HU219579B - Androszta-karboxamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra - Google Patents

Androszta-karboxamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU219579B
HU219579B HU9301155A HU9301155A HU219579B HU 219579 B HU219579 B HU 219579B HU 9301155 A HU9301155 A HU 9301155A HU 9301155 A HU9301155 A HU 9301155A HU 219579 B HU219579 B HU 219579B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
singlet
diene
substituted
groups
formula
Prior art date
Application number
HU9301155A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301155D0 (en
HUT64558A (en
Inventor
Takakazu Hamada
Hiroyoshi Horikoshi
Koki Ishibashi
Koichi Kojima
Hitoshi Kurata
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co. Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Priority to HU9700657A priority Critical patent/HU9700657D0/hu
Priority to HU9700656A priority patent/HU9700656D0/hu
Publication of HU9301155D0 publication Critical patent/HU9301155D0/hu
Publication of HUT64558A publication Critical patent/HUT64558A/hu
Publication of HU219579B publication Critical patent/HU219579B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány új, a tesztoszteron-5?-reduktáz hatását gátló és ígytöbbek között a dülmirigy megnagyobbodásának megelőzésére éskezelésére alkalmas, antiallergikus hatású (I) általános képletűszteroidszármazékokra és ezek előállítására vonatkozik a szerveskémiából jól ismert módszerekkel. Az (I) általános képletben R1jelentése hidrogénatom; vagy szubsztituált alkilcsoport, amelyszubsztituensként a következőkben definiált, A szubsztituenssel nemhelyettesített arilcsoportok közül megválasztott legalább egyhelyettesítőt hordoz; R2 jelentése szubsztituált alkilcsoport, amelyszubsztituensként a következőkben definiált arilcsoportok közüllegalább egy szubsztituenst hordoz, vagy a következőkben definiáltaromás heterociklusos csoport valamelyikével helyettesített; vagykettő 6–14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromáscsoporttal helyettesített aminocsoport; az arilcsoportok 6–14gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoportok,amelyek adott esetben a következőkben definiált A szubsztituensekalkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek; azaromás heterociklusos csoportok 5 tagú csoportok, amelyek gyűrűjükben1 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, és a többiatomként szénatomot tartalmaznak; és az A szubsztituensekalkilcsoportok; alkoxicsoportok; hidroxilcsoportok; halogénatomok;vagy dialkil-amino-csoportok. ŕ

Description

A találmány olyan új androszta-karbamid-származékokra vonatkozik, amelyek képesek a tesztoszteron-5a-reduktáz aktivitását, illetve hatásait gátolni, és így alkalmasak dülmirigy-megnagyobbodás megelőzésére és kezelésére. A találmány továbbá ezeknek a vegyületeknek az előállítására, illetve ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Számos megbetegedés, így például a dülmirigymegnagyobbodás, szőrtüszőgyulladás, férfiaknál foltos hajhullás és nőknél rendellenes szőrösség jár együtt az 5a-dihidrotesztoszteron megnövekedett szintjével. A prosztata, azaz a dülmirigy megnagyobbodása korral járó, progresszív megbetegedés, amely 50 éven túli férfiak nagy részét érinti. Tekintettel arra, hogy következménye a vizelési funkció romlása lehet, gyakran tesz műtétet szükségessé, aminek viszont szintén lehetnek nemkívánatos mellékhatásai, beleértve a sterilitást. E problémák elkerülésére széles körű kutatás folyt olyan hatóanyagok kidolgozására, amelyekkel meg lehet előzni vagy kezelni lehet ezt a megbetegedést. Bár az úgynevezett antiandrogének, például az ösztrogének vagy ezek származékainak használata sikereket hozott, mellékhatások jelentkeztek, így például a feminizáció, amely nem találkozik a legtöbb férfi tetszésével. Fennáll tehát az igény olyan hatóanyagokra, amelyek képesek a dülmirigy-megnagyobbodás kezelésére az antiandrogének feminizáló mellékhatásai nélkül.
Az 5a-dihidrotesztoszteron magas szintjével összefüggő többi tünet, azaz a szőrtüszőgyulladás, férfiaknál a foltos hajhullás és nőknél a rendellenes szőrösség ugyan gyógyászati szempontból nem súlyos elváltozások, azonban az ilyen tünetekben szenvedőknek rendkívül kellemetlenek, ráadásul jelenleg nincs megbízható terápiás módszer kezelésükre.
Tekintettel arra, hogy az 5a-reduktázinhibitorok nem gátolják a tesztoszteron aktivitását, feltételezték, hogy ezek a vegyületek a szükséges hatással bírnak, és ezért számos ilyen vegyületet szintetizáltak e hipotézis helyes voltának bizonyítása céljából.
így például a 4949 és 155,096 számú európai közrebocsátási iratokban olyan androsztánszármazékokat ismertetnek, amelyek a leírások szerint 5a-reduktázgátló hatásúak. Ezek a vegyületek azonban különböznek a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületektől abban, hogy a szteroid molekularész úgynevezett ,A-gyűrű”-jeként heterociklusos gyűrűt tartalmaznak a találmány szerinti vegyületek karbociklusos gyűrűje helyett.
Megítélésünk szerint a találmány szerinti vegyületekhez leginkább közel álló vegyületeket a 289,327 számú európai közrebocsátási iratban, illetve a J. Med. Chem., 33, 943-950 (1990) szakirodalmi helyen, különösen a 945. oldalon és a Biochemistry, 29, 2815-2824 (1990) szakirodalmi helyen ismertetnek. Ezeken a szakirodalmi helyeken tehát az (A) képletű 17p-(diizopropil-karbamoil)-androszta-3,5-dién-3-karbonsavat és a (B) képletű 17p-(terc-butil-karbamoil)-androszta-3,5dién-3-karbonsavat írják le. Ezek közül a (B) képletű terc-butil-származékot tartják olyannak, amelynél a legjobb az egyensúly a különböző gyógyászati hatások, toxicitás és felhasználhatóság között, és így már a kifejlesztés III. fázisában van mint potenciálisan kereskedelmi forgalomba kerülő gyógyszerhatóanyag.
Sikerült olyan új androszta-karbamid-származékokat előállítanunk, amelyek igen értékes 5a-reduktázgátló hatásúak, és ez a hatás lényegesen nagyobb (kísérleteink szerint nagyságrenddel nagyobb), mint az ismert vegyületek közül a legjobb, a (B) képletű tercbutil-származék hatása.
így a találmány egyrészt az új, optikailag aktív vagy racém formájú (I) általános képletű androszta-karbamid-származékokra, ezek gyógyászatilag elfogadható sóira és fiziológiásán lehidrolizálható észtereire vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom; vagy szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben definiált, A szubsztituenssel nem helyettesített arilcsoportok közül megválasztott, legalább egy helyettesítőt hordoz;
R2 jelentése szubsztituált 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben definiált arilcsoportok közül legalább egy szubsztituenst hordoz, vagy a következőkben definiált aromás heterociklusos csoport valamelyikével helyettesített; vagy kettő 6-14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoporttal helyettesített aminocsoport, az arilcsoportok 6-14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoportok, amelyek adott esetben a következőkben definiált A szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek;
az aromás heterociklusos csoportok 5 tagú csoportok, amelyek gyűrűjükben 1 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, és a többi atomként szénatomot tartalmaznak; és az A szubsztituensek 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok; hidroxilcsoportok; halogénatomok; vagy az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkilamino-csoportok.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek alkalmasak az 5a-reduktáz magas szintjéből adódó rendellenességek, különösen a dülmirigy-megnagyobbodás megelőzésére vagy kezelésére. A találmány szerinti gyógyászati készítményekre az jellemző, hogy hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel tehát elsősorban az 5a-reduktáz magas szintjéből adódó rendellenességek, különösen a dülmirigy-megnagyobbodás kezelhető vagy előzhető meg emlősöknél, beleértve az embert is, úgy, hogy az emlősnek hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét vagy ezek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítményt adunk be.
HU 219 579 Β
Végül a találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely eljárást a későbbiekben részletesen ismertetni fogjuk.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, ha R1 és R2 jelentésében az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-6, előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, 2-metilbutil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoport, különösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- és hexilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4, előnyösebben 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, különösen előnyösnek a metil-, etil-, izopropil- és izobutilcsoportot, a leginkább előnyösnek pedig a metilcsoportot.
R1 a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált arilcsoportok, illetve R2 a korábbiakban definiált és a következőkben példákkal illusztrált aril- és aromás heterociklusos csoportok közül egy vagy több szubsztituenst hordozhat. Az ilyen szubsztituensek számát illetően nincs megkötés, kivéve azt a megkötést, amelyet a szubsztituálható helyzetek száma vagy térbeli gátlás támaszt. Általában azonban 1-3 szubsztituenst előnyösnek, 1 vagy 2 szubsztituenst előnyösebbnek és egyetlen szubsztituenst a leginkább előnyösnek tartunk. Ha kettő vagy több szubsztituens van jelen, akkor ezek azonosak lehetnek, vagy egymástól különbözhetnek.
Ha R1 vagy R2 jelentésében a szubsztituált alkilcsoportok szubsztituensként egy arilcsoportot hordoznak, akkor ez 6-14 gyűrűbeli szénatomot, előnyösen 6-10 szénatomot és különösen előnyösen 6 vagy 10 szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoport, azaz olyan aromás csoport, amely egy vagy több gyűrűt tartalmaz, és mindegyik gyűrűbeli atom szénatom. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, indenil-, Ι-naftil-, 2-naftil-, bifenilenil-, acenaftilenil-, fluorenil-, fenantril- és az antrilcsoportokat, amelyek közül a fenil- és a naftilcsoportok előnyösek, a fenilcsoport a leginkább előnyös. Az ilyen arilcsoportok helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált A szubsztituensek közül eggyel vagy többel helyettesítettek lehetnek. Szubsztituált csoportok esetén az A szubsztituensek számát illetően nincs megkötés, kivéve azt, amelyet a szubsztituálható helyzetek száma vagy az esetleges térbeli gátlás támaszt. Általában azonban előnyösen 1-4 ilyen szubsztituens, előnyösebben 1-3 ilyen szubsztituens és a leginkább előnyösen 1 vagy 2 ilyen szubsztituens lehet jelen. Ha 2 vagy több szubsztituens van, ezek azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek. Az ilyen A szubsztituensekre példaképpen a következőket említhetjük:
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például az R1 helyettesítő kapcsán felsorolt alkilcsoportok valamelyike;
1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, izopentiloxi-, neopentil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 1-etil-propoxi-, 4metoxi-pentil-oxi-, 3-metoxi-pentil-oxi-, 2-metoxipentil-oxi-, 1-metoxi-pentil-oxi-, 3,3-dimetil-butoxi-, 2,2-dimetil-butoxi-, 1,1-dimetil-butoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-, 1,3-dimetil-butoxi-, 2,3-dimetil-butoxi-, 2-etilbutoxi-, hexil-oxi- és izohexil-oxi-csoportok, amelyek közül a metoxi- és az etoxicsoport előnyös; hidroxilcsoportok;
halogénatomok, például a fluor-, klór-, bróm- és jódatom, amelyek közül a fluor-, klór- és a brómatom előnyös, a fluor- és a klóratom pedig a leginkább előnyös; és az alkilrészekben külön-külön 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoportok, például a dimetil-amino-, dietil-amino-, metil-etil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-, dipentil-amino-, dihexil-amino-, metil-butil-amino- és etil-propil-aminocsoportok, amelyek közül előnyösnek tartjuk az alkilrészekben 1 -4, különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó csoportokat.
A fentiekben felsorolt A szubsztituensek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, hidroxilcsoportokat, halogénatomokat és az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoportokat, különösen előnyösnek tartjuk a metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, hidroxi-, dimetil-amino-, dietilamino- és metil-etil-amino-csoportokat, és a leginkább előnyösnek a metil-, metoxi-, etoxi- és hidroxilcsoportokat, illetve a fluor- és a klóratomot.
Ha R2 jelentésében a szubsztituált alkilcsoportok szubsztituense egy aromás heterociklusos csoport, akkor az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a furil-, tienil- és pirrolilcsoportokat. Ezek közül előnyösnek tartjuk a furil- és a tienilcsoportot, a leginkább előnyösnek pedig a tienilcsoportot.
A találmány szerinti vegyületek sókat és észtereket képezhetnek. Az ilyen sók jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy azok alkalmasak gyógyászati célokra, azaz gyógyászatiig elfogadhatók, vagyis nem kevésbé hatásosak (vagy legalábbis elfogadhatatlan mértékben nem kevésbé hatásosak) vagy nem jobban toxikusak (vagy legalábbis elfogadhatatlan mértékben nem jobban toxikusak), mint a megfelelő alapvegyület. Ha azonban ezeket a vegyületeket más célokra, például más találmány szerinti vegyületek előállításában köztitermékekként hasznosítjuk, akkor még ez a megkötés sem érvényes.
A találmány szerinti vegyületek esetében az észtercsoportok azok, amelyek egy karboxilcsoporttá alakíthatók in vivő körülmények között. Az ilyen észtercsoportokra a következő példákat említhetjük:
1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például az R1 jelentése kapcsán felsoroltak;
1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó halogénalkil-csoportok, például a trifluor-metil-, 2,2,23
HU 219 579 Β trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2-fluor-etil-, 2-klóretil-, 2-jód-etil-, 3-klór-propil-, 4-fluor-butil- és 6jód-hexil-csoport, előnyösen a 2-hidroxi-etil-csoport; 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-csoportok, például a 2-hidroxi-etil-, 2,3dihidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 3,4-dihidroxibutil- és 4-hidroxi-butil-csoport, előnyösen a 2-hidroxi-etil-csoport;
az alkil- és alkoxirészekben külön-külön 1-6, előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- és alkoxi-alkoxi-alkil-csoportok, például a metoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil- és 2-metoxi-etoximetil-csoport, előnyösen a metoxi-metil-csoport; a fenacilcsoport;
az alkil- és alkoxirészekben külön-külön 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-alkil-csoportok, például a metoxi-karbonil-metil-csoport;
az alkilrészben 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó ciano-alkil-csoportok, például a ciano-metil- és a 2-ciano-etil-csoport;
az alkilrészekben 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-metil-csoportok, például a metil-tio-metil- és az etil-tio-metil-csoport; az arilrészben 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó aril-tio-metil-csoportok, amelyek adott esetben a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált C szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesítve lehetnek, így például a fenil-tio-metil- és a naftil-tio-metil-csoport; az alkilrészekben külön-külön 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-alkil-csoportok, amelyeknél az alkilszulfonilrész adott esetben legalább egy halogénatommal helyettesített lehet, így például a 2-(metánszulfonil)-etil- és a 2-(trifluor-metánszulfonil)-etil-csoport;
arilszulfonil-alkil-csoportok, amelyek arilrésze 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz és adott esetben szubsztituálva lehet a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált C szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel, illetve alkilrésze 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, így például a 2-(benzolszulfonil)-etil- és a 2-(toluolszulfonil)-etil-csoport;
aralkilcsoportok, amelyek arilrésze 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz és adott esetben szubsztituálva van a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált C szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel, illetve alkilrésze 1-5, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaz, például a benzil-, naftil-metil-, difenil-metil-, tritil-, 6-fenil-hexil-, 4-metil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 3,4,5-trimetil-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-klór-benzil- és 4bróm-benzil-csoport, előnyösen olyan aralkilcsoportok, amelyek arilrésze fenilcsoport és alkilrésze 1-6, előnyösebben 1-3 szénatomot tartalmaz, különösen előnyösen a benzil-, 4-metil-benzil-, 4-klórbenzil- és a 4-bróm-benzil-csoport;
arilcsoportok, így például a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált arilcsoportok, amelyek szubsztituensek lehetnek R1 és R2 jelentésében a szubsztituált alkilcsoportokon;
-SiRaRbRc általános képletű szililcsoportok, mely képletben Ra, Rb és Rc - melyek azonosak vagy eltérőek lehetnek - közül 1, 2 vagy 3 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot (például az R1 jelentése kapcsán felsorolt alkilcsoportok valamelyikét), és így Ra, Rb és Rc közül 2,1 vagy 0 arilcsoportot, például az R1 és R2 jelentésében említett szubsztituált alkilcsoportok szubsztituenseiként definiált és példákkal illusztrált arilcsoportot jelent; az ilyen szililcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a trimetilszilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, metil-diterc-butil-szilil-, triizopropil-szilil-, metil-difenilszilil-, izopropil-difenil-szilil-, butil-difenil-szililés fenil-diizopropil-szilil-csoportot, előnyösen a trimetil-szilil-, t-butil-dimetil-szilil- és metil-difenilszilil-csoportot;
az alkanoil- és az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkil-csoportok, előnyösen az alkilrészben 1-4 és az alkanoilrészben 1-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkil-csoportok, például a formil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oximetil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, valeriloxi-metil-, izovaleril-oxi-metil-, hexanoil-oxi-metil-, l-(formil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, l-(propionil-oxi)etil-, l-(butiril-oxi)-etil-, l-(pivaloil-oxi)-etil-, l-(valeril-oxi)-etil-, l-(izovaleril-oxi)-etil-, l-(hexanoiloxi)-etil-, 2-(formil-oxi)-etil-, 2-acetoxi-etil-, 2-(propionil-oxi)-etil-, 2-(butiril-oxi)-etil-, 2-(pivaloil-oxi)etil-, 2-(valeril-oxi)-etil-, 2-(izovaleril-oxi)-etil-, 2(hexanoil-oxi)-etil-, l-(formil-oxi)-propil-, 1-acetoxipropil-, l-(propionil-oxi)-propil-, l-(butiril-oxi)-propil-, l-(pivaloil-oxi)-propil-, l-(valeril-oxi)-propil-, l-(izovaleril-oxi)-propil-, l-(hexanoil-oxi)-propil-, 1acetoxi-butil-, l-(propionil-oxi)-butil-, l-(butiriloxi)-butil-, l-(pivaloil-oxi)-butil-, 1-acetoxi-pentil-, l-(propionil-oxi)-pentil-, l-(butiril-oxi)-pentil-, l-(pivaloil-oxi)-pentil- és l-(pivaloil-oxi)-hexil-csoport, előnyösen a formil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, l-(formil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, l-(propionil-oxi)etil-, l-(butiril-oxi)-etil- és l-(pivaloil-oxi)-etil-csoport, különösen előnyösen az acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, l-(propionil-oxi)-etil-, l-(butiril-oxi)etil- és l-(pivaloil-oxi)-etil-csoport, a leginkább előnyösen a pivaloil-oxi-metil- és l-(pivaloil-oxi)-etilcsoport;
cikloalkán-karbonil-oxi-alkil-csoportok, amelyek cikloalkánrésze 5-7, előnyösen 5 vagy 6 szénatomot és alkilrésze 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz (például az alkilrész az R1 jelentése kapcsán felsorolt alkilcsoportok valamelyike lehet), így például a ciklopentán-karbonil-oxi-metil-, ciklohexán-karbonil-oxi-metil-, 1 -(ciklopentán-karboniloxi)-etil-, l-(ciklohexán-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklopentán-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklohexán-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklopentán-karbonil-oxi)-bu4
HU 219 579 Β til-, l-(ciklohexán-karbonil-oxi)-butil-, cikloheptán-karbonil-oxi-metil-, l-(cikloheptán-karboniloxi)-etil-, l-(cikloheptán-karbonil-oxi)-propil- és 1(cikloheptán-karbonil-oxi)-butil-csoport, előnyösen a ciklopentán-karbonil-oxi-metil-, ciklohexán-karbonil-oxi-metil-, 1 -(ciklopentán-karbonil-oxi)-etilés 1 -(ciklohexán-karbonil-oxi)-etil-csoport; az alkil- és az alkoxirészekben külön-külön 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karboniloxi-alkil-csoportok, például a metoxi-karbonil-oximetil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karboniloxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxikarbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, pentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, hexil-oxi-karboniloxi-metil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(propoxi-kaibonil-oxi)-etil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(butoxi-karbonil-oxi)etil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(pentil-oxikarbonil-oxi)-etil-, l-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 2(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(etoxi-karbonil-oxi)etil-, 2-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(izopropoxikarbonil-oxi)-etil-, 2-(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(pentil-oxi-karboniloxi)-etil-, 2-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(metoxikarbonil-oxi)-propil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1(izobutoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(pentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1(metoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)butil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(izopropoxikarbonil-oxi)-butil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1(izobutoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(metoxi-karboniloxi)-pentil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-pentil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-hexil- és l-(etoxi-karbonil-oxi)-hexil-csoport, előnyösen a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karboniloxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(metoxikarbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxietil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1(etoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(propoxi-karboniloxi)-propil-, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1(butoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(izobutoxi-karboniloxi)-propil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(etoxikarbonil-oxi)-butil-, 1 -(propoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(butoxi-karbonil-oxi)-butil- és l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-butil-csoport, különösen előnyösen metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oximetil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-etil- és l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport, és a leginkább előnyösen a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oximetil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(metoxikarbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil- és 1(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport; cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportok, amelyek cikloalkilrésze 5-7, előnyösen 5 vagy 6 szénatomot és alkilrésze 1 -6, előnyösen 1 -4 szénatomot tartalmaz (az alkilrész például az R1 jelentése kapcsán példaszerűen felsorolt alkilcsoportok valamelyike lehet), így például a ciklopentil-oxi-karbonil-oximetil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)propil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(ciklohexiloxi-karbonil-oxi)-butil-, cikloheptil-oxi-karboniloxi-metil-, l-(cikloheptil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1(cikloheptil-oxi-karbonil-oxi)-propil- és l-(cikloheptil-oxi-karbonil-oxi)-butil-csoport, előnyösen ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxikarbonil-oxi-metil-, l-(ciklopentil-oxi-karboniloxi)-etil- és l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-csoport;
(5-aril- vagy 5-alkil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoportok, amelyeknél az arilrész 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz, és adott esetben a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált C szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített lehet, illetve az alkilrész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz (így például az R1 jelentése kapcsán a korábbiakban példákkal illusztrált alkilcsoportok bármelyike lehet), például az (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, [5-(4-metil-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-fluorfenil)-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-klór-fenil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metil-, (5-metil-2(oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-etil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-propil-2-oxo-l,3-dioxolén4-il)-metil-, (5-izopropil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)metil- és (5-butil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport, előnyösen az (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén4-il)-metil-, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és (5-etil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport, és a leginkább előnyösen az (5-metil-2-oxol,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport; és ftalidilcsoport. Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat; benzilcsoportokat, 1-3 szubsztituenst, éspedig a metil-, etil-, metoxi- és etoxicsoportokat, illetve fluor- és klóratomok közül megválasztott szubsztituenst hordozó benzilcsoportokat; a difenil-metil-csoportot; a naftil-metil-csoportokat; az alkanoilrészben 1-5 szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoportokat; a cikloalkilrészben 5-7 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkil-csoportokat; az alkoxi- és alkilrészben külön-külön 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportokat; a cikloalkilrészben 5-7 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportokat; az (5-fenil- vagy 5-alkil-2-oxo-l,3-di5
HU 219 579 Β oxolén-4-il)-metil-csoportokat, amelyeknél az alkilrész 1-4 szénatomot tartalmaz; és a ftalidilcsoportot.
