CZ283791B6 - Steroidní deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Steroidní deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ283791B6
CZ283791B6 CZ93678A CZ67893A CZ283791B6 CZ 283791 B6 CZ283791 B6 CZ 283791B6 CZ 93678 A CZ93678 A CZ 93678A CZ 67893 A CZ67893 A CZ 67893A CZ 283791 B6 CZ283791 B6 CZ 283791B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
carbon atoms
group
substituted
methyl
Prior art date
Application number
CZ93678A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ67893A3 (en
Inventor
Koichi Kojima
Hitoshi Kurata
Koki Ishibashi
Takakazu Hamada
Hiroyoshi Horikoshi
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ67893A3 publication Critical patent/CZ67893A3/cs
Publication of CZ283791B6 publication Critical patent/CZ283791B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Jsou popsány sreroidní sloučeniny obecného vzorce I, které mají schopnost inhibovat aktivitu 5alfa-reduktázy. Tato inhibiční aktivita je větší než u doposud známých sloučenin. proto mohou být použity l léčbě a prevenci hypertrofie prostaty bez feminisujících účinků antiandrogenů.ŕ

Description

Steroidní deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na skupinu nových stereoidních derivátů, které mají schopnost inhibovat aktivitu nebo účinky testostero-5-alfa-reduktázy a mohou být tak užity k léčení nebo profylaxi hypertrofie prostaty. Vynález se také vztahuje na přípravky užívající tyto nové sloučeniny, stejně jako na způsoby jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Testosteron je aktivní hormon vytvářený u mužů ve varlatech. Může být redukován 5-alfareduktázou na 5-alfa-dihydrotestosteron, který je mezi jiným aktivní v prostatě.
Vysoké hladiny 5alfa-dihydrotestosteronu byly zahrnovány do řady poruch včetně zvětšení prostaty, akné, mužského typu holohlavosti a ženského hirsutismu. Zvětšení prostaty, jinak označované jako „hypertrofie prostaty“, je k věku se vztahující, progresivní onemocnění, které ovlivňuje velký podíl mužů ve věku nad 50 let. Jelikož může vyústit do poškození močové funkce, je obecně řečeno chirurgicky, toto řešení má nežádoucí vedlejší účinky včetně sterility. Ve snaze takovým účinkům předejít, byly vyvíjeny snahy nalézt látky, které toto onemocnění předcházejí nebo ho léčí. Ačkoliv byl dosažen úspěch aplikací tak zvaných „anti-androgenů“, jako estrogeny nebo jejich deriváty, podání těchto látek vede k takovým vedlejším účinkům, jako feminisace, kterou v současnosti mnoho mužů považuje za nežádoucí.
Je zde proto potřeba účinných látek schopných léčit nebo předcházet hypertrofii prostaty bez feminisačních účinků anti-androgenů.
Ostatní účinky vysokých hladin 5alfa-dihydrotestosteronu, tj. akné, mužský typ holohlavosti a ženský hirsutismus, nejsou medicínsky závažné, ale jsou velmi nepříjemné pro postižené a v současnosti není k dispozici odpovídající terapie.
Jelikož inhibitory 5alfa-reduktázy neinhibují účinky testosteronu, předpokládalo se, že mohou poskytovat žádanou účinnost a řada sloučenin, které byly vyvinuty, dokazuje přesnost takové hypotézy.
Například evropský patentový spis č. 4949 a 155 069 popisují některé androstanové deriváty, které mají inhibiční účinek na 5alfa-reduktázu. Ty se však odlišují od sloučenin podle tohoto vynálezu v tom, že obsahují heterocyklický kruh jako tak zvaný „A-kruh“ steroidního zbytku místo uhlíkového kruhu sloučenin podle vynálezu.
Za nejbližší příbuzné sloučeniny popsané v oboru, jsou považovány sloučeniny popsané v evropském patentovém spisu č. 289 327 a v J. Med. Chem., 33, 943 - 950 (1990), zejména na straně 945 a v Biochemistry, 29, 2815 - 2824 (1990), všechny z nich popisují sloučeniny dále popisované jako sloučeniny A a B, které jsou: kyselina 17beta-(diisopropylkarbamoyl), androstan-3,5-dien-3-karboxylová a kyselina 17beta-terc.butylkarbamoylandrosta-3,5-dien-3karboxylová, které mají vzorec A a B
- 1 CZ 283791 B6
HOOC
Z těch má terc.butylsloučenina, sloučenina B, patrně nejlepší rovnováhu účinku, toxicity a užitečnosti a v současnosti je zkoumána a nyní je ve fázi III, jako potenciální účinné látky pro 5 farmaceutické prostředky.
Podstata vynálezu o
Nyní byla objevena řada nových androstanových derivátů, které mají cennou inhibiční 5alfareduktázovou účinnost, která je podstatně větší, v testech autorů velikosti větší, než o řád, než nejlepší sloučeniny podle předchozích znalostí v oboru, zejména terc.butyl sloučenina, sloučenina B.
Podstatu vynálezu tvoří nové steroidní deriváty a způsob výroby sloučenin majících 5alfareduktázovou inhibiční účinnost.
Další předměty a výhody vynálezu budou zřejmé v dalším postupu jeho popisu.
:0
Podstatu vynálezu tedy tvoří steroidní deriváty obecného vzorce I
-2CZ 283791 B6
kde
Rl znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený zarylových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin jak jsou níže definovány,
R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z arylových skupin jak jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin, jak jsou níže definovány a uvedená alkylová skupina má dále případně jediný hydroxy- nebo karboxysubstituent, nebo diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má níže definovaný význam,
R3 znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené arylové skupiny jsou aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem, mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebojsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené níže uvedenými substituenty A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, ze kterých od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené ze skupiny sestávající z atomů dusíku, kyslíku a síry, skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem tvořené níže definovanými substituenty B, substituenty A jsou zvoleny ze skupiny tvořené alkylovými skupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovými skupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovými skupinami majícími od 2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, atomy halogenů, aminoskupinami, alkylaminoskupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinami, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatickými acylaminoskupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatickými acylaminoskupinami, ve kterých aromatická část je arylová skupina s uhlíkovým kruhem, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny níže definovaných substituentů C, kyanoskupinami, nitroskupinami, a karboxyskupinami, substituenty B jsou zvoleny ze skupiny sestávající z: alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, atomů halogenu, arylových skupin s uhlíkovým kruhem, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené níže definovanými substituenty C, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatických
-3 CZ 283791 B6 acylaminoskupin, ve kterých aromatická část je arylová skupina s uhlíkovým kruhem, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a která je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené níže uvedenými substituenty C, nitroskupin a karboxyskupin, substituenty C jsou zvoleny ze skupiny sestávající z: alkylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin, nitroskupin a karboxyskupin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery a ostatní fyziologicky funkční deriváty uvedených sloučenin vzorce I, které jsou schopné přeměny v savčím těle na uvedené sloučeniny vzorce I.
Vynález se také vztahuje na farmaceutické prostředky pro léčení a profylaxi poruch vznikajících z vysokých hladin 5alfa-reduktázy, zejména hypertrofíe prostaty, prostředek obsahuje účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterém uvedená aktivní sloučenina je zvolena ze svrchu uvedené skupiny, skupiny sloučenin vzorce I a jejích farmaceuticky přijatelných solí a esterů.
Tyto prostředky je možno užít k léčení a profylaxi poruch vznikajících z vysokých hladin 5alfareduktázy, zejména hypertrofíe prostaty u savců, včetně člověka, aplikuje se účinné množství aktivní sloučeniny, aktivní sloučenina je zvolena ze skupiny tvořené svrchu definovanými sloučeninami vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a estery.
Vynález se také vztahuje na způsob výroby sloučenin podle vynálezu, který je detailněji popsán v následujícím popisu.
Ve sloučeninách podle vynálezu, kde R1 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek.butylové, terc.butylové, pentylové, isopentylové, neopentylové, 2-methylbutylové, 1-ethylpropyiové, 4-methylpentylové, 3-methylpentylové, 2-methylpentylové, 1methylpentylové, 3,3-dimethylbutylové, 2,2-dimethylbutylové, 1,1-dimethylbutylové, 1,2dimethylbutylové, 1,3-dimethylbutylové, 2,3-dimethylbutylové, 2-ethylbutylové, hexylové a isohexylové skupiny, zejména methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, pentylové a hexylové skupiny. Z těch se dává přednost těm alkylovým skupinám, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, mnohem výhodněji od 1 do 3 atomů uhlíku, výhodnější jsou methylové, ethylové, isopropylové a isobutylové skupiny a nejvýhodnější je methylová skupina.
V případě, že R1 nebo R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem jak je svrchu definováno a příklady uvedeno ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám, které mohou být reprezentovány R1, jako methylové, ethylové, propylové, isopropylové, terc.butylové a 1-methylpentylové skupiny. Zejména výhodné alkylové skupiny, které mohou být reprezentovány R1 nebo R2 zahrnují alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, mnohem výhodněji alkylové skupiny mající od 1 do 3 atomů uhlíku, a nej výhodněji methylové, ethylové a isopropylové skupiny. V
V případě substituovaných alkylových skupin reprezentovaných R1 nebo R2, mohou zde být jeden nebo více substituentů zvolených ze skupiny sestávající z arylových skupin a aromatických heterocyklických skupin svrchu definovaných a níže mnohem detailněji příklady uvedených.
-4CZ 283791 B6
V případě pouze R2, může být případně obsažen další substituent zvolený ze skupiny sestávající z hydroxyskupin a karboxyskupin.
Není žádné určité omezení pokud jde o počet takových substituentů, vyjma takových, jenž mohou být vyvolány počtem substituovaných poloh nebo sterických omezení. Obecně se však dává přednost od I do 3 takových substituentů, více výhodné jsou 1 nebo 2 a nejvýhodnější je 1 substituent. Kde jsou dva nebo více substituentů, mohou být stejné nebo různé.
Kde substituentem na substituované alkylové skupině reprezentované R1 nebo R2 je arylová skupina, jde o aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, tj. aromatickou skupinu obsahující jeden nebo více kruhů, ve které všechny atomy kruhu jsou atomy uhlíku, mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu, výhodně od 6 do 10 uhlíkových atomů a mnohem výhodněji 6 nebo 10 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují fenylové, indenylové, 1-nafitylové, 2naftylové, bifenylové, acenaftylenové, fluorenylové, fenanthrylové a anthrylové skupiny, ze kterých se dává přednost fenylovým a naftylovým skupinám a nejvýhodnější jsou fenylové skupiny. Takové arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány jedním nebo více substituenty ze svrchu definovaných substituentů A a níže příklady uvedených.
V případě substituovaných skupin není žádné určité omezení v počtu takových substituentů, vyjma odvozených z počtu substituovatelných poloh nebo možná sterickými omezeními. Obecně se však dává přednost od 1 do 4 takových substituentů, mnohem výhodněji od 1 do 3 a nej výhodněji jsou 1 nebo 2 substituenty. Když zde jsou dva nebo více substituentů, mohou být stejné nebo mohou být různé. Příklady takových substituentů A zahrnují:
alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako byly svrchu příklady uvedeny ve vztahu k nesubstituovaným skupinám, které mohou být reprezentována R1, alkoxylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako methoxy-, ethoxy-, propoxyisopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sek.butoxy-, terc.butoxy-, pentyloxy-, isopentyloxyneopentyloxy-, 2-methylbutoxy-, 1-ethylpropoxy-, 4-methoxypentyloxy-, 3-methoxypentyloxy-, 2-methoxypentyloxy-, 1-methoxypentyloxy-, 3,3-dimethylbutoxy- 2,2-dimethylbutoxy-, 1,1-dimethylbutoxy-, 1,2-dimethylbutoxy-, 1,3-dimethylbutoxy-, 2,3-dimethylbutoxy-, 2-ethylbutoxy-, hexyloxy- a isohexyloxyskupin, ze kterých se dává přednost methoxya ethoxyskupinám, alkoxykarbonylové skupiny mající od 2 do 7 atomů uhlíku, tj. že alkoxylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako methoxykarbonylové, ethoxykarbonylové, propoxykarbonylové, isopropoxykarbonylové, butoxykarbonylové, isobutoxykarbonylové, sek.butoxykarbonylové, terc.butoxykarbonylové, pentyloxykarbonylové, isopentyloxykarbonylové, neopentyloxykarbonylové, 2-methylbutoxykarbonylové, 1-ethylpropoxykarbonylové, 4-methoxypentyloxykarbonylové, 3-methoxypentyloxykarbonylové, 2-methoxypentyloxykarbonylové, 1methoxypentyloxykarbonylové, 3,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2,2-dimethylbutoxykarbonylové, 1,1-dimethylbutoxykarbonylové, 1,2-dimethylbutoxykarbonylové, 1,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2-ethyíbutoxykarbonylové, hexyloxykarbonylové a isohexyloxykarbonylové skupiny, z nichž se dává přednost methoxykarbonylovým a ethoxykarbonylovým skupinám, hydroxyskupiny, atomy halogenů, jako atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, z nich jsou výhodné atomy fluoru, chloru a bromu, nejvýhodnější jsou atomy fluoru a chloru, aminoskupiny, alkylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako methylamino-, ethylamino-, propylamino-, buty lamino-, isobutylamino-, pentylamino- a hexylaminoskupiny, z těch se dává
-5CZ 283791 B6 přednost skupinám, ve kterých alkylová část má od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, jako dimethylamino-, diethylamino-, methylethylamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, dibutylamino-, dipentylamino-, dihexylamino-, methylbutylamino- a ethylpropylaminoskupiny, z těch se dává přednost skupinám, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4, výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, alifatické acylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, butyrylamino-, valerylamino-, isovalerylamino-, pivaloylamino- a hexanoylaminoskupiny, z nichž jsou výhodné skupiny mající od 1 do 5 atomů uhlíku a nejvíce výhodné jsou skupiny mající 1 nebo 3 atomy uhlíku, aromatické acylaminoskupiny, ve kterých aromatická část je karboxylická arylová skupina, která má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhu, například fenylová nebo naftylová skupina, a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené svrchu definovanými substituenty C, jako benzoylové nebo naftoylové skupiny a jejich substituované deriváty, kyanoskupiny, nitroskupiny, a karboxyskupiny.
Příklady skupin a atomů zahrnutých v substituentech C jsou stejné jako odpovídající skupiny a atomy zahrnuté v substituentech A a jsou uvedeny svrchu.
Z těchto substituentů A se dává přednost alkylovým skupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovým skupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovým skupinám majícím 2 nebo 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinám, atomům halogenu, aminoskupinám, alkylaminoskupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinám, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, a alifatickým acylaminoskupinám majícím od 1 do 3 atomů uhlíku, mnohem výhodněji methylovým, ethylovým, methoxyskupinám, ethoxyskupinám, methoxykarbonylovým, ethoxykarbonylovým, hydroxyskupinám, aminoskupinám, methylaminethylamino-, di-methylamino-, diethylamino-, methylethylamino-, formylamino- a acetylaminoskupinám a atomům fluoru, chloru a bromu, a nejvýhodněji methylovým, ethylovým, ethoxy- a hydroxyskupinám, a atomům fluoru a chloru.
Kde substituent na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R1 nebo R2 je aromatická heterocyklická skupina, jde o heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v aromatickém kruhu. Skupina má také od 1 do 3 heteroatomů zvolených ze skupiny tvořené atomy dusíku, kyslíku a síry, zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku. Obecně se dává přednost, že 1, 2 nebo 3, výhodně 2 nebo 3, jsou atomy dusíku, a podle toho 2, 1 nebo 0, výhodně 1 nebo 0 jsou atomy kyslíku a/nebo síry. Kde jsou 1, nebo 2 heteroatomy, mohou být volně zvoleny z atomů dusíku, kyslíku a síry. Příklady takových skupin zahrnují furylové, thienylové, pyridylové, pyrrolové, imidazolylové, thiazolylové, isothiazolylové, oxazolylové, isooxazolylové, pyrazinylové, pyrimidinylové a pyridazinylové skupiny. Z těch se dává přednost furylovým, thienylovým a pyridylovým skupinám, mnohem výhodněji furylovým a thienylovým skupinám a nejvýhodněji thienylové skupině. Takové aromatické heterocyklické skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány jedním nebo větším počtem svrchu definovaných substituentů B. V případě substituovaných skupin není žádné určité omezení pokud jde o počet takových substituentů B, až na taková, jaká mohou být tvořena počtem substituovatelných poloh a možná sterickými omezeními. Obecně se dává přednost od 1 do 3 takových substituentů, nejvýhodnější jsou 1 nebo 2 substituenty. Kde jsou dva nebo více substituentů, ty mohou být stejné nebo mohou být odlišné. Příklady takových substituentů B zahrnují odpovídající skupiny a atomy svrchu příklady uvedené ve vztahu k substituentům A a
-6CZ 283791 B6 aiylovým skupinám majícím od do 10 uhlíkových atomů kruhu, takových jak byly svrchu příklady uvedeny a zahrnutých do arylových skupin, které mohou být reprezentovány R1. Zejména výhodné substituenty zahrnují alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako svrchu příklady uvedeného vztahu k R1 a atomy halogenů, takové jako atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Mnohem výhodnější substituenty jsou alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, atomy fluoru a chloru, ještě výhodnější jsou methylové nebo ethylové skupiny a nej výhodnější je methylová skupina.
R3 a také substituenty A, B nebo C mohou znamenat karboxyskupiny a skupina reprezentovaná R2 může zahrnovat karboxyskupinu a sloučeniny podle vynálezu mohou proto tvořit soli a estery, stejně jako jiné deriváty, které jsou v oboru dobře známé, jako například amidy. Není žádné omezení pokud jde o povahu takových solí, esterů a ostatních derivátů za předpokladu, že kde jsou užity pro terapeutické účely, jsou farmaceuticky přijatelné, že nejsou méně účinné nebo nepřijatelně méně účinné, nebo více toxické, nebo nepřijatelně více toxické, než mateřská sloučenina. Avšak kde sloučeniny mají být užity pro jiné účely, například jako meziprodukty v přípravě dalších sloučenin, dokonce i toto omezení nemusí platit.
Výhodnými esterovými skupinami jsou takové, které se mohou přeměnit in vivo na karboxyskupinu. Příklady takových skupin zahrnují:
alkylové skupiny mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako byly svrchu uvedeny příklady ve vztahu kR1, halogenaikylové skupiny mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, takové jako trifluormethylové, 2,2,2-trifluorethylové, 2,2,2-trichlorethylové, 2-fluorethylové, 2-chlorethylové, 2-jodethylové, 3-chlorpropylové, 4-fluorbutylové a 6-hydrohexylové skupiny, výhodně 2,2,2-trichlorethylové a 2-chlorethylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, takové jako 2hydroxyethylové, 2,3-dihydroxypropylové, 3-hydroxypropylové, 3,4-dihydroxybutylové a 4hydroxybutylové, výhodně 2-hydroxyethylové skupina, alkoxyalkylové a alkoxyalkoxyalkylové skupiny, ve kterých alkylová a alkoxyskupiny, každá má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methoxymethylové, 2-methoxyethylové, 2-ethoxyethylové a 2-methoxyethoxymethylové skupiny, výhodně methoxymethylová skupina, fenancylová skupina, alkoxykarbonylalkylové skupiny, ve kterých alkoxylové a alkylové skupiny každá má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methoxykarbonylmethylová skupina, kyanoalkylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako kyanomethylové a 2-kyanoethylové skupiny, alkylthiomethylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methylthiomethylové a ethylthiomethylové skupiny, arylthiomethylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze svrchu definovaných a příklady uvedených substituentů C, jako fenylthiomethylové a naftylthiomethylové skupiny, alkylsulfonylalkylové skupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a ve které alkylsulfonylová část může být nesubstituovaná nebo může být substituována nejméně jedním atomem halogenu, jako 2-methansulfonylethylové a 2-trifluormethansulfonylethylové skupiny,
-7CZ 283791 B6 atylsulfonylalkylové skupiny, kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze svrchu definovaných a příklady uvedených substituentů C a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako 2-benzensulfonylethylové a 2toluensulfonylethylové skupiny, aralkylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze svrchu definovaných a příklady uvedených substituentů C a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 3 atomů uhlíku jako benzylové, naftylmethylové, difenylmethylové, tritylové, 6-fenylhexylové, 4-methylbenzylové, 2,4,6-trimethylbenzylové, 3,4,5trimethylbenzylové, 4-methoxybenzylové, 4-chlorbenzylové a 4-brombenzylové skupiny, výhodně takové aralkylové skupiny, ve kterých arylová část je fenylová skupina a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 3 atomů uhlíku, mnohem výhodněji benzylové, 4-methylbenzylové, 4-chlorbenzylové a 4-brombenzylové skupiny, arylové skupiny, jako ty definované a příklady svrchu uvedené ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R1 a R2, silylové skupiny vzorce -SiRaRbRc, ve kterých 1, 2 nebo 3 z Ra, Rb a Rc, které mohou být stejné nebo různé, každý znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako byly příklady svrchu uvedeny ve vztahu k R1, a 2, 1 nebo 0 z Ra, Rb a Rc znamená arylovou skupinu, takovou jako svrchu definované a příklady uvedené ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R1 a R2, příklady takových silylových skupin zahrnují trimethylsilylové, triethylsilylové, isopropyldimethylsilylové, terc.butyldimethylsilylové, methyldiisopropylsilylové, methyl-terc.butylsilylové, triisopropylsilylové, methyldifenylsilylové, isopropyldifenylsilylové, butyldifenylsilylové a fenyldiisopropylsilylové skupiny, výhodně trimethylsilylové, terc.butyldimethylsilylové a methyldifenylsilylové skupiny, alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylové a alkylové skupiny každá má od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku v případě alkylových skupin nebo od 1 do 5 atomů uhlíku v případě alkanoylových skupin, jako formyloxymethylové, acetoxymethylové, propionyloxymethylové, butyryloxymethylové, pivaloyloxymethylové, valeryloxymethylové, isovaleryloxymethylové, hexanoyloxymethylové, 1-formyloxyethylové, 1-acetoxyethylové, 1propionyloxyethylové, 1-butyry loxyethylové, 1-pivaloy loxyethylové, 1-valery loxyethylové, 1isovaleryloxyethylové, 1-hexanoyloxyethylové, 2-formyloxyethylové, 2-acetoxyethylové, 2propionyloxyethylové, 2-butyryloxyethylové, 2-pivaloyloxyethylové, 2-valeryloxyethylové, 2isovaleryloxyethylové, 2-hexanoyloxyethylové, 1-formyloxypropylové, 1-acetoxypropylové, 1propionyloxypropylové, 1-butyryloxypropylové, 1-pivaloyloxypropylové, 1-valeryloxypropylové, 1-isovaleryloxypropylové, 1-hexanoy loxypropylové, 1-acetoxybutylové, 1-propionyloxybutylové, 1-butyryloxybutylové, 1-pivaloyloxybutylové, 1-cetoxypentylové, 1-propionyloxypentylové, 1-butyry loxypentylové, 1-pivaloyloxypentylové a 1-pivaloyloxyhexylové skupiny, výhodně formyloxymethylové, acetoxymethylové, propionyloxymethylové, butyryloxymethylové, pivaloyloxymethylové, 1-formy loxyethylové, 1-acetoxyethylové, 1-propionyloxyethylové, 1-butyryloxyethylové a 1-pivaloyloxyethylové skupiny, mnohem výhodněji acetoxymethylové, propionyloxymethylové, butyryloxymethylové, pivaloyloxymethylové, 1acetoxyethylové, 1-propionyloxyethylové, 1-butyry loxyethylové a 1-pivaloyloxyethylové skupiny, nej výhodněji pivaloyloxymethylové a 1-pivaloyloxyethylové skupiny, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má od 5 do 7, výhodně 5 nebo 6 uhlíkových atomů a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku jako ty svrchu příklady uvedené ve vztahu k R1, jako cyklopentankarbonyloxymethylové, cyklohexan
-8CZ 283791 B6 karbonyloxymethylové, l-(cyklopentankarbonyloxy)ethylové, l-(cyklohexankarbonyloxy)ethylové, l-(cyklopentankarbonyloxy)propylové, l-(cyklohexankarbonyloxy)propylové, 1(cyklopentankarbonyloxy)butylové, 1 -(cyklohexankarbonyloxy)-butylové, cykloheptankarbonyloxymethylové, l-(cykloheptankarbonyloxy)ethylové, l-(cykloheptankarbonyloxy)propylové a l-(cykloheptankarbonyloxy)butylové skupiny, výhodně cyklopentankarbonyloxymethylvé, cyklohexankarbonyloxymethylové, l-(cyklopentankarbonyloxy)ethylové a l-(cyklohexankarbonyloxy)ethyiové skupiny, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkylové a alkoxyskupiny každá má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethyíové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové, 1-isobutoxykarbonyloxyethylové, 1-pentyloxykarbonyloxyethylové, 1-hexyloxykarbonyloxyethylové, 2-methoxykarbonyloxyethylové, 2ethoxykarbonyloxyethylové, 2-propoxykarbonyloxyethylové, 2-isopropoxykarbonyloxyethylové, 2-butoxykarbonyloxyethylové, 2-isobutoxykarbonyloxyethylové, 2-pentyloxykarbonyloxyethylové, 2-hexyloxykarbonyloxyethylové, 1-methoxykarbonyloxypropylové, 1ethoxykarbonyloxypropylové, 1-propoxykarbonyloxypropylové, 1-isopropoxykarbonyloxypropylové, 1-butoxykarbonyloxypropylové, 1-isobutoxykarbonyloxypropylové, 1-pentyloxykarbonyloxypropylové, 1-hexyloxykarbonyloxypropylové, 1-methoxykarbonyloxybutylové, 1ethoxykarbonyloxybutylové, 1-propoxykarbonyloxybutylové, 1-isopropoxykarbonyloxybutylové, 1-butoxykarbonyloxybutylové, l-isobutoxykarbonyloxybutylové, 1-methoxykarbonyloxypentylové, 1-ethoxykarbonyloxypentylové, 1-methoxykarbonyloxyhexylové a 1ethoxykarbonyloxyhexylové skupiny, výhodně methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové, 1-isobutoxykarbonyloxyethylové, 1-methoxykarbonyloxypropylové, 1-ethoxykarbonyloxypropylové, 1-propoxykarbonyloxypropylové, 1-isopropoxykarbonyloxypropylové, 1-butoxykarbonyloxypropylové, 1-isobutoxykarbonyloxypropylové, 1-methoxykarbonyloxybutylové, 1-ethoxykarbonyloxybutylové, 1-propoxykarbonyloxybutylové, 1-isopropoxykarbonyloxybutylové, 1-butoxykarbonyloxybutylové a l-isobutoxykarbonyloxybutylové skupiny, mnohem výhodněji methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové a 1-isobutoxykarbonyloxyethylové skupiny a nej výhodněji methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové a 1-isopropoxykarbonyloxyethylové skupiny, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7, výhodně 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako ty svrchu příklady uvedené ve vztahu k R1, jako cyklopentyloxykarbonyloxymethylové, cyklohexyloxykarbonyloxymethylové, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylové, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylové, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propylové, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)propylové, 1 -(cyklopenty loxykarbonyloxy)butylové, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)butylové, cykloheptyloxykarbonyloxymethylové, l-(cykloheptyloxykarbonyloxy)ethylové, l-(cykloheptyloxykarbonyloxy)propylové, l-(cykloheptyloxykarbonyloxy)butylové skupiny, výhodně cyklopentyloxykarbonyloxymethylové, cyklohexyloxykarbonyloxymethylové, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylové a l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylové skupiny, (5-aryl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná
-9CZ 283791 B6 jedním substituentem ze skupiny tvořené výše definovanými a příklady uvedenými substituenty C, a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako ty svrchu příklady uvedené ve vztahu kR1, jako (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, /5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylové, /5—(4—methoxyfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen—4—yl/methylové, /5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl/methylové, /5-(4-chlorfenyl)-2-oxol,3-dioxolen-4-yl/methylové, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methylové, (5-ethyl-2oxo-l,3-dioxolen-4—yl)methylové, (5-propyl-2-oxo-l ,3-dioxolen—4-yl)methylové, (5-isopropyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylové a (5-butyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, výhodně (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxoien-4-yl)methylové, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové a (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, nejvýhodněji (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen,4-yl)methylová skupina a ftalidylová skupina.
Z těch se zejména dává přednost alkylovým skupinám, skupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovým skupinám, substituovaným benzylovým skupinám majícím od 1 do 3 substituentů zvolených ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxy- a ethoxyskupin a atomů fluoru a chloru, difenylová skupina, naftylmethylové skupiny, alkanoyloxyalkylové skupiny ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylové a alkylové části, každá má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl- nebo 5-alkyl-
2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, a ftalidylová skupina.
Mnohem výhodnější skupiny zahrnují: alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylové skupiny, alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, a ftalidylová skupina.
Nejvýhodnější esterové skupiny zahrnují: methylové skupiny, ethylové skupiny, pivaloyloxymethylové skupiny, ethoxykarbonyloxymethylové skupiny, l-(ethoxykarbonyloxy)-ethylové skupiny, isopropoxykarbonyloxymethylové skupiny, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylové skupiny, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina a ftalidylové skupiny.
Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují karboxyskupinu mohou také tvořit soli. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, jako sodík, draslík nebo lithium, soli s kovy alkalických zemin, jako baryum nebo kalcium, soli s jinými kovy, jako hořčík nebo hliník, amonné soli, soli organických baží, jako soli s triethylaminem, diisopropylaminem, cyklohexylaminem, dicyklohexylaminem a guanidinem, soli se zásaditými aminokyselinami, jako lysin nebo arginin. Také kde sloučenina podle vynálezu obsahuje zásaditou skupinu ve své molekule, jako je aminoskupina, může tvořit adiční soli s kyselinami. Příklady adičních solí s kyselinami zahrnují: soli s minerálními kyselinami, zejména halogenovodíkovými kyselinami, jako kyselina fluorovodíková, bromovodíková, jodovodíková nebo chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, jako kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová, soli s arylsulfonovými kyselinami, jako benzensulfonová kyselina nebo kyselina p
- 10CZ 283791 B6 toluensulfonová, soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová, nebo citrónová, a soli s aminokyselinami, jako kyselina glutamová nebo aspartová.
Příklady alkylových skupin, které mohou být reprezentovány R4 zahrnují alkylové skupiny svrchu uvedené příklady ve vztahu k R1, zejména methylové a ethylové skupiny.
Obecně ve sloučeninách podle vynálezu se dává přednost, že R1 znamená atom vodíku a R2 má svrchu definovaný význam.
Výhodné skupiny vzorce -NR^2 zahrnují: benzylamino-, (2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, (2-, 3- nebo 4—methoxybenzyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)amino-, 2-, 3- nebo 4chlorbenzyl)amino-, fenethylamino-, (2-, 3- nebo 4-methylfenethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4methoxyfenethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluorfenethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-chlorfenethyl)amino-, (3-fenylpropyl)amino-, (l-methyl-l-fenylethyl)amino-, /1 -methyl-1-(2-, 3- nebo 4— methylfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-ethyl/amino-, /1methyl-l-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/-amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3nebo 4-aminofenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-methylaminofenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4—ethylaminofenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3— nebo 4dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- nebo 3,6-dimethoxyfenyl)ethyl/amino-, (1,1dimethyl-2-fenylethyl)amino-, /l,l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1,1-dimethy 1-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/-amino-, /l,l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4fluorfenyl)ethyl/-amino-, /1,1-dimethy 1-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethylamino-, benzhydíylamino-, /(2-, 3- nebo 4—), (2’-, 3’- nebo 4’-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4’-)dimethoxybenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4—), (2’-, 3’- nebo 4’-)difluorbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4’)dihydroxybenzhydryl/amino-, 1(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4’-)diaminobenzhydryl/amino-, 1(2-, 3- nebo 4—), (2’-, 3’nebo 4’-)di-(dimethylamino)benzhydryl/amino-, (2-, 3- nebo 4—methybenzhydryl)amino-, (2-,
3- nebo 4-methoxybenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo
4- chlorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4aminobenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4—dimethylaminobenzhydryl)amino-, (1,1-difenylethyl)amino-, (l,2-difenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-lfenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl))-l-fenylethyl/-amino-, /1-(2-, 3- nebo 4fluorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3nebo 4-chlorfenyI)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4—methylfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4dimethylaminofenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4—methylfenylý-ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-(2-,
3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino~, 1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-l-fenethyl/amino-, /2(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-lfenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino-, (1-methyl-1,2difenylethyl)amino-, (2,2-difenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-2-(2-, 3- nebo
4- methylfenyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4—methoxy- fenyl)ethyl/amino-, (l-benzyl-4-fenylbutyl)amino-, (l,l-difenylethyl)amino~, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/-amino~, /1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-1-(2-, 3— nebo 4methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3nebo 4-aminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-l
- 11 CZ 283791 B6 fenylethyl/amino-, tritylamino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4’-), (2”-, 3”- nebo 4”-)trimethyltrityl/amino-, 1(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4’-), (2”-, 3”- nebo 4”-)trifluortrityl/amino-, (l-benzyl-2-fenylethyl)-amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-2-(2-,
3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, (l-benzyl-l-methyl-2-fenylethyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo
4- chlorbenzyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino~, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-2(2-, 3— nebo 4-fluorfenyl)-l-methylethyl/amino-, /1-methy 1-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4fluorfenylj-l-methylpropyl/amino-, (l,3-difenylpropyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)propyl/amino-, (l,4-difenylbutyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4chlorfeny 1)-4-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)butyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-4(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)butyl/amino-, (l-methyl-3,3-difenylpropyl)amino-, /3-(2-, 3nebo 4-fluorfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l -methylpropyí/amino-, /1-methy 1-3-(2-, 3nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propyl/amino-, N-benzyl-N-methylamino-, N-benzyl-N-ethylamino-, Ν-benzyl-N-isopropylamino-, N-benzyl-N-isobutylamino-, N-benzyl-N-terc.buty lamino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-isopropylamino-, N(2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4hydroxybenzyl)-N-isopropylamino-, Ν,Ν-dibenzylamino-, N-benzyl-N-(2-, 3- nebo 4methoxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4methoxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-amino-, N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-aminobenzyl)-N-(2-, 3nebo 4-aminobenzyl)amino~, N-(2-, 3- nebo 4-dimethyl-aminobenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4dimethylaminobenzyl)amino~, Ν-benzyl-N-fenylethylamino-, N-benzyl-N-( 1-fenylethyl)amino-, N-benzyl-N-(l-methyl-l-fenylethyl)amino-, Ν,Ν-difenylethylamino-, N,N-bis-(lfenylethyl)amino~, N-benzyl-N-(3-fenylpropyl)amino-, (2- nebo 3-furylmethyl)amino-, (2nebo 3-thienylmethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl)amino-, (2- nebo 5-methyl-2nebo 3-fiirylmethyl)amino-, (2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienylmethyl)amino-, /2-(2- nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /2-(2- nebo 3-thienyl)diethyl/amino-, /3-(2- nebo 3-furyl)propyl/amino-, /3-(2- nebo 3-thienyl)-propyl/amino-, /bis—(2- nebo 3-furyl)methyl/amino-, /bis—(2— nebo 3-thienyl)methyl/amino-, /1,1—bis—(2— nebo 3-fuiyl)-ethyl/amino-, /1,1-bis(2- nebo 3thienyl)ethyl/amino-, (2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-furylmethyl), (2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-furylmethyl)amino-, (2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienylmethyl), (2- nebo 5-methyl-2nebo 3-thienylmethyl)amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3thienyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-2-(2- nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /1-(2- nebo 5-methyl-2nebo 3-furyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-thienyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethylamino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-2-fenylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-2-(2-, 3- nebo 4methylfenyl)ethyl/amino-, /2-fenyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /1 -feny 1—2—(2— nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethylamino/-, /2-(2-, 3- nebo 4fluorfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, N-(2- nebo 3-furylmethyl)-N-(2- nebo 3-furylmethyl)amino-, N-(2nebo 3-thienylmethyl)-N-(2- nebo 3-thienylmethyl))amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, N-benzyl-N-(2- nebo 3-fi»ylmethyl)amino-, N-benzyl-N(2- nebo 3-thienylmethyl)amino-, (2-hydroxy-l,2-difenylethyl)aminoskupiny, Ν’,Ν’-difenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4methoxyfenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-N’fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4dimethylaminofenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-N’-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)hydrazinové a N’-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N’-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)hydrazinové skupiny.
- 12CZ 283791 B6
Výhodnější skupiny vzorce -NR^2 zahrnují (l-methyl-fenylethyl)amino-, /l-methyi-l-(2-, 3nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/-amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino~, /l-methyl-l-(2-, 3nebo 4-aminofenyl)ethyl/amino-, /l-methyí-l-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- nebo 3,6-dimethoxyfenyl)ethyl/amino-, (l,l-dimethyl-2-fenylethyl)amino-, benzhydrylamino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4’-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4’-)dimethoxybenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2-, 3’nebo 4’-)difluorbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’- 3’- nebo 4’)dihydroxybenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’- 3’- nebo 4’-)di(dimethylamino)-benzhydryl/amino-, (2-,
3- nebo 4-methylbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo
4- fluorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-aminobenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzhydryl)amino-, (l,l-difenylethyl)amino-, (l,2-difenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4chlorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-,
3- nebo 4-methylfenyI)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(3-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-
2- (2- 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-2-(2-, 3- nebo
4- methylfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyI)- ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-ethyl/amino-, /1(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, /2(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-Ifenylethyl/amino, /2-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4dimethylaminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino-, (1 -methyl-1,2-difenylethyl)amino-, (2,2-difenylethyl)amino-, (1,1-difenylethyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3nebo 4-methylfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3— nebo 4methoxyfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4hydroxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyI)-l-fenylethyl/amino-, tritylamino-, (l-benzyl-2-fenylethyl)amino-, (l-benzyl-l-methyl-2-fenylethyl/amino-, N-benzyl-N-methylamino-, Nbenzyl-N-ethylamino-, N-benzyl-N-isopropylamino-, N-benzyl-N-isobutylamino-, Nbenzyl-N-terc.butylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3nebo 4-chlorbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)-N-isopropylamino-, Ν,Ν-dibenzylamino-, N-benzyl-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)amino-, N-(2-
3- nebo 4-methylbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4methoxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-aminobenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4aminobenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzyl)-n-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzyl)amino-, /bis—(2- nebo 3-furyl)methyl/amino-, vís-(2- nebo 3-thienylmethyl/amino-, /1,1—bis—(2—, nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /(2— nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl), (2nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)methyl/amino-, /1-(2- nebo 3-thienyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3furyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-furyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-fury 1)-2-(2- nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-thienyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)2-fenylethyl/amino-, /2-fenyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /1 -feny 1—2—(2— nebo 3thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 4- nebo 4-fluorfenyl)
- 13CZ 283791 B6
1-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino~, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-(2- nebo 3thienyl)ethyl/amino~, N-(2- nebo 3-thienylmethyl)-N-(2- nebo 3-thienylmethyl)-N-N-(2nebo 3-thienylmethyl)amino~, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/aminoskupiny, Ν’,Ν’-difenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2~, 3- nebo 4-chlorfenyl)-N’fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4hydroxyfenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)-N’-fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-N’-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)hydrazinové, a N’-(2-, 3- nebo 4—methoxyfenyl)-N’-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)hydrazinové skupiny.
Ještě výhodnější skupiny vzorce -NRlR2 zahrnují:
(l-methyl-l-fenylethyl)amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1methyl-1-(2-, 3- nebo 4—methoxyfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(3,4- nebo 3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /1methyl-l-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, (l,l-dimethyl-2-fenylethyl)amino-, benzhydrylamino-, /(2-, 3- nebo 4—, (2’-, 3’- nebo 4’-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4-)dimethoxybenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’nebo 4’-)difluorbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4-)dichlorbenzhydryl/amino-, (2-, 3- nebo 4-methylbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4—methoxybenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)amino-, (2- 3- nebo 4—dimethylaminobenzhydryl)amino-, (1,1difenylethyl)amino-, (1,2-difenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4—fluorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylethylfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, N,Ndibenzylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4—methylbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4methoxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, /1-(2- nebo 3—thienyl)—1—(2— nebo 3-thienyl)methyl/amino-, /2-fenyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /1methyl-l-(2- nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2- nebo 5-methyl-2-furyl)ethyl/aminoskupiny, Ν’,Ν’-difenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4—methoxyfenyl)-N’fenylhydrazinové, N’-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-N’-fenylhydrazinové a N’-(2-, 3- nebo 4methoxyfenyl)-N’-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)hydrazinové skupiny.
Nejvýhodnější skupiny vzorce -NR*R2 zahrnují: (l-methyl-l-fenylethyl)amino-, /1 -methyl-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methoxyethyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(3,4- nebo 3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /1methyl-l-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, (l,l-dimethyl-2-fenylethyl)amino-, benzhydrylamino-, /(2-, 3- nebo 4—), (2’-, 3’- nebo 4’-)dimethylbenzhydiyl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4’-)dimethobenzhydryl/amino-, /(2-, 3nebo 4—), (2’-, 3’- nebo 4’-)difluorbenzhydryl)amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2’-, 3’- nebo 4—) dichlorbenzhydryl/amino-, (2-, 3- nebo 4-methylbenzhydryl)amino-, (2—, 3- nebo 4-methoxybenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)amino-, (l,l-difenylethyl)amino-, /1methyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3thienyl)ethyl/amino~, /1 -methyl-1 -(2- nebo 3-furylethyl/amino- a /1-methyl-1-(2-, nebo 5methyl-2- nebo 3-furyl)ethyl/aminoskupiny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou, v závislosti na povaze substituovaných skupin, obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku ve své molekule a v tomto případě mohou tvořit
- 14CZ 283791 B6 optické isomery. Ačkoliv jsou zde všechny reprezentovány jediným molekulárním vzorcem, vynález zahrnuje jak jednotlivé, izolované isomery, tak směsi, včetně jejich racemátů. Kde jsou užity stereospecifické syntetizační postupy nebo jsou užity opticky aktivní sloučeniny jako výchozí materiály, je možno jednotlivé isomery vyrobit přímo, na druhé straně, je-li připravena směs isomerů, jednotlivé isomery lze získat běžnými dělicími postupy.
Typickými skupinami sloučenin podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a ostatní jejich funkční deriváty, ve kterých:
(A) R1 znamená:
atom vodíku, alkylovou skupinu mající 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, furylmethylová skupina, nebo thienylmethylová skupina, (B) R2 znamená:
substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovanou 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, thienylových skupin, furylových skupin, substituovaných thienylových skupin a substituovaných furylových skupin, ve kterých substituenty na fenylové skupině jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:
alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, a substituent nebo substituenty na thienylové a furylové skupině jsou zvoleny ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo diarylaminoskupina, ve které každá arylová část je aromatická skupina s uhlíkovým kruhem, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4
- 15 CZ 283791 B6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku, a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, (C) R3 znamená:
karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxylových a ethoxylových skupin a atomů fluoru a chloru, naftylmethoxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které každá alkoxylová část má od 1 do atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, ftalidylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.
Další typické sloučeniny podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a další funkční deriváty, ve kterých:
(D) R1 znamená:
atom vodíku, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových skupin, ethoxykarbonylových, methoxykarbonylových, ethylaminových, dimethyl
- 16CZ 283791 B6 aminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, nebo thienylmethylová skupina, (E) R2 znamená:
substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny sestávající z:
fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových skupin, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, furylové skupiny, methylem substituované furylové skupiny, thienylové skupiny a methylem substituované thienylové skupiny, difenylaminové skupiny, nebo substituovanou difenylaminoskupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, ethoxylových, methoxylových, hydroxylových skupin, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, (F) R3 znamená:
karboxy skup inu, alkoxykarbonylovou skupinu, mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, methoxv karbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, která je substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou mající od 2 do 5 atomů uhlíku,
- 17CZ 283791 B6 cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, ve které R4 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Ještě výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a ostatní funkční deriváty, ve kterých:
(G) R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající zbenzylových skupin a substituovaných benzylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových, hydroxylových skupin a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, nebo (H) R1 znamená atom vodíku, a R2 znamená:
substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny sestávající z:
fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových, hydroxylových skupin, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin, difenylaminoskupin, nebo substituovaných difenylaminoskupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových, hydroxylových skupin, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru.
(I) R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, ve které R4 znamená methylovou skupinu.
Dalšími typickými sloučeninami podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a ostatní funkční deriváty, ve kterých:
- 18CZ 283791 B6 (J) R1 znamená atom vodíku, R2 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z:
substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových a hydroxylových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin, (K) R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu, (L) R2 znamená 2-hydroxyisopropylovou skupinu nebo 1-karboxyethylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z arylových skupin, jak byla svrchu definována a aromatických heterocyklických skupin, jak byly svrchu definovány.
Specifické příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny vzorce I, ve kterých R1, R2 a R3 jsou uvedeny v následující tabulce 1. V tabulcejsou užity následující zkratky:
Ac acetyl
Bu butyl
Bz benzyl
Bzhy benzhydryl
Et ethyl
Fur furyl
Me methyl
Mod (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl
Ph fenyl
Phth ftalidyl
piv pivaloyl
Pr propyl
iPr isopropyl
Thi thienyl
- 19CZ 283791 B6
Tabulka 1
5 slouč. č. R1 R2 R3
1 H 1,2-diPhEt COOH
2 H Bzhy COOH
3 H 1,1—diPhEt COOH
4 Bz Bz COOH
10 5 H l,2-di(2-Thi)Et COOH
6 H l,2-bis(4-FPh)Et COOH
7 H l,2-bis(4-MePh)Et COOH
8 H l,2-bis(4—MeOPh)Et COOH
9 H l,2-bis(4-ClPh)Et COOH
15 10 H di(2-Thi)CH- COOH
11 H l,2-di(2-Thi)Et COOMe
12 H bis(4-FPh)CH- COOH
13 H bis(4-MePh)CH- COOH
14 H bis(4-MeOPh)CH- COOH
20 15 H 2-(4-MeOPh)- l-(2-Thi)Et COOH
16 H 2-(4-FPh)-l-(2-Thi)Et COOH
17 H 2-(4-MePh)-l-(2-Thi)Et COOH
18 H 2-(4-ClPh)-l-(2-Thi)Et COOH
19 H l-(2-Fur)-2-PhEt COOH
25 20 H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COOH
21 H di(3-Thi)CH— COOH
22 H 2-<4-MePh)-l-PhEt COOH
23 H 2-(4-FPh)-l-{4—MePh)Et COOH
24 H 2-(4-MeOPh)-l-PhEt COOH
30 25 H 2-(4-FPh)-l-(4-MeOPh)Et COOH
26 H l-Bz-4-PhBu COOH
27 H 4-ClBzhy COOH
28 H 4-MeOBzhy COOH
29 H 4-Fbzhy COOH
35 30 H 4-F-4’-MeOBzhy COOH
31 H 4-MeBzhy COOH
32 H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COOMe
33 H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COOCH2Opiv
34 H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt
40 35 H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COOMod
36 H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COONa
37 H 1,1-diBzEt COOH
38 H 1,1—di(2—Thi)Et COOH
39 H 1,1—di(2—Thi)Et COOMe
45 40 H 1,1—di(2—Thi)Et COOCH2Opiv
41 H l,l-di(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt
42 H 1,1—di(2—Thi)Et COOMod
43 H l,l-di(2-Thi)Et COONa
44 H Bzhy COOMe
50 45 H Bzhy COOCH2OPiv
46 H Bzhy COOCH(Me)OCOOEt
47 H Bzhy COOMod
48 H Bzhy COONa
-20CZ 283791 B6
Tabulka 1 - pokračování
5 slouč. č. R1 R2 R3
49 H 1,2-diPhEt COOEt
50 H 1,2-diPhEt CHjOPiv
51 H 1,2—diPhEt COOCH(Me)OCOOEt
52 H 1,2-diPhEt COOMod
10 53 H 1,2-diPhEt COONa
54 H 1,2-diPhEt COOPhth
55 H 1,1-diPhEt COOMe
56 H 1,1—diPhEt COOEt
57 H 1,1-diPhEt COOCH2OPiv
15 58 H 1,1-diPhEt COOCH(Me)OCOOEt
59 H 1,1-diPhEt COOMod
60 H 1,1-diPhEt COOPhth
61 H 1,1-diPhEt COONa
62 H 1-Bz-l-PhEt COOH
20 63 H 1,2-diPhPr COOH
64 4-HOBz 4—HOBz COOH
65 4-FBz 4-FBz COOH
66 H 1-Me-l-PhEt COOH
67 H l-Me-l-(2-Thi)Et COOH
25 68 H l-Me-l-(2-Thi)Et COOMe
69 H l-Me-l-(2-Thi)Et COOCH2OPiv
70 H l-Me-l-(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt
71 H l-Me-l-(2-Thi)Et COOMod
72 H 1-Me-l-PhEt COOMe
30 73 H 1-Me-l-PhEt COOCH2OPiv
74 H 1-Me-l-PhEt COOCH(Me)OCOOEt
75 H 1-Me-l-PhEt COOMod
76 H l,l-diMe-2-PhEt COOH
77 H l-Me-l-(4—HOPh)Et COOH
35 78 H l-Me-l-(4—FPh)Et COOH
79 H l-Me-l-(4-NMe2Ph)Et COONa
80 H di(2-Fur)CH- COOH
81 H 4,4’-diHOBzhy COOH
82 H l,2-bis(4-HOPh)Et COOH
40 83 H 1,2-bis(4-HOPh)-1 -MeEt COOH
84 iPr Bz COOH
85 Et Bz COOH
86 Me Bz COOH
87 iBu Bz COOH
45 88 iPr 4-FBz COOH
89 iPr 4-ClBz COOH
90 iPr 4-MeBz COOH
91 iPr 4-MeOBz COOH
92 iPr 4-HOBz COOH
50 93 2-ThiMe 2-ThiMe COOH
94 2-ThiMe Bz COOH
95 H Bzhy COOEt
-21 CZ 283791 B6
Tabulka 1 - pokračování
5 slouč. č. R1 R2 R3
96 H Bzhy COOCHiOPiv
97 H Bzhy COOCH(Me)OCOOEt
98 H Bzhy COOMod
99 H Bzhy COONa
10 100 Bz Bz COOMe
101 Bz Bz COOEt
102 H di(2-Thi)CH- COOMe
103 H di(2-Thi)CH- COOEt
104 H di(2-Thi)CH- COOCH2OPív
15 105 H di(2-Thi)CH- COOCH(Me)OCOOEt
106 H di(2-Thi)CH- COOMod
107 H di(2-Thi)CH- COONa
108 H 2-(4—MePh)-l-PhEt COOMe
109 H 2-(4-MePh)-l-PhEt COOEt
20 110 H 2-(4-MePh)-l-PhEt COOCH,OPiv
111 H 2-(4-MePh)-l-PhEt COOCH(Me)OCOOEt
112 H 2-(4-MePh)-l-PhEt COOMod
113 H 2-(4—MePh)-l-PhEt COONa
114 H 1,1—diPhEt COOMe
25 115 H 1-Me-l-PhEt COOEt
116 H 1-Me-l-PhEt COOCH2OPiv
117 H 1-Me-l-PhEt COOCH(Me)OCOOEt
118 H 1-Me-l-PhEt COOMod
119 H 1-Me-l-PhEt COONa
30 120 H l-Me-l-(2-Thi)Et COOEt
121 H l-Me-l-(2-Thi)Et COOCH2OPiv
122 H l-Me-l-(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt
123 H l-Me-l-(2-Thi)Et COOMod
124 H l-Me-l-(2-Thi)Et COONa
35 125 H l,l-diMe-2-PhEt COOMe
126 H 4,4’-diMeOBzhy COOMe
127 H 4—HOBzhy COOH
128 H 4-HOBzhy COOMe
129 H 4—HOBzhy COOEt
40 130 H 4—HOBzhy COOCHiOPiv
131 H 4-HOBzhy COOCH(Me)OCOOEt
132 H 4-HOBzhy COOMod
133 H 4-HOBzhy COONa
134 H 4-MeOBzhy COOEt
45 135 H 4-MeOBzhy COONa
136 H 4-MeOBzhy COOMe
137 H 4-MeOBzhy COOCH,OPiv
138 H 4-MeOBzhy COOCH(Me)OCOOEt
139 H 4-MeOBzhy COOMod
50 140 H 4-ClBzhy COOH
141 H 4—ClBzhy COOMe
142 H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COOH
-22CZ 283791 B6
Tabulka 1 - pokračování
5 slouč. Č. R1 R2 R3
143 H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COOMe
144 H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COOEt
145 H l-(4—MeOPh)-l-MeEt COOCH2OPiv
146 H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COOCH(Me)OCOOEt
10 147 H l-(4-MeOPh)-1 -MeEt COOMod
148 H 1 -(4-MeOPh)-1 -MeEt COONa
149 H l-(3,5-diMeOPh)-l-MeEt COOH
150 H l-(3,5-diMeOPh)-l-MeEt COOMe
151 H l-(4-FPh)-l-MeEt COOEt
15 152 H l-(4-FPh)-l-MeEt COOCH2OPiv
153 H l-(4-FPh)-l-MeEt COOCH(Me)OCOOEt
154 H l-(4-FPh}-l-MeEt COOMod
155 H l-(4-FPh)-l-MeEt COONa
156 H l-(4-FPh)-l-MeEt COOMe
20 157 H l-(4-AcNHPh)-l-MeEt COOH
158 H l-<4-AcNHPh)-l-MeEt COOMe
159 H Ph2N- COOH
160 H Ph2N- COOMe
161 H Ph2N- COOEt
25 162 H Ph2N- COOCH2OPiv
163 H Ph2N- COOCH(Me)OCOOEt
164 H Ph2N- COOMod
165 H Ph2N- COONa
166 H l-Me-l-(3-MeOPh)Et COOH
30 167 H l-Me-l-(3-MeOPh)Et COOMe
168 H l-Me-l-(2-MeOPh)Et COOH
169 H l-Me-l-(2-MeOPh)Et COOMe
170 H 2,2-diPhEt COOH
171 H 3,3-diPhEt COOH
35 172 H Bzhy COOEt
173 H Bzhy COOMe
174 H Bzhy COOCH2OPiv
175 H Bzhy COOCH(Me)OCOOEt
176 H Bzhy COOMod
40 177 H Bzhy COONa
178 H l-Me-l-(2-Fur)Et COOH
179 H l-Me-l-(2-Fur)Et COOMe
180 H 1-Me-l-PhEt CONHSO2Me
181 H l-Me-l-(2-Thi)Et CONHSO2Me
45 182 H l-Me-l-(4-MeOPh)Et CONHSO2Me
183 H l-Me-l-(3-Thi)Et CONHSO2Me
184 H l-Me-l-(4-NMe2Ph)Et CONHSO2Me
185 H l-Me-l-(4—FPh)Et CONHSO2Me
186 H l-Me-l-(4-MePh)Et CONHSO2Me
50 187 H l-Me-l-(4-CIPh)Et CONHSO2Me
188 H Bzhy CONHSO2Me
189 H Bzhy CONHSO2Et
190 H l-Me-l-(4-NMe2Ph)Et COOH
-23CZ 283791 B6
Tabulka 1 - pokračování
slouč. č. R* R2 R3
191 H l-Me-l-(3-Thi)Et COOH
192 H l-Me-l-(3,4-diMeOPh)Et COOH
193 H l-Me-l-(4-ClPh)Et COOH
194 H l-Me-l-(4-EtOPh)Et COOH
195 H 1-Et-l-PhPr COOH
196 H l-Me-l-(4-MePh)Et COOH
197 H l-Me-l-(3,4,5-triMeOPh)Et COOMe
198 H l-HOMe-l-(4-MeOPh)Et COOH
199 H l-HOOC-l-(4-MeOPh)Et COOH
200 H l-Me-l-(3,4,5-triMeOPh)Et COOH
201 H l-Me-l-(3,5-diNMe2Ph)Et COOH
Z těchto jsou typickými sloučeninami, sloučeniny číslo 1, 2, 4, 5, 8, 9, 12, 14, 17, 19, 22, 27, 28, 29, 31, 33, 45, 48, 50, 64, 66, 67, 69, 73, 76, 78, 79, 82, 86, 88, 127, 130, 140, 142, 145, 149, 152, 157, 159, 166, 168, 178, 180, 182, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 200 a 201, další typické látky jsou sloučeniny č. 1, 2, 4, 5, 12, 14, 22, 27, 28, 31, 64, 66, 67, 76, 78, 127, 142, 145, 149, 159, 166, 168, 178, 190, 192, 194, 195, 197, 200 a 201.
Typickými sloučeninami jsou i sloučeniny č.:
1. kyselina 17-/N-( 1,2-difenylethyl)karbamoyl/androsta—3,5-dien-3-karboxylová,
2. kyselina 17-/N-(difenylmethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,
14. kyselina 17-/N-(4,4’-dimethoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,
66. kyselina 17-/N-( l-methyl-l-fenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,
67. kyselina 17-/N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karbo- xylová,
78. kyselina 17-/N-/l-(4—fluorfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,
127. kyselina 17beta-/N-(4-hydroxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,
149. kyselina 17-/N-/l-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylfenyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxyíová.
159. kyselina 17-/N-(difenylamino)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,
166. kyselina 17-/N-/l-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová,
168. kyselina 17-/N-/l-(2-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová,
178. kyselina 17-/N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)karbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová,
190. kyselina 17-/N-/l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methyl-ethyl/karbamoyl/androsta-
3,5-dien-3-karboxylová,
-24CZ 283791 B6
192. kyselina 17-/N-/1 -(3,4-dimethoxyfeny 1)-1 -methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxylová,
194. kyselina 17-/N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová, a
200. kyselina 17-/N-/l-methyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-ethyl/karbamoyl/androsta-3,5dien-3-karboxylová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny řadou metod dobře ve výrobě známých sloučenin tohoto typu. Například v obecných pojmech mohou být připraveny tak, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VI
ve kterém R1 a R2 mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny vzorce Ia
ve kterém R1 a R2 mají svrchu uvedený význam, a popřípadě se převede karboxyskupina v poloze 3 na jakoukoli jinou skupinu ve významu R3 ve sloučenině vzorce I a popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia převede na sůl nebo na ester.
Postup je podrobněji uveden v následujícím schématu A:
-25CZ 283791 B6
Reakční schéma A
(ΠΙ)
stupeň 3
HNR1R2 (V)
(Ia)
-26CZ 283791 B6
Ve svrchu uvedených vzorcích R1, R2 a R3 mají význam definovaný svrchu, a
R5 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, výhodně alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takovou jako skupiny, svrchu příklady uvedené ve vztahu k R1, nebo skupinu vzorce -SiRaRbRc, ve které Ra, Rb a Rc mají svrchu definovaný význam.
Ve stupni Al tohoto reakčního schématu, se získá sloučenina obecného vzorce ΙΠ tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce Π s dialkylkyanofosfátem, ve kterém arylová skupina může být jak definováno a příklady uvedeno ve vztahu k substituentům na R2, v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyanidu alkalického kovu a pak se uvede do reakce výsledný ester kyseliny fosforečné s kyselinou.
Není žádné určité omezení pokud jde o užitý kyanid alkalického kovu, a jakékoli kyanidy alkalických kovů běžně užívané v reakcích tohoto typu se mohou použít. Příklady takových sloučenin zahrnují kyanid lithný, kyanid sodný a kyanid draselný, z nichž se dává přednost kyanidu lithnému.
Podobně zde není žádné určité omezení pokud je o povahu užitého dialkyl— nebo diarylkyanofosfátu, a příklady zahrnují dimethylkyanofosfát, diethylkyanofosfát, difenylkyanofosfát, a ditolylkyanofosfát, z nichž se dává přednost diethylkyanofosfátu nebo difenylkyanofosfátu.
Užité kyseliny v druhé části tohoto stupně nejsou rovněž pro vynález kritické a příklady zahrnují Lewisovy kyseliny, jako fluorid boritý, komplexy fluoridu boritého a diethyletheru, chlorid zinečnatý, chlorid hlinitý a chlorid cíničitý, ze kterých se dává přednost fluoridu boritému nebo komplexu fluoridu boritého a diethyletheru.
Reakce se obvykle a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že alespoň do jisté míry může reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, a halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, z nich se pro prvou reakci dává přednost etherům a pro druhou reakci aromatickým uhlovodíkům.
Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná zvolená reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit první stupeň reakce při teplotě od -20 do 50 °C, mnohem výhodněji od 0 do 30 °C, druhý stupeň reakce uskutečnit při teplotě od -50 do 50 °C, mnohem výhodněji od -20 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude obvykle dostatečné pro první stupeň reakce doba od 5 minut do 5 hodin, mnohem výhodněji od 10 minut do 1 hodiny, zatímco druhý stupeň reakce bude obvykle stačit doba od 30 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 5 hodin.
Po ukončení každé z těchto reakcí mohou žádané sloučeniny být izolovány z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučenin spočívá v tom, že se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku, přidá se voda ke zbytku, a směs se extrahuje s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt je pak sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, potom je rozpouštědlo odstraněno destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými způsoby, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými postupy, zejména chromatografií na sloupci. Avšak je také možné, že ve vhodných případech použít produktu z prvního nebo druhého stupně v další reakci bez jakékoli izolace nebo čištění.
-27CZ 283791 B6
Sloučenina vzorce Π a sloučenina vzorce ΙΓ, které jsou užity jako výchozí materiály v reakčních schématech A a B, jsou známé nebo mohou být připraveny podle známých metod, tj. jak popsáno v J. Med. Chem., 27, 1690 (1984), a J. Med. Chem., 29, 2298 (1986).
Ve stupni A2, je připravena sloučenina vzorce IV hydrolýzou sloučeniny vzorce III zásadou v inertním rozpouštědle.
Není žádné určité omezení pokud jde o povahu zásady za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na ostatní části molekuly. Příklady vhodných zásad zahrnují hydroxidy alkalických kovů, ío jako hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, a uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan lithný, uhličitan draselný a uhličitan sodný, z těch se dává přednost hydroxidům alkalických kovů.
Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti inertního rozpouštědla, jehož povaha 15 není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako methanol, ethanol a butanol, glykoly a glykolethery, jako ethylenglykol, propylenglykol a ethylenglykoldimethylether, voda, a směsi jakýchkoli dvou nebo více z těchto rozpouštědel, dává se přednost alkoholům.
Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od 0 do 150 °C, mnohem výhodněji od 30 do 100 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině 25 případů, bude obvykle dostatečná doba od 1 hodiny do 50 hodin, mnohem výhodněji od 3 hodin do 20 hodin.
Po ukončení reakce se žádaná sloučenina může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup pro získání sloučeniny spočívá vtom, že se odstraní 30 rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku, přidá se vodný roztok kyseliny, jako je zředěná kyselina chlorovodíková, k okyselení zbytku, výsledná směs se extrahuje s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako methylenchlorid, extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odstraní destilací, čímž se získá žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo 35 různými chromatografickými postupy, zejména chromatografií na sloupci.
Stupně Al a A2 se mohou uskutečnit, je-li třeba, v obráceném pořadí, tj. zavedení kyanoskupiny (stupeň Al) se může uskutečnit před nebo po hydrolýze (stupeň A2).
Ve stupni A3 se připravuje sloučenina vzorce VI tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV nebo její reaktivní derivát se sloučeninou vzorce V. Tato reakce se může uskutečnit použitím běžných metod dobře známých v oboru syntesy peptidů, jako je acylhalogenidová metoda, azidová metoda, použití aktivního esteru, metoda směsného anhydridu kyseliny a kondenzační metoda.
Acylhalogenidová metoda se může uskutečnit takto: sloučenina vzorce IV se uvede do reakce s halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle při vhodné teplotě a potom se výsledná sloučenina uvede do reakce s aminosloučeninou vzorce V podle metody popsané například v japonské patentové přihlášce Kokai č. ho 54-145669 (evropský patentový spis č. 4949A).
Ze svrchu uvedených metod se azidová metoda může uskutečnit takto: sloučenina vzorce IV nebo její ester se uvede do reakce s hydrazinem v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, při vhodné teplotě, čímž vznikne hydrazid aminokyseliny, který se potom
-28CZ 283791 B6 uvede do reakce se sloučeninou kyseliny dusité, čímž dojde k přeměně na azidovou sloučeninu. Tato azidová sloučenina se pak uvede do reakce s aminosloučeninou vzorce V.
Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užité sloučeniny kyseliny dusité a jakákoli taková sloučenina obvykle užívá v tomto typu reakcí se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují dusitany alkalických kovů, jako dusitan sodný, alkyldusitany, jako isoamylnitrit.
Reakce hydrazidu se sloučeninou kyseliny dusité se vhodně provádí v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako amidy, jako dimethylformamid a dimethylacetamid, sulfoxídy, jako dimethylsulfoxid, a pyrrolidony, jako N-methylpyrrolidon. Následující stupeň reakce s aminosloučeninou vzorce V je obvykle uskutečněn v jedné reakční směsi. Reakce se budou uskutečňovat v širokém rozmezí teplot a zvolená přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci se sloučeninou kyseliny dusité při teplotě v rozsahu od -50 do 0 °C a reakci s aminosloučeninou vzorce V při teplotě v rozsahu od -10 do 10 °C. Čas potřebný pro reakci se může stejně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostatečné období od 5 minut do 1 hodiny pro předchozí stupeň a období od 10 hodin do 5 dnů bude obvykle stačit pro poslední stupeň.
Metoda s použitím aktivního esteru se může uskutečnit podle metody popsané v japonské patentové přihlášce Kokai č. Hei 2-172999 (evropský patentový spis č. 478 066A), japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 4-228096, (evropský patentový spis č. 367 592A), nebo také v evropském patentovém spisu č. 85301122, tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV s aktivním esterifikačním činidlem k získání aktivního esteru, který je potom uveden do reakce s aminosloučeninou vzorce V.
Tyto dvě reakce se výhodně uskutečňují v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, ethery, jako diethylether a tetrahydrofuran, amidy, jako dimethylformamid a dimethylacetamid, nitrily, jako acetonitril a aminy, jako pyridin a triethylamin.
Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého aktivního esterifíkačního činidla a příklady vhodných sloučenin zahrnují N-hydroxysloučeniny, jako N-hydroxysukcinimid, 1hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norboman-2,3-dikarboximid, a disulfídové sloučeniny, jako dipyridyldisulfid. Aktivní esterifikační reakce se výhodně uskutečňuje v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.
Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozmezí teplot, přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit aktivní esterifikační reakci při teplotě v rozsahu od -10 do 100 °C a reakci mezi aktivní esterovou sloučeninou a aminem vzorce V při teplotě kolem teploty místnosti. Čas potřebný pro reakce se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude obvykle dostatečná doba od 30 minut do 80 hodin pro každou reakci. Tyto reakce se také mohou uskutečnit v přítomnosti dimethylaminopyridinu.
Metoda s použitím směsného anhydridu kyseliny je uskutečňována tak, že se připraví směsný anhydrid kyseliny sloučeniny vzorce IV a pak se uvede do reakce směsný anhydridu kyseliny s aminem vzorce V.
-29CZ 283791 B6
Reakce pro přípravu směsného anhydridu kyseliny se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV s činidlem schopným vytvořit směsný anhydrid kyseliny, jako je alkylhalogenmravenčan s 1 až 6 atomy uhlíku, jako ethylchlormravenčanu nebo isobutylchlormravenčanu, alkanoylhalogenid se 2 až 5 atomy uhlíku, jako pivaloychlorid, dialkylkyanofosfát s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako diethylkyanofosfát, nebo diarylkyanofosfát, jako difenylkyanofosfát. Reakce se obvykle a výhodně uskutečňuje v inertním rozpouštědle, tj. v jediném nebo více ze svrchu uvedených halogenovaných uhlovodíků, amidů a etherů.
Reakce se výhodně uskutečňuje v přítomnosti organického aminu, jako je triethylamin nebo Nmethylmorfolin.
Reakce se uskutečňuje v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od -10 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude obvykle postačovat doba od 30 minut do 20 hodin.
Reakce mezi výsledným směsným anhydridem kyseliny a aminem vzorce V je výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle, tj. jedním nebo více ze svrchu uvedených amidů nebo etherů, v přítomnosti organického aminu, jako triethylamin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin nebo Nmethylmorfolin, při vhodné teplotě od 0 do 80 °C, pro reakci bude obvykle dostatečná doba od 1 do 30 hodin.
Reakce se také může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV, aminosloučenina vzorce V a činidlo pro vytváření směsného anhydridu kyseliny současně.
Kondenzační metoda se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV a amin vzorce V přímo v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklodiimidu, karbonyldiimidazolu nebo l-methyl-2-chlorpyridiniumjodidu/triethylaminu. Tato reakce se uskutečňuje stejným způsobem jak svrchu popsáno pro přípravu aktivního esteru.
Sloučenina vzorce VI se může rovněž připravit snadno a v dobrém výtěžku uvedením do reakce sloučeniny vzorce IV s aminem vzorce V v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a v přítomnosti sulfonylové sloučeniny vzorce
Rd - SO2X nebo (Rd - SO2)2O kde
Rd znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kamíýlovou skupinu, isokyanovou skupinu nebo arylovou skupinu mající 6 až 10 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná alkylovými skupinami majícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenovým atomem, a
X znamená atom halogenu.
Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid, a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, a halogenované
-30CZ 283791 B6 uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform a dichlorethan, z těch se dává přednost halogenovaným uhlovodíkům.
Alternativně se také jako rozpouštědlo může použít velký přebytek kapalného aminu, jako triethylamin nebo pyridin a tyto aminy mohou zároveň sloužit jako zásada.
Není zde žádné určité omezení pokud jde o užitou zásadu, a jakákoliv zásada obvykle užívaná v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují organické aminy, jako triethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,Ndiethylanilin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, chinolin, l,5-diazabicyklo/4.3.0/nona-5en (DBN) a l,8-diazabicyklo/5.4.0/-undec-7-en (DBU), z nich se dává přednost triethylaminu, Ν,Ν-diethylanilinu nebo pyridinu. Je také možné užít dvě nebo více ze svrchu uvedených zásad v této reakci současně.
Výhodné sloučeniny vzorce (RdSC>2)20 zahrnují anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny ethansulfonové, anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, anhydrid kyseliny ethansulfonové, anhydrid kyseliny benzensulfonové, anhydrid kyseliny toluensulfonové a anhydrid kyseliny kafřosulfonové, z nichž jsou nejvýhodnější anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, anhydrid kyseliny benzensulfonové a anhydrid kyseliny toluensulfonové.
Reakce bude probíhat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -70 do 50 °C, mnohem výhodněji od -50 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se může rovněž široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostatečná doba od 15 minut do 20 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 10 hodin.
Tato reakce se může výhodněji uskutečnit rozpuštěním sloučeniny vzorce IV a od 1 do 10 ekvivalentů zásady v inertním rozpouštědle, a pak přidáním od 1 do 5 ekvivalentů sulfonylové sloučeniny a od 1 do 5 ekvivalentů aminu vzorce V buď v tomto pořadí, nebo v obráceném pořadí do této směsi.
Odpovídající amidosloučenina vzorce VI se může také získat svrchu uvedenou reakcí, ale s užitím dimethylformamidfosforyloxychloridu nebo Vilsmeierova činidla, jako je chlormethylendimethyliminiumchlorid, namísto sulfonylové sloučeniny.
Tato reakce může být mnohem výhodněji uskutečněna rozpuštěním sloučeniny vzorce IV a od 1 do 5 ekvivalentů Vilsmeierova činidla v inertním rozpouštědle a pak přidáním od 1 do 10 ekvivalentů zásady a od 1 do 5 ekvivalentů aminu vzorce V k této směsi.
Ve stupni A4 se sloučenina vzorce la, která je sloučeninou I, ve které R3 znamená karboxyskupinu, připravuje hydro lyžováním sloučeniny vzorce VI. Je-li to požadováno, může být skupina R3 přeměněna ve stupni A5 na jakoukoliv jinou skupinu zahrnutou v definici R3 chráněním karboxyskupiny výsledné karboxylové kyseliny nebo sulfonylamidací výsledné karboxylové kyseliny.
Hydrolýza ve stupni A4 se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce VI se zásadou v inertním rozpouštědle. Příklady zásad a inertních rozpouštědel, která mohou být užita jsou v podstatě stejné jako ty, které byly užity ve svrchu uvedeném stupni A2, avšak výhodným inertním rozpouštědlem je glykol.
Reakce je možno uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční zvolená teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od 50 do 200 °C, mnohem výhodněji od 100 do 200 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit
-31 CZ 283791 B6 v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostatečná doba od 3 hodin do 50 hodin, mnohem výhodněji od 6 hodin do 20 hodin.
Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný izolační postup tvoří odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, a přidání vodné kyseliny, jako zředěné kyseliny chlorovodíkové, ke zbytku kjeho okyselení. Výsledná směs se pak může extrahovat s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je methylenchlorid. Potom se extrakt suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje k získání žádané sloučeniny. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografíckými technikami, zejména chromatografíí na sloupci.
Jestliže R| nebo R2 zahrnují alkanoylaminoskupinu, mohou být obě skupiny hydrolyzovány v průběhu této hydrolyzační reakce. V takovém případě, odpovídající aminosloučenina může být přeměněna, je-li třeba, na alkanoylamidosloučeninu běžnými prostředky. Tato reakce se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce odpovídající aminosloučenina s alkanoylhalogenidem jako acetylchloridem, acetylbromidem, propionylchloridem, butyrylchloridem nebo isobutyrylchloridem nebo se směsným anhydridem kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny máselné nebo kyseliny isomáselné. Reakce se může uskutečnit stejným způsobem jako je popsaný pro reakci směsného anhydridu kyseliny s aminem ve stupni A3.
V případě, že Ri nebo R2 zahrnují alkoxykarbonylovou skupinu, tyto skupiny mohou být hydrolyzovány, aby vznikla odpovídající karboxylová kyselina. Je-li třeba, může pak být kyselina přeměněna na alkylester běžnou esterifikační reakcí, která se může uskutečnit stejným způsobem jako reakce chránící karboxyskupinu popsaná níže, kde je použit přibližně jeden ekvivalent esterifikačního činidla a výsledná směs se dělí k získání žádané sloučeniny.
Reakce chránící karboxyskupinu se může uskutečnit v přítomnosti organické nebo anorganické zásady metodami dobře známými v oboru syntetické organické chemie. Například je běžně a výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, a ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan. Mnohem výhodněji se uvede do reakce sůl alkalického kovu, jako je sodná nebo draselná sůl, odpovídající karboxylová kyselina vzorce Ia se sloučeninou vzorce VIII
R6-Y (VIII) kde
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část i alkylová část mají od 1 do 6 atomů uhlíku,
-32CZ 283791 B6 alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylové části a alkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku, fenacylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část i alkylová část mají od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthiomethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthiomethylovou skupinu mající 6 až 10 atomů uhlíku varylové části, která může být taková jak je definováno a příklady uvedeno ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R1, alkylsulfonylalkylová skupina, ve které oba alkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku a která je popřípadě substituována atomem halogenu, arylsulfonylalkylová skupina, ve které arylová skupina může mít význam definovaný a příklady svrchu uvedený ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R1 a je výhodně nesubstituovaná nebo je alkylem substituovanou arylovou skupinou, a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, to je jak svrchu definována a příklady uvedena ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných Rl, skupina vzorce -SiRaRbRc, kde Ra, Rb a Rc mají svrchu definovaný a příklady uvedený význam, alkanoyloxyalkylová skupina, ve které alkanoylové i alkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylová skupina, ve které cykloalkanová část má od 5 o 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina, ve které alkoxylová část i alkylová část mají od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylová skupina, ve které cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, /5-aryl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylová skupina, ve které arylová část může mít význam jak definováno a příklady svrchu uveden ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách reprezentovaných R1 a je výhodně nesubstituovaná nebo je alkylem substituovanou arylovou skupinou a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo ftalidylová skupina, a
Y znamená atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, nebo sulfonyloxyskupinu, jako je methansulfonyloxy-, ethansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- nebo trifluormethansulfonyloxyskupina.
-33 CZ 283791 B6
Alternativně je-li ochranná skupina na karboxyskupině alkylovou skupinou, ochranná reakce se může uskutečnit uvedením do reakce odpovídající karboxylové kyseliny s dialkylsulfátem majícím od 1 do 6 atomů uhlíku valkylových částech, jako dimethylsulfát nebo diethylsulfát, nebo s diazoalkanem majícím od 1 do 6 atomů uhlíku, jako diazomethan, diazoethan nebo diazopropan.
Příklady vhodných zásad zahrnují hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, a organické aminy, jako triethylamin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin nebo N-methylmorfolin.
Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotách v rozsahu od -20 do 50 °C, mnohem výhodněji od 0 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude dostatečná doba od 30 minut do 5 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 3 hodin.
Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, přidání vody ke zbytku a extrahování výsledné směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt může být potom sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo oddestiluje, aby vznikla žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Sulfonylamidační reakce se může uskutečnit uvedením do reakce odpovídající karboxylové kyseliny s aktivním esterifíkačním činidlem, aby se připravil aktivní ester, a pak uvedením tohoto aktivního esteru do reakce se sloučeninou vzorce IX
MHNSO2R4 (IX) kde
R4 má svrchu definovaný význam, a
M znamená alkalický kov, jako sodík nebo draslík.
Reakce při přípravu aktivního esteru se může uskutečnit podobným způsobem jak je popsáno svrchu ve stupni A3. Sloučenina vzorce IX se může připravit běžnými způsoby, například uvedením do reakce odpovídajícího sulfonamidu salkoxidem alkalického kovu, jako methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, při vhodné teplotě, po přiměřenou dobu, tj. od 10 minut do 3 hodin, normálně v inertním rozpouštědle, jako jsou rozpouštědla dále navrhovaná pro reakci mezi aktivním esterem a sloučeninou vzorce IX.
Reakce mezi aktivním esterem a sloučeninou vzorce IX se může uskutečnit uvedením do reakce tohoto sloučenin v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethyifosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, a ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan.
Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od -20 do 100 °C, mnohem
-34CZ 283791 B6 výhodněji od 0 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostačovat doba od 5 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 10 minut do 3 hodin.
Po ukončení reakce žádaná sloučenina se může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny sestává z odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, přidání vody ke zbytku a extrahování výsledné směsi s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetát. Potom co byl extrakt sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se může oddestilovat, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba výsledná sloučenina, může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografíckými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Sloučeniny, ve kterých R2 znamená alkylovou skupinu obsahující hydroxy- nebo karboxysubstituent kromě arylového nebo aromatického substituentu, se mohou připravit stejnými postupy, jak jsou popsány ve svrchu uvedených stupních, ale s užitím odpovídajícím aminosloučeniny vzorce V ve stupni A3, takové sloučeniny se také mohou připravit oxidací in vivo jako výsledek normálního metabolismu u savců.
Alternativní metoda pro přípravu sloučeniny vzorce VI, připravené jak svrchu popsáno ve stupni A3, je popsána v následujícím reakčním schématu B:
-35CZ 283791 B6
stupeň B2
(VI)
Ve svrchu uvedených vzorcích R1 a R2 mají svrchu definovaný význam.
Ve stupni B1 se sloučenina vzorce VII připravuje tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce ΙΓ s aminosloučeninou vzorce V. Tato reakce je v podstatě stejná a může být uskutečněna 10 s použitím stejných reakčních složek jako ve stupni A3 reakčního schématu A.
Ve stupni B2 je sloučenina vzorce VI připravena kyanací sloučeniny vzorce VH. Tato reakce je v podstatě stejná a může být uskutečněna s použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako ve stupni Al reakčního schématu A.
-36CZ 283791 B6
Sloučenina vzorce VI’
kde
R a R’ mohou být stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako jsou skupiny popsané a svrchu příklady uvedené ve vztahu kR1, se může připravit uvedením do reakce sloučeniny vzorce II’ se sloučeninou vzorce V’
HNRR’ (V’) kde R a R’ mají svrchu uvedený význam, jak je popsáno ve stupni B1 a stupni B2 reakčního schématu B. Tato sloučenina vzorce VI’ se může hydrolýzou přeměnit na sloučeninu vzorce X
kde R a R’mají svrchu uvedený význam. V souhlasu s tím je sloučenina vzorce VI’ dobrým meziproduktem pro přípravu sloučeniny vzorce X. Tato reakce je v podstatě stejná jako reakce ze stupně A4 v reakčním schématu A a může se uskutečnit pomocí stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Výhodnými sloučeninami vzorce VI’ jsou takové, ve kterých R znamená atom vodíku a R’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ve které R a R’ jsou stejné nebo různé a
-37CZ 283791 B6 každý znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a mnohem výhodnější sloučeniny jsou ty, ve kterých R znamená atom vodíku a R’ znamená terc.butylovou skupinu, nebo R a R’ jsou stejné a každý znamená ethylovou nebo isopropylovou skupinu.
Sloučeniny vzorce VI a VI’ jsou nové sloučeniny užitečné jako meziprodukty v přípravě sloučenin I a dalších aktivních sloučenin tohoto typu a také tvoří část tohoto vynálezu.
Aminosloučenina vzorce V, užitá jako výchozí materiál v různých svrchu uvedených reakcích, je známá nebo může být připravena známými metodami, například (Synthesis, 593 (1976), J. Org. ío Chem., 36, 305 (1971), Angew. Chem., 82, 138 (1970), Synthesis, 24 (1978), Synthetic.
Commun., 18, 777 (1988), Synthetic Commun., 18, 783 (1988), Organic Reaction, 3, 337 (1946), Org. Synthesis, 51, 48 (1971), Tetrahedron, 30,2151 (1974), J. Org. Chem., 37, 188 (1972)).
Aminosloučenina vzorce V, ve které R2 znamená alkylovou skupinu mající hydroxy- nebo 15 karboxy-substituent kromě arylového nebo aromatického heterocyklického substituentu se mohou připravit běžnými způsoby velmi dobře známými v oboru.
Například určité aminosloučeniny vzorce V se mohou připravit jak je popsáno v následujících schématech C, D e E:
Reakční schéma C:
R6 N=ď ho' V
R6
I HjN—C—H r7 (NU)
Reakční schéma D:
R6COOR8 + (xm)
R8MgBr (XIV)
R8
R8
N3 (XVI)
R8
R6--OH
R8 (XV)
R8
R6--NH,
R8 (xvn)
-38CZ 283791 B6
Reakční schéma E:
R8
R6--COOH ----►
R8 (xvm)
R8
-----*- R6--CON3
R8
R8
R6--COOCOOR*
R8 (XIX)
(XX)
R8
Ró—l—NH2 R8 (XVH)
V těchto vzorcích:
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a mohou být jakékoliv z arylových skupin definovaných a svrchu příklady uvedených ve vztahu k R2,
R8 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jak je svrchu definována a příklady uvedena ve vztahu k Rl, a
R9 znamená esterový zbytek, například jak je svrchu popsáno ve vztahu k ochranným skupinám pro R3, ale výhodně alkylovou skupinu.
Reakce v reakčním schématu C se může uskutečnit s použitím chloridu titanitého, podle metody popsané v Synthetic Communications, 18, str. 777 (1988).
Reakce v reakčním schématu D obsahují Grignardovu reakci, azidaci hydroxyskupiny ve výsledné sloučenině XV a redukci, v tomto pořadí, podle metody popsané v Synthesis, str. 24 (1978).
Reakce v reakčním schématu E sestávají z tvorby aktivního karbonáru reakce vytvářející azid kyseliny, isokyanát vytvářející reakce a hydrolýzy isokyanátu v tomto pořadí, podle metody popsané v Joumal of Organic Chemistry, 45, str. 415 (1980).
Další alternativní metoda pro přípravu sloučenin vzorce I ze sloučenin vzorce VI je popsána v následujícím schématu F:
-39CZ 283791 B6
Reakční schéma F:
(XXH)
(D
Ve svrchu uvedených vzorcích R1, R2 a R3 mají svrchu uvedený význam.
Ve stupni F1 je připravena sloučenina vzorce XXII redukcí kyanoskupiny sloučeniny vzorce VI k získání aldehydové skupiny.
Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého redukčního činidla a jakékoli redukční činidlo běžně užívané v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových redukčních činidel zahrnují redukční Činidla organického aluminiumhydridového typu, jako di(isobutyl)aluminiumhydrid a di(methoxyethoxy)aluminiumdihydrid sodný.
Reakce se obvykle a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, dichlorethan a chloroform, a amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -100 do 30 °C, mnohem výhodněji od -10 do 20 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci stačit doba od 30 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 5 hodin.
-40CZ 283791 B6
Po ukončení reakce se žádaná sloučenina vzorce ΧΧΠ může získat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří přidání vody pro hydro lýzu, je-li to vhodné, upravení pH směsi na hodnotu v rozsahu od kyselosti nebo neutrality, je-li přítomna sraženina, odstranění sraženiny filtrací, přidání vody ke zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt je pak sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba výsledná sloučenina se dále může čistit běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografíí na sloupci.
Ve stupni F2, sloučenina vzorce I, která je sloučeninou podle vynálezu, je připravena oxidací aldehydové skupiny sloučeniny vzorce XXII na karboxyskupinu a pak chráněním nebo sulfonylamidací získané karboxyskupiny, stejným způsobem jak je popsáno ve stupni A4 reakčního schématu A.
Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého oxidačního činidla a jakékoliv oxidační činidlo užívané v oxidačních reakcích pro přeměnu aldehydové skupiny na karboxyskupinu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují anorganická kovová oxidační činidla, například oxidy manganu, jako manganistan draselný nebo oxid manganičitý, oxidy ruthenia, jako oxid rutheničelý, seleniové sloučeniny, jako oxid seleničitý, sloučeniny železa, jako chlorid železa, osmiové sloučeniny, jako oxid osmičelý, sloučeniny stříbra, jako oxid stříbrný, sloučeniny kyseliny chromové, jako chroman draselný, komplex anhydridu kyseliny chromové a kyseliny sírové nebo komplex anhydridu kyseliny chromové a pyridinu, a ceriové sloučeniny, jako ceriumamoniumnitrátu (CAN), a anorganická oxidační činidla, například molekuly halogenů, jako molekuly chloru, bromu a jodu, kyseliny jodisté, jako jodistan sodný, ozon, vodný peroxid vodíku, sloučeniny kyseliny dusité, jako kyselina dusitá, chlorečnanové sloučeniny, jako chlorečnan draselný a chlorečnan sodný, sloučeniny kyseliny persírové, jako persíran draselný a persíran sodný. Nejvýhodnější z nich jsou sloučeniny kyseliny chromové, jako chroman draselný, komplex anhydridu kyseliny chromové, kyseliny sírové a komplex anhydridu kyseliny chromové-pyridinu, sloučeniny ceria, jako ceriumamoniumnitrát (CAN), chlorečnanové sloučeniny, jako chlorečnan draselný a sodný, sloučeniny stříbra, jako oxid stříbrný.
Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že alespoň do jisté míry může reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, dichlorethan a chloroform, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol a isoamylalkohol, zředěné vodné kyseliny, jako vodná kyselina sírová, vodné zásady, jako vodný hydroxid sodný, vodu, ketony, jako aceton a methylethylketon, organické zásady, jako pyridin, a nitrily, jako acetonitril.
Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 30 °C, mnohem výhodněji od 0 do asi teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se také bude široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a výchozích materiálech, užitém rozpouštědle a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci dostatečná doba od 10 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 5 hodin.
Ve svrchu zmíněné oxidační reakci, může být reakce urychlena přidáním k reakční směsi fázového přenosového katalyzátoru, jako je triethylbenzylamoniumchlorid nebo tributylbenzylamoniumbromid.
-41 CZ 283791 B6
Po ukončení reakce se žádaná sloučenina vzorce I může izolovat z reakční směsi běžnými způsoby. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří, je-li to vhodné, upravení pH směsi na hodnotu v rozsahu od kyselosti nebo neutrality, je-li přítomna sraženina, odstranění 5 sraženiny filtrací, přidání vody ke zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetát. Extrakt se potom suší nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako rekrystalizaci nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Ještě další alternativní způsob přípravy sloučenin podle vynálezu vzorce I ze sloučeniny vzorce VII ukazuje následující reakční schéma G:
-42CZ 283791 B6
Reakční schéma G:
stupeň Gl
R5OOC
stupeň G3
(D
Ve svrchu uvedených vzorcích R1, R2, R3 a Y mají svrchu uvedený význam, a
R5 6 znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 10, výhodněji od 1 do 8 a nej výhodněji od 1 do atomů uhlíku, která může být stejná jak svrchu definováno ve vztahu k R5, nebo cykloalkylovou skupinu mající od 5 do 7 atomů uhlíku.
o
Ve stupni Gl, je připravena sloučenina vzorce XXIII náhradou karbonylové skupiny sloučeniny vzorce VII odštěpenou skupinou Y v přítomnosti zásady.
-43 CZ 283791 B6
Není žádné určité omezení pokud jde o povahu reakční složky, užité k zavedení skupiny Y, a jakákoliv složka běžně užívaná v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují trifluormethansulfonylační činidla, jako anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové a N,N-di(trifluormethansulfonyl)anilid, halogenidy fosforité, jako chlorid fosforitý, 5 bromid fosforitý a jodid fosforitý, halogenidy pětinosného fosforu, jako chlorid fosforečný, bromid fosforečný a jodid fosforečný, organické acylhalogenidy, jako oxalylchlorid, fosforečné oxyhalogenidy, jako oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný a oxyjodid fosforečný. Z těch se dává přednost trifluormethansulfonylačním činidlům.
Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady, a zásady běžně užívané v reakcích tohoto typu se mohou použít. Příklady takových sloučenin zahrnují organické aminy, jako triethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, pyridin, N-methylmorfolin, 2,6-di(terc.butyl)—4-methylpyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, chinolin, l,5-diazabicyklo/4.3.0/nona-5-en (DBN) a l,8-diazabicyklo/5.4.0/15 undec-7-en (DBU) a organické zásady kovů, jako butyllithium, lithiumdiisopropylamid a lithium bis(trimethylsilyl)amid.
Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté 20 míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, dichlorethan a chloroform, a amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny 25 hexamethylfosforečné.
Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -50 do 30 °C, mnohem výhodněji od 0 do teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se bude také široce měnit 30 v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě, výchozích materiálech, užitém rozpouštědle a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci dostatečná doba od 10 minut do 8 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 5 hodin.
Po ukončení této reakce, žádaná sloučenina vzorce XXIII se může z reakční směsi shromáždit 35 běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny je tvořen, je-li to vhodné, neutralizací pH, vytvoří-li se sraženina, odstranění sraženiny filtrací, přidání vody ke zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt se potom suší nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba výsledná sloučenina se dále čistí 40 běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různé chromatografické techniky, zejména chromatografie na sloupci.
Ve stupni G2, je připravena sloučenina vzorce XXIV náhradou odštěpné skupiny Y ze sloučeniny vzorce XXIII chráněnou karboxyskupinou vzorce -COOR5. Tato reakce se může 45 uskutečnit uvedením do reakce sloučeniny vzorce XXIII, oxidu uhelnatého a alkoholu, aby vznikla skupina R5, v přítomnosti zásady a katalyzátoru na bázi paladia, a je-li třeba, fosfinu, popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla, podle postupu popsaného například v EP-0465123A, EP-0465141A nebo Joumal of Medicinal Chemistry, 33, 943 (1990).
Není žádné určité omezení pokud je o užitý katalyzátor na bázi paladia, a jakýkoli katalyzátor běžně užívaný v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových katalyzátorů zahrnují tetrakistrifenylfosfinpaladium, bistrifenylfosfinpaladium(II)diacetát a chlorid paladnatý, z nich se dává přednost bistrifenylfosfinpaladium(II)diacetátu.
-44CZ 283791 B6
Není žádné určité omezení pokud jde o užitý fosfin, a jakýkoli fosfin běžně používaný v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových fosfinů zahrnují trifenylfosfin a tributylfosfin, z nich se dává přednost trifenylfosfinu.
V případě, že katalyzátor na bázi paladia a fosfin jsou užity současně, tvoří komplex a účastní se reakce. Například, když je užit paladium(II)diacetát jako katalyzátor a trifenylfosfin je užit jako fosfin, tvoří bis(trifenylfosfin)paladium(II)diacetát a účastní se v reakci.
Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady, a jakákoli zásada běžně užívaná v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují organické aminy, jako triethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,Ndiethylanilin, pyridin, N-methylmorfolin, 2,6-di(terc.butyl)-4-methylpyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, chinolin, l,5-diazabicyk!o/4.3.0/nona-5-en, (DBN), l,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO) a l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) a organické zásady kovů, jako butyllithium, lithium diisopropylamid a lithium bis(trimethylsilyl)amid.
V této reakci, kvartemí amoniová sůl, jako benzyltriethylamoniumchlorid nebo tetrabutylamoniumchlorid, nebo korunový ether, jako (dibenzo-18-koruna-6) se mohou přidat ke směsi, aby se umožnil účinnější postup reakce.
Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Avšak základní je alkohol, jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc.butanol, isomylalkohol, oktanol nebo cyklohexanol, který bude zdrojem skupin R5. V souhlasu s tím, příklady vhodných rozpouštědel zahrnují samotný alkohol a směsi alkoholu a jednoho nebo více rozpouštědel doporučených pro užití ve stupni 01.
Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná zvolená reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 50 °C, mnohem výhodněji od 0 do teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě, výchozích materiálech, užitím rozpouštědla a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně pro reakci stačit doba od 2 do 50 hodin, mnohem výhodněji od 3 do 30 hodin.
Po ukončení reakce se žádaná sloučenina vzorce XXIV může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří je-li to vhodné, neutralizování pH, je-li přítomna sraženina, její odstranění filtrací, přidání vody ke zbytku a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt se potom suší nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledné sloučeniny mohou být dále čištěny běžnými prostředky, jako rekrystalizace nebo různými chromatografíckými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Ve stupni G3 je připravena sloučenina vzorce I, hydrolýzou chráněné karboxyskupiny sloučeniny vzorce XXIV podle metody popsané ve stupni A2, a pak popřípadě chráněním nebo sulfonylamidací karboxyskupiny takto získané podle postupu popsaného ve stupni A4.
Alternativně, zpracováním sloučeniny vzorce XXIII získané jak je popsáno ve stupni Gl, zásadou a alkankyselinou, jako kyseliny mravenčí nebo octová, a potom působením oxidu uhličitého s následnou hydrolýzou produktu, je možno získat sloučeninu odpovídající sloučenině vzorce XXIV, ale mající volnou karboxyskupinu. Je-li to žádáno, sloučenina vzorce I může být připravena chráněním nebo sulfonylamidací takto získané karboxyskupiny podle postupu popsaného ve stupni A4.
-45CZ 283791 B6
Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady a jakákoliv zásada běžně užívaná v reakcích pro tvorbu anionu se může použít. Příklady takových zásad zahrnují organické zásady kovů, jako butyllithium, sek.butyllithium, terc.butyllithium, lithium diisopropylamid a lithium bis(trimethylsilyl)amid, a organické zásady, jako triethylamin, tributylamin nebo diisopropylamin.
Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci, a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, dichlorethan a chloroform, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid.
Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná zvolená reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -100 do 30 °C, mnohem výhodněji od -78 do 0 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě, výchozích materiálech, užitém rozpouštědle a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci normálně dostatečná doba od 1 do 10 hodin, mnohem výhodněji od 2 do 8 hodin.
Po ukončení reakce, žádaná sloučenina vzorce I se může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří přidání vody pro hydrolýzu, je-li to vhodné, neutralizování pH, je-li přítomna sraženina, její odstranění filtrací, přidání vody ke zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetát. Extrakt se pak suší nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, aby vznikla žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledné sloučeniny mohou být dále čištěny běžnými způsoby, jako je rekiystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Biologická aktivita
Nové steroidní deriváty podle vynálezu vykázaly výtečnou schopnost inhibovat testosteron5alfa-reduktázu, kombinovanou s nízkou toxicitou a jsou vhodné pro prevenci a therapii hypertrofíe prostaty stejně jako ostatních poruch vznikajících z nadměrných hladin 5alfadihydrotestosteronu.
Tato účinnost je demonstrována v následujících testech, ve kterých sloučeniny podle vynálezu jsou identifikovány jedním z následujících příkladů ve kterých je osvětlena jejich výroba. Sloučenina podle známého stavu v oboru je, jak bylo předtím diskutováno, sloučenina B, což je kyselina 17beta-terc.butylkarbamoyllandrosta-3,5-dien-3-karboxylová.
(1) Příprava 5alfa-reduktázy z potkaní prostaty
Ventrální prostatové žlázy dospělých potkaních samců (tělesné hmotnosti 300 až 350 g, Sprague-Dawleň), byly vyňaty pomocí nůžek, a asi pětinásobné množství pufru relativně k tkáni bylo přidáno ke žlázám. Užitý pufr byl 20 mM pufr s fosfátem draselným obsahující 0,33 M sacharózy, 1 mM dithiothreitolu, 50 μΜ redukovaného nikotinaminoadenindinukleotidfosfátu (NADPH) a 0,001 % hmotnostních fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF). Potom byly tkáně homogenizovány, nejprve homogenizátorem PolytronR (Kinematica GmbH) a pak teflonovým skleněným homogenizátorem (Teflon obchodní známka). Suspenze homogenizované tkáně prostaty se pak centrifuguje (140 000 x g, 60 minut) a sediment se suspenduje přidáním přibližně
-46CZ 283791 B6 pětinásobného množství svrchu uvedeného pufru. Suspenze se opět centrifuguje (140 000 x g, 60 minut). Výsledný sediment se užije jako potkaní 5alfa-reduktáza. Ta se upraví na koncentraci proteinu 30 až 40 mg/ml přidáním svrchu popsaného pufru, a preparát se potom skladuje zmrazený při -80 °C. Měření množství proteinu bylo uskutečněno použitím metody Bio-Rad a hovězí gama-globulin (Cohnova frakce Π, výrobek Sigma), byl užit jako proteinový referenční standard.
(2) Inhibiční test na potkaní 5alfa-reduktázu mikrolitrů zkoumané sloučeniny bylo rozpuštěno v dimethylsulfoxidu nebo ethanolu (konečná koncentrace testované sloučeniny je 10’8 M), a výsledný roztok, 0,5 ml 40 mM pufru s fosfátem draselným (pH 6,5) obsahující potkaní 5alfa-reduktázu připravenou jak svrchu popsáno (množství proteinu : 1 mg), 1 mikromol /14C/-testosteron, 1 mM dithiothreitol a 500 mikromol NADPH se umístí ve zkumavce. Směs se potom inkubuje při 37 °C po 15 až 30 minut. Zkouška byla rovněž uskutečněna na kontrolní skupině přidáním samotného rozpouštědla. Po inkubaci bylo přidáno 2 ml ethylacetátu obsahujícího po každé 10 mikrogramů testosteronu, 5alfadihydrotestosteronu a androstenendíonu, aby se reakce zastavila. Reakční směs byla centrifugována (1400 xg, 5 minut) a pak byla ethylacetátová frakce přenesena do oddělené zkumavky a odpařena do sucha v přítomnosti cirkulujícího plynného dusíku. Steroid byl rozpuštěn ve 40 mikrolitrech ethylacetátu a nanesen na tenkou chromatografickou destičku LK.5DF, destička z oxidu křemičitého (Whatman). Destička pak byla dvakrát vyvolána při teplotě místnosti směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1:1, objemově). Steroidní frakce byla identifikována ultrafialovým světlem a barvena použitím vodného roztoku 1% síranu cesia a 10% kyselinou sírovou. Radioaktivní profily chromatografické destičky byly měřeny s užitím „bioimage analyzátoru“ (Fuji Photo Film). Enzymatická účinnost byla vyjádřena jako podíl přidaného /14C/-5-alfa-dihydrotestosteronu, který byl přeměněn z /l4C/-testosteronu (iychlost přeměny (%)). Nadto byla určena inhibiční aktivita vzorku na potkání 5alfa-reduktázu s užitím následujícího vzorce.
Inhibiční aktivita na 5alfa-reduktázu potkana = (rychlost přeměny u testované skupiny/rychlost přeměny u kontrolní skupiny) x 100 (%).
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka 2
sloučenina z příkl. č. inhibiční aktivita id50
1 70,6 _
2 70,6 3,6xl0’9
6 89,4 —
7 70,3 4,2x10“9
9 77,9 4,3x10“9
11 73,5 -
12 74,0 —
13 84,3 -
15 73,3 4,96x10’’
16 81,7 -
21 84,9 -
25 79,3
sloučenina B 28,1 3,37xl0’8
-47CZ 283791 B6
Je možno vidět ze svrchu uvedených výsledků, sloučeniny podle vynálezu mají výtečnou inhibiční aktivitu proti působení 5alfa-reduktázy, která je o řád velikosti vyšší než účinnost nejbližší sloučeniny podle předchozích poznatků v oboru, která sama je ve výzkumu pro terapeutické užití u lidí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány jakoukoliv vhodnou cestou a mohou být připraveny, jak je v oboru dobře známé, ve farmaceutických přípravcích s běžnými pomocnými látkami, nosiči, ředidly nebo jinými aktivními sloučeninami, v závislosti na povaze poruchy, jež má být léčena a cestě aplikace. Například pro orální aplikaci sloučeniny mohou být připraveny jako tablety, kapsle, granule, prášky a sirupy a pro parenterálni aplikaci mohou být vytvořeny jako injekce a čípky. Tyto farmaceutické přípravky mohou být připraveny běžnými způsoby s užitím takových pridatných látek, jako jsou nosná prostředí, pojivá, desinergující látky, lubrikancia, stabilizátory a korigencia. Ačkoliv dávkování se může měnit v závislosti na symptomech, tělesné hmotnosti a stáří pacienta, stejně jako na povaze a závažnosti onemocnění, jež se má léčit nebo jemuž se má předcházet, obvyklé denní dávkování pro dospělého je od 0,1 do 100 mg, což může být aplikováno jako jediná dávka nebo v rozdělených dávkách několikrát denně.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které ilustrují výrobu určitých sloučenin podle vynálezu a následnými přípravami, které ilustrují výrobu některých výchozích materiálů užívaných v těchto příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 17beta-/N-difenylmethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien—3-karboxylová (sloučenina č. 2) la) Methyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylát
Ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 3,0 g kyanidu lithného a 16 ml diethylkyanofosfátu. Při teplotě místnosti bylo do vzniklé reakční směsi postupně přidáváno 10 g methyl 3-oxo-4-androstene-17beta-karboxylázu. Reakční směs byla 15 minut míchána při teplotě místnosti a pak byl tetrahydrofuran odstraněn destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 300 ml směsi ethylacetátu a benzenu v poměru objemů 1:1. Roztok byl čtyřikrát promyt vodou, a pak jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým sulfátem hořečnatým a odpařování za sníženého tlaku byl odparek rozpuštěn ve 100 ml suchého benzenu. Po reakční směsi byly přidány 2 ml komplexu fluoridu boritého s diethyletherem a vzniklá reakční směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Pak byla směs rozpuštěna ve 300 ml diethyletheru, promyta vodou, vodným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bezvodým sulfátem hořečnatým a odpařování za sníženého tlaku byl vzniklý odparek po adsorpci na 100 g sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v rozsahu poměrů objemu od 4 : 96 do 12 : 88. Vzniklo 9,5 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,70 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 0,90 - 2,50 (18H, multiplet), 3,67 (3H, singlet), 5,77 (1H, triplet, J = 3 Hz), 6,65 (1H, singlet).
-48CZ 283791 B6
IR-spektrum (KBr), vmax cm
2940, 2885, 2205, 1729, 1635, 1603, 1436, 1200, 1161,1058, 935, 652, 541.
Ib) Kyselina 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylová
Ve směsi 20 ml vody a 200 ml methanolu bylo rozpuštěno 8,8 g methyl 3-kyanoandrosta-3,5dien-17beta-karboxylát, jehož příprava byla popsána v předchozí části la), a 4,3 g hydroxidu draselného. Výsledný roztok byl nejprve 10 hodin refluxován, pak byla směs zbavena methanolu destilací za sníženého tlaku, převedena na kyselé pH přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát extrahována methylenchloridem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a pak sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Po odpařování za sníženého tlaku byl odparek čištěn po adsorpcí na 150 g sloupec silikagelu chromatografií při eluci směsi acetonu a methylenchloridu s gradientem poměrů objemů od 2 : 98 do 16 : 84. Vzniklo 7,1 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,78 (3H, singlet), 0,94 (3H, singlet), 0,90 - 2,50 (18H, multiplet), 5,77 (1H, triplet, J = 3 Hz), 6,65 (1H, singlet).
IR-spektrum (KBr), ν^πΤ1:
2968, 2944, 2855, 2205, 1698, 1634, 1603, 1421, 1296, 1238, 932, 730, 650.
lc) Kyselina N-(difenylmethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylová
V 10 ml suchého methylenchloridu a 0,75 ml diethylkyanofosfátu bylo rozpuštěno 1,0 g 3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylové kyseliny, jejíž příprava je popsána v části lb), 1,0 ml difenylmethylaminu a 1,0 ml triethylaminu. Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc a po přidání 100 ml methylenchloridu byla promyta IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok byl sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým a odpařován za sníženého tlaku. Odparek byl po adsorpcí na 40 g sloupci silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí acetonu a methylenchloridu v gradientu poměrů objemů od 1 : 99 do 4 : 96. Vzniklo 0,85 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDC13) ppm:
0,70 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,90 - 2,00 (13H, multiplet), 2,18 - 2,36 (5H, multiplet),
5,76 (1H, triplet, J = 2 Hz), 5,88 (1H, dublet, J = 8 Hz), 6,29 (1H, dublet, J = 8 Hz), 6,64 (1H, singlet), 7,21 - 7,36 (10H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), v^cnT1:
2967,2950, 2912, 2205, 1664, 1636, 1485, 1449, 1199, 757, 697.
d) Kyselina 17beta-/N-(difenylmethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Ve směsi 14 ml vody a 20 ml ethylenglykolu bylo rozpuštěno 0,8 g N-difenylmethyl-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid, jehož příprava je popsána v části lc) a 6,0 g hydroxidu draselného. Vzniklá reakční směs byla refluxována 16 hodin. Reakční směs pak byla zchlazena na teplotu místnosti a okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla třikrát extrahována methylenchloridem. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušeny nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Směs byla zahuštěna odpařováním a odparek po adsorpcí na 35 g sloupec silikagelu
-49CZ 283791 B6 čištěn chromatografií při eluci gradientem poměrů objemu směsi acetonu a methylenchloridu od 2 : 98 do 12 : 88. Vzniklo 650 mg výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 0,90 - 2,60 (18H, multiplet), 5,86 (1H, triplet, J = 3 Hz), 5,89 (1H, dublet, J = 8 Hz), 6,30 (IH, dublet, J = 8 Hz), 7,13 (1H, singlet), 7,20 -7,40 (10H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), V^cm1:
3337, 2942, 1710, 1698, 1674, 1634, 1530, 1496, 1637,1230, 1203,1170, 755, 700, 641.
Příklad 2
Kyselina 17beta-/N-r/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/karba-moyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina č. 142)
2(a) S—2-pyridyl-3-oxo-4-androsten-l 7beta-thiokarboxylát
Ve 100 ml suchého toluenu bylo rozpuštěno 10,0 g 3-oxo-4-androsten-17beta-karboxylové kyseliny, 14,0 g 2,2’-pyridyldisulfidu a 16,7 g trifenylfosfinu a výsledný roztok byl při teplotě místnosti v proudu dusíku míchán po dobu 24 hodin. Po této době byla reakční směs adsorbována na sloupec silikagelu a čištěna chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 1:1. Vzniklo 12,0 g bílých krystalů výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,80 (3H, singlet), 0,95 - 2,12 (13H, multiplet), 1,19 (3H, singlet), 2,20 - 2,49 (6H, multiplet, 2,74 (1H, triplet, J = 9,3 Hz), 5,74 (1H, singlet), 7,27 - 7,31 (1H, multiplet), 7,59 - 7,63 (1H, multiplet), 7,70 - 7,77 (1H, multiplet), 8,61 - 8,64 (1H, multiplet).
NMR-spektrum (KBr), VmaxCm'1:
2967,2936, 1691, 1664, 1568, 1563, 1418.
2(b) N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-oxo-4-androsten-17beta-karboxamid
V 1 ml suchého methylenchloridu bylo rozpuštěno 610 mg S-2-pyridyl-3-oxo-4-androsten1/beta-chlorkarboxylátu, jehož příprava je popsána v předchozí části 2a), a do vzniklého roztoku bylo přidáno 630 mg l-(4—methoxyfenyl)-l-methylethylamin, jehož příprava je popsána v přípravě 10a). Směs byla tři dny míchána při teplotě místnosti, a pak po adsorpci na sloupec silikagelu byla čištěna chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a acetonu gradientem poměrů od 3:2 do 1:1. Po rekrystalizací z diisopropyletheru za vzniku 670 mg výsledné sloučeniny v podobě bílých krystalů.
NMR-spektrum (CDCl3), ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,91 - 1,90 (12H, multiplet), 1,19 (3H, singlet), 1,70 (3H, singlet), 1,71 (3H, singlet), 1,99 - 2,46 (8H multiplet), 3,79 (3H, singlet), 5,47 (1H, singlet), 5,73 (1H, singlet), 6,86 (2H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, dublet, J = 8,8 Hz).
IR-spektrum (KBr), vmcm 3353,2966,2941, 1661, 1614, 1513, 1454.
-50CZ 283791 B6
2(c)N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
V 5 ml suchého tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 660 mg N-/l-(4-methoxyfenyl}-l-methylethyl/-3-oxo—4-androsten— 17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v části 2b), a do výsledného roztoku bylo přidáno 0,30 ml diethylkyanofosfátu a 67 mg kyanidu lithného. Směs byla 30 minut míchána. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a benzenu v poměru objemů 1:1. Výsledný roztok byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 5 ml suchého toluenu. Vzniklý roztok byl 4 hodiny míchán při teplotě místnosti. Během této doby bylo každých 30 minut přidáno 20 mikrolitrů komplexu fluoridu boritého a diethyletheru. Pak byl do reakční směsi přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá reakční směs byla extrahována směsí ethylacetátu a benzenu v poměru objemů 1:1. Extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci gradientem poměrů objemů směsi hexanu a ethylacetátu od 3 : 1 do 3 : 2. Po krystalizací z diisopropyletheru vzniklo 300 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,70 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 0,97 - 1,92 (10H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,71 (3H, singlet), 1,99 - 2,38 (8H, multiplet), 3,79 (3H, singlet), 5,49 (1H, singlet), 5,77 (1H, triplet, J = 3,2 Hz), 6,65 (1H, singlet), 6,86 (2H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,34 (2H, dublet, J = 8,8 Hz).
IR-spektrum (KBr), v^’:
3399, 2962, 2914, 2199, 1681, 1632, 1615, 1598, 1512, 1455.
2(d) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxylová
V 15 ml ethylenglykolu bylo suspendováno 280 mg N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3kyanoadrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava byla popsána v předchozí části 2c), a do vzniklé suspenze byl přidán roztok 2,2 g hydroxidu draselného v 5 ml vody. Směs byla refluxována v proudu dusíku po dobu 24 hodin. Po této obě byla reakční směs zchlazena na teplotu místnosti a okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 10 % objemových. Po extrakci methylenchloridem byl extrakt promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno opařováním za sníženého tlaku a po krystalizací zbytku ze směsi acetonu a diethyletheru byly filtrací odděleny krystaly. Matečný louh byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a acetonu gradientem poměrů objemů od 9 : 1 do 7 : 3. Vzniklo 269 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDClj), ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,03 - 2,60 (18H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 5,51 (1H, singlet), 5,85 (1H, triplet, J = 2,7 Hz), 6,86 (2H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, singlet), 7,34 (2H, dublet, J = 8,8 Hz).
IR-spektrum (KBr), v^cm'1:
3448, 2966,2940,1663, 1633, 1612, 1514, 1420.
-51 CZ 283791 B6
Příklad 3
Kyselina 17beta-/N-(difenylamino)karbamoyl/androsta-3,5-diene-3-karboxylová (sloučenina č. 159)
3(a) S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-diene-17beta-thiokarboxylát
Ve 100 ml suchého benzenu bylo rozpuštěno 7,0 g 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17betakarboxylové kyseliny, jehož příprava je popsána v příkladu lb, 10,2 g trifenylfosfinu a 8,8 g 2,2’-dipyridyldisulfidu a výsledná sloučenina byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Po této době byla reakční směs bez dalších úprav čištěna po adsorpci na sloupec 350 g silikagelu, čištěna chromatografíí při eluci gradientem poměru objemů od 1 : 99 do 2 : 98 směsi acetonu a methylenchloridu. Vzniklo 6,9 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum: (CDC13), ppm:
0,79 (3H, singlet), 0,94 (3H, singlet), 0,80 - 2,50 (17H, multiplet), 2,74 (1H, triplet, J = 9 Hz),
5,77 (1H, triplet, J = 2 Hz), 6,65 (1H, singlet), 7,25 - 7,31 (1H, multiplet), 7,60 - 7,64 (1H, multiplet), 7,71 - 7,78 (1H, multiplet), 8,61 - 8,64 (1H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vmaxcnTl:
2957, 2946, 2911,2200, 1708, 1631, 1573, 1454, 1420, 1152, 1039, 768.
3(b) N,N-difenyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karbohydrazid
V 7 ml pyridinu bylo rozpuštěno 505 mg S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17betathiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v předchozí části 3a), a do vzniklého roztoku bylo přidáno 330 mg 1,1-difenylhydrazinhydrochloridu. Po míchání směsi přes noc při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografíí při eluci gradientem objemů od 99 : 3 do 9 : 1 směsi methylenchloridu a acetonu. Vzniklo 500 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,74 (3H, singlet), 0,94 (3H, singlet), 1,03 - 1,95 (12H, multiplet), 2,04 - 2,38 (6H, multiplet),
5,77 (1H, triplet, J = 2,9 Hz), 6,65 (1H, singlet), 6,98 - 7,33 (10H, multiplet), 7,43 (1H, singlet).
IR-spektrum (KBr), v^cirT1.
3230, 2943, 2909, 2208, 1667, 1634, 1591, 1496.
3(c) Kyselina 17beta-/N-(difenylamino)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v části ld), za použití N,N-difenyl-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karbohydrazidu, jehož příprava je popsána v předchozí části
3b), jako výchozí látky. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 80 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,74 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,02 - 2,58 (18H, multiplet), 5,86 (1H, triplet, J = 2,7 Hz), 6,98 - 7,36 (11H, multiplet) 7,44 (1H, singlet).
IR-spektrum (KBr), VmaxCm'1:
3265,2940, 1677, 1633, 1591, 1495.
-52CZ 283791 B6
Příklad 4
Kyselina 17beta-/N-(l-methyl-l-fenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 66)
4(a)N-(l-methyl-l-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a) a 1-methyl-l-fenylethylamin jako výchozích látek byl opakován postup uvedený v příkladu 3a). Za použití obdobných množství vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 75 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,94 (3H, singlet), 0,98 - 1,92 (12H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,73 (3H, singlet), 2,02 - 2,40 (6H, multiplet), 5,53 (1H, singlet), 5,77 (1H, triplet, J = 3,4 Hz), 6,65 (1H, singlet), 7,19 - 7,44 (5H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), Vn^cm'1:
3445,2964,2896, 2861, 2202, 1685,1640, 1603,1495.
4(b) Kyselina 17beta-/N-(l-methyl-l-fenyIethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Za použití N-(l-methyl-l-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 4a), jako výchozí sloučeniny byl opakován postup uvedený v příkladu ld). Za použití obdobných množství vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 82% hmotnostních.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,72 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,01 - 2,57 (18H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,74 (3H, singlet), 5,54 (1H, singlet), 5,87 (1H, široký singlet), 7,14 (1H, singlet), 7,20 - 7,44 (5H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), v^cirT1:
3440, 2940, 1680, 1667, 1632, 1608, 1495.
Příklad 5
Kyselina 17beta-/N-/l-methyl-l-(3-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 191)
Byly opakovány postupy popsané v příkladech 4a) a 4b), za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1methyl-l-(3-thienyl)-ethylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 11b), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích podle těchto příkladů. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 55 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,70 (3H, singlet), 1,73 (3H, singlet), 5,53 (1H, singlet), 5,85 (1H, široký singlet), 6,9 - 7,0 (2H, multiplet), 7,14 (1H, singlet), 7,28 (1H, multiplet).
-53CZ 283791 B6
Příklad 6
Kyselina 17beta-/N-( 1,2-difenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 1)
6(a) N-( 1,2-difenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-<iien-l 7beta-karboxamid
Byl opakován postup popsaný v příkladu 3b, za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien17beta-thiokarboxylanu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a, a 1,2-difenylethylaminu jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích podle tohoto příkladu. Vznikla výsledná sloučenina v kvantitativním výtěžku.
IR-spektrum (KBr), VmaxCrn’1:
3416, 2965, 2948, 2913, 2204, 1658, 1636, 1603, 1495, 1454, 1234,699.
6(b) Kyselina 17beta-/N-(l,2-difenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu ld), za použití 630 mg N-(l,2difenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 6a). Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 41 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDClj), ppm:
0,50 a 0,54 (dohromady 3H, každý singlet), 0,88 a 0,90 (3H, každý singlet), 0,93 - 2,55 (18H, multiplet), 2,99 - 3,21 (2H, multiplet), 5,24 - 5,39 (IH, multiplet), 5,50 a 5,60 (IH, dublet, J = 7,0 Hz), 5,84 (IH, singlet), 7,04 - 7,35 (1 IH, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vmcnf’:
3029, 2940, 1671, 1633, 1610, 1496, 1278, 1188, 698.
Příklad 7
Kyselina 17beta-/N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina 192)
7(a)N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 3b), za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(3,4-dimethoxyfenyl), -1-methylethylaminu, jeho příprava je popsána v přípravě lOe) jako výchozích sloučenin. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 60 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), vracm'1:
3374,2965,2938, 2203, 1676, 1634, 1604, 1518, 1453, 1261, 1145, 1029.
-54CZ 283791 B6
7(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methyl-ethyl/karbamoyl/androsta-3,5dien-3-karboxyIová
Podle příkladu ld) byla za použití odpovídajícího množství N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-lmethylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozím příkladu 7a), jako výchozí sloučenina byla syntetizována výsledná sloučenina s výtěžkem 58 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,72 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,03 - 2,57 (18H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 3,86 (3H, singlet), 3,88 (3H, singlet), 5,51 (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 6,81 - 6,84 (1H, multiplet), 6,95 - 6,99 (2H, multiplet), 7,14 (1H, singlet).
IR-spektrum (KBr), vmaxcm-1:
3437, 2967, 2939, 1674, 1633, 1610, 1518, 1453, 1262, 1145, 1028, 803, 766, 641.
Příklad 8
Kyselina 17beta-/N-/l-(2-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina 168)
8(a) N-/1 -(2-methoxyfeny 1)-1 -methy lethy l/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 3b) za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxyIátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(2-methoxyfenyl)-l-methylethylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 10c), jako výchozích sloučenin. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 96% hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), vmixcm_1.
3386, 2939, 2203, 1675, 1633, 1602, 1490, 1451, 1380, 1241,1029,752.
8(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(2-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxylová
Podle příkladu ld) byla za použití odpovídajícího množství N-/1 -(2-methoxyfeny 1)—1 -methy 1fenyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxyamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 8a), jako výchozí sloučeniny připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 50 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,67 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 1,00 - 2,56 (18H, multiplet), 1,77 (3H, singlet), 1,81 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 5,97 (1H, singlet), 6,87 - 6,97 (2H, multiplet), 7,14 (1H, singlet), 7,19 - 7,26 (1H, multiplet), 7,38 - 7,42 (1H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vmaxcm_l:
3450, 2972, 2939, 1670, 1634, 1607, 1490, 1452, 1288, 1241, 1189, 1019, 754, 641.
-55 CZ 283791 B6
Příklad 9
Kyselina 17beta-/N-/l-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl)-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina 166)
9(a) N-/1 -(3-methoxyfeny l)-1 -methy lethy l/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Podle příkladu 3b) byla za použití odpovídajícího množství S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(3-methoxyfenyl>1-methylethylaminu, jeho příprava je popsána v přípravě 10b), jako výchozích sloučenin, připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 64 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), vmaxcm_1:
3347,2966, 2940,2203, 1675, 1633, 1603, 1584, 1486, 1448, 1266, 1049, 700.
9(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxylová
Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeném v příkladu ld) za použití odpovídajícího množství N-/l-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 9a), jeho výchozí sloučeniny. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 33 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,73 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,04 - 2,57 (18H, multiplet), 1,70 (3H, multiplet), 1,72 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 5,54 (1H, singlet), 5,85 (1H, singlet), 6,75 - 6,79 (1H, multiplet), 6,95 - 7,02 (2H, multiplet), 7,14 (1H, singlet), 7,23 - 7,29 (1H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vmaxcm'*:
3438, 2966, 2939, 1666, 1632, 1608, 1583, 1498, 1454, 1428, 1275,1233, 1188,1049,780,701.
Příklad 10
Kyselina 17beta-/N-/l-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina 149)
10(a) N-/l-{3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyano-androsta-3,5-dien-l 7beta-karboxyamid
Podle příkladu 3b), byla za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(3,5-dimethoxyfenyl-l-methylethylaminu, příprava je popsána v přípravě lOd), jako výchozích sloučenin připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 83 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), VmaxCnT1:
3358, 2965, 2940, 2202, 1679, 1633, 1598, 1504,1453, 1421,1204, 1153, 1052, 696.
-56CZ 283791 B6
10(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methyl-ethyl/-karbamoyl/androsta-3,5dien-3-karboxylová
Za použití odpovídajících množství N-/l-(3,5-dimethoxy-fenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxyamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 10a), jako výchozí sloučeniny byla podle postupu uvedena v příkladu ld), připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 51 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCfi), ppm:
0,74 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,04 - 2,63 (18H, multiplet), 1,68 (3H, singlet), 1,71 (3H, singlet), 3,79 (6H, singlet), 5,53 (IH, singlet), 5,85 (IH, singlet), 6,34 (IH, triplet, J = 2,0 Hz), 6,56 (2H, dublet, J = 2,0 Hz), 7,13 (IH, singlet).
IR-spektrum (KBr), Vm^cm1:
3344, 2965,2939, 1676, 1634, 1598, 1503, 1456, 1423, 1292, 1204,1154,1066, 834,696,640.
Příklad 11
Kyselina 17beta-/N-/l-(4-methylfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová (sloučenina (196) (a) N-/1 -(4-methylfenyl)-1 -methy lethy l/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeném v příkladu 3b). Jako výchozí sloučeniny byly v odpovídajících množstvích použity S-2-pyridyl—3-kyanoandrosta-3,5-dien-17betathiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1-(4-methylfenyl)-1-methy lethy 1aminu, jehož příprava je popsána v přípravě lOh). Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 88 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), vraaxcm_1:
3446, 2963, 2896, 2203, 1685, 1637, 1604, 1495, 1382, 1257, 810, 541.
l(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-methylfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxylová
Podle postupu uvedeném v příkladu ld), a za použití N-/l-(4-methylfenyl/-l-methylethyl/-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož syntéza je popsána v předchozí části 11a), jako výchozí sloučeniny byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 47 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,72 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,99 - 2,56 (18H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 2,32 (3H, singlet), 5,52 (IH, singlet), 5,86 (IH, singlet), 7,14 (2H, dublet, J = 7,8 Hz), 7,15 (IH, singlet), 7,28 (2H, dublet, J = 7,8 Hz).
IR-spektrum (KBr), v^cm4:
3437, 2968, 2940, 1666, 1633, 1610, 1494, 1452, 1420, 1277, 1188, 815, 640, 552.
-57CZ 283791 B6
Příklad 12
Kyselina 17beta-/N-( l-ethyl-l-fenylpropyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 195)
12(a) N-( 1 —ethyl— 1 -fenylpropyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid
Podle postupu z příkladu 3b) a za použití S—2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož syntéza je popsána v příkladu 3a, a 1-ethyl-l-fenylpropylaminu jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 79 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), v^cnf1:
3358, 2965, 2937, 2203, 1678, 1634, 1603, 1510, 1495, 1446, 1380, 1235, 757, 698.
12(b) Kyselina 17beta-/N-(l-ethyl-l-fenylpropyl)karbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Za použití N-(l-ethyl-l-fenylpropyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož syntéza je popsána v předchozí části 12a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla podle postupu uvedeném v přípravě ld) připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 37 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,72 (6H, triplet, J = 7,6 Hz), 0,77 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,03 - 2,57 (22H, multiplet), 5,42 (1H, singlet), 5,88 (1H, singlet), 7,14 (1H, singlet), 7,19 - 7,37 (5H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vmaxcm_1:
3441, 2968, 2939, 1675, 1633, 1608, 1495, 1446, 1421, 1378,1279, 1188, 757, 698, 640.
Příklad 13
Kyselina 17beta-/N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 194)
13(a) N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta—3,5-dien-l 7beta-karboxamid
Za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta—thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethylaminu, jeho příprava je uvedena v přípravě lOg), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla podle postupu příkladu 3b) připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 91 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), v^cnU’,
3361, 2969, 2940, 2203, 1678, 1633, 1609, 1512, 1453, 1243, 1181, 1048, 833.
-58CZ 283791 B6
13(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien3-karboxylová
Podle postupu uvedeném v příkladu ld), a za použití N-/l-(4~ethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je uvedena v předchozí části 13a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla syntetizována výsledná sloučenina s výtěžkem 50 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,05 - 2,50 (18H, multiplet), 1,40 (3H, triplet, J = 6,8 Hz), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 4,00 (2H, kvartet, J = 6,8 Hz), 5,49 (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 6,84 (2H, dublet, J = 7,0 Hz), 7,14 (1H, singlet), 7,32 (2H, dublet, J = 7,0 Hz).
IR-spektrum (KBr), v^cm1:
2968, 2938, 1682, 1631, 1609, 1512, 1280, 1244, 1183, 1047, 926, 824, 639.
Příklad 14
Kyselina 17beta-/N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/karbamoyI/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 67)
14(a) N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-methyl-l-(2-thienyl)ethyIaminu, jehož příprava je uvedena v přípravě 11a), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla podle postupu uvedena v příkladu 3b), připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 88 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), vmaxcm_1:
3350, 2966, 2041, 2203, 1679, 1634, 1603, 1500, 1452, 1382, 1246, 695.
14(b) Kyselina 17beta-/N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová
Podle postupu popsaném v příkladu ld) a za použití N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 14a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 57 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,72 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,95 - 2,57 (18H, multiplet), 1,82 (3H, singlet), 1,83 (3H, singlet), 5,54 (1H, singlet), 5,85 (1H, singlet), 6,95 (1H, dublet dubletů, J = 5,0 a 3,0 Hz), 7,10 (1H, dublet dubletů, J = 3,0 a 1,0 Hz), 7,15 (1H, singlet), 7,19 (1H, dublet dubletů, J = 5,0 a 1,0 Hz).
IR-spektrum (KBr), v^cnT1:
3400,2967,2940, 1673, 1633, 1609, 1490, 1419, 1279, 1188, 704.
-59CZ 283791 B6
Příklad 15
Kyselina 17beta-/N-(4—hydroxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 127)
15(a) N-(4-hydroxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid
Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeném v příkladu 3b). Za použití S-2-pyridyl 3kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a, a 4hydroxybenzhydrylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 13, jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 83 % hmotnostních.
[R-spektrum (KBr), vwnf1:
3327, 2966, 2942, 2910, 2204, 1640, 1614,1601, 1514,1495, 1232, 1171,699.
15(b) Kyselina 17beta-/N-(4-hydroxybenzhydryl)karbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Podle postupu uvedeném v příkladu ld, a za použití N-(4-hydroxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta—3,5-dien-17beta-karboxamidu, výsledná sloučenina předchozí části 15a, jako výchozí sloučeniny v odpovídající množství byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 34% hmotnostních.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 1,06 - 2,64 (19H, multiplet), 5,87 (1H, singlet), 5,87 a 5,97 (každý 1H, dublet, J = 7,0 Hz), 6,72 - 6,76 (2H, multiplet), 7,03 - 7,37 (8H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vmaxcm_l:
3310,2966,2940, 1675, 1636, 1614, 1514, 1495, 1271, 1232, 1186, 1172,699.
Příklad 16
Kyselina 17beta-/N-(4,4’-difluorbenzhydryl)karbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 12)
16(a) N-(4,4’-difluorbenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid
Podle postupu popsaném v příkladu 3b) a za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien17beta-thiokarboxylátu, jeho příprava je popsána v příkladu 3a), 4,4’-dífluorbenzhydrylaminu, jehož příprava je uvedena v přípravě č. 12, jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 91 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), Vn^cm’1:
3346, 2967, 2948, 2912, 2205, 1661, 1636, 1604, 1508, 1488, 1229, 1158, 833, 552.
16(b) Kyselina 17beta-/N-(4,4’-difluorbenzhydryl)karbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Sloučenina byla připravena podle postupu příkladu ld) a za použití N-(4,4’-difluorbenzhydryl)3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v části 16a), jako
-60CZ 283791 B6 výchozí sloučeniny v odpovídajících množstvích. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 34 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,70 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,96 - 2,56 (18H, multiplet), 5,78 (IH, dublet, J = 7,8 Hz), 5,86 (IH, singlet), 6,25 (IH, dublet, J = 7,8 Hz), 7,08 (4H, multiplet), 7,13 - 7,23 (5H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vracm_I:
2942, 2910, 1669,1634,1607, 1508,1419, 1279,1228, 1189,1158, 833, 552.
Příklad 17
Kysel ina 17beta-/N-(4,4 ’-dimethoxybenzhydry l)karbamoy l/-androsta-3,5-d ien-3-karboxy lová (sloučenina č. 14)
17(a)N-(4,4’-dimethoxybenzhydryl}-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu a 4,4’-dimethylbenzhydrylamidu, jehož příprava je popsána v přípravě 14, jako výchozích sloučenin byla podle postupu popsaném v příkladu 3b), vyrobena sloučenina s výtěžkem 79 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), v^cm”1:
3425, 2945, 2908, 2205, 1657, 1637, 1607, 1511, 1488, 1248, 1176, 1036, 835, 567.
17(b) Kyselina 17beta-/N-(4,4’-dimethoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Za použití N-(4,4’-dimethoxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 17a), jako výchozí sloučeniny byla podle postupu popsaném v příkladu ld), vyrobena sloučenina s výtěžkem 52 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3) ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 1,02 - 2,49 (18H, multiplet), 3,79 (6H, singlet), 5,81 (IH, dublet, J = 7,8 Hz), 5,86 (IH, singlet), 6,19 (IH, dublet, J = 7,8 Hz), 6,82 - 6,89 (4H, multiplet), 7,12-7,17 (5H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), v^cm1:
2940, 2910, 1666, 1635, 1610, 1511, 1248, 1175, 1035, 829, 640, 565.
Příklad 18
Kyselina 17beta-/N-/l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methyl-ethyl/karbamoyl/androsta-3,5dien-3-karboxylová (sloučenina č. 190)
-61 CZ 283791 B6
18(a) N-/l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methylfenyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7betakarboxamid
Sloučenina byla vyrobena podle postupu popsaném v příkladu 3b, za použití S-2-pyridyl-3kyanoandrosta-3,5-dien-l7beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methy!ethylaminu, jehož syntéza je popsána v přípravě lOi), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 83 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), vmaxcm“’:
3351,2965, 2939,2202, 1677, 1632, 1614, 1522, 1493, 1446, 1359, 1200,815.
18(b) Kyselina 17beta-/N—/1-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Za použití odpovídajících množství N-/l-(4-N,N-di-methylaminofenyl)-l-methylethyl/-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 18a), jako výchozí sloučeniny byla podle příkladu ld) vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 35 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,73 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 0,99-2,57 (18H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,73 (3H, singlet), 2,95 (6H, singlet), 5,48 (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 6,65 - 6,85 (2H, široký singlet), 7,14 (1H, singlet), 7,25 -7,37 (2H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vmaxcm’':
2967, 2939, 2915, 1680, 1664, 1631, 1613, 1522, 1498, 1420, 1359, 1276, 949, 817, 640.
Příklad 19
Kyselina 17beta-/N-/l-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 78)
19(a)N-/l-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Podle přikladu 3b), za použití S-2-pyridyl-3-kyano-androsta-3,5-<lien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a, a l-(4-fluorfenyl)-l-methylethylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 1 Of), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 82 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), v^cm’1:
3439, 2966, 2946, 2204, 1673, 1634, 1601, 1512, 1494, 1232,1164, 836.
19(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová
Podle příkladu ld) a za použiti odpovídajícího množství N-/l-(4—fluorfenyl)-l-methyIethyl/-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxyamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 19a), jako výchozí sloučeniny byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 55% hmotnostních.
-62CZ 283791 B6
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,69 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,00 - 2,57 (18H, multiplet), 1,68 (3H, singlet), 1,70 (3H, singlet), 5,53 (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 7,00 (2H, triplet, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, singlet), 7,37 (2H, dublet dubletů, J = 8,8 a 5,4 Hz).
IR-spektrum (KBr), v^cm'1:
3440, 2966, 2939, 1675, 1633, 1609, 1510, 1420, 1276, 1231, 832, 551.
Příklad 20
Kyselina 17beta-/N-(4-chIorbenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 27)
20(a) N-(4-chlorbenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid
Podle postupu popsaném v příkladu 3b, a za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl 3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 4chlorbenzhydíylaminu jako výchozích sloučenin byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 70 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), ν^υη'1:
3349, 2965, 2945, 2205, 1661, 1637, 1603, 1490, 1453, 1090, 1014, 754.
20(b) Kyselina 17beta-/N-(4-chlorbenzhydryl)karbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Podle postupu v příkladu ld) a za použití odpovídajícího množství N-(4-chlorbenzhydryl)-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v části 20a), byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 38 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDC13), ppm:
0,70 (3H, singlet), 0,91 a 0,92 (3H, singlet), 1,00 - 2,56 (18H, multiplet), 5,82 - 5,87 (2H, multiplet), 6,25 a 6,26 (každý 1H, dublet, J = 7,8 Hz), 7,13-7,38 (10H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), v^cnT1:
2941,2910, 1674, 1635, 1613, 1490, 1279, 1209, 1188, 1090, 1014, 700.
Příklad 21
Kyselina 17beta-/N-(4—methoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 28) (a) N-(4-methoxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid
Podle příkladu 3b) a za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 4-methoxybenzhydrylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 15, jako výchozích sloučenin byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 82 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), v^cm“1:
-63CZ 283791 B6
3344, 2964, 2945,2910, 2205, 1661, 1636, 1607, 1511, 1493, 1249, 1177, 1033,700.
(b) Kyselina 17beta-/N-(4-methoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Za použití odpovídajícího množství N-(4-methoxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 21a), jako výchozí sloučeniny byla podle postupu popsaném v příkladu ld), vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 37 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 1,00 - 2,56 (18H, multiplet), 3,79 a 3,80 (3H, singlet), 5,85 (1H, dublet, J = 7,8 Hz), 5,86 (1H, singlet), 6,24 (1H, dublet, J = 7,8 Hz), 6,84 - 6,90 (2H, multiplet), 7,10 - 7,37 (8H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vmaxcm_1:
2939, 2910, 1672, 1635, 1612, 1511, 1495, 1454, 1248, 1177, 1033,699, 640.
Příklad 22
Kyselina 17beta-/N-( 1, l-dimethyl-2-fenylethyl)-3-kyano-androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 76)
22(a) N-( 1, l-dimethyl-2-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karboxamid
Sloučenina byla vyrobena podle postupu v příkladu 3b), za použití odpovídajících množství S-2pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l,l-dimethyl-2-fenylethylaminu jako výchozích sloučenin. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 82 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr). vmaxcm_l:
3436, 2965, 2938, 2916, 2205, 1678, 1633, 1604, 1501, 1451, 1385, 1233, 922, 729, 705.
22(b) Kyselina 17beta-/N-(l,l-dimethyl-2-fenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Sloučenina byla připravena za použití N-(l,l-dimethyl-2-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 22a), v odpovídajícím množství a podle postupu uvedeném v příkladu la). Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 45 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDCI3), ppm:
0,73 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 0,96 - 2,56 (18H, multiplet), 1,27 (3H, singlet), 1,44 (3H, singlet), 2,82 (1H, dublet, J = 13,2 Hz), 3,21 (1H, dublet, J = 13,2 Hz), 4,99 (1H, singlet), 5,85 (1H, singlet), 7,14 (1H, singlet), 7,16 - 7,32 (5H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vmaxcnf': 2963,2939,2913, 1681, 1661, 1633, 1610, 1502, 1419, 1276, 1189,924, 701.
-64CZ 283791 B6
Příklad 23
Kyselina 17beta-/N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 178)
23(a) N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Podle postupu z příkladu 3b), a za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17betathiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v Příkladu 3a), a alfa,alfa-dimethylfurfurylaminu, io jehož příprava je popsána v přípravě lle), v odpovídajících množstvích jako výchozích sloučenin byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 71 % hmotnostních.
IR-spektrum (KBr), ν^αη-1:
2968, 2945, 2911,2201, 1707, 1631,1603, 1573, 1449, 1420, 1038, 767.
23(b) Kyselina 17beta-/N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová
Podle příkladu lb) a za použití odpovídajícího množství N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 23a), jako výchozí sloučeniny byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 27 % hmotnostních.
NMR-spektrum (CDC12), ppm:
9,67 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,99 - 2,57 (18H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 5,52 (1H, singlet), 5,86 (1H, singlet), 6,19 - 6,21 (1H, multiplet), 6,30 - 6,32 (1H, multiplet), 7,14 (1H, singlet), 7,31 - 7,33 (1H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), v^cnT1:
2969, 2940,1678,1633, 1609, 1494, 1419, 1271, 1189, 735.
Příklad 24
17beta-{N-// /lS/-2-/4-methylfenyl/-l-fenylethyl//-karbamoyl}androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina (sloučenina č. 22)
24(a) N-// /1 S/-2-/4-Methylfenyl/-l-fenylethyl//-3-kyanoandrosta-3,5-dien-l 7beta-karbox40 amid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 3(b), ale použil se S-2-pyridyl 3cyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylát (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 3(a)) a (S)-2-(4-methylfenyl)-l-fenylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství 45 podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 77 %.
IR spektrum (KBr), v^cm'1:
3413, 2963, 2943, 2202, 1657, 1634, 1604, 1515,1495,1455, 1212, 703, 554.
-65CZ 283791 B6
24(b) 17beta-{N-// /lS/-2-/4-Methylfenyi/-l-fenyl-ethyl//karbamoyl}androsta-3,5-dien-3karboxylová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu l(d), ale použil se N—///1S/—2—(4— 5 methylfenyl/-l-fenylethyl//-3-cyanoandrosta-3,5-diene-l7betakarboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (a) výše) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 50 %.
NMR spektrum (CDC13),ó ppm:
ío 0,54 (3H, singlet), 0,89 (3H, singlet), 0,91 - 2,55 (18H, multiplet), 2,29 (3H, singlet), 2,98 - 3,12 (2H, multiplet), 5,24 (1H, kvartet, J = 7,3 Hz), 5,59 (1H, dublet, J = 7,3 Hz), 5,85 (1H, singlet), 6,94 (2H, doublet, J = 8,0 Hz), 7,04 (2H, doublet, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, singlet), 7,20 - 7,34 (5H, multiplet).
IR spektrum (KBr), VmaxCm1:
2942, 2913, 1669, 1635, 1516, 1500,1421, 1276, 1189, 700.
Příklad 25
17beta-/N,N-Dibenzylkarbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina (sloučenina č. 4)
25(a) N,N-Dibenzyl-3-cyanoandrosta-3,5-dien-l 7betakarboxamid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 3(b), ale použil se S-2-pyridyl 3cyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylát (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 3(a)) a Ν,Ν-dibenzylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 80 %.
IR spektrum (KBr), v^cm’1:
2943, 2929, 2904, 2205, 1641, 1604, 1495, 1467, 1426, 1206, 955, 734, 696.
25(b) 17beta-/N,N-Dibenzylkarbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu l(d), ale použil se N,N-dibenzyl3-cyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (a) výše) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito 40 v uvedeném Příkladu, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 33 %.
NMR spektrum (CDC13), δ ppm:
0,92 (6H, singlet), 0,97 - 2,55 (17H, multiplet), 2,76 (1H, triplet, J = 8,8 Hz), 3,75 (1H, doublet, J = 14,6 Hz), 4,17 (1H, doublet, J = 17,1 Hz), 4,95 (1H, doublet, J = 17,1 Hz), 5,48 (1H, doublet, 45 J = 14,6 Hz), 4,85 (1H, singlet), 7,10 - 7,40 (11H, multiplet).
IR spektrum (KBr), v^cm-1:
3029,2943, 2911, 1706, 1673, 1631, 1422, 1280, 1206, 1190,701.
-66CZ 283791 B6
Příklad 26
Pi valoy loxymethy I 17beta-{N-//1 -/4-methoxyfenyl/-1 -methylethy l//karbamoy 1} androsta-3,5dien-3-karboxylát (sloučenina č. 145) ml pivaloyloxymethyl jodidu byl přidán během chlazení ledem k 15 ml roztoku dimethylacetamidu, který obsahoval 196 mg natrium 17beta-N-//l-/4-methoxyfenyl/-l-methylethyl//karbamoyl androsta-3,5-dien-3-karboxylátu (který byl připravený reakcí sloučeniny získané tak, jak to bylo popsáno v příkladu 2 s hydroxidem sodným běžným salifikačním postupem). Výsledný roztok byl poté promícháván po dobu 1 hodiny, při chlazení ledem, a potom byl rozředěn ethylacetátem, promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na sloupci silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou s roztoky acetonu v methylenchloridu v objemu od 1 do 3 % jako eluční činidlo, za vzniku 157 mg výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDClj), δ ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,15 (9H, singlet), 1,71 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 3,81 (3H, singlet), 5,51 (1H, singlet), 5,7 - 6,1 (3H, multiplet), 6,87 (2H, doublet, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, singlet), 7,34 (2H, doublet, J = 8,8 Hz).
Příklad 27
Methyl 17beta-//N-/difenylmethyl/karbamoy l//androsta-3,5-dien-3-karboxylát ml methanolu, 0,13 ml triethylaminu a 110 mg bis/trifenylfosfin/-palladium (Π) acetátu bylo přidáno k 8 ml roztoku dimethylformamidu, který obsahoval 300 mg 17beta-(N-difenylmethylkarbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-trifluormethansulfonátu (připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 5). Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti v proudu oxidu uhelnatého po dobu 4 hodin, po kterých byla rozředěna diethyletherem, promyta vodou, vodným roztokem hydrouhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Potom byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na sloupci 20 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methylenchloridu v objemovém poměru kolísajícím od 1 : 99 až do 3 : 97 jako eluční činidlo, za vzniku 214 mg výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13), δ ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,90 (3H, singlet), 0,81 - 2,56 (18H, multiplet), 3,74 (3H, singlet), 5,79 (1H, singlet), 5,91 (1H, doublet, J = 7,9 Hz), 6,29 (1H, doublet, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, singlet), 7,22 7,40 (10H, multiplet).
Příklad 28
17beta-//N-/Difenylmethyl/karbamoyl//androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina (sloučenina Č.2) ml vody a lg hydroxidu draselného bylo přidáno ke 25 ml roztoku methanolu, který obsahovat 214 mg methyl 17beta-(N-difenylmethylkarbamoyl)-androsta-3,5-dien-3-karboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 27). Reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této oby byl ze směsi odstraněn methanol
-67CZ 283791 B6 destilací při sníženém tlaku. Směs byla acidifikována přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována methylenchloridem třikrát. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografii na koloně, obsahující 20 g silikagelu a eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methylenchloridu v objemovém poměru kolísajícím od 2 : 98 až do 50 : 50 jako eluční činidlo, za vzniku 110 mg výsledné sloučeniny.
Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu l(d).
Příklad 29
17beta-//N-Difenylmethyl/karbamoyl//androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina (sloučenina č. 2) ml triethylaminu, 0,5 ml kyseliny mravenčí, a 110 mg bis(trifenylfosfinu)-palladium (II) acetátu bylo přidáno k lOml roztoku dimethylformamidu, který obsahovat 300 mg 17beta-/Ndifenylmethylkarbamoyl/-androsta-3,5-dien-3-trifluormethanesulfonátu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 5). Reakční směs pak byla promíchávána při teplotě místnosti pod proudem oxidu uhelnatého po dobu 4 hodin. Na konci této doby bylo k reakční směsi přidáno 30 ml vody a směs pak byla dále promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a dále byla zacidifikována přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak byla extrahována methylenchloridem třikrát. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl chromatografován na koloně při použití 20 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methylenchlorid v objemovém poměru kolísajícím od 2 : 98 až do 50 : 50 jako eluční činidlo, za vzniku výsledné sloučeniny v množství 161 mg.
Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu l(d).
Příklad 30
17beta- {N-//1 -/2-Methoxyfeny 1/-1 -methy lethy l//-karbamoy 1} androsta-3 ^-dien-S-karboxylová kyselina (sloučenina č. 168)
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 7, ale použil se N—//1—/2— methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-fbrmylandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 37 %.
Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 8.
-68CZ 283791 B6
Příklad 31
17beta- {N-//1 -/3-Methoxyfeny 1/-1 -methy lethy l//-karbamoy 1} androsta-3,5-dien-3-karboxylová kyselina (sloučenina č. 166).
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 7, ale použil se N-//1-/3methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-formylandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 9) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 54 %.
Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 9.
Příprava 1
N-t-Butyl-3-oxo-4—androstan-17beta-karboxamid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2(b), ale použilo se 9,77 g S-2pyridyl 3-oxo-4-androsten-17beta-thiokarboxylátu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 2(a)) a 14 ml t-butylaminu, bylo získáno 8,9 g výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13), δ ppm:
0,74 (3H, singlet), 1,21 (3H, singlet), 1,37 (9H, singlet), 5,11 (1H, přímý singlet), 5,74 (1H, singlet).
IR spektrum (KBr), vmaxcm':
3450,2965,1674,1501.
Příprava 2
N-t-Butyl-3-Kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxyamid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2(c), ale použil se N-t-butyl-3oxo-4—androsten-17beta-karboxamid v množství 100 mg (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1), 0,2 ml diethylkyanofosfátu a 200 mg komplexu fluoridu boritého-diethyletheru, bylo získáno 86 mg výsledné sloučeniny jako krystalické látky, tající při teplotě 198 - 200 °C.
NMR spektrum (CDC13), δ ppm:
0,74 (3H, singlet), 0,96 (3H, singlet), 1,38 (9H, singlet), 5,08 (1H, přímý singlet), 5,79 (1H, přímý singlet), 6,55 (1H, singlet).
IR spektrum (KBr), v^cm’1:
3421,2967,2206,1669,1499.
-69CZ 283791 B6
Příprava 3
17beta-/N-t-Butylkarbamoyl/androsta-3,5-<lien-3-karboxylová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 2(d), ale použil se N-t-butyl-3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid v množství 250 mg (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 2) bylo získáno 225 mg výsledné sloučeniny.
Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Přípravě 7.
Příprava 4
17beta-/N-Difenylmethylkarbamoyl/androsta-4-dien-3-on
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2(b), ale použil se S-2-pyridyl 3oxo-4-androsten-17beta-thiokarboxylát (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 2(a)) a benzhydrylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 85 %.
NMR spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,73 (3H, singlet), 0,90 - 2,53 (20H, multiplet), 1,19 (3H, singlet), 5,74 (1H, singlet), 5,92 (1H, doublet, J = 7,9 Hz), 6,30 (1H, doublet, J = 7,9 Hz), 7,22 - 7,34 (10H, multiplet).
Příprava 5
17beta-/N-Difenyl,ethylkarbamoyl/androsta-3,5-dien—3-trifluoromethanesulfonát
0,6 g 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridinu bylo přidáno ke 40 ml suchého methylen chloridu, který obsahoval 1,0 g 17beta-/N-difenylmethylkarbamoyl/androsta-4-en-3-on (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 4) a potom bylo postupně přidáno 0,45 ml trifluoromethanesírového anhydridu při teplotě 0 °C pod proudem dusíku. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, a potom byla rozředěna diethyletherem, promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografii na koloně při použití 55 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methylénchloridu v objemovém poměru od : 99 do 3 : 97 jako eluční činidlo, za vzniku 1,1 g výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,71 (3H, singlet), 0,96 (3H, singlet), 0,86 - 2,58 (18H, multiplet), 5,57 (1H, doublet, J = 3,3 Hz), 5,90 (IH, doublet, J = 7,9 Hz), 5,98 (1H, singlet), 6,29 (1H, doublet, J = 7,9 Hz), 7,22-7,36 (10H, multiplet).
Příprava 6
N-t-butyl-3-formylandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid ml 1M roztoku diisobutyl aluminium hydridu v toluenu bylo přidáno při teplotě 0 °C k 10 ml roztoku suchého toluenu, který obsahoval 380 mg N-t-butyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien
-70CZ 283791 B6
17beta-karboxamidu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 2). Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, po kterých bylo ke směsi přidáno 30 ml vodného roztoku 1,5 g kyseliny vinné. Reakční směs byla pak promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodiny, potom byla třikrát extrahována methylen-chloridem. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Pak byly vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografii na koloně při použití 50 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou při použití směsi acetonu a methylenchloridu v objemovém poměru postupujícím od 1 : 99 až do 4:96 jako eluční činidlo, za vzniku 325 mg výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDC13), δ ppm:
0,73 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,05 - 2,60 (18H, multiplet), 1,36 (9H, singlet), 5,09 (1H, přímý singlet), 5,98 (1H, triplet, J = 3,0 Hz), 6,78 (1H, doublet, J = 2,0 Hz), 9,47 (1H, singlet).
IR spektrum (KBr), v^cm”1:
2964,2943,2905,1671, 1631, 1501, 1451, 1385, 1252, 1220, 1171,716,646.
Příprava 7
17beta-/N-t-Butylkarbamoyl/androsta-3,5-<lien-3-karboxylová kyselina
600 mg sodium dihydrátu a 1,2 g chlornanu sodného bylo přidáno, v tomto pořadí, při teplotě místnosti ke směsi 7,5 ml t-butanolu, 2,0 ml vody a 1 ml 2-methyl-2-butenu obsahující 400 mg N-t-butyl-3-fbrmylandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 6). Reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. Na konci této doby byla reakční směs zkalena nalitím do ledově zchlazeného vodného roztoku thiosulfátu sodného pak byla zacidifíkována přidáním 1N vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována třikrát ethylacetátem. Smíšené organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalizoval přidáním diethyletheru za vzniku 225 mg výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,73 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,05 - 2,55 (18H, multiplet), 1,35 (9H, singlet), 5,09 (1H, přímý singlet), 5,86 (1H, singlet), 7,14 (1H, singlet).
IR spektrum (KBr), ν^οηΓ1:
2964, 2939, 2910, 1671, 1633, 1612, 1505, 1450, 1420, 1364, 1278, 1223, 1190,926, 640.
-71 CZ 283791 B6
Příprava 8
N-//l-/2-Methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-formyl-androsta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 6, ale použil se N-//1-/2methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-Kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 8(a)) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 74 %.
NMR spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,67 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,04 - 2,54 (18H, multiplet), 1,77 (3H, singlet), 1,81 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 5,94 (IH, singlet), 5,98 (IH, triplet, J = 3,0 Hz), 6,78 (IH, singlet), 6,88 - 6,97 (2H, multiplet), 7,21 - 7,26 (IH, multiplet), 7,40 (IH, doublet doubletů, J = 8,0 a 1,0 Hz), 9,47 (IH, singlet).
Příprava 9
N-//l-/3-Methoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-formyl-androsta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 6, ale použil se N—//1—/3— methoxyfenyl/- l-methylethyl//-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid (připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 9(a)) jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 95 %.
NMR spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,73 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,00 - 2,56 (18H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 5,53 (IH, singlet), 5,97 (IH, singlet), 6,76 - 6,84 (2H, multiplet), 6,96 - 7,01 (2H, multiplet), 7,22 - 7,28 (IH, multiplet), 9,47 (IH, singlet).
Příprava 10a
-(4-Methoxyfenyl)-1 -methylethylamin
10(a) (i) l-(4-Methoxyfenyl)-l-methylethyl azid
Roztok obsahující 25 g methyl 4-methoxybenzoátu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán během chlazení ledem k 300 ml 1N roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby byl k reakční směsi přidán vodný roztok amoniumchloridu a směs byla dále promíchávána po dobu 10 minut a třikrát extrahována diethyletherem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, pak byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl rozředěn ve směsi 200 ml chloroformu a 100 ml acetonu, k tomuto roztoku bylo přidáno 20 g azidu sodného, potom 60 ml trifluoroctové kyseliny a po kapkách 100 ml chloroformu při chlazení ledem a promíchávání. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak byla ponechána stát přes noc při teplotě místnosti. Potom byla ke směsi přidána voda a směs byla neutrálisována přidáním uhličitanu draselného. Pak byla třikrát extrahována methylenchloridem. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem vodného chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografii při použití 300 g
-72CZ 283791 B6 silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru stoupajícím od 1 : 99 až do 4 : 96 jako eluční činidlo za vzniku 21,0 g (výtěžek 73,8 %) výsledné sloučeniny.
NMR - spektrum (CDC13), δ ppm:
1,61 (6H, singlet), 3,81 (3H, singlet), 6,89 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,36 (2H, doublet, J = 9 Hz).
(a) (ii) l-(4-Methoxyfenyl)-l-methylethylamin
1,58 g oxidu platiny bylo přidáno k roztoku 21,0 g l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethylazidu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (a) výše) ve 100 ml methanolu. Reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin pod proudem vodíku. Na konci této doby byla směs profiltrována, rozředěna methylenchloridem, promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku za vzniku 17,2 g (výtěžek 95 %) výsledné sloučeniny.
NMR spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,49 (6H, singlet), 1,89 (2H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 6,86 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,43 (2H, doublet, J = 9 Hz).
IR spektrum (KBr), vmaxcm_I:
2963,2936, 1611, 1513, 1298, 1248, 1183, 1035, 831.
Příprava 10b l-(3-Methoxyfenyl)-l-methylethylamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 3methoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 31 %.
NMR spektrum (CDC13), δ ppm:
1,49 (6H, singlet), 1,81 (2H, přímý singlet), 3,82 (3H, singlet), 6,74 - 6,79 (1H, multiplet), 7,06 - 7,10 (2H, multiplet), 7,22 - 7,29 (1H, multiplet).
IR spektrum (tekutý film), vraaxcm_I:
2964, 1602, 1582, 1487, 1430, 1289, 1250, 1048, 872, 782, 702.
Příprava 10c
-(2-Methoxyfenyl)-l -methy lethylamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 2methoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo popsané v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 81 %.
NMR spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,53 (6H, singlet), 2,06 (2H, přímý singlet), 3,88 (3H, singlet), 6,89 - 6,93 (2H, multiplet), 7,19
- 7,24 (1H, multiplet), 7,32 - 7,35 (1H, multiplet).
-73 CZ 283791 B6
IR spektrum (tekutý film), v^cm
2965, 1597, 1581, 1489, 1464, 1436, 1236, 1028, 754.
Příprava lOd
-(3,5-Dimethoxyfeny 1)-1 -methylethy lamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 3,5dimethoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo popsané v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 75 %.
NMR spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,48 ( 6H, singlet); 1,81 (2H, broad singlet); 3,80 (6H, singlet); 6,34 (1H, triplet, J = 2 Hz); 6,66 (2H, doublet, J = 2 Hz).
IR spektrum (tekutý film), v^cm’1:
2694, 1596, 1457, 1423,1204, 1154, 1053, 854, 699.
Příprava lOe
-(3,4-D imethoxyfeny I)-1 -methylethy lamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 3,4— dimethoxybenzoát, v relativním množství podobném tomu, které bylo popsané v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 61 %.
NMR spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,49 (6H, singlet); 1,73 (2H, přímý singlet), 3,87 (3H, singlet), 3,91 (3H, singlet), 6,82 (1H, doublet, J = 8 Hz), 7,01 (1H, doublet doubletů, J = 2 & 8 Hz), 7,10 (1H, doublet, J = 2 Hz).
IR spektrum (tekutý film), vmaxcm_l:
2963, 1604,1519, 1510, 1258, 1147, 1028, 766, 649.
Příprava lOf
-(4-F luorofeny 1)-1 -methylethy lamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4fluorobenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 20 %.
-74CZ 283791 B6
NMR spektrum (CDC13), δ ppm:
1,48 (6H, singlet), 1,63 (2H, přímý singlet), 6,96 - 7,03 (2H, multiplet), 7,44 - 7,50 (2H, multiplet).
IR spektrum (tekutý film), v^cnT1:
2967, 1601, 1509, 1228, 1162, 835, 809, 551.
Příprava lOg l-(4-Ethoxyfenyl)-l-methylethylamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4— ethoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 60 %.
NMR spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,40 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,48 (6H, singlet), 1,68 (2H, přímý singlet), 4,02 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 6,82 - 6,88 (2H, multiplet), 7,37 - 7,43 (2H, multiplet).
IR spektrum (tekutý film), vmaxcm“':
2977,1609, 1512, 1245, 1183, 1048, 834, 560.
Příprava lOh
-(4—Methy lfeny 1)-1 -methy lethy lamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4methylbenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 34 %.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,48 (6H, singlet), 1,62 (2H, přímý singlet), 2,33 (3H, singlet), 7,14 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,39 (2H, doublet, J = 9 Hz).
IR-spektrum (tekutý film), vmaxcnT‘:
2965, 1587, 1514, 1360, 1189, 1115, 1020,817, 722,552.
Příprava lOi l-(4-N,N-Dimethylaminofenyl)-l-methylethylamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4-N,Ndimethylaminobenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 48 %.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,48 (6H, singlet), 1,70 (2H, přímý singlet), 2,95 (6H, singlet), 6,65 - 6,80 (2H, multiplet), 7,30 (2H, doublet, J = 9 Hz).
-75CZ 283791 B6
IR-spektrum, (tekutý film), vmaxcm ’:
2960, 1615, 1525,815.
Příprava 1 la
I -Methyl-1 -(2-thieny l)ethy lamin
II (a) (i) Methyl 2-methyl-2-(2-thienyl)propionát
9,2 g hydridu sodného (jako 55 g disperze ve 100 ml minerálního oleje) bylo promyto hexanem a smícháno se 140 ml suchého dimethylformamidu. Potom bylo po kapkách přidáno 30 ml roztoku 15 g methyl 2-thiofeneacetátu v dimethylformamidu, během chlazení ledem, k tomuto roztoku. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místncrti po dobu 30 minut a zchlazena. Po kapkách bylo postupně přidáno 18 ml methyljodidu a směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc. Potom byla nalita do ledové vody a třikrát extrahována diethyletherem. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Bylo získáno 17,5 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
3.68 (3H, singlet), 6,93 - 6,95 (2H, multiplet), 7,18-7,21 (IH, multiplet).
(a) (ii) 2-Methyl-2-(2-thienyl)propionová kyselina
Roztok obsahující 17,5 g methyl 2-methyl-2-(2-thienyI)propionátu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (i) výše), 12,6 g hydroxidu draselného, 72 ml vody a 168 ml 1,4-dioxanu byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Na konci této doby byl rozředěn ledovou vodou a dvakrát extrahován diethyletherem. Vodní vrstva byla upravena na slabě kyselé pH, extrahována třikrát diethyletherem, promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku za vzniku 15,8 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1.68 (6H, singlet), 6,93 - 7,02 (2H, multiplet), 7,19 - 7,23 (IH, multiplet).
(a) (iii) 2-Methyl-2-(2-thienyl)propionylazid
10,6 ml ethyl chlorokarbonátu bylo postupně přidáváno při udržování teploty pod 0 °C k roztoku 15,8 g 2-methyl-2-(2-thienyl)propionové kyseliny (připravené tak, jak to bylo popsáno ve stupni (ii) výše), a 15,6 ml triethylaminu ve 210 ml acetonu.
Reakční směs byla promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C, potom bylo ke směsi při teplotě 0 °C přidáno 110 ml vodného roztoku, který obsahoval 10,3 g azidu sodného. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, rozředěna vodou a třikrát extrahována diethyletherem. Smíchané organické extrakty byly promyty IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, potom byly vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku za vzniku 18,5 g výsledné sloučeniny.
-76CZ 283791 B6
NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
1,66 (6H, singlet), 6,91 - 7,00 (2H, multiplet), 7,18 - 7,25 (1H, multiplet).
(a) (iv) l-Methyl-l-(2-thienyl)ethylamin
Roztok 370 ml suchého benzenu a 18,5 g 2-methyl-2-(2-thienyl)propionylazidu (připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni (iii) výše) byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno z reakční směsi odpařením při sníženém tlaku na finální objem 270 ml. Ke zbývajícímu roztoku bylo při chlazení ledem přidáno 97 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Na konci této doby byla zředěna vodou a dvakrát extrahována diethyletherem. Zbývající vodní vrstva byla upravena na bazickou hodnotu pH přidáním vodného roztoku hydroxidu draselného. Pak byla třikrát extrahována diethyletherem, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku za vzniku 8,4 g výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,57 (6H, singlet), 1,76 (2H, přímý singlet), 6,89 - 6,94 (2H, multiplet), 7,13 - 7,16 (1H, multiplet).
IR-spektrum (tekutý film), vmaxcm*’:
2966, 1589, 1465, 1362, 1241, 852, 826, 697.
Příprava 1 lb l-Methyl-l-(3-thienyl)ethylamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 11a, ale použil se methyl 3thienylacetát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 32 %.
NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
1,48 (6H, singlet), 1,61 (2H, singlet), 7,09 - 7,14 (1H, multiplet), 7,25 - 7,29 (2H, multiplet).
IR-spektrum (CHCI3), vmaxcm_1:
3350,3260, 2940, 1580.
Příprava 11 c α,α-Dimethylfurfurylamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 11a, ale použil se ethyl l-(2furyl)propionát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 40 %.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,46 (6H, singlet), 1,66 (2H, singlet), 6,05 - 6,07 (1H, multiplet), 6,26 - 6,29 (1H, multiplet),
7,31 -7,33(1H, multiplet),
-77CZ 283791 B6
IR-spektrum (CHCI3), VmaxCm'1:
3300, 2960, 1710, 1590.
Příprava 12
4,4 ’-Difluorobenzhydrylamin
57,04 g acetátu amonia a 12,69 g cyanoborohydridu sodného bylo přidáno k roztoku 15,68 g 4fluorobenzofenonoximu v 315 ml methanolu. Směs byla promíchávána pri teplotě místnosti a pak kní bylo přidáno 135 ml 17 až 19% vodného roztoku titanium trichloridu po kapkách během 4 hodin a 50 minut. Reakční směs byla dále promíchávána po dobu 1,5 hodiny, rozředěna vodou a extrahována methylenchloridem. Vodní extrakt byl upraven na zásaditou hodnotu pH přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahován methylenchloridem. V tomto místě přípravy byl precipitát odstraněn filtrací při použití filtru Celíte (ochranná značka). Filtrát byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografii na koloně silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou při použití směsí acetonu v methylenchloridu v objemovém poměru stoupajícím od 2 5 % jako eluční činidlo, za vzniku 11,66 g (výtěžek 79 %) výsledné sloučeniny.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
5,11 (1H, singlet), 6,92 (4H, multiplet), 7,25 (4H, multiplet).
IR-spektrum (tekutýfilm), vmaxcm‘':
1602, 1506,1223,1155.
Spektrum hmoty (m/z): 219 (M+), 203, 201, 138, 123.
Příprava 13
4-Hydroxybenzhydrylamin
Byl opakovaný postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 12, ale použilo se 86 ml methanolického roztoku, který obsahoval 4,28 g 4-hydroxybenzofenon oximu, 17,03 g acetátu amonného, 3,79 g kyanoborohydridu sodného a 40,1 ml 17-19% vodného roztoku titanium trichloridu, při použití rozředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného místo vodného roztoku hydroxidu sodného a při použití ethylacetátu jako extrakční činidlo. Získaný zbytek byl podroben chromatografii na koloně silikagelu a eluován 80% roztokem ethylacetátu v hexanu, ethylacetátem samotným a 3% roztokem methanolu v ethylacetátu, za vzniku 2,74 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající pří teplotě 113 - 115 °C (po rekrystalizací z methylenchloridu).
NMR - spektrum (hexadeuterovaný dimethyl sulfoxid), δ ppm:
5,0 (1H, singlet), 6,68 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,1 - 7,5 (7H, multiplet).
IR - spektrum (Nujol-), vmaxcm_1:
3336, 2923,1609,1591, 1576, 1248.
Elementární analýza:
Vypočítaná z C13H13NO:
C, 78,36%, H, 6,58%, N, 7,03%.
Nález: C, 77,97%, H, 6,61%, N, 6,93%.
-78CZ 283791 B6
Příprava 14
4,4’-DimethoxybenzhydryIamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 12, ale použilo se 10,7 g 4,4’dimethoxybenzofenon oximu, 33,9 g acetátu amonného, 7,46 g kyanoborohydridu sodného a 79 ml 17 - 19% vodného roztoku titanium trichloridu, bylo získáno 8,18 g výsledné sloučeniny jako olejovité substance.
NMR-spektrum (CDCI3), δppm:
3,78 (6H, singlet), 5,09 (IH, singlet), 6,85 (4H, doublet, J - 9 Hz), 7,26 (4H, doublet, J = 9 Hz).
IR - spektrum (tekutý film), vmaxcm_1: 2953,2834, 1608, 1583, 1508, 1246.
Spektrum hmoty (m/z): 243 (Mý), 242, 227.
Příprava 15
4-Methoxybenzhydrylamin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 12, ale použilo se 9,4 g 4methoxybenzofenon oximu, 33,9 g acetátu amonného, 7,46 g kyanoborohydridu sodného a 79 ml 17 - 19% vodného roztoku titanium trichloridu, 6,78 g výsledné sloučeniny bylo získáno jako olejovitá substance.
NMR - spektrum (CDCI3), δ ppm:
3,76 (3H, singlet), 5,10 (IH, singlet), 6,84 (2H, doublet, J = 9 Hz), 7,1 - 7,5 (7H, multiplet).
IR - spektrum (tekutý film), vmaxcm~':
3025,2834,1609, 1584, 1509, 1247.
Spektrum hmoty (m/z): 213 (M+), 197, 182, 136.
Příprava 16a
N-(Difenylmethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
0,106 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta karboxylové kyseliny (připravené tak, jak to bylo popsáno v Příkladu l(b)) a ke katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0,131 ml triethylaminu ve 4 ml methylenchloridu. 88,0 mg tosylchloridu bylo potom rozděleno na tři části, které byly přidávány k reakční směsi ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti a během promíchávání. Jednu hodinu po poslední porci tosylchloridu byla reakční směs rozředěna methylenchloridem a promyta IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Pak byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalisoval z acetonu za vzniku 138 mg (výtěžek 92 %) výsledné sloučeniny.
Hodnoty NMR - spektra a IR - spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu l(c).
-79CZ 283791 B6
Příprava 16b
N-t-Buty l-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta karboxamid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta karboxylová kyselina (připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 (b)) a t-butylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, za vzniku výsledné sloučeniny při výtěžku 81 %.
Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Přípravě 2.
Příprava 16c
N-//l-/3,5-Dimethoxyfenyl/-l-methylethyl//-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta karboxamid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylová kyselina (připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu l(b)) a l-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, za vzniku výsledné sloučeniny při výtěžku 98 %.
Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 10(a).
Příprava 16d
N-//l-/4-Methoxyfenyl/-l-methyIethyl//-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylová kyselina (připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 (b)) a l-(4-methoxyfenyl)-I-methylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, za vzniku výsledné sloučeniny při výtěžku 93 %.
Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 2 (c).
Příprava 16e
N-//l-Methyl-l-fenethyl//-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylová kyselina (připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 (b)) a 1-methyl-l-fenylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 74 %.
Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 4 (a).
-80CZ 283791 B6
Příprava 16f
N-//1 -/3,5-Dimethoxyfeny I/-1 -methy lethy l//-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid
Vilsmeierovo činidlo bylo připraveno z 1,7 ml dimethylformamidu, 1,8 ml oxychloridu fosforu a 5 ml methylenchloridu. 0,23 ml tohoto Vilsmeierova činidla bylo přidáno ke 100 mg roztoku 3kyanoandrosta-3,5-diene-17beta-karboxylové kyseliny (připravené tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 (b)) ve 2 ml methylenchloridu. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 40 minut, potom byl přidán roztok l-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethylaminu (připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 10(d)) a 70 ul triethylaminu ve 2 ml methylenchloridu. Reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem, promyta zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem chloridu sodného, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vysušena pres bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografíi na koloně silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou při použití 1 až 4% roztoků acetonu v methylenchloridu jako eluční činidlo, za vzniku 76 mg (výtěžek 50 %) výsledné sloučeniny.
Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 10(a).
Příprava 17
N-(Difenylmethyl)androsta-4-en-3-on-17beta-karboxamid
0,108 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku androsta-4-en-3-on-17betakarboxylové kyseliny, katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0,132 ml triethylaminu ve 4 ml methylenchloridu. 0,037 ml methansulfonylchloridu bylo rozděleno do tří částí, které byly přidávány ktéto reakční směsi ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti během promíchávání. Jednu hodinu po poslední dávce methansulfonylchloridu byla reakční směs zředěna methylenchloridem, promyta IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalisoval z acetonu za vzniku 113,2 mg (výtěžek 74%) výsledné sloučeniny.
NMR - spektrum (CDC13), δ ppm:
0,72 (3H, singlet), 0,77 - 2,44 (20H, multiplet), 1,18 (3H, singlet), 5,73 (1H, singlet), 5,88 (1H, doublet, J = 8 Hz), 6,28 (1H, doublet, J = 8 Hz), 7,21 - 7,36 (10H, multiplet).
IR-spektrum (KBr), vm„cm_I:
2941, 2875, 1665, 1616, 1518, 1495, 1449, 1230, 699.
Příprava 18
N-(Difeny lmethy l)androsta-4-en-3-on-17beta-karboxamid
0,108 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku androsta-4-en-3-on-17betakarboxylové kyseliny, katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0,132 ml triethylaminu ve 4 ml methylenchloridu. 0,050 ml trifluormethan sulfonylchloridu bylo rozděleno do tří částí, které byly k reakční směsi přidávány ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti
-81 CZ 283791 B6 během promíchávání. Jednu hodinu po poslední dávce trifluoromethansulfonylchloridu byla reakční směs rozředěna methylenchloridem, promyta IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrována 5 odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalisoval z acetonu za vzniku 135,2 mg (výtěžek 89 %) výsledné sloučeniny, která měla stejné vlastnosti jako výrobek Přípravy 17.
Příprava 19
N-(Difenylmethyl)androsta-4-en-3-on-l 7beta-karboxamid
0,108 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku androsta-4-en-3-on-l 7betakarboxylové kyseliny, katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0,132 ml triethyl15 aminu ve 4 ml methylenchloridu. 0,060 ml benzensulfonylchloridu bylo rozděleno do tří částí, které byly ktéto reakční směsi přidávány ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti během promíchávání. Jednu hodinu po poslední dávce benzensulfonylchloridu byla reakční směs zředěna methylenchloridem, promyta IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto 20 pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrována při sníženém tlaku.
Výsledný zbytek krystalisoval z acetonu za vzniku 130,1 mg (výtěžek 85%) výsledné sloučeniny, která měla stejné vlastnosti jako výrobek Přípravy 17.

Claims (54)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    30 1. Steroidní deriváty obecného vzorce I kde
    Rl znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin, jako jsou níže definovány,
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin jak jsou níže definovány, a uvedená alkylová skupina dále případně má jeden hydroxy- nebo karboxy-substituent, nebo
    -82CZ 283791 B6 diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno,
    R3 znamená karboxyskupinu nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické aromatické skupiny mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definované skupiny substituentů B, uvedené substituenty A jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin, majících od 2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kteiých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatických acylaminoskupin, ve kterých aromatická část je karbocyklická arylová skupina, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním zvoleným z níže definovaných substituentů C, kyanoskupina a karboxyskupina, uvedené substituenty B jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, karbocyklických arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou substituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, aminoskupiny, alkylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatické acylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatické acylaminoskupiny, ve kterých aromatická část je karboxyklická arylová skupina, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, nitroskupiny a karboxyskupiny, uvedené substituenty C jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin, a karboxyskupin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
  2. 2. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin, jako jsou níže definovány,
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin jako jsou níže definovány a aromatických
    -83 CZ 283791 B6 heterocyklických skupin jak jsou níže definovány, a uvedená alkylová skupina dále případně má jeden hydroxy- nebo karboxy-substituent, nebo diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno, uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické aromatické skupiny mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definované skupiny substituentů B, substituenty A se volí z alkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupin o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxykarbonylových skupin o 2 až 7 atomech uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupin s každou alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a alifatických acylaminoskupin o 1 až 6 atomech uhlíku, substituenty B se volí z alkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupin o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupin a atomů halogenu, a farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek.
  3. 3. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin, jako jsou níže definovány,
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin jak jsou níže definovány, diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno,
    R3 znamená karbocyskupinu nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené arylové skupiny jsou karboxycyklické aromatické skupiny mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definované skupiny substituentů B, substituenty A se volí z alkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupin o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin o 1 až 6
    -84CZ 283791 B6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupin s každou alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a alifatických acylaminoskupin o 1 až 6 atomech uhlíku, substituenty B se volí zalkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupin o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupin a atomů halogenu, a farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek.
  4. 4. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající na aromatickém kruhu nejméně jeden substituent zvolený zalkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve kterých každá arylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, furylmethylovou skupinu, nebo thienylmethylovou skupinu.
  5. 5. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 2, kde
    R1 znamená alkylovou skupinu, mající 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající na aromatickém kruhu 1 až 4 substituenty, zvolené zalkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá arylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, furylmethylovou skupinu, nebo thienylmethylovou skupinu.
  6. 6. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde
    R1 znamená atom vodíku,
    -85CZ 283791 B6 alkylovou skupinu mající 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající na aromatickém kruhu 1 až 4 substituenty, zvolené z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá arylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, furylmethylovou skupinu, nebo thienylmethylovou skupinu.
  7. 7. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovanou 1 nebo 2 substituenty zvolenými zfenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, thienylových skupin, furylových skupin, substituovaných thienylových skupin a substituovaných furylových skupin, kde substituent nebo substituenty na fenylové skupině jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, a substituent nebo substituenty na thienylových a furylových skupinách jsou zvoleny z alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo diarylaminoskupina, ve které každá arylová část je karbocyklická aromatická skupina, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin, majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin, majících od 1 do 5 atomů uhlíku.
  8. 8. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovanou 1 nebo 2 substituenty zvolenými zfenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, thienylových skupin, furylových skupin, substituovaných thienylových skupin a substituovaných furylových skupin, kde substituent nebo substituenty na fenylové skupině jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku,
    -86CZ 283791 B6 alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alky lam inoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kteiých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, a substituent nebo substituenty na thienylových a furylových skupinách jsou zvoleny z alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo diarylaminoskupina, ve které každá arylová část je karbocyklická aromatická skupina, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 4 substituenty, zvolenými z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, aikylaminoskupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin, majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin, majících od 1 do 5 atomů uhlíku.
  9. 9. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde
    R3 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu s nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových, ethylových, methoxylových a ethoxylových skupin a atomů fluoru a chloru, naftylmethoxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které každá alkoxylová část má od 1 do
    4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od
    5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylová skupina, ve které alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, ftalidyloxykarbonylová skupina, nebo skupina vzorce -CONHSO2R4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.
    -87CZ 283791 B6
  10. 10. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 2, kde
    R3 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu s nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových, ethylových, methoxylových a ethoxylových skupin a atomů fluoru a chloru, nafitylmethoxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které každá alkoxylová část má od 1 do
    4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od
    5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylová skupina, ve které alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, ftalidyloxykarbonylová skupina, nebo skupina vzorce -CONHSChR4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.
  11. 11. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde
    R3 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu s nejméně jedním substituentem zvoleným z methylových, ethylových, methoxylových a ethoxylových skupin a atomů fluoru a chloru, naftylmethoxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku,
    -88CZ 283791 B6 alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které každá alkoxylová část má od 1 do
    4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od
    5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylová skupina, ve které alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, ftalidyloxykarbonylová skupina, nebo skupina vzorce -CONHSO2R4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.
  12. 12. Steroidní derivát obecného vzorce podle nároku 1, kde
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, furylmethylovou skupinu, nebo thienylmethylovou skupinu,
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými zfenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, thienylových skupin, fuiylových skupin, substituovaných thienylových skupin a substituovaných furylových skupin, kde substituent nebo substituenty na fenylové skupině jsou zvoleny z alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kteiých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin, majících od 1 do 5 atomů uhlíku, a substituent nebo substituenty na thienylových a furylových skupinách jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku,
    -89CZ 283791 B6 nebo diarylaminoskupinu, ve které každá arylová část je karbocyklická aromatická skupina, která má od 6 do 10 atomů uhlíku v kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, a
    R3 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený z methylových, ethylových, methoxylových a ethoxylových skupin a atomů fluoru a chloru, naftylmethoxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které každá alkoxylová část má od 1 do
    4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od
    5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl-nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen—4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ve které každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.
  13. 13. Steroidni derivát obecného vzorce podle nároku 3, kde
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající 3 atomy uhlíku,
    -90CZ 283791 B6 benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupinu majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, fiirylmethylovou skupinu, nebo thienylmethylovou skupinu,
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, thienylových skupin, fiirylových skupin, substituovaných thienylových skupin a substituovaných fiirylových skupin, kde substituent nebo substituenty na fenylové skupině jsou zvoleny z alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin, majících od 1 do 5 atomů uhlíku, a substituent nebo substituenty na thienylových a furylových skupinách jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo diarylaminoskupinu, ve které každá arylová část je karbocyklická aromatická skupina, která má od 6 do 10 atomů uhlíku v kruhu a která je nesubstituované nebo je substituovaná 1 až 4 substituenty, zvolenými z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, a
    R3 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený z methylových, ethylových, methoxylových a ethoxylových skupin a atomů fluoru a chloru,
    -91 CZ 283791 B6 naftylmethoxykarbonylovou skupinu, difenylmethoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které každá alkoxylová část má od 1 do
    4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od
    5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ve které každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, ve které R4 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.
  14. 14. Steroidní derivát podle nároku 1, kde
    R1 znamená atom vodíku, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, ethoxykarbonylových, methoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, nebo thienylmethylovou skupinu.
  15. 15. Steroidní derivát obecného vzorce podle nároku 2, kde
    R1 znamená atom vodíku, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající jeden až čtyři substituenty zvolené z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, ethoxykarbo
    -92CZ 283791 B6 nylových, methoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, nebo thienylmethylovou skupinu.
  16. 16. Steroidní derivát obecného vzorce podle nároku 3, kde
    R1 znamená atom vodíku, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající jeden až čtyři substituenty zvolené z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, ethoxykarbonylových, methoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, nebo thienylmethylovou skupinu.
  17. 17. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené z:
    fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, methoxykarbonyiových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, furylových skupin, methylem substituovaných furylových skupin, thienylových skupin, a methylem substituovaných thienylových skupin, difenylaminovou skupinu, nebo substituovanou difenylaminoskupinu mající nejméně jeden substituent zvolený z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, furmamidových a acetamidových skupin a atomy fluoru, chloru a bromu.
    -93CZ 283791 B6
  18. 18. Steroidní deriváty podle nároku 3, v nichž
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené z:
    fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících jeden až čtyři substituenty, zvolené z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, furylových skupin, methylem substituovaných furylových skupin, thienylových skupin, a methylem substituovaných thienylových skupin, difenylaminovou skupinu, nebo substituovanou difenylaminoskupinu mající nejméně jeden substituent zvolený z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, furmamidových a acetamidových skupin a atomy fluoru, chloru a bromu.
  19. 19. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde
    R3 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, která je substituovaná alkoxykarbonyloxyskupinou mající od 2 do 5 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo
    -94CZ 283791 B6 skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
  20. 20. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 2, kde
    R3 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, která je substituovaná alkoxykarbonyloxyskupinou mající od 2 do 5 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od 5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
  21. 21. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde
    R3 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, která je substituovaná alkoxykarbonyloxyskupinou mající od 2 do 5 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od
    5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen—4-yl)methoxykarbonylovou skupinu,
    -95CZ 283791 B6 ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
  22. 22. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde
    Rl znamená atom vodíku, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající na aromatickém kruhu nejméně jeden substituent zvolený z methylových, ethylových, ethoxylových, methoxylových, hydroxylových, ethoxykarbonylových, methoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, nebo thienylmethylovou skupinu,
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené z:
    fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, íurylových skupin, methylem substituovaných íurylových skupin, thienylových skupin, a methylem substituovaných thienylových skupin, difenylaminoskupinu, nebo substituovaných difenylaminoskupin majících nejméně jeden substituent zvolený z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, a
    R3 znamená
    -96CZ 283791 B6 karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, která je substituovaná alkoxykarbonyloxyskupinou mající od 2 do 5 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
  23. 23. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde
    R1 znamená atom vodíku, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající na aromatickém kruhu zvolen z methylových, ethylových, ethoxylových, methoxylových, hydroxylových, ethoxykarbonylových, methoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, nebo thienylmethylovou skupinu,
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené z:
    fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících 1 až 4 substituenty, zvolené z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, furylových skupin,
    -97CZ 283791 B6 methylem substituovaných furylových skupin, thienylových skupin, a methylem substituovaných thienylových skupin, difenylaminoskupinu, nebo substituovaných difenylaminoskupin majících 1 až 4 substituenty, zvolené z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxylových, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methylaminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylaminových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru, a bromu, a
    R3 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, která je substituovaná alkoxykarbonyloxyskupinou mající od 2 do 5 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od 5 do 6 atomů uhlíku a alkoxylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4—yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
  24. 24. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny zbenzylových skupin a substituovaných benzylových skupin majících na aromatickém kruhu nejméně jeden substituent zvolený z methylových, methoxylových, hydroxylových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru.
  25. 25. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny z benzylových skupin a substituovaných benzylových skupin majících na aromatickém kruhu 1 až 4 substituenty, zvolené z methylových, methoxylových, hydroxylových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru.
  26. 26. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde R1 znamená atom vodíku a R2 znamená
    -98CZ 283791 B6 substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené z:
    fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený z methylových, methoxylových, hydroxylových, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin, difenylaminoskupinu, nebo substituovanou difenylaminoskupinu mající nejméně jeden substituent, zvolený z methylových, methoxylových, hydroxylových, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru.
  27. 27. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde R1 znamená atom vodíku a R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené z:
    fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících 1 až 4 substituenty, zvolené z methylových, methoxylových, hydroxylových, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin, difenylaminoskupinu, nebo substituovanou difenylaminoskupinu mající 1 až 4 substituenty, zvolené z methylových, methoxylových, hydroxylových, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru.
  28. 28. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(ethoxy-karbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CONHSCFR4, kde R4 znamená methylovou skupinu.
  29. 29. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 2, kde R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(ethoxy-karbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen—4-yl)methoxykar
    -99CZ 283791 B6 bonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu.
  30. 30. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu.
  31. 31. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny z benzylových skupin a substituovaných benzylových skupin majících na aromatickém kruhu nejméně jeden substituent zvolený z methylových, methoxylových, hydroxylových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, a
    R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethyoxykarbonylovou skupinu, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu.
  32. 32. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny z benzylových skupin a substituovaných benzylových skupin majících na aromatickém kruhu 1 až 4 substituenty, zvolené z methylových, methoxylových, hydroxylových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, a
    R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethyoxykarbonylovou skupinu, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen—4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu.
  33. 33. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde
    R1 znamená atom vodíku,
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené z:
    fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený z methylových, methoxylových, hydroxylových, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin, difenylaminoskupinu, nebo
    - 100CZ 283791 B6 substituovanou difenylaminoskupinu mající nejméně jeden substituent zvolený z methylových, methoxylových, hydroxylových, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, a
    R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu.
  34. 34. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde
    R1 znamená atom vodíku,
    R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené z:
    fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících jeden až čtyři substituenty zvolené z methylových, methoxylových, hydroxylových, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin, difenylaminoskupinu, nebo substituovanou difenylaminoskupinu mající jeden až čtyři substituenty zvolené z methylových, methoxylových, hydroxylových, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, a
    R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, pivaloyloxymethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu vzorce -CONHSO2R4, kde R4 znamená methylovou skupinu.
  35. 35. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde R1 je atom vodíku, R2 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a substituovanou s 1 nebo 2 substituenty zvolenými z:
    substituovaných fenylových skupin, majících nejméně jeden substituent zvolený z methylových, methoxylových a hydroxylových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin.
    - 101 CZ 283791 B6
  36. 36. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde R1 je atom vodíku, R2 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a substituovanou s 1 nebo 2 substituenty zvolenými z:
    substituovaných fenylových skupin, majících jeden až čtyři substituenty zvolené z methylových, methoxylových a hydroxylových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin.
  37. 37. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
  38. 38. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 2, kde R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
  39. 39. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
  40. 40. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 1, kde
    R1 znamená atom vodíku,
    R2 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a substituovanou s 1 nebo 2 substituenty zvolenými z:
    fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený z methylových, methoxylových a hydroxylových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin, a
    R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
  41. 41. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, kde
    R1 znamená atom vodíku,
    R2 znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a substituovanou s 1 nebo 2 substituenty zvolenými z:
    fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících jeden až čtyři substituenty zvolené z methylových, methoxylových a hydroxylových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin, a
    R3 znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
    - 102CZ 283791 B6
  42. 42. Steroidní deriváty podle nároku 1, v nichž R2 znamená 2-hydroxyisopropylovou skupinu nebo karboxyethylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin jak byly svrchu definovány a aromatických heterocyklických skupin jak byly definovány v nároku 1.
  43. 43. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 2, kde R2 znamená 2-hydroxyisopropylovou skupinu nebo karboxyethylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin jak byly svrchu definovány a aromatických heterocyklických skupin jak byly definovány v nároku 2.
  44. 44. Steroidní deriváty obecného vzorce podle nároku 3, ze skupiny kyselina 17-/N-( 1,2-difenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17-/N-(difenylmethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17-/N-(4,4’-dimethoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17-/N-( l-methyl-l-fenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17-/N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17-/N-/ l-(4-fluorfenyl)-l -methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17beta-/N-(4-hydroxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17-/N-/-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová, kyselina 17-/N-(difenylamino)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kysel ina 17-/N-/1 -(3-methoxyfenyl)-1 -methy lethy l/karbamoy l/androsta-3,5-dien-3karboxylová, kyselina 17-/N-/l-(2-methoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3)5-dien-3karboxylová, kyselina 17-/N-/l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methyl-ethyl/karbamoyl/androsta-3,5dien-3-karboxylová, kyselina 17-/N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová, kyselina 17-/N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, kyselina 17-/N-/l-(4—ethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery.
  45. 45. Steroidní derivát obecného vzorce podle nároku 1, kyselina 17-/N-/l-methyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3karboxylová.
  46. 46. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi poruch vznikajících z vysokých hladin 5alfa-reduktázy, obsahující účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, vyznačující se tím, že účinná sloučenina se volí za steroidních derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, podle nároku 1.
    - 103 CZ 283791 B6
  47. 47. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi poruch vznikajících z vysokých hladin 5alfa-reduktázy, obsahující účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, vyznačující se tím, že účinná sloučenina se volí za steroidních derivátů obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, podle nároku 2.
  48. 48. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi poruch vznikajících z vysokých hladin 5alfa-reduktázy, obsahující účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, vyznačující se tím, že účinná sloučenina se volí za steroidních derivátů obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, podle nároku 3.
  49. 49. Užití steroidních derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, podle nároku 1 k výrobě léků pro léčení nebo profylaxi poruch pocházejících z vysokých hladin 5alfa-reduktázy u savců.
  50. 50. Užití steroidních derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, podle nároku 2 k výrobě léků pro léčení nebo profylaxi poruch pocházejících z vysokých hladin 5alfa-reduktázy u savců.
  51. 51. Užití steroidních derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, podle nároku 3 k výrobě léků pro léčení nebo profylaxi poruch pocházejících z vysokých hladin 5alfa-reduktázy u savců.
  52. 52. Způsob výroby steroidních derivátů obecného vzorce I, podle nároku 1, vyznačující se tím , že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VI kde Rl a R2 mají význam, uvedený v nároku 1, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce la (la) kde R1 a R2 mají svrchu definovaný význam,
    - 104CZ 283791 B6 a je-li to žádáno, převede se karboxyskupina v poloze 3 na jakoukoliv jinou skupinu ve významu R3 z nároku 1 ve sloučenině obecného vzorce I a popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia převede na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo na farmaceuticky přijatelný ester.
  53. 53. Způsob výroby steroidních derivátů obecného vzorce I podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VI (VI) kde R1 a R2 mají význam, uvedený v nároku 2, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce Ia
    HOOC (Ia) kde R1 a R2 mají svrchu definovaný význam, a je-li to žádáno, převede se karboxyskupina v poloze 3 na jakoukoliv jinou skupinu ve významu R3 z nároku 2 ve sloučenině obecného vzorce I a popřípadě se sloučenina obecného vzorce Ia převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester.
  54. 54. Způsob výroby steroidních derivátů obecného vzorce I podle nároku 3, vyznačující se t í m , že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VI (VI)
    - 105 CZ 283791 B6 kde R1 a R2 mají význam, uvedený v nároku 3, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce la (la) kde R1 a R2 mají svrchu definovaný význam, a je-li to žádáno, převede se karboxyskupina v poloze 3 na jakoukoliv jinou skupinu ve významu R3 z nároku 3 ve sloučenině obecného vzorce I a popřípadě se sloučenina obecného vzorce la převede na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo na farmaceuticky přijatelný ester.
    (VI) jako meziprodukt pro výrobu steroidních derivátů vzorce I.
CZ93678A 1992-04-20 1993-04-20 Steroidní deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ283791B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9981692 1992-04-20
JP32804392 1992-12-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ67893A3 CZ67893A3 (en) 1994-01-19
CZ283791B6 true CZ283791B6 (cs) 1998-06-17

Family

ID=26440917

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97900A CZ284206B6 (cs) 1992-04-20 1993-04-20 Steroidní deriváty a způsob jejich výroby
CZ93678A CZ283791B6 (cs) 1992-04-20 1993-04-20 Steroidní deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97900A CZ284206B6 (cs) 1992-04-20 1993-04-20 Steroidní deriváty a způsob jejich výroby

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5536714A (cs)
EP (2) EP0567271B1 (cs)
JP (1) JP2514778B2 (cs)
KR (1) KR0146680B1 (cs)
CN (2) CN1041095C (cs)
AT (1) ATE154937T1 (cs)
AU (1) AU656852B2 (cs)
CA (1) CA2094300C (cs)
CZ (2) CZ284206B6 (cs)
DE (1) DE69311837T2 (cs)
DK (1) DK0567271T3 (cs)
ES (1) ES2105108T3 (cs)
FI (1) FI931765A (cs)
GR (1) GR3024896T3 (cs)
HK (1) HK1000303A1 (cs)
HU (1) HU219579B (cs)
ID (1) ID18576A (cs)
IL (1) IL105478A (cs)
MX (1) MX9302300A (cs)
NO (1) NO304891B1 (cs)
NZ (1) NZ247449A (cs)
PH (1) PH31052A (cs)
RU (2) RU2114861C1 (cs)
TW (2) TW238312B (cs)
ZA (1) ZA932732B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1259419B (it) * 1991-05-24 1996-03-18 Erba Carlo Spa Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi
CZ266694A3 (en) * 1992-04-30 1995-07-12 Smithkline Beecham Corp Derivatives of estra-1,3,5(10)-triene-3-carboxylic acid, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
US5683995A (en) * 1992-11-18 1997-11-04 Smithkline Beecham Corporation 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors
GB9224148D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5641765A (en) * 1992-11-18 1997-06-24 Smithkline Beecham Corporation 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
CN1133005A (zh) * 1993-09-03 1996-10-09 史密丝克莱恩比彻姆公司 稳定的片剂
GB9324371D0 (en) * 1993-11-26 1994-01-12 Erba Carlo Spa Side chain fluoro substituted 3-carboxysteroids
GB9411103D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB9415183D0 (en) * 1994-07-28 1994-09-21 Erba Carlo Spa 3-carboxysteroids with a fluorinated side-chain
WO1999007381A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Weider Nutrition International, Inc. Compositions and treatments to reduce side effects of administration of androgenic testosterone precursors
US5879711A (en) * 1997-11-07 1999-03-09 Sequeira; Joel A. Stable antiandrogenic gel composition
AU4093799A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US7258850B2 (en) * 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6428769B1 (en) 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
WO2003029268A1 (en) * 2001-10-03 2003-04-10 Merck & Co., Inc. Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators
AU2002361861A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 Rhode Island Hospital SELECTIVE 11Beta-HSD INHIBITORS AND METHODS FOR USE THEREOF
US20060148725A1 (en) * 2001-12-21 2006-07-06 The Miriam Hospital Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof
WO2004097002A2 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 The Miriam Hospital SELECTIVE TESTICULAR 11β-HSD INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2008539047A (ja) 2005-04-28 2008-11-13 プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド ファーマインフォーマティックスシステム
WO2007035716A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
US7604386B2 (en) * 2005-11-18 2009-10-20 Federal-Mogul World Wide, Inc Lamp assembly having a socket made from high temperature plastic
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US8563728B2 (en) * 2009-07-09 2013-10-22 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Dutasteride
CN111362999B (zh) * 2020-03-16 2022-03-29 江苏联环药业股份有限公司 一种爱普列特杂质及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
IL74365A (en) * 1984-02-27 1990-07-26 Merck & Co Inc 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5137882A (en) * 1990-06-11 1992-08-11 Holt Dennis A Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
US5091380A (en) * 1990-06-28 1992-02-25 Merck & Co., Inc. N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
WO1992018132A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor
US5196411A (en) * 1991-08-16 1993-03-23 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0725074A3 (en) 1996-11-20
JPH06279487A (ja) 1994-10-04
FI931765A (fi) 1993-10-21
DK0567271T3 (da) 1998-02-16
PH31052A (en) 1998-02-03
AU3698493A (en) 1993-10-21
RU95101838A (ru) 1997-01-10
TW238312B (cs) 1995-01-11
NO931401L (no) 1993-10-21
IL105478A0 (en) 1993-08-18
NO931401D0 (no) 1993-04-16
CZ90097A3 (cs) 1998-07-15
HU9301155D0 (en) 1993-07-28
CA2094300A1 (en) 1993-10-21
EP0725074A2 (en) 1996-08-07
KR0146680B1 (ko) 1998-08-01
ATE154937T1 (de) 1997-07-15
EP0567271A2 (en) 1993-10-27
NZ247449A (en) 1995-02-24
EP0567271B1 (en) 1997-07-02
ES2105108T3 (es) 1997-10-16
CA2094300C (en) 2003-01-28
US5717088A (en) 1998-02-10
HK1000303A1 (en) 1998-02-20
DE69311837D1 (de) 1997-08-07
JP2514778B2 (ja) 1996-07-10
IL105478A (en) 1998-03-10
CZ284206B6 (cs) 1998-09-16
RU2114861C1 (ru) 1998-07-10
US5536714A (en) 1996-07-16
ZA932732B (en) 1993-10-28
ID18576A (id) 1998-04-23
CN1041095C (zh) 1998-12-09
GR3024896T3 (en) 1998-01-30
MX9302300A (es) 1994-03-31
CN1083070A (zh) 1994-03-02
AU656852B2 (en) 1995-02-16
RU2097387C1 (ru) 1997-11-27
HUT64558A (en) 1994-01-28
FI931765A0 (fi) 1993-04-19
CN1195666A (zh) 1998-10-14
US5760025A (en) 1998-06-02
NO304891B1 (no) 1999-03-01
DE69311837T2 (de) 1998-02-12
CZ67893A3 (en) 1994-01-19
HU219579B (hu) 2001-05-28
KR930021654A (ko) 1993-11-22
EP0567271A3 (en) 1994-11-23
TW401420B (en) 2000-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283791B6 (cs) Steroidní deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US5155107A (en) 17β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
EP0484094B1 (en) Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy, their preparation and use
EP0540717B1 (en) UNSATURATED 17$g(b)-SUBSTITUTED 3-CARBOXY STEROIDS
CA2045867A1 (en) N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17_beta-carbamides of 3-carboxy-androsts-3,5-dienes as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors
US5698720A (en) Steroid derivatives
EP0469547B1 (en) 4-Amino-delta4,6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors
US5120840A (en) 4-amino-4-ene-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors
US5130424A (en) 4-amino-delta-4,6-steroids and their use as 5 alpha-reductase inhibitors
US5189032A (en) 4-amino-Δ4,6 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors
KR0184643B1 (ko) 4-아미노-델타4,6-스테로이드 및 5알파-환원효소 억제제로서의 그의 용도
WO1995018121A1 (fr) Nouveau derive de benzylamine
JPH10501233A (ja) ５アルファレダクターゼの処理用ステロイド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030420