CZ90097A3 - Steroidní deriváty a způsob jejich výroby - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových steroidních derivátů, které je možno použít jako meziproduktů pro výrobu soeroidních derivá· tů s farmakologickýcm účinkem, vhodných zejména pro léčení hypertrofie prostaty. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek.

Dosavadní stav techniky

Jak je popsáno v české patentové přihlášce PV 678-93, je sice známa řada steroidních sloučenin s farmakologiekým účinkem, který umožňuje jejich použití k léčení hypertrofie prostaty, vzhledem k některým nežádoucím účinkům při jejich aplikaci je však stále zapotřebí získávat nové Látky s výhodnějšími vlastnostmi. K tomu je zapotřebí vypracovávat také způsoby jejich výroby z vhodných meziproduktů.

Nyní byla nalezena řada nových látek, které jsou cenný mi meziprodukty pro výroby steroidních derivátů s farmakolígickým účinkem v uvedeném smyslu. Tyto nové deriváty je současně možno získat novým výhodným způsobem.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří steroidní deriváty obecného vzorce VI

(viý

NC r r r r

- 2 kde

R¹⁰

5 znamená hydroxyskupinu, skupinu -OR , kde R znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,nebo skupinu 1 ?

•obecného vzorce -NR“R“, kde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do S atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skuoinu mající od i do S atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z azylových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických hetarocykiiCkých skupin, jako jsou níže definovány,

R“ znamená substituovanou alkylovou skupinu mající cd i do o atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z azylových skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterccykiiokých skupin jak jsou níže definovány, a uvedená aikyiová skupina oa případně má jeden hydroxy- nebo karboxy-substituent nebo diaryiamincskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže de finováno, uvedené arylové skupiny jsou kariocykiické aromatická skupiny mající od δ do 14 uhlíkových aoomů v kruhu a která jsou nasubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklická skupiny mají 5 nebe δ atomů v kruhu, z nichž od i do 3 jsou heteroatomy zvolené z hetaroatomú dusíku, kyslíku a siry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definované skupiny substituentů 3, r r r

- 3 uvedené substituenty A jsou zvoleny z alkylových skupin sajících od 1 do δ atomů uhlíku, alkoxylcvých skupin sajících cd 1 do δ atomů uhlíku, alkoxykarbcnyiových skupin, sajících od 2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, amincskupin, alkylaminoskupin sajících od 1 do G stosů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do δ auosů uhlíku, alifatických aoylamincskupin sajících od 1 do δ atosů uhlíku, aromatických acylaminoskupin, ve kterých aromatická část ja karoccyklická arylová skupina, která má od δ do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním zvoleným z níže definovaných substituentů C, kyanoskupina a karboxyskupina, uvedené substituenty 3 jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do δ atomů uhlíku, alkoxylovýen skupin majících od 1 do δ atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, karbocyklických arylových skupin, které sají od δ do 10 uhlíkovýcn atomů v kruhu a které jsou nesubsticuované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, aminoskupiny, alkylaminoskupinv mající od 1 do S atomů uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 dc δ atomů uhlíku, alifatické acylamincskupiny mající od 1 do δ atomů uhlíku, aromatická axyiamincskupiny, ve kterých aromatická část je karbocyklická arylcvá skupina, která má cd δ do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstitucvaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, nitroskupiny a karooxyskupiny, uvedené substituenty C jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do δ atomů uhlíku, alkcxylových skupin, majících od 1 do δ atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, amincskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkyiaminoskupin, ve kterých každá alkvlová část má od 1 do δ atomu uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomu uhlíku, kyanoskupin, a karbcxvskup in_e t- ·>

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby nových steroidních meziproduktů obecného vzorce Ví’, který spočívá ; v tom, že se nechá reagovat steroidní derivát obecného vzore;

II

kde R

i) má svrchu uvedený význam, s dialkyIkyanofosfátem, v němž každá alkylová skupiňa ttí R* obsahuje 1 až δ atomů uhlíku nebo s diarylkyanofcsfatam. v němž arylová skupina má význam, uvedený u symbolu svrchu, v přítomnosti kyanidu alkalického kovu, načež se výsledný^r.estsr kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou.

f r r r r Λ ř

- 4a

Svrchu popsané nové steroidní deriváty je, jak již bylo svrchu uvedeno, možno použít jako meziprodukty pro výrobu steroidních derivátů,. které mají farmakologickou účinnost a které je možno využít k léčebným účelům, zejména k léčení hypertrofie prostaty.

Tyto steroidní deriváty s léčebným účinkem je možno vyjádřit obecným vzorcem I

kde

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 5 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do β atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin jak jsou níže definovány,

R znamená substituovanou alkylovou skupinu majicr od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z arylových skupin jak jsou níže definovány a aromatických heterocyklických skupin, jak jsou níže definovány a uvedená alkylová r r t- p skupina má dále případně jediný hydroxy- nebo karbpxysubstituent, nebo diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má níže definovaný význam,

4

R znamena karboxyskupinu nebo skupinu vzorce -CONHSOkR , ^z kde R znamena alkylovou skupinu χ-nající od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené arylové skupiny jsou aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem, mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedjním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené níže uvedenými substituenty A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, ze kterých od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolene ze skupiny sestávající z atomů dusíku, kyslíku'a síry, sjkupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem tvořené níže definovanými substituenty B, substituenty A jsou zvoleny ze skupiny tvořené alkylovými skupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylovými^skupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloýými skupinami majícími od 2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupinami, atomy halogenů, aminoskupinami, alkylaminoskupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinami, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatickými acylaminoskupinami majícími od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatickými acylaminoskupinami, ve kterých aromatická část je arylová skupina s uhlíkovým kruhem, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo jej substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skujoiny níže definovaných substituentů C, kyanoskupinami, nitrojskuj pinami, a karboxyskupinami, r r r e

substituenty 3 jsou zvoleny ze skupiny sestávající z; alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, atomů halogenu, arylových skupin s uhlíkovým kruhem, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené níže definovanými substituenty C, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do S atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, aromatických acylaminoskupin, ve kterých aromatická část je arylová skupina s uhlíkovým kruhem, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu, a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené níže uvedenými substituenty C, nitroskupin a karboxyskupin, substituenty C jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:

alkylových skupin, majících od 1 do S atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin, nitroskupin a karboxyskupin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery a ostatní fyziologicky funkční deriváty uvedených sloučenin vzorce I, které jsou schopné přeměny v savčím těle na uvedené sloučeniny vzorce I.

Tyto látky lze zpracovat na farmaceutické prostředky pro léčení a profylaxi poruch vznikajících z vysokých hladin 5alfa-reduktázy, zejména hypertrofie prostaty, prostředek obsahuje účinné množství aktivní sloučeniny ve směsi r ► ι» >

s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kte rém uvedená aktivní sloučenina je zvolena ze svrchu uvede né skupiny, skupiny sloučenin vzorce I a jejích farmaceuticky přijatelných solí a esterů.

Tyto prostředky je možno užít k léčení a profylaxi; poruch vznikajících z vysokých hladin 5alfa-reduktázy, zejména hypertrofie prostaty u savců, včetně člověka, aplikuje se účinné množství aktivní sloučeniny, aktivní sloučenina je zvolena ze skupiny tvořené svrchu definovanými sloučeninami vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a estery.

V těch účinných látkách, kde x znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem majícím od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sek.butylové, terč.butylové, pentylové, isopentylové, neopentylové, 2-methylbutylové, 1-ethylpropylové, 4-raethylpentylové, 3-methylpentylové, 2-methylpentylové, 1-methylpentylové, 3,3-dimethylbutylové, 2,2-dimethylbutylové, l/l^dimethylbutylové, 1,2-dimethylbutylové, 1,3-dimethylbutylpvé,

2,3-dimethylbutylové, 2-ethylbutylové, hexylové a isohexylové skupiny, zejména methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, pentylové a hexylové skupiny.

Z těch se dává přednost těm alkylovým skupinám, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, mnohem výhodněji od 1 do 3 atomů uhlíku, výhodnější jsou methylové, ethylové, isopropylové a isobutylové skupiny a nejvýhodnější je methylová skupina.

r r f »

2

V případe, ze R nebo R znamená substituovanou alkylovou skupinu, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem jak je svrchu definováno a příklady uvedeno ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám, které mohou být representovány R^, jako methylové, ethylové, propylové, isopropylové, terc.butylové a 1-methylpentylové skupiny.

Zejména výhodné alkylové skuoiny, které mohou být reprasen12' továny R nebo R zahrnuji alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, mnohem výhodněji alkylové skupiny mající od 1 do 3 atomů uhlíku, a nejvýhodněji methylové, ethylové a isopropylové skupiny.

V případě substituovaných alkylových skupin rapreseni' 2 tovaných R“ nebo R , mohou zde být jeden nebo více substituentů zvolených ze skupiny sestávající z arylových skupin a aromatických hetarocyklických skupin svrchu definovaných a níže mnohem detailněji příklady uvedených. V případě pou2 ze R , múze být případně obsažen další substituent zvoleny ze skupiny sestávající z hydroxyskupín a karboxyskupin.

Není žádné určité omezené pokud jde o počet takových substituentů, vyjma takových, jenž mohou být vyvolány počtem substituovaných polohe nebo sterických omezení. Obecně se však dává přednost od 1 do 3 takových substituentů, více výhodné jsou 1 nebo 2 a nejvýhodnější je 1 substituent. Kde jsou dva nebo více substituentů, mohou být stejné nebo různé

Kde substituentem na substituované alkylové skupině 12 representované R nebo R je arylova skupina, jde o aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, tj. aromatickou skupinu obsahující jeden nebo více kruhů, ve které všechny atomy kruhu jsou atomy uhlíku, mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu, výhodně od 6 do 10 uhlíkových atomů a mnohem výhodněji 6 nebo 10 atomů uhlíku, Příklady takových skupin zahrnují fenylové, indenylové, 1-naftylové, 2-naftylové, r r r e ř * bifenylové/ acenaftylenové# fluorenylové# fenanthrylové a anthrylové skupiny# za kterých se dává přednost fenylovým a naftylovým skupinám a nejvýhodnšjší jsou fenylová skupiny. Takové arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány jedním nebo více substituenty ze svrchu definovaných substituentů A a níže příklady uvedených. V případě substituovaných skupin není žádné urči té omezení v počtu takových substituentů# vyjma odvozených z počtu substituovatelných poloh nebo možná sterickými omezeními . Obecně. se však dává přednost od 1 do 4 takových substituentů# mnohem výhodněji od 1 do 3 a nejvýhodnéjší jsou 1 nebo 2 substituenty. Když zde jsou dva nebo více substituentů# mohou být stejné nebo mohou být různé. Příkfa dy takových substituentů A zahrnují:

alkylové skupiny mající od 1 do δ atomů uhlíku# takové jao byly svrchu příklady uvedeny ve .vztahu k nesubstituovaným skupinám, které mohou být reoresen*tována R^, alkoxylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako methoxy-# ethoxy-# propoxy-, isopropoxy-# butoxy-# isobutoxy-# sek.butoxy-, terč.butoxy-, pentyloxy-# isopentyloxy-# neopentyloxy-# 2-methylbutoxy-, 1-ethylpropoxy-# 4-methoxypentyloxy-# 3-methoxypentyloxy-# 2-metho^yoentyloxy-, 1-methoxypentyloxy-# 3,3-dimethylbutoxy-# 2,2-dimethylbutoxy-# 1,1-dimethylbutoxy-# 1,2-dimethylbutoxý-# 1,3-dimethylbutoxy-# 2,3-dimethylbutoxy-# 2-ethylbutoxy-# hexyloxy- a isohexyloxyskupin# ze kterých se dává přednost methoxy- a ethoxyskupinám# alkoxykarbonylové skupiny mající od 2 do 7 atomů uhlíku# tj. že alkoxylové část má od 1 do 6 atomů uhlíku# takové jako methoxykarbonylové# ethoxykarbony lové# propoxykarbonylové# isopropoxykarbonylové, butoxykarbonylové# isobutoxykarbonylové# sek.butoxykarbonyfové# terc.butoxykarbonylové# pentyloxy kar bony lové, isopentyl

* ** r r r * * * r

- 10 oxykarbonylové, neopentyloxykarbonylové, 2-methylbutoxykarbonylové, 1-ethylpropoxykarbonylové, 4-methoxypentyloxykarbonylové, 3-methoxypentyloxykarbonylové, 2-methoxypentyloxykarbonylové, 1-methoxypentyloxykarbonylové, 3,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2,2-dimethylbutoxykarbonylové,

1,1-dimethylbutoxykarbonylové, 1,2-dimethyIbutoxykarbonylové, 1,3-dimethylbutoxykarbonylové, 2,3-dimethyIbutoxykarbonylové, 2-ethylbutoxykarbonylové, hexyloxykarbonylové a isohexyloxykarbonylové skupiny, z nichž se dává přednost methoxykarbonylovým a ethoxykarbonylovým skupinám, hydroxyskupiny, atomy halogenů, jako atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, z nich jsou výhodné atomy fluoru, chloru a bromu, nejvýhodnější jsou atomy fluoru a chloru, aminoskupiny, alkylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako methylamino-, ethylamino-, propylamino-, butylamino-, isobutylamino-, pentylamino- a hexylaminoskupiny, z těch se dá vá přednost skupinám, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, jako dimethylamino-, diathylamino-, methylethylamino-, dipropylamino-, diisopropylamino-, dibutylamino-, dipentylamino-, dihexylamino-, methylbutylaminoa ethylpropylaminoskupiny, z těch se dává přednost skupinám ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4, výhodněji 1 ne bo 2 atomy uhlíku, alifatické acylaminoskupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, butyrylamino-, valerylamino-, isovalerylamino-, pivaloylamino- a

Γ r f r r t r F • * β »► * t

- 11 hexanoylaminoskupiny, z nichž jsou výhodné skupiny mající, od 1 do 5 atomů uhlíku a nejvíce výhodné jsou skupiny mající 1 nebo 3 atomy uhlíku, aromatické acylaminoskupiny, ve kterých aromatická část je karbocyklická arylová skupina, která má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhu, například fenylová n naftylová skupina, a která je nesubstituovaná nebo je sub stituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupí, tvořené svrchu definovanými substituenty C, jako benzoylo nebo naftoylove skupiny a jejich substituované deriváty, abo ny vé kyanoskupiny, nitroskupiny, a karboxyskupiny,

Příklady skupin a atomů zahrnutých v substituentech C jsou stejné jako odpovídající skupiny a atomy zahrnuté substituentech A a jsou uvedeny svrchu.

Z těchto substituentů A se dává přednost alkylovým skupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylovým skupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovým skupinám majícím 2 nebo 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinám, atomům halogenu, aminoskupinám, alkylaminoskupinám majícím od 1 do 4 atomu uhlíku, dialkylaminoskupinám, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, a alifatickým acylaminoskupinám majícím od 1 do 3 atomů uhlíku, mnohem výhodněji methylovým, ethylovým, methoxy skupinám, etjioxyskupinám, methoxykarbonylovým, ethoxykarbonylovým, hydroxyskupinám, arainoskupinám, methylamin-, ethylamino-, dimethylamino-, diethylamino-, methylethylamino-, formylamxno- a acetylaminoskupinám a atomům fluoru, chloru a bromu, a nejvýhodněji methylovým, ethylovým, ethoxy-a hydroxyskupinám, a atomům fluoru a chloru.

Xde substituent na substituovaných alkylových skupi1 2 nách reoresentovaných R^x nebo R je aromatická heterocykr c < f

Γ · r f e r

F F f r

- 12 lická skupina, jde o hetarocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v aromatickém kruhu. Skupina má také od 1 do 3 heteroatomů zvolených ze skupiny tvořené atomy dusíku, kysúíku a síry, zbývající atomy kruhu jsou atomy uhlíku.

Obecně se dává přednost, že 1, 2 nebo 3, výhodně 2 nebo 3, jsou atomy dusíku, a podle toho 2, 1 nebo 0, výhodně 1 nebo 0 jsou atomy kyslíku a/nebo síry. Kde jsou 1, nebo 2 heteroatomy, mohou být volně zvoleny z atomů dusíku, kyslíku a síry. Příklady takových skupin zahrnují furylové, thienylové, pyridylové, pyrrolové, imidazolylové, thiazolylové, isothiazolylové, oxazolylové, isooxazolylové, pyrazinylové, pyrimidiny lové a pyridazinylové skupiny. Z těch se dává přednost furylovým, thienylovým a pyridylovým skupinám, mnohem výhodněji furylovým a thienylovým skupinám a nejvýhodněji thienylové skupině. Takové aromatické heterocyklické skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány jedním nebo větším poetem svrchu definovaných substituentů 3 V případě substituovaných skupin není žádné určité omezení pokud jde o počat takových substituentů B, až na taková, jaká mohou být tvořena počtem substituovatelných poloh a možná stařičkými omezeními. Obecně se dává přednost od 1 do 3 takových substituentů, nejvýhodnější jsou 1 nebo 2 substituenty. Kde jsou dva nebo více substituentů, ty mohou být stejné nebo mohou být odlišné. Příklady takových substituentů B zahrnují odpovídající skupiny a atomy svrchu příklady uvedené ve vztahu k substituentům A a arylovým skupinám majícím od 6 do 10 uhlíkových atomů kruhu, takových jak byly svrchu příklady uvedeny a zahrnutých do arylových skupin, které mohou být representovány r\ Zejména výhodné substituenty zahrnují alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takové jako svrchu příklady uvedeného vztahu k R^) a atomy halogenů, takové jako atomy fluoru, chloru, bromu a jodu. Mnohem výhodnější substituenty jsou alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, atomy fluoru a chloru, r f r *

- 13 ještě výhodnější jsou methylové nebo ethylové skupiny a nejvýhodnější je methylová skupina.

R a také substituenty A, B nebo C mohou znamenat 2 karboxyskupiny a skupina representovaná R muže zahrnovat: karboxyskupinu a sloučeniny podle vynálezu mohou proto tvořit soli a estery, stejně jako jiné deriváty, které jsou v oboru dobře známé, jako například amidy. Není žádné omezení pokud jde o povahu takových solí, esterů a ostatních derivátů za předpokladu, že kde jsou užity pro therapeutická účely, jsou farmaceuticky přijatelné, že nejsou méně účinné nebo nepřijatelně méně účinné, nebo více toxické, nebo nepřijatelně více toxická, než mateřská sloučenina. Avšak kde sloučeniny mají být užity pro jiné účely, například jako meziprodukty v přípravě dalších sloučenin dokonce i toto omezení nemusí olatit.

Výhodnými esterovými skupinami jsou takové, které se mohou přeměnit in vivo na karboxyskupinu. Příklady ta vých skupin zahrnují:

XO· alkylové skupiny mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako byly svrchu uvedeny příklady ve vztahu k r\ halogenalkylové skupiny mající od 1 do 5, výhodně od 1 4° atomů uhlíku, takové jako trifluormethylové, 2,2,2-irifluorethylové, 2,2,2-trichlorethylové, 2-fluorethylové, 2-chlorethylové, 2-jodethylové, 3-chlor?ropylové, 4-fluorbutylové a 6-hodhexylové skupiny, výhodně 2,2,2-trichlorethylové a 2-chlorethylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, takové jako 2-hydroxyethylové, 2,3-dihydroxy propylové, 3-hydroxypropylové, 3,4-dihydroxybutylové a 4-hydroxybutylové, výhodně 2-hydroxyethylová skupina,

- 14 alkoxyalkylové a alkoxyalkoxyalkylové skupiny, ve kterých alkylová a alkoxyskupiny, každá má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methoxymethylové, 2-methoxyethylové, 2-ethoxyethylové a 2-methoxyethoxymethylové skupiny, výhodně methoxymethylová skupina, fenacylová skupina, alkoxykarbonylalkylové skupiny, ve kterých alkoxylové a alkylové skupiny každá má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methoxykarhonylmethylová skupina, kyanoalkyiové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako kyanomethylové a 2-kyanoethylové skupiny, alkylthiomethylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od i do 4 atomů uhlíku, jako. methy1thiomethvlové a ethylthiomethylové skupiny, arylthiomethylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituované nebo může být substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze svrchu definovaných a příklady uvedených substituentů C, jako fenylthiomeťhylové a naftylthiomethylové skupiny, alkylsulfonylalkylové skupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku a ve které alkylsulfonylová část může být nesubstituované nebo může být substituována nejméně jedním atomem halogenu, jako

2-methansulfonylethylové a 2-trifluormethansulfonylethylové skupiny, arylsuifonylaikylové skupiny, kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituované

Γ r»ř

- 15 nebo může být substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající ze svrchu definovaných a příklady uvedených substituentů C a alkylová část má od do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako 2-benzensulfonylethylové a 2-toluensulfonylethylové skupiny, aralkylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným za skupiny sestávající ze svrchu definovaných a pří klady uvedených substituentů C a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 3 atomů uhlíku jako benzylové,naftylmethylové, difenylmethylové, tritylové, 6-fanylhexylové, 4-methylbenzylové, 2,č,β-trimethylbenzylové, 3,4,5-trimephylbenzylové, 4-methoxybenzylové, 4-chlorbenzylové a 4-brombenzylové skupiny, výhodné takové aralkylové skupiny, ve kterých arylová část je fenylová skupina a alkylová část má od 1 do 6, výhodné od 1 do 3 atomů uhlíku, mnohem výhodněji benzylové, 4-methylbenzylové, 4-chlorbenzylové a 4-brombenzylové skupiny, arylové skupiny, jako ty definované a příklady svrchu uvedené ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skuoinách representp- 1 2 váných R a R , silylové skupiny vzorce -SiR R R , ve kterých 1, 2 nebo z R^a, R^ a R^c, které mohou být stejné nebo různé, každý znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako byly příklady svrchu uvedeny ve vztahu k r\ a 2, λ nebo 0 z R^a, a R^c znamená arylovou skupinu, takovou jako svrchu definované a příklady uvedené ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách representovaných R“ a R², příklady takových silylových skupin zahrnuji trimethylsilylové, tripthyl

- 16 silylové, isopropyldimethylsilylové, terc.butyldimethylsilylové, methyIdiisopropylsilylové, methyl-terc.butylsilylové, triisopropylsilylové, methyldifenylsilylové, isopropyldiíenylsilylové, butyldifenylsilylové a fenyldiisopropylsilylové skupiny, výhodně trimethylsilylové, terc.butyldimethylsilylové a methyldifenylsilylové skupiny, alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylové a alkyiové skupiny každá má od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku v případě alkylových skupin nebo od 1 do 5 atomů uhlíku v případě alkanoylových skupin, jako formyloxymethylové, acetoxymethylové, propionyloxymethylové, butyryloxymethylové, pivaloyloxymethylové, valeryloxymethylové, isovaleryloxymethylové, hexanoyloxymethylové,

1- formyloxyethyloé, 1-acetoxyethylové, 1-propionyloxyethylové, 1-butyryloxyethylové, 1-pivaloyloxyethylové, 1-valeryl oxyethylové, 1-isovaleryloxyethylové, 1-hexanoy.loxyetgylové,

2- formyloxyethylové, 2-acetoxyethylové, 2-oropionyloxyethylové, 2-butyryloxyethylové, 2-pivaloyloxyethylové, 2-valeryloxyethylové, 2-isovaleryloxyethylové, 2-hexanoyloxyethylové, 1-formyloxypropylové, 1-acetoxypropylové, 1-propionyloxypropylové, 1-butyryloxypropylové, 1-pivaloyloxypropylové, 1-valeryloxypropylové, 1-isovaleryloxypropylové, 1-hexanoyloxypropylové, 1-acetoxybutylové, 1-propionyloxybutylové, 1-butyryloxybutylové, 1-pivaloyloxybutylové, 1-acetoxypentylové, 1-propionyloxypentylové, 1-butyryloxypentylové, 1-pivaloyloxypentylové a 1-pivaloyloxyhexylové skupiny, výhod ně formyloxymethylové, acetoxymethylové, propionyloxymethylo vé, butyryloxymethylové, pivaloyloxymethylové, 1-formyloxyethylové, 1-acetoxyethylové, l-propionyloxyethylové, 1-butyryloxyethylové a 1-pivaloyloxyethylové skupiny, mnohem výhodněji acetoxymethylové, propionyloxymethylové, butyryloxymethylové, pivaloyloxymethylové, 1-acetoxyethylové, l-propionyloxyethylové, 1-butyryloxyethylové a 1-pivaloyloxyethyΡ Γ Γ * * r * · F f* r * P love skupiny, nejvýhodněji pivaloyloxymethylové a 1-pivaloyloxyethylové skupiny, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má od 5 do 7, výhodně 5 nebo 6 uhlíkových atomu a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku jako ty svrchu příklady uvedené ve vztahu k R¹, jako cyklopentankarbonyloxymethylové, cyklohexankarbonyloxymethylové, l-(cyklopentankarbonyloxy)ethylové, l-(cyklohexankarbonyloxy)ethylové, 1-(cyklopentankarbonyloxy)propvlové, l-(cyklohexankarbonyloxy)propylové, l-(cyklopentankarbonyloxy )butylové, 1-(cyklohex^nkarbonyloxy)-butylové, cykloheptankarbonyloxymethylově, 1-(cykloheptankarbony1oxy)ethylové, 1-(cykloheptankarbonyloxy)propylové a 1(cykloheptankarbonyloxy)butylové skupiny, výhodně cyklopentankarbonyloxymethylové, cyklohexankarbonyloxymethylové, 1-(cyklopentankarbonyloxy)ethylové a l-(cyklohexankarbonyloxy)ethylové skupiny, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých aikyiové a alkoxyskupiny každá má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyl· oxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, pentyloxykarbonyloxymethylové, hexyloxykarbony loxymethy lové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-etljoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové, 1-isobutoxykarbonyloxyethylové, 1-pentyloxykarbonyloxyethylové, 1-hexyloxykarbonyloxyethylové, 2-methoxykarbonyloxyethylové, 2-ethoxykarbonyloxyethylové, 2-propoxykarbonyloxyethylové, 2-isopropoxykarbonyloxyethylové, 2-butoxykarbonyloxyethylové, 2-isobutoxykarbonyloxyethylové, 2-pentyloxy^arbonyloxyethylové, 2-hexyloxykarbonyloxyethylové, 1-methoxy- 18 karbonyloxypropylové, 1-ethoxykarbonyloxypropylové, 1-propoxykarbonyloxypropylové , 1-isopropoxykarbonyloxypropylové, 1-butoxykarbonyloxypropylové, 1-isobutoxykarbonyloxypropylové, 1-pentyloxykarbonyloxypropylové, 1-hexyloxykarbonyloxypropylové, 1-methoxykarbonyloxybutylové, 1-ethoxykarbonyloxybutylové, 1-propoxykarbonyloxybutylové, 1-isopropoxykarbonyloxybutylové, 1-butoxykarbonyloxybutylové, 1-isobutoxykarbonyloxybutylové, 1-methoxykarbonyloxypentylové, 1-ethoxykarbonyloxypentylové, 1-methoxykarbonyloxyhexylová a 1-ethoxykarbonyloxyhexylové skupiny, výhodně methoxykarbonyloxymethylové , ethoxykarbonyloxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové, 1-isobutoxykarbonyloxyethylové, 1-methoxykarbonyloxypropylové, 1-ethoxykarbonyloxypropylové, 1-propoxykarbonyloxypropylové, 1-isopropoxykarbonyloxypropylové, 1-butoxykarbonyloxypropylové, 1-isobutoxykarbonyloxvpropylové, 1-methoxykarbonyloxybutylové, 1-ethoxykarbonyloxybutylové, 1-propoxykarbonyloxybutylové, 1-isopropoxykarbonyloxybutylové, 1-butoxykarbonyloxybutylové a 1-isobutoxykarbonyloxybutylové skupiny, mnohem výhodněji methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyehtylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové a 1-isobutoxykarbonyloxyethylové skupiny a nejvýhodněji methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbony1oxyethylové a 1-isopropoxykarbonyloxyethylové skupiny, r r r r r r r t

- 19 cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7, výhodně 5 nebo 5 atomů uhlíkji a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako ty svrchu příklady uvedené ve vztahu k R^, jako cvklopentyloxykarbonvloxymethylové, cyklohexyloxykarbonyloxymethylové, l-(cyklopentyloxykrbonyloxy)ethylové, l-(cvklohexyloxykarbonyloxy)ethylové, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)propylové, l-(cvklohexyloxykarbonyloxy)propylové, l-(cyklopentyloxykarbonyloxy) butylové, 1- (cyklohexyloxykarbonyloixy) outylové, cykloheptyloxykarbonyloxymethylové, l-(cyklohe^tyloxykarbonyloxy)ethylové, i-(cykloheptyloxykarbonyloxy)propvlové, l-(cykloheptyloxykarbonvloxy)butylové skupiny, výhodně cyklopentyloxykarbonyloxymethylové, cyklohexyloxykarbonyloxymethylové, 1-(cyklopentyloxykarbonyloxy)ethylové a l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylové skupiny, (5-aryl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a může být nesubstituované nebo může být substituovaná jedním substituentem ze skupiny tvořené výše definovanými a příklady uvedenými substituenty C, a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako ty svrchu příklady uvedené ve vztahu k r\ jako (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylové, /5-(4-methylfenyl)-2-qxo-1,3-dioxolen-4-yl/methylové, /5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/methylové, /5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l/3ί

-dioxolen-4-yl/methylové, /5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3-di|oxolen-4-yl/methylové, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5—ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-propyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolsn-4-yl)methylové a (5-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, výhodně (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-methy1-2-oxo-l,3-dioxoien-4-yl)methylové a (5—efchyl-2-oxo-i,3-dioxoien-4-yi)methylové sxupxny, nejvýhodnéji (5-methyl-2-oxo-l,3- 2(J -dioxolen,4-yi)methylová sxupixia a ftalidylová skupina.

Z těch se zejména dává přednost alkylovým skupinám, skupinám majícím od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylovým skupinám, substituovaným benzylovým skupinám majícím od 1 do 3 substituentů zvolených ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxy- a ethoxy-skupin a atomů fluoru a chloru, difenylová skupina, naftylmethylové skupiny, alkanoyloxyalkylové skupiny ve kterých alkanaoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxyiové a aíkylové části, každá má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylové část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, a ftalidylová skupina.

Itoohem výhodnější skupiny zahrnují: aíkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku, benzylové skupiny, alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxyiové část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkylové část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kruhu a alkylová část má r r ř f

- 21 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, a ftalidylová skupina.

Nejvýhodnejší esterové skupiny zahrnují: methylové skupiny, ethylové skupiny, pivaloyloxymethylové skupiny, ethoxykarbonyloxymethylové skupiny, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylové skupiny, isopropoxykarbonyloxymethylové skupiny, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylové skupiny, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina a ftalidylové skupiny.

Ty z účinných látek, . které obsahují karboxyskupinu mohou také tvořit soli. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, jako sodík, draslík nebo lithium, soli s kovy alkalických zemin, jako baryum nebo kalcium, soli s jinými kovy, jako hořčík nebo hliník, amonné soli, soli organických baží, jako soli s·triethylaminem, diisopropylaminem, cyklohexylaminem, dicyklohexylaminem a guanidinem, soli se zásaditými aminokyselinami, jako lysin nebo arginin. Také kde sloučenina podle vynálezu obsahuje zásaditou skupinu ve své molekule, jako je aiijiinoskupina, může tvořit adiční soli s kyselinami. Příklady adičních solí s kyselinami zahrnují: soli s minerálními kyselinami, zejména halogenovodíkovými kyselinami, jako kyselina fluorovodíková, bromovodíková, jodovodíková nebo chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, jako kyselina methansulfonové, trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová, soli s arylsulfonovými kyselinami, jako benzensulfonová kyselina nebo kyáelina p-toluensulfonová, soli s organickými karboxylovými ky selinami, jako kyselina octová, kyselina fumarová, kyselena vinná, kyselina šřavelová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyseliny mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová, nebo citrónová, a soli s aminokyselinami, jako kyselina glutamová nebo aspartová.

Příklady alkylových skupin, které mohou být representovány zahrnují alkylové skupiny svrchu uvedené příklady ve vztahu k r\ zejména methylové a ethylové skupiny.

Obecně je možno považovat za výhodné ty látky, v

2 nichž R znamená atom vodíku a R ma svrchu definovaný význam.

2

Výhodné skupiny vzorce -NR R zahrnuji: benzylammo(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluorbenzyi)amino-, (2-, 3nebo 4-chlorbenzyl)amino-, fenethylamino-, (2—, 3- nebo 4-methylfenethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-methoxyfenethyí)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluorfenethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-chlorfenethyi)amino-, (3-fenylpropyl)amino-, (1-methyl-i-fenylethyl)amino-, /1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl·)ethyl/amino-, /1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-fluorfeny1)ethyl/amino-, /1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethy1/amino-, /1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfsny1)ethyl/amino-, /1-methy1-1-(2-, 3- nebo 4-aminofeny1)ethyl/amino-, /1-methyl -1-(2-, 3- nebo 4-methylaminofenyl)ethyΙ/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-ethylaminofsnyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-l-(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- nebo 3,6-dimethoxyfenyl)ethyl/amino-, (1,l-dimethyl-2-fenylethyl)amino-, /l,l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /l,l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /l,l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/r r r f t r r f

- 23 amino-, /1,l-dimethyl-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethylamino-, benzhydrylamino-, /(2—, 3- nebo 4-), (2'-, 3'nebo 4'-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3*- nebo 4'-)dimethoxybenzhydryl/amino-, /(2-, 3nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)difluorbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)dihydroxybenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)diaminobenzhydryl/amino-, /(2—, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)di-(dimethylamino)benzhydryl/amino-, (2—, 3- nebo 4-methylbenznydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzhydryl)amino-, (2—, 3- nebo 4-fluorbenzhydryllamino-# (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-hydroxvbenzhydryl)amino-, (2—, 3- nebo 4-aminobenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzhydryl)amino-, (1,1-difenylethyl) amino-, (1,2-difenyletnyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-fenyletnyΙ/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-1-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyUethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlcrfenyl)-2-(2-, 3nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorfsnyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- gebo 4-methylfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfsnyl)-2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4.aminofenyl)-2-(2-, 3nebo 4-aminofenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/am|no-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenýl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- ne^o 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenýl)-1-fenethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-l-fehý$ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/amino-, (l-methyl-l,2-difenylethyl)a,ino-, (2,2-difenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4r r r r

- 24 -methylfeny1)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, (l-benzyl-4-fenylbutyl)amino-, 1,1-difenylethyl)amino-, /1-(2-, 3nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfanyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3nebo 4-hydroxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-l-řanylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-dimethyl aminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, tritylamino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-), (2-, 3- nebo 4~)trimethyItrityl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-), (2-,

3- nebo 4-)trifluortrityl/amino-, (l-benzyl-2-fenylethyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-2-(2- , 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, (l-benzyl-l-methyl-2-fenylethyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethvl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-methylethyl/amino-, /1-methyl-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyUpropyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-methylpropyl/amino-, 1,3-difenylpropyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo č-methylfenyl)propyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo . 4-methoxyfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)propyl/amino-, (1,4-difenylbutyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-4-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)butyl/amino-, (1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-4-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)butyl/amino-, (l-methyl-3,3-difenylpropyl)amino-, /3-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl )-3-( 2-, 3- nebo 4-fluorfanyl)-l-methylpropyl/amino-, /l-methyl-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propyΙ/amino-, N-benzyl-N-methylamino-, N-benzyl-N-ethylamino-, Ν-benzyl-N-isopropylamino-, N-benzyl-N-isobutylamino-, N-benzyl-N-terc.butylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-chlor9 · ♦ benzyl)-N-isopropylamino-, Ν-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-N-isopropylaminc-, N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)-N-isopropylM amino-, Ν,Ν-dibenzylamino-, N-benzyl-N-(2-, 3- nebo 4-methoxvbenzy1)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-{2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, N-(2-,

3- nebo 4-methoxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-) -hydroxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-aminobenzyl)-N-(2-,

3- nebo 4-aminobenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzyl )-N-( 2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzyl)amino-, N-benzyl-N-fenylethylamino-, N-benzyl-N-(1-fenylathyl)ami^K no-, N-benzyl-N-(1-methy1-1-fenylethy1)amino-, N,N-dif eny1ethylamino-, H,N-bis-(l-fenylethyl)amino-, N-benzyl-N-(3-fenylpropyl)amino-, (2- nebo 3-furylmethyl)amino-, 2- nebo 3-thienylmethyl)amino-, (2-, 3- nebo 4-oyridvlmethy1)amino-, (2- nebo 5-mathyl-2- nebo 3-fůrylmethyl)amino-, (2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienylmethyl)amino-, /2-(2- nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /3-(2- nebo 3-furyl)propyΙ/amino-, /3-(2- nebo 3-thienyl)· propyl/amino-, /bis-(2- nebo 3-furyl)methyl/amino-, /bis-j (2- nebo 3-thienyl)methyΙ/amino-, /l,l-bis-(2- nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /l,l-bis(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /{2— nebo 5-raethyl-2- nebo 3-furylmethyl), (2- nebo 5-methyl-2“ nebo 3-furylmethyl/amino-, /(2— nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienylmethy1), (2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienylmethýl)i amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2-} nebo 3-thienyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 5-methýl-2- nebo 3-thienyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-j -furyl)-2-(2- nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-furyl )-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-thienyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethylamino-, /1-(2- nebci 3-furyl)-2-fanylethyΙ/amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-2-(2-, ♦ · · · • · »» • · · * » « · · • · « «

3- nebo 4-methylfenyl)ethyΙ/amino-, /2-fenyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /l-fenyl-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-(2- nebo

3- thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethylamino/-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenvl)-1-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo

4- methoxyfanyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, N-(2nebo 3-furylmethyl)-N-(2- nebo 3-furylmethyl)amino-, N-(2nebo 3-thienylmethyl)-N-(2- nebo 3-thienylmethyl))amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, N-benzyl-N-(2- nebo 3-furylmethyl)amino-, N-benzyl-N-(2- nebo 3-thianylmethyl)amino-, (2-hydroxy-l,2-difenylethyl)aminoskupiny, N',Ν'-difanylhydrazinové, N'-(2-, 3nebo 4-methylfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo

4-methoxyfenyl)-N'-fanylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-N'-fanylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-N'-fanylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-hvdroxyfenyl)-N’-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-N-f enylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-N'-fanylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-acetamidořanyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-N'-{2-,

3- nebo 4-methylfenyl)hydrazinové a N'-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N'-(2-, 3- nebo 4-methoxvfenyl)hydrazinové skupiny.

2

Výhodnější skupiny vzorce -NR R zahrnuji (1-methylfanylethyl)amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-methy1-1-(2-, 3- nebo č-methoxyfenyl)ethyl/ amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-1-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, /1-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-acetamidofenyl)ethyl/amino-, /1** r ř • * • ♦ ♦ · • ♦ » » r > * • •re

- 27 -methyl-l-(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,5-, 3,4-, 3,5- nebo 3,6-dimethoxyfsny1)ethyl/amino-, (1,l-dimethyl-2-fenylethy1 amino-, benzhydrylamino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-,

3'- nebo 4'-)dimethoxybenzhydryl/amino-, /<2—, 3- nebo 4·*·), (2'-, 3’- nebo 4'-)difluorbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2*-, 3'- nebo 4'-)dihydroxybenzhvdryl/amino-, /(2-,

3- nebo 4-), (2'-,. 3'- nebo 4'-)diaminobenzhydry1/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)di(dimethylamino)benzhydry1/amino-, (2-, 3- nebo 4-methylbenzhydrylJaminot, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-fluor benzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)amino->

(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhvdryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-aminobenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenžhydryl)amino-, (1,1-difenvlethyl)amino-, (1,2-difenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-fenylathyl/aminoí-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-fenylethyl/amino-. /2-(2-,

3- nebo 4-methylfenyl)-1-fenylathyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfsnyl)-1-fsnylethyΙ/amino-, /1-(3-, 3- nebo 4-dluorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfanyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-chlorfanyl)-2-(2-, 3- nebo

4- methoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethy1/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-aminofen/1)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-2-(2-,

3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyΙ/amino-, /2-(2-, 3- nebo

4- fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethy1/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfanyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfanyl)ethyl/amino-,/2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyD-l-fenyiethyl/amino-. /2-(2-, 3- nebo 4-aminofenyl)-l-fenylethyÍ·)·amino-, /^-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-fenylethyl/am/no-, ‘ * · ·

A 9 · · | » · 9 · r · · · · · i

A · * 1

9 9 9

- 28 (1-methyl-l, 2-difenylethyl)amino-, (2, 2-difanylethyl)amino-, (1,1-difenylethyl)amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyDethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/?*amino-, /1-(2-, 3nebo 4-hydroxyfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /1-(2-, 3nebo 4-aminofenyl)-l-fanylethyl/amino-, /1-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)-1-fenylethyl/amino-, tritylamino-, (l-benzyl-2-fenylethyl)amino-, (l-benzyl-l-methyl-2-fenylethyl/amino-, N-benzyl-N-methylamino-, N-benzyl-N-sthylamino-, Ν-benzyl-N-isopropylamino-, N-benzyl-N-isobutyiamino-, N-benzyl-N-terč.butylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-chlorbenzvi)-Ν-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyí)-Ν-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-N-isopropylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-'nydroxybenzyl )-N-isopropyiamino-, Ν,Ν-dibenzylamino-, N-benzyl-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nabo 4-fluorbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-N-{2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl) amino-,

N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)amino-, 14-(2-, 3- nebo 4-aminobenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-aminobenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzyl)-n-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminobenzyl)amino-, /bis-(2- nebo 3-furyl)methyl/amino-, vis-(2- nebo 3-thienylmethyl/amino-, /l,l-bis-(2-, nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /(2— nebo 5-methyl -2- nebo 3-thienyl), (2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)methy1/amino-, /1-(2- nebo 3-thienyl)-1-methylethy1/amino-, /1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-1-methylethyΙ/amino-, /1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-furyl)-1-methylethyΙ/amino-, /1-(2- nebo 3-furyl)-2-(2- nebo 3-furyl)ethyl/amino-, /1-(2- nebo 39 r * » » · < 9 9 · · _e ^r «* · · · · 9

9 9 9 9

- 29 -furyl)-l-methylethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-thienyl)-2-(2nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /1-(2- nebo 3-furyi)-2-fenylethyl/amino-, /2-fenyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /l-fenyl-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-1-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-,

3- nebo 4-chlorfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 4- nebo 4-fluorfanyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-1-(2- nebo 3-thienyl) ethyl/amino-, N-(2- nebo 3-thienylmethyl)-N-(2- nebo 3-tnienylmethyl)-N-N-(2- nebo 3-thianyimethyl)amino-, /1-(2-, 3nebo 4-fluorfanyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/aminoskupiny,

N' ,Ν'-difenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-methylfanyl-pl'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N'-fenylhydrazinové, Ν'-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-N'-fanylhydrazinové, Ν'-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-N'-fenylhvdrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-aminof enyl )-N'-f enylhydrazinové., Ν'-(2-,i 3nebo 4-dimethylaminofenyl)-N'-fenylhydrazinové, Ν'-(2-, 3nebo 4-acstamidofenyl)-N' -fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-Ν'-(2-, 3- nebo 4-methvlfanyl)hydrazinové, a N'-(2-, 3- nebe 4-methoxyfenyl)-N'-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)hydrazinové skupiny.

Ještě výhodnější skupiny vzorce -NR R“ zahrnuji: (l-methyl-l-fenylethyl)amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo

4- methylfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(3,4- nebo 3,5-dimethoxyfenyl)ethyl/amino-, /1-methy1-1-(2-, 3- nebo 4-fluorfeny1)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethy1/amino-, (l,l-dimethyl-2-fenylethyl)amino-, benzhydrylamino-, /(2-, 3- nebo 4-, (2-, 3'- nebo 4'-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4-Jdimethoxybenzhydryl/ r r p · « « p ^r r t P * · » * ^{r r} » » · · » * P ' < - r · « p r - - , >- - p « « «

- 30 amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)difluorbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)dichlorbenzhydryl/amino-, (2-, 3- nebo 4-methylbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzhydryl)amino-, (2-, 3nebo 4-fluorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)amino-, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)amino-, (2-,

3- nebo 4-dimethylaminobenzhydryl)amino-, (1,1-difenylethyl)amino-, (1,2-difenylethyl)amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-fenylethyl/amino-, /2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-fanvlethyl/amino-, Ν,Ν-dibenzylamino-, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo 4-mathylbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)amino-, N-(2-, 3- nebo

4- methoxybenzyl)-N-(2- , 3- nebo 4-methoxybenzyl)amino-, /1-(2- nebo 3-thienyl)-1-(2- nebo 3-thienyl)methyl/amino-, /2-fanyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, (1-methy1-1-(2nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2- nebo 3-furyl]athyl/amino-, /1-methy1-1-(2- nebo 5-methyl-2-furyl)ethyl/aminoskupiny, N',Ν'-difenylhydrazinové, N'-(2-, 3nebo 4-methoxyfenyl)-N'-fenylhydrazinové, N'-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-N'-fenylhydrazinové a N'-(2-, 3- nebo 4-methoxyfanyl)-N'-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)hydrazinové skupiny.

Nejvýhodnejsi skupiny vzorce -NR R zahrnuji:

(1-methyl-l-fenylethyl)amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl/amino-, /1-methy1-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyethyl)ethyl/amino-, /1-methy1-1-(3,4- nebo 3,5-dimethoxyfenyUethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-f luorf enyl )ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl/amino-, /l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-dimethylaminofenyl)ethyl/amino-, (l,l-dimethyl-2-fenylethyl)amino-, benzhydrylamino-, /(2-, r r * » r ♦ * * · · · · r

/- 31 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)dimethylbenzhydryl/amino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)dimethoxybenzhydryl, amino-, /(2-, 3- nebo 4-}, (2'-, 3'- nebo 4'-)difluorbenzhydryljtamino-, /(2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)dichlorbenzhydryl/amino-, (2-, 3- nebo 4-methylbenzhydryllamino-, (2-, 3- nebo 4-methoxybenzhydryl)amino-, (2—, 3- nebo

4- hydroxybenzhydry1)amino-, (1,1-difanylathyl)amino-, /1-methyl-1-(2- nebo 3-thienyl)ethyl/amino-, /l-mathyl-l-(2nebo 5-methyl-2- nebo 3-tnienyl)ethyl/amino-, /1-methyl-l-(2- nebo 3-furylsthyl/amino- a /l-methyl-l-(2-, nebo 5-methyl-2- nebo 3-furyl)ethyl/aminoskupinv.

Uvedené účinné látky · mohou v závislosti na povaze substituovaných skupin, mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku ve své molekule a v tomtc případě mohou tvořit optické isomery. Ačkoliv jsou zde všechny representovány jediným molekulárním vzorcem, vynález zahrnuje jak jednotlivé, isolované isomery, tak směsi; včetně jejich racemátů. Kde jsou užity stereospecifické áyntetizační postupy nebo jsou užity opticky aktivní sloučeniny jako výchozí materiály, je možno jednotlivé isomery vyrobit přímo, na druhé straně, je-li připravena směs isomerů, jednotlivé isomery lze získat běžnými dělicími postupy.

Výhodnými skupinami uvedených účinných látek jsou sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a ostatn. jejich funkční deriváty, ve kterých:

(A) znamena:

atom vodíku, alkylovou skupinu mající 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, r rrt fH9 substituovanou benzylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, furylmethylová skupina, nebo thienylmethylová skupina, (B) R znamená:

substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a substituovanou 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin, thienylových skupin furylových skupin, substituovaných thienylových skupin a substituovaných furylových skupin, ve kterých substi tuenty na fenylové skupině jsou zvoleny ze skupiny sestávající z:

alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do S atomů uhlíku a alifatických acylarainoskupin majících od 1 do 5 atomů uhlíku, r r r r ř * * »

- 33 a substituent nebo substituenty na thienylové a furylové skupině jsou zvoleny ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo diarylaminoskupina, ve které každá arylová část je aromatická skupina s uhlíkovým kruhem, která má od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíkii, atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin majících od 2 do 5 atomů uhlíku, a alifatických acylaminoskupih majících od 1 do 5 atomů uhlíku, (C) znamena:

karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxylových a ethoxylových skupin a atomů fluoru a chloru, naftylmethoxykarbonylovou skupinu, dif enyImethoxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které a^kanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxylovčást má od 1 do 4 atomů uhlíku,

Ρ Ρ * Ρ

Ρ Ρ Ρ Ρ cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které každá alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, (5-fenyl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxoien-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku, ftalidylovou skupinu, nebo

4 skupinu vzorce -CONHSO2R , ve které R znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.

Mnohem výhodnější účinné sloučeniny jsou takové sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a další funkč ní deriváty, ve kterých:

(D) r! znamená:

atom vodíku, isopropylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxylových, ethoxylových, hydroxy lových skupin, ethoxykarbonylových, methoxykarbonylových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylamit řt r r 9 9

- 35 nových, formamidových a acetamidových skupin a atomu fluoru, chloru a bromu, nebo thienylmethylová skupina, (E) R znamena:

substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny sestávající z:

/ fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxylovýc, ethoxylovýc hydroxylových skupin, methoxykarbonylových, ethoxyr karbonylových, aminových, methylaminových, ethylam

1nových, dimethy laminových, diethylaminových., formaraidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu, fůrylové skupiny, methylem substituované fůrylové skupiny, thienylové skupiny a methylem substituované thienylové skupiny, difenylaminové skupiny, rjebo substituovanou difenylaminoskupinu mající nejméně jeden |substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, ^thyj lových, ethoxylových, methoxylových, hydroxylových skupen, methoxykarbonylových, ethoxykarbonylových, aminových, methyl aminových, ethylaminových, dimethylaminových, diethylam^nových, formamidových a acetamidových skupin a atomů fluoru, chloru a bromu.

* ± r ± r ♦ * » « · · * * · »· *· · » » » · « • · · · * · * · * (F) R znamená:

karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, mající od 2 do 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu, alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkanoylové část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkoxyiové část má - 1 nebo atomy uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxyiové část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, která je substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou mající od 2 do 5 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu, ve které cykloalkylové část má od 5 do 7 atomů uhlíku a alkoxyiové část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, (5-fenyl-, 5-methyl- nebo 5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbonylovou skupinu, nebo

4 skupinu vzorce -CONHSO₂R , ve které R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

Ještě výhodnějšími účinnými sloučeninami jsou takové sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a ostatní funkční deriváty, ve kterých:

(G, R^a a 9. jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z benzylových skupin a substituovaných benzylových skupin c r • · · fe • fe • * majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny stávající z methylových, methoxylových, hydroxylových pin a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru, sesku· nebo

2 (H) R znamená atom vodíku, a R znamená:

substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlí ku a mající 1 nebo 2 substituenty zvolené ze skupiny sestává jící z:

fenylových skupin, substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových, hydroxylových skupin, dimethylaminových a acetamidových skupina a atomů fluoru a chloru, jefurylových skupin a thienylových skupin, difenylaminoskupin, nebo substituovaných difenylaminoskupin majících nejméně jedeni substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových, hydroxylových skupin, dimethylaminových a acetamidových skupin a atomů fluoru a chloru.

(I) R znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu ethoxykarbonylovou skupinu, pivaloyloxyraethoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, 1-(ethoxykarbonyloxy)ethoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonyloxymethoxykarbonylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonylovou skupinu, ftalidyloxykarbo· 4 4 nylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CONHSí^R / ve které R znamená methylovou skupinu.

f cr r * * * * e ·· F · · 1» r * * *** * · 9 * · ř r * »· * ♦ · f r' * * »' * ť r .- f · · _{r r}

- 38 Nejvýhodnějšími účinnými sloučeninami jsou takové sloučeniny vzorce I a jejich soli, estery a ostatní funkční deriváty, ve kterých:

2 (J) R znamená atom vodíku, R znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku a substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny sestávající z:

substituovaných fenylových skupin majících nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, methoxylových a hydroxylových skupin a atomů fluoru a chloru, furylových skupin a thienylových skupin, (K) R znamená karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu;

(L) R znamená 2-hydroxyisopropylovou skupinu nebo 1-karboxyethylovou skupinu mající nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z arylových skupin, jak byla svrchu definována a aromatických heterocyklických skupin, jak byly svrchu definovány.

SDecifické příklady účinných sloučenin zahrnují 12 3 ty sloučeniny vzorce I, ve kterých R , R a R jsou uvedeny v následující tabulce 1. V tabulce jsou užity následující

zkratky:
Ac	acetyl
Bu	butyl
Bz	benzyl
Bzhy	benzhydryl
Et	ethyl
Fur	furyl

e ρ

Ρ ♦ · Ρ • ·

Ρ Ρ Ρ Ρ · Ρ

Me	methyl
Mod	(5-raethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl
Ph	fenyl
Phth	ftalidy1
piv	pivaloyl
Pr	propyl
iPr	isopropyl
Thi	thienyl

r r p

- 40 Tabulka 1 siouč

č.

1	H	1,2-diPhEt	COOH
2	H	Bzhy	COOH
3	H	1,1-diPhEt	COOH
4	Bz	Bz	COOH
5	H	l,2-di(2-Thi)Et	COOH
6	H	1,2-bis(4-FPh)Et	COOH
7	H	1,2-bis(4-MePh)Et	COOH
8	H	1,2-bis(4-MeOPh)Et	COOH
9	H	1,2-bis(4-ClPh)Et	COOH
10	H	di(2-Thi)CH-	COOH
11	H	1,2-di(2-Thi)Et	COOMe
12	H	bis(4-FPh)CH-	COOH
13	H	bis(4-MePh)CH-	COOH
14	H	bis(4-MeOPh)CH-	COOH
15	H	2-(4-MeOPh)-1-(2-Thi)Et	COOH
16	H	2-(4-FPh)-1-(2-Thi)Et	COOH
17	H	2-(4-MePh)-1-(2-Thi)Et	COOH
18	H	2-(4-ClPh)-1-(2-Thi)Et	COOH
19	H	1-(2-Fur)-2-PhEt	COOH
20	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	COOH
21	H	di(3-Thi)CH-	COOH
22	H	2-(4-MePh)-1-PhEt	COOH
23	H	2-(4-FPh)-1-(4-MePh)Et	COOH
24	H	2-(4-MeOPh)-1-PhEt	COOH
25	H	2-(4-FPh)-1-(4-MeOPh)Et	COOH
26	H	l-Bz-4-PhBu	COOH
27	H	4-ClBzhy	COOH
23	H	4-MeOBzhy	COOH

	r r ř ♦ » ♦ r ř · • · r ♦ r · - * * * · - 41 - Tabulka 1 - pokrač.	e * * t » ♦ e » * * · · · « • · e · · * · 9 9 · « 9 9 9 9 · « • * 9 9 » 9	* * f> 9 9 9
slouč. č.	R1	R2	R3
29	H	4-FBzhy	COOH
30	H	4-F-4'-MeOBzhy	COOH
31	H	4-MeBzhy	COOH
32	H	2-Ph-l-(2-Thi)St	COOMe
33	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	COOCH2OPiv
34	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	COQCH(Me)O	COOEt
35	H	2-Ph-l-(2-Thi) Et	COOMod
36	H	2-Ph-l-(2-Thi)Et	COONa
37	H	1,1-diBzEt	COOH
38	H	1,1-di(2-Thi) Et	COOH
39	H	1,1-di(2-Thi) Et	COOMe
40	H	1,1-di(2-Thi) Et	COOCH2OPiv
41	H	1,1-di(2-Thí)Et	COOCH(Me)O	COOEt
42	H	1,1-di(2-Thi)Et	COOMod
43	H	1,1-di(2-Thi)Et	COONa
44	H	Bzhy	COOMe
45	H	Bzhy	COOCH2OPiv
46	H	Bzhy	COOCH(Me)O	COOEt
47	H	Bzhy	COOMod
48	H	Bzhy	COONa
49	H	1,2-diPhEt	COOEt
50	H	1,2-diPhEt	COOCH2OPÍv
51	H	1,2-diPhEt	COOCH(Me)O	COOEt
52	H	1,2-diPhEt	COOMod
53	H	l,2-diPhEt	COONa
54	H	1,2-diPhEt	COOPhth
55	H	1,1-diPhEt	COOMe
56	H	1,1-diPhEt	COOEt

r r r ρ ρ ρ ρ p

- 42 Tabulka 1 - pokrač.

slouč. _R1

č.

57	H	1,1-diPhEt	cooch2opív
53	H	1,1-diPhEt	COOCH(Me)OCOOEt
59	H	1,1-diPhEt	COOMod
60	H	1,1-diPhEt	COOPhth
61	H	1,1-diPhEt	COONa
62	H	1-Bz-l-PhEt	COOH
63	H	1,2-diPhPr	COOH
64	4-HOBz	4-HOBz	COOH
65	4-FBz	4-FBz	COOH
66	H	1-Me-l-PhEt	COOH
67	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	COOH
63	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	COOMe
69	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	COOCH2OPiv
70	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	COOCH(Me)OCOOEt
71	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	COOMod
72	H	1-Me-l-PhEt	COOMe
73	H	1-Me-l-PhEt	cooch2opív
74	H	1-Me-l-PhEt	COOCH(Me)OCOOEt
75	H	1-Me-l-PhEt	COOMod
76	H	1,l-diMe-2-PhEt	COOH
77	H	1-Me-l-(4-HOPh)Et	COOH
78	H	1-Me-l-(4-FPh)Et	COOH
79	H	1-Me-l-(4-NMe2Ph)Et	COONa
80	H	di(2-Fur)CH-	COOH
81	H	4,4'-diHOBzhy	COOH
82	H	1,2-bis(4-HOPh)Et	COOH
83	H	1,2-bis(4-HOPh)-1-MeEt	COOH
84	iPr	Bz	COOH

r r Ρ p r P ρ p M tf slouč. _R1

č.

- 43 Tabulka 1 - pokrač.

85	Et	BZ
86	Me	Bz
87	iBu	Bz
88	iPr	4-FBz
39	iPr	4-ClBz
90	iPr	4-MeBz
91	iPr	4-MeOBz
92	iPr	4-HOBz
93	2-ThiMe	2-ThiMe
94	2-ThiMe	3z
95	Η	Bzhy
96	H	Bzhy
97	H	Bzhy
98	H	Bzhy
99	H	Bzhy
100	Bz	Bz
101	Bz	Bz
102	H	di(2-Thi)CH-
103	H	di(2-Thi)CH-
104	H	di(2-Thi)CH-
105	H	di(2-Thi)CH-
106	H	di(2-Thi)CH-
107	H	di(2-Thi)CH-
108	H	2- (4-MePh)-1-PhEt
109	H	2-(4-MePh)-1-PhEt
110	H	2-(4-MePh)-1-PhEt
111	H	2-(4-MePh)-1-PhEt
112	H·	2-(4-MePh)-1-PhEt

COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH .COOEt

CO.OCH₂OPiv COOCH(Me)OCOOEt

COOMod

COONa

COOMe

COOEt

COOMe

COOEt cooch₂opív COOCH(Me)OCOOEt COOMod

COONa

COOMe

COOEt

COOCH₂OPiv COOCH(Me OCOOEt COOMod r r r * * ♦ r » * ·

- 44 Tabulka 1 - pokrač.

slouč. č.	R1	R2	R3
113	H	2-(4-MePh)-1-PhEt	COONa
114	H	1,1-diPhEt	COOMe
115	H	1-Me-l-PhEt	COOEt
116	H	1-Me-l-PhEt	cooch2opív
117	H	1-Me-l-PhEt	COOCH(Me)OCOOEt
118	H	1-Me-l-PhEt	COOMod
119	H	1-Me-l-PhEt	COONa
120	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	COOEt
121	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	COOCH„OPiv z
122	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	COOCH(Me)OCOOEt
123	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	COOMod
124	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	COONa
125	H	1,l-diMe-2-PhEt	COOMe
126	H	4,4'-diMeOBzhy	COOMe
127	H	4-HOBzhy	COOH
128	H	4-HOBzhy	COOMe
129	H	4-HOBzhy	COOEt
130	H	4-HOBzhy	cooch2opív
131	H	4-HOBzhy	COOCH(Me)OCOOEt
132	H	4-HOBzhy	COOMod
133	H	4-HOBzhy	COONa
134	H	4-MeOBzhy	COOEt
135	H	4-MeOBzhy	COONa
136	H	4-MeOBzhy	COOMe
137	H	4-MeOBzhy	COOCH2OPiv
138	H	4-MeOBzhy	COOCH(Me)OCOOEt
139	H	4-MeOBzhy	COOMod
140	H	4-ClBzhy	COOH

	' F F F » - t · r · * F · • <· ' r f · - 45 - Tabulka 1 - pokrač.	F» F * F * » » F * · · · · • · « · · • · f · rM » • · « · · · * · · β · ·	FÍ F r F * * •
slouč. v c.	R1	R2	R3
141	H	4-ClBzhy	COOMe
142	H	1- (4-MeOPh)-1-MeEt	COOH
143	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	COOMe
144	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	COOEt
145	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	cooch2opív
146	H	1-(4-MeOPh!-1-MeEt	COOCH(Me)OC	:ooEt
147	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	COOMod
148	H	1-(4-MeOPh)-1-MeEt	COONa
149	H	1-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt	COOH
150	H	1-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt	COOMe
151	H	1-(4-FPh)-1-MeEt	COOEt
152	H	1-(4-FPh)-1-MeEt	COOCH2OPiv
153	H	1-(4-FPh)-1-MeEt	COOCH(Me)O(	:ooEt
154	H	1-(4-FPh)-1-MeEt	COOMod
155	H	1-(4-FPh)-1-MeEt	COONa
156	H	1-(4-FPh)-1-MeEt	COOMe
157	H	1-(4-AcNHPh)-1-MeEt	COOH
158	H	1-(4-AcNHPh)-1-MeEt	COOMe
159	H	Ph2N-	COOH
160	H	Ph2N-	COOMe
161	H	Ph2N-	COOEt
162	H	Ph2N-	COOCH2OPiv
163	H	Ph2N-	COOCH(Me)Ot	:ooEt
164	H	Ph2N-	COOMod
165	H	Ph2N-	COONa
166	H	1-Me-l-(3-MeOPh)Et	COOH
167	H	1-Me-l-(3-MeOPh)Et	COOMe
168	H	1-Me-l-(2-MeOPh)Et	COOH

- 46 Γ r fe - fe * fe * r r • r rte r r t 9 t rt 9 9 9 r t fe fe * r fe fe * rfe * fe fe fe fe fe fe fe fe fe *

Tabulka 1 - pokrač.

slouč. č.	R1	R2	R3
169	H	1-Me-l- (2-MeOPh) Et	COOMe
170	H	2,2-diPhEt	COOH
171	H	3,3-diPhPr	COOH
172	H	Bzhy	COOEt
173	H	Bzhy	COOMe
174	H	Bzhy	COOCH.OPiv
175	H	Bzhy	COOCH(Me)OCOOEt
176	H	Bzhy	COOMod
177	H	Bzhy	COONa
178	H	1-Me-l-(2-Fur)Et	COOH
179	H	1-Me-l-(2-Fur)Et	COOMe
180	H	1-Me-l-PhEt	CONHSCLMe z
181	H	1-Me-l-(2-Thi)Et	CONHSO.Me
182	H	1-Me-l-(4-MeOPh)Et	CONHSO^Me
183	H	1-Me-l-(3-Thi)Et	CONHSCLMe z
184	H	1-Me-l-(4-NMe2Ph)Et	CONHSO2Me
135	H	1-Me-l-(4-FPh)Et	CONHSO2Me
186	H	1-Me-l-(4-MePh)Et	CONHSO„Me z
187	H	1-Me-l-(4-ClPh)Et	CONHSO2Me
188	H	Bzhy	CONHSO2Me
189	H	Bzhy	CONHSO2Et
190	H	1-Me-l- (4-NMe2Ph)Et	COOH
191	H	1-Me-l-(3-Thi)Et	COOH
192	H	1-Me-l-(3,4-diMeOPh)Et	COOH
193	H	1-Me-l-(4-ClPh)Et	COOH
194	H	1-Me-l-(4-EtOPh)Et	COOH
195	H	1-Et-l-PhPr	COOH
196	H	1-Me-l-(4-MePh)Et	COOH

f » r f r r » * e · · · · » r r

F F f · ♦ · · F f r

FF · » · · » f r * F ·* · · « · · e f c

- 47 Tabulka 1 - pokrač.

slouč. R“

č.

197	H	1-Me-l-(3,4,5-triMeOPh)Et	COOMe
198	H	1-HOMe-l-(4-MeOPh)Et	COOH
199	H	1-HOOC-l-(4-MeOPh)Et	COOH
200	H	1-Me-l-(3,4,5 -triMeOPh)Et	COOH
201	H	l-Me-1·(3,5-diNMe2Ph)Et	COOH

* * * t>

» » *“ » ·» * ··* ^r * · » * · · ^r * · · * *· · « · ?

^f * · * * · « P

- 48 - ' ......

Z těchto jsou výhodnými sloučeninami, sloučeniny číslo 1, 2, 4, 5, 8, 9, 12, 14, 17, 19, 22, 27, 28, 29,

31, 33, 45, 48, 50, 64, 66, 67, 69, 73, 76, 78, 79, 82,

86, 88, 127, 130, 140, 142, 145, 149, 152, 157, 159, 166, 168, 178, 180, 182, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196,

197, 200 a 201, výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny č.

1, 2, 4, 5, 12, 14, 22, 27, 28, 31, 64, 66, 67, 76, 78,

127, 142, 145, 149, 159, 166, 168, 178, 190, 192, 194,

195, 197, 200 a 201.

Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny č.:

1. kyselina 17-/N-(l,2-difenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

2. kyselina 17-/N-(difenylmethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

14. kyselina 17-/N-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

66. kyselina 17-/N-( l-methyl-l-fenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

67. kyselina 17-/N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

78. kyselina l?-/N-/l-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

127. kyselina 17beta-/N-(4-hydroxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

149. kyselina 17-/N-/l-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/ karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, • · » · · ·

159. kyselina 17-/N-(difenylamino)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

166. kyselina 17-/N-/l-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

168. kyselina 17-/N-/l-(2-methoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, i

178. kyselina 17-/N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)karbamoýl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

190. kyselina lý-/N-/l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová,

192. kyselina 17-/N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, |

194. kyselina 17-/N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, a

200. kyselina 17-/N-/l-methyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Uvedené účinné látky mohou být vyrobeny řadog metod dobře ve výrobě známých sloučenin tohoto typu. Například v obecných pojmech mohou být připraveny tak, že se hydrólyzuje sloučenina obecného vzorce VI

(νΐ)_ζ

2 ve kterém R a R mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny vzorce la

2 ve kterém R a R mají svrchu uvedený význam, a popřípadě se převede karboxyskupina v poloze 3 na jakoukoli jinou skupinu ve významu R³ ve sloučenině vzorce I a popřípadě se sloučenina obecného vzorce la převede na sul nebo na ester.

Postup je podrobněji uveden v následujícím schématu A:

Ρ » r » * * · r * · · » · r ·«·· · · Γ r · · ·» · · · P

(I) • · · 4

3

Ve svrchu uvedených vzorcích R , R aR mají význam definovaný svrchu, a r5 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, výhodně alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, takovou jako skupiny, svrchu příklady uvedené ve vztahu k r\ nebo skupinu vzorce -SiR^aRbR^c, ve které R^a, R^ a R^c mají svrchu definovaný význam.

Ve stupni Al tohoto reakčního schématu, se získá sloučenina obecného vzorce III tá> že se uvede do reakce sloučenina vzorce II á dialkyikyanofosfátem, ve kterém arylová skupina může být jak definováno a příklady uvedeno ve .2 vztahu k substituentům na R , v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyanidu alkalického kovu a pak se uvede do reakce výsledný ester kyseliny fosforečné s kyselinou.

Není žádné určité omezení pokud jde o užitý kyanid alkalického kovu, a jakékoli kyanidy alkalických kovů běžně užívané v reakcích tohoto typu se mohou použít. Příklady takových sloučenin zahrnují kyanid lithný, kyanid sodný a kyanid draselný, z nichž se dává přednost kyanidu lithnému.

Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého dialky1- nebo diaryIkyanofosfátu, a příklady zahrnují dimethylkyanofosfát, diethylkyanofosfát, difenylkyanofosfát, a ditollylkyanofosfát, z nichž se dává přednost diethylkyanofosfátu nebo difenylkyanofosfátu.

Užité kyseliny v druhé části tohoto stupně nejsou rovněž kritické a příklady zahrnují Lewisovy kyseliny, jako fluorid boritý, komplexy fluoridu boritého a diethyletheru, chlorid zinečnatý, chlorid hlinitý a chlorid cíničitý, ze kterých se dává přednost fluoridu boritému nebo komplexu fluoridu boritého a diethyletheru.

r f f f • · • · · ·

- 53 Reakce se obvykle a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, pe nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že alespoň do jfLsté míry může reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, a halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methyíenchlorid a chloroform, z nich se pro prvou reakci dává přednost etherům a pro drahou reakci aromatickým uhlovodíkům.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná zvolená reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit první stupeň reakce při teplota od -20 do 50 °C, mnohem výhodněji od O do 30 °C, druhý stupeň reakce uskutečnit při teplotě od -50 do 50 °C, mnohen( výhodněji od -20 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech,zejména na reakční teplota a povaze reakčních složek. Avšal^ ve většině případů bude obvykle dostatečné pro první stupeň reakce doba od 5 minut do 5 hodin, mnohem výhodněji od 10 mi nut do 1 hodiny, zatímco druhý stupeň reakce bude obvykle stačit doba od 30 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od hodiny do 5 hodin.

Po ukončení každé z těchto reakcí mohou žádané, sloučeniny být izolovány z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučenin spočívá v tom, že se odstraní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku, přidá se voda ke zbytku, a směs se extrahuje s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt je pak sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, potom je rozpouštědlo odstraněno destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina, je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále

Ρ Ρ Ρ » • *

- 54 čištěna běžnými způsoby, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickýrai postupy, zejména chromatografií na sloupci. Avšak je také možné, že ve vhodných případech použít produktu z prvního nebo druhého stupně v další reakci bez jakékoli izolace nebo čištění.

Sloučenina vzorce II a sloučenina vzorce II', které jsou užity jako výchozí materiály v reakčních schématech A a B, jsou známé nebo mohou být připraveny podle známých metod, tj. jak popsáno v J. Med. Chem., 27, 1690 (1984), a J. Med. Chem., 29, 2298 (1986).

Ve stupni A2, je připravena sloučenina vzorce IV hydrolýzou sloučeniny vzorce III zásadou v inertním rozpouštědle.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu zásady za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na ostatní části molekuly. Příklady vhodných zásad zahrnují hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný, a uhličitany alkalických kovů, jako uhli čitan lithný, uhličitan draselný a uhličitan sodný, z těch se dává přednost hydroxidům alkalických kovů.

Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti inertního rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může reakční složky alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan, alkoholy, jako měthanol, ethanol a butanol, glyko ly a glykolethery, jako ethylenglykol, propylenglykol a ethylenglykoldimethylether, voda, a směsi jakýchkoli dvou nebo více z těchto rozpouštědel, dává se přednost alkoholům a a a a • · » 9 9 » · 1 • 9 9 • ·

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od 0 do 150 °C, mnohem výhodněji od 30 do 100 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů, bude obvykle dostatečná doba od 1 hodiny do 50 hodin, mnohem výhodněji od 3 hodin do 20 hodin.

Po ukončení reakce se žádaná sloučenina může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup pro získání sloučeniny spočívá v tom, že se odstrajní rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku, přidá se vodný roztok kyseliny, jako je zředěná kyselina chlorovodíková, k okyselení zbytku, výsledná směs se extrahuje s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako methylenchlorid., extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odstraní destilací, čímž se získá žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chrpmatografickými postupy, zejména chromatografií na sloupci.

Stupně Al a A2 se mohou uskutečnit, je-li třeba, v obráceném pořadí, tj. zavedení kyanoskupiny (stupeň Al) se může uskutečnit před nebo po hydrolyse (stupeň A2).

Ve stupni A3 se připravuje sloučenina vzorce VI tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV nebo její reaktivní derivát se sloučeninou vzorce V. Tato reakce se může uskutečnit použitím běžných metod dobře známých v oboru syntesy peptidů, jako je acylhalogenidová metoda, azidová metoda, použití aktivního esteru, metoda směsného anhydridů kyseliny a kondensační metoda.

* ' r f f r · « » r f ♦ Γ r * · » r ^r ' » r *···♦*·(r ' * Γ ·- * · » r

- 56 - e, r- . . .,

Acylhalogenidová metoda se může uskutečnit takto: sloučenina vzorce IV se uvede do reakce s halogenačním činidlem v inertním rozpouštědle při vhodné teplotě a potom se výsledná sloučenina uvede do reakce s aminosloučeninou vzorce V podle metody popsané například v japonské patentové přihlášce Kokai č. Sho 54-145663 (evropský patentový spis č. 4949A).

Ze svrchu uvedených metod se azidová metoda může uskutečnit takto: sloučenina vzorce IV nebo její ester se uvede do reakce s hydrazinem v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, při vhodné teplotě, čímž vznikne hydrazid aminokyseliny, který se potom uvede do reakce se sloučeninou kyseliny dusité, čímž dojde k přeměně na azidovou sloučeninu. Tato azidová sloučenina se pak uvede do reakce s aminosloučeninou vzorce V.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užité sloučeniny kyseliny dusité a jakákoli taková sloučenina obvykle užívá v tomto typu reakcí se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují dusitany alkalických kovů, jako dusitan sodný, aalkyldusitany, jako isoamylnitrit

Reakce hydrazidu se sloučeninou kyseliny dusité se vhodně provádí v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako amidy, jako dimethylformamid a dimethylacetamid, suifoxidy, jako dimethylsulfoxid, a pyrrolidony, jako N-methylpyrrolidon. Následující stupeň reakce s aminosloučeninou vzorce V je obvykle uskutečněn v jedné reakční směsi. Reakce se budou uskutečňovat v širokém rozmezí teplot a zvolená přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné r r ' · * ř ř ř » · · r ř r ** ·* » 9 9 9 * * r · 9 r · · * Γ < <- ·· e 9 9 · · ·; » r

9 9 9 9 9* * * r «· e « 9 9 9 r uskutečnit reakci se sloučeninou kyseliny dusité při teplotě v rozsahu od -50 do 0 °C a reakci s aminosloučeninou vzorce V při teplotě v rozsahu od -10 do 10 °C. Čas potřebný pro reakci se může stejné široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak vě většině případů bude normál ně dostatečné období od 5 minut do 1 hodiny pro předchozí stupeň a období od 10 hodin do 5 dnů bude obvykle stačit pro poslední stupeň.

Metoda s použitím aktivního esteru se může uskutečy nit podle metody popsané v japonské patentové přihlášce Kokai č. Hei 2-172999 (evropský patentový spis č. 478 06$A), japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 4-228096, (evrppský patentový spis č.367 502A), nebo také v evropském pa+ tentovém spisu č. 85301122, tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV s aktivním esterifikačním činidlem k získání aktivního esteru, který je potom uveden do reakce s aminosloučeninou vzorce V.

Tyto dvě reakce se výhodně uskutečyují v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, ethery, jako diethylether a tetrahydrofuran, amidy, jako dimethylformamid a dimethylacetamid, nitrily, jako acetonitril a aminy, jako pyridin a triethylamin.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užité aktivního esterifikačního činidla a příklady vhodných sl cenin zahrnují N-hydroxysloučeniny, jako N-hydroxysukcin ao □uimid

- 58 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-5-norbornan-2,3-dikarboximid, a disulfidové sloučeniny, jako dipyridyldisulfid. Aktivní esterifikační reakce se výhodně uskutečňuje v přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozmezí teplot, přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit aktivní esterifikační reakci při teplotě v rozsahu od -10 do 100 °C a reakci mezi aktivní esterovou sloučeninou a aminem vzorce V při teplotě kolem teploty místnosti. Čas potřebný pro reakce se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude obvykle dostatečná doba od 30 minut do 80 hodin pro každou reakci. Tyto reakce se také mohou uskutečnit v přítomnosti dimethylaminopyridinu.

Metoda s použitím směsného anhydridu kyseliny je usku tečňována tak, že se připraví směsný anhydrid kyseliny slou ceniny vzorce IV a pak se uvede do reakce směsný anhydridu kyseliny s aminem vzorce V.

Reakce pro přípravu směsného anhydridu kyseliny se mů· že uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV s činidlem schopným vytvořit směsný anhydrid kyseliny, jako je alkylhalogenmravenčan s 1 až 6 atomy uhlíku, jako ethylchlormravenčanu nebo isobutylchlormravenčanu, alkanoyl· halogenid se 2 až 5 atomy uhlíku, jako pivaloychlorid, dialky Ikyanof os fát s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako diethyIkyanofosfát, nebo diarylkyanofosfát, jako difenyIkyanofosfát. Reakce se obvykle a výhodně uskutečňuje v inertním rozpouštědle, tj.v jedněm nebo více ze svrchu uvedených halogenovaných uhlovodíků, amidů a etherů.

r r r +

- 59 Reakce se výhodně uskutečňuje v přítomnosti organického aminu, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin.

Reakce se uskutečňuje v širokém rozmezí teplot a přes ná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od -10 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude obvykle postačovat doba od 30 minut do 20 hodin.

Reakce mezi výsledným směsným anhydridem kyseliny a aminem vzorce V je výhodně uskutečněna v inertním rozpouš tědle, tj. jedním nebo více ze svrchu uvedených amidů nebo etherů, v přítomnosti organického aminu, jako triethylamin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin nebo N-methylmorfolin, při vhodrte teplotě od 0 do 30 °C, pro reakci bude obvykle 'dostatečná doba od 1 do 30 hodin.

Reakce se taká může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV, aminosloučenina vzorce V a činidlo pro vytváření směsného anhydridu kyseliny současně.

Kondenzační metoda se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce IV a amin vzorce V přímo ý přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklodiimidu, kar bonyldiimidazolu nebo l-methyl-2-chlorpyridiniumjodidu/triethylaminu. Tato reakce se uskutečňuje stejným způsobem jak svrchu popsáno pro přípravu aktivního esteru.

Sloučenina vzorce VI se může rovněž připravit snadno a v dobrém výtěžku uvedením do reakce sloučeniny vzorce IV s aminem vzorce V v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady a v přítomnosti sulfonylové sloučeniny vzorce

R - SO₂X nebo (R - SO₂)₂O » » r r r < r r r r ? · > r ^r r * 9 _r kde

R^d znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, kamfylovou skupinu, isokyanovou skupinu nebo arylovou skupinu mající 6 až 10 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může být substituovaná aikylovými skupinami majícími 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenovým atomem, a

X znamená atom halogenu.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a še může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid, a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, a halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform a dichlorethan, z těch se dává přednost halogenovaným uhlovodíkům.

Alternativně se také jako rozpouštědlo může použít velký přebytek kapalného aminu, jako triethylamin nebo pyridin a tyto aminy mohou zároveň sloužit jako zásada.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o užitou zásadu, a jakákoliv zásada obvykle užívaná v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují organické aminy, jako triethylamin, tripropylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, pyridin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin,

F ♦ F * e ♦

- 61 F F chinolin, l,5,diazabicyklo/4.3.0/nona-5-en (DBN) a 1,8-diazabicyklo/5.4.0/-undec-7-en (DBU), z nich se dává přednost triethylaminu, Ν,Ν-diethylanilinu nebo pyridinu. Je také možné užít dvě nabo více ze svrchu uvedených zásad v této reakci současně.

Výhodné sloučeniny vzorce (R^SC^)2⁰' zahrnují anhydrid kyseliny methánsulfonové, anhydrid kyseliny ethansulfonové, anhydrid kyseliny trifluormethansulf onové, anhydrid kyselíiny ethansulfonové, anhydrid kyseliny benzensulfonové, anhydrid kyseliny toluensulfonové a anhydrid kyseliny kafrosulfonové, z nichž jsou nejvýhodnější anhydrid kyseliny methánsulfonové, anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, anhydrid kyseliny benzensulfonové a anhydrid kyseliny toluensulfonové.

Reakce bude probíhat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -70 do 50 °C, mnohem výhodněji od -50 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se může rovněž široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostatečná doba od 15 minut do 20 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 10 hodin.

Tato reakce se může výhodněji uskutečnit rozpuštění, sloučeniny vzorce IV a od 1 do 10 ekvivalentů zásady v inertním rozpouštědle, a pak přidáním od 1 do 5 ekvivalentů sulfonylové sloučeniny a od 1 do 5 ekvivalentů aminu vzorce V buč v tomto pořadí nebo v obráceném pořadí do této směsi.

Odpovídající amidosloučenina vzorce VI se může také sískat svrchu uvedenou reakcí, ale s užitím dimethylformamidfosforyloxychloridu nebo Vilgmeierova činidla, jako

3hlormethylendimethyliminiumchlorid, namísto sulfonylové

3loučeniny.

Ρ« Γ Γ

I 9 » ř » f c • 9 · « • ·

Tato reakce může být mnohem výhodněji uskutečněna rozpuštěním sloučeniny vzorce IV a od 1 do 5 ekvivalentů

Vilsmeierova činidla v inertním rozpouštědla a pak přidáním od 1 do 10 ekvivalentů zásady a od 1 do 5 ekvivalentů aminu vzorce V k této směsi.

Ve stupni A4 se sloučenina vzorce la, která je sloučeninou I, ve které R^ znamená karboxyskupinu, připravuje hydrolyzováním sloučeniny vzorce VI. Je-li to požadováno, může být skupiny R^ přeměněna ve stupni A5 na jakoukoliv jinou skupinu zahrnutou v definici R^ chráněním karboxyskupiny výsledné karboxylové kyseliny nebo sulfonylamidači výsledné karboxylové kyseliny.

Hydrolýza ve stupni A4 se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce VI se zásadou v inertním rozpouštědle. Příklady zásad a inertních rozpouštědel, která mohou být užita jsou v podstatě stejné jako ty, které byly užity ve svrchu uvedeném stupni A2, avšak výhodným inertním rozpouštědlem je glykol.

Reakce je možno uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční zvolená teplota není pro vynáelz kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od 50 do 200 °C, mnohem výhodněji od 100 do 200 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povyze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostatečná doba od 3 hodin do 50 hodin, mnohem výhodněji od 6 hodin do 20 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný izolační postup tvoří odstranění rozpouštědla destilací za fe * fe · • ♦ sníženého tlaku, a přidání vodné kyseliny, jako zředěné kyseliny chlorovodíkové, ke zbytku k jeho okyselení. Výsledná směs se pak může extrahovat s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako je methylenchlorid. Potom se extrakt suší nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje k získání žádané sloučeniny. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatograf ickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Jestliže nebo R₂ zahrnují alkanoylaminoskupinu, mohou být obě skupiny hydrolyzovány v průběhu této hydrolyzační reakce. V takovém případě, odpovídající aminosloučenina může být přeměněna, je-li třeba, na alkanoylamidosloučeninu běžnými prostředky. Tato reakce se může uskutečnit tak, že se uvede do reakce odpovídající amino sloučenina s alkanoylhalogenidem jako acetylchloridem, acetyl· bromidem, propionylchloridem, butyrylchloridem nebo isobutyrylchloridem nebo se směsným anhydridem kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny máselné nebo kyseliny isomáselné. Reakce se může uskutečnit stejným způsobem jako je popsaný pro reakci směsného anhydridu kyseliny s aminem ve stupni A3.

V případě, že R^ nebo R₂ zahrnují alkoxykarbonylovou skupinu, tyto skupiny mohou být hydrolyzovány, aby vznikla odpovídající karboxylová kyselina. Je-li třeba, může pak být kyselina přeměněna na alkylester běžnou esterifikační reákcí, která se může uskutečnit stejným způsobem jako reakce chránící karboxyskupinu popsaná níže, kde je použit přibližně jeden ekvivalent esterifikačního činidla a výsledná směs se dělí k získání žádané sloučeniny.

Reakce chránící karboxyskupinu se může uskutečnit v přítomnosti organické nebo anorganické zásady metodami dobře • · » · • ·

A A

• · · r • ♦ * A • · · · r • · r • · · a

- 64 známými v oboru syntetické organické chemie. Například je‘* běžně a výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý účinek na reakci a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid nebo N,N-dimethylacatamid, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatická uhlovodíky, jako methylenchlorid, a ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan. Mnohem výhodněji se uvede do reakce sůl alkalického kovu, jako je sodná nebo draselná sůl, odpovídající karboxylová kyselina vzorce Ia se sloučeninou vzorce VIII

R⁶ - Y (VIII), kde _5

R znamena alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část i alkylová část mají od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylové části a alkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku, fenacylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část i alkylová část mají od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthiomethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthiomethylovou skupinu mající 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, která může být taková jak je * * * * 9 9

- 65 definováno a příklady uvedeno ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách representovaných R^J alkylsulfonylalkylová skupina, ve které oba aíkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku a která je popřípadě substituována atomem halogenu, arylsulfonylalkylová skupina, ve které arylová skupina může mít význam definovaný a příklady svrchu uvedený ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách representovaných R^a je výhodně nesubstituovaná nebo je alkylem substituovanou arylovou skupinou, a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina se 7 až 13 atomy uhlíku, arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, to je jak svrchu definována a příklady uvedena ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách representovaných R¹, skupina vzorce -SiR^^R⁰, kde R^a, a R^c mají svrchu definovaný a příklady uvedený význam, alkanoyloxyalkylová skupina, ve které alkanoylové aíkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkankarbonyloxyalkylová skupina, ve které cykloalkanová část má od 5 do 7 uhlíkových atomů v kru^u a alkylová část má od 1 do ž atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina, ve které alkoxyiové část i alkylová část mají od 1 do 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxykarbonyloxyalkylová skupina, ve které cykloalkylové část má od 5 do 7 uhlíkových atomů kruhu a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, /5-aryl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/raethylová skupina, ve které arylová část může mít význam jak λ ř * F » • « definováno a příklady svrchu uveden ve vztahu k arylovým skupinám, které mohou být substituenty na substituovaných alkylových skupinách representovaných R¹ a je výhodně nesubstituované nebo je alkylem substituovanou arylovou skupinou a alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo fthalidylová skupina, a

Y znamená atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, nebo sulfonyloxyskupinu, jako je methansulfonyloxy-, ethansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- nebo trifluormethansulfonyloxyskupina.

Alternativně je-li ochranná skupina na karboxyskupině alkylovou skupinou, ochranná reakce se může uskutečnit uvedením do reakce odpovídající karboxylové kyseliny s dialkylsulfátam majícím od 1 dl 6 atomů uhlíku v alkylových částech, jako dimethylsulfát nebo diethylsulfát, nebo s diazoalkanem majícím od 1 do 6 atomů uhlíku, jako diazomethan, diazoethan nebo diazopropan.

Příklady vhodných zásad zahrnují hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan lithný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, a organická aminy, jako triethylamin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin nebo N-methylmorfolin.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotách v rozsahu od -20 do 50 °C, mnohem výhodněji od 0 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních » t * * * ·

- 67 složek. Avšak ve většině případů bude dostatečná doba od 30 minut do 5 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 3 hodin.

Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina izolována z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhpdný postup k získání sloučeniny tvoří odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, přidání vody ke zbytku a extrahování výsledné směsi s vodou nemísitelným organickým rozb pouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt může být potom sušen nad bežvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo od^iestiluje, aby vznikla žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Sulfonylamidační reakce se může uskutečnit uvedením do reakce odpovídající karboxylové kyseliny s aktivním esterifikačním činidlem, aby se připravil aktivní ester, a pak uvedením tohoto aktivního esteru do reakce se sloučeninou vzorce IX mhnso₂r (IX) kde R* má svrchu definovaný význam, a

M znamená alkalická kov, jako sodík nebo draslík.

C“

Reakce pro přípravu aktivního esteru se může uskute^ nit podobným způsobem jak je popsáno svrchu ve stupni A3. Sloučenina vzorce IX se může připravit běžnými způsoby, například uvedením do reakce odpovídajícího sulf onamidu s a^.koxidera alkalického kovu, jako methoxid sodný, ethoxid so<^ný nebo terc.butoxid draselný, při vhodné teplotě, po přiměřenou dobu, tj. od 10 minut do 3 hodin, normálně v inertní rozpouštědle, jako jsou rozpouštědla dále navrhovaná pro reakci mezi aktivním esterem a sloučeninou vzorce IX.

xm

Reakce mezi aktivním esterem a sloučeninou vzorce IX se může uskutečnit uvedením do reakce tohoto sloučenin v inertním rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují amidy, jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, a ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od -20 do 100 °C, mnohem výhodněji od 0 do 50 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně dostačovat doba od 5 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 10 minut do 3 hodin.

Po ukončení reakce žádaná sloučenina se může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny sestává z odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku, přidání vody ke zbytku a extrahování výsledné směsi s vodou mísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetát. Potom co byl extrakt sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se může oddestilovat, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba výsledná sloučenina, může být dále čištěna běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Sloučeniny, ve kterých R znamená alkylovou skupinu obsahující hydroxy- nebo karboxy-substituent kromě arylového nebo r * • 999

- 69 aromatického substituentu, se mohou připravit stejnými postupy, jak jsou popsány ve svrchu uvedených stupních, ale s užitím odpovídajícím aminosloučaniny vzorce V ve stupni A3, takové sloučeniny se také mohou připravit oxidací in vivo jako výsledek normálního metabolismu u savců.

Alternativní metoda pro přípravu sloučeniny vzorce připravené jak svrchu popsáno ve stupni A3, je popsána v následujícím reakčním schématu B:

VI,

Reakční schéma 3:

stupeň B2

2

Ve svrchu uvedených vzorcích R a R mají svrchu definovaný význam.

Ve stupni Bl se sloučenina vzorce VII připravuje tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce II' s aminosloučeninou vzorce V. Tato reakce je v podstatě stejná a může být uskutečněna s použitím stejných reakčních složek jako ve stupni A3 reakčního schématu A.

Ve stupni B2 je sloučenina vzorce VI připravena kyanací sloučeniny vzorce VII. Tato reakce je v podstatě stejná a může být uskutečněna s použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek jako ve stupni Al reakčního schématu A.

kde

R a R' mohou být stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako jsou skupiny popsané a svrchu příklady uvedené ve vztahu k r\ se může připravit uvedením do reakce sloučeniny vzorce II' se sloučeninou vzorce v'

HNRR' (v' kde R a R' mají svrchu uvedený význam, jak je popsáno ve stupni Bl a stupni B2 reakčního schématu B. Tato slou čenina vzorce VI' se může hydrolýzou přeměnit na sloučeninu vzorce X • · » • · F • · F • · ♦ » • · * F ·· FF • · · ^ř • · F F • · « · F • · F • · » F

kde R a R' mají svrchu uvedený význam, v souhlasu s tím sloučenina vzorce VI' dobrým meziproduktem pro přípravu sloučeniny vzorce X. Tato reakce je v podstatě stejná ja. reakce ze stupně A4 v reakčním schématu A a může se uskunit pomocí stejných reakčních složek a reakčních podmíne' íe co :ečVýhodnými sloučeninami vzorce VI* jsou takové, ve kterých R znamená atom vodíku a R* znamená alkylovou skufpinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ve které R a R* jsou stejné nebo různé a každý znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a mnohem výhodnější sloučeniny jsou ty, ve kterých R znamená atom vodíku a R* znamenáterč.butylovou skupinu, nebo R a R* jsou stejné a každý znamená ethylovou nebo isopropylovou skupinu.

r r t r

- 72 Sloučeniny vzorce VI a VI jsou nové látky, které je možno užít jako meziprodukty pro výrobu sloučenin vzorce I.

Dalšími výhodnými sloučeninami jsou steroidní deriváty obecného vzorce VI

R¹⁽³ znamená hydroxyskupinu, skupinu -OR^, kde R^ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině nebo skupinu , 1 2 -obecného vzorce -NR R , kde

R* znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od i do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arylových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických hazerocyklických skupin, jako jsou níže definovány, . . .

R znamená substituovanou alkylovou skupinu, mající cc 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z aryiovych skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterocykiických skupin jak jsou níže definovány, a uvedená alkylová skupina dále případně má jeden hydroxy- nebo karboxy-šubstituent, nebo diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno,

A A A A

A A

AA A · 1

A · ·

A A · A 4 • · 4

A A · ·

- 72a uvedené arylové skupiny jsou karoocyklická aromatické skupiny mající od 6 do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované naho jsou substituované nejméně jedním substituentem zvolaným z níže definovaných substituentů A, uvedené aramaticieá heterocyklická skuoiny nají 5 nebo o atomů v kruhu, z nichž od i do 3 jsou heteroatomy zvolané z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou*atomy uhlíku, uvedená skupina je aesubstituovaná nabo je substituovaná nejméně jedním substttuantam zvolaným z níže definované skupiny substituentu 3, uvedené substituenty A jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkóxylových skupin aají-j cích od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxvkarbonvlovvch skuoin, ; majících od 2 do 7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halop genu, aminoskup in, alkylaminoskupin majících od 1 do G stomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od i do 6 atomů uhlíku, alifatických acylamincskupin ma jících od 1 do δ atomů uhlíku, aromatických acylaminoskupin ve kterých aromatická část je karoocyklická arylové skupina, která má od o do 10 uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nabo je substituovaná nejméně jedním zvoleným z níže definovaných substituentů C, kvanoskupina a karboxvskupina,

I uvedené substituenty b jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkóxylových skupin majících od I do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, karbocykliokých arylových skupin, které mají od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů C, aminoskupiny, alkylaminoskupiny mající od 1 do S atomů uhlíku, dialkylaminoskupi^y, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku/ alifatické acylaminoskupiny mající od 1 do 5 atomů uhlíků,

72b ř**· aromatická axylaminoskupiny, va kterých aromatická část je

vých atomů v kruhu a která ja nesubstituovaná nebo substi-

no váných substituentů C, nitroskupiny a karboxyskupiny, uvedené substituenty C jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do S atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících 5d 1 do 6 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialky laminoskupin,' ve' kterých každá alkylcvá část má od 1 do δ atomů uhlíku, alifatických acylamin· skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin, a karboxyskupin.

Tyto látky je možnopoužít jako meziprodukty pro výrobu účinných látek jak ve stupni 2 schématu A, tak ve stupni 2 schématu B.

Uvedené sloučeniny je možno připravit tak, že se nechá reagovat steroidní derivát obecného vzorce II

COR¹⁰ kde R má svrchu uvedený význam,

• » 9 F

- 72c i) s dialkylkyanofosfátem, v němž každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo s diarylkyanofosfátem, v němž arylová skupina má význam, uvedený u symbolů R^ť v nároku 1, v přítomnosti kyanidu alkalického kovu, načež se ii) výslednýcešter kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou.

Aminosloučenina vzorce V, užitá jako výchozí mater^-ál v různých svrchu uvedených reakcích, je známá nebo může být připravena známými metodami, například (Synthesis, 593 (1976) J. Org. Chem., 36, 305 (1971), Angew. Chem., 82, 138 (1970), Synthesis, 24 (1978), Synthetic. Comraun., 18, 777 (1988), Synthetic Commun., 18, 783 (1988), Organic Reaction, 3, £37 (1946), Org. Synthesis, 51, 48 (1971), Tetrahedron, 30, 2151 (1974), J. Org. Chem., 37, 188 (1972)).

Aminosloučenina vzorce V, ve které R znamena alkylovou skupinu mající hydroxy- nebo karboxy-substituent kromě arylového nebo aromatického heterocyklického substituent.u se mohou připravit běžnými způsoby velmi dobře známými v oboru.

Například určité aminosloučeniny vzorce V se mohoů připravit jak je popsáno v následujících schématech C, 0 a E:

r r r * » e *

• · · ♦

Reakční schéma C;

Ró

N=C.

HO R~ (xi)

Ró

HiiN—C—H £7 (XH)

Reakční schéma D:

R^ÓCOOR⁸ + R⁸MsBr (ΧΠΙ) (XIV)

R⁸

Ró—!__N R⁸ (xvi)

R⁸

R°——OH R⁸ (XV)

R⁸

Ró—1—NH, R⁸ (XVH)

Reakční schéma E:

R⁸

Ró—j—cooH R⁸ (xvm)

R⁸

Ró—·—CON₃ R⁸ (XX)

R⁸

Ró—L COOCOOR⁹ R⁸ (XIX)

R⁸

Ró——n=c=o R⁸ (XXI)

R⁸

Ró——NH, R⁸ (XVH) ř r » »

V těchto vzorcích:

7

R a R jsou stejné nebo různé a mohou být jakékoliv z arylových skupin definovaných a svrchu příklady

- 2 uvedených ve vztahu k R , »

R znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jak je svrchu definována a příklady uvedena ve vztahu k R¹, a g

R znamená esterový zbytek, například jak je svrchu popsáno ve vztahu k ochranným skupinám pro R³, ale výhodně alkylovou skupinu.

Reakce v reakčním schématu C se může uskutečnit s použitím chloridu titanitého, podle metody popsané v Synthetic Communications, 13, str. 777 (1988).

Reakce v reakčním schématu D obsahují Grignardovu reakci, azidaci hydroxyskupiny ve výsledné sloučenině XV a redukci, v tomto pořadí, podle metody popsané v Synthesis, str. 24 (1978).

Reakce v reakčním schématu E sestávají z tvorby aktivního karbonáru reakce vytvářející azid kyseliny, isokyanát vytvářející reakce a hydrolýzy isokyanátu v tomto pořadí, podle metody popsané v Journal of Organic Chemistry, 45, str. 415 (1980).

Další alternativní metoda pro přípravu sloučenin vzorce I ze sloučenin vzorce VI je popsána v následujícím schématu F:

r » * · ř ř

- * * r · φ · e 9 f * · r ·♦ ··»? r e · r 9 · »řr

- 9 9 9 « « · · f 9- 76 _ 12 3

Ve svrchu uvedenycii vzorcích R , R a R mají svrchu uvedený význam.

Ve stupni FI je připravena sloučenina vzorce XXII redukcí kyanoskupiny sloučeniny vzorce VI k získání aldehydové skupiny.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého redukčního činidla a jakékoli redukční činidlo běžně užívané v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových redukčních činidel zahrnují redukční činidla organického aluminurahydridového typu, jako di(isobutylJaluminumhydrid a di(methoxyethoxy)aluminumdihydrid sodný.

Reakce se obvykle a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, ža nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alifatické uhlovodíky, jako hexan a heptan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tatrachlormethan, dichlorethan a chloroform, a amidy, jako forrnamid, dimethyl forrnamid, dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -100 do 30 °C, mnohem výhodněji od -10 do 20 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci stačit doba od 30 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 5 hodin.

• 9 9 9 9 9

- 77 Po ukončení reakce se žádaná sloučenina vzorce XXI může získat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří přidání vbdy pro hydrolýzu, je-li to vhodné, upravení pH směsi na hodnotu v rozsahu od kyselosti nebo neutrality, je-li přítomna sraženina, odstranění sraženiny filtrací, přidání vody ke zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt je pak sušen nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba výsledná sloučenina se dále může čistit běžnými prpstředky, jako je reakrystalizace nebo různými chromatográ” fickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Ve stupni F2, sloučenina vzorce I, která je slouče*ninou podle vynálezu, je přioravena oxidací aldehydové skuί piny sloučeniny vzorce XXII na karboxyskupinu á- pak chráhěním nebo sulfonylamidací získané karboxyskupiny, stejným způsobem jak je popsáno ve stupni A 4 reakčního schématu

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užitého oxidačního činidla a jakékoliv oxidační činidlo užívané v oxidačních reakcích pro přeměnu aldehydové skupiny na karboxyskupinu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují anorganická kovová oxidační činidla, například oxidy manganu, jako manganistan draselný nebo oxid manganičitý, oxidy ruthenia, jako oxid rutheničelý, seleniové sloučeniny, jako oxid seleničitý, sloučeniny železa, jako chlorid železa, osmiové sloučeniny, jako oxid osmičelý, sloučeniny stříbra, jako oxid stříbrný, sloučeniny kyseliny chromové, jako chroraan draselný , komplex anhydridu kyseliny chromové a kyseliidi)r enů, ny sírové nebo komplex anhydridu kyseliny chromové a pyr nu, a ceriové sloučeniny, jako ceriumamoniumnitrátu (CAN a anorganická oxidační činidla, například molekuly halog

9 9 9 *

r 9 9 Ρ 9 9 9 »» r · T » · * r f *» P ·· ·»* r

P » t * · 9 9 t

9 9 9 9 9 9 r- 78 jako molekuly chloru, bromu a jodu, kyseliny jodisté, jako jodistan sodný, ozon, vodný peroxid vodíku, sloučeniny kyseliny dusité, jako kyselina dusitá, chlorečnanové sloučeniny, jako chlorečnan draselný a chloračnan sodný, sloučeniny kyseliny persírové, jako persíran draselný a persíran sodný. Nejvýhodnější z nich jsou sloučeniny kyseliny chromové, jako chroman draselný, komplex anhydridu kyseliny chromové, kyseliny sírové a komplex anhydridu kyseliny chromové-pyridinu, sloučeniny ceria, jako ceriumamoniumnitrát (CAN), chlorečnanové sloučeniny, jako chloračnan draselný a sodný, sloučeniny stříbra, jako oxid stříbrný.

Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že alespoň do jisté míry může reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tatrachlor methan, dichlorethan a chloroform, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforačné, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, alkoholy, jako měthanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol a isoamylalkohol, zředěné vodné kyseliny, jako vodná kyselina sírová, vodné zásady, jako vodný hydroxid sodný, vodu, ketony, jako aceton a methylethylketon, organické zásady, jako pyridin, a nitrily, jako acetonitril.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 30 C, • » *» »(

- 79 mnohem výhodněji od 0 co asi teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se také bude široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a výchozích materiálech, ušitém rozpouštědle a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci dostatečná doba od 10 minut do 10 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 5 hodin.

Ve svrchu zmíněné oxidační reakci, může být reakce urychlena přidáním k reakční směsi fázového přenosového katalyzátoru, jako je triethylbenzylamoniumcnlorid nebo tributylbenzylamoniumbromid.

Po ukončení reakce se žádaná sloučenina vzorce I může izolovat z reakční směsi běžnými způsoby. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří, je-li to vhdné, upravení pH směsi na hodnotu v rozsahu od kyselosti nebo neutrality, je-li přítomna sraženina, odstranění sraženiny filtrací, přidání vody ke zbytku, a aextrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetát. Extrakt se potom suší nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledná sloučenina může být dále čištěna běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Ještě další alternativní způsob přípravy sloučenin podle vynálezu vzorce I ze sloučeniny vzorce VII ukazuje následující reakční schéma G:

- 30 Reakční schéma G:

(VB)

(D

F F * » ·

- 81 12 3

Ve svrchu uvedených vzorcích R , R , R a Y mají svrchu uvedený význam, a r5 znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 10, výhodněji od 1 do 8 a nejvýhodněji od 1 do 6 atomů uhlíku, která může být stejná jak svrchu definováno ve vztahu k r5, nebo cykloalkylovou skupinu mající od 5 do 7 atomů uhlíku.

Ve stupni Gl, je připravena sloučenina vzorce XXIII náhradou karbonylové skupiny sloučeniny vzorce VII odštěpnou skupinou Y v přítomnosti zásady.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu reakční složky, užité k zavedení skupiny Y, a jakákoliv složka běžně užívaná v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují trifluormethansulfonylační činidla, jako anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové a N,N-di(trifluormethansulfonyl)anilid, halogenidy fósforité, jako chlorid fosfority, bromid fosforitý a jodid fosfority, halogenidy pětinosného fosforu, jako chlorid fosforečný, bromid fosforečný a jodid fosforečný, organické acylhalogenidy, jako oxalylchlorid, fosforečné oxyhalogenidy, jako oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný a oxyjodid fosforečný. Z těch se dává přednost trifluormethansulfonylačním činidlům.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady, a zásady běžně užívané v reakcích tohoto typu se mohou použít. Příklady takových sloučenin zahrnují organické aminy, jako triethylamin, tripropylamin, tributylamin> diisopropylethylamin, N,N-dimethylanilin, Ν,Ν-diethylanilin, pyridin, N-methylmorfolin, 2,6-di(tero.butyl)-4-methylpyridin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, chinolin, l,5-dia2abicyklo/4.3.0/nona-5-en (DBN) a 1,8-diazabicyklo* * · r · · ?«.»<· »* » r r · _F r

- 82 - ” *' ” ^r /5.4.0/undec-7-en (DBU) a organické zásady kovů, jako butyllithium, lithiumdiisopropylamid a lithium bis (trimethylsilyl )amid.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diathylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, dichlorethan a chloroform, a ami dy, jako f ormamid, dimethylf ormamid, dime thy lacetamid a tri amid kyseliny hexamethylfosforečné.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -50 do 30 °C, mnohem výhodněji od 0 do teploty místnosti Čas potřebný pro reakci sa bude také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě, výchozích materiálech, užitém rozpouštědle a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci dostatečná doba od 10 minut do 8 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 5 hodin.

Po ukončení této reakce, žádaná sloučenina vzorce XXIII se může z reakční směsi ahromáždit běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny je tvořen, je-li to vhodné, neutralizací pH, vytvoří-li se sraženina, odstranění sraženiny filtrací, přidání vody ka zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým

F F F » ·

- 83 rozpouštědlem, jako je ethylacetát. Extrakt se potom suš£ i

nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba výsledná sloučenina se dála čistí běžnými prostředky, jako je rekrystalizace nebo různé chromatografická techniky, zejména chromátografie na sloupci.

Ve stupni G2, je připravena sloučenina vzorce XXIV náhradou odštěpné skupiny Y ze sloučeniny vzorce XXIII chrá5 * něnou karboxyskupinou vzorce -COOR . Tato reakce se může uskutečnit uvedením do rekace sloučeniny vzorce XXIII, oxidu 5 * uhlenatáho a alkoholu, aby vznikla skupina R , v přítomnosti zásady a katalyzátoru na bázi paladia, a je-li třeba, fosfinu, popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla, podle postupu popsaného například v SP-0465123A, EP-O465141A nebo Journal of Medicinal Chemistry, 33, 943 (1990).

Není žádné určité omezení pokud jde o užitý katalyzátor na bázi paladia, a jakýkoli katalyzátor běžně užívaný v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových katalyzátorů zahrnují tetrakistrifenylfosfinpaladium, bistrifenylfosfinpaladium(II)diacetát a chlorid paladnatý, z nich se dává přednost bistrifenylfosfinpaladium(II)diacetátu_r

Není žádné určité omezení pokud jde o užitý fosfip, a jakýkoli fosfin běžně používaný v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových fosfinů zahrnují trifenylfosfin a tributylfosfin, z nich se dává přednost trifenylfosfinu.

V případě, že katalyzátor na bázi paladia a fosfin jsou užity současně, tvoří komplex a účastní se reakce Například, když je užit paladiumtlUdiacetát jako katalyzátor a trifenylfosfin je užit jako fosfin, tvoří bis(trifenylfosfin)paladium(II)diacetát a účastní se v reakci.

- 84 Není žádné určité omezení pokud jde o povahu ušité zásady, a jakákoli zásada běžné užívaná v reakcích tohoto typu se může použít. Příklady takových sloučenin zahrnují organické aminy, jako triethyiamin, tripropylamin, tributy lamin, diisopropylethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, N,N-diathylanilin, pyridin, N-methylmorfolin, 2,β-di(terc.butyl )-4-methypyridin, 4-(N, N-d ix-ne thy lamino) pyridin, chinolin, l,5-diazabicyklo/4.3.0/nona-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan (DABCO) a 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) a organické zásady kovů, jako butyllithium, lithium diisopropylamid a lithium bis(trimethylsilyl)amid.

V této reakci, kvartérní amoniové sůl, jako benzyltriethylamoniumchlorid nebo tatrabutylamoniumcnlorid, nebo korunový ether, jako (dibenzo-18-koruna-6) se mohou přidat ke směsi, aby se umožnil účinnější postup reakce.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Avšak základní je alkohol, jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč.butanol, isoamylalkohol, oktanol nebo cyklohexanol, který bude zdrojem skupin R . V souhlasu s tím, příklady vhodných rozpouštědel zahrnují samotný alkohol a směsi alkoholu a jednoho nebo více rozpouštědel doporučených pro užití ve stupni 01.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná zvolená reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 50 °C, mnohem výhodněji od 0 do teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční

- 85 fe » * · • · · fe 1 teplotě, výchozích materiálech, užitím rozpouštědla a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude normálně pro reakci stačit doba od 2 do 50 hodin, mno-.

hem výhodněji od 3 do 30 hodin.

Po ukončení reakce se žádaná sloučenina vzorce XXIV může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Například jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří je-li to vhodné, neutralizování pH, je-li přítomna sraženina, její odstranění filtrací, přidání vody ks zbytku a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouš-í tšdlem, jako je ethylacetát. Extrakt sa potem suší nad bežvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, čímž vznikne žádaná sloučenina. Je-li třeba, výsledné sloučeniny mohou být dále čištěny běžnými prostřed ky, jako rekrystalizace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci. ·.

Ve stupni G3 je připravena sloučenina vzorce I, hydřolýzou chráněné karboxyskupiny sloučeniny vzorce XXIV podle metody popsané ve stupni A2, a pak popřípadě chráněním nebo sulfonylamidací karboxyskupiny takto získané podle postupu popsaného ve stupni A4.

Alternativně, zpracováním sloučeniny vzorce XXIII získané jak je popsáno ve stupni Gl, zásadou a alkankyselinou, jako kyselina mravenčí nebo octová, a potom působením oxidu uhličitého s následnou hydrolýzou produktu, je í možno získat sloučeninu odpovídající sloučenině vzorce XXIV, ale mající volnou karboxyskupinu. Je-li to žádáno, sloučenina vzorce I může být připravena chráněním nebo sulfonylamidací takto získané karboxyskupiny podle postupu popsanéi ho ve stupni A4.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady a jakákoliv zásada běžně užívaná v reakcích pro tvorbu anionu se může použít. Příklady takových zásad zahrnují organické zásady kovů, jako butyllithium, sek.butyllithium, terč.butyllithium, lithium diisopropylamid a lithium bis(trimethylsilyl)amid, a organické zásady, jako triethylamin, tributylamin nebo diisopropylamin.

Reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci, a že může alespoň do jisté míry reakční složky rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, ethery, jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethylenglykoldimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, tetrachlormethan, dichlorethan a chloroform, amidy, jako formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid kyseliny hexamethylfosforečné a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná zvolená reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -100 do 30 °C, mnohem výhodněji od -78 do 0 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě, výchozích materiálech, užitém rozpouštědle a povaze reakčních složek. Avšak ve většině případů bude pro reakci normálně dostatečná doba od 1 do 10 hodin, mnohem výhodněji od 2 do 8 hodin.

Po ukončení reakce, žádaná sloučenina vzorce I se může izolovat z reakční směsi běžnými prostředky. Napřie r 9999

- 87 klad jeden vhodný postup k získání sloučeniny tvoří přidání vody pro hydrolýzu, je-li to vhodné, neutralizování pH, je-li přítomena sraženina, její odstranění filtrací, přidání vody ka zbytku, a extrahování směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetát. Extrakt sb pak suší nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací, aby vznikla žádaná sloučenina.

Je-li třeba, výsledné sloučeniny mohou být dále čištěny běžnými způsoby, jako je rekrystalizace nebo různými chromatograf ickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Biologická aktivita

Nové steroidní účinné sloučeniny vykázaly výtečnou schopnost inhibovat tastosteron-5alfa-reduktázu, kombinovanou s nízkou toxicitou a jsou vhodné pro prevenci a tjherapii hypertrofie prostaty stejně jako ostatních poruch vznikajících z nadměrných hladin 5alfa-dihydrotestosteronu.

Tato účinnost je demonstrována v následujících testech, ve kterých sloučeniny podle vynálezu jsou identifikovány jedním z následujících příkladů ve kterých je osvětlena jejich výroba. Sloučenina podle známého stavu v oboru je, jak bylo předtím diskutováno, sloučenina B, což je kyselina 17beta-terc.butylkarbamoyllandrosta-3,5-dien-3-karboxylová.

(1)

Příprava 5alfa-reduktázy z potkaní prostaty

Ventrální prostatové žlázy dospělých potkaních samgů (tělesné hmotnosti 300 až 350 g, Sprague-Oawleň), byly vyňaty pomocí nůžek, a asi pětinásobné množství pufru rela^ tivně k tkáni bylo přidáno ke žlázám. Užitý pufr byl 20 mM pufr s fosfátem draselným obsahující 0,33 M sacharosy, 1 mM dithiothreitolu, 50 ^uM redukovaného nikotinaminoadenindi• ♦ · « • · * · · * · » Λ • ♦ · r nuklaotidfosfátu (NADPH) a 0,001 % hmotnostních fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF). Potom byly tkáně homogeJJ nizovány, nejprve homogenizátorem Polytron (Kínematica GmbH) a pak teflonovým skleněným homogenizátorem (Teflon obchodní známka). Suspenze homogenizované tkáně prostaty se pak centrifuguje (140 000 x g, 60 minut) a sediment se suspenduje přidáním přibližně pětinásobného množství svrchu uvedeného pufru. Suspenze se opět centrifuguje (140 000 x g, 60 minut). Výsledný sediment se užije jako potkaní 5alfa-reduktáza. Ta se upraví na koncentraci proteinu 30 až 40 mg/ml přidáním svrchu popsaného pufru, a preparát se potom skladuje zmrazený při -80 °C. Měření množství proteinu bylo uskutečněno použitím metody Bio-Rad a hovězí gama-globulin (Cohnova frakce II, výrobek Sigma), byl užit jako proteinový referenční standard.

(2) Inhibiční test na potkaní 5alfa-reduktázu' mikrolitrů zkoumané sloučeniny bylo rozpuštěno v dimethylsulfoxidu nebo ethanolu (konečná koncentrace těsto— 8 váné sloučeniny je 10 M), a výsledný rotzok, 0,5 ml 40 mM pufru s fosfátem draselným (pH 6,5) obsahující potkaní 5alfa-raduktázu připravenou jak svrchu popsáno (množství protei14 · nu : 1 mg), 1 mikromol / C/-testosteron, 1 mM dithiothrsitol a 500 mikromol NADPH se umístí ve zkumavce. Směs se potom inkubuje při 37 °C po 15 až 30 minut. Zkouška byla rovněž uskutečněna na kontrolní skupině přidáním samotného rozpouštědla. Po inkubaci bylo přidáno 2 ml ethylacetátu obsahujícího po každé 10 mikrogramů testosteronu, 5alfa-duhydrotestosteronu a androstenendionu, aby se reakce zastavila. Reakční směs byla centrifugována (1400 x g, 5 minut) a pak byla ethylacetátová frakce přenesena do oddělené zkumavky a odpařena do sucha v přítomnosti cirkulujícího plynného dusíku. Steroid byl rozpuštěn ve 40 mikrolitrech ethylacetátu *· * * r· *·»· · * • * · · · · Γ · Ρ » · · » r *“ » * ř · · · * · » ρ * · ρρ» · » ρ f · * »· · * tř a nanesen na tenkou chromatografickou destičku LK5DF, destička z oxidu křemičitého (Whatman). Destička pak byla dvákrát vyvolána při teplotě místnosti směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1 : 1, objemově). Steroidní frakce byla identifikována ultrafialovým světlem a barvena použitím vodného roztoku 1% síranu cesia a 10% kyselinou sírovou. Radioaktivní profily chromatografické destičky byly měřeny s ubitím bio-image analyzátoru” (Fuji Photo Film). Enzymatická účinnost byla vyjádřena jako podíl přidaného / C/-5-alfa·^

-dihydrotestosteronu, který byl premenen z / c/-testosteronu (rychlost přeměny (%)). Nadto byla určena inhibiční aktivita vzorku na potkaní 5alfa-reduktázu s užitím násler dujícího vzorce

Inhibiční aktivita na 5alfa-rsduktázu potkana = (rychlost přeměny u testované skupiny/rychlost přeměny u kontrolní skupiny) x 100 (%).

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

sloučenina z příkl.č.	inhibiční aktivita	ID50
1	70,6	-
2	70,6	3,6xl09
6	89,4	-
7	70,3	4,2xl0-9
9	77,9	4,3xl0“9
11	73,5	-
12	74,0	-
13	34,3	-

» * * » <· • * * r * * * »· or » f

Tabulka 2 - pokračování sloučenina

z příkl.č.	inhibiční aktivita	ID50
15	73,3	4,96xl0~9
16	81,7	-
21	84,9	-
25	79,3	-
sloučenina B	28,1	3,37xl0~8

Je možno vidět za svrchu uvedených výsledků, sloučeniny podle vynálezu mají výtečnou inhibiční aktivitu proti působení 5alfa-reduktázy, která je o řád'velikosti vyšší než účinnost nejbližší sloučeniny podle předchozích poznatků v oboru, která sama je ve výzkumu pro therapeutické užití u lidí.

Uvedené účinné látky mohou být aplikovány jakoukoliv vhodnou cestou a mohou být připraveny, jak je v oboru dobře známé, ve farmaceutických přípravcích s běžnými pomocnými látkami, nosiči, ředidly nebo jinými aktivními sloučeninami, v závislosti na povaze poruchy, jež má být léčena a cestě aplikace. Například pro orální aplikaci sloučeniny mohou být připraveny jako tablety, kapsle, granula, prášky a sirupy a pro parenterální aplikaci mohou být vytvořeny jako injekce a čípky. Tyto farmaceutické přípravky mohou být připraveny běžnými způsoby s užitím takových přídatných látek, jako jsou nosná prostředí, pojivá, desinergující látky, lubrikancia, stabilizátory a korigencia. Ačkoliv dávkování se

0 • ♦ 0 0 ^{Γ ř} · ♦ * 0 000 ^ř · 0*0 0 0 0 ^r · ·» * 00 0 0 0 0 • Q1 . ^r * 0^00 00

-? i <· ·· r ** » 0* 0* 00 _f může měnit v závislosti na symptomech, tělesné hmotnosti a stáří pacienta, stejně jako na povaze a závažnosti onemocnění, jež se má léčit nebo jemuž se má předcházet, obvykl# denní dávkování pro dospělého je od 0,1 do 100 mg, což mů+že být aplikováno jako jediná dávka nebo v rozdělených dávkách několikrát denně.

Vynález je dále ilustrován následujícími příklady, ί které ilustrují výrobu určitých účinných sloučenin a následnými přípravami, které ilustrují výrobu některých výchozích materiálů užívaných v těchto příkladech.

• · · · *· r * 9 · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 17beta-/N-difsnylmethyl) karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 2) la) Methyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylát

Ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 3,0 g kyanidu lithného a 16 ml diethylkyanofosfátu. Při teplotě místnosti bylo do vzniklé reakční směsi postupně přidáváno 10 g methyl 3-oxo-4-androstene-17beta-karboxylázu. Reakční směs byla 15 minut míchána při teplotě místnosti a pak byl tetrahydrofuran odstraněn destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 300 ml směsi ethyíacetátu a benzenu v poměru objemů 1·: 1. Roztok byl čtyřikrát promyt vodou, a pak jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bežvodým sulfátem hořečnatým a odpařování za vníženého tlaku byl odparek rozpuštěn ve 100 ml suchého benzenu. Po reakční směsi byly přidány 2 ml komplexu fluoridu boritého s diethyletherem a vzniklá reakční směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Pak byla směs rozpuštěna ve 300 ml diethyletheru, promyta vodou, vodným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení nad bežvodým sulfátem hořečnatým a odpařování za sníženého tlaku byl vzniklý odparek po adsorpci na 100 g sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí ethyíacetátu a hexanu v rozsahu poměrů objemu od 4 : 96 do 12 : 88. Vzniklo 9,5 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,70 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 0,90 - 2,50 (18H,

9 9 ·

F 9 9 9

multiplet), 3,67 (3H, singlet), 5,77 (IH, triplet, J - 3 Hz), 6,65 (IH, singlst).

IR-soektrum (KBr), v__ cm max

2940, 2885, 2205, 1729, 1635, 1603, 1436, 1200, 1161,

1053, 935, 652, 541.

Ib) Kyselina 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxyloýá

Ve směsi 20 ml vody a 200 ml methanolu bylo rozpuštěno 8,8 g methyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxýlát, jehož příprava byla popsána v předchozí části la), a 4,3 g hydroxidu draselného. Výsledný roztok byl nejprve 10 hodin refluxován, pak byla směs zbavena methanolu des* tilací za sníženého tlaku, převedena na kyselé pH přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát extrangvána methylenchloridem. Organický extrakt byl promyt vodpu a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a pak sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Po odpařování za sníže ného tlaku byl odparek čištěn, po adsorpci na 150 g sloup silikagelu chromatografií při eluci směsi acetonu a methylenchloridu s gradientem poměrů objemů od 2 : 98 do 16 : 84. Vzniklo 7,1 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,78 (3H, singlet), 0,94 (3H, singlet), 0,90 - 2,50 (18H /

let) multiplet), 5,77 (IH, triplet, J = 3 Hz), 6,65 (IH, sing

IR-spektrum (KBr), v__„cm ^Γ max

2963,2944, 2855, 2205, 1698, 1634, 1603, 932, 730, 650.

1421,

1296,

1238, • fe lc) Kyselina N-(difanylmethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylová

V 10 ml suchého methylenchloridu a 0,75 ml diethylkyanofosfátu bylo rozpuštěno 1,0 g 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylové kyseliny, jejíž příprava je popsána v části lb), 1,0 ml difenylmethylaminu a 1,0 ml triethylaminu. Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc a po přidání 100 ml methylenchloridu byla promyta IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok byl sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým a odpařován za sníženého tlaku. Odparek byl po asorpci na 40 g sloupci silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí acetonu a methylenchloridu v gradientu poměrů objemů od 1 : 99 do 4 : 96. Vzniklo 0,85 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCl^) ppm:

0,70 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,90 - 2,00 (13H, multiplet), 2,18 - 2,36 (5H, multiplet), 5,76 (IH, triplet,

J = 2 Hz), 5,88 (IH, dublet, J = 8 Hz), 6,29 (IH, dublet,

J = 8 Hz), 6,64 (IH, singlet), 7,21 - 7,36 (10H, multiplet).

IR-soektrum (KBr, v__ cm ** IUčLX

2967, 2950, 2912, 2205, 1664, 1636, 1603, 1435, 1449, 1199, 757, 697.

ld) Kyselina 17beta-/N-(difenylmethy1)karbamoy1/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Ve směsi 14 ml vody a 20 ml ethylenglykolu bylo rozpuštěno 0,8 g N-difenylmethvl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17bata-karboxamid, jehož příprava je popsána v části lc) a 6,0 g hydroxidu draselného. Vzniklá reakční směs byla

F r • · · · rafluxována 16 hodin. Reakční směs pak byla zchlazena na teplotu místnosti a okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla třikrát extrahována methylenchloridem. Sloučené organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušeny nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Směs byla zahuš+ těna odpařováním a odparek po adsorpci na 35 g sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci gradientem poměrů objemu směsí acetonu a methylenchloridu od 2 : 98 do 12 Vzniklo 650 mg výsledné sloučeniny.

88.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 0,90 - 2,60 (18H multiplet), 5,86 (IH, triplet, J = 3 Hz), 5,89 (IH, dublet, J = á Hz), 6,30 (IH, dublet, J = 8 Hz), 7,13 (IH, singlet),

7,20 - 7,40 (10H, multiplet).

IR-soektrum (KBr), v cm max

3337, 2942, 1710, 1698, 1674, 1634, 1530, 1496, 1203, 1170, 755, 700, 641.

Příklad 2

1637,

Kyselina 17beta-/N-/l-(4-methoxyfenyl)-1-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 142)

2(a) S-2-pyridyl-3-oxo-4-androsten-17beta-thiokarboxylát

Ve 100 ml suchého toluenu bylo rozpuštěno 10,0 g 3-oxo-4-androsten-17beta-karboxylové kyseliny, 14,0 g 2,2'-pyridyldisulfidu a 16,7 g trifenylfosfinu a výsledný roztok byl při teplotě místnosti v proudu dusíku míchán ρο dobu 24 hodin. Po tato době byla reakční směs adsorbo9 9 9 9

9

9 9 9 vána na sloupec silikagelu a čištěna chromatografií při eluci směsí hexanu a ethylacetátu v poměru objemů 1:1. Vzniklo 12,0 g bílých krystalů výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,80 (3H, singlet), 0,95 - 2,12 (13H, multiplet), 1,19 (3H, singlet), 2,20 - 2,49 (6H, multiplet), 2,74 (IH, triplet,= 9,3 Hz), 5,74 (IH, singlet), 7,27 - 7,31 (IH, multiplet), 7,59 - 7,63 (IH, multiplet), 7,70 - 7,77 (IH, multiplet), 8,61 - 8,64 (IH, multiplet).

NMR-soektrum (KBr), v cm * max

2967, 2936, 1691, 1664, 1568, 1563, 1418.

2’( b) N-/1- (4-methoxyfenyl) -l-methylethyl/-3-oxo-4-androsten-17beta-karboxamid

V 1 ml suchého methylenchloridu bylo rozpuštěno 510 mg S-2-pyridyl 3-oxo-4-androsten-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v předchozí části 2a), a do vzniklého roztoku bylo přidáno 630 mg l-(4-methoxyfenyl)-1-methylsthylamin, jehož příprava je popsána v přípravě 10a). Směs byla tři dny míchána při teplotě místnosti, a pak po adsorpci na sloupec silikagelu byla čištěna chromatografií při eluci směsí methylenchloridu a acetonu gradientem poměrů od 3 : 2 do 1 : 1. Po rekrystalizací z diisopropyletheru za vzniku 670 mg výsledné sloučeniny v podobě bílých krystalů.

NMR-spektrum (CDClg), ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,91 - 1,90 (12H, multiplet), 1,19 (3H, singlet), 1,70 (3H, singlet), 1,71 (3H, singlet),

1,99 - 2,46 (8H, multiplet), 3,79 (3H, singlet), 5,47 (IH, singlet), 5,73 (IH, singlet), 6,86 (2H, dublet,

J = 8,8 Hz), 7,33 (2H, dublet, J = 8,8 Hz).

F F · » · · ·

- 97 IR-soektrum (KBr), v cm max

3353, 2966, 2941, 1661, 1614, 1513, 1454.

2(c) N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrost^-3,5-dien-17beta-karboxamid

V 5 ml suchého tetrahydrófuranu bylo rozpuštěno 660 mg N-/l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-oxo-4-androsten-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v části 2b), a do výsledného roztoku bylo přidáno 0,30 ml diethylkyanofosfátu a 67 mg kyanidu lithného. Směs byla 30 minut míchána. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a benzenu v poměru objemů 1:1. Výsledný roztok byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 5 ml suchého toluenu. Vzniklý roztok byl 4 hodiny míchán oři teplotě místnosti. Během této doby b^lo každých 30 minut přidáno 20 mikrolitrů komplexu fluoridu boritého a diethyletheru. Pak byl do reakční směsi přidáfr nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vznikjlá reakční směs byla extrahována směsí ethylacetátu a benzénu v poměru objemů 1:1. Extrakt byl promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl po adsorpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci gradientem poměrů objemů směsi hexanu a ethylacetátu od 3 : 1 do 3 : 2. Po krystalizaci z diisopropyletheru vzniklo 300 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny.

» A A · A A r f • A r · · A r r * AA A A A A A A A r

NMR-spektrum (CDClg), pom:

0,70 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 0,97 - 1,92 (10H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,71 (3H, singlet),

1,99 - 2,38 (8H, multiplet), 3,79 (3H, singlet), 5,49 (ÍH, singlet), 5,77 (ÍH, triplet, J = 3,2 Hz), 6,65 (1H, singlet), 6,86 (2H, dublet, J = 8,8 Hz), 7,34 (2H, dublet,

J = 8,8 Hz).

IR-spektrum (XBr), v cm max

3399, 2962, 2914, 2199, 1631, 1632, 1615, 1598, 1512, 1455.

2(d) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-methoxyfenyl)-1-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

V 15 ml ethylenglykolu bylo suspendováno 280 mg N-/1-(4-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava byla popsána v předchozí části 2c), a do vzniklé suspenze byl přidán roztok 2,2 g hydroxidu draselného v 5 ml vody. Směs byla refluxována v proudu dusíku po dobu 24 hodin. Po této době byla reakční směs zchlazena na teplotu místnosti a okyselena přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 10 % objemových. Po extrakci methylenchloridem byl extrakt promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařováním za sníženého tlaku a po krystalizaci zbytku ze směsi acetonu a diethyletheru byly filtrací odděleny krystaly. Matečný louh byl po adsorpcí na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluči směsí methylenchloridu a acetonu gradientem poměrů objemu od 9 : 1 do 7 : 3. Vzniklo 269 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny.

• · • r * ·

- 99 NMR-spektrum (CDClg), ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,03 - 2,60 (13H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 5,51 (IH, singlet), 5,85 (IH, triplet,

J = 2,7 Hz), 6,86 (2H, dublet, J = 8,3 Hz), 7,12 (IH, singlet), 7,34 (2H, dublet, J = 8,8 Hz).

IR-spektrura (KBr), v cm

3448, 2966, 2940, 1663, 1633, 1612, 1514, 1420.

Příklad 3

Kyselina 17beta-/N-(difenylamino)karbamoyl/androsta-3,5- : -diene-3-karboxylová (sloučenina č. 159)

3(a) S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-diene-17beta-thiokarboxylát

Ve 100 ml suchého benzenu bylo rozpuštěno 7,0 g 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxylové kyseliny, jehož příprava je popsána v příkladu lb, 10,2 g trifenylfosfinu a 8,8 g 2,2'-dipyridyldisulfidu a výsledná sloučenina byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Po této dob byla reakční směs bez dalších úprav čištěna po adosrpci na sloupec 350 g silikagelu, čištěna chromatografií při eluci gradientem pomůěru objemů od 1 : 99 do 2 : 98 směs acetonu a methylenchloridu. Vzniklo 6,9 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum: (CDCl^), ppm:

0,79 (3H, multiplet) J = 2 Hz), singlet), 0,94 (3H, , 2,74 flH, triplet,

6,65 (IH, singlet), singlet), 0,80 - 2,50 (17S,

J = 9 Hz), 5,77 (IH, tricflet,

7,25 - 7,31 (IH, multiplet), r r » · * · • · Γ · * · f r ♦ » e · » · _r

9 f · · · · · f r » r »· · * r ,

7.60 - 7,64 (IH, multiplet), 7,71 - 7,78 (IH, multiplet),

8.61 - 8,64 (IH, multiplet).

IR-soektrum (XBr), v„ cm ¹:

• max

2957, 2946, 2911, 2200, 1708, 1631, 1573, 1454, 1420,

1152, 1039, 768.

(b) Ν,Ν-difenyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karbohydrazid

V 7 ml pyridinu bylo rozpuštěno 505 mg S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dian-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v předchozí části 3a), a do vzniklého roztoku bylo přidáno 330 mg 1,1-difenylhydrazinhydrochloridu. Po míchání směsi přes noc při teplotě místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl po adosrpci na sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci gradientem objemů od 99 : 3 do 9 : 1 směsi methylenchloridu a acetonu. Vzniklo 500 mg bílých krystalů výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,74 (3H, singlet), 0,94 (3H, singlet), 1,03 - 1,95 (12H, multiplet), 2,04 - 2,38 (6H, multiplet), 5,77 (IH, triplet, J = 2,9 Hz), 6,65 (IH, singlet), 6,98 - 7,33 (10H, multiplet), 7,43 (IH, singlet).

IR-spektrum (KBr), v cm UlcLX

3230, 2943, 2909, 2208, 1667, 1634, 1591, 1496.

3(c) Kyselina 17beta-/N-(difenylamino)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

- 101 Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v části ld), za použití N,N-difenyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karbohydrazidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 3b), jako výchozí látky. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 80 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDClg), ppm:

0,74 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,02 - 2,58 (18H, multiplet), 5,86 (IH, triplet, J = 2,7 Hz), 6,98 - 7,36 (11H, multiplet), 7,44 (IH, singlet).

IR-spektrum (KBr), v__ cm max

3265, 2940, 1677, 1633, 1591, 1495.

Příklad 4

Kyselina 17beta-/N-{1-methy1-1-fenylethylJkarbamoyl/androsta-3,5-dian-3-karboxylová (sloučenina č. 66)

4(a) N-(1-methyl-l-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid eta) a án tví

Za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17b -thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a. 1-methyl-l-fenylethylamin jako výchozích látek byl opakov postup uvedený v příkladu 3a). Za použití obdobných množš vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 75 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDClg), ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,94 (3H, singlet), 0,98 -1,92 (12H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,73 (3H, singlet), 2,02 2,40 (6H, multiplet), 5,53 (IH, singlet), 5,77 (IH, triplet,

J = 3,4 Hz), 6,65 (IH, singlet), 7,19 - 7,44 (5H, multiplet).

r řr *

F · » ·

- 102 IR-spektrum (XBr), v cm max

3445, 2964, 2896, 2861, 2202, 1685, 1640, 1603, 1495.

4(b) Kyselina 17beta-/N-(1-methyl-l-fenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Za použití N-(1-methyl-l-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v přiedchozí části 4a), jako výchozí sloučeniny byl opakován postup uvedený v příkladu ld). Za použití obdobných množství vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 82 % hmotnostních

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,72 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,01 - 2,57 (13H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,74 (3H, singlet), 5,54 (IH, singlet), 5,87 (IH, široký singlet), 7,14’(1H, singlet), 7,20 - 7,44 (5H, multiplet).

XR-spektrum (XBr), ^vmax cm

3440, 2940, 1630, 1667, 1632, 1608, 1495.

Příklad 5

Kyselina 17beta-/N-/l-methyl-l-(3-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 191)

Byly opakovány postupy popsané v příkladech 4a) a 4b, za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylatu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1-methy1-1-(3-thienyl)-ethylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 11b), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích podle těchto příkladů. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 55 % hmotnostních.

r»př

- 103 - ' ' '·

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,70 (3H, singleti), 1,73 (3H, singlet), 5,53 (IH, singlet), 5,85 (IH, široký singlet), 6,9 - 7,0 (2H, multiplet), 7,lč (IH, singlet), 7,28 (IH, multiplet).

Příklad 6

Kyselina 17beta-/N-(1,2-difenylethyl)karbamoy1/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 1)

6(a) Ν-(1,2-difenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beia-karboxamid

Byl opakován postup popsaný v příkladu 3b), za pou?i7* ί tí 3-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-lýbeta-thiokarboxylanu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1,2-difanylethylaminu jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích podle tohoto příkladu. Vznikla výsledná sloučenina v kvantitativním výtěžku.

IR-spektrum (KBr), v cm¹:

max

3416, 2965, 2948, 2913, 2204, 1653, 1636, 1603, 1495, 14|54, 1234, 699.

6(b) Kyselina 17beta-/N-(l,2-difenylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu ld), za použití 630 mg N-(1,2-difenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 6a). Vznikla výsledná sloučelina s výtěžkem 41 % hmotnostních.

• · r r• e · · » p <9 9 r

- 104

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,50 a 0,54 (dohromady 3H, každý singlet), 0,88 a 0,90 (3H, každý singlet), 0,93 - 2,55 (18H, multiplet), 2,99 3,21 (2H, multiplet), 5,24 - 5,39 (IH, multiplet), 5,50 a 5,60 (IH, dublet, J = 7,0 Hz), 5,84 (IH, singlet), 7,04 7,35 (11H, multiplet).

IR-soektrum (KBr), v cm :

max

3029, 2940, 1671, 1633m 1610, 1496, 1278, 1188, 693.

Příklad 7

Kyselina 17beta-/N-/l-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina 192)

7(a) N-/1-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 3b), za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-{3,4-dimethoxyfenyl), -1-methylethylaminu, jeho příprava je popsána v přípravě lOe) jako výchozích sloučenin. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 60 % hmotnostních.

IR-soektrum (KBr), v cm max

3374, 2965, 2938, 2203, 1676, 1634, 1604, 1518, 1453, 1261, 1145, 1029.

Γ Γ 0 ·

9 9 ·

- 105

7(b) Kyselina lýbeta-/N-/l-( 3,4-dimethoxyf enyl)-l-methyl-r ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Podle příkladu ld) byla za použití odpovídajícího množství N-/1- (3,4-dimethoxyfenyl) -l-methylethyl/-3-kyanotansrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozím příkladu 7a), jako výchozí sloučenina byla syntetizována výsledná sloučenina s výtažkem 58 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,72 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,03 - 2,57 (18H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 3,86 (3H, singlet), 3,88 (3H, singlet), 5,51 (IH, singlet), 5,86 (IH, singlet), 6,81 - 6,84 (IH, multiplet), 6,95 6,99 (2H, multiplet), 7,14 (IH, singlet).

IR-soektrum (KBr), v cm * max

3437, 2967, 2939, 1674, 1633, 1610, 1518, 1453, 1262, 1145, 1023, 803, 766, 641. ί

Příklad 8

Kyselina 17beta-/N-/l-(2-methoxyfenyl)-1-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina 163)

8(a) N-/1-(2-methoxyfenyl)-l-raethylethyl/-3-kyanoandrosta-3 7 5-dien-l7beta-karboxamid

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeného v příkladu 3b) za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl

3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příi prava je popsána v příkladu 3a), a‘l-( 2-methoxyfenyl)-l-’ r r

- 106

-methylethylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 10c), jako výchozích sloučenin. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 96 % hmotnostních.

IR-soektrum (KBr), v cm¹.

- max

3386, 2939, 2203, 1675, 1633, 1602, 1490, 1451, 1380,

1241, 1029, 752.

8(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(2-methoxyfenyl)-1-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Podle příkladu ld) byla za použití odpovídajícího množství N-/1-(2-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 8a), jako výchozí sloučeniny připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 50 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,67 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 1,00 - 2,56 (18H, multiplet), 1,77 (3H, singlet), 1,81 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 5,86 (IH, singlet), 5,97 (IH, singlet),

6,87 - 6,97 (2K, multiplet), 7,14 (IH, singlet), 7,19 7,26 (IH, multiplet), 7,33 - 7,42 (IH, multiplet).

IR-soektrum (KBr), v cm ¹:

max

3450, 2972, 2939, 1670, 1634, 1607, 1490, 1452, 1238, 1241, 1189, 1019, 754, 641.

Příklad 9

Kyselina 17beta-/N-/l-(3-methoxyfenyl)-1-methylethyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karbcxylová (sloučenina 166)

- 107 ~ a

9(a)

N-/1-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrost

-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle příkladu 3b) byla za použití odpovídajícího množství S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1—(3-methoxyfenyl)-l-methylathylaminu, jeho příprava je popsána v přípravě 10b), jako výchozích sloučenin, připra véna výsledná sloučenina s výtěžkem 64 % hmotnostních.

IR-spektrum (XBr), v cm

3347, 2966, 2940, 2203, 1675, 1633, 1603, 1584, 1256, 1049, 700.

1486, 1448,

9(b)

Kyselina 17beta-/N-/l-(3-methoxyfenyl)-1-methyleth karbamoyl/androsta-3,5-dian-3-karboxylová '1/

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeném y příkladu ld) za použití odpovídajícího množství N-/1-Í3-methoxyfenyl)-l-metnylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien— -17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 9a), jeho výchozí sloučeniny. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 33 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,73 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,04 - 2,57 (13H, multiplet), 1,70 (3H, multiplet), 1,72 (3H, singlet),

3,80 (3H, singlet), 5,54 (IH, singlet), 5,85 (IH, singlet), 6,75 - 6,79 (IH, multiplet), 6,95 - 7,02 (2H, multiplet), 7,14 (IH, singlet), 7,23 - 7,29 (IH, multiplet).

IR-spektrum (XBr) ^vmax ^cm

3438, 2966, 1275, 1233,

2939, 1666, 1632, 1608, 1583, 1188, 1049, 780, 701.

1498,

1454,

28, ř ♦ Τ *

9 9 ·

- 103 • 9 9 · 9 9 r

9 9 9 9 9 • »·· 9 9 9 9 · * ,

9 9 9 9 * • « · 9 9 9 9

Příklad 10

Kyselina 17beta-/N-/l-(3,5-dimethoxyfenyl)-1-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina 149)

10(a) N-/1-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoO, androsta-3, 5-dien-17beta-karbo^ymid

Podle příkladu 3b), byla za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(3,5-dimefchoxyfenyl)-l-methylethylaminu, příprava je popsána v přípravě lOd), jako výchozích sloučenin připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 83 % hmotnostních.

IR-soektrum (KBr), v_ cm ΓΠ3.Χ

3358, 2965, 2940, 2202, 1579, 1633, 1598, 1504, 1453, 1421, 1204, 1153, 1052, 696.

10(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(3,5-dimethoxyfenyl)-1-methylethyl/-karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Za použití odpovídajících množství N-/l-(3,5-dimethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 10a), jako výchozí sloučeniny byla podle postupu uvedena v příkladu Id), připravena výsledná sloučenina s výtažkem 51 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCl,), ppm:

0,74 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,04 - 2,63 (18H, multiplet), 1,68 (3H, singlet), 1,71 (3H, singlet), 3,79 (6H, singlet), 5,53 (IH, singlet), 5,85 (IH, singlet),

6,34 (IH, triplet, J = 2,0 Hz), 6,56 (2H, dublet, J =

2,0 Hz), 7,13 (IH, singlet).

- 109 r * »· * r · F · r

9 9 9 9c • · · 9 9 F F F

9 9 9 9 t • · 9 9 9 9 r

IR-spektrura (KBr), v_ma„ cm^-1:

3344, 2965, 2939, 1676, 1634, 1598, 1503, 1456, 1423, 1204, 1154, 1066, 834, 696, 640.

1292

Příklad 11

Kyselina 17beta-/N-/l-(4-methylfenyl)-1-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylové (sloučenina 196)

11(a) N-/1-(4-methylfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoansrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeném v příkladu 3b). Jako výchozí sloučeniny byly v odpovídajících množstvích použity S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(4-methylfenyl)-l-methylethylaminu,, jehož příprava je popsána v přípravě lOh). Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 88 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v__„ cm ΠΙα Λ

3446, 2963, 2896, 2203, 1685, 1637, 1604, 1495, 1382, 1257, 810, 541.

ll(b)

Kyselina 17beta-/N-/l-(4-raethylfenyl)-1-methylethy karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová /Podle postupu uvedeném v příkladu ld), a za použiti N-/1-(4-methylfenyl/-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož syntéza je popsána v pře<? chozí části 11a), jako výchozí sloučeniny byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 47 % hmotnostních.

r 0 ř * e » * » » 9 r _r

9 9 r

- 110

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,72 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,99 - 2,56 (13H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 2,32 (3H, singlet), 5,52 (IH, singlet), 5,86 (IH, singlet),

7,14 (2H, dublet, J = 7,8 Hz), 7,15 (IH, singlet), 7,28 (2H, dublet, J = 7,8 Hz).

IR-spektrum (KBr), v cm max

3437, 2968, 2940, 1666, 1633, 1610, 1494, 1452, 1420, 1277, 1188, 81ř, 640, 552.

Příklad 12

Kyselina 17beta-/N-(1-ethyl-l-íenylpropyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylové (sloučenina č. 195)

12(a) N-(1-ethyl-l-fenylpropyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle postupu z příkladu 3b) a za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož syntéza je popsána v příkladu 3a), a 1-ethyl-l-fenylpropylaminu jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 79 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v cm max

3353, 2965, 2937, 2203, 1678, 1634, 1603, 1510, 1495, 1446, 1330, 1235, 757, 698.

12(b) Kyselina 17beta-/N-(1-ethyl-l-fenylpropyl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

0 0 0 • · 0 0

- 111 Za použití N-(l-ethyl-l-fenylpropyl)-3-kyanoandrosta -3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož syntéza je popsána v předchozí části 12a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla podle postupu uvedeném v přípravě ld) připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 37 % hmotnostníc

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,72 (6H, triplet, J = 7,6 Hz), 0,77 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 1,03 - 2,57 (22H, multiplet), 5,42 (IH, singlet), 5,88 (IH, singlet), 7,14 (IH, singlet), 7,19 7,37 (5H, multiplet).

IR-soektrum (KBr), v_ cm max

3441, 2968, 2939, 1675, 1633, 1608, 1495, 1446, 1421, 1378 1279, 1188, 757, 698, 640.

Příklad 13

Kyselina 17beta-/N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylathyl/karba moyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 194) i3(a) N-/1-(4-ethoxyfenyl)-1-methylethyl/-3-kyanoandrosta

-3,5-dien-17beta-karboxamid

Za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a a l-(4-ethoxyfenyl)-1-methylethylaminu, jeho příprava je uvedena v přípravě lOg), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla podle postupu příkladu 3b) připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 91 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v max cm

3361, 2969, 2940, 2203, 1678, 1633, 1609, 1512, 1453, 1243, 1181, 1048, 833.

» * • fe · fe

- 112 (b) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/ karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Podle postupu uvedeném v příkladu ld), a za použití N-/1-(4-ethoxyfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je uvedena v předchozí části 13a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla syntetizována výsledná sloučenina s výtěžkem 50 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,ýl (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 1,05 - 2,50 (18H, multiplet), 1,40 (3H, triplet, J = 6,8 Hz), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 4,00 (2H, kvartet, J = 6,8 Hz), 5,49 )1H, singlet), 5,86 (IH, singlet), 6,84 (2H, dublet, J = 7,0 Hz), 7,14 (IH, singlet), 7,32 (2H, dublet, J = 7,0 Hz).

IR-soektrum (KBr), v cm max

2963, 2938, 1682, 1631, 1609, 1512, 1230, 1244, 1183,

1047, 926, 824, 639.

Příklad 14

Kyselina 17beta-/N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 67)

14(a) N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-methyl-l-(2-thienylJethylaminu, jehož pří9 9 ···9 ► 9 · f

- 113 prava je uvedena v přípravě 11a), jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla podle postupu uvedena v příkladu 3b), připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 88 % hmotnostních.

i

IR-soektrum (KBr), v cm” :

• max

3350, 2966, 2041, 2203, 1679, 1634, 1603, 1500, 1452, 13?2, 1246, 695.

14(b) Kyselina 17beta-/N-/l-methyl-l-(2-thienyl)ethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Podle postupu popsaném v příkladu ld) a za použití N-/l-methy1-1-(2-thienyl)ethyl/-3-kvanoandrosta-3,5-dien -17beta-karboxaraidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 14a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla připravena výsledná sloučenina s výtažkem 57 % hmot nostních.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,72 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,95 - 2,57 (18H multiplet), 1,82 (3H, singlet), 1,83 (3H, singlet), 5,54 (IH, singlet), 5,85 (IH, singlet), 6,95 (IH, dublet duble tů, J = 5,0 a 3,0 Hz), 7,10 (IH, dublet dubletu, J = 3,0 a 1,0 Hz), 7,15 (lh, singlet), 7,19 (IH, dublet dubletu,

J = ř,0 a 1,0 Hz).

IR-spektrum (KBr), v_mav cm ulclX

3400, 2967, 2940, 1673, 1633, 1609, 1490, 1419, 1279,

1188, 704.

*

A A ♦ A

A A

- 114

Příklad 15

Kyselina 17beta-/N-(4-hydroxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 127)

15(a) N- (4-hydroxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Sloučenina byla připravena podle postupu uvedeném v příkladu 3b). Za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 4-hydroxybenzhydrylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě 13, jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 83 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v cm ulSX

3327, 2966, 2942, 2910, 2204, 1540, 1495, 1232, 1171, 699.

5.,

1614, 1601, 1514,

15(b) Kyselina 17beta-/N-(4-hydroxybenzhydrylJkarbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Podle postupu uvedeném v příkladu ld), a za použití N-(4-hydroxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, výsledná sloučenina předchozí části 15a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství byla připravena výsledná sloučenina s výtěžkem 34 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,71 (3H, singlet),0,91 (3H, singlet), 1,06 - 2,64 (19H, multiplet), 5,87 (ÍH, singlet), 5,87 a 5,97 (každý·.· ÍH, dublet, J = 7,0 Hz), 6,72 - 6,76 (2H, multiplet), 7,03 7,37 (8H, multiplet).

r r • · · » • · · ·

- 115 -1

IR-soektrum (KBr), v cm max

3310, 2966, 2940, 1675, 1636, 1614, 151Č, 1495, 1271, 1232, 1186, 1172, 699.

Příklad 16

Kyselina 17beta-/N-(4,4'-difluorbenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č.12)

16(a) N-(4,4'-difluorbenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle postupu popsaném v příkladu 3b) a za použití

5-2-pyridyl 3-xyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 4,4'-difluorbenzhydrylaminu, jehož příprava je uvedena v pří· pravě č. 12, jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla vyrobena výsledná sloučsnina s výtěžkem 91 % hmotnostních.

v cm max

IR-spektrum (KBr),

3346, 2967, 2948, 2912, 2205, 1661, 1636, 1604, 1508,

1483, 1229, 1158, 833, 552.

16(b) Kyselina 17beta-/N-(4,4'-difluorbenzhydryl)karbamoy androsta-3,5-dien-3-karboxylová

1/Sloučenina byla připravena podle postupu příkladu a 2a použití N-(4,4'-difluorbenzhydryl)-3-kyanoandrosta-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v čá^ 16a), jako výchozí sloučeniny v odpovídajících množstvích Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 34 % hmotnostních.

d)

3,5ti • · · ·

Ρ ,- I

- 116 • * r r • 9 9 • V 9 9 » r • * r « » 4 9

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,70 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,96 - 2,56 (18H,

multiplet),	5,78	(IH, dublet, J = 7,8 Hz),	5,36	(IH, sin-
glet), 6,25	(IH,	dublet, J = 7,8 Hz), 7,08	(4H,	multiplet)
7,13 - 7,23	(5H,	multiplet).
IR-spektrum	(KBr)	, v cm
max
2942, 2910,	1669,	1634, 1607, 1508, 1419,	1279,	1228, 1189

1158, 833, 552.

Příklad 17

Kyselina 17beta-/N-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,S-dian-3-karboxylová (sloučenina č.14)

17(a) N-(4,4'rdímethoxybenzhydryl)-3-kyanoandrasta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Za použití S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu a 4,4'-dimethylbenzhydrylamidu, jehož příprava je popsána v přípravě 14, jako výchozích sloučenin byla podle postupu popsaném v příkladu 3b), vyrobena sloučenina s výtěžkem 79 % hmotnostních.

IR-soektrum (KBr), v cm max

3425, 2945, 2908, 2205, 1657, 1637, 1607, 1511, 1488, 1248, 1175, 1036, 835, 567.

17(b) Kyselina 17beta-/N-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Za použití N-(4,4'-dimethoxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je po9 9 9 9

9 · ·

9 c r 9 ♦ 9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 9 ' 9 9 9 9 ♦· · · · ř Γ ·,·)-« 9 9 9 9 9 9 9 9 9 — XX/ -» rr-9 ' *· ·· »* 99 psána v předchozí části 17a), jako výchozí sloučeniny byla podle postupu popsaném v příkladu ld), vyrobena sloučenina s výtěžkem 52 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCl^) ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 1,02 - 2,49 (18H, multiplet), 3,79 (6H, singlet), 5,81 (IH, dublet, J = 7,8 Hz), 5,36 (IH, singlet), 6,19 (IH, dublet, J = 7,8 Hz),

6,82 - 6,89 (4H, multiplet), 7,12 - 7,17 (5H, multiplet).

IR-soektrum (KBr), v__„ cm ^u max

2940, 2910, 1666, 1635, 1610, 1511, 1243, 1175, 1035, 829,

640, 565.

Příklad 18

Kyselina 17beta-/N-/l-(4-N,N-dimethylaminofeny1) —1-methylethyl/karbamoyi/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 190)

13(a) N-/1-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Sloučenina byla vyrobena podle postupu popsaném v příkladu 3b) za použití S-2-?yridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-1-methylethylaminu, jehož syntéza je popsána v přípravě lOi), ja. výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 83 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v cm”¹:

3351, 2965, 2939, 2202, 1677, 1632, 1614, 1522, 1493, 1446, 1359, 1200, 815.

- 118

18(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-N,N-dimethylaminofenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3, 5-dien-3-karboxylová

2a použití odpovídajících množství N-/l-(4-N,N-dimethylaminof enyl )-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3, 5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 18a), jako výchozí sloučeniny byla podle příkladu ld) vyrobena výsledná sloučenina s výtažkem 35 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,73 (3H, singlet), 0,93 (3H, singlet), 0,99 - 2,57 (13H, multiplet), 1,71 (3H, singlet), 1,73 (3H, singlet), 2,95 (6H, singlet), 5,43 (IH, singlet), 5,86 (IH, singlet),

6,65 - 6,85 (2H, široký singlet), 7,14 (IH, singlet),

7,25 - 7,37 (2H, multiplet).

IR-soektrum (KBr), v cm • max

2967, 2939, 2915, 1680, 1664, 1531, 1613, 1522, 1498, 1420, 1359, 1276, 949, 817, 640.

Příklad 19

Kyselina 17beta-/N-/l-(4-fluorfenyl)-1-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 78)

19(a) N-/1-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl/-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle příkladu 3b), za použití S-2-pyridyl-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a l-(4-fluorfenyl)-1-methylethylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě lOf),

f e · · « ·

- 119 jako výchozích sloučenin v odpovídajících množstvích byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 82 % hmotnostních.

-1 í

IR-spektrum (KBr), v___ cm :

max

3439, 2966, 2946, 2204, 1673, 1634, 1601, 1512, 1494,

1232, 1164, 836.

19(b) Kyselina 17beta-/N-/l-(4-fluorfenyl)-l-methylethyl/karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Podle příkladu ld) a za použití odpovídajícího množství N-/l-(4-fluorfenyl)-1-methylethyl/-3- kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 19a), jako výchozí sloučeniny byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 55 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCl^), ppm:

0,69 (3H, singlet),0,93 (3H, singlet), 1,00 - 2,57 (18H, multiplet), 1,58 (3H, singlet), 1,70 (3H, singlet), 5,53 (IH, singlet), 5,86 (IH, singlet), 7,00 (2H, triplet,

J = 3,8 Hz), 7,13 (IH, singlet), 7,37 (2H, dublet dubletu, J = 3,8 a 5,4 Hz).

IR-spektrum (KBr), v~,„ cm max

3440, 2966, 2939, 1675, 1633, 1609, 1510, 1420, 1276,

1231, 832, 551.

Příklad 20

Kyselina 17beta-/N-(4-chlorbenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 27) * ♦ · · • · » · » 9

- 120

20(a) Ν-(4-chlorbenzhydry1)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle postupu popsaném v příkladu 3b) a za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 4-chlorbenzhydrylaminu jako výchozích sloučenin byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 70 % hmotnostních.

IR-spektrum (XBr), v cm max

3349, 2965, 2945, 2205, 1661, 1637, 1603, 1490, 1453,

1090, 1014, 754.

20(b) Kyselina 17beta-/N-(4-chlorbenzhydryl)karbamoyl/androsta-3,5-dien-3-karboxylová

Podle postupu v příkladu ld) a za použití odpovídajícího množství N-(4-chlorbenzhydryl)-3-kyanoandrosta-2,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v části 20a), byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 38 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCl-j), ppm:

0,70 (3H, singlet), 0,91 a 0,92 (3H, singlet), 1,00 - 2,56 (13H, multiplet), 5,82 - 5,87 (2H, multiplet), 6,25 a 6,26 (každý IH, dublet, j = 7,8 Hz), 7,13 - 7,38 (1QH, multiplet)

IR-spektrum (KBr), v_m„~ cm ^c max

2941, 2910, 1674, 1635, 1613, 1490, 1279, 1209, 1188,

1090, 1014, 700.

Příklad 21

Kyselina 17beta-/N-(4-methoxybenzhydryl)karbamoyl/androstar

-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 28)

21(a) N- (4-methoxybenzhydryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Podle příkladu 3b) a za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl 3-kyancandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 4-methoxybenzhydrylaminu, jehož příprava je popsána v příprá vě 15, jako výchozích sloučenin byla vyrobena výsledná slop. cenina s výtěžkem 82 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), v _ cm ^r max

3344, 2964, 2945, 2910, 2205, 1661, 1636, 1607,’·15Ι1, 1493, 1249, 1177, 1033, 700.

(b) Kyselina 17beta-/N-(4-methoxybenzhydryl)karmaboyl/androsta-3,5-dien-3.karboxylové

Za použití odpovídajícího množství N-(4-methoxybenzhydryl )-3-kyanoandrosta-3, 5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 21a), jako výchozí sloučeniny byla podle postupu popsaném v příkladu ld), vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 37 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDCip, ppm:

0,71 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 1,00 - 2,56 (18H, multiplet), 3,79 a 3,80 (3H, singlet), 5,85 (IH, dublet,

J = 7,8 Hz), 5,86 (IH, singlet), 6,24 (IH, dublet, J =

7,8 Hz), 6,84 - 5,90 (2H, multiplet), 7,10 - 7,37 (8H, multiplet).

- 122

IR-soektrum (KBr), v cm • max

2939, 2910, 1672, 1635, 1612, 1511, 1495, 1454, 1248, 1177, 1033, 699, 640.

Příklad 22

Kyselina 17beta-/N-(1,1-dimethy1-2-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 76)

22(a) N-(1,l-dimethyl-2-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamid

Sloučenina byla vyrobena podle postupu v příkladu 3b), za použití odpovídajících množství S-2-pyridyl 3-kyanoandros ta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 3a), a 1,1-dimethy1-2-fenylethylaminu jako výchozích sloučenin. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 82 % hmotnostních.

IR-spektrum (KBr), cm max

3436, 2965, 2938, 2916, 2205, 1678, 1633, 1604, 1501,

1451, 1385, 1233, 922, 729, 705.

22(b) Kyselina 17beta-/N-(l,1-dimethy1-2-fenylethyl)karbamoyl/androsta-3 ,5-dien-3-karboxylová

Sloučenina byla připravena za použití N-(l,l-dimethyl-2-fenylethyl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v předchozí části 22a), v odpovídajícím množství a podle postupu uvedeném v příkladu la). Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 45 % hmotnostních.

Γ A A A • A A A

- 123 c r r Ar

NMR-spektrum (CDCl^), ppnu

0,73 (3H, singlet), 0,91 (3H, singlet), 0,96 - 2,56 (13H, multiplet), 1,27 (3H, singlet), 1,44 (3H, singlet), 2,82 (1H, dublet, J = 13,2 Hz), 3,21 (1H, dublet, J = 13,2 Hz), 4,99 (ÍH, singlet), 5,85 (ÍH, singlet), 7,14 (1H, singlet), 7,16 - 7,32 (5H, multiplet).

IR-soektrum (KBr), v cm max

2963, 2939, 2913, 1681, 1661, 1633, 1610, 1502, 1419, 1276, 1139, 924, 701.

Příklad 23

Kyselina 17beta-/N-(alfa,alfa-dimethylfurfury1)-karbamoy androsta-3,5-dien-3-karboxylová (sloučenina č. 178)

1/23(a) N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)-3-kyanoandrosta-3,5 -dien-17beta-karboxamid idyl řiPodle postupu z příkladu 3b), a za použití S-2-pyr 3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-thiokarboxylátu, jehož □ prava je popsána v Příkladu 3a), a alfa,alfa-dimethylfuz furylaminu, jehož příprava je popsána v přípravě lle), v odpovídajících množstvích jako výchozích sloučenin byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 71 % hmotnostníd ti.

IR-spektrum (KBr) v cm max

2968, 2945, 1420, 1038,

2911, 2201, 1707, 1631, 1603, 1573, 1449, 767.

» » « »

- 124 (b) Kyselina 17beta-/N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)karbamoyl/androsta-3, 5-dien-3-karboxylová

Podle příkladu lb) a za použití odpovídajícího množství N-(alfa,alfa-dimethylfurfuryl)-3-kyanoandrosta-3,5-dien-17beta-karboxamidu, jehož příprava je popsána v přeechozí části 23a), jako výchozí sloučeniny byla vyrobena výsledná sloučenina s výtažkem 27 % hmotnostních.

NMR-spektrum (CDc^), ppm:

9,57 (3H, singlet), 0,92 (3H, singlet), 0,99 - 2,57 (18H, multiplet), 1,70 (3H, singlet), 1,72 (3H, singlet), 5,52 (IH, singlet), 5,36 (IH, singlet), 6,19 - 6,21 (IH, multiplet), 6,30 - 6,32 (IH, multiplet), 7,14 (IH, singlet), 7,31 - 7,33 (IH, multiplet).

XR-soektrum (KBr), v__, cm * max

2969, 2940, 1678, 1633, 1609, 1494, 1419, 1271, 1189,

735.

* r * 9

9 9 9

- 125

Příklad 24 b e ta- { N-// /1S/-2 -/4-me thylf eny l/-l-f enyle thy 1//karbamoyl J androsta-3,5-dien)^-3-karboxylová kyselina / Sloučenina č. 22 /

24/a/ N-// /lS/-2-/4-Methylfenyl/-l-fenylethyl//-3cyanoandrosta-3,5-dien)^17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 3/b/> ale použil se S-2-pyridyl 3-cyanoandrosta-3,5-diei^-17 beta-thiokarboxylát /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 3/a/ / a /S/-2/4-methylfenyl/-l-fenylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 77%.

IR spektrum /KBr/, ^sx^{0111 1 :}

3413, 2963, 2943, 2202, 1657, 1634, 1604, 1515,

1495, 1455, 1212, 703, 554

24/b/ 17 beta-(N-// /1S/-2-/4-Methylfenyl/-l-fenylethyl//karbamoyl j androata-3,5-dien^-3-karboxylová kyselina

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/d/, ale použil se N-// /lS/-2-/4-methylfenyl/-1-fenylethyl//-3-cyanoandrosta-3 ,5-dien^-17 betakarboxamid /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 50%.

126

NMR spektrum /CDCj^/, £ ppm :

0.54	/3H,	singlet/,
0.89	/3H,	singlet/,
0.91	- 2.55	/18H, multiplet/,
2.29	/3H,	singlet/,
2.98	- 3.12	/2H, multiplet/
5.24	/IH,	kvartet, J = 7,3 Hz/
5.59	/IH,	dublet, J = 7,3 Hz/,
5.85	/IH,	singlet/,
6.94	/2H,	doublet, J = 8r0 Hz/
7.04	/2H,	doublet, J = 8|0 Hz/
7.13	/IH,	singlet/,
7.20	- 7.34	/5H, multiplet/.

IR spektrum /KBr/, ^vmax^cin ’·

2942, 2913, 1669, 1635, 1516, 1500, 1421, 1276,

1189, 700.

Příklad 25 beta-/N ,N-Dibenzylkarbamoyl/androsta-3,5-dien^-3karboxylové kyselina / Sloučenina č. 4 /

25/a/ N,N-Dibenzyl-3«-cyanoandrosxa-3,5-<iien^-17 betakarboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný ▼ Příkladu 3/b/, ale použil ae S-2-pyridyl 3-cyanoandrosta-3»5-dien^-17 beta-thiokarboxylát /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 3/a/ / a N,Ndibenzylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném

- 127

Příkladu, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 80%.

IR spektrum /KBr/, ^vmax^CItt~^,l ^:

2943, 2929, 2904, 2205, 1641, 1604, 1495, 1467,

1426, 1206, 955, 734, 696.

25/b/ 17 beta-/N,N-Dibenzylkarbamoyl/androsta-3,5dien^-3-karboxylová kyselina

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/d/, ale použil se N,N-diber.zyl-3-cyanoandrosta-3,5-dien|(-17 beta-karboxamid /připravený tak, jak to bylo oopsáno ve stupni /a/ výše/ jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Příkladu, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 33%.

NMR spektrum /CDCX^/, <T ppm :

0.92	/6H,	singlet/,
0.97	- 2.55	/17H, multiplet/,
2.76	/IH,	triplet, J = 8ř8 Hz/,
3.75	/IH,	doublet, J = 14r6 Hz/
4.17	/IH,	doublet, J = 17řl Hz/
4.95	/IH,	doublet, J = 17T1 Hz/
5.48	/IH,	doublet, J = 14^6 Hz/,
4.85	/IH,	singlet/,
7.10	- 7.40	/11H, multiplet/.

IR spektrum /KBr/, ^τπ18χ^0Π1”^ ^;

3029, 2943, 2911, 1706, 1673, 1631, 1422, 1280, 1206, 1190, 701.

- 128 • r » r e » • · f * » r • » e

Příklad 26

Pivaloyloxymethyl 17 beta-{ N-//l-/4-methoxyfenyl/1-methylethyl//karbamoyl) androsta-3,5-3ien^3-karboxylát / Sloučenina č. 145 / ml pivaloyloxymethyl jodidu byl přidán během chlazení ledem k 15 ml roztoku dimethylacetamidu, který obsahoval 196 mg sodium 17 beta- N-//1-/4me thoxyfenyl/—1—me thyle thyl/Aarbamoyl androsta-3, 5dien^-3-karboxylátu /který byl připravený reakcí sloučeniny získané tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 2 s hydroxidem sodným běžným salifikačním postupem/. Výsledný roztok byl poté promícháván po dobu 1 hodiny, při chlazení ledem, a potom byl rozředěn ethylacetátem, promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben ’·· chromatografií na sloupci silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou s roztoky acetonu v methylénechloridu v objemu od 1 do 3% jako elučni činidlo, za vzniku 157 mg výsledné sloučeniny.

NMR spektrum /CDCZj/, ppa :

0.71	/3H,	singlet/,
0.93	/3H,	singlet/,
1.15	/9H,	singlet/,
1.71	/3H,	singlet/,
1.72	/3H,	singlet/,
3.81	/3H,	singlet/,
5.51	/IH,	singlet/,
5.7 -	6.1	/3H, multiplet/,
6.87	/2H,	doublet, J = 8ř8 Hz/,
7.12	/IH,	singlet/,
7.34	/2H,	doublet, J = 8,8 Hz/.

Γ I» » * » t Τ * r ·

- 129

Příklad 27

Methyl 17 beta-//N-/difenylmethyl/karbamoyl//androsta3,5-dien|(-3-karboxylát ml methanolu, 0.13 ml triethylaminu a 110 mg bis/trifenylfosfin /-palladium /11/ acetátu bylo přidáno k 8 ml roztoku dimethylformamidu, který obsahoval 300 mg 17 beta-/N-difenylmethylkarbamoyl/androsta-3,5-dien^(-3-trif luorome thane sulf onátu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 5/· Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti v proudu kysličníku uhelnatého po dobu 4 hodin, po kterých byla rozředěna diethyletherem, promyta vodou, vodným roztokem hydrouhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, a vysušena přes bezvodý síran horečnatý.

Potom byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na sloupci 20g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methylénechloridu v objemovém poměru kolísajícím od 1 : 99 až do 3 : 97 jako eluční činidlo, za vzniku 214 ag výsledné sloučeniny.

NMR spektrum /CDC^/, /ppm :

0.71	/3H,	singlet/,
0.90	/3H,	singlet/,
0.81	- 2.56	/18H, multiplet/,
3.74	/3H,	singlet/,
5.79	/IH,	singlet/,
5.91	/IH,	doublet, J = 7r9 Hz/
6.29	ΛΗ,	doublet, J - 7f9 Hz/
7.03	/IH,	singlet/,
7.22	- 7.40	/10H, multiplet/.

130 « fe

Příklad 28 beta-//N-/DifenylmethylAarbamoyl//androsta3,5-dien^-3-karboxylová kyselina / Sloučenina č. 2 / ml vody a 1 g hydroxidu draselného bylo přidáno ke 25 ml roztoku methanolu, který obsahoval 214 mg methyl 17 beta-/N-difenylmethyIkarbamoyl/androsta-3,5-<iien^(-3-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 27/. Reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této doby byl ze směsi odstraněn methanol destilací při sníženém tlaku. Směs byla acidifikována přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována methylén^chloridem třikrát. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na koloně, obsahující 20 g silikagelu a eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methyléne chloridu v objemovém poměru kolísajícím od 2 : 98 az do 50 : 50 jako eiuční činidlo, za vzniku 110 mg výsledné sloučeniny.

Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin , které byly popsány v Příkladu 1 /d/.

Příklad 29 beta-//N-Dif enylme thylAarbamoyl//androsta-3,5dien^-3-karboxylavá kyselina /Sloučenina č. 2/ ml triethylaminu, 0.5 ml kyseliny mravenčí,

- 131 • 9 9 t F r r · F f f - r

F · F · F F * ř Γ • · · » t r r

9 9 9 H r a 110 mg bis/trifenylfosfinu/-palladium /11/ acetátu bylo přidáno k 10 ml roztoku dimethylformamidu, který obsahoval 300 mg 17 beta-/N-difenylmethylkarbsmoyl/-androsta-3,5-dien^-3-trifluoromethanesulfonátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 5/. Reakční směs pak byla promíchávána při teplotě místnosti pod proudem kysličníku uhelnatého po dobu 4 hodin. Na konci této doby bylo k reakční směsi přidáno 30 ml vody a směs pak byla dále promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a dále byla zacidifikována přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak byla extrahována me thylén«|chloridem třikrát. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku, Výsledný zbytek byl chromatografován na koloně při použití 20 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methylénechlorid v objemovém poměru kolísajícím od 2 : 98 až do 50 : 50 jako elucní činidlo, za vzniku výsledné sloučeniny v množství 161 mg.

Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s nodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 1/d/.

Příklad 30 beta- £ N-//l-/2-Methoxyfenyl/-l-methylethyl//karbamoylj androsta-3,5-dien)(-3-karboxylová kyselina / Sloučenina č. 168 /

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 7, ale použil se N-//1-/2-methoxyfenyl/-l- 132 methyle thyl//-3-formylandrosta-3*5-dien$(-17 betakarboxamid /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/ jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 37%.

Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 8.

Příklad 31 beta-£ N-//l-/3-Me thoxyfenyl/-l-methyle thyl//karbamoylj androsta-3,5-dien^-3-karboxylová kyselina / Sloučenina č. 166 /

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 7, ale použil se N-//l-/3-methoxyfenyl/-lmethylethyl//-3-formylandrosta-3,5-dien^-17 betakarboxamid /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 9 / jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 54%.

Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 9.

Příprava 1

N-t-Sutyl-3-oxo-4-androsten^-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný ř Γ

- 133 v Příkladu 2/b/, ale použilo se 9.77 g S-2-pyridyl

3-oxo-4-endrosten^(-17 beta-thiokarboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 2/a/ / a 14 ml t-butylaminu, bylo získáno 8.9 g výsledné sloučeniny.

NMR spektrum /CEC/j/, /ppm :

0.74	/3H,	singlet/,
1.21	/3H,	singlet/,
1.37	/9H,	singlet/,
5.11	/IH,	přímý singlet/
5.74	/IH,	singlet/.

IR spektrum /K3r/, v_maxcm :

3450, 2965, 1674, 1501.

Příprava 2

N-t-3utyl-3-cyanoandrosta-3,5-dien^-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl Dopsaný v Příkladu 2/c/, ale použil se N-t-butyl-3-oxo-4androsten^-17 beta-karboxamid v množství 100 mg /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/, 0.2 ml diethylcyanofosfátu a 200 mg komplexu boron trifluorid-diethyletheru, bylo získáno 86 mg výsledné sloučeniny jako krystalické látky, tající při teplotě 198 - 200°C.

NMR spektrum /CDC/-^/, /ppm :

0.74 /3H, singlet/,

0.96 /3H, singlet/, • · » · » *

A A

- 134 -

1.38	/9H,	singlet/,
5.08	/1H,	přímý singlet/
5.79	/ÍH,	přímý singlet/
6.55	/ÍH,	singlet/.

IR spektrum /KBr/, ^vmax^cin ·

3421, 2967, 2206, 1669, 1499.

Příprava 3 beta-/N-t-Butylkarbamoyl/androsta-3,5-dier$-3«karboxylová kyselina

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 2/d/, ale použil se N-t-butyl-3-cyanoandrosta-3,5-dien^-17 beta-karboxamid v množství 250 eg /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 2/ bylo získáno 225 mg výsledné sloučeniny.

Hodnoty NMR spektra a IR spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Přípravě 7.

Příprava 4 beta-/N-Dif enylme thy lkarbamoy l/androsta-4-en^-3-on

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 2/b/, ale použil se S-2-pyridyl 3-oxo-4androsten^-17 beta-thiokarboxylát /připravený tak,, jak to bylo popsáno v Příkladu 2/a/ / a benzhydrylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, r 9 * • · · ·

- 135 které bylo použito v uvedeném Příkladu, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 85^5.

NMR spektrum /CDC/j/, /ppm :

0.73	/3H,	singlet/,
0.90	- 2.53	/20H, multiplet/,
1.19	/3H,	singlet/,
5.74	/IH,	singlet/,
5.92	/IH,	doublet, J « 7f9 Hz/,
6.30	/IH,	doublet, J = 7r9 Hz/,
7.22	- 7.34	/10H, multiplet/.

Příprava 5 beta-/N-Difenyl,ethylkarbamoyl/androsta-3,5-dien^3-trifluoromethanesulfonát

0,6 g 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridinu bylo přidáno ke 40 ml suchého methylénechloridu, který obsahoval 1^0 g 17 be ta-/N-dif eny lme thy lkarbamoy 1/androsta4-en^-3-on /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 4/ a potom bylo postupně přidáno 0^45 ml trifluoromethanesírového anhydridu při teplotě C°C pod proudem dusíku. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0°C po dobu 30 minut, a potom byla rozředěna diethyletherem, promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na koloně při použití 55 g silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí acetonu a methylénechloridu v objemovém poměru od 1 : 99 do

- 136 • · · · · F • · · · · • · · · · · · · F • » » · * p • · * · · * : 97 jsko eluční činidlo, za vzniku l_fl g výsledné sloučeniny.

NMR spektrum /CDCZ^/, <fppm :

0.71	/3H,	singlet/,
0.96	/3H,	singlet/,
0.86	- 2.58	/18H, multiplet/,
5.57	/IH,	doublet, J = 3,3 Hz/
5.90	/IH,	doublet, J = 7,9 Hz/
5.98	/IH,	singlet/,
6.29	/IH,	doublet, J = 7|9 Hz/
7.22	- 7.36	Λ0Η, multiplet/.

Příprava 6

N-t-butyl-3-f ormylandrosta-3,5-dien^-17 beta-karboxamid ml IM roztoku diisobutyl aluminium hydridu v toluenu bylo přidáno při teplotě o|°C k 10 ml roztoku suchého toluenu, který obsahoval 380 mg N-tbutyl-3-cyanoandrosta-3,5-<lien^-17 beta-karboxamidu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 2/. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě OpC po dobu 30 minut, po kterých bylo ke smési přidáno 30 ml vodného roztoku 1.5 g kyseliny vinné. Reakční směs byla pak promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodiny, potom byla třikrát extranována methylénechloridem. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Pak byly vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku.

Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na koloně při použití 50 g silikagelu, eluce se prováděla • · · • · · • · · • · · · • · · *

- 137 gradientovou metodou při použití směsi acetonu a methylén^chloridu v objemovém poměru postupujícím od 1 : 99 až do 4 : 96 jako leuční činidlo, za vzniku 325 mg výsledné sloučeniny.

NMR spektrum /CDC/3/, /ppm :

0.73	/3H,	singlet/,
0.92	/3H,	singlet/,
1.05	- 2.60	/18H, multiplet/,
1.36	/9H,	singlet/,
5.09	/IH,	přímý singlet/,
5.98	/IH,	triplet, J s 3fo Hz/,
6.78	/IH,	doublet, J = 2jQ Hz/,
9.47	/IH,	singlet/.

IR spektrum /KBr/, v B^cm“^ :

2964, 2943, 2905, 1671, 1631, 1501, 1451, 1385,

1252, 1220, 1171, 716 , 646.

Příprava 6 beta-/N-t-3utylkarbamoyl/androsta-3,5-áien^3- karboxylová kyselina

600 mg sodium fosfát dihydrátu a l_f2 g chlornanu sodného bylo přidáno, v tomto pořadí, při teplotě místnosti ke směsi 7_f5 ml t-butanolu, 2,0 ml vody a 1 ml 2-methyl-2-£uténu obsahující 400 mg N-t-butyl-3formylandrosta-3,5-dien^-17 beta-karboxamidu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 6/.Reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. Na konci této doby byla reakční směs zkalena nalitím do ledově

- 138 • ·

zchlazeného vodného roztoku sodium thiosulfátu, pak byla zacidifikována přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahována třikrát ethylacetátem. Smíšené organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krys táli so val přidáním diethyletheru za vzniku 225 mg výsledné sloučeniny.

NMR spektrum /CDC/j/, ppm :

0.73	/3H,	singlet/,
0.92	/3H,	singlet/,
1.05	- 2.55	/18H, multiplet/
1.35	/9H,	singlet/,
5.09	/IH,	přímý singlet/,
5.86	/IH,	singlet/,
7.14	/IH,	singlet/.

IR spektrum /K3r/, v ^cn'¹ :

2964, 2939, 2910, 1671, 1633, 1612, 1505, 1450,

1420, 1364, 1278, 1223, 1190, 926, 640.

Příprava 8

N -//1-/2 -Me thoxyfenyl/-l-me thyle thyl//-3-f ormylandrosta-3,5-άίβη^-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 6, ale použil se N-//l-/2-methoxyfenyl/-lmethylethyl//-3-cyanoandrosta-3,5-dien$-17 betakarboxamid /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 8/a/ / jako vstupní látka, v relativním

9

- 139 • 999 množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 74 %.

NMR spektrum /CDC/^/, f ppm :

0.67	/3H,	singlet/,
0.92	/3H,	singlet/,
1.04	- 2.54	/18H, multiplet/,
1.77	/3H,	singlet/,
1.81	/3H,	singlet/,
3.83	/3H,	singlet/,
5.94	/IH,	singlet/,
5.98	/IH,	triplet, J - 3f0 Hz/
6.78	/IH,	singlet/,
6.88	- 6.97	/2H, multiplet/,
7.21	- 7.26	/IH, multiplet/,
7.40	/IH,	doublet doubletů, J :
9.47	/IH,	singlet/.

Příprava 9

N-//l-/3-Me thoxyf eny 1/-1 -methyle thyl//-3-formylandros.tá-3,5-dien^-17 be ta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 6, ale použil se N-//l-/3-methoxyfenyl/«1-me thylethyl//-3-cyanoandrosta-3,5-dien^-17 betakarboxamid /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 9/a/ / jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 95 %.

ι*

- 140 NMR spektrum /CDC/^/, <fppnt :

0.73	/3H,	singlet/,
0.93	/3H,	singlet/,
1.00	- 2.56	/18H, multiplet
1.70	/3H,	singlet/,
1.72	/3H,	singlet/,
3.S0	/3H,	singlet/,
5.53	/IH,	singlet/,
5.97	/IH,	singlet/,
6.76	- 6.84	/2H, multiplet/,
6.96	- 7.01	/2H, multiplet/,
7.22	- 7.28	/IH, multiplet/,
9.47	/IH,	singlet/.

Příprava 10a t

1-/4-Methoxyfenyl/ -1- methyle thy lamin

10/a/ /i/ 1-/4-Methoxyfenyl/-l-methylethyl azid

Roztok obsahující 25 g methyl x-methoxybenzoátu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán během chlazení ledem k 300 ml 1Ν roztoku methyl magneziumbromidu v tetrahydrofuranu.

Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby byl k reakční směsi přidán vodný roztok amoniumchloridu a směs byla dále promíchávána po dobu 10 minut a třikrát extrahována diethyletrehem. Organický extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, pak byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku.

- 141 ··»♦

Výsledný 2bytek byl rozředěn ve směsi 200 ml chloroformu a 100 ml acetonu, k tomuto roztoku bylo přidáno 20 g azidu sodného,, potom 60 ml trifluorooctové kyseliny a po kapkách 100 ml cnloroformu při chlazení ledem a promíchávání· Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak byla ponechána stát přes noc při teplotě místnosti. Potom byla ke směsi přidána voda a směs byla neutralisována přidáním uhličitanu draselného. Pak byla třikrát extrahována methylénechloridem. Smícnané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným roztokem vodného chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušeny přes bezvodý síran nořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zoytek byl podroben chromatografií při použití 300 g silikagelu , eluce se prováděla gradientovou metodou se směsí diethyletheru a hexanu v objemovém poměru stoupajícím od 1 : 99 až do 4 : 96 jako éluční činidlo za vzniku 21^0 g /výtěžek 73^8 %/ výsledné’ sloučeniny.

NMR - spektrum /CDCj^/, f ppm :

1.61	/6H,	singlet/,
3.81	/3H,	singlet/,
6.89	/2H,	doublet, J = 9 Hz/,
7.36	/2H,	doublet, J - 9 Hz/.

/a/ /ii/ l-/4-Me thoxyf eny l/-l-me thyle thylamin

1,58 g oxidu platiny bylo přidáno k roztoku 21_f0 g l-/4-methoxyfenyl/-l-methylethylažidu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ ve 100 ml methanolu. Reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin pod proudem vodíku. Na konci této doby byla směs profiltrována, rozředěna methylénechloridem, • ·

- 142 * fe fe 1» promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku za vzniku 17^2 g /výtěžek 95 %/ výsledné sloučeniny. NMR spektrum /CLC/^/, <Tppm :

1,49	/6H,	singlet/,
1,89	/2H,	singlet/,
3,80	/3H,	singlet/,
6,86	/2H,	doublet, J - 9 Hz/,
7,43	/2H,	doublet, J = 9 Hz/.

IR spektrum /KBr/, ^vmax^{cm ,}l ^:

2963, 2936, 1611, 1513, 1298, 1248, 1183, 1035, 831.

Příprava 10b

1-/3-Methoxyfenyl/-l-methylethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 3-methoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 31 %·

NMR spektrum /CLC^/, PP® ^:

1.49	/6h;	singlet/,
1.81	/2Η,	přímý singlet/,
3.82	/3Η,	singlet/,
6.74	- 6.79	/IH, multiplet/,
7.06	- 7.10	/2H, multiplet/,

- 143

7.22 - 7.29 /IH, multiplet/.

IR spektrum /tekutý film/, ^ax⁰¹¹¹”^{1 :}

2964, 1602, 1582, 1487, 1430, 1289, 1250, 1048, 872, 782, 702.

Příprava 10c

1-/2 -Me thoxyf enyl/-l-me thyle thy lamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 2-methoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo popsané v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 81 %.

NMR spektrum /CEO/^/, <f ppm :

lr53	/6H,	singlet/,
2r06	/2H,	přímý singlet/,
3|88	/3H,	singlet/,
6t89 7j19	- 6.93	/2H, multiplet/,
- 7.24	/IH, multiplet/,
7,32	- 7.35	/IH, multiplet/.

IR spextrum /tekutý film/, ^vmax^c® ?

2965, 1597, 1581, 1489, 1464, 1436, 1236, 1028, 754 r ' 9 9 9999 9 9 ^r * · » ♦ 9 ♦ • · 9 9 9 * « · * · » » » » • » · · # » r ' « ♦ 0 » *4

- 144 Příprava lOd

1-/3,5-Dimethoxyfenyl/-l-methylethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 3,5-dimethoxybenzoét jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 75 %.

NMR spektrum /CEC/^/, £ ppm :

1.48	/6H,	singlet/,
1.81	/2H,	přímý singlet/,
3.80	/6H,	singlet/,
6.34	/IH,	triplet, J = 2 Hz/,
6 .66	/2H,	doublet, J = 2 Hz/.

IR spektrum / tekutý film /, v „cnT¹ :

2694, 1596, 1457, 1423, 1204, 1154, 1053, 854, 699.

Příprava lOe

1-/3,4-Eimethoxyfenyl/-l-me thyle thy lamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 3,4-áimethoxybenzoát, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 61

NMR spektrum /CEC^/, / ppm :

l_t49 /6H, singlet/, » * · ♦ · a • ·

• ·

- 145 • * <

* ♦ Ť • · · « · ·> <1 ·· «<

lr73	/2H,	přímý singlet/,
3T87	/3H,	singlet/,
3Ť91	/3H,	singlet/,
6f82	/IH,	doublet, J a 8 Hz/,
7,01	/IH,	doublet doubletů, J
7T10	/IH,	doublet, J = 2 Hz/.

IS spektrum /tekutý film/, v^^cm :

2963, 1604, 1519, 1510, 1258, 1147, 1028 , 766 , 6 49.

Příprava lOf l-/4-?luorof enyl/-l-me thyle thylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4-fluorobenzóéť jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípi^vě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 20%.

NMR spektrum /CDC/^/, /ppm

1,48	/6H,	singlet/,
1Ť63	/2H,	přímý singlet/,
6,96	- 7.03	/2H, multiplet/,
7,44	- 7.50	/2H, multiplet/.

IR spektrum /tekutý film/, ^vmax^cm s

2967, 1601, 1509, 1228, 1162, 835, 809, 551.

f

- 146

Příprava lOg

1-/4-Ethoxyfenyl/-1-methyle thylamin

Následuje postup podobny/ tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4-ethoxybenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 60 %.

NMR spektrum /CDC<^/, /ppm :

1,40	/3H,	triplet, J = 7 Kz/,
1,48	/6H,	singlet/,
1|68	/2H,	přímý singlet/,
4,02	/2H,	kvartet, J = 7 Hz/,
6,82	- 6.88	/2H, multiplet/,
7,37	- 7.43	/2H, multiplet/.

IR spektrum / tekutý film/, v _mqycm~’ :

2977, 1609, 1512, 1245, 1133, 1048, 834, 560.

Příprava lOh l-/4-Me thylfenyl/-l-me thyle thylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se metný1 4-metnyibenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 34)%.

147

1_t48 /6H, singlet/,

1^62 /2H, přímý singlet/,

2_r33 /3H, singlet/,

7_fl4 /2H, doublet, J = 9 Hz/,

7_f39 /2H, doublet, J = 9 Hz/.

IR-spektrum / tekutý film/, ^vmg_X ^Gm”'^I‘ ;

2965, 1587, 1514, 1360, 1189, 1115, 1020, 817, 722,

Příprava lOi

1-/4-N _f N -Dime thylaminof enyl/-l-me thy le thy lamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 10a, ale použil se methyl 4-N,N-dimethy1sminobenzoát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 48j%.

NMR-spektrum /CDC/^/, ® PP^{m :}

1_t48 /6H, singlet/, l_f70 /2H, přímý singlet/,

2_T95 /6H, singlet/,

6|65 - 6.80 /2H, multiplet/,

7^0 /2H, doublet, J = 9 Hz/.

IR-spektrum, /tekutý film/, v _Tna^cm~^ :

2960, 1615, 1525, 815 ♦ ♦ ♦ * « · f r · · φ ·Φ»ι» r · · · 9 9 9 9 9 · r · · ♦ 9 9 9

Příprava lla

1-Methyl-l-/2-thienyl/ethylamin /a/ /i/ Methyl 2-methyl-2-/2-thienyl/propionát

9_f2 g hydridu sodného /jako 55 g disperze ve 100 ml minerálního oleje/ bylo pronryto hexanem a smícháno se 140 ml suchého dimethylformamidu. Potom bylo po kapkách přidáno 30 ml roztoku 15 g methyl 2-thiofeneacetátu v dimethylformamidu, během chlazení ledem, k tomuto roztoku. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zchlazena. Po kapkách bylo postupně přidáno 18 ml methyljodidu a směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc. Potom byla nalita do ledové vody a třikrát extrahována diethyletherem. Smíchané organické extrakty byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. 8ylo získáno 17 _ř 5 g výsledné sloučeniny. NMR-spektrum /CDC 3/, ppm :

3_f68 /3H, singlet/,

6^93-6.95 /2H, multiplet/,

7^18 - 7.21 /IH, multiplet/.

/a/ /ii/ 2-Methyl-2-/2-thienyl/propionová kyselina

Roztok obsahující 17j5 g methyl 2-methyl-2/2-thienyl/propionátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /i/ výše/, 12 _f 6 g hydroxidu draselného, 72 ml vody a 168 ml 1,4-dioxanu byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Na konci této doby byl rozředěn ledovou vodou a dvakrát extrahován diethyl- 149 • ♦ F F • · · f • · ♦ F • · · · F « · _r • ♦ » * etherem. Vodní vrstva byla upravena na slabě kyselé pH, extrahována třikrát diethyletherem, promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku za vzniku 15_t8 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum /CDC/^/, $ ppm :

l_f68 /6H, singlet/,

6_f93 - 7_řO2 /2H, multiplet/,

7|19 - 7,23 /IH, multiplet/.

/a/ /iii/ 2-Jíethyl-2-/2-thienyl/propionylazid

10.6 ml ethyl chlorokarbonátu bylo postupně přidáváno při udržování teploty pod k roztoku yS g 2-methyl-2-/2-thienyl/propionové kyseliny '.,_L /připravené tak, jek to bylo popsáno ve stupni /ii/ výše/ a 15.6 ml triethylaminu ve 210 ml acetonu. Reakční sípěs byla promíchávána po dobu 2 hodináři teplotě cj°C_f potom bylo ke směsi při teplotě O^³C přidáno ΪΪ0 ml vodného roztoku, který obsahoval 10_r3 g azidu sodného. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě q°C po dobu 2 hodin, rozředěna vodou a třikrát extrahována diethyletherem. Smíchané organické extrakty byly promyty IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, potom byly vysušeny přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku za vzniku 18,5 g výsledné sloučeniny.

NMR- spektrum /CDCAj/»

1.66 /6H, singlet/, • * • · • *

- 150

6_f91-7_fOO /2H, multiplet/,

7,18 - 7j25 /IH, multiplet/.

/a/ /iv/ l-Methyl-l-/2-thienyl/ethylamin

Roztok 370 ml suchého benzenu a 18^5 g 2-methyl2-/2-thienyl/propionylazidu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /iii/ výše/ byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno z reakční směsi odpařením při sníženém tlaku na finální objem 270 ml. Ke zbývajícímu roztoku bylo při chlazení ledem přidáno 97 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové a reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Na konci této doby byla zředěna vodou a dvakrát extrahována diethyletherem. Zbývající vodní vrstva byla upravena na basickou hodnotu pH přidáním vodného roztoku hydroxidu draselného. Pak byla třikrát extrahována diethyletherem, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena přes bezvodý síran horečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku za vzniku 8,4 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum /CECZ^/, <fppm :

1,57 /6H, singlet/,

1,76 /2H, přímý singlet/,

6,89 - 6.94 /2H, multiplet/,

7,13 - 7.16 /IH, multiplet/.

IR-spektrum / tekutý film/, :

2966,1589, 1465, 1362, 1241, 852, 826, 697 • · • » · »

Příprava 11b l-Methyl-l-/3-thienyl/ethylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 11a, ale použil se methyl 3-thienylacetát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku 32 %·

NMR-spektrum /CDC^/, <fppm r

1|48 /6H, singlet/, lj61 /2H, singlet/,

7|O9 - 7.14 /IH, multiplet/,

7|25 - 7.29 /2H, multiplet/.

IR-spektrum /CHC^/, ^vniax^Gnl”^ ^:

3350, 3260, 2940, 1580.

Příprava 11c /, - Dime thylfurfurylamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 11a, ale použil se ethyl 1-/2-furyl/propionát jako vstupní látka, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, byla získána výsledná sloučenina při výtěžku 40

NMR-spektrum /CDC/^/, ppm :

1|46 /6H, singlet/,

- 152 * · » Λ • ♦ * * • · · · fe ♦ · * • · · »

1,66 /2Η, singlet/,

6105 - 6,07 /IH, multiplet/,

6,26 - 6,29 /IH, multiplet/,

7,31 - 7,33 /IH, multiplet/.

IR-spektrum /CHC/j/, ^vmax^cm”^ ϊ 3300, 2960, 1710, 1590.

Příprava 12

4,4 Difluorobenzhydrylamin

57,04 S scetátu amonia a 12,69 g cyanoborohydridu sodného bylo přidáno k roztoku 15,68 g 4-fluorobenzofenonoximu v 315 ml methanolu. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti a pak k ní bylo přidáno 135 al 17 - 19% vodného roztoku titanium trichloridu po kapkách během 4 hodin a 50 minut. Reakční směs byla dále promíchávána po dobu 1.5 hodiny, rozředěna vodou a extrahována methylénechloridem. Vodní extrakt byl upraven na zásaditou hodnotu pH přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahován methylénechloridem. V tomto místě přípravy byl precipitát odstraněn filtrací při použití filtru Celite /ochranná značka/. Filtrát byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na koloně silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou při použití směsí acetonu v methylén^chloridu v objemovém poměru stoupajícím od 2 - jako eiuční činidlo, za vzniku

11,66 g /výtěžek 79 %/ výsledné sloučeniny.

* » • ·

- 153

NMR - apektrum * * · • * · • « · » · · » • · ♦ · /CDC^/, íppm

5 tH	/IH,	singlet/,
6,92	/4H,	multiplet/,
7,25	/4H,	multiplet/.

IR - spektrum /tekutý film/,

1602, 1506, 1223, 1155.

Spektrum hmoty /m/z/ : 219 /M+/, 203, 201, 138, 123.

Příprava 13

4-Hydroxybenzhydry1amin

Byl opakovaný postup podobný tomu, který byl '· popsaný v Přípravě 12, ale použilo se86 ml methanolického roztoku, který obsahoval 4^28 g 4-hydroxybenzofenon oximu, 17,03 g acetátu amonného, 3,79 g cyanoborohydridu sodného a 40,1 ml 17 - 19% vodného roztoku titanium trichloridu, při použití rozředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného místo vodného roztoku hydroxidu sodného a při použití ethylace tátu jako extrakční činidlo. Získaný zbytek byl podrobné chromatografií na koloně silikagelu a eluován 80% roztokem ethylacetátu v hexanu, ethylacetátem samotným a 3% roztokem methanolu v ethylacetátu, za vzniku 2,74 g výsledn^/sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 113 - 115j°C / po rekrystalizací z methylén4chloridu/.

NMR - spektrum /hexadeuterováný dimethyl sulfoxid/, fppm:

5,0 /IH, singlet/,

9

- 154 β,68 /2H, doublet, J = 9 Hz/,

7,1 - 7,5 /7H, multiplet/.

IR - spektrum /Nujol-trade merk/, V-^-cm“¹ :

u18a

3336, 2923, 1609, 1591, 1576, 1248.

Elementární analysa :

Vypočítaná z CqjH^NO :

C, 78_ř3^%, H, 6,58jé, N, 7,03(½.

Nález : C, 77,9^, H, 6,6]^, N, 6,9^.

Příprava 14

4,4'-Dimethoxybenzhydrylamin

Následuje postup oodobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 12, ale použilo ae 10,7 g 4,4dimethoxybezofenon oximu, 33,9 g acetátu amonného,

7,46 g cyanoborohydridu sodného a 79 ml 17 - 19% vodného roztoku titanium trichloridu, bylo získáno 8,18 g výsledné sloučeniny jako olejovité substance. NMR - spektrum /CDCí^/t PP® ^:

3,78	/6H,	singlet/,
5,09	/1K,	singlet/,
6,85	/4H,	doublet,	J = 9 Hz/,
7,26	/4H,	doublet,	J = 9 Hz/.

IR - spektrum /tekutý film/, ^^cm’¹ :

2953, 2834, 1608, 1583, 1508, 1246

F ř • · ·

- 155

Spektrum hmoty /m/z/ : 243 /M⁺/, 242, 227.

Příprava 15

4-Me thoxybenzhydrylemin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 12, ale použilo se 9,4 g 4-niethoxybenzofenon oximu, 33,9 g acetátu amonného, 7,46 g cyanoborohydridu sodného a 79 ml 17 - 19% vodného: roztoku titanium trichloridu, 6,78 g výsledné sloučeniny bylo získáno jako olejovité substance.

NMR - spektrum /CLC^/, <fppm :

3,76 /3K, singlet/,

5,10 /IH, singlet/,

6,84 /2H, doublet, J = 9 Hz/,

7^1 - 7,5 /7H, multiplet/.

IR - spektrum /tekutý film/, v^^csT^ :

3025, 2834, 1609, 1584, 1509, 1247.

Spektrum hmoty /m/z/ : 213 /M⁺/, 197, 182, 136

Příprava 16a

N-/Difenylme thyl/-3-cyanoandro s ta-3,5-dien^17 beta-karboxamid

0,106 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku 3-cyanoandrosta-3,5-dien^-17 beta karboxylové r r • 0

- 156

kyseliny /připravené tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1/b/ / a ke katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0,131 ml triethylaminu ve 4 ml methylénechloridu. 88,0 mg tosylchloridu bylo potom rozděleno na tři části, které byly přidávány k reakční směsi ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti a během promíchávání. Jednu hodinu po poslední porci tosylchloridu byla reakční směs rozředěna methylénechloridem a promyta IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto poradí. Pak byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalisoval z acetonu za vzniku 138 mg /výtěžek 92%/ výsledné sloučeniny.

Hodnoty NMR - spektra a IR - spektra jsou identické s hodotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 1/c/.

Příprava 16 b

N-t-Sutyl-3-cyanoandrosta-3,5-dien^-17 beta karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3-cyancandrosta-3,5dien^-17 beta karboxylová kyselina /připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 /b/ / a t-butylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, za vzniku výsledné sloučeniny při výtěžku 8Í%.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické a hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány

9

157 v Přípravě 2.

Příprava 16 c

N-//1-/315-Dime thoxyfenyl/-l-methyle thyl//-3-cyanoandrosta-3,5-dien^-17 beta karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3-cyenoandrosta-3,5dien)(-17 beta-karboxylová kyselina /připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu?1/b/ / a 1-/3,5dimethoxyfenyl/-l-methylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedenéPřípravě, za vzniku výsledné sloučeniny při výtěžku 98%.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 10/a/.

Příprava 16d

N -//l-/4-Me thoxyf enyl/-l-me thy le thyl//-3 -cyanoandro s t á-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3-cyanoandrosta-3,5diene-17 beta-karboxylová kyselina /připravená tak, 'jak to bylo popsáno v Příkladu 1 /b/ / a l-/4-methoxyfenyl/-l-methylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedeném Přikladu, za vzniku výsledné sloučeniny při výtěžku t * 9 » * * • » t r

158

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 2 /c/.

Příprava 16e

N-/ /1-Methyl-l-fene thyl//-3-cyanoandrosta-3,5diená-17 beta-karboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 16a, ale použila se 3-cyanoandrosta-3,5dien^-17 beta-karboxylová kyselina /připravená tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 /b/ / a 1-methyl1-fenylethylamin jako vstupní látky, v relativním množství podobném tomu, které bylo použito v uvedené Přípravě, výsledná sloučenina byla získána při výtěžku

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 4 /a/.

Příprava 16f

N-//1-/3,5-Dime thoxyfenyl/-l-me thyle thyl//-3-cyano-

Vilsmeierovo činidlo bylo připraveno z 1,7 ml dimethylformamidu, 1,8 ml oxycnloridu fosforu a 5 ml methylénechloridu. 0,23 ml tohoto Vilsmeierova činidla bylo přidáno ke 100 mg roztoku 3-cyanoandrosta-3,5dien^-17 beta-karboxylové kyseliny /připravené tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 1 /b/ / ve 2 ml methyléne159 chloridu. Reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 40 minut, potom byl přidán roztok 1-/3,5-dimethoxyfenyl/-l-methylethylaminu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 10/d/ / a 70 pl triethylaminu ve 2 ml methylénechloridu.

Seakční směs byla potom zředěna ethylacetátem, promyta zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, voaným roztokem chloridu sodného, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran nořečnatý, zkoncentrovéna odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na koloně silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou při použití 1 až 4% roztoků acetonu v methylénechloridu_jako elučni činidlo, za vzniku 76 mg /výtěžek 50(&/ výsledné sloučeniny.

Hodnoty NMR-spektra a IR-spektra jsou identické s hodnotami získanými u sloučenin, které byly popsány v Příkladu 10/a/.

Příprava 17

N-/Dif eny lme thy 1/andr o s t a-4-en-3-on-17b e t a-k arb oxamid

0,108 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku androsta-4-en-3-on-17 beta-karboxylové kyseliny, katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a O_Ť132 ml triethylaminu ve 4 nl methylénechloridu. 0,037 ml methanesulfonylchloridu bylo rozděleno do tří částí, které byly přidávány k této reakční směsi ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti behem promíchávání. Jednu hodinu po poslední dávce methanesulfonylchloridu byla reakční směs zředěna methylénechloridem, promyta IN

160 kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto poradí. Pótom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý a zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalisoval z acetonu za vzniku 113^2 mg /výtěžek 74f£/ výsledné sloučeniny.

NMR- spektrum /CLC 3/, PP^m ί

0,72	/3H,	singlet/,
CT77	- 2.44	/2OH, multiplet/,
1.18 í	/3fí,	singlet/,
5?73	/ÍH,	singlet/,
5r88	/ÍH,	doublet, J = S Hz/,
6^28	/ÍH,	doublet, J = 8 Hz/,
7.21	- 7.36	/10H, multiplet/.

IR-spektrum /KBr/, ⁷ΜΧ^ο:ΐ! :

2941, 2875, 1665, 1616, 1518, 1495, 1449, 1230, 699.

Příprava 18

N-/Difenylmethyl/androsta-4-en-3-on-17beta-karboxamid

0.108 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke ICO mg roztoku androsta-4-en-3-on-17 beta-karboxylové kyseliny, katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0.132 ml triethylaminu ve 4 ml methylénechloridu. 0.050 ml trifluoromethanesulfonylchloridu bylo rozděleno do tří částí, které byly k reakční směsi přidávány ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti během promíchávání .Jednu hodinu po poslední dávce trifluoro-

·· f*«, • 9 ·

F »

F *

- 161 - ¹ methan^sulfonylchloridu byla reakční směs rozředěna methylénechloridem, promyta IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrovóna odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalisoval z acetonu za vzniku 135^2 mg /výtěžek 89^/ výsledné sloučeniny, která měla stejné vlastnosti jako výrobek Přípravy 17.

Příprava 19

N-/Dif eny Ime thy l/androsta-4-en-3-on-17be ta-karboxamid

O_T1C8 ml benzhydrylaminu bylo přidáno ke 100 mg roztoku androsta-4-en-3-on-17beta-karboxylové kyseliny, katalytickému množství 4-dimethylaminopyridinu a 0^132 ml triethylaminu ve 4 ml metnylen^chloridu» 0_T060 ml benzensulfonylchloridu bylo rozděleno do tří částí, které byly k této reakční směsi přidávány ve 30 minutových intervalech při teplotě místnosti během promícháváni. Jednu hodinu po poslední dávce benzenesulfonylchloridu byla reakční směs zředěna methylénechloridem, promyta IN voanou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Potom byla vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, zkoncentrována při sníženém tlaku. Výsledný zbytek krystalisoval z acetonu za vzniku 130^1 mg /výtěžek 8^%/ výsledné sloučeniny, která měla stejné vlastnosti jako výrobek Přípravy 17.

9W-93

Claims (6)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Steroidní deriváty obecného vzorce VI (vr), kde „10 znamená hydroxyskupinu, skupinu -OR, kde R³ znamená ochrannou skupinu na karboxyiové skupině, nebo skupinu 1 ?

   -obecného vzorce -NR R, kde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 5 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od i do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvoleny z arylových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických hetarocykiiokých skupin, jako jsou níže definovány, znamená substituovanou alkylovou skupinu mající cd 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z arviových skupin jako jsou níže definovány a aromatických hetsrocykiických skupin jak jsou níže definovány, a uvedená alkylová skupina dále případně má jeden hydroxy- nebo karboxv-substituent, nebo diaryiaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno , '? ··,» r r r r r r f r r r

   - II uvedená arylové skupiny jsou karbocyklická aromatická skupiny mající cd S do 14 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou aesubstituované nebo jsou substituované najméně jadním substituentem zvolaným 2 ní23 definovaných substituentů A.

   uvedené aromatická aaterocyklická skupiny mají 5 nebe δ atomů v kruhu, 2 nichž cd 1 do 3 jsou hateroatorny zvolené 2 _heteroatcmů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nasuhstitucvaná nebo je substituovaná nejméně jedním substituantea svolaným z níže definovaná skuoinv substituanuvedená substituenty A jsou zvoleny 2 alkylových skupin majících cd 1 dc S atomů uhlíku, alkoxylcvých skupin maj. cícn cd 1 dc S atomů uhlíku, alkoxy kar bony levých skupin, majících cd 2 dc 7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů haiccenu, amincskupin, alkylaminoskupin majících cd 1 do G stpmů uhlíku, dí a i. kyl askulin, ve kterých každá alkylová část má cd 1 dc 5 atomů uhlíku, alifatických aoylamincskupin majících cd I dc δ atomů uhlíku, aromatických acylamincskup^n, vs kterých aromatická část ja karoccyklická arylcvá skupina, která má od δ dc IQ uhlíkových atomů v kruhu a která je pesubstituovaná nebo je substituovaná nejméně jedním cválaným 3 níže definovaných substituentů C, kyanoskupina a karboxyskupina, i

   uvedené substituenty 3 jscu zvoleny z aikyiovýcn skupin majících od 1 dc 6 atemů uhlíku, alkoxyIcvýcn skupin majících od i dc δ atemů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, k^rbocykilckýca arylových skupin, která mají cd δ do 10 ohlikevých atomů v kruhu a kuaré jsou nesubscizuované nebe jsou substituovaná nejméně jedním substituentem svoleným 2 níže definovaných substituentů C, aminoskupiny, aikyiamigioskupinv mající od 1 do δ atomů uhlíku, dialkylaminoskupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do δ atomů uhlíku, alifatické acylamiaoskupiny mající od 1 do δ atomů uhlíku,

   9 * *

   -IH aromatická axylaminoskupiny, ve kterých aromatická část je karbacyklická ary Levá skupina, která má cd $ de LQ uhlíkových atomů v kruhu a která je nesubstituovaná nebo substituovaná nejméně jedním substituentem svoleným z níže definovaných substituentu C, nitroskupiny a karooxyskupiny, uvedené substituenty C jsou zvoleny z alkyiových skupin majících -od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin, majících od 1 do S atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkyiaminoskupin majících ct i do 6 atomů uhlíku, diaikyiaminoskupin, ve kterých každá alkyIcvá část má cd 1 do S atomů uhlíku, alifatických acylaminoskupin majících od i do 6 atomů uhlíku, kyaneskupin, a karboxvskuBin.
2. 2. Steroidní deriváty obecného vzorce Vf' podle nároku 1, kde

   Fť⁷¹ znamená hydroxyskupinu, skupinu -0R^u, kde R^ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,, nebo skuoinu 12

   -obecného vzorce -NR R , kde

   R ' znamená atom vediku, alkylovou skupinu mající od i do o atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od i do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z aryiových skupin, jak jsou níže definovány a aromatických hecsrocykiických skupin, jako jsou níže definovány,

   R znamená substituovanou alkylovou skupinu mající cd i do S atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z aryiových skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterccykiiokých skupin jak jsou níže definovány, a uvedená aikyiová skupina dále má jeden hydroxy- nebo karooxv-substituent, nebo

   9 9 f ρ r r

   - IV 9 e . . .

   9 9 r • ♦ P • · r diarylaminoskupinu, ve které dvě arylové části jsou stejné nebo různé a každá má význam, jak je níže definováno, uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické aromatické skupiny mající od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 až 4 substituenty zvolenými z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými z níže definované skupiny substituentů B, uvedené substituenty A jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících, od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin, majících od 2 do7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlí ku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, uvedené substituenty B jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomu uhlíku a atomů halogenu.
3. 3. Steroidní deriváty obecného vzorce VJ podle nároku 1, (// kde

   R znamená hydroxyskupinu, skupinu -OR, kde R znamená ochrannou skuoinu na karboxylové skupině, nebo skupinu;

   12 ’ ' •Obecného vzorce -NR R , kde r r * * » »

   - v i

   R“ znamená azem vodíku, alkylovou skupinu mající od i do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z aryiovych skupin, jak jsou níže definovány a aromatických hetarocykíi kých skupin, jako jsou níže definovány, zpamená substituovanou alkvlovcu skupinu mající cd i do 6 atomů uhlíku a mající nejméně jeden substituent zvolený z aryiovych skupin jako jsou níže definovány a aromatických heterocykiických skupin jak jsou níže definovány, nebo diarylaminoskupinu, ve kzeré dvě arylové stejné nebo různé a každá má význam., jak finováno, části je ní jsou uvedené arylové skupiny jsou karbocyklické aromatické skupiny mající od 6 do 10 uhlíkových atomů v kruhu a které jsou nesubstituované nebo jsou substituované 1 až 4 substituenty zvolenými z níže definovaných substituentů A, uvedené aromatické heterocyklické skupiny mají 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž od 1 do 3 jsou heteroatomy zvolené z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku, uvedená skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými z níže definované skupiny substituentů B, uvedené substituenty A jsou zvoleny z aikyiových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylových skupin, majících od 2 do7 atomů uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku a alifatických acylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku,

   9 9 • 999

   - VI uvedené substituenty B jsou zvoleny z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku a atomů halogenu.
4. 4.. Způsob výroby steroídních derivátů obecného vzorce VI podle nároku 1 kde jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený v nároku 1 vyznačující se tím, žs se nechá reagovat steroidní derivát obecného vzorce II

   Hl kde R

   i) má význam, uvedený v hlavním nároku, s dialkylkyanofosfátem, v němž každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo s diarylkyanofosfé-tem, 2 v němž arylová skupina má význam, uvedený u symbolu R v nároku 1, v přítomnosti kyanidu alkalického kovu, načež se výsledný'.ester kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou.

   ii) r r* ♦

   - VII
5. 5. Způsob výroby steroidních derivátů obecného vzorce

   VI podle nároku 2,vyznačuj ící se tím, že se nechá reagovat steroidní derivát obecného vzorce II' kde Ιϊ^θ má význam, uvedený v nároku 2,

   i) s dialkyIkyanofosfátem, v němž každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo s diaryIkyanofosfátem, 2 v němž arylová skupina má význam, uvedený u symbolu R v nároku 1, v přítomnosti kyanidu alkalického kovu, načež se ii) výsledný ester kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou.
6. 6. Způsob výroby steroidních derivátů obecného vzorce VI podle nároku 3,vyznačující se tím, že se nechá reagovat steroidů derivát obecného vzorce II kde R¹⁰ má význam, uvedený v nároku 3, • * f · r f r r p i*

   - VIII ΓΓ rrpí* F · ·· * - r · F · 4 • r 9 F F FF *F f ±9 9 9 9 9 >

   F r f r F F • F F F FF F M

   i) s dialkylkyanofosfátem, v němž každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo s diarylkyanofosfátem, 2 v němž arylová skupina má význam, uvedený u symbolů R í

   v nároku 1, v přítomnosti kyanidu alkalického kovu?, načež se ii) výsledný^rester kyseliny fosforečné se nechá reagovat s kyselinou.