Még előnyösebb észtercsoportok közé tartoznak az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; a benzilcsoport; az alkanoilrészben 1-5 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxialkil-csoportok; a cikloalkilrészben 5-7 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkil-csoportok; az alkoxirészben 1-4 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportok; a cikloalkilrészben 5-7 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportok; az (5-fenil-, 5metil- vagy 5-etil-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport; és a ftalidilcsoport.
A leginkább előnyös észtercsoportok közé tartozik a metilcsoport, etilcsoport, pivaloil-oxi-metil-csoport, etoxi-karbonil-oxi-metil-csoport, l-(etoxi-karboniloxi)-etil-csoport, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-csoport, l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport, (5-metil-2oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport és a ftalidilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek tehát sót is képezhetnek. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk alkálifémekkel, így például nátriummal, káliummal vagy lítiummal képzett sókat; alkáliföldfémekkel, például báriummal vagy kalciummal képzett sókat; egy más fémmel, például magnéziummal vagy alumíniummal képzett sókat; ammóniumsókat; szerves bázisokkal, így például trietil-aminnal, diizopropil-aminnal, ciklohexilaminnal, diciklohexil-aminnal és guanidinnel képzett sókat; és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sókat. Ha a találmány szerinti vegyület egy bázikus csoportot, például aminocsoportot tartalmaz molekulájában, akkor savaddíciós sót is képezhet. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakat, különösen hidrogén-halogéneket (így például hidrogén-fluoridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot vagy hidrogén-kloridot), illetve salétromsavat, szénsavat, kénsavat vagy foszforsavat tartalmazó sókat; rövid szénláncú alkánszulfonsavakat, például metánszulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat vagy etánszulfonsavat tartalmazó sókat; arilszulfonsavakat, például benzolszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat tartalmazó sókat; szerves karbonsavakat, például ecetsavat, fumársavat, borkősavat, oxálsavat, maleinsavat, almasavat, borostyánkősavat, benzoesavat, mandulasavat, aszkorbinsavat, tejsavat, glükonsavat vagy citromsavat tartalmazó sókat; és aminosavakat, például glutaminsavat vagy aszparaginsavat tartalmazó sókat.
Általában előnyösnek tartjuk, ha a találmány szerinti vegyületeknél R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a korábban megadott.
Az -NR'R2 általános képletű csoportra előnyös példaképpen a következő csoportokat említhetjük: benzilamino-, (2-, 3- vagy 4-metil-benzil)-amino-, (2-, 3- vagy 4-metoxi-benzil)-amino-, (2-, 3- vagy 4-fluor-benzil)amino-, (2-, 3- vagy 4-klór-benzil)-amino-, fenetil-amino-, (2-, 3- vagy 4-metil-fenetil)-amino-, (2-, 3- vagy 4metoxi-fenetil)-amino-, (2-, 3- vagy 4-fluor-fenetil)amino-, (2-, 3- vagy 4-klór-fenetil)-amino-, (3-fenil-propil)-amino-, l-metil-l-(fenil-etil)-amino-, [1-metil-l(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-1-(2-,
3- vagy 4-metoxi-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-1-(2-, 3vagy 4-fluor-fenil)-etil]-amino-, [l-metil-l-(2-, 3- vagy
4- klór-fenil)-etil]-amino-, [l-metil-l-(2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-1-(2-, 3- vagy 4-dimetil-amino-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-1-(2-, 3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- vagy 3,6-dimetoxi-fenil)-etil]-amino-, (l,l-dimetil-2-fenil-etil)-amino-, [l,l-dimetil-2-(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-etil]-amino-, [l,l-dimetil-2-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-etil]-amino-, [l,l-dimetil-2-(2-, 3- vagy 4-fluor-fenil)-etil]-amino-, [l,l-dimetil-2-(2-, 3vagy 4-klór-fenil)-etil]-amino-, benzhidril-amino-, [(2-, 3- vagy 4-), (2’-, 3’- vagy 4’-)-dimetil-benzhidril]-amino-, [(2-, 3- vagy 4-), (2’-, 3’- vagy 4’-)-dimetoxi-benzhidrilj-amino-, [(2-, 3- vagy 4-), (2’-, 3’- vagy 4’-)-difluor-benzhidrilj-amino-, [(2-, 3- vagy 4-), (2’-, 3’- vagy 4’-)-dihidroxi-benzhidril]-amino-, [(2-, 3- vagy 4-), (2’-, 3’- vagy 4’-)-di(dimetil-amino)-benzhidril]-amino-, (2-, 3- vagy 4-metil-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-metoxi-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-fluor-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-klór-benzhidril)-amino-, (2-,
3- vagy 4-hidroxi-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4dimetil-amino-benzhidril)-amino-, (1,1 -difenil-etil)-amino-, (l,2-difenil-etil)-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-l-fenil-etil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)l-fenil-etil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-fluor-fenil)-lfenil-etil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-klór-fenil)-l-feniletil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil)-l-feniletil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-dimetil-amino-fenil)-l(fenil-etilj-amino-, [1-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]-amino-, (l-metil-l,2-difenil-etil)-amino-, (2,2difenil-etil)-amino-, (1 -benzil-4-fenil-butil)-amino-, (l,l-difenil-etil)-amino-, [1-(2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil)-l-fenil-etil]-amino-, [1-(2-, 3- vagy 4-dimetil-amino-fenil)-l-fenil-etil]-amino-, tritil-amino-, [(2-, 3- vagy
4- )-, (2’-, 3’- vagy 4’-)-, (2”-, 3”- vagy 4”-)-trimetiltritilj-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’- vagy 4’-)-, (2”-, 3”- vagy 4”-(trifluor-tritil]-amino-, (l-benzil-2-fenil-etil)-amino-, (1 -benzil-1 -metil-2-fenil-etil)-amino-, (1,3-difenil-propil)-amino-, (1,4-difenil-butil)-amino-, (l-metil-3,3-difenil-propil)-amino-, N-benzil-N-metilamino-, N-benzil-N-etil-amíno-, N-benzil-N-izopropilamino-, Ν-benzil-N-izobutil-amino-, N-benzil-N-butilamino-, N-(2-, 3- vagy 4-fluor-benzil)-N-izopropil-amiηο-, N-(2-, 3- vagy 4-klór-benzil)-N-izopropil-amino-, N-(2-, 3- vagy 4-metil-benzil)-N-izopropil-amino-, N(2-, 3- vagy 4-metoxi-benzil)-N-izopropil-amino-, N(2-, 3- vagy 4-hidroxi-benzil)-N-izopropil-amino-, N,Ndibenzil-amino-, N-benzil-N-(2-, 3- vagy 4-metoxibenzil)-amino-, Ν-benzil-N-fenil-etil-amino-, N-benzilN-( 1 -(fenil-etil)-amino-, N-benzil-N-(1 -metil-1 -feniletil)-amino-, Ν,Ν-difenil-etil-amino-, N,N-bisz(l-feniletil)-amino-, N-benzil-N-(3-fenil-propil)-amino-, (2vagy 3-furil-metil)-amino-, (2- vagy 3-tienil-metil)-amino-, (2-, 3- vagy 4-pirrolil-metil)-amino-, [2-(2- vagy 3furil)-etil]-amino-, [2-(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [3(2- vagy 3-furil)-propil]-amino-, [3-(2- vagy 3-tienil)propilj-amino-, (bisz(2- vagy 3-furil)-metil)-amino-,
HU 219 579 Β (bisz(2- vagy 3-tienil)-metil)-amino-, [l,l-bisz(2- vagy 3-fúril)-etil]-amino-, [l,l-(bisz(2- vagy 3-tienil)-etil]amino-, [l-(2- vagy 3-furil)-l-metil-etil]-amino-, [l-(2vagy 3-tienil)-l-metil-etil]-amino-, [l-(2- vagy 3-furil)2- vagy 3-furil)-etil]-amino-, [l-(2- vagy 3-tienil)-2-(2vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [l-(2- vagy 3-furil)-2-feniletil]-amino-, [l-(2- vagy 3-fúril)-2-(2-, 3- vagy 4-metilfenil)-etil]-amino-, [2-fenil-l-(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [l-(fenil-2-(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [2-(2-, 3vagy 4-metil-fenil)-l-(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [2(2-, 3- vagy 4-klór-fenil)-l-(2- vagy 3-tienil-etil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-fluor-fenil)-l-(2- vagy 3-tienil)etil)-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-l-(2- vagy
3- tienil)-etil]-amino-, N-(2- vagy 3-fúril-metil)-N-(2vagy 3-fiiril-metil)-amino-, N-(2- vagy 3-tienil-metil)N-(2- vagy 3-tienil-metil)-amino-, [1-(2-, 3- vagy 4fluor-fenil)-2-(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, N-benzilN-(2- vagy 3-fúril-metil)-amino-, N-benzil-N-(2- vagy 3-tienil-metil)-amino-, (2-hidroxi-1,2-difenil-etil)-amino-, Ν’,Ν’-difenil-hidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-metilfenil)-N’-fenil-hidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-metoxifenil)-N’-fenil-hidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-klór-fenil)Ν’-fenil-hidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-fluor-fenil)-N’-fenil-hidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil)-N’-fenilhidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-dimetil-amino-fenil)-N’fenil-hidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-N’-(2-,
3- vagy 4-metil-fenil)-hidrazino- és N’-(2-, 3- vagy 4metoxi-fenil)-N’-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-hidrazinocsoport.
Még inkább előnyösek a következő -NRJ-R2 általános képletű csoportok: (l-metil-l-fenil-etil)-amino-, [1-metil-1-(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-etil]-amino-, [1metil-l-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-etil]-amino-, [1metil-1-(2-, 3- vagy 4-fluor-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-l-(2-, 3- vagy 4-klór-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-l(2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-l(2-, 3- vagy 4-dimetil-amino-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-l-(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- vagy 3,6-dimetoxifenil)-etil]-amino-, (l,l-dimetil-2-fenil-etil)-amino-, benzhidril-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’- vagy 4’-)dimetil-benzhidril]-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’vagy 4’-)-dimetoxi-benzhidril]-amino-, (2-, 3- vagy
4- )-, (2’-, 3’- vagy 4’-)-difluor-benzhidril)-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’- vagy 4’-)-dihidroxi-benzhidril]-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’- vagy 4’-)di(dimetil-amino)-benzhidril]-amino-, (2-, 3- vagy 4metil-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-metoxi-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-fluor-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-klór-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4hidroxi-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-dimetil-amino-benzhidril)-amino-, (l,l-difenil-etil)-amino-, (1,2difenil-etil)-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-klór-fenil)-l-fenil-etil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-fluor-fenil)-l-feniletil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-l-fenil-etil]amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-l-fenil-etil]amino-, [2-(2-,3- vagy 4-hidroxi-fenil)-l-fenil-etil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-dimetil-amino-fenil)-l-fenil-etil]amino-, [1-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-2-fenil-etil]amino-, (l-metil-l,2-difenil-etil)-amino-, (2,2-difeniletil)-amino-, (l,l-difenil-etil)-amino-, [1-(2-, 3- vagy
4-hidroxi-fenil)-l-fenil-etil]-amino-, [1-(2-, 3- vagy 4dimetil-amino-fenil)-l-fenil-etil)-amino-, tritil-amino-, (l-benzil-2-fenil-etil)-amino-, (1-benzil-l-metil-2-fenil-etil)-amino-, N-benzil-N-metil-amino-, N-benzil-Netil-amino-, Ν-benzil-N-izopropil-amino-, N-benzil-Nizobutil-amino-, Ν-benzil-N-t-butil-amino-, N-(2-, 3vagy 4-fluor-benzil)-N-izopropil-amino-, N-(2-, 3vagy 4-klór-benzil)-N-izopropil-amino-, N-(2-, 3- vagy 4-metil-benzil)-N-izopropil-amino-, N-(2-, 3- vagy 4metoxi-benzil)-N-izopropil-amino-, N-(2-, 3- vagy 4hidroxi-benzil)-N-izopropil-amino-, N,N-dibenzil-amino-, N-benzil-N-(2-, 3- vagy 4-metoxi-benzil)-amino-, [bisz(2- vagy 3-fiiril)-metil]-amino-, [bisz(2- vagy 3tienil)-metil]-amino-, [l,l-(bisz(2- vagy 3-tienil)-etil]amino-, [l-(2- vagy 3-tienil)-l-metil-etil]-amino-, [1(2- vagy 3-fúril)-l-metil-etil]-amino-, [l-(2- vagy 3-fúril)-2-(2- vagy 3-furil)-etil]-amino-, [l-(2- vagy 3-fúril)-l-metil-etil]-amino-, [l-(2- vagy 3-tienil)-2-(2vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [l-(2- vagy 3-furil)-2-feniletil]-amino-, [2-fenil-l-(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [l-(fenil-2-(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [2-(2-, 3vagy 4-metil-fenil)-l-(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-klór-fenil)-l-(2- vagy 3-tienil)-etil]amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-fluor-fenil)-l-(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-l-(2vagy 3-tienil)-etil]-amino-, N-(2- vagy 3-tienil-metil)N-(2- vagy 3-tienil-metil)-amino-, [1-(2-, 3- vagy 4fluor-fenil)-2-(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, Ν’,Ν’-difenil-hidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-N’-fenil-hidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-N’-fenilhidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-klór-fenil)-N’-fenil-hidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-fluor-fenil)-N’-fenil-hidraziηο-, N’-(2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil)-N’-fenil-hidraziηο-, N’-(2-, 3- vagy 4-dimetil-amino-fenil)-N’-fenilhidrazino-, N’-(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-N’-(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-hidrazino- és N’-(2-, 3- vagy 4-metoxifenil)-N’-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-hidrazino-csoport.
Sokkal inkább előnyösek a következő -NRJR2 általános képletű csoportok: (l-metil-l-fenil-etil)-amino-, [l-metil-l-(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-etil]-amino-, [1metil-l-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-etil]-amino-, [1metil-l-(3-, 4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-1-(2-, 3- vagy 4-fluor-fenil)-etil]-amino-, [1metil-l-(2-, 3- vagy 4-klór-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-1-(2-, 3- vagy 4-hidroxi-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-l-(2-, 3- vagy 4-dimetil-amino-fenil)-etil]-amino-, (l,l-dimetil-2-fenil-etil)-amino-, benzhidril-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’- vagy 4’-)-dimetil-benzhidril]-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’- vagy 4’-)-dimetoxi-benzhidril]-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’vagy 4’-)-difluor-benzhidril]-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’- vagy 4’-)-diklór-benzhidril]-amino-, (2-, 3vagy 4-metil-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-metoxi-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-fluor-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-klór-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-hidroxi-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4dimetil-amino-benzhidril)-amino-, (1,1 -difenil-eti 1)amino-, (l,2-difenil-etil)-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4klór-fenil)-l-fenil-etil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-fluorfenil)-l-fenil-etil]-amino-, [2-(2-,3- vagy 4-metil-fe7
HU 219 579 Β nil)-l-fenil-etil]-amino-, [2-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-l-fenil-etil]-amino-, Ν,Ν-dibenzil-amino-, N-(2-, 3- vagy 4-fluor-benzil)-N-(2-, 3- vagy 4-fluor-benzil)amino-, N-(2-, 3- vagy 4-etil-benzil)-N-(2-, 3- vagy 4metil-benzil)-amino-, N-(2-, 3- vagy 4-metoxi-benzil)N-(2-, 3- vagy 4-metoxi-benzil)-amino-, [l-(2- (vagy
3- tienil)-l-(2- vagy 3-tienil)-metil]-amino-, [2-fenil-l(2- vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [l-metil-l-(2- vagy 3tienil)-etil]-amino-, [l-metil-l-(2-(vagy 5-metil-2(vagy 3-tienil)-etil]-amino-, [ 1-inetil-1-(2- vagy 3-furil-etil]-amino-, Ν’,Ν’-difenil-hidrazino-, N’-(2-, 3vagy 4-metoxi-fenil)-N’-fenil-hidrazino-, N’-(2-, 3vagy 4-fluor-fenil)-N’-fenil-hidrazino- és N’-(2-, 3vagy 4-metoxi-fenil)-N’-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)hidrazino-csoport.
A leginkább előnyösek a következő -NR>R2 általános képletű csoportok: (l-metil-l-fenil-etil)-amino-, [1metil-1-(2-, 3- vagy 4-metil-fenil)-etil]-amino-, [1-metil1-(2-, 3- vagy 4-metoxi-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-l(3,4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-l(2-, 3- vagy 4-fluor-fenil)-etil]-amino-, [l-metil-l-(2-, 3vagy 4-klór-fenil)-etil]-amino-, [l-metil-l-(2-, 3- vagy
4- hidroxi-fenil)-etil]-amino-, [1-metil-1-(2-, 3- vagy 4dimetil-amino-fenil)-etil]-amino-, (1,1 -dimetil-2-feniletil)-amino-, benzhidril-amino-, [(2-, 3- vagy 4-), (2’-, 3’- vagy 4’-)-dimetil-benzhidril]-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’- vagy 4 ’-)-dimetoxi-benzhidril]-amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’- vagy 4’-)-difluor-benzhidril]amino-, [(2-, 3- vagy 4-)-, (2’-, 3’- vagy 4’-)-diklór-benzhidril]-amino-, (2-, 3- vagy 4-metil-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4-metoxi-benzhidril)-amino-, (2-, 3- vagy 4hidroxi-benzhidril)-amino-, (l,l-difenil-etil)-amino- és [l-metil-l-(2- vagy 3-tienil)-etil)-amino- és [1-metil-l(2- vagy 3-ffiril)-etil]-amino-csoport.
A találmány szerinti vegyületek a szubsztituenscsoportok jellegétől függően egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak molekulájukban, és ilyenkor optikai izomereket képezhetnek. Bár az összes ilyen izomert egyetlen általános képlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány kiteljed mind az egyes, elkülönített izomerekre, mind ezek elegyeire, beleértve a racemátokat is. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok; másrészt ha izomerek elegyét állítjuk elő, akkor az egyes izomerek hagyományos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és fiziológiásán lehidrolizálható észtereik, amelyek képletében (i) R1 jelentése hidrogénatom;
benzilcsoport;
(ii) R2 jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként 1 vagy 2 fenilcsoportot, helyettesített fenilcsoportot, tienilcsoportot vagy furilcsoportot hordoz, és a fenilcsoport helyettesítője vagy helyettesítői
1-4 szénatomos alkilcsoportok, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, halogénatomok, az egyes alkilrészekben 1 -4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoportok és hidroxilcsoportok; vagy difenil-amino-csoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és fiziológiásán lehidrolizálható észtereik, amelyek képletében (ifi) R1 jelentése hidrogénatom; vagy benzilcsoport;
(iv) R2 jelentése szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben felsorolt szubsztituensek közül 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz:
fenilcsoportok;
helyettesített fenilcsoportok, amelyek szubsztituensként a következőkben definiáltak közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoznak: metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, hidroxi-, dimetil-amino- és dietil-amino-csoportok, és fluor-, klór- és brómatomok;
furilcsoportok; tienilcsoportok; és difenil-amino-csoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és fiziológiásán lehidrolizálható észtereik, amelyek képletében (v) R* jelentése hidrogénatom és (vi) R2 jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben felsorolt szubsztituensek közül 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz:
fenilcsoportok;
helyettesített fenilcsoportok, amelyek szubsztituensként a következőkben definiáltak közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoznak: metil-, metoxi-, hidroxi- és dimetil-aminocsoportok, és fluor- és klóratomok;
furilcsoportok és tienilcsoportok; vagy difenil-amino-csoport.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és fiziológiásán lehidrolizálható észtereik, amelyek képletében (vii) R1 jelentése benzilcsoport, és (viii) R2 jelentése olyan benzilcsoport, amely fenilgyűrűjén szubsztituensként a következőkben definiáltak közül legalább egyet hordoz: metil-, metoxi- és hidroxilcsoport, és fluor- és klóratomok.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és fiziológiásán lehidrolizálható észtereik, amelyek képletében (ix) R1 jelentése hidrogénatom és (x) R2 jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben felso8
HU 219 579 Β rolt szubsztituensek közül 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz:
fenilcsoportok;
helyettesített fenilcsoportok, amelyek szubsztituensként a következőkben definiáltak közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoznak: metil-, metoxi-, hidroxi- és dimetil-aminocsoportok, és fluor- és klóratomok; furilcsoportok és tienilcsoportok; vagy difenil-amino-csoport.
A leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és fiziológiásán lehidrolizálható észtereik, amelyek képletében (xi) R1 jelentése hidrogénatom és (xii) R2 jelentése szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben felsorolt szubsztituensek közül 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz:
fenilcsoportok;
helyettesített fenilcsoportok, amelyek szubsztituensként a következőkben definiáltak közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoznak: metil-, metoxi- és hidroxicsoportok, és fluor- és klóratomok;
furilcsoportok és tienilcsoportok, vagy difenil-amino-csoport.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példa5 ként megemlítjük azokat, amelyek (I) általános képletében R1, R2 és R3 jelentése a következő 1. táblázatban megadott. Ebben a táblázatban a következő rövidítéseket használjuk:
Ac acetilcsoport
10 Bu butilcsoport
Bz benzilcsoport
Bzhy benzhidrilcsoport
Et etilcsoport
Für furilcsoport
15 Me metilcsoport
Mód (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- csoport
Ph fenilcsoport
Phth ftalidilcsoport
20 Piv pivaloilcsoport
Pr propilcsoport
iPr izopropilcsoport
Thi tienilcsoport
1. táblázat
A vegyület száma R1 R2 R3
1. H 1,2-diPhEt COOH
2. H Bzhy COOH
3. H 1,1-diPhEt COOH
4. Bz Bz COOH
5. H l,2-di(2-Thi)Et COOH
6. H l,2-bisz(4-FPh)Et COOH
7. H l,2-bisz(4-MePh)Et COOH
8. H l,2-bisz(4-MeOPh)Et COOH
9. H l,2-bisz(4-ClPh)Et COOH
10. H di(2-Thi)CH- COOH
11. H 1,2-di(2-Thi)Et COOMe
12. H bisz(4-FPh)CH- COOH
13. H bisz(4-MePh)CH- COOH
14. H bisz(4-MeOPh)CH COOH
15. H 2-(4-MeOPh)-l-(2-Thi)Et COOH
16. H 2-(4-FPh)-l-(2-Thi)Et COOH
17. H 2-(4-MePh)-l-(2-Thi)Et COOH
18. H 2-(4-ClPh)-l-(2-Thi)Et COOH
19. H l-(2-Fur)-2-PhEt COOH
20. H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COOH
21. H di(3-Thi)CH- COOH
22. H 2-(4-MePh)-l-PhEt COOH
23. H 2-(4-FPh)-l-(4-MePh)Et COOH
HU 219 579 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 R3
24. H 2-(4-MeOPh)-l-PhEt COOH
25. H 2-(4-FPh)-1 -(4-MeOPh)Et COOH
26. H Ι-Βζ-4-PhBu COOH
27. H 4-ClBzhy COOH
28. H 4-MeOBzhy COOH
29. H 4-FBzhy COOH
30. H 4-F-4’-MeOBzhy COOH
31. H 4-MeBzhy COOH
32. H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COOMe
33. H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COOCHjOPiv
34. H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt
35. H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COOMod
36. H 2-Ph-l-(2-Thi)Et COONa
37. H 1,1-diBzEt COOH
38. H l,l-di(2-Thi)Et COOH
39. H l,l-di(2-Thi)Et COOMe
40. H l,l-di(2-Thi)Et COOCH2OPív
41. H l,l-di(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt
42. H l,l-di(2-Thi)Et COOMod
43. H l,l-di(2-Thi)Et COONa
44. H Bzhy COOMe
45. H Bzhy COOCH2OPiv
46. H Bzhy COOCH(Me)OCOOEt
47. H Bzhy COOMod
48. H Bzhy COONa
49. H 1,2-diPhEt COOEt
50. H 1,2-diPhEt COOCH2OPiv
51. H 1,2-diPhEt COOCH(Me)OCOOEt
52. H 1,2-diPhEt COOMod
53. H 1,2-diPhEt COONa
54. H 1,2-diPhEt COOPhth
55. H 1,1-diPhEt COOMe
56. H 1,1-diPhEt COOEt
57. H 1,1-diPhEt COOCHjOPiv
58. H 1,1-diPhEt COOCH(Me)OCOOEt
59. H 1,1-diPhEt COOMod
60. H 1,1-diPhEt COOPhth
61. H 1,1-diPhEt COONa
62. H 1-Bz-l-PhEt COOH
63. H 1,2-diPhPr COOH
64. 4-HOBz 4-HOBz COOH
65. 4-FBz 4-FBz COOH
HU 219 579 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 R3
66. H 1-Me-l-PhEt COOH
67. H l-Me-l-(2-Thi)Et COOH
68. H l-Me-l-(2-Thi)Et COOMe
69. H l-Me-l-(2-Thi)Et COOCH2OPiv
70. H l-Me-l-(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt
71. H l-Me-l-(2-Thi)Et COOMod
72. H 1-Me-l-PhEt COOMe
73. H 1-Me-l-PhEt COOCH2OPiv
74. H 1-Me-l-PhEt COOCH(Me)OCOOEt
75. H 1-Me-l-PhEt COOMod
76. H l,l-diMe-2-PhEt COOH
77. H l-Me-l-(4-HOPh)Et COOH
78. H l-Me-l-(4-FPh)Et COOH
79. H l-Me-l-(4-NMe2Ph)Et COONa
80. H di(2-Fur)CH- COOH
81. H 4,4’-diHOBzhy COOH
82. H 1,2-bisz(4-HOPh)Et COOH
83. H l,2-bisz(4-HOPh)-l-MeEt COOH
84. ÍPr Bz COOH
85. Et Bz COOH
86. Me Bz COOH
87. iBu Bz COOH
88. iPr 4-FBz COOH
89. iPr 4-ClBz COOH
90. iPr 4-MeBz COOH
91. ÍPr 4-MeOBz COOH
92. iPr 4-HOBz COOH
93. 2-ThiMe 2-ThiMe COOH
94. 2-ThiMe Bz COOH
95. H Bzhy COOEt
96. H Bzhy COOCH2OPiv
97. H Bzhy COOCH(Me)OCOOEt
98. H Bzhy COOMod
99. H Bzhy COONa
100. Bz Bz COOMe
101. Bz Bz COOEt
102. H di(2-Thi)CH- COOMe
103. H di(2-Thi)CH- COOEt
104. H di(2-Thi)CH- COOCH2OPiv
105. H di(2-Thi)CH- COOCH(Me)OCOOEt
106. H di(2-Thi)CH COOMod
107. H di(2-Thi)CH- COONa
HU 219 579 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 R3
108. H 2-(4-MePh)-l-PhEt COOMe
109. H 2-(4-MePh)-l-PhEt COOEt
110. H 2-(4-MePh)-l-PhEt COOCH2OPív
111. H 2-(4-MePh)-l-PhEt COOCH(Me)OCOOEt
112. H 2-(4-MePh)-l-PhEt COOMod
113. H 2-(4-MePh)-l-PhEt COONa
114. H 1,1-diPhEt COOMe
115. H 1-Me-l-PhEt COOEt
116. H 1-Me-l-PhEt COOCH2OPív
117. H 1-Me-l-PhEt COOCH(Me)OCOOEt
118. H 1-Me-l-PhEt COOMod
119. H 1-Me-l-PhEt COONa
120. H l-Me-l-(2-Thi)Et COOEt
121. H l-Me-l-(2-Thi)Et COOCHjOPiv
122. H l-Me-l-(2-Thi)Et COOCH(Me)OCOOEt
123. H l-Me-l-(2-Thi)Et COOMod
124. H l-Me-l-(2-Thi)Et COONa
125. H l,l-diMe-2-PhEt COOMe
126. H 4,4’-diMeOBzhy COOMe
127. H 4-HOBzhy COOH
128. H 4-HOBzhy COOMe
129. H 4-HOBzhy COOEt
130. H 4-HOBzhy COOCH2OPív
131. H 4-HOBzhy COOCH(Me)OCOOEt
132. H 4-HOBzhy COOMod
133. H 4-HOBzhy COONa
134. H 4-MeOBzhy COOEt
135. H 4-MeOBzhy COONa
136. H 4-MeOBzhy COOMe
137. H 4-MeOBzhy COOCH2OPÍv
138. H 4-MeOBzhy COOCH(Me)OCOOEt
139. H 4-MeOBzhy COOMod
140. H 4-ClBzhy COOH
141. H 4-ClBzhy COOMe
142. H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COOH
143. H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COOMe
144. H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COOEt
145. H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COOCHjOPiv
146. H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COOCH(Me)OCOOEt
147. H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COOMod
148. H l-(4-MeOPh)-l-MeEt COONa
149. H !-(3,5-diMeOPh)-l-MeEt COOH
HU 219 579 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 R3
150. H l-(3,5-diMeOPh)-l-MeEt COOMe
151. H l-(4-FPh)-l-MeEt COOEt
152. H l-(4-FPh)-l-MeEt COOCH2OPiv
153. H l-(4-FPh)-l-MeEt COOCH(Me)OCOOEt
154. H l-(4-FPh)-l-MeEt COOMod
155. H l-(4-FPh)-l-MeEt COONa
156. H l-(4-FPh)-l-MeEt COOMe
157. H l-(4-AcNHPh)-l-MeEt COOH
158. H l-(4-AcNHPh)-l-MeEt COOMe
159. H Ph2N- COOH
160. H Ph2N- COOMe
161. H Ph2N- COOEt
162. H Ph2N- COOCH2OPiv
163. H Ph2N- COOCH(Me)OCOOEt
164. H Ph2N- COOMod
165. H Ph2N COONa
166. H l-Me-l-(3-MeOPh)Et COOH
167. H l-Me-l-(3-MeOPh)Et COOMe
168. H l-Me-l-(2-MeOPh)Et COOH
169. H l-Me-l-(2-MeOPh)Et COOMe
170. H 2,2-diPhEt COOH
171. H 3,3-diPhPr COOH
172. H Bzhy COOEt
173. H Bzhy COOMe
174. H Bzhy COOCH2OPiv
175. H Bzhy COOCH(Me)OCOOEt
176. H Bzhy COOMod
177. H Bzhy COONa
178. H l-Me-l-(2-Fur)Et COOH
179. H l-Me-l-(2-Fur)Et COOMe
180. H 1-Me-l-PhEt CONHSO2Me
181. H l-Me-l-(2-Thi)Et CONHSO2Me
182. H l-Me-l-(4-MeOPh)Et CONHSO2Me
183. H l-Me-l-(3-Thi)Et CONHSO2Me
184. H l-Me-l-(4-NMe2Ph)Et CONHSO2Me
185. H l-Me-l-(4-FPh)Et CONHSO2Me
186. H 1 -Me-1 -(4-MePh)Et CONHSO2Me
187. H l-Me-l-(4-ClPh)Et CONHSO2Me
188. H Bzhy CONHSO2Me
189. H Bzhy CONHSO2Et
190. H l-Me-l-(4-NMe2Ph)Et COOH
191. H l-Me-l-(3-Thi)Et COOH
HU 219 579 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1 R2 R3
192. H l-Me-l-(3,4-diMeOPh)Et COOH
193. H l-Me-l-(4-ClPh)Et COOH
194. H l-Me-l-(4-EtOPh)Et COOH
195. H 1-Et-l-PhPr COOH
196. H l-Me-l-(4-MePh)Et COOH
197. H l-Me-l-(3,4,5-triMeOPh)Et COOMe
198. H 1 -HOMe-1 -(4-MeOPh)Et COOH
199. H l-HOOC-l-(4-MeOPh)Et COOH
200. H l-Me-l-(3,4,5-triMeOPh)Et COOH
201. H 1 -Me-1 -(3,5 -diNMe2Ph)Et COOH
Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek közül előnyösek a következő sorszámúak: 1., 2., 4., 5., 8., 9., 12.,
14., 17., 19., 22., 27., 28., 29., 31., 33., 45., 48., 50.,
64., 66., 67., 69., 73., 76., 78., 79., 82., 86., 88., 127.,
130., 140., 142., 145., 149., 152., 157., 159., 166., 168.,
178., 180., 182., 190., 191., 192., 193., 194., 195., 196.,
197., 200. és 201.
Különösen előnyösek a következő sorszámú vegyületek: 1., 2., 4., 5., 12., 14., 22., 27., 28., 31., 64., 66.,
67., 76., 78., 127., 142., 145., 149., 159., 166., 168.,
178., 190., 192., 194., 195., 197., 200. és 201.
A leginkább előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és fiziológiásán lehidrolizálható észtereik:
1. 17-[N-(l,2-Difenil-etil)-karbamoil]-androszta-3,5dién-3-karbonsav;
2. 17-[N-(Difenil-metil)-karbamoil]-androszta-3,5-dién3-karbonsav;
14. 17-[N-(4,4’-Dimetoxi-benzhidril)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
66. 17-[N-(l -(Metil-1 -fenil-etil)-karbamoil]-androszta3,5-dién-3-karbonsav;
67.17- {N-[l -Metil-1 -(2-tienil)-etil]-karbamoil} -androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
78. 17-{N-[1 -(4-Fluor-fenil)-1 -metil-etil]-karbamoil} androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
127. 17P-[N-(4-Hidroxi-benzhidril)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
149.17- {N-[1 -(3,5-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-etilj-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
159. 17-[N-(Difenil-amino)-karbamoil]-androszta-3,5dién-3-karbonsav;
166. 17- {N-[ 1 -(3-Metoxi-fenil)-1 -metil-etilj-karbamoil} -androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
168. 17- {N-[ 1 -(2-(Metoxi-fenil)-1 -metil-etilj-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
178. 17-[N-(a,a-Dimetil-furfuril)-karbamoil]-androszta3,5-dién-3-karbonsav;
190. 17- {N-[ 1 -(4-N,N-Dimetil-amino-fenil)-1 -metiletil]-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
192.17- {N-[l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-etilj-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
194. 17- {N-[l-(4-Etoxi-fenil)-l-metil-etil]-karbamoil}androszta-3,5-dién-3-karbonsav; és
200.17-{N-[l-Metil-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-karbamoil) -androszta-3,5-dién-3-karbonsav.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerek bármelyikével előállíthatok. így például általában úgy járunk el, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott hidrolizálunk.
Közelebbről, ismert vagy könnyen előállítható kiindulási anyagokból a találmány szerinti vegyületek az A) reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ebben a reakcióvázlatban R1 és R2 jelentése a korábban megadott, míg R5 jelentése karboxi-védőcsoport, előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (például az R1 helyettesítő jelentése kapcsán felsorolt csoportok valamelyike) vagy -SiRaRbRc általános képletű csoport (ebben a képletben Ra, Rb és Rc jelentése a korábban megadott).
Az A) reakcióvázlat Al. lépése értelmében (III) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy, mindegyik alkilrészben külön-külön 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-ciano-foszfáttal vagy egy diaril-ciano-foszfáttal (amelynél az arilrész az R2 helyettesítő jelentése kapcsán a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált lehet) reagáltatunk közömbös oldószerben egy alkálifémcianid jelenlétében, majd az így kapott foszforsav-észtert egy savval reagáltatjuk.
Az e célra felhasznált alkálifém-cianid jellegét illetően nincs megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt alkálifém-cianidok bármelyike azonos eredményekkel hasznosítható. Az ilyen vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a lítium-cianidot, nátrium-cianidot és a kálium-cianidot, amelyek közül a lítium-cianidot tartjuk előnyösnek.
Ugyancsak nincs megkötés az alkalmazható dialkilvagy diaril-ciano-foszfátok jellegét illetően, példaképpen megemlíthetjük a dimetil-ciano-foszfátot, dietil-ciano-foszfátot, difenil-ciano-foszfátot és a ditolil-cianofoszfátot, amelyek közül előnyösnek tartjuk a dietil14
HU 219 579 Β ciano-foszfátot vagy a difenil-ciano-foszfátot. Az Al. lépés második részében alkalmazott sav jellege sem lényeges, így használhatunk például Lewis-savakat, így például a bór-trifluoridot, bór-trifluorid és dietil-éter alkotta komplexeket, cink-kloridot, alumínium-kloridot és ón-tetrakloridot, amelyek közül előnyösnek tartjuk a bór-trifluorid vagy a bór-trifluorid és dietil-éter alkotta komplex használatát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, az oldószer jellege azonban nem lényeges, feltéve hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt és a xilolt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofúránt és dioxánt; és halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot és a kloroformot. Ezek közül az első reakcióhoz az éterek és a második reakcióhoz az aromás szénhidrogének használatát tartjuk előnyösnek.
A reagáltatás széles hőmérséklet-tartományban végrehajtható, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a reagáltatás első szakaszában -20 °C és +50 °C, előnyösebben 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken, míg a második szakaszban -50 °C és +50 °C, előnyösebben -20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, illetve a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a reagáltatás első szakaszában 5 perc és 5 óra, előnyösebben 10 perc és 1 óra közötti idő, míg a második szakaszban 30 perc és 10 óra, előnyösebben 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ezeknek a reakcióknak a befejeződése után a kívánt vegyületeket a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el. így például egy előnyös elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; a maradékhoz vizet adunk; és a kapott vizes elegyet egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így például etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot azután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk, a kívánt terméket kapva. Kívánt esetben az így kapott termékek továbbtisztíthatók hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással. Bizonyos esetekben azonban lehetséges a reagáltatás első vagy második szakaszában kapott terméket külön elkülönítés vagy tisztítás nélkül felhasználni egy következő lépésben.
A (II) általános képletű vegyületek és a (II*) általános képletű vegyületek - amelyek kiindulási anyagokként az A) reakcióvázlat, illetve a B) reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozatban kerülnek felhasználásra - ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel, így például a J. Med. Chem., 27, 1690 (1984) és ibid, 29, 2298 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel állíthatók elő.
Az A2. lépésben (IV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet hidrolizálunk egy bázissal közömbös oldószerben.
Az e célra alkalmazott bázis jellegét illetően nincs megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a molekula többi részére. A célszerűen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidroxidokat, így például a lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot; és alkálifém-karbonátokat, így például a lítium-karbonátot, nátrium-karbonátot és káliumkarbonátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifémhidroxidok használatát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofúránt és dioxánt; alkoholokat, így például a metanolt, etanolt és butanolt; glikolokat és glikol-étereket, így például az etilénglikolt, propilénglikolt és etilénglikol-dimetilétert; a vizet; és felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyeit. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkoholokat.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 150 °C, előnyösebben 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, illetve a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 1 óra és 50 óra, előnyösebben 3 óra és 20 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után a kívánt terméket a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el. így például egy előnyös elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; a maradékhoz megsavanyítása céljából egy sav vizes oldatát, például híg sósavoldatot adunk; a kapott keveréket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így például metilén-kloriddal extraháljuk; az extraktumot azután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk; majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk, a kívánt vegyületet kapva. Az utóbbi kívánt esetben továbbtisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Az Al. és A2. lépések fordított sorrendben is végrehajthatók kívánt esetben, vagyis a cianocsoport bevitelét végrehajthatjuk az A2. lépés szerinti hidrolízist megelőzően vagy ezt követően.
Az A3. lépésben (VI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reagáltatást a peptidszintézis területén jól ismert hagyományos módszerek bármelyikével, így például a savhalo15
HU 219 579 Β genides módszerrel, az azidos módszerrel, a reakcióképes észteres módszenei, a vegyes savanhidrides módszerrel és a kondenzációs módszerrel végrehajthatjuk.
A savhalogenides módszert a következőképpen hajtjuk végre: valamely (IV) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel reagáltatunk közömbös oldószerben alkalmas hőmérsékleten, majd az így kapott vegyületet valamely (V) általános képletű aminvegyülettel reagáltatjuk például az Sho 54-145669 számú japán közrebocsátási iratban (megfelel a 4949A számú európai közrebocsátási iratnak) ismertetett módon.
A többi fent említett módszer közül az azidos módszert úgy hajtjuk végre, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy ennek egy észterét hidrazinnal reagáltatjuk közömbös oldószerben, például dimetilformamidban alkalmas hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, majd egy így kapott aminosav-hidrazidot ezután egy salétromossavvegyülettel reagáltatjuk egy azidszármazék előállítása céljából. Ezt az azidszármazékot reagáltatjuk ezután valamely (V) általános képletű aminvegyülettel. Az e célra alkalmazott salétromossav-vegyület jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott vegyületek bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. Az ilyen vegyületekre példaképpen megemlíthetünk alkálifém-nitriteket, így például a nátrium-nitritet; és alkil-nitriteket, így például az izoamil-nitritet.
A hidrazidnak a salétromossav-vegyülettel való reagáltatását előnyösen közömbös oldószerben hajtjuk végre. Ennek jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási vegyületeket. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat, így például a dimetil-formamidot és a dimetil-acetamidot; szulfoxidokat, például a dimetilszulfoxidot; és pirrolidonokat, így például az N-metilpirrolidont. Egy (V) általános képletű aminvegyülettel való ezt követő reagáltatást rendszerint ugyanabban a reakcióelegyben hajtjuk végre. A reagáltatások széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatók, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a salétromossav-vegyülettel való reagáltatást -50 °C és 0 °C, míg a (V) általános képletű aminvegyülettel való reagáltatást -10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában a legtöbb esetben a korábbi lépésnél 5 perc és 1 óra, míg a későbbi lépésnél 10 óra és 5 nap közötti idő elegendőnek bizonyul. A reakcióképes észteres módszert végrehajthatjuk a Hei 2 172 999 számú japán közrebocsátási iratban (megfelel a 478 066A számú európai közrebocsátási iratnak) vagy a Hei 4-288 096 számú japán közrebocsátási iratban (megfelel a 367 502A számú európai közrebocsátási iratnak) ismertetett módon úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy reakcióképes észter kialakítására alkalmas észterezőszerrel reagáltatunk, majd egy így kapott reakcióképes észtert valamely (V) általános képletű aminvegyülettel viszünk reakcióba.
Ezt a két reagáltatást előnyösen közömbös oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazott oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra, és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt és xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot és kloroformot; étereket, így például a dietil-étert és a tetrahidrofuránt; amidokat, így például a dimetil-formamidot és a dimetil-acetamidot; nihileket, így például az acetonitrilt; és aminokat, így például a piridint és a trietil-amint.
A reakcióképes észter előállításához alkalmazott észterezőszer jellegét illetően sincs megkötés, a célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk N-hidroxil-származékokat, így például a N-hidroxi-szukcinimidet, 1-hidroxi-benztriazolt és N-hidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboxiimidet; és diszulfidvegyületet, így például a dipiridil-diszulfidot. A reakcióképes észter előállítására szolgáló reagáltatást előnyösen egy kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol vagy trifenil-foszfin jelenlétében hajtjuk végre.
A reagáltatásokat széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a reakcióképes észter előállítására szolgáló reagáltatást -10 °C és +100 °C, míg a reakcióképes észter és az (V) általános képletű aminvegyület közötti reagáltatást szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatásokhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 30 perc és 80 óra közötti idő mindkét reakciónál elegendőnek bizonyul.
Ezeket a reagáltatásokat végrehajthatjuk dimetil-amino-piridin jelenlétében is.
A vegyes savanhidrides módszer végrehajtása során valamely (IV) általános képletű vegyületből egy vegyes savanhidridet állítunk elő, majd az utóbbit reagáltatjuk valamely (V) általános képletű aminvegyülettel.
A vegyes savanhidrid előállítására szolgáló reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy vegyes savanhidrid kialakítására alkalmas reagenssel, így például egy (1-6 szénatomos)alkil-halogén-formiáttal, például etil-klór-formiáttal vagy izobutil-klór-formiáttal; 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-halogeniddel, így például pivaloilkloriddal; di(l—6 szénatomos)alkil-ciano-foszfáttal, így például dietil-ciano-foszfáttal; vagy egy diaril-ciano-foszfáttal, így például difenil-ciano-foszfáttal reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen közömbös oldószerben, így például a korábbiakban említett halogénezett szénhidrogének, amidok és éterek valamelyikében vagy ezek közül kettő vagy több elegyében hajtjuk végre.
HU 219 579 Β
A reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre egy szerves amin, például trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 30 perc és 20 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az így kapott vegyes savanhidrid és valamely (V) általános képletű aminvegyület közötti reagáltatást előnyösen egy közömbös oldószerben, például a korábbiakban említett amidok és éterek valamelyikében vagy ezek elegyében, egy szerves amin, így például trietilamin, Ν,Ν-dimetil-amino-piridin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajtjuk végre, alkalmas hőmérsékleten, például 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, amikor a reagáltatáshoz rendszerint 1 óra és 30 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ezt a reagáltatást végrehajthatjuk egy (IV) általános képletű vegyülettel, egy (V) általános képletű aminnal és a vegyes savanhidrid képzésére alkalmas reagenssel egyidejűleg.
A kondenzációs módszert úgy hajtjuk végre, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet és valamely (V) általános képletű vegyületet közvetlenül reagáltatunk egy kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol vagy l-metil-2-klór-piridinium-jodid és trietil-amin elegye jelenlétében. Ezt a reagáltatást ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a reakcióképes észter előállítására korábban ismertetett reagáltatást.
A (VI) általános képletű vegyületek is előállíthatok könnyen és jó hozammal úgy, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben, egy bázis, illetve egy
Rd-SO2X vagy (Rd-SO2)2O általános képletű szulfonilvegyület - a képletekben Rd jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluormetil-, kamfil-, izociano- vagy olyan 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, míg X jelentése halogénatom - jelenlétében.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt és xilolt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofüránt, dioxánt és dimetoxi-etánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot;
szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; és halogénezett szénhidrogéneket, különösen a halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot és diklór-etánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének használatát.
Alternatív módon egy cseppfolyós amin, például trietil-amin vagy piridin nagy fölöslegét használhatjuk oldószerként, így ezek az anyagok egyidejűleg szolgálnak bázisként és oldószerként.
Egyébként a reagáltatáshoz használt bázis jellegét illetően nincs megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bármelyik bázis azonos eredményekkel hasznosítható. Az ilyen vegyületekre példaképpen megemlíthetünk szerves aminokat, például a trietilamint, tripropil-amint, tributil-amint, diizopropil-etilamint, N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, piridint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, kinolint, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]nona-5-ént (DBM) és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU), amelyek közül előnyösnek tartjuk a trietil-amin, Ν,Ν-dietil-anilin vagy a piridin használatát. Ugyancsak lehetséges egyidejűleg kettő vagy több ilyen bázist használni a reagáltatáshoz.
Az RdSO2X általános képletű vegyületek közül előnyösnek tartjuk a következőket: metánszulfonil-klorid, metánszulfonil-bromid, etánszulfonil-klorid, propánszulfonil-klorid, benzolszulfonil-klorid, toluolszulfonil-klorid, 2,4,6-trimetil-benzolszulfonil-klorid, klór-benzolszulfonil-klorid, bróm-benzolszulfonil-klorid, metoxibenzolszulfonil-klorid, kámforszulfonil-klorid és klórszulfonil-izocianát, különösen a metánszulfonil-klorid, benzolszulfonil-klorid, toluolszulfonil-klorid és kámforszulfonil-klorid.
Az (Rd-SO2)2O általános képletű vegyületek közül előnyösnek tartjuk a következőket: metánszulfonsavanhidrid, trifluor-metánszulfonsavanhidrid, etánszulfonsavanhidrid, benzolszulfonsavanhidrid, toluolszulfonsavanhidrid, klór-benzolszulfonsavanhidrid és kámforszulfonsavanhidrid. Különösen előnyös a metánszulfonsavanhidrid, trifluor-metánszulfonsavanhidrid, benzolszulfonsavanhidrid és toluolszulfonsavanhidrid.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -70 °C és +50 °C, előnyösen -50 °C és +30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 15 perc és 20 óra, előnyösebben 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ezt a reagáltatást még inkább előnyösen hajtjuk végre úgy, hogy közömbös oldószerben feloldunk valamely (IV) általános képletű vegyületet és 1-10 mólekvivalens bázist, majd a kapott oldathoz 1-5 mólekvivalens szulfonilvegyületet és 1-5 mólekvivalens (V) általános képletű aminvegyületet adunk az említett sorrendben vagy fordított sorrendben.
A megfelelő (VI) általános képletű amidvegyületek előállíthatok a fenti reakcióban úgy is, hogy a szulfonilvegyület helyett dimetil-formamid és foszforil17
HU 219 579 Β oxid-klorid elegyét vagy egy Vilsmeier-reagenst, például klór-metilén-dimetil-lítium-kloridot használunk.
Ez a reagáltatás még inkább előnyösen hajtható végre úgy, hogy egy közömbös oldószerben feloldunk valamely (IV) általános képletű vegyületet és 1-5 mólekvivalens Vilsmeier-reagenst, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 1-10 mólekvivalens bázist és 1 - 5 mólekvivalens (V) általános képletű aminvegyületet.
Az A4. lépés során valamely (VI) általános képletű vegyületet hidrolizálunk egy megfelelő (I) általános képletű vegyület előállítása céljából.
Az A4. lépés szerinti hidrolizálást úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy bázissal reagáltatunk közömbös oldószerben. Az e célra alkalmazható bázisokra és közömbös oldószerekre példaképpen a fenti A2. lépés kapcsán soroltakat említhetjük, azonban az előnyös közömbös oldószer egy glikol.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 50 °C és 250 °C, előnyösebben 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 3 óra és 50 óra, előnyösebben 6 óra és 20 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után a kívánt terméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; a maradékhoz megsavanyítása céljából egy sav vizes oldatát, például híg sósavoldatot adunk; az így kapott elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk, a kívánt terméket kapva. Az így kapott termékek kívánt esetben tovább tisztíthatok hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A fenti A3. lépésben ismertetett módon előállított (VI) általános képletű vegyületek előállítására egy alternatív módszert mutatunk be a B) reakcióvázlatban. Ebben a reakcióvázlatban R1 és R2 jelentése a korábban megadott.
A Bl. lépésben (VII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (II’) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk. Ez a reagáltatás lényegében ugyanaz, és így ugyanolyan körülmények között ugyanazon reagensekkel hajtható végre, mint az A) reakcióvázlat szerinti A3. lépés.
A B2. lépés során (VI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületbe cianocsoportot viszünk be. Ez a reagáltatás lényegében azonos, és így azonos reakciókörülmények között, azonos reagensekkel hajtható végre, mint az A) reakcióvázlat 1. lépése.
A (VI’) általános képletű vegyületek - a képletben R és R’ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például az R1 helyettesítő jelentése kapcsán korábbiakban definiált és példákkal illusztrált alkilcsoportot jelent úgy állíthatók elő, hogy valamely (II’) általános képletű vegyületet valamely (V’) általános képletű vegyülettel - a képletben R és R’ jelentése a korábban megadott - reagáltatunk a B) reakcióvázlat Bl. és B2. lépései kapcsán ismertetett módon. A (VI’) általános képletű vegyületek hidrolízis útján a (X) általános képletű vegyületekké alakíthatók. így a (VI’) általános képletű vegyületek a (X) általános képletű vegyületek előállításának értékes köztitermékei. Az utóbb említett reagáltatás lényegében azonos, és így lényegében azonos reakciókörülmények között, azonos reagensekkel hajtható végre, mint az A) reakcióvázlat A4. lépése.
A (V’) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél R jelentése hidrogénatom és R’ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy pedig R és R’ egymástól függetlenül 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. Még inkább előnyös vegyületek azok, amelyeknél R jelentése hidrogénatom és R’ jelentése terc-butil-csoport, vagy R és R’ egymástól függetlenül etil- vagy izopropilcsoportot jelent.
A (VI) és (VI’) általános képletű vegyületek új vegyületek.
A fentiekben említett reagáltatások közül néhánynál kiindulási anyagként használt (V) általános képletű aminvegyületek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel, például a Synthesis, 593 (1976); J. Org. Chem., 36, 305 (1971); Angew. Chem., 82,138 (1970); Synthesis, 24 (1978); Synthetic Commun., 18, 777 (1988); Synthetic Commun., 18, 783 (1988); Organic Reaction, 3, 337 (1946); Org. Synthesis, 57, 48 (1971); Tetrahedron, 30, 2151 (1974); és J. Org. Chem., 37, 188 (1972) irodalmi helyeken ismertetett módszerekkel állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a (VI) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítására egy alternatív módszert mutatunk be a C) reakcióvázlatban. Ebben a reakcióvázlatban R1 és R2 jelentése a korábban megadott.
A Cl. lépésben (XXII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyület cianocsoportját aldehidcsoporttá redukáljuk.
Az e célra alkalmazható redukálószer jellegét illetően nincs megkötés, és így az ilyen típusú reakcióhoz szokásosan használt bármely redukálószer azonos eredményekkel hasznosítható. Az ilyen redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk szerves alumínium-hidrid típusú redukálószereket, így például izobutil-alumínium-hidridet és a di(metoxi-etoxi)-alumínium-nátrium-dihidridet.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthe18
HU 219 579 Β tünk alifás szénhidrogéneket, például a hexánt és a heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt és xilolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, dietilénglikol-dimetil-étert és dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, tetraklór-metánt, diklóretánt és kloroformot; és amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és a hexametil-foszforsav-triamidot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -100 °C és +30 °C, előnyösebben -10 °C és +20 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 30 perc és 10 óra, előnyösebben 1 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után az előállítani kívánt (XXII) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy vizet adunk hidrolízis céljából, kívánt esetben a kapott vizes elegy pH-értékét savas-semleges tartományba beállítjuk, ha csapadék válik ki, ezt szűréssel eltávolítjuk; a maradékhoz vizet adunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk, a kívánt terméket kapva. Az így kapott termékek kívánt esetben továbbtisztíthatók hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A C2. lépésben az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy a (XXII) általános képletű vegyületek aldehidcsoportját karboxilcsoporttá oxidáljuk, majd a kapott karboxilcsoportra védőcsoportot viszünk fel vagy szulfonil-amidáljuk az A) reakcióvázlat A4. lépése kapcsán ismertetett módon.
Az e célra alkalmazható oxidálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az aldehidcsoport karboxilcsoporttá való átalakítására szolgáló oxidációs reakciókhoz szokásosan használt bármely oxidálószer azonos eredménnyel hasznosítható. Az ilyen típusú vegyületekre példaképpen megemlíthetünk szervetlen fémtartalmú oxidálószereket, például a mangán-oxidokat (így például a kálium-permanganátot vagy a mangán-dioxidot), ruténium-oxidokat (így például a ruténium-tetraoxidot), szeléniumvegyületeket (például a szelénium-dioxidot), vasvegyületeket (például a vaskloridot), ozmiumvegyületeket (például az ozmium-tetroxidot), ezüstvegyületeket (például az ezüst-oxidot), krómsavszármazékokat (például a kálium-kromátot, krómsavanhidrid és kénsav komplexét vagy kénsavanhidrid és piridin komplexét) és cériumvegyületeket [például a cérium-ammónium-nitrátot (CAN)]; és szervetlen oxidálószereket, például halogénvegyületeket (például elemi klórt, elemi brómot és elemi jódot), perjódsavakat (például a nátrium-peijodátot), ózont, vizes hidrogén-peroxidot, salétromossav-származékokat (például magát a salétromossavat), kloritvegyületeket (például kálium-kloritot és nátrium-kloritot), és perkénsavszármazékokat (például a kálium-perszulfátot és a nátrium-perszulfátot). Ezek közül előnyösnek tartjuk a krómsavszármazékok (például kálium-kromát, krómsavanhidrid és kénsav alkotta komplex, vagy krómsavanhidrid és piridin alkotta komplex), cériumvegyületek [például a cérium-ammónium-nitrát (CAN)], kloritszármazékok (például kálium-klorit és nátrium-klorit) és ezüstvegyületek (például az ezüst-oxid) használatát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az e célra használható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt és xilolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofüránt, dimetoxi-etánt, dietilénglikol-dimetilétert és a dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, tetraklór-metánt, diklór-etánt és kloroformot; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és a hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butanolt, izobutanolt és izoamil-alkoholt; savak híg vizes oldatait, például vizes kénsavoldatot; bázisok vizes oldatait, például vizes nátrium-hidroxid.oldatot; vizet; ketonokat, például az acetont és metiletil-ketont; szerves bázisokat, például a piridmt; és nitrileket, például az acetonitrilt.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +30 °C, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 10 perc és 10 óra, előnyösebben 30 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A fentiekben említett oxidálási reakció felgyorsítható, ha a reakcióelegyhez fázistranszfer-katalizátort, például trietil-benzil-ammónium-kloridot vagy tributil-benzil-ammónium-bromidot adunk.
A reagáltatás befejezése után az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy vizet adunk hidrolízis céljából, kívánt esetben a kapott vizes elegy pHértékét savas-semleges tartományba beállítjuk, ha csapadék válik ki, ezt szűréssel eltávolítjuk; a maradékhoz vizet adunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk, a kívánt terméket
HU 219 579 Β kapva. Az így kapott termékek kívánt esetben továbbtisztíthatók hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további alternatív módszert mutatunk be a (VII) általános képletű vegyületekből kiindulva a D) reakcióvázlatban. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2 és Y jelentése a korábban megadott, míg R5’ jelentése 1-10, előnyösen 1-8 és különösen előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, illetve R5 jelentése kapcsán korábbiakban definiált alkilcsoport, vagy 5-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport.
A Dl. lépésben (XXIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyület karbonilcsoportját egy Y kilépőcsoporttal helyettesítjük bázis jelenlétében. Az Y csoport bevitelére használt reagens jellegét illetően nincs megkötés, és így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bármely reagens azonos eredményekkel hasznosítható. Az ilyen típusú vegyületekre példaképpen megemlíthetünk trifluor-metánszulfonilezésre alkalmas reagenseket, például a trifluor-metánszulfonsavanhidridet és N,N-di(trifluor-metánszulfonil)-anilidet; foszfor-trihalogenideket, például a foszfor-trikloridot, foszfor-tribromidot és foszfor-trijodidot; foszfor-pentahalogenideket, például a foszfor-pentakloridot, foszfor-pentabromidot és a foszfor-pentajodidot; szerves acil-halogenideket, például az oxalil-kloridot; és foszfor-oxid-halogenideket, például a foszfor-oxid-kloridot, foszfor-oxid-bromidot és foszfor-oxid-jodidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a trifluor-metánszulfonilezésre alkalmas reagensek használatát.
A reagáltatáshoz használt bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bármely bázis azonos eredménnyel hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves aminokat, például a következők valamelyikét: trietil-amin, tripropil-amin, tributilamin, diizopropil-etil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, piridin, N-metil-morfolin, 2,6-di(terc-butil)4-metil-piridin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, kinolin, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]nona-5-én (DBN) és 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Megemlíthetünk továbbá szerves fémtartalmú bázisokat, például a butillítiumot, lítium-diizopropil-amidot és a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra használható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási vegyületeket. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt és xilolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, dietilénglikol-dimetilétert és a dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, tetraklór-metánt, diklór-etánt és kloroformot; és amidokat, például a formamidot, dimetilformamidot, dimetil-acetamidot és a hexametil-foszforsav-triamidot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -50 °C és +30 °C, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 10 perc és 8 óra, előnyösebben 30 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után az előállítani kívánt (XXIII) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy vizet adunk hidrolízis céljából, kívánt esetben a kapott vizes elegy pH-értékét savas-semleges tartományba beállítjuk, ha csapadék válik ki, ezt szűréssel eltávolítjuk; a maradékhoz vizet adunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk, a kívánt terméket kapva. Az így kapott termékek kívánt esetben továbbtisztíthatók hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A D2. lépés során (XXIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (XXIII) általános képletű vegyületek Y kilépőcsoportját egy -COOR5’ általános képletű védett karboxilcsoporttal helyettesítjük. Ez a reagáltatás úgy hajtható végre, hogy valamely (XXIII) általános képletű vegyületet szén-monoxiddal és egy, az R5’ csoportot leadni képes alkohollal reagáltatunk bázis és egy palládiumkatalizátor (és kívánt esetben foszfin) jelenlétében, illetve adott esetben egy járulékos oldószer jelenlétében, például a 0465123A vagy 0465141A számú európai közrebocsátási iratban vagy a Journal of Medicinái Chemistry, 33, 943 (1990) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
Az alkalmazható palládiumkatalizátor jellegét illetően nincs megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bármely palládiumkatalizátor azonos eredményekkel hasznosítható. Az ilyen katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a tetrakisz-trifenilfoszfin-palládiumot, bisz-trifenil-foszfinpalládium(II)-diacetátot és a palládium-kloridot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a bisz-trifenil-foszfinpalládium(II)-diacetát használatát.
Az alkalmazható foszfinvegyület jellegét illetően sincs megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt foszfinok bármelyike azonos eredménynyel hasznosítható.
Az ilyen foszfinokra példaképpen megemlíthetjük a trifenil-foszfint és a tributil-foszfint. Ezek közül előnyösnek tartjuk a trifenil-foszfint.
Ha palládiumkatalizátort és foszfinvegyületet egyidejűleg használunk, akkor komplexet alkotnak és így vesznek részt a reakcióban. Például ha palládiumkatalizátorként palládium(II)-diacetátot és foszfinként trife20
HU 219 579 Β nil-foszfint használunk, akkor ezek bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II)-diacetátot alkotnak és így vesznek részt a reakcióban.
Az alkalmazott bázis jellegét illetően nincs megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bázisok bármelyike azonos eredménnyel használható. Az ilyen típusú vegyületekre példaképpen megemlíthetünk szerves amurokat, például a következő vegyületek valamelyikét: trietil-amin, tripropil-amin, tributilamin, diizopropil-etil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N,N-dietil-anilin, piridin, N-metil-morfolin, 2,6-di(terc-butil)4-metil-piridin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin, kinolin, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]nona-5-én (DBN) és 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Megemlíthetünk továbbá szerves fémtartalmú bázisokat, például a butillítiumot, lítium-diizopropil-amidot és a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot.
Ehhez a reagáltatáshoz a hatékonyság növelése céljából felhasználhatunk kvatemer ammóniumsókat (például benzil-trietil-ammónium-kloridot vagy tetrabutilammónium-kloridot) vagy koronaétereket (például dibenzo-18-korona-6 jelölésű vegyületet).
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az e célra használható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A reagáltatás végrehajtásához azonban alapvető az R5’ csoportot biztosító alkohol, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, terc-butanol, izoamil-alkohol, oktanol vagy ciklohexanol használata. így értelemszerűen a célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük magát az alkoholokat vagy az alkohol és a Dl. lépés kapcsán említett oldószerek közül egy vagy több elegyének használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +50 °C, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 12 óra és 50 óra, előnyösebben 3 óra és 30 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után az előállítani kívánt (XXIV) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy vizet adunk hidrolízis céljából, kívánt esetben a kapott vizes elegy pH-értékét savas-semleges tartományba beállítjuk, ha csapadék válik ki, ezt szűréssel eltávolítjuk; a maradékhoz vizet adunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk, a kívánt terméket kapva. Az így kapott termékek kívánt esetben továbbtisztíthatók hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A D3. lépésben (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (XXIV) általános képletű vegyületek védett karboxilcsoportját az A2. lépés kapcsán ismertetett módon hidrolizáljuk.
Alternatív módon ha a Dl. lépés szerinti eljárással kapott (XXIII) általános képletű vegyületet egy bázissal és egy alkán-karbonsavval (például hangyasavval vagy ecetsavval) reagáltatjuk, majd szén-dioxiddal kezeljük, a kapott köztiterméket pedig hidrolízisnek vetjük alá, akkor szabad karboxilcsoportot hordozó (XXIV) általános képletű vegyületet kapunk. Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület ekkor úgy állítható elő, hogy az említett szabad karboxilcsoportot védőcsoporttal látjuk el vagy szulfonil-amidáljuk az A4. lépés kapcsán ismertetett módszerekkel.
A fenti reagáltatásokhoz szükséges bázis jellegét illetően nincs megkötés, így egy anion generálására szolgáló reakciókhoz szokásosan használt bázisok bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves fémtartalmú bázisokat, például a butil-lítiumot, szek-butil-lítiumot, tercbutil-lítiumot, lítium-diizopropil-amidot és a lítiumbisz(trimetil-szilil)-amidot; és szerves bázisokat, például a trietil-amint, tributil-amint vagy a diizopropil-amint.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra használható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra és legalább egy bizonyos mértékben képes oldani a kiindulási anyagokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt és xilolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, dietilénglikol-dimetilétert és a dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, tetraklór-metánt, diklór-etánt és kloroformot; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és a hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -100 °C és +30 °C, előnyösebben -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 1 óra és 10 óra, előnyösebben 2 óra és 8 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így például egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy vizet adunk hidrolízis céljából, kívánt esetben a kapott vizes elegy pHértékét savas-semleges tartományba beállítjuk, ha csapadék válik ki, ezt szűréssel eltávolítjuk; a maradékhoz vizet adunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk, a kívánt terméket
HU 219 579 Β kapva. Az így kapott termékek kívánt esetben továbbtisztíthatók hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Biológiai aktivitás
A találmány szerinti új szteroidszármazékok a tesztoszteron 5a-reduktáz hatását erőteljesen gátolják, ugyanakkor toxicitásuk is alacsony, így tehát felhasználhatók dülmirigy-megnagyobbodás, továbbá más, az 5a-dihidrotesztoszteron túl magas szintjéből eredő megbetegedés kezelésére és megelőzésére.
Ezt a hatást a következő kísérletek bemutatásával demonstráljuk. A kísérletek leírásánál a találmány szerinti vegyületeket az előállításukra vonatkozó példa sorszámával azonosítjuk. Az ismert (B) képletű vegyület a korábbiakban már említett 17p-(terc-butil-karbamoil)androszta-3,5-dién-3-karbonsav.
(1) 5a.-reduktáz előállítása patkánydülmirigyből
300-350 g tömegű, Sprague-Dawley-törzsbeli, kifejlett hím patkányok hasi dülmirigyeit ollóval kivágjuk, majd a szövet tömegére vonatkoztatva mintegy ötszörös mennyiségű puffért adunk a szövetekhez. A felhasznált puffer olyan 20 millimólos kálium-foszfát-puffer, amely 0,33 mólos szacharózra, 1 millimólos ditiotreitolra (Merck Index, 11. kiadás 3382) és 50 mikromólos redukált nikotin-amidoadenin-dinukleotid-foszfátra (NADPH) vonatkoztatva, illetve 0,001 tömeg% fenil-metil-szulfonil-fluoridot (PMSF) tartalmaz. A szöveteket homogenizáljuk, először a Kinematica GmbH német cég által gyártott „Polytron” márkanevű berendezésben, majd teflon-üveg homogenizátorban. A homogenizált dülmirigyszövet-szuszpenziót ezután 140 000 xg erővel 60 percen át centrifugáljuk, majd a kiülepedett anyagot a fenti puffer közel ötszörös menynyiségét adagolva szuszpendáljuk. Ezután 140 000 χ g erővel újabb 60 percen át centrifugálunk. Az így kapott üledéket használjuk patkány-5a-reduktázként. Ezért a fenti pufferrel 30-40 mg/ml fehérjekoncentrációt állítunk be, majd a készítményt -80 °C-on fagyasztva tároljuk. A fehérje mennyiségének mérését a Bio-Rad amerikai cég fehéqeelemzési módszerével végezzük, és fehérje-referencianyagként a Sigma cég által szállított borjú-gamma-globulint (Cohn Fraction II) használunk.
(2) Patkány-5a.-reduktáz inhibitálási teszt
A kísérleti vegyületből 5 mikrolitert feloldunk dimetil-szulfoxidban vagy etanolban (a kísérleti vegyület felhasználási koncentrációja így 10 8 mól), majd az így kapott oldatot, 0,5 ml, a fentiekben ismertetett módon előállított patkány-5a-reduktázt (fehérjemennyisége: 1 mg) tartalmazó 40 millimólos kálium-foszfát-puffert (pH=6,5), 1 mikromól [14C]-tesztoszteront, 1 millimól ditiotreitolt és 500 mikromól NADPH-t bemérünk egy kémcsőbe. A kapott kísérleti keveréket ezután 37 °Con 15-30 percen át inkubáljuk. A kísérletet elvégezzük olyan kontrollcsoporttal is, amelynél csak oldószert adagolunk. Az inkubálást követően a kísérleti keverékhez a reakció leállítása céljából 10-10 mikrogramm tesztoszteront, 5a-dihidrotesztoszteront és androszténdiont adunk. A reakcióelegyet ezután 1400xg erővel 5 percen át centrifugáljuk, majd az etil-acetátos frakciót egy másik kémcsőbe öntjük és keringtetett nitrogéngáz jelenlétében szárazra pároljuk. A szteroidot feloldjuk 40 mikroliter etil-acetátban, majd egy foltként felviszszük a Whatman cég által LK5DF márkanéven szállított vékonyréteg-kromatográfiás szilikagéllemezre. A lemezen ezután szobahőmérsékleten kétszer etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyével futtatást végzünk. A szteroidfrakciót ibolyántúli fénnyel azonosítjuk, illetve 1 vegyes% cézium-szulfátot és 10 vegyesbe kénsavat tartalmazó vizes oldattal megfestjük. A vékonyréteg-kromatográfiás lemez radioaktív profilját a Fuji Photo Film cég által gyártott bioimage analizátorral mérjük. Az enzimaktivitást a beadagolt [14C]-tesztoszteronból átalakult [14C]-5a-dihidrotesztoszteron arányaként (konverziós arány %-ban) adjuk meg. Továbbá a minta patkány-5a-reduktáz inhibitáló aktivitását a következő egyenlet alapján számítjuk ki:
patkány-5a-reduktáz inhibitáló aktivitás=(kísérleti csoport konverziós aránya/kontrollcsoport konverziós aránya)· 100 (%)
A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Kísérleti vegyületet ismertető példa száma Inhibitáló aktivitás ID50
1. 70,6 -
2. 70,6 3,6-10-’
6. 89,4 -
7. 70,3 4,2-10-’
9. 77,9 4,3-10-’
11. 73,5 -
12. 74,0 -
13. 84,3 -
15. 73,3 4,96-10-’
16. 81,7 -
21. 84,9 -
25. 79,3 -
(B) képletű vegyület 28,1 3,37 -10-8
Miként a fenti eredményekből látható, a találmány szerinti vegyületeknek kiváló inhibitáló hatásuk van az 5a-reduktáz aktivitásával szemben, sőt ez a hatás egy nagyságrenddel nagyobb, mint a technika állásából ismert legközelebb álló vegyület hatása, mely ismert vegyület maga is humángyógyászati felhasználásra vonatkozó klinikai vizsgálati szakaszban van.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók bármely alkalmas módon, illetve gyógyászati készítményekké alakíthatók e célra jól ismert módszerekkel ismert gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal, a kezelendő megbetegedés jellegétől és a beadás módját függően megválasztva a gyógyászati készítmény típusát. így például orális beadás esetén hasznosíthatunk tablettákat, kapszulákat, granulákat, porokat és szirupokat; és parenterális beadás esetén injekciókat és kúpo22
HU 219 579 Β kát. Ezeket a gyógyászati készítményeket előállíthatjuk hagyományos módszerekkel, adalékanyagként például hordozóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, csúsztatókat, stabilizátorokat és ízesítőszereket használva. Bár a dózis számos tényezőtől, így például a beteg szimptómáitól, testtömegétől és korától, valamint a kezelendő vagy megelőzendő kór jellegétől és súlyosságától függ, felnőtt esetében általában a napi dózis 0,01 mg és 1000 mg, előnyösen 0,1 mg és 100 mg közötti, napi egyszeri vagy többszöri beadással.
A találmányt a következő előállítási példákkal, illetve egyes kiindulási anyagok előállítását bemutató referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
17$-[N-(Difenil-metil)-karbamoil]-androszta-3,5dién-3-karbonsav (2. számú vegyület) (a) Metil-3-ciano-androszta-3,5-dién-17p-karboxilát
200 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 3,0 g lítium-cianidot és 16 ml dietil-ciano-foszfátot, majd az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten kis adagokban 10 g metil-3-oxo-4-androsztén-17p-karboxilátot adunk. A kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd a tetrahidrofüránt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk etil-acetát és benzol 1:1 térfogatarányú elegyében, majd az igy kapott oldatot négyszer vízzel, ezután pedig egyszer telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot feloldjuk 100 ml vízmentes benzolban, majd az így kapott oldathoz 2 ml mennyiségben bór-trifluorid-dietil-éter-komplexet adunk. Ezután szobahőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet 300 ml dietil-éterrel hígítjuk. A híg elegyet vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve etil-acetát és hexán 4:96 és 12:88 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 9,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Mágneses magrezonancia-spektrum (a továbbiakban: NMR) (CDC13), appm:
0,70 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 0,90-2,50 (18H, multiplett); 3,67 (3H, szingulett); 5,77 (1H, triplett, J=3 Hz); 6,65 (1H, szingulett).
Infravörös abszorpciós spektrum (a továbbiakban: IRspektrum) (KBr), Ymax=cm-‘:
2940, 2885,2205,1729,1635, 1603,1436,1200,1161, 1058, 935, 652, 541.
(b) 3-Ciano-androszta-3,5-dién-17p-karbonsav ml víz és 200 ml metanol elegyében feloldunk 8,8 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított metil-3-ciano-androszta-3,5-dién-17p-karboxilátot és 4,3 g kálium-hidroxidot, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk. Ezt követően a metanolt a reakcióelegyből csökkentett nyomáson végzett desztillálás útján eltávolítjuk, majd a maradékot híg sósavoldat adagolása útján megsavanyítjuk, ezt követően pedig metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatás útján betöményítjük. A kapott maradékot 150 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve aceton és metilén-klorid 2:98 és 16:84 térfogatarányú elegyeivel. így 7,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,78 (3H, szingulett); 0,94 (3H, szingulett); 0,90-2,50 (18H, multiplett); 5,77 (1H, triplett, J=3 Hz); 6,65 (1H, szingulett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
2968, 2944, 2855, 2205,1698,1634,1603,1421,1296, 1238,932, 730,650.
l(c) N-(Difenil-metil)-3-ciano-androszta-3,5-dién3-17 β-karboxamid ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk 1,0 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 3ciano-androszta-3,5-dién-173-karbonsavat, 1,0 ml difenil-metil-amint és 1,0 ml trietil-amint, majd az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten 0,75 ml dietil-cianofoszfátot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A hígítást 1 N vizes sósavoldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot 40 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve aceton és metilén-klorid 1:99 és 4:96 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,70 (3H, szingulett); 0,92 (3H, szingulett); 0,90-2,00 (I3H, multiplett); 2,18-2,36 (5H, multiplett); 5,76 (1H, triplett, J=2 Hz); 5,88 (1H, dublett, J=8 Hz); 6,29 (1H, dublett, J=8 Hz); 6,64 (1H, szingulett); 7,21-7,36 (10H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-·:
2967, 2950, 2912, 2205,1664,1636,1603,1485,1449, 1199, 757, 697.
(d) 17p-[N-(Difenil-metil)-karbamoil]-androszta3,5-dién-3-karbonsav ml víz és 20 ml etilénglikol elegyében feloldunk 0,8 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított N-(difenil-metil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-3-17βkarboxamidot és 6,0 g kálium-hidroxidot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten lehűtjük, majd híg vizes sósavoldat adagolása útján megsavanyítjuk. Ezután metilén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített
HU 219 579 Β szerves extraktumot vízzel és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot 35 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve aceton és metilénklorid 2:98 és 12:88 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 650 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,71 (3H, szingulett); 0,91 (3H, szingulett); 0,90-2,60 (18H, multiplett); 5,86 (1H, triplett, J=3 Hz); 5,89 (1H, dublett, J=8 Hz); 6,30 (1H, dublett, J=8 Hz); 7,13 (1H, szingulett); 7,20-7,40 (10H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm 1:
3337, 2942,1710,1698,1674,1634,1530,1496,1367, 1230,1203,1170, 755,700,641.
2. példa
17$-{N-[l-(4-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-karbamoil}androszta-3,5-dién-3-karbonsav (142. számú vegyület)
2(a) S-(2-Piridil)-3-oxo-4-androsztén-17P-tiokarboxilát
100 ml vízmentes toluolban feloldunk 10,0 g 3-oxo4-androsztén-17P-karbonsavat, 14,0 g di-(2-piridil)-diszulfidot és 16,7 g trifenil-foszfint. Az így kapott oldatot nitrogéngázáramban szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd további kezelés nélkül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 12,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában. NMR(CDClj), σρριη:
0,80 (3H, szingulett); 0,95-2,12 (13H, multiplett); 1,19 (3H, szingulett); 2,20-2,49 (6H, multiplett); 2,74 (1H, triplett, J=9,3 Hz); 5,74 (1H, szingulett); 7,27-7,31 (1H, multiplett); 7,59-7,63 (1H, multiplett); 7,70-7,77 (1H, multiplett); 8,61-8,64 (1H, multiplett). IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
2967,2936,1691,1664, 1568,1563,1418.
2(b) N-[l-(4-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-oxo-4androsztén-17 β-karboxamid ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk 610 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított S-(2-piridil)-3-oxo-4-androsztén-17P-tiokarboxilátot, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 630 mg, a 10a. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1(4-metoxi-fenil)-l-metil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keveijük, majd további kezelés nélkül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és aceton 3:2 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Végül a kapott terméket diizopropiléterből átkristályosítjuk, amikor 670 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR (CDCI3), σ ppm:
0,71 (3H, szingulett); 0,91-1,90 (12H, multiplett); 1,19 (3H, szingulett); 1,70 (3H, szingulett); 1,71 (3H, szingulett); 1,99-2,46 (8H, multiplett); 3,79 (3H, szingulett); 5,47 (1H, szingulett); 5,73 (1H, szingulett); 6,86 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 7,33 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-·:
3353,2966,2941,1661,1614,1513,1454.
2(c) N-[l-(4-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-cianoandrosztén-3,5-dién-l 7 β-karboxamid ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 660 mg, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított N-[l(4-metoxi-fenil)-1 -metil-etil]-3-oxo-4-androsztén-l 7 βkarboxamidot, majd a kapott oldathoz 0,30 ml dietilciano-foszfátot és 67 mg lítium-cianidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk etil-acetát és benzol 1:1 térfogatarányú elegyében, majd az így kapott oldatot vízzel, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 5 ml vízmentes toluolban feloldjuk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, miközben 30 percenként 20-20 μΐ mennyiségben bór-trifluorid-dietil-éter-komplexet adunk hozzá. A keverés befejezése után a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetát és benzol 1:1 térfogatarányú elegyével extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etilacetát 3:1 és 3:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. Végül a terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk, amikor 300 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,70 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 0,97-1,92 (10H, multiplett); 1,70 (3H, szingulett); 1,71 (3H, szingulett); 1,99-2,38 (8H, multiplett); 3,79 (3H, szingulett); 5,49 (1H, szingulett); 5,77 (1H, triplett, J=3,2 Hz); 6,65 (1H, szingulett); 6,86 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 7,34 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3399, 2962, 2914, 2199,1681,1632,1615,1598,1512, 1455.
(d) 17β- {N-[ 1 -(4-Metoxi-fenil)-1 -metil-etil]-karbamoil} -androszta-3,5-dién-3-karbonsav ml etilénglikolban 280 mg, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított N-[l-(4-metoxi-fenil)-l-meη1-είί1]-3-ω3ηο-3η0Γθ5Ζΐέη-3,5-0ίέη-17β-Ε3Γ0οχ3ΐηίdot szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk 2,2 g kálium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngázáramban visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 10 vegyes%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezt követően metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal
HU 219 579 Β mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot aceton és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Az anyalúgot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és aceton 9:1 és 7:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 268 mg mennyiségben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér, porszerű kristályok alakjában. NMR (CDClj), σ ppm:
0,71 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 1,03-2,60 (18H, multiplett); 1,70 (3H, szingulett); 1,72 (3H, szingulett); 3,80 (3H, szingulett); 5,51 (1H, szingulett); 5,85 (1H, triplett, J=2,7 Hz); 6,86 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 7,12 (1H, szingulett); 7,34 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-':
3448,2966,2940,1663, 1633,1612,1514, 1420.
3. példa
17$-[N-(Difenil-amino)-karbamoil]-androszta-3,5dién-3-karbonsav (159. számú vegyület)
3(a) S-(2-Piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17ptiokarboxilát
100 ml vízmentes benzolban feloldunk 7,0 g, az l.(b) lépésben ismertetett módon előállított 3-cianoandroszta-3,5-dién-17p-karbonsavat, 10,2 g trifenilfoszfint és 8,8 g di(2-piridil)-diszulfidot. Az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd további kezelés nélkül oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 350 g szilikagélen, gradienseluálást végezve aceton és metilén-klorid 1:99 és 2:98 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 6,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,79 (3H, szingulett); 0,94 (3H, szingulett); 0,80-2,50 (17H, multiplett); 2,74 (1H, triplett, J=9 Hz); 5,77 (1H, triplett, J=2 Hz); 6,65 (1H, szingulett); 7,25-7,31 (1H, multiplett); 7,60-7,64 (1H, multiplett); 7,71-7,78 (1H, multiplett); 8,61-8,64 (1H, multiplett). IR-spektrum (KBr), vmax cm 1:
2957,2946, 2911,2200,1708,1631,1573,1454,1420, 1152,1039, 768.
3(b) N,N-Difenil-3-ciano-androszta-3,5-dién-17 βkarbo-nidrazid ml piridinben feloldunk 505 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított S-(2-piridil)-3-cianoandroszta-3,5-dién-17P-tiokarboxilátot, majd a kapott oldathoz 330 mg 1,1-difenil-hidrazin-hidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert a reakcióelegyből csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és aceton 99:3 és 9:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Végül a kapott terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk, amikor 500 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,74 (3H, szingulett); 0,94 (3H, szingulett); 1,03-1,95 (12H, multiplett); 2,04-2,38 (6H, multiplett); 5,77 (1H, triplett, J=2,9 Hz); 6,65 (1H, szingulett); 6,98-7,33 (10H, multiplett); 7,43 (1H, szingulett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3230, 2943, 2909, 2208, 1667,1634, 1591,1496.
3(c) 17p-[N-(Difenil-amino)-karbamoil]-androszta3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az említett példában alkalmazott mennyiséghez hasonló menynyiségben a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított N,N-difenil-3-ciano-androszta-3,5-dién-17P-karbohidrazidot használunk. így 80%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR(CDC13), appm:
0,74 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 1,02-2,58 (18H, multiplett); 5,86 (1H, triplett, J=2,7 Hz); 6,98-7,36 (11H, multiplett); 7,44 (1H, szingulett). IR-spektrum (KBr), vmax cm-':
3265, 2940,1677,1633,1591,1495.
4. példa
17C>-[N-(l-Metil-l-fenil-etil)-karbamoil]-androszta3.5- dién-3-karbonsav (66. számú vegyület)
4(a) N-(l -Metil-1 -fenil-etil)-3-ciano-androszta-3,5dién- 17 β-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-^-tiokarboxilátot és 1-metil-l-fenil-etil-amint használunk, így 75%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR(CDClj), appm:
0,71 (3H, szingulett); 0,94 (3H, szingulett); 0,98-1,92 (12H, multiplett); 1,71 (3H, szingulett); 1,73 (3H, szingulett); 2,02-2,40 (6H, multiplett); 5,53 (1H, szingulett); 5,77 (1H, triplett, J=3,4 Hz); 6,65 (1H, szingulett); 7,19-7,44 (5H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
3445, 2964, 2896, 2861, 2202,1685,1640,1603,1495.
4(b) 17β-[Ν-(1 -Metil-1 -fenil-etil)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az említett példában alkalmazott mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-( 1 -metil-1 -fenil-etil)-3-ciano-androszta3.5- 0ίέη-17β^3Γ0οχηηιί0οΐ használunk, így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 82%-os hozammal.
NMR (CDC13), appm:
0,72 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 1,01-2,57 (18H, multiplett); 1,71 (3H, szingulett); 1,74 (3H, szingulett); 5,54 (1H, szingulett); 5,87 (1H, széles szingulett); 7,14 (1H, szingulett); 7,20-7,44 (5H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
3440, 2940, 1680,1667, 1632,1608,1495.
HU 219 579 Β
5. példa
17β- {N-[l -Metil-1 -(3-tienil)-etilJ-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav (191. számú vegyület)
A 4. példa (a) és (b) lépésében ismertetett módszerekhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2-piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17ptiokarboxilátot és a 11b. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-metil-l-(3-tienil)-etil-amint használunk, így 55%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,71 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 1,70 (3H, szingulett); 1,73 (3H, szingulett); 5,53 (1H, szingulett); 5,85 (1H, széles szingulett); 6,9-7,0 (2H, multiplett); 7,14 (1H, szingulett); 7,28 (1H, multiplett).
6. példa
17$-[N-(l,2-Difenil-etil)-karbamoil]-androszta-3,5dién-3-karbonsav (1. számú vegyület)
6(a) N-(l,2-Difenil-etil)-3-ciano-androszta-3,5-dién17p-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17p-tiokarboxilátot és 1,2-difenil-etil-amint használunk, így kvantitatív hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr), vmax cm1:
3416, 2965, 2948, 2913, 2204,1658,1636,1603,1495, 1454,1234, 699.
6(b) 17β-[Ν-( 1,2-Difenil-etil)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 630 mg mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(l,2-difenil-etil)-3-ciano-androszta-3,5-dién^-karboxamidot használunk, így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 41%-os hozammal. NMR (CDC13), σ ppm :
0,50 és 0,54 (együtt 3H, mindegyik szingulett); 0,88 és 0,90 (együtt 3H, mindegyik szingulett); 0,93-2,55 (18H, multiplett); 2,99-3,21 (2H, multiplett); 5,24-5,39 (1H, multiplett); 5,50 és 5,60 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=7,0 Hz); 5,84 (1H, szingulett); 7,04-7,35 (11H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3029, 2940,1671,1633,1610,1496,1278,1188, 698.
7. példa
17$-{N-[l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-l-metil-etil]-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav (192. számú vegyület)
7(a) N-[l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-cianoandroszta-3,5-dién-^-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3.
példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17 β-tiokarboxilátot és a lOe. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-metil-etil-amint használunk, így 60%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3374,2965, 2938, 2203, 1676,1634,1604,1518,1453,
1261,1145,1029.
7(b) 17β-{Ν-[1-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-etil]karbamoil} -androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién^-karboxamidot használunk, így 58%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR (CDC13), σ ppm:
0,72 (3H, szingulett); 0,92 (3H, szingulett); 1,03-2,57 (18H, multiplett); 1,71 (3H, szingulett); 1,72 (3H, szingulett); 3,86 (3H, szingulett); 3,88 (3H, szingulett); 5,51 (1H, szingulett); 5,86 (1H, szingulett); 6,81-6,84 (1H, multiplett); 6,95-6,99 (2H, multiplett); 7,14 (1H, szingulett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3437, 2967, 2939,1674,1633,1610,1518,1453,1262,
1145.1028, 803, 766,641.
8. példa
17β-{Ν-[1-(2-Metoxi-fenil)-1-metil-etil]-karbamoil}androszta-3,5-dién-3-karbonsav (182. számú vegyület)
8(a) N-[l-(2-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-cianoandroszta-3,5-dién-17βΛ3Γ0οχ3ΐηίό
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S(2-ρΪΓΪ0ί1)-3-ώ3ηο-3η0Γθ8ζΐ3-3,5-0ίέη-17β-1^3Γ0οχίlátot és a 10c. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(2-metoxi-fenil)-l-metil-etil-amint használunk. így 96%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr), vmax cm 1:
3386, 2939, 2203,1675, 1633,1602,1490,1451,1380,
1241.1029, 752.
(b) 17β- {N- [ 1 -(2-Metoxi-fenil)-1 -metil-etil]-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[2-(2-metoxifenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién-^-karboxamidot használunk, így 50%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,67 (3H, szingulett); 0,91 (3H, szingulett); 1,00-2,56 (18H, multiplett); 1,77 (3H, szingulett); 1,81 (3H, szingulett); 3,83 (3H, szingulett); 5,86 (1H, szingulett); 5,97 (1H, szingulett); 6,87-6,97 (2H, multiplett); 7,14 (1H,
HU 219 579 Β szingulett); 7,19-7,26 (1H, multiplett); 7,38-7,42 (1H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm1:
3450, 2972, 2939,1670, 1634,1607,1490,1452,1288, 1241,1189,1019, 754,641.
9. példa
17$-{N-[l-(3-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-karbamoil}androszta-3,5-dién-3-karbonsav (166. számú vegyület)
9(a)N-[l-(3-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién-17 β-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridin)-3-ciano-androszta-3,5-dién-X-tiokarboxilátot és a 10b. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(3-metoxi-fenil)-l-metil-etil-amint használunk. így 64%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
3347, 2966, 2940, 2203,1675,1633,1603, 1584,1486, 1448, 1266,1049, 700.
9(b)-17β- {N-[l -(3-Metoxi-fenil)-1 -metil-etil]-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[l-(3-metoxiίεηί1)-1-πιεύ1-βΙί1]-3-οί3ηο-3η(ΐΓθ8ζΐ3-3,5-0ίέη-17β^3Γboxamidot használunk. így 33%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), δ ppm:
0,73 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 1,04-2,57 (18H, multiplett); 1,70 (3H, szingulett); 1,72 (3H, szingulett); 3,80 (3H, szingulett); 5,54 (1H, szingulett); 5,85 (1H, szingulett); 6,75 -6,79 (1H, multiplett); 6,95-7,02 (2H, multiplett); 7,14 (1H, szingulett); 7,23-7,29 (1H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3438, 2966, 2939,1666,1632, 1608,1583,1498,1454, 1428,1275,1233, 1188,1049, 780, 701.
10. példa
17$-{N-[l-(3,5-Dimetoxi-fenil)-l-metil-etil]-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav (149. számú vegyület)
10(a) N-[l-(3,5-Dimetoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién-17β^3Λοχ3η^
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2ρίπ0ί1)-3-εί3ηο-3η0Γθ5ζΐ3-3,5-0ίέη-17β-1^3Γ0οχι1έΙοΐ és a lOd. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(3,5-dimetoxi-fenil)-l-metil-etil-amint használunk. így 83%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
3358, 2965, 2940, 2202,1679, 1633,1598,1504,1453, 1421, 1204,1153,1052, 696.
10(b) 17β-{Ν-[1-(3,5-Dimetoxi-fenil)-1 -metil-etil]karbamoil} -androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[l(3,5-dimetoxi-fenil)- l-metil-etil]-3-ciano-androszta3.5- 0ίέη-17β^3Γδοχ3ΐηί0οΙ használunk. így 51%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm :
0,74 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 1,04-2,63 (18H, multiplett); 1,68 (3H, szingulett); 1,71 (3H, szingulett); 3,79 (6H, szingulett); 5,53 (1H, szingulett); 5,85 (1H, szingulett); 6,34 (1H, triplett, J=2,0 Hz); 6,56 (2H, dublett, J=2,0 Hz); 7,13 (1H, szingulett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3344, 2965, 2939,1676,1634,1598,1503,1456,1423, 1292,1204,1154,1066, 834, 696,640.
11. példa
17$-{N-[l-(4-Metil-fenil)-l-metil-etil]-karbamoil}androszta-3,5-dién-3-karbonsav (196. számú vegyület) l(a) N-[l-(4-Metil-fenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién-17 β-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S(2-ρίΓί0ί1)-3-εί3ηο-Βη0Γθ8ζΐ3-3,5-0ίέη-17β4^3Λοχίlátot és a lOh. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(4-metil-fenil)-l-metil-etil-amint használunk. így 88%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr), vmax cm1:
3446, 2963, 2896, 2203, 1685, 1637, 1604, 1495, 1382,1257, 810, 541.
l(b) 17β-{Ν-[1-(4-Μεΐί1-ίβηί1)-1-Γηεύ1-6ΐί1]^Γ03moil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[l-(4-meΐί1-ίβηί1)-1-πΐ6ΐί1-6ΐί1]-3-εί3ηο-3η0Γθ3ζΐ3-3,5-0ίέη-17βkarboxamidot használunk. így 47%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,72 (3H, szingulett); 0,92 (3H, szingulett); 0,99-2,56 (18H, multiplett); 1,70 (3H, szingulett); 1,72 (3H, szingulett); 2,32 (3H, szingulett); 5,52 (1H, szingulett); 5,86 (1H, szingulett); 7,14 (2H, dublett, J=7,8 Hz); 7,15 (1H, szingulett); 7,28 (2H, dublett, J=7,8 Hz).
IR-spektrum (KBr), vmax cm1:
3437, 2968, 2940, 1666,1633,1610,1494,1452,1420, 1277,1188,815, 640, 552.
12. példa
17$-[N-(l -Etil-l-fenil-propil)-karbamoil]-androszta3.5- dién-3-karbonsav (195. számú vegyület)
HU 219 579 Β
12(a) N-(l -Etil-1 -fenil-propil)-3-ciano-androszta3,5-dién-17p-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17p-tiokarboxilátot és 1-etil-l-fenil-propil-amint használunk. így 79%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cm*1:
3358, 2965, 2937, 2203,1678,1634,1603,1510,1495, 1446,1380,1235, 757, 698.
(b) 17 β-[Ν-( 1 -Etil-1 -fenil-propil)-karbamoil]androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(l-etil-lfenil-propil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17P-karboxamidot használunk. így 37%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,72 (6H, triplett, J=7,6 Hz); 0,77 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 1,03-2,57 (22H, multiplett); 5,42 (1H, szingulett); 5,88 (1H, szingulett); 7,14 (1H, szingulett); 7,19-7,37 (5H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm->:
3441, 2968, 2939,1675, 1633,1608,1495,1446,1421, 1378,1279,1188, 757,698,640.
13. példa
17$-{N-[l-(4-Etoxi-fenil)-l-metil-etil]-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav (194. számú vegyület)
13(a) N-[ 1 -(4-Etoxi-fenil)-l -metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5 -dién-17 β-karboxamid
A 3. példa (b) íépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2ρίη0ί1)-3-οί8ηο-3η<ΐΓθ8ζί3-3,5-<1ΐέη-17β-ΐ^3Γ0οχί1έΙοί és a 10(g) referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(4-etoxi-fenil)-l-metil-etil-amint használunk. így 91 %-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3361, 2969, 2940, 2203,1678, 1633,1609,1512,1453, 1243, 1181, 1048, 833.
(b) 17β- {N-[l -(4-Etoxi-fenil)- l-metil-etil]-karbamoil} -androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[l-(4etoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién^-karboxamidot használunk. így 50%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR (CDClj), appm:
0,71 (3H, szingulett); 0,92 (3H, szingulett); 1,05-2,50 (18H, multiplett); 1,40 (3H, triplett, J=6,8 Hz); 1,70 (3H, szingulett); 1,72 (3H, szingulett); 4,00 (2H, kvartett, J=6,8 Hz); 5,49 (1H, szingulett); 5,86 (1H, szingulett); 6,84 (2H, dublett, J=7,0 Hz); 7,14 (1H, szingulett); 7,32 (2H, dublett, J=7,0 Hz).
IR-spektrum (KBr) vmax cm_1:
2968, 2938,1682,1631,1609,1512,1280,1244,1183, 1047, 926, 824, 639.
14. példa
17$-{N-[1-Metil-l-(2-tienil)-etil]-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav (67. számú vegyület)
14(a) N-[l-Metil-l-(2-tienil)-etil]-3-ciano-androszta3.5- dién-17β-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2ρίπ0ί1)-3-ώ3ηο-3η0Γθ8ζΐ3-3,5-0ίέη-17β-1^3ΑοχίΜtot és a 11a. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1-metil-l-(2-tienil)-etil-amint használunk. így 88%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cnr1:
3350, 2966, 2941, 2203, 1679,1634,1603,1500,1452, 1382, 1246, 695.
14(b) 17β- {N-[ 1 -Metil-1 -(2-tienil)-etil]-karbamoil} androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[l-metil-l(2-ύβηί1)-βύ1]-3-αΪ3ηο-3η(ΐΓθ8ζΐ3-3,5-0ΐέη-17β^3Γΐ>οχ3midot használunk. így 57%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR(CDC13), appm:
0,72 (3H, szingulett); 0,92 (3H, szingulett); 0,95-2,57 (18H, multiplett); 1,82 (3H, szingulett); 1,83 (3H, szingulett); 5,54 (1H, szingulett); 5,85 (1H, szingulett); 6,95 (1H, dublettek dublettje, J=5,0 és 3,0 Hz); 7,10 (1H, dublettek dublettje, J=3,0 és 1,0 Hz); 7,15 (1H, szingulett); 7,19 (1H, dublettek dublettje, J=5,0 és 1,0 Hz). IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
3400, 2967, 2940, 1673,1633, 1609,1490,1419,1279, 1188, 704.
15. példa
17$-[N-(4-Hidroxi-benzhidril)-karbamoil]-androszta3.5- dién-3-karbonsav (127. számú vegyület)
15(a) N-(4-Hidroxi-benzhidril)-3-ciano-androszta3,5 -dién-17 β-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2ρίΓί0ί1)-3-οί3ηο-3η0Γθ.8ζΐ3-3,5-0ίέη-17β-1^3Λ>οχι1έΙοΙ és a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-hidroxi-benzhidril-amint használunk. így 83%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
3327, 2966, 2942, 2910, 2204,1640,1614,1601,1514, 1495, 1232,1171,699.
15(b) 17β-[Ν-(4-Ηί0Γθχί-6εηζ1ιίόη1)^3Λ>3πιοί1]-3ηόroszta-3,5-dién-3 -karbonsav
HU 219 579 Β
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(4-hidroxibenzhidril)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17p-karboxamidot használunk. így 34%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), appm:
0,71 (3H, szingulett); 0,91 (3H, szingulett); 1,06-2,64 (19H, multiplett); 5,87 (1H, szingulett); 5,87 és 5,97 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=7,0 Hz); 6,72-6,76 (2H, multiplett); 7,03-7,37 (8H, multiplett). IR-spektrum (KBr), vmax cm ·:
3310.2966, 2940,1675,1636,1614,1514,1495,1271, 1232,1186,1172,699.
16. példa
17$-[N-(4,4 ’-Difluor-benzhidril)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav (12. számú vegyület)
16(a) N-(4,4’-Difluor-benzhidril)-3-ciano-androszta3,5-dién-17p-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S(piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17p-tiokarboxilátot és a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4,4’-difluor-benzhidril-amint használunk. így 91%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3346.2967, 2948, 2912, 2205,1661,1636,1604,1508, 1488, 1229,1158, 833, 552.
16(b) 17β- [N-(4,4 ’ -Difluor-benzhidril)-karbamoil] androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(4,4’-difluor-benzhidril)-3-ciano-androszta-3,5 -dién-17 β-karboxamidot használunk. így 34%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,70 (3H, szingulett); 0,92 (3H, szingulett); 0,96-2,56 (18H, multiplett); 5,78 (1H, dublett, J=7,8 Hz); 5,86 (1H, szingulett); 6,25 (1H, dublett, J=7,8 Hz); 7,08 (4H, multiplett); 7,13-7,23 (5H, multiplett). IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
2942, 2910,1669, 1634,1607, 1508,1419, 1279,1228, 1189,1158, 833,552.
17. példa
17$-[N-(4,4 ’-Dimetoxi-benzhidril)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav (14. számú vegyület)
17(a)N-(4,4’-Dimetoxi-benzhidril)-3-ciano-androszΐ3-3,5^ίέη-17β4οΛοχ3πύά
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3.
példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17β-ήο1οΛοχΐ1όΙοΙ és a 14. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4,4’-dimetoxi-benzhidril-amint használunk. így 79%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr) vmax cm1:
3425, 2945, 2908, 2205,1657,1637,1607,1511,1488, 1248,1176,1036, 835, 567.
17(b) 17P-[N-(4,4’-Dimetoxi-benzhidril)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(4,4’-dimetoxi-benzhidril)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17P-karboxamidot használunk. így 52%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), δ ppm:
0,71 (3H, szingulett); 0,91 (3H, szingulett); 1,02-2,49 (18H, multiplett); 3,79 (6H, szingulett); 5,81 (1H, dublett, J=7,8 Hz); 5,86 (1H, szingulett); 6,19 (1H, dublett, J=7,8 Hz); 6,82-6,89 (4H, multiplett); 7,12-7,17 (5H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), v^ cm-*:
2940, 2910,1666,1635,1610,1511,1248,1175,1035, 829, 640, 565.
18. példa
17$-{N-[l-(4-4-(N,N-Dimetil-amino)-fenil)-l-metiletil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav (190. számú vegyület)
18(a) N-[ 1 -(4-(N,N-Dimetil-amino)-fenil)- 1-metilεΙϊ1]-3-ώ3ηο-3η(ΐΓθ8ζΐ3-3,5^ίέη-17β^3Γΐ>οχ3η^
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2ρίπ0ί1)-3-οΪ3ηο-3η<ΐΓθ8ζΐ3-3,5-0ϊέη-17β-Ιίο1«Γ0οχί1έΙοΙ és a lOi. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(4-(N,N-dimetil-amino)-fenil)-l-metil-etil-amint használunk. így 83%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
3351, 2965, 2939, 2202,1677,1632,1614,1522,1493, 1446,1359,1200, 815.
18(b) 17β- {N-[l-(4-(N,N-Dimetil-amino)-fenil)-1 metil-etil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[l-(4(N,N-dimetil-amino)-fenil)-1 -metil-etil]-3-ciano-andΓθ8ζί3-3,5-0ίέη-17β^3Λοχ3ΐηί0οΙ használunk. így 35%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,73 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 0,99-2,57 (18H, multiplett); 1,71 (3H, szingulett); 1,73 (3H, szingulett); 2,95 (6H, szingulett); 5,48 (1H, szingulett); 5,86 (1H, szingulett); 6,65-6,85 (2H, széles szingulett); 7,14 (1H, szingulett); 7,25-7,37 (2H, multiplett).
HU 219 579 Β
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
2967,2939, 2915, 1680, 1664,1631,1613,1522,1498, 1420,1359,1276, 949, 817, 640.
19. példa
17$-[N-(l-(4-Fluor-fenil)-l-metil-etil]-karbamoil]androszta-3,5-dién-3-karbonsav (78. számú vegyület)
19(a) N-[ 1 -(4-Fluor-fenil)-1 -metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién-17 β-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-^-tiokarboxilátot és a lOf. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint használunk. így 82%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cm1:
3439,2966, 2946, 2204,1673,1634,1601,1512,1494, 1232,1164, 836.
19(b) 17β- {N-[ 1 -(4-Fluor-fenil)-1 -metil-etil]-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[l-(4-fluorίεηί1)-1-ιηεΙί1-εΙί1]-3-ϋΪ3ηο-3η0Γθ8ζΐ3-3,5-0ίέη-17β^ΒΓboxamidot használunk. így 55%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,69 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 1,00-2,57 (18H, multiplett); 1,68 (3H, szingulett); 1,70 (3H, szingulett); 5,53 (1H, szingulett); 5,86 (1H, szingulett); 7,00 (2H, triplett, J=8,8 Hz); 7,13 (1H, szingulett); 7,37 (2H, dublettek dublettje, J=8,8 és 5,4 Hz). IR-spektrum (KBr), vmax cm~1:
3440, 2966, 2939,1675,1633,1609,1510,1420,1276, 1231,832, 551.
20. példa
17$-[N-(4-Klór-benzhidril)-karbamoilJ-androszta-3,5dién-3-karbonsav (27. számú vegyület)
20(a) N-(4-Klór-benzhidril)-3-ciano-androszta-3,5dién-17 β-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-^-tiokarboxilátot és 4-klór-benzhidril-amint használunk. így 70%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3349,2965,2945,2205, 1661, 1637,1603,1490,1453, 1090,1014, 754.
20(b) ^-[N-(4-Klór-benzhidril)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3 -karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(4-klórbenzhidril)-3-ciano-androszta-3,5-dién-^-karboxamidot használunk. így 38%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDClj), σ ppm:
0,70 (3H, szingulett); 0,91 és 0,92 (együtt 3H, mindegyik szingulett); 1,00-2,56 (18H, multiplett); 5,82-5,87 (2H, multiplett); 6,25 és 6,26 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=7,8 Hz); 7,13-7,38 (10H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm1:
2941, 2910,1674, 1635,1613,1490,1279,1209,1188, 1090,1014, 700.
21. példa
17$-[N-(4-Metoxi-benzhidril)-karbamoil]-androszta3.5- dién-3-karbonsav (28. számú vegyület) (a) N-(4-Metoxi-benzhidril)-3-ciano-androszta3.5- dién-^-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17 β-tiokarboxilátot és a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-metoxi-benzhidril-amint használunk. így 82%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cm 1:
3344, 2964, 2945,2910, 2205,1661,1636,1607,1511, 1493,1249,1177,1033,700.
(b) 17 β - [N-(4-Metoxi-benzhidril)-karbamoil]androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(4-metoxibenzhidril)-3-ciano-androszta-3,5-dién-^-karboxamidot használunk. így 37%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR(CDC13), appm:
0,71 (3H, szingulett); 0,91 (3H, szingulett); 1,00-2,56 (18H, multiplett); 3,79 és 3,80 (együtt 3H, mindegyik szingulett); 5,85 (1H, dublett, J=7,8 Hz); 5,86 (1H, szingulett); 6,24 (1H, dublett, J=7,8 Hz); 6,84-6,90 (2H, multiplett); 7,10-7,37 (8H, multiplett). IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
2939, 2910,1672,1635,1612,1511,1495,1454,1248, 1177, 1033, 699, 640.
22. példa
17$-[N-(l,l-Dimetil-2-fenil-etil)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav (76. számú vegyület)
22(a) N-( 1,1 -Dimetil-2-fenil-etil)-3-ciano-androszta3,5-dién-^-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17 β-tiokarboxilátot és l,l-dimetil-2-fenil-etil-amint használunk. így 82%os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
HU 219 579 Β
3436, 2965, 2938, 2916, 2205,1678,1633,1604,1501, 1451,1385,1233, 922, 729, 705.
22(b) 17β-[Ν-( 1,1 -Dimetil-2-fenil-etil)-karbamoil]androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(l,ldimetíl-2-fenil-etil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17pkarboxamidot használunk. így 45%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDClj), σ ppm:
0,73 (3H, szingulett); 0,91 (3H, szingulett); 0,96-2,56 (18H, multiplett); 1,27 (3H, szingulett); 1,44 (3H, szingulett); 2,82 (1H, dublett, J=13,2 Hz); 3,21 (1H, dublett, J=13,2 Hz); 4,99 (1H, szingulett); 5,85 (1H, szingulett); 7,14 (1H, szingulett); 7,16-7,32 (5H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-·:
2963, 2939,2913,1681,1661,1633,1610,1502,1419, 1276,1189,924, 701.
23. példa
17$-[N-(a,a-Dimetil-furfuril)-karbamoil]-androszta3.5- dién-3-karbonsav (178. számú vegyület)
23(a) N-(a,a-Dimetil-furfuril)-3-ciano-androszta3.5- dién-17P-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17p-tiokarboxilátot és a 1 le. referenciapéldában ismertetett módon előállított α,α’-dimetil-furfuril-amint használunk. így 71%os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cm-':
2968, 2945, 2911, 2201,1707,1631,1603,1573,1449, 1420,1038, 767.
(b) 17p-[N-(a,a-Dimetil-furfuril)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-(a,a-dimetil-furfuril)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17P-karboxamidot használunk. így 27%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,67 (3H, szingulett); 0,92 (3H, szingulett); 0,99-2,57 (18H, multiplett); 1,70 (3H, szingulett); 1,72 (3H, szingulett); 5,52 (1H, szingulett); 5,86 (1H, szingulett); 6,19-6,21 (1H, multiplett); 6,30-6,32 (1H, multiplett); 7,14 (1H, szingulett); 7,31-7,33 (1H, multiplett). IR-spektrum (KBr), vmax cm 1:
2969, 2940, 1678, 1633, 1609, 1494, 1419, 1271, 1189, 735.
24. példa
17f>-{N-[(lS)-2-(4-Metil-fenil)-1 -feni!-etil]-karbamoil}androszta-3,5-dién-3-karbonsav (22. számú vegyület)
24(a) N-[(lS)-2-(4-Metil-fenil)-l-fenil-etil]-3-cianoandroszta-3,5-dién-17p-karboxamid
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-2-(piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17β-tiokarboxilátot és (S)-2-(4-metil-fenil)-l-fenil-etil-amint használunk. így 77%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3413, 2963, 2943, 2202,1657,1634,1604,1515,1495, 1455,1212, 703, 554.
24(b) ^-{N-[(lS)-(4-Metil-fenil)-l-fenil-etil]-karbamoil} -androszta-3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N-[(lS)-2-(4metil-fenil)-l-fenil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién17β^3Γ0οχ3τηί0οΙ használunk. így 50%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR (CDC13), σ ppm:
0,54 (3H, szingulett); 0,89 (3H, szingulett); 0,91-2,55 (18H, multiplett); 2,29 (3H, szingulett); 2,98-3,12 (2H, multiplett); 5,24 (1H, kvartett, J=7,3 Hz); 5,59 (1H, dublett, J=7,3 Hz); 5,85 (1H, szingulett); 6,94 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,04 (2H, dublett, J=8,0 Hz); 7,13 (1H, szingulett); 7,20-7,34 (5H, multiplett). IR-spektrum (KBr), vmax cm-':
2942, 2913, 1669, 1635, 1516, 1500, 1421, 1276, 1189, 700.
25. példa
17$-(N,N-Dibenzil-karbamoil)-androszta-3,5-dién-3karbonsav (4. számú vegyület)
25(a) N,N-Dibenzil-3-ciano-androszta-3,5-dién17β^ηΛοχ3ΐηί4
A 3. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségekben a 3. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2piridil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17β-1^3Λοχί1έίοΐ és Ν,Ν-dibenzil-amint használunk. így 80%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
2943, 2929, 2904, 2205, 1641, 1604, 1495,1467,1426, 1206, 955, 734,696.
25(b) Πβ-ίΝ,Ν-ϋ^εηζίΙ^βΛΒίηοίΙ^ηόΓΟΒΖΙβ3,5-dién-3-karbonsav
Az 1. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított N,N-dibenzil-3-ciano-androszta-3,5-dién-17β-karboxamidot használunk. így 33%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,92 (6H, szingulett); 0,97-2,55 (17H, multiplett); 2,76 (1H, triplett, J=8,8 Hz); 3,75 (1H, dublett, J = 14,6 Hz); 4,17 (1H, dublett, J=17,l Hz); 4,95 (1H, dublett,
HU 219 579 Β
J=17,l Hz); 5,48 (1H, dublett, J=14,6 Hz); 5,85 (1H, szingulett); 7,10-7,40 (11H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3029, 2943, 2911,1706,1673,1631,1422,1280,1206, 1190, 701.
26. példa (Pivaloil-oxi-metil)-17^>-{N-[1-(4-metoxi-fenil)-1metil-etil]-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karboxilát (145. számú vegyület)
Jeges hűtés közben 196 mg, a 2. példában ismertetett módon előállított vegyület és nátrium-hidroxid hagyományos sóképzési eljárásban való reagáltatása útján kapott 17β- {N-[ 1 -(4-metoxi-fenil)-1 -metil-etilj-karbamoil} androszta-3,5-dién-3-karbonsav-nátriumsó 15 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 1 ml pivaloil-oxi-metil-jodidot, majd az így kapott oldatot jeges hűtés közben egy órán át keveijük. Ezt követően etilacetáttal hígítást, majd vízzel mosást végzünk. A reakcióelegyet ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 3 térfogat% közötti mennyiségű acetont tartalmazó metilén-kloriddal. így 150 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR(CDClj), öppm:
0,71 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 1,15 (9H, szingulett); 1,71 (3H, szingulett); 1,72 (3H, szingulett); 3,81 (3H, szingulett); 5,51 (1H, szingulett); 5,7-6,1 (3H, multiplett); 6,87 (2H, dublett, J=8,8 Hz); 7,12 (1H, szingulett); 7,34 (2H, dublett, J=8,8 Hz).
27. példa
Metil-17$-[N-(Difenil-metil)-karbamoil]-androszta3.5- dién-3-karboxilát (oltalmi körön kívüli eljárással előállított vegyület)
300 mg, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított 17β-(Ν-0ίίεηί1-πιεΙϊ1^3Γ0ηιηοί1)-ηη0Γθ8ζΐ33.5- dién-3-trifluor-metánszulfonát 8 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2 ml metanolt, 0,13 ml trietil-amint és 110 mg bisz(trifenil-foszfin)palládium(Il)-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet szén-monoxid-áramban szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ezután dietil-éterrel hígítást, majd vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk.
A reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve aceton és metilén-klorid 1:99 és 3:97 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 214 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR(CDC13), appm:
0,71 (3H, szingulett); 0,90 (3H, szingulett); 0,81-2,56 (18H, multiplett); 3,74 (3H, szingulett); 5,79 (1H, szingulett); 5,91 (1H, dublett, J=7,9 Hz); 6,29 (1H, dublett,
J=7,9 Hz); 7,03 (1H, szingulett); 7,22-7,40 (10H, multiplett).
28. példa
17$-[N-Difenil-metil)-karbamoil]-androszta-3,5-dién3-karbonsav (2. számú vegyület)
214 mg, a 27. példában ismertetett módon előállított Ηΐεύ1]-17β-[Ν-(0ίίεηί1-ιηεΰ1)Α3Γ03ΐηοί1]-3η<ΐΓθ5ζta-3,5-dién-3-karboxilát 24 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 10 ml vizet és 1 g kálium-hidroxidoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyből a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 1 N vizes sósavoldat adagolása útján megsavanyítjuk. Ezután metilénkloriddal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve aceton és metilén-klorid 2:99 és 50:50 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 110 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék NMR-spektruma és IR-spektruma azonos az 1. példa (d) lépésében ismertetett módon előállított termék megfelelő spektrumaival.
29. példa
17$-[N-(Difenil-metil)-karbamoil]-androszta-3,5dién-3-karbonsav (2. számú vegyület)
300 ml, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított ^-[N-(difenil-metil)-karbamoil]-androszta3,5-dién-3-(trifluor-metán-szulfonát) 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1 ml trietilamint, 0,5 ml hangyasavat és 110 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-acetátot. Az így kapott reakcióelegyet ezután szén-monoxid-áramban szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, majd 30 ml vizet adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten egy órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezután metilén-kloriddal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot 20 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve aceton és metilén-klorid 2:98 és 50:50 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 161 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A vegyület NMR-spektruma és IR-spektruma azonos az 1. példa (d) lépésében ismertetett módon előállított termék megfelelő spektrumaival.
30. példa
17$-{N-[l-(2-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-karbamoil}androszta-3,5-dién-3-karbonsav (168. számú, oltalmi körön kívüli eljárással előállított vegyület)
A 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiségekhez hasonló mennyiségben a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-[l32
HU 219 579 Β (2-metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-formil-androszta-3,5dién-17(3-karboxamidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 37%-os hozammal.
A vegyület NMR-spektruma és IR-spektruma azonos a 8. példában ismertetett módon előállított tennék megfelelő spektrumaival.
31. példa
17$-{N-[l-(3-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-karbamoil}androszta-3,5-dién-3-karbonsav (166. számú, oltalmi körön kívüli eljárással előállított vegyület)
A 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott említett mennyiséghez hasonló mennyiségben a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-[l-(3metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-formil-androszta-3,5-dién17p-karboxamidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 54%-os hozammal.
A vegyület NMR-spektruma és IR-spektruma azonos a 9. példában ismertetett módon előállított termék megfelelő spektrumaival.
1. referenciapélda
N-(terc-Butil)-3-oxo-4-androsztén-17$-karboxamid
A 2. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 9,77 g, a 2. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2-piridil)-3-oxo-4androsztén-17P-tiokarboxilátot és 14 ml terc-butil-amint használunk. így 8,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR(CDC13), σρρπν.
0,74 (3H, szingulett); 1,21 (3H, szingulett); 1,37 (9H, szingulett); 5,11 (1H, széles szingulett); 5,74 (1H, szingulett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
3450, 2965,1674,1501.
2. referenciapélda
N-(terc-Butil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17(i-karboxamid
A 2. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 100 mg, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-(terc-butil)-3oxo-4-androsztén-17p-karboxamidot, 0,2 ml dietil-ciano-foszfátot és 200 mg bór-trifluorid-dietil-éter-komplexet használunk. így 86 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 198-200 °C olvadáspontú kristályos anyag formájában.
NMR(CDC13), σρρπν.
0,74 (3H, szingulett); 0,96 (3H, szingulett); 1,38 (9H, szingulett); 5,08 (1H, széles szingulett); 5,79 (1H, széles szingulett); 6,55 (1H, szingulett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm1:
3421, 2967,2206,1669, 1499.
3. referenciapélda
17$-(N-terc-butil-karbamoil)-androszta-3,5-dién-3karbonsav
A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 250 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-(terc-butil)-3-ciano-androszta-3,5-dién- 17p-karboxamidot használunk, így 225 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A vegyület NMR-spektruma és IR-spektruma azonos a 7. példában ismertetett módon előállított termék megfelelő spektrumaival.
4. referenciapélda
17$-[N-(Difenil-metil)-karbamoil]-androszta-4-én-3-on
A 2. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként az ott említett relatív arányokhoz hasonló arányokban vett benzhidril-amint és a 2. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított S-(2-piridil)-3-oxo-4-androsztén-173tiokarboxilátot használunk. így 85%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A vegyület NMR-spektruma és IR-spektruma azonos a 7. példában ismertetett módon előállított termék megfelelő spektrumaival.
NMR (CDC13), σ ppm:
0,73 (3H, szingulett); 0,90-2,53 (20H, multiplett); 1,19 (3H, szingulett); 5,74 (1H, szingulett); 5,92 (1H, dublett, J=7,9 Hz); 6,30 (1H, dublett, J=7,9 Hz); 7,22-7,34 (10H, multiplett).
5. referenciapélda
17$-[N-(Difenil-metil)-karbamoil]-androszta-3,5dién-3-(trifluor-metánszulfonát)
1,0 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított 17p-[N-(difenil-metil)-karbamoil]-androszta-4én-3-on 40 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,6 g 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridint, majd nitrogéngázáramban 0 °C-on fokozatosan beadagolunk 0,45 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást és csökkentett nyomáson bepárlást végzünk. A kapott maradékot 55 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve aceton és metilén-klorid 1:99 és 3:97 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDC13), σ ppm:
0,71 (3H, szingulett); 0,96 (3H, szingulett); 0,86-2,58 (18H, multiplett); 5,57 (1H, dublett, J=3,3 Hz); 5,90 (1H, dublett, J=7,9 Hz); 5,98 (1H, szingulett); 6,29 (1H, dublett, J=7,9 Hz); 7,22-7,36 (10H, multiplett).
6. referenciapélda
N-(terc-Butil)-3-formil-androszta-3,5-dién-17$-karboxamid °C-on 380 mg, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-(terc-butil)-3-ciano-androszta-3,5dién-17p-karboxamid 10 ml vízmentes toluollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml, toluollal készült egy mólos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keveijük. Ez33
HU 219 579 Β után a reakcióelegyhez hozzáadjuk 1,5 g borkősav 30 ml vízzel készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot 50 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve aceton és metilén-klorid 1:99 és 4:96 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 325 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13), appm:
0,73 (3H, szingulett); 0,92 (3H, szingulett); 1,05-2,60 (18H, multiplett); 1,36 (9H, szingulett); 5,09 (1H, széles szingulett); 5,98 (1H, triplett, J=3,0 Hz); 6,78 (1H, dublett, J=2,0 Hz); 9,47 (1H, szingulett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
2964, 2943, 2905,1671,1631, 1501,1451,1385,1252, 1220,1171,716,646.
7. referenciapélda
17$-(N-terc-Butil-karbamoil)-androszta-3,5-dién-3karbonsav
Szobahőmérsékleten 400 mg, 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított N-(terc-butil)-3-cianoandroszta-3,5-dién-17P-karboxamid 7,5 ml terc-butanol, 2,0 ml víz és 1 ml 2-metil-2-butén elegyével készült oldatához először 600 mg nátrium-foszfát-dihidrátot, majd 1,2 g nátrium-kloridot adunk, ezt követően pedig az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keveijük. Ezután a reakcióelegyet hirtelen beleöntjük jéggel hűtött vizes nátrium-tioszulfát-oldatba, majd a kapott vizes elegyet 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezt követően etil-acetáttal háromszor extrahálást, majd az egyesített szerves extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot dietil-éter adagolása útján kristályosítjuk, így 225 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13), appm:
0,73 (3H, szingulett); 0,92 (3H, szingulett); 1,05-2,55 (18H, multiplett); 1,35 (9H, szingulett); 5,09 (1H, széles szingulett); 5,86 (1H, szingulett); 7,14 (1H, szingulett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-':
2964,2939,2910,1671,1633, 1612, 1505,1450,1420, 1364,1278,1223, 1190, 926, 640.
8. referenciapélda
N-[l-(2-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-formil-androszta3,5-dién-l 7^-karboxamid
A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként a 8. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított N-[l-(2metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién17p-karboxamidot használunk a 6. referenciapéldában ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 74%-os hozammal.
NMR (CDC13), a ppm:
0,67 (3H, szingulett); 0,92 (3H, szingulett); 1,04-2,54 (18H, multiplett); 1,77 (3H, szingulett); 1,81 (3H, szingulett); 3,83 (3H, szingulett); 5,94 (1H, szingulett); 5,98 (1H, triplett, J=3,0 Hz); 6,78 (1H, szingulett); 6,88-6,97 (2H, multiplett); 7,21-7,26 (1H, multiplett); 7,40 (1H, dublettek dublettje, J=8,0 és 1,0 Hz); 9,47 (1H, szingulett).
9. referenciapélda
N-[l-(3-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-formil-androszta3.5- dién-l 7^-karboxamid
A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben a 9. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított N[l-(3-metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta3.5- dién-17p-karboxamidot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 95%-os hozammal.
NMR (CDC13), appm:
0,73 (3H, szingulett); 0,93 (3H, szingulett); 1,00-2,56 (18H, multiplett); 1,70 (3H, szingulett); 1,72 (3H, szingulett); 3,80 (3H, szingulett); 5,53 (1H, szingulett); 5,97 (1H, szingulett); 6,76-6,84 (2H, multiplett); 6,96-7,01 (2H, multiplett); 7,22-7,28 (1H, multiplett);
9,47 (1H, szingulett).
10a. referenciapélda l-(4-Metoxi-fenil)-l-metil-etil-amin
10(a) (i) l-(4-metoxi-fenil)-l-metil-etil-azid
Jeges hűtés közben 300 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 N metil-magnézium-bromid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 25 g metil-4-metoxi-benzoát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd 10 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot feloldjuk 200 ml kloroform és 100 ml aceton elegyében, majd az így kapott oldathoz 20 g nátrium-azidot adunk. Ezután jeges hűtés és keverés közben beadagoljuk cseppenként 60 ml trifluor-ecetsav és 100 ml kloroform elegyét. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Víz adagolása után a reakcióelegyet kálium-karbonát hozzáadása útján semlegesítjük, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot 300 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gra34
HU 219 579 Β dienseluálást végezve dietil-éter és hexán 1:99 és 4:96 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 21 g (73,8%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDClj), σ ppm:
1,61 (6H, szingulett); 3,81 (3H, szingulett); 6,89 (2H, dublett, J=9 Hz); 7,36 (2H, dublett, J=9 Hz).
10(a) (ii) l-(4-Metoxi-fenil)-l-metil-etil-amin
21,0 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított l-(4-metoxi-fenil)-l-metil-etil-azid 100 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,58 g platinaoxidot, majd az így kapott reakcióelegyet hidrogéngázáramban 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet metilén-kloriddal hígítjuk, a hígítást pedig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikor 17,2 g (95%) menynyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
1,49 (6H, szingulett); 1,89 (2H, szingulett); 3,80 (3H, szingulett); 6,86 (2H, dublett, J=9 Hz); 7,43 (2H, dublett, J=9 Hz).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
2963, 2936, 1611, 1513, 1298, 1248, 1183, 1035, 831.
10b. referenciapélda l-(3-Metoxi-fenil)-l-metil-etil-amin
A 10a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben metil-3-metoxi-benzoátot használunk. így 31 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3), σ ppm:
1,49 (6H, szingulett); 1,81 (2H, széles szingulett); 3,82 (3H, szingulett); 6,74-6,79 (1H, multiplett); 7,06-7,10 (2H, multiplett); 7,22-7,29 (1H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film), vmax cm-1:
2964, 1602, 1582, 1487, 1430, 1289, 1250, 1048, 872, 782, 702.
10c. referenciapélda l-(2-Metoxi-fenil)-l-metil-etil-amin
A 10a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben metil-2-metoxi-benzoátot használunk. így 81 %-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj), appm:
1,53 (6H, szingulett); 2,06 (2H, széles szingulett); 3,88 (3H, szingulett); 6,89-6,93 (2H, multiplett); 7,19-7,24 (1H, multiplett); 7,32-7,35 (1H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film), vmax cm-':
2965, 1597, 1581, 1489, 1464, 1436, 1236, 1028, 754.
lOd. referenciapélda l-(3,5-Dimetoxi-fenil)-l-metil-etil-amin
A 10a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben metil-3,5-dimetoxi-benzoátot használunk. így 75%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDCI3), σ ppm:
1.48 (6H, szingulett); 1,81 (2H, széles szingulett); 3,80 (6H, szingulett); 6,34 (1H, triplett, J=2 Hz); 6,66 (2H, dublett, J=2 Hz).
IR-spektrum (folyékony film), vmax cm-1:
2694, 1596, 1457, 1423, 1204, 1154, 1053, 854, 699.
lOe. referenciapélda l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-l-metil-etil-amin
A 10a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben metil-3,4-dimetoxi-benzoátot használunk. így 61%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDClj), σ ppm:
1.49 (6H, szingulett); 1,73 (2H, széles szingulett); 3,87 (3H, szingulett); 3,91 (3H, szingulett); 6,82 (1H, dublett, J=8 Hz); 7,01 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 8 Hz); 7,10 (1H, dublett, J=2 Hz).
IR-spektrum (folyékony film), vmax cm-1:
2963, 1604, 1519, 1510, 1258, 1147, 1028, 766, 649.
lOf referenciapélda l-(4-Fluor-fenil)-l-metil-etil-amin
A 10a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben metil-4-fluor-benzoátot használunk. így 20%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj), σ ppm:
1,48 (6H, szingulett); 1,63 (2H, széles szingulett); 6,96-7,03 (2H, multiplett); 7,44-7,50 (2H, multiplett). IR-spektrum (folyékony film), vmax cm-*:
2967,1601,1509, 1228, 1162, 835, 809, 551.
lOg. referenciapélda l-(4-Etoxi-fenil)-l-metil-etil-amin
A 10a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben metil-4-etoxi-benzoátot használunk. így 60%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj), appm:
1,40 (3H, triplett, J=7 Hz); 1,48 (6H, szingulett); 1,68 (2H, széles szingulett); 4,02 (2H, quartet, J=7 Hz); 6,82-6,88 (2H, multiplett); 7,37-7,43 (2H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film), vmax cm*1:
2977,1609,1512,1245,1183,1048, 834, 560.
lOh. referenciapélda l-(4-Metil-fenil)-l-metil-etil-amin
A 10a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben metil-4-metil-benzoátot használunk. így 34%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 219 579 Β
NMR (CDClj), σ ppm:
1,48 (6H, szingulett); 1,62 (2H, széles szingulett); 2,33 (3H, szingulett); 7,14 (2H, dublett, J=9 Hz); 7,39 (2H, dublett, J=9 Hz).
IR-spektrum (folyékony film), vmax cm->:
2965, 1587, 1514, 1360, 1189, 1115, 1020, 817, 722, 552.
lOi. referenciapélda l-[4-(N,N-Dimetil-amino)-fenil]-l-metil-etil-amin A 10a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben metil-4-(N,N-dimetil-amino)-benzoátot használunk. így 48%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj), appm:
1,48 (6H, szingulett); 1,70 (2H, széles szingulett); 2,95 (6H, szingulett); 6,65-6,80 (2H, multiplett); 7,30 (2H, dublett, J=9 Hz).
IR-spektrum (folyékony film), vmax cm-1:
2960,1615,1525, 815.
a. referenciapélda l-Metil-l-(2-tienil)-etil-amin
11a. (i) Metil-2-metil-2-(2-tienil)-propionát
9,2 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) hexánnal mosunk, majd 140 ml vízmentes dimetil-formamiddal összekeverünk. Az így kapott keverékhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 15 g metil-2-tiofén-acetát 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd lehűtjük. Ezután cseppenként beadagolunk 18 ml metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. így 17,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR(CDClj), appm:
3,68 (3H, szingulett); 6,93-6,95 (2H, multiplett); 7,18-7,21 (1H, multiplett).
11a. (ii) 2-Metil-2-(2-tienil)-propionsav
17,5 g, a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított metil-2-metil-2-(2-tienil)-propionátot, 12,6 g kálium-hidroxidot, 72 ml vizet és 168 ml 1,4-dioxánt tartalmazó oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralunk, majd jeges vízzel hígítunk. A hígítást dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd a vizes fázis pH-értékét gyengén savasra beállítjuk. Ezután dietiléterrel háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízzel, ezután telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. így 15,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDClj), σ ppm:
1,68 (6H, szingulett); 6,93-7,02 (2H, multiplett); 7,19-7,23 (1H, multiplett).
11a. (ifi) 2-Metil-2-(2-tienil)-propinil-azid
15,8 g, a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított 2-metil-2-(2-tienil)-propionsav és 15,6 ml trietilamin 210 ml acetonnal készült oldatához fokozatosan, a hőmérsékletet 0 °C alatt tartva hozzáadunk 10,6 ml etil-klór-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten beadagoljuk 10,3 g nátrium-azid 110 ml vízzel készült oldatát, majd 0 °C-on 2 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 1 N vizes sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. így 18,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
1,66 (6H, szingulett); 6,91-7,00 (2H, multiplett); 7,18-7,25 (1H, multiplett).
lla. (iv) l-Metil-l-(2-tienil)-etil-amin
18,5 g, a fenti (ifi) lépésben ismertetett módon előállított 2-metil-2-(2-tienil)-propinil-azid 370 ml vízmentes benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd az oldószert a reakcióelegyből csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk úgy, hogy a maradék térfogat 270 ml legyen. A visszamaradt oldathoz ezután jeges hűtés közben 97 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután vízzel hígítást, majd dietil-éterrel kétszer extrahálást végzünk. A visszamaradt vizes fázis pH-értékét lúgosra beállítjuk vizes kálium-hidroxid-oldattal, majd dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. így 8,4 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDClj), σ ppm:
1,57 (6H, szingulett); 1,76 (2H, széles szingulett); 6,89-6,94 (2H, multiplett); 7,13-7,16 (1H, multiplett). IR-spektrum (folyékony film), vmax cm-1:
2966,1589,1465,1362,1241, 852, 826, 697.
llb. referenciapélda l-Metil-l-(3-tienil)-etil-amin
A 11a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben metil-3-tienil-acetátot használunk. így 32%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3), σ ppm:
1,48 (6H, szingulett); 1,61 (2H, szingulett); 7,09-7,14 (1H, multiplett); 7,25-7,29 (2H, multiplett). IR-spektrum (CHC13), vmax cm 1:
3350, 3260,2940,1580.
HU 219 579 Β
11c. referenciapélda a,a-Dimetil-furfuril-amin
A 11a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként az ott ismertetett relatív mennyiséghez hasonló mennyiségben etil l-(2-furil)-propionátot használunk. így 40%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13), σ ppm:
1,46 (6H, szingulett); 1,66 (2H, szingulett); 6,05-6,07 (1H, multiplett); 6,26-6,29 (1H, multiplett); 7,31-7,33 (1H, multiplett).
IR-spektrum (KBr), vmax cm-*:
3300, 2960,1710,1590.
12. referenciapélda 4,4-Difluor-benzhidril-amin
15,68 g 4-fluor-benzofenon-oxim 315 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 57,04 g ammóniumacetátot és 12,69 g nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük és ezután 4 óra és 50 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 135 ml, 17-19 térfogat%-os vizes titán-triklorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes maradék pH-értékét lúgosra beállítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd metilén-kloriddal újabb extrahálást végzünk. Ennél a pontnál a kivált csapadékot Celite márkanevű szűrési segédanyagot hasznosítva szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 2 térfogat% és 5 térfogat% közötti mennyiségű acetont tartalmazó metilén-kloriddal. így 11,66 g (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3), σ ppm:
5,11 (1H, szingulett); 6,92 (4H, multiplett); 7,25 (4H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film), vmax cm-1:
1602,1506,1223,1155.
Tömegspektrum (m/z): 219 (M+), 203, 201, 138, 123.
13. referenciapélda 4-Hidroxi-benzhidril-atnin
A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 4,28 g 4-hidroxi-benzofenon-oxim, 17,03 g ammónium-acetát és 3,79 g nátrium-ciano-bór-hidrid 86 ml metanollal készült oldatát, illetve 40,1 ml 17-19 térfogat%-os vizes titántriklorid-oldatot használunk. Ugyanakkor vizes nátrium-hidroxid-oldat helyett híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot hasznosítunk, míg az extraháláshoz etil-acetátot használunk. A kapott maradékot végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először 80 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt, majd önmagában etil-acetátot és végül 3 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. 2,74 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan kristályok alakjában, amelyek metilén-kloridból végzett átkristályosítás után 113-115°C-on olvadnak meg.
NMR (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), σ ppm:
5,0 (1H, szingulett); 6,68 (2H, dublett, J = 9 Hz); 7,1-7,5 (7H, multiplett).
IR-spektrum (Nujol), vmax cm1:
3336, 2923,1609,1591,1576,1248.
Elemezési eredmények a C13H13NO képlet alapján: számított: C%=78,36; H%=6,58%; N%=7,03; talált: C%=77,97; H%=6,61%; N%=6,93.
14. referenciapélda
4,4 ’-Dimetoxi-benzhidril-amin
A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 10,7 g 4,4’-dimetoxi-benzofenon-oximot, 33,9 g ammónium-acetátot, 7,46 g nátrium-ciano-bór-hidridet, illetve 79 ml 17-19 térfogat%-os vizes titán-triklorid-oldatot használunk. így 8,18 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
NMR (CDClj), σ ppm:
3.78 (6H, szingulett); 5,09 (1H, szingulett); 6,85 (4H, dublett, J=9 Hz); 7,26 (4H, dublett, J=9 Hz). IR-spektrum (folyékony film), vmax cm1:
2953.2834.1608.1583.1508.1246.
Tömegspektrum (m/z): 243 (M+), 242,227.
15. referenciapélda 4-Metoxi-benzhidril-amin
A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 9,4 g 4-metoxi-benzofenon-oximot, 33,9 g ammónium-acetátot, 7,46 g nátrium-ciano-bór-hidridet, illetve 79 ml 17-19 térfogat%-os vizes titán-triklorid-oldatot használunk. így
6.78 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos anyagként.
NMR (CDClj), σ ppm:
3,76 (3H, szingulett); 5,10 (1H, szingulett); 6,84 (2H, dublett, J=9 Hz); 7,1-7,5 (7H, multiplett).
IR-spektrum (folyékony film), vmax cm 1:
3025.2834.1609.1584.1509.1247.
Tömegspektrum (m/z): 213 (M+), 197,182,136.
16a. referenciapélda
N-(Difenil-metil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-17$-karboxamid
100 mg, az 1. példa (b) lépésben ismertetett módon előállított 3-ciano-androszta-3,5-dién-17P-karbonsav, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,131 ml trietil-amin 4 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,106 ml benzhidril-amint, majd ezután szobahőmérsékleten keverés közben 30 perces intervallumokban beadagolunk 88,0 mg tozil-kloridot 3 adagban. A tozil-klorid adagolásának befejezése után egy órával a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd egymás után 1 N vizes sósavoldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett
HU 219 579 Β nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot acetonból kristályosítjuk, amikor 138 mg (92%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék NMR-spektruma és IR-spektruma azonos az 1. példa (c) lépésében ismertetett módon előállított tennék megfelelő spektrumaival.
16b. referenciapélda
N-(terc-Butil)-3-ciano-androszta-3,5-dién-l 7^-karboxamid
A 16a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként az ott megadott relatív arányokhoz hasonló mennyiségben az 1. példa (b) lépésben ismertetett módon előállított 3ciano-androszta-3,5-dién-l 7p-karbonsavat és terc-butil-amint használunk. így 81%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék NMR-spektruma és IR-spektruma azonos a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított termék megfelelő spektrumaival.
16c. referenciapélda
N-[l-(3,5-Dimetoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién-l 7^-karboxamid
A 16a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként az ott megadott relatív arányokhoz hasonló mennyiségben az
1. példa (b) lépésben ismertetett módon előállított 3-ciano-androszta-3,5-dién-17p-karbonsavat és l-(3,5-dimetoxi-fenil)-l-metil-etil-amint használunk. így 98%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék NMR-spektruma és IR-spektruma azonos a 10a. referenciapéldában ismertetett módon előállított termék megfelelő spektrumaival.
löd. referenciapélda
N-[l-(4-Metoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta3,5-dién-l 7^-karboxamid
A 16a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként az ott megadott relatív arányokhoz hasonló mennyiségben az 1. példa (b) lépésben ismertetett módon előállított 3ciano-androszta-3,5-dién-17p-karbonsavat és l-(4-metoxi-fenil)-l-metil-etil-amint használunk. így 93%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék NMR-spektruma és IR-spektruma azonos a 2. példa (c) lépésében ismertetett módon előállított termék megfelelő spektrumaival.
I6e. referenciapélda
N-[l-Metil-l-fenil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién17$-karboxamid
A 16a. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagokként az ott megadott relatív arányokhoz hasonló mennyiségben az 1. példa (b) lépésben ismertetett módon előállított 3ciano-androszta-3,5-dién-17P-karbonsavat és 1-metil1-fenil-etil-amint használunk. így 74%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék NMR-spektruma és IR-spektruma azonos a 4. példa (c) lépésében ismertetett módon előállított termék megfelelő spektrumaival.
16f. referenciapélda
N-[l-(3,5-Dimetoxi-fenil)-l-metil-etil]-3-ciano-androszta-3,5-dién-l 7^-karhoxamid
Vilsmeier-reagenst állítunk elő 1,7 ml dimetilformamidból, 1,8 ml foszfor-oxid-kloridból és 5 ml metilén-kloridból, majd az így kapott Vilsmeier-reagensből 0,23 ml-t hozzáadunk 100 mg, az l(b) lépésben ismertetett módon előállított 3-ciano-androszta-3,5-dién17p-karbonsav 2 ml metilén-kloriddal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keveqük, majd hozzáadjuk a lOd. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(3,5-dimetoxi-fenil)-l-metil-etil-amin és 70 μΐ trietil-amin 2 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után híg, vizes sósavoldattal, vizes nátrium-klorid-oldattal, 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást és csökkentett nyomáson végzett bepárlást követően a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve 1 térfogat% és 4 térfogat% közötti mennyiségű acetont tartalmazó metilén-kloriddal. így 76 mg (50%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
A termék NMR-spektruma és IR-spektruma azonos a 10. példa (a) lépésében ismertetett módon előállított termék megfelelő spektrumaival.
17. referenciapélda
N-(Difenil-metil)-androszta-4-én-3-on-17$-karboxamid
100 mg androszta-4-én-3-on-17p-karbonsav, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,132 ml trietil-amin 4 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,108 ml benzhidril-amint, majd ezt követően szobahőmérsékleten keverés közben 30 perces intervallumokban 0,037 ml metánszulfonil-kloridot 3 adagban. A metánszulfonil-klorid adagolásának befejezése után egy órával a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd egymás után 1 N vizes sósavoldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot acetonból kristályosítjuk, amikor 113,2 mg (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj), appm:
0,72 (3H, szingulett); 0,77-2,44 (20H, multiplett); 1,18 (3H, szingulett); 5,73 (1H, szingulett); 5,88 (1H, dublett, J = 8 Hz); 6,28 (1H, dublett, J = 8 Hz); 7,21-7,36 (10H, multiplett)
IR-spektrum (KBr), vmax cm-1:
2941, 2875, 1665, 1616, 1518, 1495, 1449, 1230, 699.
18. referenciapélda
N-(Difenil-metil)-androszta-4-én-3-on-17$-karboxamid
HU 219 579 Β
100 mg androszta-4-én-3-on-17p-karbonsav, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,132 ml trietil-amin 4 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,108 ml benzhidril-amint, majd szobahőmérsékleten keverés közben 30 perces intervallumokban 0,050 ml trifluor-metánszulfonil-kloridot 3 adagban. Az utóbbi adagolás befejezését követő egy óra elteltével a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd egymás után 1 N vizes sósavoldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot acetonból kristályosítjuk, amikor 135,2 mg (89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek tulajdonságai azonosak a 17. referenciapélda szerinti termék tulajdonságaival.
19. referenciapélda
N-(Difenil-metil)-androszta-4-én-3-on-17$-karboxamid
100 mg androszta-4-én-3-on-17p-karbonsav, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,132 ml trietil-amin 4 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,108 ml benzhidril-amint, majd szobahőmérsékleten keverés közben 30 perces intervallumokban 0,060 ml benzolszulfonil-kloridot 3 adagban. Az utóbbi adagolás befejezését követő egy óra elteltével a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd egymás után 1 N vizes sósavoldattal, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot acetonból kristályosítjuk, amikor 130,1 mg (85%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek tulajdonságai azonosak a 17. referenciapélda szerinti termék tulajdonságaival.

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és fiziológiásán lehidrolizálható észtereik - az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom; vagy szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben definiált, A szubsztituenssel nem helyettesített arilcsoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoz;
    R2 jelentése szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben definiált arilcsoportok közül legalább egy szubsztituenst hordoz vagy a következőkben definiált aromás heterociklusos csoport valamelyikével helyettesített; vagy kettő 6-14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoporttal helyettesített aminocsoport, az arilcsoportok 6-14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoportok, amelyek adott esetben a következőkben definiált A szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek;
    az aromás heterociklusos csoportok 5 tagú csoportok, amelyek gyűrűjükben 1 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, és a többi atomként szénatomot tartalmaznak; és az A szubsztituensek 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok; hidroxilcsoportok; halogénatomok; vagy az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkilamino-csoportok.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R2 jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként 1 vagy 2 fenilcsoportot, helyettesített fenilcsoportot, tienilcsoportot vagy, furilcsoportot hordoz, és a fenilcsoport helyettesítője vagy helyettesítői 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, halogénatomok, az egyes alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoportok és hidroxilcsoportok; vagy difenil-amino-csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport; és
    R2 jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként 1 vagy 2 fenilcsoportot, helyettesített fenilcsoportot, tienilcsoportot vagy furilcsoportot hordoz, és a fenilcsoport helyettesítője vagy helyettesítői 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, halogénatomok, az egyes alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoportok és hidroxilcsoportok; vagy difenil-amino-csoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R2 jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben felsorolt szubsztituensek közül 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz:
    fenilcsoportok;
    helyettesített fenilcsoportok, amelyek szubsztituensként a következőkben definiáltak közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoznak: metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, hidroxi-, dimetil-amino- és dietil-amino-csoportok, és fluor-, klór- és brómatomok; vagy az alkilcsoport helyettesítője furilcsoport; vagy tienilcsoport; vagy difenil-amino-csoport.
    HU 219 579 Β
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport; és R2 jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben felsorolt szubsztituensek közül 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz:
    fenilcsoportok;
    helyettesített fenilcsoportok, amelyek szubsztituensként a következőkben definiáltak közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoznak: metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, hidroxi-, dimetil-amino- és dietil-amino-csoportok, és fluor-, klór- és brómatomok; vagy az alkilcsoport helyettesítője furilcsoport; vagy tienilcsoport; vagy difenil-amino-csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom; és
    R2 jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben felsorolt szubsztituensek közül 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz:
    fenilcsoportok;
    helyettesített fenilcsoportok, amelyek szubsztituensként a következőkben definiáltak közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoznak: metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, hidroxi-, dimetil-amino- és dietil-amino-csoportok, és fluor-, klór- és brómatomok;
    vagy az alkilcsoport furilcsoport; vagy tienilcsoport; vagy difenil-amino-csoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R1 jelentése benzilcsoport és
    R2 olyan szubsztituált benzilcsoportot jelent, amely aromás gyűrűjén metil-, metoxi- és hidroxicsoportok, illetve fluor- és klóratomok alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesített.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom; és
    R2 jelentése szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben felsorolt szubsztituensek közül 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz:
    fenilcsoportok;
    helyettesített fenilcsoportok, amelyek szubsztituensként a következőkben definiáltak közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoznak : metil-, metoxi-, hidroxi- és dimetil-aminocsoportok, és fluor- és klóratomok; vagy az alkilcsoport helyettesítője furilcsoport; vagy tienilcsoport; vagy difenil-amino-csoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom; és
    R2 jelentése szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben felsorolt szubsztituensek közül 1 vagy 2 szubsztituenst hordoz:
    helyettesített fenilcsoportok, amelyek szubsztituensként a következőkben definiáltak közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoznak: metil-, metoxi- és hidroxicsoportok, és fluor- és klóratomok; vagy az alkilcsoport helyettesítője furilcsoport; vagy tienilcsoport.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és fiziológiásán lehidrolizálható észtereik:
    17-[N-(l,2-difenil-etil)-karbamoil]-androszta-3,5dién-3-karbonsav;
    17-[N-(difenil-metil)-karbamoil]-androszta-3,5dién-3-karbonsav;
    17-[N-(4,4’-dimetoxi-benzhidril)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
    17-[N-(l-metil-l-fenil-etil)-karbamoil]-androszta3.5- dién-3-karbonsav;
    17- {N-[ 1 -metil-1 -(2-tienil)-etil]-karbamoil} -androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
    17-{N-[l-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil)-karbamoil}androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
    17p-[N-(4-hidroxi-benzhidril)-karbamoil]-androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
    17- {N-[l -(3,5-dimetoxi-fenil)-1 -metil-etilj-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
    17-[N-(difenil-amino)-karbamoil]-androszta-3,5dién-3-karbonsav;
    17- {N-[l -(3-metoxi-fenil)- 1-metil-etilj-karbamoil} -androszta-3 ,5-dién-3-karbonsav;
    17- {N-[ 1 -2-(metoxi-fenil)- l-metil-etil]-karbamoil} androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
    17- {N-[ 1 -(4-N,N-dimetil-amino-fenil)-1 -metil-etil]karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav;
    17-{N-[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-metil-etilj-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav; és
    17- {N-[ 1 -(4-etoxi-fenil)-1 -metil-etilj-karbamoil} androszta-3,5-dién-3-karbonsav.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső következő vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és fiziológiásán lehidrolizálható észterei:
    17-[N-(a,a-dimetil-furfuril)-karbamoil]-androszta3.5- dién-3-karbonsav.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső következő vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és fiziológiásán lehidrolizálható észterei:
    17b- {N- [ 1 -(4-metoxi-fenil)-1 -metil-1 -etilj-karbamoil} -androszta-3,5-dién-3-karbonsav.
  14. 14. Gyógyászati készítmény, mely előnyösen az 5areduktáz magas szintjéből adódó rendellenességek kezelésére és megelőzésére alkalmas, és hatóanyagként az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános kép40
    HU 219 579 Β letű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fiziológiásán lehidrolizálható észterét tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely hatóanyagként a 12. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fiziológiásán lehidrolizálható észterét tartalmazza.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely hatóanyagként a 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fiziológiásán lehidrolizálható észterét tartalmazza.
  17. 17. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és fiziológiásán lehidrolizálható észtereik - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom; vagy szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben definiált, A szubsztituenssel nem helyettesített arilcsoportok közül megválasztott legalább egy helyettesítőt hordoz;
    R2 jelentése szubsztituált 1 -6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, amely szubsztituensként a következőkben definiált arilcsoportok közül legalább egy szubsztituenst hordoz vagy a következőkben definiált aromás heterociklusos csoport valamelyikével helyettesített; vagy kettő 6-14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoporttal helyettesített aminocsoport, az arilcsoportok 6-14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoportok, amelyek adott esetben a következőkben definiált A szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek;
    az aromás heterociklusos csoportok 5 tagú csoportok, amelyek gyűrűjükben 1 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot, és a többi atomként szénatomot tartalmaznak; és az A szubsztituensek 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok; hidroxilcsoportok; halogénatomok; vagy az alkilrészekben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkilamino-csoportok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - hidrolizálunk és kívánt esetben sóvá vagy észterré alakítunk.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 17-[N-(a,a-dimetil-furfuril)-karbamoilandroszta-3,5-dién-3-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és fiziológiásán lehidrolizálható észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 17β-{N-[l-(4-metoxi-fenil)-l-metil-1etil]-karbamoil}-androszta-3,5-dién-3-karbonsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és fiziológiásán lehidrolizálható észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
  20. 20. Eljárás gyógyászati készítmények, előnyösen az 5a-reduktáz magas szintjéből adódó rendellenességek kezelésére és megelőzésére alkalmas készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fiziológiásán lehidrolizálható észterét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 12. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fiziológiásán lehidrolizálható észterét használjuk.
  22. 22. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy fiziológiásán lehidrolizálható észterét használjuk.
HU9301155A 1992-04-20 1993-04-19 Androszta-karboxamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra HU219579B (hu)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9700657A HU9700657D0 (en) 1992-04-20 1993-04-19 Process for producing 3-cyano-steroide derivatives as intermediates of pharmaceutically active steroide derivatives
HU9700656A HU9700656D0 (en) 1992-04-20 1993-04-19 Compound for use as intermediate in synthesis of steroide derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9981692 1992-04-20
JP32804392 1992-12-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301155D0 HU9301155D0 (en) 1993-07-28
HUT64558A HUT64558A (en) 1994-01-28
HU219579B true HU219579B (hu) 2001-05-28

Family

ID=26440917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301155A HU219579B (hu) 1992-04-20 1993-04-19 Androszta-karboxamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5536714A (hu)
EP (2) EP0567271B1 (hu)
JP (1) JP2514778B2 (hu)
KR (1) KR0146680B1 (hu)
CN (2) CN1041095C (hu)
AT (1) ATE154937T1 (hu)
AU (1) AU656852B2 (hu)
CA (1) CA2094300C (hu)
CZ (2) CZ284206B6 (hu)
DE (1) DE69311837T2 (hu)
DK (1) DK0567271T3 (hu)
ES (1) ES2105108T3 (hu)
FI (1) FI931765A (hu)
GR (1) GR3024896T3 (hu)
HK (1) HK1000303A1 (hu)
HU (1) HU219579B (hu)
ID (1) ID18576A (hu)
IL (1) IL105478A (hu)
MX (1) MX9302300A (hu)
NO (1) NO304891B1 (hu)
NZ (1) NZ247449A (hu)
PH (1) PH31052A (hu)
RU (2) RU2114861C1 (hu)
TW (2) TW238312B (hu)
ZA (1) ZA932732B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1259419B (it) * 1991-05-24 1996-03-18 Erba Carlo Spa Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi
CZ266694A3 (en) * 1992-04-30 1995-07-12 Smithkline Beecham Corp Derivatives of estra-1,3,5(10)-triene-3-carboxylic acid, process of their preparation, their use in the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
US5683995A (en) * 1992-11-18 1997-11-04 Smithkline Beecham Corporation 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors
GB9224148D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5641765A (en) * 1992-11-18 1997-06-24 Smithkline Beecham Corporation 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase
CN1133005A (zh) * 1993-09-03 1996-10-09 史密丝克莱恩比彻姆公司 稳定的片剂
GB9324371D0 (en) * 1993-11-26 1994-01-12 Erba Carlo Spa Side chain fluoro substituted 3-carboxysteroids
GB9411103D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB9415183D0 (en) * 1994-07-28 1994-09-21 Erba Carlo Spa 3-carboxysteroids with a fluorinated side-chain
WO1999007381A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Weider Nutrition International, Inc. Compositions and treatments to reduce side effects of administration of androgenic testosterone precursors
US5879711A (en) * 1997-11-07 1999-03-09 Sequeira; Joel A. Stable antiandrogenic gel composition
AU4093799A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
US7258850B2 (en) * 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6428769B1 (en) 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
WO2003029268A1 (en) * 2001-10-03 2003-04-10 Merck & Co., Inc. Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators
AU2002361861A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 Rhode Island Hospital SELECTIVE 11Beta-HSD INHIBITORS AND METHODS FOR USE THEREOF
US20060148725A1 (en) * 2001-12-21 2006-07-06 The Miriam Hospital Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof
WO2004097002A2 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 The Miriam Hospital SELECTIVE TESTICULAR 11β-HSD INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2008539047A (ja) 2005-04-28 2008-11-13 プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド ファーマインフォーマティックスシステム
WO2007035716A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof
US7604386B2 (en) * 2005-11-18 2009-10-20 Federal-Mogul World Wide, Inc Lamp assembly having a socket made from high temperature plastic
ES2919563T3 (es) 2009-02-20 2022-07-27 Enhanx Biopharm Inc Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US8563728B2 (en) * 2009-07-09 2013-10-22 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Dutasteride
CN111362999B (zh) * 2020-03-16 2022-03-29 江苏联环药业股份有限公司 一种爱普列特杂质及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
IL74365A (en) * 1984-02-27 1990-07-26 Merck & Co Inc 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5137882A (en) * 1990-06-11 1992-08-11 Holt Dennis A Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors
US5091380A (en) * 1990-06-28 1992-02-25 Merck & Co., Inc. N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
WO1992018132A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor
US5196411A (en) * 1991-08-16 1993-03-23 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0725074A3 (en) 1996-11-20
JPH06279487A (ja) 1994-10-04
FI931765A (fi) 1993-10-21
DK0567271T3 (da) 1998-02-16
PH31052A (en) 1998-02-03
AU3698493A (en) 1993-10-21
RU95101838A (ru) 1997-01-10
TW238312B (hu) 1995-01-11
NO931401L (no) 1993-10-21
IL105478A0 (en) 1993-08-18
NO931401D0 (no) 1993-04-16
CZ90097A3 (cs) 1998-07-15
HU9301155D0 (en) 1993-07-28
CA2094300A1 (en) 1993-10-21
EP0725074A2 (en) 1996-08-07
KR0146680B1 (ko) 1998-08-01
ATE154937T1 (de) 1997-07-15
EP0567271A2 (en) 1993-10-27
NZ247449A (en) 1995-02-24
EP0567271B1 (en) 1997-07-02
ES2105108T3 (es) 1997-10-16
CA2094300C (en) 2003-01-28
US5717088A (en) 1998-02-10
HK1000303A1 (en) 1998-02-20
DE69311837D1 (de) 1997-08-07
JP2514778B2 (ja) 1996-07-10
IL105478A (en) 1998-03-10
CZ284206B6 (cs) 1998-09-16
RU2114861C1 (ru) 1998-07-10
US5536714A (en) 1996-07-16
ZA932732B (en) 1993-10-28
ID18576A (id) 1998-04-23
CN1041095C (zh) 1998-12-09
GR3024896T3 (en) 1998-01-30
MX9302300A (es) 1994-03-31
CN1083070A (zh) 1994-03-02
AU656852B2 (en) 1995-02-16
RU2097387C1 (ru) 1997-11-27
HUT64558A (en) 1994-01-28
CZ283791B6 (cs) 1998-06-17
FI931765A0 (fi) 1993-04-19
CN1195666A (zh) 1998-10-14
US5760025A (en) 1998-06-02
NO304891B1 (no) 1999-03-01
DE69311837T2 (de) 1998-02-12
CZ67893A3 (en) 1994-01-19
KR930021654A (ko) 1993-11-22
EP0567271A3 (en) 1994-11-23
TW401420B (en) 2000-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219579B (hu) Androszta-karboxamid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra
US5155107A (en) 17β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
HU211642A9 (en) Azastereoid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy, their preparation and use
WO1995001326A1 (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
HU201956B (en) Process for producing steroid-5alpha-reductase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
RU2125061C1 (ru) ФТОРИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 17β-ЗАМЕЩЕННОГО -4-АЗА-5α-АНДРОСТАН-3-ОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
JPH0641038A (ja) カルボン酸誘導体
US5595996A (en) 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
JP3226919B2 (ja) 不飽和の１７β―置換―３―カルボキシステロイド
WO1994014833A2 (en) Substituted 6-azaandrostenones
HU210046B (en) Process for the preparation of 4-amino-delta 4-steroids and pharmaceutical compositions containing the same
US5698720A (en) Steroid derivatives
EP0469547B1 (en) 4-Amino-delta4,6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors
JP3031585B2 (ja) Ｃ▲１７−２０▼リアーゼ抑制法におけるアミノステロイド類
US5130424A (en) 4-amino-delta-4,6-steroids and their use as 5 alpha-reductase inhibitors
US5189032A (en) 4-amino-Δ4,6 -steroids and their use as 5α-reductase inhibitors
KR0184643B1 (ko) 4-아미노-델타4,6-스테로이드 및 5알파-환원효소 억제제로서의 그의 용도
JPH10501233A (ja) ５アルファレダクターゼの処理用ステロイド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee