příklad 21

Kyselina 17beta-/N-(4-methoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 28) (a) N-(4-methoxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid

Podle příkladu 3b) a za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 4-methoxybenzhydrylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 15, jako výchozích sloučenin byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 82 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

3344, 2964, 2945.2910, 2205, 1661, 1636, 1607, 1511, 1493, 1249, 1177, 1033,700.

21(b) Kyselina 17beta-/N-(4-methoxybenzhydryl)karbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Za použití odpovídajícího množství N-(4-methoxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 21a), jako výchozí sloučeniny byla podle postupu popsaném v příkladu ld), vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 37% hmotnostních.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,71 (3H. singlet), 0,91 (3H, singlet), 1,00 - 2,56 (18H, multiplet), 3,79 a 3,80 (3H, singlet), 5,85 (1H, dublet, J = 7,8 Hz), 5,86 (1H, singlet), 6,24 (1H, dublet, J = 7,8 Hz), 6,84 -6,90 (2H, multiplet, 7,10 - 7,37 (8H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_raax cm'¹:

2939, 2910, 1672. 1635, 1612, 1511, 1495, 1454, 1248, 1177, 1033,699, 640.

-63 CZ 284206 B6

Příklad 22

Kyselina 17beta-/N-( 1, l-dimethyl-2-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č.76)

22(a) N-( 1, l-dimethyl-2-fenylethyI)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid

Sloučenina byla vyrobena podle postupu v příkladu 3b), za použití odpovídajících množství S-2— pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l,l-dimethyl-2-fenylethylaminu jako výchozích sloučenin. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 82 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v_max cm¹:

3436, 2965,2938, 2916, 2205, 1678, 1633, 1604, 1501, 1451, 1385, 1233,922, 729, 705.

22(b) Kyselina 17beta-/N-(l,l-dimethyl-2-fenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová

Sloučenina byla připravena za použití N-(l,l-dimethyl-2-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5— dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 22a), v odpovídajícím množství a podle postupu uvedeném v příkladu la). Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 45 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDC1₃), ppm:

0,73 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 0,96-2,56 (18H, multiplet). 1,27 (3H, singlet), 1,44 (3H. singlet), 2.82 (1H, dublet, J = 13,2 Hz), 3,21 (1H, dublet, J = 13,2 Hz), 4,99 (1H, singlet), 5,85 (1H, singlet), 7,14 (1H, singlet), 7,16-7,31 (5H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

296Y3, 2939, 2913, 1681, 1661, 1633, 1610, 1502, 1419, 1276, 1189, 924, 701.

Příklad 23

Kyselina 17beta-/N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 178)

23(a) N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle postupu z příkladu 3b), a za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta— thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a alfa, alfa-dimethylfurfurylaminu. jehož příprava je popsána v přípravě lle), v odpovídajících množstvích jako výchozích sloučenin byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 71 % hmotnostních.

ÍR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

2968, 2945,2911,2201, 1707, 1631, 1603, 1573, 1449, 1420, 1038, 767.

23(b) Kyselina 17beta-/N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová

Podle příkladu lb) a za použití odpovídajícího množství N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)-3— kyanoadrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 23a), jako výchozí sloučeniny byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 27 % hmotnostních.

-64CZ 284206 B6

NMR-spektrum (CDC1₂), ppm:

9,67 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,99-2,57 (18H, multiplet), 1,70 (3H, singlet). 1,72 (3H, singlet), 5,52 (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 6,19-6,21 (1H, multiplet) 6,30-6,32 (1H, multiplet), 7,14 (1H, singlet), 7,31 - 7,33 (1H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

2969, 2940, 1678, 1633, 1609, 1494, 1419,1271,1189, 735.

Příklad 24 beta-{N-// /1 S/-2-/4-methylfenyI/-l-fenylethyl//-karbamoyl}androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina (Sloučenina č. 22)

24(a) N-// /lS/-2-/4-Methylfenyl/-l-fenylethyl//-3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 3/b/, ale použil se S-2-pyridyl 3cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-thiokarboxylát /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 3/a/ / a /S/-2-/4-methylfenyL—1-fenylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 77 %.

IR-spektrum (KBr), v_max cm¹:

3413, 2963, 2943,2202, 1657,1634, 1604, 1515, 1495, 1455, 1212, 703, 554

24(b) 17beta-{N-// /1 S/-2-/4—Methylfenyl/-l-fenylethyl//karbamoyl}androsta-3,5-dien-3karboxylová kyselina

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1 (d), ale použil se N-7 /1S/—2— /4-methylfenyl/-l-fenylethyl/7-3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 betakarboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (a) výše) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku

NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm:

0,54 (3H, singlet), 0,89 (3H, singlet), 0,91 - 2,55 (18H, multiplet), 2,29 (3H, singlet), 2.98 - 3,12 (2H, multiplet), 5,24 (1H, kvartet, J = 7,3 Hz), 5,59 (1H, dublet, J = 7,3 Hz), 5,85 (1H. singlet), 6,94 (2H, doublet, J = 8,0 Hz), 7.04 (2H, doublet, J = 8,0 Hz), 7,13 (IH, singlet), 7,20 - 7.34 (5H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm'*:

2942. 2913, 1669, 1635, 1516,1500, 1421, 1276, 1189, 700.

Příklad 25 beta-/N.N-Dibenzylkarbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina (Sloučenina č. 4)

25(a) N,N-Dibenzyl-3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 betakarboxamid

-65CZ 284206 B6

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 3(b), ale použil se S-2-pyridyl3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-thiokarboxylát (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 3(a) a Ν,Ν-dibenzylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 80 %.

IR-spektrum (KBr), wm’¹:

2943, 2929, 2904, 2205, 1641, 1604, 1495, 1467, 1426, 1206, 955, 734, 696.

25(b) 17 beta-/N,N-Dibenzylkarbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1 (d), ale použil se N,N-dibenzyl3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (a) výše) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 33 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,92 (6H, singlet), 0,97 - 2,55 (17H, multiplet), 2,76 (1H, triplet, J = 8,8 Hz), 3,75 (1H, doublet, J = 14,6 Hz), 4,17 (1H, doublet, J = 17,1 Hz), 4,95 (1H, doublet, J = 17,1 Hz), 5,48 (1H, doublet, J = 14,6 Hz), 4,85 (1H, singlet), 7,10- 7,40 (11H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcrn'¹:

3029, 2943,2911, 1706, 1673, 1631, 1422, 1280, 1206, 1190, 701.

Příklad 26

Pivaloyloxymethyl 17 beta-{N-//l-/4-methoxyfenyl/-l-methylethyl//karbamoyl}androsta-3,5dien-3-karboxylát (Sloučenina č. 145) ml pivaloyloxymethyl jodidu byl přidán během chlazení ledem k 15 ml roztoku dimethylacetamidu, který obsahoval 196 mg sodium 17 beta-N-//l-/4-methoxyfenyl/-l-methylethyl//karbamoyl androsta-3.5-dien-3-karboxylátu (který byl připravený reakcí sloučeniny získané tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 2 s hydroxidem sodným běžným salifikačním postupem). Výsledný roztok byl poté promícháván po dobu 1 hodiny, při chlazení ledem, a potom byl rozředěn ethylacetátem, promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na sloupci silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou s roztoky acetonu v methylénechloridu v objemu od 1 do 3 % jako eluční činidlo, za vzniku 157 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,15 (9H, singlet), 1,71 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 3,81 (3H, singlet), 5,51 (1H, singlet), 5,7 -6,1 (3H, multiplet), 6,87 (2H, doublet, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, singlet), 7,34 (2H, doublet, J = 8,8 Hz).

Příklad 27

Methyl 17 beta-//N-/difenylmethyl/karbamoyl//androsta-3,5-dien-3-karboxylát ml methanolu, 0.13 ml triethylaminu a 110 mg bis/trifenylfosfm /-palladium /11/ acetátu bylo přidáno k 8 ml roztoku dimethylformamidu, který obsahoval 300 mg 17 beta-/N-difenylmethylkarbamoyl/androsta-3,5-dien-3-trifluormethanesulfonátu (připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 5). Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti v proudu

-66CZ 284206 B6 kysličníku uhelnatého po dobu 4 hodin, po kterých byla rozředěna diethyletherem, promyta vodou, vodným roztokem hydrouhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Potom byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografii na sloupci 20 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methylénchloridu v objemovém poměru kolísajícím od 1 : 99 až do 3 : 97 jako eluční činidlo, za vzniku 214 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,90 (3H, singlet), 0,81 -2,56 (18H, multiplet), 3,74 (3H, singlet), 5,79 (1H, singlet), 5,91 (1H, doublet, J = 7,9 Hz), 6,29 (1H, doublet, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, singlet), 7,22 -7,40(1 OH, multiplet).

Příklad 28 beta-//N-/Difenylmethyl/karbamoyl//androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina (Sloučenina č. 2) ml vody a 1 g hydroxidu draselného bylo přidáno ke 25 ml roztoku methanolu, který obsahoval 214 mg methyl 17 beta-/^zN-difenylmethylkarbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 27). Reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této doby byl ze směsi odstraněn methanol destilací při sníženém tlaku. Směs byla acidifikována přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována methylénchloridem třikrát. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vy sušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografii na koloně, obsahující 20 g silikagelu a eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methyléne chloridu v objemovém poměru kolísajícím od 2 : 98 až do 50 : 50 jako eluční činidlo, za vzniku 110 mg výsledné sloučeniny.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 1 (d).

Příklad 29 beta-//N-Difenylmethyl/karbamoyl//androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina (Sloučenina č. 2) ml triethylaminu, 0.5 ml kyseliny mravenčí, a 110 mg bis/trifenylfosfinu/-palladium (II) acetátu bylo přidáno k 10 ml roztoku dimethylformamidu, který obsahoval 300 mg 17 beta-/Ndifenylmethylkarbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-trifluormethanesulfonátu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 5). Reakční směs pak byla promíchávána při teplotě místnosti pod proudem kysličníku uhelnatého po dobu 4 hodin. Na konci této doby bylo k reakční směsi přidáno 30 ml vody a směs pak byla dále promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a dále byla zacidifikována přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak byla extrahována methyléne chloridem třikrát. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl chromatografován na koloně při použití 20 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methylénechlorid v objemovém poměru kolísajícím od 2 : 98 až do 50 : 50 jako eluční činidlo, za vzniku výsledné sloučeniny v množství 161 mg.

-67CZ 284206 B6

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu l(d).

Příklad 30 beta-{N-//l-/2-Methoxyfenyl/-l-methylethyl//karbamoyl}androsta-3,5-dien-3karboxylová kyselina (Sloučenina č. 168)

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 7, ale použil se N-//l-/2-methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-formylandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 37 %.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 8.

Příklad 31 beta-{N-//l-/3-Methoxyfenyl/-l-methylethyl//karbamoyl}androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina (Sloučenina č. 166)

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 7, ale použil se N—//1—/3— methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-formylandrosta-3,5-dien-lΊ beta-karboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 9) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 54 %.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 9.

Příprava 1

N-t-Butyl-3-oxo-4-androsten-l 7 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2(b), ale použilo se 9,77 g S-2pyridyl 3-oxo-4-androsten-17 beta-thiokarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 2(a)) a 14 ml t-butylaminu, bylo získáno 8,9 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm:

0,74 (3H, singlet), 1,21 (3H, singlet), 1,37 (9H, singlet), 5,11 (1H, přímý singlet), 5,74 (1H, singlet).

IR-spektrum (KBr), v^cm'¹.·

3450, 2965, 1674, 1501.

-68CZ 284206 B6

Příprava 2

N-t-Butyl-3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2(c), ale použil se N-t-butyl-3oxo-4-androsten-17 beta-karboxamid v množství 100 mg (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1), 0,2 ml diethylcyanofosfátu a 200 mg komplexu boron trifluorid-diethyletheru. bylo získáno 86 mg výsledné sloučeniny jako krystalické látky, tající při teplotě 198 - 200 °C.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,74 (3H, singlet), 0,96 (3H, singlet), 1,38 (9H, singlet), 5,08 (1H, přímý singlet), 5,79 (1H, přímý singlet), 6,55 (1H, singlet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm ’:

3421,2967, 2206, 1669, 1499.

Příprava 3 beta-/N-t-Butylkarbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 2(d), ale použil se N-t-butyl-3cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamid v množství 250 mg (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 2) bylo získáno 225 mg výsledné sloučeniny.

Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Přípravě 7.

Příprava 4 beta-/N-Difenylmethylkarbamoyl/androsta-4-en-3-on

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2(b), ale použil se S-2-pyridyl 3oxo-4-androsten-17 beta-thiokarboxylát (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 2(a)) a benzhydrylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 85 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,73 (3H, singlet), 0,90 - 2,53 (20H, multiplet), 1,19 (3H, singlet), 5,74 (1H, singlet), 5,92 (1H. doublet, J = 7,9 Hz), 6,30 (1H, doublet, J = 7,9 Hz), 7,22 - 7,34 (10H, multiplet).

Příprava 5 beta-/N-Difenyl,ethylkarbamoyl/androsta-3,5-dien-3-trifluoromethanesulfonát

0,6 g 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridinu bylo přidáno ke 40 ml suchého methylénchloridu, který obsahoval 1,0 g 17 beta-/N-difenylmethylkarbamoyl/androsta-4-en-3-on (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 4) a potom bylo postupně přidáno 0,45 ml trifluoromethansírového anhydridu při teplotě 0 °C pod proudem dusíku. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, a potom byla rozředěna diethyletherem, promyta vodným

-69CZ 284206 B6 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografii na koloně při použití 55 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methylénechloridu v objemovém poměru od 5 1 : 99 do 3 : 97 jako eluční činidlo, za vzniku 1,1 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,96 (3H, singlet), 0,86 - 2,58 (18H, multiplet), 5,57 (1H, doublet, J =3,3 Hz), 5,90 (1H, doublet J = 7,9 Hz), 5,98 (1H, singlet), 6,29 (1H, doublet, J = 7,9 Hz), 7,22-7,36 10 (1 OH, multiplet).

Příprava 6

N-t-butyl-3-formylandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamid ml 1M roztoku diisobutyl aluminium hydridu v toluenu bylo přidáno při teplotě 0 °C k 10 ml roztoku suchého toluenu, který obsahoval 380 mg N-t-butyl-3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamidu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 2). Reakční směs byla potom 20 promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, po kterých bylo ke směsi přidáno 30 ml vodného roztoku 1,5 g kyseliny vinné. Reakční směs byla pak promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodiny, potom byla třikrát extrahována methylénechloridem. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Pak byly vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém 25 tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografii na koloně při použití 50 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou při použití směsi acetonu a methylénchloridu v objemovém poměru postupujícím od 1 : 99 až do 4 : 96 jako eluční činidlo, za vzniku 325 mg výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,73 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,05 -2,60(18H, multiplet), 1,36 (9H, singlet), 5,09 (1H, přímý singlet), 5,98 (1H, triplet. J = 3,0 Hz), 6,78 (1H, doublet, J = 2,0 Hz), 9,47 (1H, singlet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm·':

2964,2943,2905, 1671, 1631, 1501, 1451, 1385, 1252, 1220, 1171,716,646.

Příprava 6

17 beta-/N-t-Butylkarbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina

600 mg sodium fosfát dihydrátu a 1,2 g chlornanu sodného bylo přidáno, v tomto pořadí, při teplotě místnosti ke směsi 7,5 ml t-butanolu, 2,0 ml vody a 1 ml 2-methyl-2-buténu obsahující 400 mg N-t-butyl-3-formylandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamidu (připravený tak, jak to 45 bylo popsáno v Přípravě 6). Reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. Na konci této doby byla reakční směs zkalena nalitím do ledově zchlazeného vodného roztoku sodium thiosulfátu, pak byla zacidifikována přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována třikrát ethylacetátem. Smíšené organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením 50 při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalizoval přidáním diethyletheru za vzniku 225 mg výsledné sloučeniny.

-70CZ 284206 B6

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,73 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,05 - 2,55 (18H, multiplet), 1,35 (9H, singlet), 5,09 (1H, přímý singlet), 5,86 (1H, singlet), 7,14 (1H, singlet).

IR-spektrum (KBr), v_maxcm·':

2964,2939, 2910, 1671, 1633, 1612, 1505, 1450, 1420, 1364, 1278, 1223, 1190, 926, 640.

Příprava 8

N-//l-/2-Methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-formyl-androsta-3,5-dien-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 6, ale použil se N-//1-/2methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-cyanoandrosta-3,5-dien-l 7 beta-karboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 8(a)) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 74 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,67 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,04 - 2,54 (18H, multiplet), 1,77 (3H. singlet), 1,81 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 5,94 (1H, singlet), 5,98 (1H, triplet, J = 3,0 Hz), 6,78 (1H, singlet), 6,88-6,97 (2H, multiplet), 7,21 -7,26 (1H, multiplet), 7,40 (1H, doublet doubletů, J = 8,0 & 1,0 Hz), 9,47 (1H, singlet).

Příprava 9

N-//l-/3-Methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-formyl-androsta-3,5-dien-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 6, ale použil se N-//1-/3methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-cyanoandrosta-3,5-dien-l 7 beta-karboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 9(a)) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 95 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,73 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,00 - 2,56 (18H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 5,53 (1H, singlet), 5,97,(1H, singlet), 6,76-6,84 (2H, multiplet), 6,96 - 7,01 (2H, multiplet), 7,22 - 7,28 (1H, multiplet), 9,47 (1H, singlet).

Příprava 10a

-/4-Methoxyfeny 1/-1 -methylethy lamin

10(a) (i) l-/4-Methoxyfenyl/-l-methylethyl azid

Roztok obsahující 25 g methyl 4-methoxybenzoátu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán během chlazení ledem k 300 ml IN roztoku methyl magneziumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby byl k reakční směsi přidán vodný roztok amoniumchloridu a směs byla dále promíchávána po dobu 10 minut a třikrát extrahována diethyletherem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, pak byl vy sušen přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl

-71 CZ 284206 B6 rozředěn ve směsi 200 ml chloroformu a 100 ml acetonu, k tomuto roztoku bylo přidáno 20 g azidu sodného, potom 60 ml trifluorooctové kyseliny a po kapkách 100 ml chloroformu při chlazení ledem a promíchávání. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak byla ponechána stát přes noc při teplotě místnosti. Potom byla ke směsi přidána voda a směs byla neutralizována přidáním uhličitanu draselného. Pak byla třikrát extrahována methylénechloridem. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem vodného chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií při použití 300 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru stoupajícím od 1 : 99 až do 4 : 96 jako eluční činidlo za vzniku 21,0 g (výtěžek 73,8 %) výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,61 (6H, singlet), 3,81 (3H, singlet), 6,89 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,36 (2H, doublet, J = 9 Hz).

(a) (ii) l-/4-Methoxyfenyl/-l-methylethylamin

1,58 g oxidu platiny bylo přidáno k roztoku 21,0 g l-/4-methoxyfenyl/-l-methylethylazidu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (a) výše) ve 100 ml methanolu. Reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin pod proudem vodíku. Na konci této doby byla směs profiltrována, rozředěna methylénechloridem, promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku za vzniku 17,2 g (výtěžek 95 %) výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,49 (6H, singlet), 1,89 (2H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 6,86 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,43 (2H, doublet, J = 9 Hz).

IR-spektrum (KBr), VmaxCrn’¹:

2963,2936, 1611. 1513, 1298, 1248. 1183, 1035, 831.

Příprava 10b l-/3-Methoxyfenyl/-l-methylethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 3methoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 31 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,49 (6H, singlet), 1,81 (2H, přímý singlet), 3,82 (3H, singlet), 6,74 - 6,79 (1H, multiplet), 7,06 7,10 (2H, multiplet), 7,22 - 7,29 (1H, multiplet).

IR-spektrum (tekutý film), v_maxcm'¹:

2964, 1602, 1582,1487, 1430, 1289, 1250,1048,872,782,702.

-72CZ 284206 B6

Příprava 10c

-/2-Methoxyfeny 1/-1 -methy lethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 2methoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo popsané v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 81 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,53 (6H, singlet), 2,06 (2H, přímý singlet), 3,88 (3H, singlet), 6,89 - 6,93 (2H, multiplet), 7,19 7,24 (1H, multiplet), 7,32 - 7,35 (1H, multiplet).

IR-spektrum (tekutý film), v^cm'¹:

2965,1597,1581, 1489, 1464, 1436, 1236, 1028, 754.

Příprava lOd

-/3,5-Dimethoxyfeny 1/-1 -methylethy lamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 3,5dimethoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 75 %.

NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,48 (6H, singlet), 1,81 (2H, přímý singlet), 3,80 (6H, singlet), 6,34 (1H, triplet, J = 2 Hz), 6,66 (2H, doublet, J = 2 Hz).

IR-spektrum (tekutý film), v_maxcm'¹:

2694,1596,1457, 1423, 1204, 1154, 1053, 854, 699.

Příprava lOe l-/3,4-Dimethoxyfenyl/-l-methylethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 3,4dimethoxybenzoát, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při -výtěžku 61 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,49 (6H, singlet), 1,73 (2H, přímý singlet), 3,87 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 6,82 (1H, doublet, J = 8 Hz), 7,01 (1H, doublet doubletů, J = 2 & 8 Hz), 7,10 (1H, doublet, J = 2 Hz).

IR-spektrum (tekutý film), v_mcm·':

2963, 1604, 1519, 1510, 1258, 1147, 1028, 766, 649.

-73 CZ 284206 B6

Příprava lOf l-/4-FIuorfenyl/-l-methylethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4fluorobenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 20 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,48 (6H, singlet), 1,63 (2H, přímý singlet), 6,96 - 7,03 (2H, multiplet), 7,44 - 7,50 (2H, multiplet).

IR-spektrum (tekutý film), Vn^cm'¹:

2967, 1601, 1509, 1228, 1162, 835,809,551.

Příprava lOg l-/4-Ethoxyfenyl/-l-methylethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4ethoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 60 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,40 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,48 (6H, singlet), 1,68 (2H, přímý singlet), 4,02 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,82 - 6,88 (2H, multiplet), 7,37 - 7,43 (2H, multiplet).

IR-spektrum (tekutý· film). v_maxcm·’:

2977, 1609, 1512, 1245, 1183, 1048, 834, 560.

Příprava lOh

-/4-Methy lfeny 1/-1 -methy lethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4methylbenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 34 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,48 (6H, singlet), 1,62 (2H, přímý singlet), 2,33 (3H, singlet), 7,14 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,39 (2H, doublet, J = 9 Hz).

IR-spektrum (tekutý film), Vj^cm’¹:

2965, 1587, 1514, 1360, 1189, 1115, 1020, 817, 722, 552.

-74CZ 284206 B6

Příprava lOi l-/4-N,N-Dimethylaminofenyl/-l-methylethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4-N,Ndimethylaminobenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 48 %.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

1,48 (6H, singlet), 1,70 (2H, přímý singlet), 2,95 (6H, singlet), 6,65 - 6,80 (2H, multiplet), 7,30 (2H, doublet, J = 9 Hz).

IR-spektrum, (tekutý film), ν^αη'¹:

2960, 1615, 1525, 815.

Příprava 1 la l-Methyl-l-/2-thienyl/ethylamin (a) (i) Methyl 2-methyl-2-/2-thienyl/propionát

9,2 g hydridu sodného (jako 55 g disperze ve 100 ml minerálního oleje) bylo promyto hexanem a smícháno se 140 ml suchého dimethylformamidu. Potom bylo po kapkách přidáno 30 ml roztoku 15 g methyl 2-thiofeneacetátu v dimethylformamidu, během chlazení ledem, k tomuto roztoku. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zchlazena. Po kapkách bylo postupně přidáno 18 ml methyljodidu a směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc. Potom byla nalita do ledové vody a třikrát extrahována diethyletherem. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány opařením při sníženém tlaku. Bylo získáno 17,5 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

3.68 (3H, singlet). 6,93 - 6.95 (2H, multiplet), 7,18 - 7,21 (1H, multiplet).

(a) (ii) 2-Methyl-2-/2-thienyl/propionová kyselina

Roztok obsahující 17,5 g methyl 2-methyl-2-/2-thienyl/propionátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše), 12,6 g hydroxidu draselného, 72 ml vody a 168 ml 1,4-dioxanu byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Na konci této doby byl rozředěn ledovou vodou a dvakrát extrahován diethyletherem. Vodní vrstva byla upravena na slabě kyselé pH. extrahována třikrát diethyletherem, promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována opařením při sníženém tlaku za vzniku 15,8 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

1.68 (6H, singlet), 6,93 - 7,02 (2H, multiplet), 7,19 - 7,23 (1H, multiplet).

(a) (iii) 2-Methyl-2-/2-thienyl/propionylazid

10,6 ml ethyl chlorokarbonátu bylo postupně přidáváno při udržování teploty pod 0 °C k roztoku 15,8 g 2-methyl-2-/2-thienyl/propionové kyseliny (připravené tak, jak to bylo popsáno ve

-75 CZ 284206 B6 stupni (ii) výše) a 15,6 ml triethylaminu ve 210 ml acetonu. Reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C, potom bylo ke směsi při teplotě 0 °C přidáno 110 ml vodného roztoku, který obsahoval 10,3 g azidu sodného. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, rozředěna vodou a třikrát extrahována diethyletherem. Smíchané organické extrakty byly promyty 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, potom byly vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku za vzniku 18,5 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,66 (6H, singlet), 6,91 - 7,00 (2H, multiplet), 7,18 - 7,25 (1H, multiplet).

(a) (iv) 1-Methyl-l-/2-thienyl/ethylamin

Roztok 370 ml suchého benzenu a 18,5 g 2-methyl-2-/2-thienyl/propionylazidu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (iii) výše) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno z reakční směsi odpařením při sníženém tlaku na finální objem 270 ml. Ke zbývajícímu roztoku bylo při chlazení ledem přidáno 97 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Na konci této doby byla zředěna vodou a dvakrát extrahována diethyletherem. Zbývající vodní vrstva byla upravena na basickou hodnotu pH přidáním vodného roztoku hydroxidu draselného. Pak byla třikrát extrahována diethyletherem, promvta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku za vzniku 8,4 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,57 (6H, singlet), 1,76 (2H, přímý singlet), 6,89 - 6,94 (2H, multiplet), 7,13 - 7,16 (1H, multiplet).

IR-spektrum (tekutý film), ν^αη'¹:

2966. 1589, 1465, 1362, 1241, 852, 826, 697.

Příprava 11 b l-Methyl-l-/3-thienyl/ethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 11a, ale použil se methyl 3thienylacetát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 32 %.

NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,48 (6H, singlet), 1,61 (2H, singlet), 7,09 - 7,14 (1H, multiplet), 7,25 - 7,29 (2H, multiplet).

IR-spektrum (CHCI3), v_maxcm'’:

3350,3260, 2940, 1580.

-76CZ 284206 B6

Příprava 1 lc α,α-Dimethylfurfurylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 11a, ale použil se ethyl 1-/2furyl/propionát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 40 %.

NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm:

1,46 (6H, singlet), 1,66 (2H, singlet), 6,05-6,07 (1H, multiplet), 6,26-6,29 (1H, multiplet), 7,31 - 7,33 (1H, multiplet).

IR-spektrum (CHC1₃), v_maxcm·¹:

3300, 2960, 1710, 1590.

Příprava 12

4,4'-Difluorobenzhydrylamin

57,04 g acetátu amonia a 12,69 g cyanoborohydridu sodného bylo přidáno k roztoku 15,68 g 4-fluorobenzofenonoximu v 315 ml methanolu. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti a pak kní bylo přidáno 135 ml 17-19% vodného roztoku titanium trichloridu po kapkách během 4 hodin a 50 minut. Reakční směs byla dále promíchávána po dobu 1,5 hodiny, rozředěna vodou a extrahována methylénechloridem. Vodní extrakt byl upraven na zásaditou hodnotu pH přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahován methylénechloridem. V tomto místě přípravy byl precipitát odstraněn filtrací při použití filtru Celíte (ochranná značka). Filtrát byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografii na koloně silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou při použití směsí acetonu v methylenchloridu v objemovém poměru stoupajícím od 2 5 % jako eluční činidlo, za vzniku 11,66 g (výtěžek 79 %) výsledné sloučeniny.

NMR - spektrum (CDC1₃), δ ppm:

5,11 (1H, singlet), 6,92 (4H, multiplet), 7,25 (4H, multiplet).

IR - spektrum (tekutý film), v_maxcm·':

1602,1506,1223, 1155.

Spektrum hmoty (m/z): 219 (M+), 203, 201, 138, 123.

Příprava 13

4-Hydroxybenzhydrylamin

Byl opakovaný postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 12, ale použilo se 86 ml methanolického roztoku, který obsahoval 4,28 g 4-hydroxybenzofenon oximu, 17,03 g acetátu amonného, 3,79 g cyanoborohydridu sodného a 40,1 ml 17- 19% vodného roztoku titanium trichloridu, při použití rozředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného místo vodného roztoku hydroxidu sodného a při použití ethylacetátu jako extrakční činidlo. Získaný zbytek byl podroben chromatografii na koloně silikagelu a eluován 80% roztokem ethylacetátu v hexanu,

-77CZ 284206 B6 ethylacetátem samotným a 3% roztokem methanolu v ethylacetátu, za vzniku 2,74 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 113 - 115 °C (po rekrystalizaci z methylénchloridu).

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethyl sulfoxid), δ ppm:

5,0 (1H, singlet), 6,68 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,1 - 7,5 (7H, multiplet).

IR-spektrum (Nujol-trade mark), VmaxCm’¹:

3336, 2923, 1609, 1591, 1576, 1248.

Elementární analýza:

Vypočítaná z C13H13NO:

C, 78,36 %, H, 6,58 %, N, 7,03 %.

Nález: C, 77,97 %, H, 6,61 %, N, 6,93 %.

Příprava 14

4,4'-Dimethoxybenzhydrylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 12, ale použilo se 10,7 g 4,4'dimethoxybenzofenon oximu, 33,9 g acetátu amonného, 7,46 g cyanoborohydridu sodného a 79 ml 17 - 19% vodného roztoku titanium trichloridu, bylo získáno 8,18 g výsledné sloučeniny jako olejovité substance.

NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm:

3,78 (6H, singlet), 5,09 (1H, singlet), 6,85 (4H, doublet, J = 9 Hz), 7,26 (4H, doublet, J = 9 Hz).

IR-spektrum (tekutý film), v_maxcm·':

2953,2834, 1608, 1583, 1508, 1246.

Spektrum hmoty (m/z): 243 (M+), 242, 227.

Příprava 15

4-Methoxy benzhydry lam i n

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 12, ale použilo se 9,4 g 4-methoxybenzofenon oximu, 33,9 g acetátu amonného, 7,46 g cyanoborohydridu sodného a 79 ml 17 19% vodného roztoku titanium trichloridu, 6,78 g výsledné sloučeniny bylo získáno jako olejovitá substance.

NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm:

3,76 (3H, singlet), 5,10 (1H, singlet), 6,84 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,1 - 7,5 (7H, multiplet).

IR-spektrum (tekutý film), v_maxcm'’:

3025,2834, 1609, 1584, 1509, 1247.

Spektrum hmoty (m/z): 213 (M*), 197, 182, 136

-78CZ 284206 B6

Příprava 16a

N-/Difenylmethyl/-3-cyanoandrosta-3,5-dien-l7 beta—karboxamid

0,106 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku 3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta karboxylové kyseliny (připravené tak, jak to bylo popsáno v Příkladu l(b)) a ke katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0,131 ml triethylaminu ve 4 ml methylénechloridu. 88,0 mg tosylchloridu bylo potom rozděleno na tři části, které byly přidávány k reakční směsi ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti a během promíchávání. Jednu hodinu po poslední porci tosylchloridu byla reakční směs rozředěna methylénechloridem a promyta 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Pak byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalisoval z acetonu za vzniku 138 mg (výtěžek 92 %) výsledné sloučeniny.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 1 (c).

Příprava 16b

N-t-Butyl-3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3-cyanoandrosta-3,5-dien-l7 beta karboxylová kyselina (připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 (b)) a t-butylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, za vzniku výsledné sloučeniny při výtěžku 81 %.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Přípravě 2.

Příprava 16c

N-//l-/3,5-Dimethoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3-cyanoandrosta-3,5-dien-l7 beta-karboxylová kyselina (připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu l(b)) a l-/3,5-dimethoxyfenyl/-l-methylethylamin jako vstupní láky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, za vzniku výsledné sloučeniny při výtěžku 98 %.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 10(a).

Příprava 16d

N-//l-/4-Methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxylová kyselina (připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 (b)) a l-/4-methoxyfenyl/-l-methylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství

-79CZ 284206 B6 podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, za vzniku výsledné sloučeniny při výtěžku 93 %.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 2 (c).

Příprava 16e

N-//l-Methyl-l-fenethyl//-3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxylová kyselina (připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 (b)) a 1-methyl-l-fenylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 74 %.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 4 (a).

Příprava 16f

N-//l-/3,5-Dimethoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxamid

Vilsmeierovo činidlo bylo připraveno z 1,7 ml dimethylformamidu, 1,8 ml oxychloridu fosforu a 5 ml methylénechloridu. 0,23 ml tohoto Vilsmeierova činidla bylo přidáno ke 10 mg roztoku 3-cyanoandrosta-3,5-dien-17 beta-karboxylové kyseliny (připravené tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 (b)) ve 2 ml methylénechloridu. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 40 minut, potom byl přidán roztok l-/3,5-dimethoxyfenyl/-l-methylethylaminu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 10(d)) a 70 μΐ triethylaminu ve 2 ml methylénchloridu. Reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem, promyta zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem chloridu sodného, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný roztok byl podroben chromatografii na koloně silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou při použití 1 až 4% roztoků acetonu v methylénechloridu jako eluční činidlo, za vzniku 76 mg (výtěžek 50 %) výsledné sloučeniny.

Příprava 17

N-/Difenylmethyl/androsta-4-en-3-on-17beta-karboxamid

0,108 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku androsta-4-en-3-on-17 beta-karboxylové kyseliny, katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0,132 ml triethylaminu ve 4 ml methylénechloridu. 0,037 ml methanesulfonylchloridu bylo rozděleno do tří částí, které byly přidávány k této reakční směsi ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti během promíchávání. Jednu hodinu po poslední dávce methanesulfonylchloridu byla reakční směs zředěna methylénechloridem, promyta IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí.

-80CZ 284206 B6

Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalizoval z acetonu za vzniku 113,2 mg (výtěžek 74%) výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:

0,72 (3H, singlet), 0,77-2,44 (20H, multiplet), 1,18 (3H, singlet), 5,73 (1H, singlet), 5,88 (1H, doublet, J = 8 Hz), 6,28 (1H, doublet, J = 8 Hz), 7,21 - 7,36 (10H, multiplet).

IR-spektrum (KBr), v^cm'¹:

2941, 2875, 1665, 1616, 1518, 1495, 1449, 1230, 699.

Příprava 18

N-/Difenylmethyl/androsta-4-en-3-on-17beta-karboxamid

0,108 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku androsta-4-en-3-on-17 betakarboxylové kyseliny, katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0,132 ml triethylaminu ve 4 ml methylénechloridu. 0,050 ml trifluoromethanesulfonylchloridu bylo rozděleno do tří částí, které byly k reakční směsi přidávány ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti během promíchávání. Jednu hodinu po poslední dávce trifluoromethansulfony lchloridu byla reakční směs rozředěna methylénchloridem, promyta IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrována odpařením pří sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalizoval z acetonu za vzniku 135,2 mg (výtěžek 89 %) výsledné sloučeniny, která měla stejné vlastnosti jako výrobek Přípravy 17.

Příprava 19

N-/Difenylmethyl/androsta-4-en-3-on-17beta-karboxamid

0,108 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku androsta-4-en-3-on-17betakarboxylové kyseliny, katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0,132 ml triethylaminu ve 4 ml methy lenchloridu. 0,060 ml benzensulfonylchloridu bylo rozděleno do tří částí, které byly k této reakční směsi přidávány ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti během promíchávání. Jednu hodinu po poslední dávce benzensulfonylchloridu byla reakční směs zředěna methylénechloridem, promyta IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vy sušena přes bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrována při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalisoval z acetonu za vzniku 130,1 mg (výtěžek 85 %) výsledné sloučeniny, která měla stejné vlastnosti jako výrobek Přípravy 17.

Claims

1. Steroidní deriváty obecného vzorce VI' (VI), kde

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, skupinu -OR³, kde R³ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -NR^!R, kde

R² znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin jak jsou níže definovány, a uvedená alkylová skupina dále případně má jeden hydroxy- nebo karboxy-substituent, nebo diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno, uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické aromatické skupiny mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definované skupiny substituentů B, uvedené substituenty A jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin, majících od 2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatických acylaminoskupin, ve kterých aromatická část je karbocyklická arylová skupina, která má od 6 do

-82CZ 284206 B6

10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním zvoleným z níže definovaných substituentů C, kyanoskupina a karboxyskupina, uvedené substituenty B jsou zvoleny zalkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, karbocyklických arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, aminoskupiny, alkylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatické acylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatické axylaminoskupiny, ve kterých aromatická část je karbocyklická arylová skupina, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, nitroskupiny a karboxyskupiny, uvedené substituenty C jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin, a karboxyskupin.

2. Steroidní deriváty obecného vzorce VI podle nároku 1, kde

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, skupinu -OR⁵, kde R⁵ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -NR'R, kde

R² znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin jak jsou níže definovány, a uvedená alkylová skupina dále má jeden hydroxy- nebo karboxy-substituent, nebo diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno, uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické aromatické skupiny mající od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 až 4 substituenty zvolenými z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými z níže definované skupiny substituentů B, uvedené substituenty A jsou zvoleny zalkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin, majících od

-83CZ 284206 B6

2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené substituenty B jsou zvoleny zalkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku a atomů halogenu.

3. Steroidní deriváty obecného vzorce VI podle nároku 1, kde

R¹⁰ znamená hydroxyskupinu, skupinu -OR', kde R⁵ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -NR’R^z, kde

R² znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin jak jsou níže definovány, nebo diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno, uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické aromatické skupiny mající od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 až 4 substituenty zvolenými z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými z níže definované skupiny substituentů B, uvedené substituenty A jsou zvoleny zalkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin, majících od 2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené substituenty B jsou zvoleny zalkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku a atomů halogenu.

4. Způsob výroby steroidních derivátů obecného vzorce VI podle nároku 1

-84CZ 284206 B6 (VI), kde jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat steroidní derivát obecného vzorce II (Π”), kde R^!0 má význam, uvedený v hlavním nároku,

i) s dialkylkyanofosfátem, v němž každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo s diarylkyanofosfátem, v němž arylová skupina má význam, uvedený u symbolu R' v nároku 1, v přítomnosti kyanidu alkalického kovu, načež se ii) výsledný ester kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou.

5. Způsob výroby steroidních derivátů obecného vzorce VI pole nároku 2, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat steroidní derivát obecného vzorce II (Π), kde R¹⁰ má význam, uvedený v nároku 2,

i) s dialkylkyanofosfátem, v němž každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo s diarylkyanofosfátem, v němž arylová skupina má význam, uvedený u symbolu R² v nároku 1, v přítomnosti kyanidu alkalického kovu, načež se

-85 CZ 284206 B6 ii) výsledný ester kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou.

6. Způsob výroby steroidních derivátů obecného vzorce VI podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat steroidní derivát obecného vzorce II (Π), kde R¹⁰ má význam, uvedený v nároku 3,

i) s dialkylkyanofosfátem, v němž každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo s diarylkyanofosfátem, v němž arylová skupina má význam, uvedený u symbolu R² v nároku 1. v přítomnosti kyanidu alkalického kovu, načež se ii) výsledný ester kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou.