CZ282787B6 - Dimerní piperidinové, tetrahydropiridinové a piperazinové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků - Google Patents

Dimerní piperidinové, tetrahydropiridinové a piperazinové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků Download PDF

Info

Publication number
CZ282787B6
CZ282787B6 CZ943122A CZ312294A CZ282787B6 CZ 282787 B6 CZ282787 B6 CZ 282787B6 CZ 943122 A CZ943122 A CZ 943122A CZ 312294 A CZ312294 A CZ 312294A CZ 282787 B6 CZ282787 B6 CZ 282787B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
derivatives
group
spiro
carbon atoms
general formula
Prior art date
Application number
CZ943122A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ312294A3 (en
Inventor
Jens Kristian Perregaard
John W. Stenberg
Ejner K. Moltzen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ312294A3 publication Critical patent/CZ312294A3/cs
Publication of CZ282787B6 publication Critical patent/CZ282787B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Nové dimerní 4-fenylpiperidinové, 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinové nebo 4-fenylpiperazinové sloučeniny nebo dimerní piperidinové sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1 - 5, R.sup.1.n. až R.sup.4.n. jsou substituenty, R.sup.5.n. a R.sup.6.n. jsou každý vodík nebo alkyl nebo spolu tvoří ethylenový nebo propylenový můstek, X je O, S, SO, SO.sub.2.n., CO nebo /CH.sub.2.n./.sub.m.n., kde m je 0 nebo 1, X je CR.sup.7.n., R.sup.7.n. je H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylakyl, fenyl nebo fenylalkyl nebo X je CR.sup.8.n.R.sup.9.n., kde R.sup.8.n. a R.sup.9.n. jsou vybrány z vodíku a substituenty definované pod R.sup.7.n., a /I/ Z.sup.1.n. je substituent a Z.sup.2.n. je /CH.sub.2.n./.sub.p.n., kde p je 0, a Y je N, C nebo CH, /II/ Z.sup.1.n. a Y jsou spolu spojeny přes jednoduchou vazbu, čímž tvoří spirocyklické spojení, v případě že Y je C; Z.sup.1.n. je O, S, /CH.sub.2.n./.sub.q.n., kde q je 1,2 nebo 3, nebo Z.sup.1.n. je CH.sub.2.n.O, CH.sub.2.n.S, CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.O,CH.sub.2.n.CH.subŕ

Description

Dimerní 4-fenylpiperidinové, 4-fenyl-l,2r3,6-tetrahydropyridinové nebo 4-fenylpiperazinové deriváty nebo dimerní spirocyklické deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové třídy dimemích piperidinových, 1,2,3,6-tetrahydropyridinových a piperazinových derivátů, ve kterých jsou atomy dusíku šestičlenných základních kruhů spolu spojeny přes spojovací řetězec za vzniku symetrické dimerní bis(l—piperidyl), bis(l,2,3,6— tetrahydro-l-pyridyl) nebo bis(l-piperazinyl) sloučeniny. Tyto dimery se účinně vážou na sigma receptory a jsou proto vhodné při léčbě určitých psychických a neurologických chorob. Piperidiny, 1,2,3,6-tetrahydropyridiny nebo piperaziny jsou substituovány 4-fenylskupinami nebo mohou piperidinové deriváty být spiro-připojeny v poloze 4 k hetero- nebo karbocyklickému kruhovému systému.
Dosavadní stav techniky
Různé 4-fenylpiperidiny, 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropiridiny, 4-fenylpiperaziny a spirocyklické piperidinové deriváty již byly popsány:
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 91/09594 obecně popisuje širokou třídu sigma receptorových ligandů, z nichž některé jsou 4-fenylpiperidinové, -tetrahydropyridinové nebo -piperazinové sloučeniny, mající popřípadě substituovaný „aiyl“- nebo „heteroaryl“-alkyl, -alkenyl, -alkinyl, -akoxy nebo -alkoxyalkyl substituent na kruhovém N-atomu. Výrazy „aryl“ a „heteroaryl“ jsou definovány uvedením počtu takových substituentů.
Evropská patentová publikace č. EP 0414289 obecně popisuje třídu 1,2,3,4-tetrahydrospiro/naftalen-l,4'-piperidin/ a l,4-dihydro-spiro/nafitalen-l,4'-piperidin/derivátu substituovaných na piperidinovém N-atomu „uhlovodíkovou“ skupinou, majících údajně selektivní sigma receptor antagonistickou aktivitu. Výraz „uhlovodík“ jak je definován v uvedeném patentu pokrývá všechny možné skupiny s přímým řetězcem, cyklické, heterocyklické atd. skupiny. Avšak specificky jsou popsány pouze sloučeniny, mající fenethyl, cykloalkylmethyl, furyl- nebo thiomethyl nebo nižší alkyl nebo alkenyl jako „uhlovodíkový“ substituent na piperidinovém dusíkovém atomu. O sloučeninách je uvedeno, že nahrazují tritiovaný di-tolylguanidin (DTG) ze sigma míst s potencí lepší než 200 nM. Jako zvláště preferovaná sloučenina je uveden Γbenzyl-l,2,3,4-tetrahydro-spiro/naftalen-l,4'-piperidin/.
Evropská patentová přihláška č. EP 0445974 A2 obecně popisuje odpovídající spiro|indan1,4'piperidin] a spiro|benzocyklohepten-5,4'-piperidin|deriváty. Opět se o sloučeninách pouze konstatuje, že vytěsňují tritiovaný ditolylguanidin (DTG) ze sigma míst s potencí lepší než 200 nM.
EP přihláška č. EP-A2-0431943 se týká další extrémně široké třídy spiropiperidinových sloučenin substituovaných na piperidinovém N-atomu a nárokovaných jako vhodné jako antirytmika a pro zlepšení funkce srdeční pumpy. Uvedená přihláška uvádí příklady několika sloučenin, z nichž většina obsahuje oxo a/nebo sulfonylaminosubstituent ve spirocyklickém kruhovém systému. Ze zbývajících sloučenin má hlavní část jiný polární substituent připojený ke spirojádru a/nebo mají některé polární substituenty v substituentu na piperidinovém N-atomu. Není zde žádný důkaz ani náznak účinku sloučenin na sigma receptory.
Ze studií biologie a funkce sigma receptorů je zřejmé, že sigma receptor ligandy mohou být použity při léčbě psychóz a pohybových poruch, jako se dystonie a tardivní dyskinesie a
- 1 CZ 282787 B6 motorických poruch spojených s Huntingtonovou choreou nebo Tourettovým syndromem a Parkinsonovou chorobou (Walker J.M. a kol., Pharmacological Rewiews, 1990, 42, 355). Bylo uvedeno, že známý sigma receptorový ligand rimcazol vykazuje klinicky účinky při léčbě psychózy (Snyder S.H., Largent B.L., J. Neuropsychiatry 1989, 1,7) a že skupina sigma receptorových ligandů vykazuje antihalucinogenní aktivitu na zvířecích modelech (Mezinárodní patentová publikace č. WO 91/03243).
Navíc byly některé sigma receptorové ligandy nalezeny jako zahrnuté v modulaci NMDA receptoru zprostředkované zprostředkujícího mozkové příhody a působící jako antiischemická činidla v testech in vivo (Rao T.S. a kol., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978 a rao T.S. a kol., Life Sciences 1990, 47, PL1-PL5). Navíc k ischemii mohou být také použity při léčbě jiných takových příhod, např. epilepsie a křečí.
Také byly některé sigma receptorové ligandy nalezeny jako vykazující antiamnesické účinky na zvířecím modelu (Early a kol., Brain research 1991, 546, 281-286).
O sigma ligandech bylo zjištěno, že ovlivňují centrální acetylcholinové hladiny ve zvířecích modelech (Matsuno a kol., Brain Research 1992, 575, 315-319; junien a kol., Eur. J. Pharm. 1991, 200, 343-345) a mohou proto být účinné při léčbě senilní demence, např. Alzheimerova typu.
Některé guanidinové deriváty, mající sigma receptorovou aktivitu byly popsány jako vhodná anxiolytika (Mezinárodní patentová publikace č. WO 9014067).
V souladu s tím, mohou činidla schopná působení na sigma receptory centrálního nervového systému, být použita při léčbě takových stavů.
Nyní bylo nalezeno, že nová třída dimemích piperidinových, 1,2,3,6-tetrahydropyridinových a piperazinových sloučenin, jsou potentní sigma receptorové ligandy.
Podstata vynálezu
V souladu s výše uvedeným předložený vynález poskytuje nové dimemí 4-fenylpiperidinové, 4fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinové nebo 4-fenylpiperazinové deriváty nebo dimemí spirocyklické piperidinové sloučeniny, mající obecný vzorec I
/1/ kde n znamená celé číslo 1 až 5,
-2CZ 282787 B6
R1 až R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonovou skupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupinu, trifluormethyl, nitroskupinu, trifluormethylthioskupinu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu,
R5 a R6 nezávisle znamenají atom vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo mohou společně tvořit ethylenový nebo propylenový můstek,
X znamená O, S, SO, SO2, CO nebo (CH2)m, kde m znamená 0 nebo 1, dále skupinu NR7, v níž R7 znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo fenyl nebo skupinu vzorce CR8R9, v níž se R8 a R9 nezávisle volí z hydroxyskupiny a substituentů ve významu symbolu R7, přičemž jakákoliv fenylová skupina ve významu symbolu R7 a/nebo R8 je ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina a
I) Z1 je definován jako R1 až R4 a Z2 je skupina (CH2)P, kde p je O a
Y je N, CH nebo C a přerušovaná čára znamená případnou vazbu, to znamená, že znamená vazbu, jestliže Y znamená atom uhlíku, nebo
II) Z1 a Y jsou spolu spojeny přes jednoduchou vazbu za vzniku spirocyklického spojení v případě, že Y znamená atom uhlíku a přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu,
Z1 je O, S, (CH2)q, kde q je 1,2 nebo 3, nebo
Z1 je CH2O, CH2S, CH2CH2O, CH2CH2S, CH=CH, ch=chch2, CH2OCH2, CH2SCH2, CH=CH-O nebo CH=CH-S a
Z2 je O, S nebo (CH2)P, kde p je 0 nebo 1 s tou podmínkou, že Z1 nesmí být O, S nebo (CH2)q, kde q je 1, jestliže Z2 je (CH2)P, kde p=0, nebo jejich adiční soli s kyselinami.
V definici Z1 pod II/ uvedené skupiny mohou být orientovány v obou směrech, tj. například skupina CH2O může být připojena k „Y“ skupině buď přes C-atom, nebo O-atom.
Adiční soli s kyselinami podle vynálezu jsou farmaceuticky přijatelné sole sloučenin vzorce I vytvořené s netoxickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, filmařovou, benzoovou, askorbovou, ambonovou, jantarovou, šťavelovou, bis— methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, jakož i 8-halogentheofyliny, např. 8-brom-theo-fylin. Příklady takových anorganických solí jsou ty s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu byly shledány potentními sigma receptorovými ligandy nahrazujícími di-tolylquanidin /DTG/ na sigma místech v pokusech in vitro s vysokými schopnostmi, tj. mnoho ze sloučenin má IC50 hodnoty pod 1 nM. Díle byly mnohé z předložených sloučenin shledány
-3 CZ 282787 B6 velmi selektivními ligandy pro sigma receptory. Například vzhledem k a! adrenoceptorům a dopaminu D-2, serotonin 5-HTiA a 5-HT2 receptorům, byly nalezeny poměry vazebných IC50 hodnot /alfa/sigma, dopamin/sigma, 5-HT1A a 5-HT2 receptory a 5-HT2/sigma/ 100 - > 1000.
Sloučeniny podle vynálezu mají tu další výhodu, že jejich rozpustné soli jsou dobře rozpustné ve vodě. Navíc díky tomu, že jsou symetrickými domery, získají se při výrobě těchto sloučenin určité výhody.
V souladu s tím, dimemí piperidinové, 1,2,3,6-tetrahydropyridinové a piperazinové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné při léčbě úzkosti, psychózy, elilepsie, křečí, pohybových chorob, motorických poruch, amnézie, cerebrovaskulámích chorob, senilní demence, např. Alzheimerova typu a Parkinsonovy choroby.
Jedna výhodná podskupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde Z1 a Y nejsou spolu spojeny a Z2 je /CH2/P, kde p = 0, tj. 4-fenyl-piperidinové, -1,2,3,6-tetrahydropyridinové a -piperazinové sloučeniny.
Další výhodná podskupina zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde Z1 a Y jsou spolu spojeny čímž se vytváří spirocyklický kruhový systém.
Ve vzorci I jsou preferovány následující definice symbolů:
n je 1, 2 nebo 3,
X je /CH2/ra, m je 0 nebo 1, X je NR7, R7 je nižší alkyl, cykloalkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, nebo je X S, O nebo CR8R9, kde R8 je hydroxy nebo popřípadě substituovaný fenyl a R9 je vodík,
R2 až R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, nižší alkyl a trifluormethyl,
R5 a R6 jsou vodík, a jsou-li Z1 a Y spolu spojeny za vzniku spirocyklického kruhového systému, je Z1 /CH2/q, q je 1, 2 nebo 3, CH2O, /CH2/2 O, CH=CH, O, S nebo CH2S a
Z2 je /CH2/P, kde p je 0 nebo 1, nebo O.
Zvláště preferované spiropiperidinové sloučeniny vzorce I jsou ty, kde Z2 je /CH2/P, p je 0, Z1 je /CH2/q, q je 1, 2 nebo 3, CH2O, /CH2/2 O, CH=CH, O, S nebo CH2S, zejména CH2O, CH2S nebo /CH2/2 O.
Zvláště výhodné jsou tyto sloučeniny:
1.4- bis/spiro/isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/-l'-yl/butan,
1.4- bis/4-(4-fluorfenyl)piperidin—1-yl/butan,
1.4- bis/4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl/butan,
1,6-bis/spiro/isobenzofuran-l (3H),4'-piperidin/-l'-yl/hexan,
1.4- bis/6-fluor-spiro/isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/-l '-yl/butan,
-4CZ 282787 B6 l,5-bis/spiro/isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/-l'-yl/-pentan,
1.4- bis/spiro/isobenzothiofen-1 (3H),4'-piperidin/-l '-yl/-butan,
1.4- bis/spiro/l-benzopyran-2,4'-piperidin/-l '-yl/butan,
1.4- bis/spiro/l-benzopyran-4,4'-piperidin/-l '-yl/butan,
1.3- bis/spiro/isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin/-l '-yl/-propan,
1.3- bis/4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl/propan,
1.2- bis/spiro/isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/-r-yl/-ethan,
1.2- bis/4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl/ethan,
N,N-bis/2-spiro/isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/-l'-yl-ethyl/-N-cyklopentylamin,
1.4- bis/4-(4-fluorfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl/-butan,
N,N-bis/2-/4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl/ethyl/anilin,
1.5- bis/spiro/isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin/-l'-yl/-3-(4-fluorfenyl)pentan, bis/spiro/isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin/-l '-yl-ethyl/sulfid, difumarát.
V jiném aspektu se předložený vynález týká farmaceutického přípravku, který obsahuje alespoň jednu novou dimemí piperidinovou, 1,2,3,6-tetrahydropyridinovou nebo piperazinovou sloučeninu, mající výše definovaný obecný vzorec I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její prekurzor v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů atd., nebo parenterálně ve formě roztoků nebo injekce. Pro přípravu takových přípravků mohou být použity metody v oboru dobře známé a mohou být použity jakékoliv farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla nebo jiná běžná aditiva v oboru.
Obvykle se sloučeniny podle vynálezu podávají v jednotkové dávkové formě, obsahující uvedenou sloučeninu v množství asi 0,01 až 50 mg.
Celková denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,05 do 100 mg, výhodně asi 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
V dalším hledisku se předložený vynález týká použití dimemích piperidinových, 1,2,3,6tetrahydropyridinových a piperazinových sloučenin, majících výše definovaný vzorec I nebo jejich adičních solí s kyselinami nebo jejich prekurzory pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu úzkosti, psychózy, epilepsie, křečí, pohybových poruch, motorických poruch, amnézie, cerebrovaskulámích chorob, senilní demence Alzheimerova typu nebo Parkinsonovy choroby.
Pohybové poruchy a motorické poruchy, které mohou být léčeny přípravky podle vynálezu jsou např. dystonia a tarditivní dyskinesia a motorické poruchy spojené s Huntingtonovou choreou
-5CZ 282787 B6 nebo Tourette-ovým syndromem. Dystonia může být akutní nebo tardivní a může být způsobena neuroleptiky nebo jinými příčinami.
Cerebrovaskulámí choroby jsou takové choroby, které jsou vyvolány mozkovým infarktem, mozkovou hemorrhagií, mozkovou arteriosklerózou, subarachnoidní hemorrhagií, mozkovou trombózou, mozkovou embolií a podobně, například ischemií.
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny a/ redukcí amidkarbonylových skupin sloučeniny vzorce Π
/11/ kde n' je 0 až 4, X, Y, R1 až R6, Z1, Z2 a přerušovaná čára mají dříve definovaný význam, b/ redukcí amidkarbonylové skupiny ve sloučenině vzorce III
/111/
kde n' je n-1, X, Y, R*-R6, Z1, Z2 a přerušovaná čára mají dříve definovaný význam, c/ alkylací sloučeniny vzorce IV
kde Y, R1 až R6, Z1, Z2 a přerušovaná čára mají dříve uvedený význam, /IV/
-6CZ 282787 B6 s epichlorhydrinem nebo alkylačním činidlem vzorce V
A-(CH2)n-X-(CH2)n-A /V/ kde X a n mají výše definovaný význam a A je vhodná odštěpitelná skupina jako je halogen, mesylát nebo tosylát, d/ redukční alkylací aminu vzorce IV s dialdehydem vzorce VI nebo karboxylovou kyselinou vzorce VII
OHC-/CH2/n~X-/CH2/„—CHO (VI)
HOOC-/CH2/n—X-/CH2/n—COOH (VII) kde n'je0až4aXmá dříve definovaný význam, nebo e/ redukcí dvojných vazeb ve sloučenině vzorce I za účelem získání odpovídající nasycené sloučeniny vzorce I. Takové dvojné vazby jsou přítomny, jestliže přerušovaná čára představuje vazbu a/nebo když Z1 a Y jsou spolu spojeny za účelem vytvoření spiropiperidinové sloučeniny a Z1 představuje dvojnou vazbu, a potom se sloučenina vzorce I izoluje jako volná báze nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Redukce podle metody a/ se může výhodně provádět v inertním organickém rozpouštědle jako je diethylether nebo tetrahydrofuran redukčními činidly jako je např. lithiumaluminiumhydrid, A1H3 nebo diboran, při vhodných teplotách, které jsou obecně od teploty místnosti do teploty zpětného toku. Redukce amidů podle metody b/ se provádějí podobně.
Alkylace sloučenin vzorce IV podle metody c/ se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol nebo keton se vhodnou teplotou varu, výhodně za přítomnosti báze /uhličitan draselný nebo triethylamin/ při teplotě refluxu. Epichlorhydrin je zvláště vhodným činidlem pro zavedení propylenového řetězce substituovaného hydroxy, tj. pro získáni sloučenin vzorce I, kde n je 1 a X je CHOH.
Redukční alkylace podle metody d/ se provádí postupy popsanými ve standardní literatuře. Aldehydy vzorce VI a karboxylové kyseliny vzorce VII jsou buď komerčně dostupné, nebo se připraví standardními postupy.
Redukce dvojných vazeb podle metody e/ se obecně provádí katalytickou hydrogenací za použití Pt nebo Pd jako katalyzátorů v protických rozpouštědlech jako je ethanol nebo methanol za kyselých podmínek.
Alkylační činidla vzorce V jsou buď komerčně dostupná, nebo mohou být připravena metodami známými pro oxidaci buď odpovídajících alkoholů, nebo redukcí karboxylových kyselin nebo jejich vhodných derivátů.
Diamidy vzorce II jsou obvykle připraveny zpracováním 1-nesubstituovaných derivátů vzorce IV se vhodně aktivovanými deriváty dikarboxylových kyselin jako jsou chloridy nebo anhydridy vhodných kyselin známými metodami. Deriváty karboxylových kyselin jsou buď komerčně dostupné, nebo se připraví standardními postupy. Meziprodukty monoamidy vzorce III jsou připraveny podobně reakcí ω-halogensubstituované karboxylové kyseliny přes její aktivovanou formu jako je chlorid kyseliny nebo anhydrid. Posledně uvedená reakce může být provedena ve
-7CZ 282787 B6 dvou stupních: nejprve reakcí části aktivované kyseliny s jedním mol sloučeniny vzorce IV a potom reakcí ω-halogen-části spojovníkové skupiny s dalším mol IV. Tyto reakce se provádějí za standardních podmínek pro acylaci/alkylaci.
4-Fenylpiperidiny vzorce IV /Y=C a přerušovaná čára neznamená vazbu/ jsou buď komerčně dostupné, nebo se připraví jako např. podle US patentového spisu č. 2891066, McElvaina a kol.,
J.Amer.Chem.Soc. 1950, 72, 3134; Bally a spol. Chem.Ber. 1887, 20. Odpovídající 4-fenyl-
I, 2,3,6-tetrahydropyridiny vzorce IV /Y=C a přerušovaná čára znamená zvláštní vazbu/ se připraví z N-chráněných 4-piperidonů adicí vhodně substituovaných fenyllithium nebo fenylmagnesiumhalogenidů s následujícím kyselinou katalyzovaným odstraněním vody. N-Chránící skupina /karbamát, benzyl, sulfonyl, acetyl/ se nakonec odstraní obvyklým způsobem. 3-Fenyl-8-azabicyklo|3,2,l|okt-2-enové deriváty se připraví odpovídajícím způsobem z N-chráněných 8-azabicyklo|3,2,l|oktan-3-onů. 4-Fenylpiperidiny jsou také běžně dostupné katalytickou hydrogenací odpovídajících 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinů za použití Pt jako katalyzátoru.
4-Fenylpiperaziny vzorce IV /Y=N a přerušovaná čára nepředstavuje žádnou vazbu/ jsou buď komerčně dostupné, nebo se připraví metodami popsanými Martinem a kol. J.Med.chem.1989, 32, 1052-1056. Tyto metody zahrnují reakci uzavření kruhu vhodně substituovaných anilinů s bis-/2-chlorethyl/aminem /popřípadě N-chráněným/ za refluxování vysokovroucích rozpouštědel jako je např. chlorbenzen typicky po několik dnů /2-3/ s následujícím odstraněním popřípadě přítomných N-chránicích skupin standardními postupy.
Spiropiperidinové deriváty vzorce IV, kde Z1 a Y jsou spolu spojeny a Y je uhlík se připraví následovně:
Spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/ podle metody popsané Marxerem a kol., J.Org.Chem. 1975, 40, 1427. Odpovídajícím způsobem se připraví spiro/isobenzofuran-l/3H/,3',8'azabicyklo/3',2',1 '/oktan/ se připraví z N-methyl-8-azabicyklo/3,2,l/oktan-3-onu;
2.3- dihydro-spiro/lH-inden-l,4'-piperidin/ s 3,4-dihydro-spiro/naftalen-l-/2H/,4'-piperidin/ podle modifikace metody J.Med.Chem., 1992, 35/11/, 2033-2039 a francouzského patentového spisu č. 1335831,
1'-methyl-spiro/benzo/c/thiofen-l/3H/,4'-piperidin/ podle metody popsané Parhamem a kol.,
J. Org.Chem. 1976, 41, 2628. Odpovídající demethylované deriváty se získají zpracováním s ethylchlorformiátem a následující alkalickou hydrolýzou ethylkarbamátového meziproduktu;
r-fenylmethyl-spiro/lH-2-benzopyran-4/3H/,4'-piperidin/ podle metody popsané Yamamoto-em a kol., J.Med.Chem., 1981, 24, 194. Odpovídající debenzylovaný derivát se získá hydrogenací za přítomnosti palladiového katalyzátoru;
3.4- dihydro-l '-fenylmethyl-spiro/2H-2-benzopyran-l ,4'-piperidin/ a 3,4-dihydro-l 'fenylmethyl-spiro/lH-l-benzopyran-2,4'-piperidin/ podle metody popsané Yamamoto-em a kol., Chem.Pharm.Bull. 1981, 29, 3494. Odpovídající debenzylovaný derivát se získá zpracováním s ethylchlorformiátem a následující alkalickou hydrolýzou ethylkarbamátového meziproduktu;
l-'fenylmethyl-spiro/2H-l-benzopyran-2,4-'piperidin/ se získá podle metody popsané Yomamoto-em a kol., Chem.Pharm.Bull. 1981, 29, 3494. Odpovídající debenzylovaný derivát se získá hydrogenací za přítomnosti palladiového katalyzátoru;
-8CZ 282787 B6 r-fenylmethyl-spiro/3H-2-benzopyran-3,4'-piperidin/-l/4H/-on se získá podle metody popsané Yamamoto-em a kol., J.Med.Chem. 1981, 24, 194. Redukce lithiumaluminiumhydridem s následujícím zpracováním s kyselinou fosforečnou podle postupu popsaného Marxerem a kol., J.Org.Chem. 1975, 40, 1427 poskytne l,4-dihydro-l'-fenylmethyl-spiro/3H-2-benzopyran3,4'-piperidin/, který se debenzyluje hydrogenací za přítomnosti palladiového katalyzátoru;
'-benzyl-spiro/4H-l-benzopyran-4,4'-piperidin/ se získá metodou, která je analogická metodě popsané v EP-AL-0414289 pro syntézu l'-benzyl-l,4-dihydrospiro/naftalen-l,4'-piperidin/. Hydrogenace za přítomnosti Pd katalyzátoru poskytne 2,3-dihydrospiro/4H-l-benzopyran-4,4'piperidin/;
spiro/l,3-benzodioxol-2,4'-piperidin/ se získá refluxováním l-ethoxykarbonyl-4-piperidinonu a katecholu v toulenovém roztoku za přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové s kontinuálním odstraňováním vody s následujícím odstraněním benzylové skupiny hydrogenací za přítomnosti palladiového katalyzátoru.
Substituenty Rl-R6 se zavádějí aplikací vhodně substituovaných výchozích sloučenin metodami analogickými výše uvedeným.
Dále je vynález blíže ilustrován uvedenými příklady, které jej však nikterak neomezují.
Teploty tání byly stanoveny na zařízení Biichi SMP-20 a nejsou korigovány. *H NMR spektra se zaznamenávají při 250 MHz na spektrometru Bruker AC 250. Deuterovaný chloroform /99,8 % D/, deuteriumoxid /99,9 % D/ nebo dimethylsulfoxid /99,9 % D/ byly použity jako rozpouštědla. TMS byl užit jako vnitřní referenční standard. Hodnoty chemického posunu jsou vyjádřeny v ppm hodnotách. Pro násobné NMR signály jsou používány následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, p=penten, dd=dvojitý dublet, dt=dvojitý triplet, tt=trojitý triplet, m=multiplet/.
Příklady provedení vynálezu
1.4- Bis/spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/-l'-yl/butan la
K. roztoku spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidinu/ /3g/ v dichlormethanu /25 ml/ se přidá triethylamin /3 ml/. Směs se ochladí na 5 °C a přidá se roztok dichloridu kyseliny jantarové /1 g/ v dichlormethanu /10 ml/ po kapkách během 0,5 h. Po míchání po další hodinu při teplotě místnosti se směs eluuje přes silikagel dichlormethanem. Diamid se zachytí na silikagelu a potom se extrahuje z gelu směsi ethylacetátu a THF /1 : 1/. Rozpouštědla se odstraní odpařením ve vakuu a zbylé pevné látky se rekrystalují z diethyletheru. Výtěžek: 2,8 g.T.t. 212 °C.
K. suspenzi L1AIH4 /3 g/ v suchém THF /150 ml/ se přidá v malých podílech diamid /2,8 g/ připravený výše. Teplota se pomalu zvyšuje na reflux a na něm se udržuje po 2 hodiny. Po ochlazení pod 10 °C se přebytek LÍA1H4 rozloží opatrným přídavkem koncentrovaného roztoku /vodného/ NaOH /3 ml/ a vody /15 ml/. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbylý pevný produkt se míchá s diethyletherem a krystalická titulní sloučenina la se odfiltruje a suší. Výtěžek 1,4 g, t.t. 128 °C. ‘H NMR /CDClj/ δ 1,55-1,65 /m,4H/, l,80/d,4H/, 2,00/dt, 4H/, 2,45/t,4H/, 2,45-2,55/m, 4H/, 2,95/široký d, 4H/, 5,05/s, 4H/, 7,10-7,30 /m, 8H/.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
1.4- bis/4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl/butan lb, t.t. 124 °C, *H NMR /CDCI3/ δ 1,55-1,60/m, 4H/, 1,70-1,85 /m, 6H/, 2,05/dt, 4H/, 2,40/široký t, 4H/, 2,45/tt,2H/, 6,95/t, 4H, 7,20/dd, 4H/,
-9CZ 282787 B6
1.4- bis/l,4-dihydro-spiro/2-benzopyran-3,4'-piperidin/-l'-yl/butan lc, t.t. 147 až 148 °C. ‘HNMR /CDC13/ δ 1,50-1,60/m, 4H/, 1,65 /dt, 4H, 1,80/široký d, 4H/, 2,35-2,45 /m, 8H/ 2,552,65/m, 4H/ 6,95-7,20/m, 8H/,
1.5- bis/4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl/pentan, 2,5 fumarát ld, t.t. 176 °C. *H NMR /DMSO-d^ δ 1,35/široký p, 2H, 1,65 /široký p, 4H/ 1,80-1,90/m, 8H/ 2,50-2,70/m 6H/, 2,75 /t, 4H/ 3,30/d, 4H/, 6,55/s, 5H, 7,10 /t, 4H/, 7,25 /dd, 4H/,
1.4- bis/4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-yl/-butan le, t.t. 156 až 158 °C. ‘HNMR /CDCI3/5 1,60/široký p, 4H/ 2,45 /široký t, 4H/, 2,60 /t, 8H/, 3,15 /t, 8H/, 6,85-7,00 /m, 8H/,
1.6- bis/spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/-l'-yl/-hexan lf, t.t. 99-102 °C. ‘HNMR /CDC13/δ 1,35 /široký p, 4H/, 1,60 /široký p, 4H/, 1,80 /d, 4H/, 2,00 /dt, 4H/, 2,35-2,55 /m, 8H/, 2,85 /široký d, 4H/, 5,05 /s, 4H/, 7,15-7,30 /m, 8H/,
1.4- bis/6-fluor-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/-r-yl/butan lg, t.t. 134-135 °C. ‘H NMR /CDCl3/d 1,55-1,65 /m, 4H/, 1,75/d, 4H/, 2,00 /dt, 4H/, 2,40 /dt, 4H/, 2,40-2,50 /m, 4H/, 2,90 /široký d, 4H/, 5,05/s, 4H/, 6,80 /dd, 2H/, 6,95 /dt, 2H/, 7,15 /dd, 2H/,
1.5- bis/spiro/isobenzofuran -l/3H/,4'-piperidin/-l'-yl/pentan tetrafuramát 1H, t.t. 156-157 °C. ‘H NMR /DMSO-dft/ó 1,35/široký p, 2H/, 1,60-1,80/m, 8H/, 2,25/dt, 4H/, 2,80-2,95 /m, 8H/, 3,25 /široký d, 4H/, 5,05 /s, 4H/, 7,20-7,35 /s, 8H/,
1.4- bis/spiro/l,3-benzodioxol-2,4'-piperidin/-r-yl/butan li, t.t. 164 až 167 °C. 'HNMR /CDCl3/d 1,60/široký p, 4H/, 2,15/t, 8H/, 2,50 /t, 4H/, 2,70 /t, 8H/, 6,85 /s, 8H/,
1.4- bis/6-(trifluormethyl}-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/-l '-yl/butan, dihydrochlorid lj, t.t. 305-310 °C. ‘H NMR /DMSO-d6/d 1,70-1,95/m, 8H/, 2,30-2,50 /m, 4H/, 3,05-3,06/m, 12H/, 5,05/s, 4H/, 7,45 /široký s, 2H/, 7,65 /d, 2H/, 7,75/d, 2H/,
1.4- bis/l,3-dihodro-spiro/2-benzopyran-4,4'-4,4-'piperidin/-l-yl/butan lk, t.t. 173-176 °C. ’H NMR /CDCl3/d 1,55/p, 4H/, 1,75 /d, 4H/, 2,05-2,20/m 8H/, 2,45/t, 4H/, 2,90/d, 4H/, 3,90/s, 4H/, 4,80/s, 4H/, 6,95/d, 2H/, 7,15 /t, 2H/, 7,25 /t, 2H/, 7,50 /d, 2H/,
1.4- bis/5-methyl-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-pyperidin/-l'-yl/butan 11, t.t. 149-151 °C. ‘HNMR /CDC13/ó 1,55 /p, 4H/, 1,75/d, 4H/, 1,95/dt, 4H/, 2,90/s, 6H/, 2,35-2,50/m, 8H/, 2,85/d, 4H/, 5,05/s, 4H/, 6,95-7,10 /m, 6H/,
1.4- bis/7-fluor-spiro/isobenzofiiran-l/3H/,4'-piperidin/-r-yl/butan lm, t.t. 175-179 °C. ‘HNMR /CDC13/Ó 1,55-1,65 /m, 4H/, 1,80/d, 4H/, 2,00/dt, 4H/, 2,30-2,50/m, 16H/, 2,90/široký d, 4H/, 5,05 /s, 4H/, 6,90-7,00 /m, 4H/, 7,20-7,25/m, 2H/,
1.4- bis/spiro/isobenzofuran-l-/3H/,3',8'-azabicyklo/3',2',17oktan/-8'-yl/butan ln, t.t. 175179 °C. ‘HNMR /CDC13/Ó 1,65/p, 4H/, 1,90/d, 4H/, 1,95-2,05 /m, 4H/, 2,15/dd, 4H/, 2,152,30/m, 4H/, 2,50/široký s, 4H/, 3,30/široký s, 4H/, 5,05/s, 4H/, 7,10-7,30 /m, 8H/,
1.4- bis/3-(4-fluorfenyl)-8-azabicyklo/3,2,l/okt-2-en-8yl/butan lo, t.t. 163 až 165 °C. ‘HNMR /CDC13/Ó 1,55-1,65 /m, 6H/, 1,90 /dt, 2H/, 1,95-2,25/m, 6H/, 2,55/široký t, 4H/, 2,80 /dd, 2H/, 3,50/široký t, 4H/, 6,20 /d, 2H/, 7,00 /t, 4H/, 7,30 /dd, 4H/,
-10CZ 282787 B6
1.4- bis/spiro/l-benzopyran-2,4'-piperidin-l'-yl/butan difumarát lp, 192 až 198 °C. 'HNMR /DMSO-d^S 1,55-1,65 /m, 4H/, 1,85-2,05/m, 8H/, 2,60-2,80/m, 2H/, 2,80-2,95/m, 4H/, 5,75/d, 2H/, 6,50/d, 2H/, 6,55/s, 4H/, 6,80-6,90/m, 4H/, 7,10-7,20 /m, 4H/,
1.4- bis/3,4-dihydro-spiro/naftalen-l/2H/,4'-piperidin-r-yl/butan lq, t.t. 167-175 °C. ‘HNMR /CDCl3/8 1,55-1,70 /m, 8H/, 1,70-1,90/m, 8H/, 2,20/dt, 4H7, 2,20-2,35/m, 4H/, 2,45/široký t, 4H/, 2,75-2,90/m, 8H/, 7,00-7,20/m, 6H/, 7,55 /d, 2H/,
1.4- bis/3,4-dihydro-spiro/l-benzopyran-2,4'-piperidin/-l-yl/butan, difumarát lr, t.t. 202 až 204 °C. ‘H NMR /DMSO-d6/8 1,50-1,60 /m 4H/, 1,70-1,90/m, 12H/, 2,60-2,80/m, 12H/, 2,802,95/m, 4H/, 6,55/s, 4H/, 6,70-6,90 /m, 4H/, 7,05-7,20/m, 4H/,
1.4- bis/spiro/isobenzothiofen-l/3H/,4'-piperidin/-l'-yl/butan ls, t.t. 155-160 °C. 'HNMR /CDCl3/8 1,55-1,65/m, 4H/, 1,90-2,00/m, 4H/, 2,15-2,30/m, 8H/, 2,45/široký t, 4H/, 3,00-3,102,55 /m, 4H/, 4,15/s, 4H/, 7,25/s, 8H/,
1.4- bis/spiro/l-benzopyran-2,4'-piperidin/-l'-yl/butan 1,25 fumarát lt, t.t. 226-230 °C. ‘HNMR /D2O/8 1,90/široký s, 4H/, 2,15-2,45 /m, 8H/, 2,90 /t, 4H/, 3,20-3,65/m, 12H/, 3,95/t, 4H/, 6,65/s, 2,5H/, 7,15-7,40/m, 8H/,
1.4- bis/spiro/l-benzopyran-4,4'-piperidin/-l'-yl/butan, lu, t.t. 163 až 165 °C. 'HNMR /CDCl3/8 1,50-1,65 /m, 8H/, 1,95/t, 4H/, 2,10-2,25/m, 8H/, 2,40 /t, 4H/, 2,75-2,90/m, 4H/, 4,10/t, 4H/, 6,80/dd, 2H/, 6,90/dt, 2H/, 7,05/dt, 2H/, 7,40/dd, 2ΗΛ
Přiklad 2 /metoda b/ l,3-Bis/spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin-l '-yl/propan difumarát 2a.
K roztoku spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidinu /1,9 g/ v dichlormethanu /40 ml/ se přidá triethylamin /2,3 ml/. Po ochlazení na 10 °C se během 10 min. přikape roztok chloridu kyseliny
3-chlorpropionové /1,7 g/ v dichlormethanu /15 ml/. Směs se při teplotě místnosti míchá další hodinu. 173-Chlorpropanoyl/-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/ se podrobí čištění reakční směsi sloupcovou chromatografii na silikagelu /eluce ethylacetátem/ heptanem 60:40/, výtěžek 1,8 g jako olej. Jaký výsledek odstranění chlorovodíku byl izolován jako vedlejší produkt r-/2-propenoyl/-spiro/isobenfuran-l/3H/,4'-piperidin/. Výtěžek 0,7 g jako olej. Jak amid kyseliny 3-chlorpropanové tak amid kyseliny propenové se rozpustí v methylisobutylketonu /MIBK//40 ml/. K. tomuto roztoku se přidá K2CO3 /1,5 g/ a spiro/isobenzofuranl/3H/,4'-piperidin//l,8 g/. Výsledná směs se refluxuje přes noc. Potom se odfiltrují anorganické soli a MIBK se odpaří ve vakuu. Výsledný amid kyseliny l,3-bis/spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'piperidin/l'-yl/propanové se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu /eluce ethylacetátem, obsahující, 4 % triethylaminu/. Výtěžek 2,2 g jako viskozní olej. K suspenzi LiAlHj /0,8 g/ v suchém THF se přidá všechen výše izolovaný mono-amid /2,2 g/ v THF roztoku /25 ml/. Výsledná směs se refluxuje 2 h. Přebytek L1AIH4 se rozloží opatrně přídavkem vodného koncentrovaného NaOH /1 ml/ při 10 °C s následujícím přídavkem vody /5 ml/. Anorganické soli se odfiltrují a THF se odpaří ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v ethanolu /15 ml/ a přidá se kyselina fumarová /1,1 g/. Po zahřátí na 60 °C krystaluje fumarová sůl titulní sloučeniny 2a. Výtěžek 2,2 g. T.t. 232-233 °C. ’H NMR /DMSO-de/ 8 1,70/d, 4H/, 1,95 /široký p, 2H/, 2,10 /dt, 4H/, 2,65/t, 4H/, 2,70-2,80/m, 4H/, 3,15/široký d, 4H/, 5,00/s, 4H/, 6,55/s, 4H/, 7,20-7,35/m, 8H/.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny:
- 11 CZ 282787 B6 l,3-bis/4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl/propan 2b, t.t. 59-61 °C. 'HNMR /CDCl3/5 1,751,90/m, 10H/, 2,05 /dt, 4H/, 2,45-2,55/m, 2H/, 3,05/široký d, 4H/, 6,95/t, 4H/, 7,20/dd, 4H/,
1.2- bis/spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/-r-yl/-ethan 2C, t.t. 152-153 °C. 'HNMR /CDC13/ δ 1,80/d, 4H/, 2,00/dt, 4H/, 2,50/dt, 4H/, 2,65/s, 4H/, 2,90 /široký d, 4H/, 5,05/s, 4H/, 7,10-7,3 0/m, 8H/,
1.2- bis/4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl/ethan 2d, t.t. 151-154 °C. *H NMR /CDCl3/8 1,70-1,85 /m, 8H/, 2,10 /dt, 4H/, 2,45-2,55/m, 2H/, 2,60/s, 4H/, 3,05/široký d, 4H/, 6,95/t, 4H/, 7,15/dd, 4H/.
Příklad 3 /metoda a/
N,N-Bis/2-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/-l'-ylethyl/-N-cyklopentylamin, trichlorid 3a.
K roztoku spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidinu//14 g/ v dichlormethanu /160 ml/ se přidá triethylamin /11 ml/. Po ochlazení na 10 °C se během 20 minut přikape roztok chloracetylchloridu /8 ml/ v dichlormethanu /10 ml/. Reakční směs se nakonec nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se potom zfiltruje přes silikagel /eluce ethylacetátem/n-heptanem 60:40/ poskytne 12 g alfa-chloracetamidového derivátu. Směs takto získaného alfa-chloracetamidového derivátu /1,4 g/ a cyklopentylaminu v MIBK /25 ml/ se refluxuje 2 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a cyklopentylaminový derivát se extrahuje z alkalického vodného roztoku /pH 9/ ethylacetátem. Organická fáze se zpracuje jak je uvedeno výše a získá se 2,0 g alfa/cyklopentylamino/acetamidového derivátu jako viskozního oleje. K roztoku alfa-/cyklopentylamino/acetamidového derivátu /2 g/ v MIBK se přidá Ι'-chloracetylspiro/isobenzofuranl/3H/,4'-piperidin//l,4 g/ a uhličitan draselný /1 g/. Směs se refluxuje 3 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zfiltruje přes silikagel /eluce 4% triethylaminem v ethylacetátu/. Odpařením rozpouštědel se získá 2,4 g diamidu, který se redukuje L1AIH4 jak je popsáno v příkladu 1. Titulní sloučenina 3a se krystaluje ze směsi ethanolu a acetonu /1:4/. Výtěžek: 1,3 g, t.t. 258-250 °C. *H NMR /DMSO-dfi/b 1,50-2,45/m, 16H/, 3,25-3,80/m, 17H/, 5,05/s, 4H/, 7,10-7,40/m, 8H/.
Podobným způsobem se připraví následující sloučenina:
N,N-bis/2-spiro/isobenzofuran-I/3H/,4'-piperidin/-r-ylethyl/-N-methylamin, trihydrochlorid 3b. T.t. 265-266 °C, 'H NMR ZDMSO-ds/δ 1,90/d, 4H/, 2,50-2,90/m, 7H/, 3,25 /t, 4H/, 3,503,90/m, 12H/, 5,05/s, 4H/, 7,15-7,40 /m, 8H/.
Příklad 4 /metoda a/
1,4-Bis/spiro/ind-2-en-l,4'-piperidin/-l'-yl/butan 4a
Následující metoda je upravená metoda z J.Med.Chem. 1992, 35/11/, 2033-2039. Roztok indenu /18 ml/ v suchém THF /75 ml/ se ochladí na 0 °C a během 20 min. se přikape lithiumbis/trimethylsilyl/amid /300 ml roztok/. Po míchání po 0,5 h při 0 °C se během 0,5 h za chlazení ledem přidá roztok N-terc.butyloxykarbonyl-N,N-bis/2-chlorethyl/aminu /36 g/ v suchém THF /100 ml/. Po 2 h míchání při 0 °C se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Zbývající olej se podrobí sloupcové chromatografií /eluce heptanem/diethyletherem 80:20/ a získá se 19 g terc.butyloxykarbonylspiropiperidinového derivátu jako čistého oleje. Odstranění chránící skupiny spiropiperidinu se dosáhne opatrným jeho přídavkem /14 g/ ke kyselině trilfluoroctové /75 ml/
- 12CZ 282787 B6 při teplotě místnosti. Přebytek kyseliny trifluoroctové se odpaří ve vakuu. Zbylý viskózní olej se rozpustí v dichlormethanu /150 ml/ a přidá se triethylamin /30 ml/. Při 0-5 °C se přikape dichlorid kyseliny jantarové /3,1 g/ v dichlormethanu /15 ml/: směs se nakonec míchá hodinu při teplotě místnosti. Přidá se voda /500 ml/ a kyselina chlorovodíková /pH 1/. Organická fáze se zpracuje pro odštěpení diamidu jako oleje /11,6 g/. Roztok diamidu /11 g/ v suchém THF /100 ml/ se přikape k suspenzi LÍAIH4 /5 g/ v suchém THF /100 ml/ během 0,5 h při 40-50 °C. Po refluxování po 2 h se směs ochladí na 10 °C a opatrně se přidá konc. vodný NaOH roztok /5 ml/ a voda /15 ml/. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Titulní sloučenina 4a se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu /eluce ethylacetátem/ ethanolem/triethylaminem 90:10:4/ a nakonec se krystaluje z ethylacetátu. Výtěžek 4,3 g. T.t. 121-122 °C. ’H NMR /CDC13/ó 1,40 /široký d, 4H/, 1,65/široký p, 4H/, 2,25 /dt, 4H/, 2,35 /t, 4H/, 2,55/široký t, 4H/, 3,05 /široký d, 4H/, 6,75/d, 2H/, 6,85/d, 2H/, 7,15-7,40 /m, 8ΗΛ
Příklad 5 /metoda e/
1.4- Bis/spiro/indan-l,4'-piperidin/-r-yl/butan 5a
K roztoku l,4-bis-spiro/ind-2-en-l,4'-piperidin-r-yl/butanu /sloučenina 4a//3 g/ v ethanolu /90 ml/ se přidá kyselina octová /5 ml/ a 5% palladium na uhlí /0,9 g/. Směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře 2 hodiny při 3 atm. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbývající olej se rozpustí ve zředěném vodném NH4OH /200 ml, pH 9/. Titulní sloučenina 5a se extrahuje ethylacetátem a zpracuje jako výše a nakonec se krystaluje z ethylacetátu. Výtěžek 1,6 g, t.t. 113-115 °C. *H NMR /CDC13/Ó 1,55-1,65 /m, 8H/, 1,95-2,10/m, 8H/, 2,15/t, 4H/, 2,45 /široký s, 4H/, 2.95/t, 8H/, 7,10-7,30 /m, 8H/.
Příklad 6
1.4- Bis/4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl/butan 6a
K roztoku piperidin-4-ethylenketalu /7 g//komerčně dostupný/ a triethylaminu v dichlormethanu /50 ml/ se přikape dichlorid kyseliny jantarové /3,1 g/ v dichlormethanu /25 ml/ při 10 °C během 15 minut. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá voda /200 ml/ a organická fáze se následně zpracuje. Surový krystalický diamid /7,4 g/ taje při 120 °C. K suspenzi L1AIH4 /20 g/ v suchém THF /400 ml/ se přikape roztok diamidu /70 g/ v suchém THF /700 ml/ při 40 °C během 45 minut. Po 2 h varu pod zpětným chladičem se směs ochladí na 10 °C a přidá se konc. vodný roztok NaOH /10 ml/ a voda /30 ml/, přidávání se provádí opatrně. Anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědla se odstraní ve vakuu, zbyde l,4-bis-(l-piperidino)butanový derivát /62 g/ jako olej. Ketonová skupina se zbaví chránící skupiny přídavkem kyseliny chloristé /240 ml/ k roztoku l,4-bis(l-piperidino)butanovému derivátu /40 g/ v dichlormethanu při -10 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 70 hodin. Přidá se led /2 kg/ a pH se upraví na 9 přídavkem konc.vodného NaOH roztoku. Organická fáze se oddělí a následně zpracuje, získá se
1.4- bis(4-oxopiperidin-l-yl)butan /26 g/ jako olej, který se použije bez dalšího čištění. Za chlazení se k suchému diethyletheru /200 ml/ přidá roztok n-butyllithia v hexanu /200 ml, 1,6M/. Výsledný roztok se ochladí na -50 °C a přidá se během 0,5 h při -45 °C roztok l-brom-4fluorbenzenu v suchém diethyletheru /200 ml/. Po další půlhodině míchání se během 40 minut přikape roztok l,4-bis(4-oxopiperidin-l-yl)butanu /24 g/ v suchém diethyletheru. Teplota se nakonec nechá stoupnout na 0 °C. Směs se nalije na led /1,5 kg/. Pro upravení pH < 1 se opatrně přidá zředěná kyselina chlorovodíková. Organická fáze se oddělí a odloží. Ke kyselému roztoku se přidá NH4OH pro úpravu pH > 9.
- 13 CZ 282787 B6 l,4-Bis/4-(4-fluorfenyl)—4-hydroxypiperidin-l-yl/butan /10 g/ se extrahuje ethylacetátem /2 x 50 ml/ a izoluje se jako olej. Odstranění vody se provede rozpuštěním získaného piperidin-4-ol derivátu /10 g/ v kyselině trifluoroctové /50 ml/ a refluxováním po 1 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije na led /2 kg/ a ethylacetát /500 ml/. Přidá se zředěný vodný NH4OH pro úpravu pH 9 a organická fáze se oddělí a pak se zpracuje jak bylo uvedeno dříve. Titulní sloučenina 6a krystaluje z ethylacetátu. Výtěžek 6,1 g, t.t. 165 až 167 °C. ‘H NMR /CDCl3/8 1,65 /široký p, 4H/, 2,45-2,55 /m, 8H/, 2,75 /t, 4H/, 3,15/q, 4H/, 6,00 /široký s, 2H/, 7,00 /t, 4H/, 7,35/dd, 4H/.
Příklad 7 /metoda a/
N,N-Bis/2-/4-(4-trifluorfenyl)piperidin-l-yl/ethyl/anilin 7a
K roztoku anilinu /49 g/ v ethanolu /400 ml/ se přidá octan sodný /130 g/ a ethylbromacetát /250 g/. Směs se refluxuje přes noc a potom se filtruje. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbylý olej se destiluje za sníženého tlaku /12 mmHg/. Nezreagovaný ethylbromacetát a monoalkylovaný anilin se takto oddestilují a zbude surový diethyl-N,N-anilinodiacetát /31 g/, který se použije bez dalšího čištění. K roztoku tohoto diesteru /31 g/ v ethanolu /200 ml/ se přidá K.OH /20 g/ a voda /30 ml/. Hydrolýza se provede refluxováním po 2 h. Ethanol a voda se odpaří ve vakuu a zbylá di-draselná sůl se rozpustí ve vodě /500 ml/. Pro úpravu pH se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková /pH < 1/. Ν,Ν-Bis/karboxymethyl/anilin se extrahuje ethylacetátem /2 x 100 ml/. Surový produkt /24 g/ vzniklý po zpracování organické fáze se použije bez dalšího čištění. Směs surového N,N-bis/karboxymethyl/anilinu /3,4 g/, 4-(4fluorfenyl)piperidinu /6 g/, dicyklohexylkarbodiimidu /8,5 g/ , kyseliny p-toluensulfonové /150 mg/ v bezvodém pyridinu /50 ml/ se míchá přes noc při 25-30 °C. Přidá se voda /500 ml/ a ethylacetát /300 ml/ a opatrně koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do dosažení pH = 3. Organická fáze se zpracuje jako výše. Surový diamid se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu /eluce ethylacetátem/. Získá se 4,2 g, t.t. 167-168 °C. Redukce diamidu /4,2 g/ LiAlH» metodou popsanou v příkladu 1 se získá titulní sloučenina 7a. Výtěžek 0,9 g, t.t. 104-105 °C /krystalován z diethyletheru/. lH NMR /CDCI3/5 1,75-2,00 /m, 8H/, 2,20 /dt, 4H/, 2,60/t, 4H/, 2,45-2,55/m, 2H/, 3,15/široký d, 4H/, 3,55/t, 4H/, 6,70-6,80/m, 3H/, 7,05/t, 4H/, 7,20-7,30/m, 6H/.
Odpovídajícím způsobem se připraví následující sloučenina z dichloridu kyseliny 3-(4fluorfenyl)glutarové a spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidinu/: 1,5-bis/spiro/isobenzofuranl/3H/,4'-piperidin/-l'-yl/-3-(4-fluorfenyl)pentan, difumarát 7b, t.t. 175 až 177 °C. *H NMR /DMSO-de/ó 1,70/d, 4H/, 1,80-2,20/m, 8H/, 2,40-2,50/m, 1H/, 2,60-2,80/m, 8H/, 3,10/široký s, 4H/, 5,00 /s, 4H/, 6,55 /s, 4H/, 7,05-7,35/m, 12H/.
Příklad 8 /metoda a/
Bis/2-spiro/isobenzofuran-l/3H,4'-piperidin/-rylethyl/sulfid, difumarát 8a
K roztoku spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidinu//14 g/ a triethylaminu /12 ml/ v dichlormethanu /140 ml/ ochlazenému na 10 °C se během 15 minut přikape roztok bromacetyibromidu /7 ml/ v dichlormethanu /25 ml/. Směs se dále míchá při teplotě místnosti 45 minut. Surová reakční směs se přímo nalije na silikagel a bromacetamid spiro/isobenzofuranl/3H/,4'-piperidinu/ se eluuje ethylacetátem/heptanem 3:2. Výtěžek 5,6 g. K. ethylthioglykolátu /2,4 g/ v ethanolu /40 ml/ se přidá po malých částech pevný terc.butoxid draselný
- 14CZ 282787 B6 /2,3 g/. K výslednému ethylthioglykolátu se přidá bromacetamid /3,8 g/ - viz výše. Směs se míchá přes noc a l'-ethoxykarbonylmethylthiomethylkarbonyl-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'piperidin/ /3,8 g/ se zpracuje extrakcí diethyletherem z vody. Ethylester /3,8 g/ se hydrolyzuje na odpovídající r-karboxymethylthiomethylkarbonyl-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/ /3,2 g/ refluxováním s KOH ve vodném ethanolu podle postupu z příkladu 7. Karboxylová kyselina /3,1 g/ se refluxuje s thionylchloridem /1,5 ml/ a kapkou DMF v dichlormethanu /50 ml/ po 1 h. Přebytek thionylchloridu se opatrně odpaří dvakrát s n-heptanem ve vakuu. K ochlazenému /10 °C/ roztoku spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidinu//2 g/ a triethylaminu /2,5 ml/ v dichlormethanu /40 ml/ se přikape roztok výše získané surové karboxylové kyseliny ve formě chloridu /3 Gů v dichlormethanu /25 ml/. Po míchání další hodinu při teplotě místnosti se diamid /2,9 g/ izoluje zpracováním surové reakční směsi sloupcovou chromatografií na silikagelu /eluce ethylacetátem/. Celkové množství diamidu se redukuje L1AIH4 podle metody popsané v příkladu 1. Výtěžek 2,2 g. Difumarátová sůl titulní sloučeniny 8s krystalována z ethanolu/acetonu 1:1, t.t. 92-94 °C. *H NMR/DMSO-<V5 1,65/d, 4H/, 2,05/dt, 4H/, 2,65/t, 4H/, 2,85/s, 8H/, 3,05/d, 4H/, 5,00/s, 4H/, 6,60/s, 4H/, 7,20-7,35/m, 8H/.
Příklad 9
Bis/2-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/-r_ylethyl/sulfon 9a
Bis/2-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin-r-yl/ethyl/sulfid /0,8 g/ z příkladu 8 se rozpustí v kyselině trifluoroctové /10 ml/ a ochladí se na 0 °C. Během 5 minut se po kapkách přidá studený roztok 35% H2O2 /1 ml/ v kyselině trifluoroctové /4 ml/. Po zahřívání 1 h na 50 °C se reakční směs nalije do ethylacetátu /200 ml/ a zředí se vodným NH4OH /500 ml//chlazený ledem/. Organická fáze se oddělí a zpracuje jak uvedeno výše. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatograflí na silikagelu /eluce ethylacetátem/triethylaminem 100:4/. Titulní sloučenina 9a krystaluje za míchání z diethyletheru. Výtěžek: 0,6 g, t.t. 170-172 °C, 'H NMR /CDClj/ó 1,80/d, 4H/, 1,95 /dt, 4H/, 2,55/dt, 4H/, 2,85/široký d, 4H/, 3,00/t, 4H/, 3,35/t, 4H/, 5,05/s, 4H/, 7,10-7,30 /m, 8H/.
Příklad 10 /metoda b/
Bis/2-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/-r-yl-ethyl/ether, dihydrochlorid 10a
Ke spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidinu//15 g/ v ethanolu /150 ml/ se přidá jemně práškovaný uhličitan draselný. Po kapkách se při 25-30 °C přidá ethylbromacetát /10 ml/. Směs se nakonec míchá při 50-55 °C 1 h. Anorganické soli se odfiltrují a ethanol se odstraní ve vakuu. Surový r-ethoxykarbonylmethyl-spiro/isobenzofuran-l/3H,4'-piperidin/ se extrahuje z vody diethyletherem a zpracuje se jako výše. Výtěžek 20 g oleje. Ethylester /20 g/ se redukuje pomocí L1AIH4 podle metody popsané v příkladu 1. Získá se l'-(2-hydroxyethyl)spiro/isobenzofuranl/3H/,4'-piperidin//12 g/ jako olej. K suspenzi NaH /1,4 g 50% v oleji/ v suchém THF /40 ml/ se přikape při teplotě místnosti roztok l'-(2-hydroxyethyl)spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'piperidin//6 g/ v suchém THF /25 ml/. Vyvíjí se plynný vodík. Po míchání dalších 20 min. se při 25-30 °C přikape roztok T-chloracetylspiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidinu//4 g//připraven jako odpovídající bromacetylový derivát v příkladu 8/ v suchém THF. Po míchání další 1,5 h se 2-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/-r-ylethyl spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/l'-ylkarbonylmethylether /6 g/ se izoluje extrakcí ethylacetátem z vody a nakonec čištěním sloupcovou chromatograflí na silikagelu /eluce ethylacetátem/ethanolem/triethylaminem 80:20:4/. Takto izolovaný monoamid /4,5 g/ se redukuje L1AIH4 podle metody v příkladu 2 a získá se titulní sloučenina 10a. Dihydrochloridová sůl krystaluje z acetonu. Výtěžek 2,2 g, t.t.
- 15CZ 282787 B6
141-143 °C. 'HNMR /DMSO-ds/ó 1,85/d, 4H/, 2,50-2,75 /m, 4H/, 3,10-3,70/m, 12H/, 3,85/široký s, 4H/, 5,05/s, 4H/, 7,15-7,40 /m, 8H/, 10,60/široký s, 2H/.
Příklad 11 /metoda c/ l,6-Bis/5-methyl-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4'-piperidin/-l'-yl/hexan 11a
Roztok 5-methyl-spiro/isobenzofuran-l/3H/,4’-piperidinu//4 g/, 1,6-dibromhexanu /2,2 g/, jemně práškovaného uhličitanu draselného /2,7 g/ a krystal jodidu draselného v MIBK /150 ml/ se refluxují 4 h. Anorganické soli se odfiltrují a MIBK se odpaří. Sloupcovou chromatografií na silikagelu /eluce ethylacetátem/ethanolem/triethylaminem 75:25:4/ poskytne titulní sloučeninu 11a. Výtěžek 1,0 g, t.t. 113 až 116 °C /rekrystalován z 2-propyletheru/. *H NMR /CDCI3 /δ 1,301,45/m, 4H/, 1,50-1,65/m, 4H/, 1,80/d, 4H/, 2,00/dt, 4H/, 2,35/s, 6H/, 2,45-2,50/m, 8H/, 2,85/široký d, 4H/, 5,05/s, 4H/, 6,95-7,10/m, 6H/.
Příklad 12 /metoda c/
1.3- Bis/4-(4-fluorfenyl)piperidin-l-yl/-2-propanol 12a
Směs 4-(4-fluorfenyl)piperidinu /2,6 g/, epichlorhydrinu /1,1 ml/, uhličitanu draselného /2,0 g/ v MIBK se míchá přes noc při teplotě místnosti. Anorganické soli se odfiltrují a roztok se pak refluxuje 3 hodiny. Po přídavku triethylaminu /1 ml/ se surová reakční směs zpracuje přímo sloupcovou chromatografií na silikagelu /eluce ethylacetátem/triethylaminem 100:4/. Titulní sloučenina 12a krystaluje ze 2-propyletheru. Výtěžek: 1,2 g, t.t. 79-80 °C. 'HNMR/CDCh/ó 1,65-1,90/m, 8H/, 2,15/dt, 2H/, 2,35/dt, 2H/, 2,40/d, 4H/, 2,45-2,60/m, 2H/, 3,10/t, 4H/, 3,95/p, 1H/, 6,95/t, 4H/, 7,15/dd, 4ΗΛ
Příklad 13 /metoda c/
1.3- Bis/4-(4—fluorfenyl)piperazin-l-yl/-2-propanon 13a
K roztoku l-(4—fluorfenyl)piperazinu /12 g/ v acetonu /40 ml/ udržovaný na teplotě refluxu se přidá roztok 1,3-dichloracetonu /1,3 g/ v acetonu /10 ml/ po kapkách. Směs se refluxuje další 2 hodiny. Aceton se odpaří ve vakuu. Zbylý viskózní olej se podrobí sloupcové chromatografíi na silikagelu /eluce ethylacetátem/ethanolem/triethylaminem 80:20:4/. Titulní sloučenina 13a krystaluje z diethyletheru. Výtěžek 0,6 g, t.t. 106-107 °C. ’H NMR /CDCf/b 2,70/t, 8H/, 3,15/t, 8H/, 3,45/s, 4H/, 6,85-7,00/m, 8H/.
Farmakologie
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány uznávanými a spolehlivými dále uvedenými zkušebními metodami.
Inhibice 3H-DTG vazby k sigma receptorům v krysím mozku in vitro
Touto metodou se stanoví inhibice vazby 2 nM 3H-DTG /1,3-di-o-tolylguanidin/ léčivem k sigma homogenátům nebo membránám z krysích mozků bez cerebella in vitro modifikací práce Weber a kol. Proč. Natl.Acad.Sci. 1968, 83, 8784.
- 16CZ 282787 B6
Tkáňové preparáty:
Homogenát: Krysy /150-250 g/ se dekapitují a mozky /bez cerebella/ se rychle vyjmou a umístí do ledu, zváží a homogenizují ve 100 obj. ledově studeného /0 °C/ 50 mM Tris-pufru /pH 7,7/ 5 v ethanolem promytém skleněném/teflonovém homogenizátoru při 0 °C a udržují se v ledu do použití.
P2-membrány: Mozky se homogenizují v 10 obj. 0,32M sacharózy v ethanolem promytém skleněném/teflonovém homogenizéru s 10 údery dolů a zpět. Homogenát se odstřeďuje 10 min. io při 900 gm při 4 °C. Supematant se slije a odstřeďuje se 20 min. při 50 000 gm při 4 °C. Výsledná peleta se resuspenduje v 10 obj. ledově studeného 50 nM Tris-pufru /pH 7,7/ a inkubuje se 30 min. při 37 °C. Membránová suspenze se pak odstřeďuje dalších 20 min. při 50 000 gm při 4 °C. Peleta se resuspenduje v 50 obj. ledově studeného Tris-pufru a ihned se použije.
Analýza vazby:
0,5 ml 50 mM Tris-pufru /pH 7,7/, 0,25 ml vytěsňovače /6 x 100 μΜ DTG, 6 x /testovaná sloučenina/ nebo Tris-pufru/ a 0,25 ml 6 x 2 nM 3H-DTG se smísí v 5 ml plastikových zkumavkách a udržují se při 4 °C do použití. Vazebná reakce započne smísením 0,5 ml tkáňové 20 suspenze k tomuto roztoku a inkubací při 25 °C po 20 min. Filtry ze skleněných vláken se /Whatman GF/B/ se umístí na flltrovací zařízení, které se pak těsně uzavře. Krátce před filtrací se připojí vakuum a filtry se promyjí 0,1% PEI roztokem z rozprašovače a potom jednou Trispufrem. Vazebná reakce se ukončí filtrací zkoušené směsi za sníženého tlaku /750 mBar/ s následujícími 3 praními 5 ml ledově studeného Tris-pufru. Filtry se umístí do čítačových violek 25 a přidají se 4 ml scintilačního roztoku. Violky se odečítají v Beckmannově scintilačním čítači.
Pufry a roztoky:
mM Tris-pufr pH 7,7:7,38 Trizma-7,7 plus destilovaná voda až do 1 litru. 100 ml 10% 30 polyethyleniminu /PEI/: 100 ml dest. vody se přidá k přibližně 20 g 50% PEI, který je solubiliován mícháním a zahříváním. Ředění /1+99/ před použitím.
6x2 nM 3H-DTG: přesný objem závisí na aktuální koncentraci vzádky, aleje tak blízký jak je to možné 12 nM. Kontejnery pro radioaktivní roztok se promyjí před použitím 96% ethanolem.
x 100 μΜ DTG: 14,36 mg/100 ml/ se udržuje zmrazený v 10 ml podílech.
3H-DTG se získá od NEN Research Products, Du Pont Denmark, Specifická aktivita 62,3 Ci/mmol.
Pro porovnání byly do testu zahrnuty známé sigma receptorové ligandy BMY 14802 a rimcazole.
Tabulka I 3H DTG vazebné hodnoty
Sloučenina č. IC50 /nM/ sloučenina č. IC50 /nM/
la 0,64 lu 0,17
lb 0,41 2a 0,76
lc 16 2b 0,17
ld 1,4 2c 0,23
le 0,89 2d 0,50
- 17CZ 282787 B6
lf 0,71 3a 1,5
ig 0,44 3b 4,9
lh 2,0 4a 4,0
li 45 5a 3,1
ij 19 6a 0,31
lk 8,7 7a 3,6
11 23 7b 0,72
lm 5,1 8a 0,78
ln 99 9a 1800
lo 74 10a 2,5
lp 32 11a 9,7
iq 4,0 12a 2,4
lr 130 13a 2500
ls 0,04 BMY 14802 230
lt 0,38 rimcazole 180
Z tabulky I je zřejmé, že sloučeniny použité v předloženém vynálezu jsou velmi potentními ligandy sigma receptorů ve srovnání s referenčními sloučeninami, které jsou v oboru známy jako 20 sigma receptorové ligandy. Jak je zjevné, vykazuje mnoho sloučenin, které byly testovány, ED5o hodnoty v oblasti pod 1 nM.
Dále byla stanovena schopnost předložených sloučenin inhibovat vazbu 3H-prazosinu k cti receptorům v membránách z krysího mozku in vitro podle Hyttela J. a kol. J. Neurochem, 1985, 25 44, 16 1 5; Skarsfeldta T. a kol. Eur.J.Pharmacol. 1986, 125, 323. Některé další ze sloučenin podle vynálezu byly testovány na dopamin D2 receptorovou aktivitu podle van der Welde-a a kol., Eur.J.Pharmacol. 1987, 134, 211, na serotonin 5-HTja receptor vazebnou aktivitu podle Hyttela a kol. Drug.Dev.Res., 1988, 15, 389-404 a na serotonin 5-HT2 receptor vazebnou aktivitu podle Hyttela, Pharmacology and Toxicology, 1987, 61, 126-129.
U většiny sloučenin byly afinity pro oti adrenoreceptory a D2, 5-HT[A a 5-HT2 receptory jsou mnohem horší ve srovnání v porovnání vazby k sigma receptorům.
Mnohé sloučeniny tak jsou velmi selektivními sigma receptorovými ligandy. Například pokud 35 jde o cti adrenoceptory a dopamin D2, serotonin 5-HT]A a 5-HT2 receptory, byly nalezeny poměry vazebných IC50 hodnot /alfa/sigma, dopamin/sigma, 5-HTiA/sigma a 5-HT2/sigma/ 100 -> 1000.
Příklady formulací
Farmaceutické přípravky podle vynálezu mohou být připraveny obvyklými metodami v oboru. Například: Tablety mohou být připraveny smísením aktivní složky s obvyklými přísadami a/nebo ředidly a následovně slisována tato směs v obvyklém tabletovacím zařízení. Příklady přísad a ředidel zahrnují: škrob, laktózu, talek, stearát hořečnatý, želatinu, gumy atd. Jiné přísady nebo 45 pomocné látky obvykle pro tyto účely používané jako jsou barviva, ochucovadla, ochranné látky atd. mohou být použity jestliže jsou kompatibilní s aktivními složkami. Roztoky pro injekce mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky a možných aditiv v části vehikula, výhodně ve sterilní vodě, úpravou roztoku na požadovaný objem, sterilizací roztoku a naplněním do vhodných ampulí nebo violek. Mohou být přidána jakákoliv vhodná aditiva obvykle používaných 50 v oboru, např. ionizující činidla, ochranné látky, antioxidanty atd.
-18CZ 282787 B6
Typické příklady receptur pro přípravky podle vynálezu zahrnují:
1/ Tablety, obsahující 5,0 mg sloučeniny lb počítané jako volné báze:
sloučenina lb 5,0 mg
laktóza 60 mg
kukuřičný škrob 30 mg
hydroxypropylcelulóza 2,4 mg
mikrokrystalická celulóza 19,2 mg
sodná kroskarmelosa typ A 2,4 mg
stearát hořečnatý 0,84 mg
2/ Tablety, obsahující 1,0 mg sloučeniny le počítáno jako volná báze:
sloučenina le 1,0 mg
laktóza 23,5 mg
kukuřičný škrob 46,9 mg
Povidone 1,8 mg
mikrokrystalická celulóza 14,4 mg
sodná kroskarmalosa typ A 1,8 mg
stearát hořečnatý 0,63 mg
3/ Sirup, obsahující na mililitr:
sloučenina ls 2,5 mg
sorbitol 500 mg
hydroxyethylcelulóza 25 mg
glycerin 50 mg
methylparaben 1 mg
propylparaben 0,1 mg
ethanol 0,005 ml
příchuť 0,05 mg
sodná sůl sacharinu 0,5 mg
voda ad 1 ml
4/ Roztok pro injekce, obsahující na mililitr:
sloučenina 2b 0,5 mg
sorbitol 5,1 mg
ledová kyselina octová 0,08 mg
voda pro injekce ad 1 ml
-19CZ 282787 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Dimemí 4-fenylpiperidinové, 4—fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinové nebo 4-fenylpipera- zinové deriváty nebo dimemí spirocyklické deriváty obecného vzorce I kde n znamená celé číslo 1 až 5,
R1 až R4 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupinu, trifluormethyl, nitroskupinu, trifluormethylthioskupinu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu,
R5 a R6 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo mohou společně tvořit ethylenový nebo propylenový můstek,
X znamená O, S, SO, SO2, CO nebo (CH2)m, kde m znamená 0 nebo 1, dále skupinu NR7, v níž R7 znamená vodík, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo fenyl nebo skupinu vzorce CR8R9, v níž se R8 a R9 nezávisle volí z hydroxyskupiny a substituentů ve významu symbolu R7, přičemž jakákoliv fenylová skupina ve významu symbolu R7 a/nebo R8 je ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylthioskupina nebo alkylsulfonyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, kyanoskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylthioskupina a
I) Z1 je definován jako R1 až R4 a Z2 je skupina (CH2)P, kde p je O a
Y je N, CH nebo C a přerušovaná čára znamená případnou vazbu, to znamená, že znamená vazbu, jestliže Y znamená atom uhlíku, nebo
II) Z1 a Y jsou spolu spojeny přes jednoduchou vazbu za vzniku spirocyklického spojení v případě, že Y znamená atom uhlíku a přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu,
Z1 je O, S, (CH2)q, kde q je 1,2 nebo 3, nebo
-20CZ 282787 B6
Z1 je CH2O, CH2S, CH2CH2O, CH2CH2S, CH=CH, ch=chch2, CH2OCH2, CH2SCH2, CH=CH-0 nebo CH=CH-S a
Z2 je O, S nebo (CH2)P, kde p je 0 nebo 1 s tou podmínkou, že Z1 nesmí být O, S nebo (CH2)q, kde q je 1, jestliže Z2 je (CH2)P, kde p=0, nebo jejich adiční soli s kyselinami.
2. Dimemí deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Z1 a Y spolu nejsou spojeny a Z2 znamená skupinu (CH2)P, v níž p = 0.
3. Dimemí deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Z1 a Y jsou spolu spojeny za vzniku spirocyklického kruhového systému.
4. Dimemí deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž n znamená celé číslo 1, 2 nebo 3.
5. Dimemí deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená skupinu (CH2)m, kde m = 0 nebo 1, X znamená NR7, kde R7 je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nebo znamená X atom síry nebo kyslíku nebo skupiny CR8R9, kde R8 je hydroxyskupina nebo fenyl, popřípadě substituovaný stejným způsobem jako v nároku 1, a R9 znamená atom vodíku.
6. Dimemí deriváty obecného vzorce Γ podle nároku 1, v nichž se R2 až R4 nezávisle volí ze skupiny vodík, halogen, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a trifluormethyl a R5 a R6 znamenají atomy vodíku.
7. Dimemí deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž Z1 znamená skupinu (CH2)q, kde q - 1, 2 nebo 3, nebo Z1 znamená CH2O, (CH2)2O, CH = CH, O, S nebo CH2S a Z2 znamená O nebo (CH2)P, kde p = 0 nebo 1.
8. Dimemí deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž Z2 znamená (CH2)P, kde p - 0 a Z1 znamená CH2O, CH2S nebo skupinu (CH2)2O.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení úzkosti, psychóz, epilepsie, křečí, pohybových a motorických poruch, amnézie, cerebrovaskulámích chorob, senilní demence Alzheimerova typu nebo Parkinsonovy choroby, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden dimemí piperidinový, 1,2,3,6-tetrahydropyridinový nebo piperazinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem, s výhodou v jednotkové dávkové formě, obsahující uvedený dimemí derivát v množství 0,01 až 50 mg.
10. Dimemí deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 8 pro přípravu léčiva pro léčení úzkosti, psychóz, epilepsie, křečí, pohybových poruch, motorických poruch, amnézie, cerebrovaskulámích chorob, senilní demence Alzheimerova typu nebo Parkinsonovy choroby.
CZ943122A 1992-06-12 1993-06-09 Dimerní piperidinové, tetrahydropiridinové a piperazinové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků CZ282787B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK92786A DK78692D0 (da) 1992-06-12 1992-06-12 Dimere piperidin- og piperazinderivater
PCT/DK1993/000198 WO1993025527A1 (en) 1992-06-12 1993-06-09 Dimeric piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ312294A3 CZ312294A3 (en) 1995-09-13
CZ282787B6 true CZ282787B6 (cs) 1997-10-15

Family

ID=8097545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943122A CZ282787B6 (cs) 1992-06-12 1993-06-09 Dimerní piperidinové, tetrahydropiridinové a piperazinové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5658921A (cs)
EP (1) EP0649407B1 (cs)
JP (1) JPH08503690A (cs)
KR (1) KR100297676B1 (cs)
AT (1) ATE169291T1 (cs)
AU (1) AU671462B2 (cs)
CA (1) CA2137811C (cs)
CZ (1) CZ282787B6 (cs)
DE (1) DE69320196T2 (cs)
DK (2) DK78692D0 (cs)
ES (1) ES2118962T3 (cs)
FI (2) FI108231B (cs)
GR (1) GR3027709T3 (cs)
HK (1) HK1009271A1 (cs)
IL (1) IL105858A (cs)
NO (1) NO301370B1 (cs)
PH (1) PH31472A (cs)
RU (1) RU2129552C1 (cs)
SG (1) SG48235A1 (cs)
SK (1) SK279622B6 (cs)
WO (1) WO1993025527A1 (cs)
ZA (1) ZA934031B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
ES2218676T3 (es) * 1996-05-13 2004-11-16 Syngenta Limited Aminas biciclicas como insecticidas.
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
EP0944627B1 (en) 1996-11-26 2004-02-18 Syngenta Limited 8-azabicyclo 3.2.1]octane-, 8-azabicyclo 3.2.1]oct-6-ene-, 9-azabicyclo 3.3.1]nonane-, 9-aza-3-oxabicyclo 3.3.1]nonane- and 9-aza-3-thiabicyclo 3.3.1]nonane derivatives, their preparation and their use as insecticides
GB9624611D0 (en) * 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
GB9828435D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2791344B1 (fr) * 1999-03-25 2002-02-15 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
DK1385514T5 (da) * 2001-04-18 2009-03-09 Euro Celtique Sa Spiroinden- og spiroindanforbindelser
EP1786775A1 (en) * 2004-07-16 2007-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Dimeric piperidine derivates
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
EP2374455A3 (en) 2004-08-19 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
RU2007124373A (ru) * 2004-11-29 2009-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецептеров
CA2592641C (en) * 2005-01-14 2013-11-19 Graphic Packaging International, Inc. Package for browning and crisping dough-based foods in a microwave oven
US7858635B2 (en) * 2005-12-22 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spiro compounds as modulators of muscarinic receptors
RU2008137583A (ru) * 2006-02-22 2010-03-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейшн (Us) Спиропиперидины в качестве модуляторов мускариновых рецепторов
EP1988892A2 (en) 2006-02-22 2008-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2007269863A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CA2660903A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN101573121A (zh) * 2006-08-18 2009-11-04 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
BRPI0720004A2 (pt) 2006-12-07 2013-12-17 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina como antagonista de receptor v1a
RU2009123133A (ru) 2006-12-22 2011-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные спиро-пиперидина
KR101129791B1 (ko) 2007-01-12 2012-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 스파이로피페리딘 글리신아마이드 유도체
WO2009045519A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
ES2338194B1 (es) * 2008-03-28 2010-12-02 Farmalider, S.A. Utilizacion de feniletilaminas sustituidas como inhibidores de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
TW201041868A (en) * 2009-03-20 2010-12-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
CN105585521B (zh) * 2014-10-21 2018-07-03 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种双哌啶酮季铵盐(碱)类化合物及其用途
WO2018118670A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN114853694A (zh) * 2021-02-03 2022-08-05 广东东阳光药业有限公司 一种伏硫西汀衍生物的新晶型及其制备方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891066A (en) * 1957-08-14 1959-06-16 Parke Davis & Co 4,o-substituted phenyl 1 alkanol piperidines and esters thereof
FR1335831A (fr) * 1962-10-09 1963-08-23 Res Lab Dr C Janssen Nv Procédé de préparation de nu-(3, 3-diphényl-3-alcanoyl)-propylspiro
US3408356A (en) * 1965-08-31 1968-10-29 Squibb & Sons Inc Long chain esters of 4'-fluoro-4-[4-hydroxy-4-(alpha, alpha, alpha-trifluorotolyl)piperi-dino]butyrophenone and the like
US3476760A (en) * 1967-03-06 1969-11-04 Smithkline Corp Substituted piperidinoalkylthianaphthenes and benzofurans
US3686186A (en) * 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US3745165A (en) * 1970-10-05 1973-07-10 Sandoz Ag Substituted isochroman or phthalan piperidenes
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
GB1469108A (en) * 1973-06-25 1977-03-30 Kefalas As Thiaxanthene derivative
US4038395A (en) * 1973-06-25 1977-07-26 Kefalas A/S Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
US3962259A (en) * 1973-12-12 1976-06-08 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof
FR2258843B1 (cs) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
FR2391211A2 (fr) * 1977-05-18 1978-12-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3-dihydroa(4-(3-indolyl) 1-piperidinyl) methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede de preparation, et leur application comme medicaments
US4208417A (en) * 1978-06-29 1980-06-17 Pharmindustrie Indole derivatives and their use as anxiolytics
JPS55143980A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Anti-allergic preparation
NZ196284A (en) * 1980-02-29 1983-12-16 Kefalas As 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions
US4420485A (en) * 1982-09-29 1983-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4853470A (en) * 1983-08-22 1989-08-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4452802A (en) * 1983-08-25 1984-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
DE3630903A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
ES2057568T3 (es) * 1989-05-02 1994-10-16 State Of Oregon By & Through O Metodos para tratar la ansiedad con ligandos de receptores sigma.
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
GB8917069D0 (en) * 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
EP0445974A3 (en) * 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
RO115804B1 (ro) * 1992-12-11 2000-06-30 Merck & Co Inc Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora
IL107836A (en) * 1992-12-11 1998-01-04 Merck & Co Inc Spiro piperidines and homologues, their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
US5837707A (en) 1998-11-17
US5658921A (en) 1997-08-19
NO944757L (no) 1995-01-31
JPH08503690A (ja) 1996-04-23
DE69320196D1 (de) 1998-09-10
ES2118962T3 (es) 1998-10-01
DK0649407T3 (da) 1999-05-10
NO301370B1 (no) 1997-10-20
US5830896A (en) 1998-11-03
EP0649407B1 (en) 1998-08-05
US6090808A (en) 2000-07-18
AU4311393A (en) 1994-01-04
US5684012A (en) 1997-11-04
SK279622B6 (sk) 1999-01-11
ZA934031B (en) 1994-01-07
FI945808A (fi) 1994-12-09
IL105858A (en) 1996-10-16
AU671462B2 (en) 1996-08-29
IL105858A0 (en) 1993-09-22
DE69320196T2 (de) 1999-04-15
CA2137811A1 (en) 1993-12-23
FI108231B (fi) 2001-12-14
KR950701910A (ko) 1995-05-17
CZ312294A3 (en) 1995-09-13
KR100297676B1 (ko) 2001-10-24
DK78692D0 (da) 1992-06-12
GR3027709T3 (en) 1998-11-30
RU94046403A (ru) 1996-09-27
SK152694A3 (en) 1995-05-10
ATE169291T1 (de) 1998-08-15
HK1009271A1 (en) 1999-05-28
RU2129552C1 (ru) 1999-04-27
FI945808A0 (fi) 1994-12-09
FI20011806A (fi) 2001-09-13
WO1993025527A1 (en) 1993-12-23
SG48235A1 (en) 1998-04-17
CA2137811C (en) 1999-11-16
PH31472A (en) 1998-11-03
EP0649407A1 (en) 1995-04-26
NO944757D0 (no) 1994-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282787B6 (cs) Dimerní piperidinové, tetrahydropiridinové a piperazinové deriváty, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků
AU631990B2 (en) New aminopiperidine, aminopyrrolidine and aminoperhydroazepine compounds, processes for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
SK281748B6 (sk) Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky
AU633858B2 (en) Arylpiperidine derivatives
Moltzen et al. . sigma. Ligands with Subnanomolar Affinity and Preference for the. sigma. 2 Binding Site. 2. Spiro-Joined Benzofuran, Isobenzofuran, and Benzopyran Piperidines
US5214055A (en) Aminopiperidine 4-oxo-4H-chromen-2-yl compounds
CZ283398B6 (cs) Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy
HU202492B (en) Process for producing piperidinopyridine antagonists and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CZ358996A3 (en) 4-phenylpiperazine, 4-phenylpiperidine and 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydopyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
US20110034499A1 (en) Spiroindolines as modulators of chemokine receptors
EP0029707B1 (en) Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US5482938A (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
JPH05506249A (ja) ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法
FI113769B (fi) Neurosuojaavia kromaaniyhdisteitä
AU2001232319B2 (en) Phenoxyalkylamine derivates useful as opioid delta receptor ligands
IL95323A (en) History of Pipridine 4,4- Transformed, preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW424092B (en) Bicyclic carboxamides
US4260623A (en) Hexahydro-1-arylspiro(3H-oxazolo(3,4-A)pyridine-3,4&#39;-piperidene) antidepressants, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
EP3666757A1 (en) Process for preparing a piperidin-4-one
US20110082166A1 (en) Novel 4-benzhydryl-tetrahydro-pyridine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
IL44042A (en) Octahydropyrido (4&#39;,3&#39;:2,3) indolo (1,7-ab) (1) benzazepines and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040609