FI108231B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen, spirosyklisten piperidiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen, spirosyklisten piperidiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI108231B
FI108231B FI945808A FI945808A FI108231B FI 108231 B FI108231 B FI 108231B FI 945808 A FI945808 A FI 945808A FI 945808 A FI945808 A FI 945808A FI 108231 B FI108231 B FI 108231B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
eller
spiro
formula
compounds
compound
Prior art date
Application number
FI945808A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI945808A0 (fi
FI945808A (fi
Inventor
Jens Perregaard
Ejner K Moltzen
John Stenberg
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI945808A0 publication Critical patent/FI945808A0/fi
Publication of FI945808A publication Critical patent/FI945808A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108231B publication Critical patent/FI108231B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Description

1 108231 * »
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen, < spirosykiisten piperidiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan I mukaisten, dimeeristen, spirosykiisten piperidiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, y1 r5 n* r*
VrY“< K-sV1 i L R* R* ^ R* 15 jossa kaavassa n on 1 - 5; R1 - R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, Ci-6-alkyyliä tai trifluorimetyyliä; R5 ja R6 tarkoittavat vetyä tai ne muodostavat yhdessä etyleenisillan; X on O, S, SO, SO2, CO tai (Chkjm, jossa m on 0 tai 1, tai X on NR7, jossa R7 on 20 Ci-6-alkyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylialkyyli, tai X on CHR8, jossa R8 tarkoittaa vetyä tai fenyyliä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenisubstituentilla; ja (i) Z2 on sidos ja Z1 on (CH2)q, jossa q on 2 tai 3, tai Z1 on CH2O, CH2S, CH2CH2O, CH2CH2S, CH=CH, CH2OCH2 tai CH2SCH2, tai 25 (ii) Z2 on CH2 ja Z1 on CH20 tai CH2S, tai (iii) Z2 on O ja Z1 on O, CH=CH tai CH2CH2.
Keksinnön mukaisesti saadut uudet yhdisteet edustavat uutta luokkaa dimeerisiä piperidiinijohdannaisia, joissa 6-jäsenisten perusrenkaiden typpiatomit on liitetty yhteen välikeketjun kautta symmetrisen bis(piperidyyli)-30 tai bis(atsabisyklo[3.2.1]oktyyli)-yhdisteen muodostamiseksi. Nämä dimeerit ' · : estävät tehokkaasti sitoutumisen sigmareseptoreihin ja ovat sen vuoksi käyttökelpoisia määrättyjen psyykkisten ja neurologisten häiriöiden hoidossa. Kyseisissä yhdisteissä piperidyyli- tai atsabisyklo[3.2.1]oktyyliryhmät ovat spiro-liittyneet hetero- tai hiilisyklisen rengasjärjestelmän 4-asemaan.
. .» 2 108231
Aikaisemmin on kuvattu erilaisia 4-fenyylipiperidiini-, 4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini-, 4-fenyylipiperatsiini- ja spirosyklisiä piperidiinijoh-dannaisia: WO-patenttihakemuksessa 91/09 594 kuvataan yleisesti laaja 5 luokka sigmareseptoriligandeja, joista jotkin ovat 4-fenyylipiperidiini-, -tetrahydropyridiini- tai -piperatsiinijohdannaisia, joissa on mahdollisesti substituoitu "aryyli"- tai "heteroaryyli"-alkyyli-, -alkenyyli-, -alkynyyli-, -alkoksi-tai -alkoksialkyylisubstituentti renkaan N-atomissa. Käsitteet "aryyli" ja "heteroaryyli" määritellään mainitsemalla sellaisten substituenttien 10 lukumäärän.
Julkaisussa EP 0 414 289 A1 kuvataan yleisesti luokka 1,2,3,4-tetrahydro-spiro[naftaleeni-1,4'-piperidiini]- ja 1,4-dihydro-spiro[naftaleeni-1,4'-piperidiinijjohdannaisia, jotka on substituoitu piperidiini-N-atomiin "hiilivety"-ryhmällä, ja joilla väitetään olevan selektiivistä sigmareseptoriantagonistista 15 aktiivisuutta. Nämä yhdisteet eivät ole dimeerejä. Käsite "hiilivety" mainitussa patenttijulkaisussa määriteltynä kattaa kaikki mahdolliset suoraketjuiset, sykliset, heterosykliset ja vastaavat ryhmät. Kuitenkin esitetään erityisesti vain yhdisteet, joissa on bentsyyli, fenetyyli, sykloalkyylimetyyli, furyyli- tai tienyylimetyyli tai alempi alkyyli tai alkenyyli "hiilivety'-substituenttina 20 piperidiinin typpiatomissa. Yhdisteiden sanotaan syrjäyttävän tritioitua di-tolyyliguanidinia (DTG) sigmakohdista paremmilla tehokkuuksilla kuin 200 nM. Eräänä erityisen edullisena yhdisteenä mainitaan 1'-bentsyyli-1,2,3,4-tetrahydro-spiro[naftaleeni-1,4'-piperidiini].
Julkaisussa EP 0 445 974 A2 kuvataan yleisesti vastaavat spiro-25 [1,4'-piperidiini]- ja spiro[bentsosyklohepteeni-5,4'-piperidiini]johdannaiset, jotka eivät ole demeerejä. Jälleen yhdisteiden mainitaan syrjäyttävän tritioitua di-tolyyliguanidiinia (DTG) sigmakohdista paremmilla tehokkuuksilla kuin 200 nM.
Julkaisu EP-A2-0 431 943 liittyy erääseen muuhun äärimmäiseen laajaan luokkaan spiropiperidiiniyhdisteitä, jotka on substituoitu piperidiini-N-30 atomiin ja joiden väitetään olevan käyttökelpoisia sydämen rytmihäiriöitä vähentävinä lääkkeinä ja sydämen pumppaustoimintaa parantavina lääkkeinä. Mainitussa julkaisussa esitetään esimerkkinä useita yhdisteitä, joista enemmistö sisältää okso- ja/tai sulfonyyliaminosubstituentin spirosyklisessä rengasjärjestelmässä. Lopuista yhdisteistä pääosassa on muu poolinen 35 substituentti kiinnittynyt spiroytimeen ja/ tai niissä on jotain poolisia ♦ 108231 · 3 substituentteja piperidiinin N-atomissa olevassa substituentissa. Ei ehdoteta , tai mainita mitään yhdisteiden vaikutuksesta sigmareseptoriin.
Sigmareseptorien biologian ja toiminnan tutkimuksista on saatu todisteita, että sigmareseptoriligandit voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa 5 psykoosia ja liikehäiriöitä, kuten lihasjänteyshäiriötä ja tarditiiviä dyskinesiaa, ja motoorisia häiriöitä, jotka liittyvät Huntingtonin tanssitautiin tai Touretten oireyhtymää ja Parkinsonin taudissa (Walker, J. M. et ai., Pharmacological Reviews, 1990, 43, 355). On kuvattu, että tunnetulla sigmareseptoriligandi rimkatsolilla on kliinisesti vaikutuksia psykoosin hoidossa (Snyder, S. H., 10 Largent, B. L, J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7) ja että ryhmällä sigmareseptori-ligandeja on hallusinogeeninvastaista aktiivisuutta eläinmalleissa (WO-patenttijulkaisu WO 9 103 243).
Lisäksi joidenkin sigmareseptoriligandien on keksitty osallistuvan NMDA-reseptorin välittämien tapahtumien modulaatioon aivoissa ja toimivan 15 anti-iskeemisinä aineina in vivo-testeissä (Rao, T. S. et ai., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978 ja Rao, T. S. et ai., Life Sciences, 1990, 47, PL1 - PL5). Iskemian lisäksi ne voivat olla käyttökelpoisia myös hoidettaessa muita sellaisia tapahtumia, esimerkiksi epilepsiaa ja kouristusta.
Joillakin sigmareseptoriligandeilla on myös keksitty olevan 20 antiamnesiavaikutuksia eläinmallissa (Easly et ai., Brain Research 1991, 546, . 281 - 286).
Sigmaligandien on myös osoitettu vaikuttavan sentraalisiin asetyylikoliinitasoihin eläinmalleissa (Matsuno et ai., Brain Research 1992, 575, 315 - 319; Junien et ai., Eur. J. Pharm. 1991, 200, 343 - 345), ja niillä voi 25 sen vuoksi olla potentiaalia seniilin dementian, esimerkiksi Alzheimer-tyyppisen dementian hoidossa.
Lopuksi joidenkin guanidiinijohdannaisten, joilla on sigmareseptori-aktiivisuutta, on kuvattu olevan käyttökelpoisia ahdistusta vähentävinä aineina (WO-patenttijulkaisu 9 014 067).
30 Niinpä aineet, jotka vaikuttavat voimakkaasti sigmareseptoreihin keskushermostossa, voivat olla käyttökelpoisia sellaisten tilojen hoidossa.
Julkaisu DE 2 718 455 (vast. US 4 031 224) koskee yhdisteitä, joilla ilmoitetaan olevan antidepressiivinen ja rauhoittava vaikutus. Kyseisissä yhdisteissä on spirosyklinen rengas, mutta ne eivät ole dimeerejä ja ne 35 sisältävät heterosyklisen renkaan, joka oh liittynyt spirosykliseen renkaaseen.
• 4 108231
Siten mainitun DE-julkaisun mukaiset yhdisteet eroavat sekä vaikutuksen että rakenteen suhteen nyt kuvatuista yhdisteistä.
Julkaisu US 3 962 259 (vast. DE 2 458 176) koskee yhdisteitä, joissa on vain yksi spirosyklinen rengas. Yhdisteiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia 5 rauhoittavina ja analgeettisina aineina, mutta sigmareseptoriaktiivisuudesta ei mainita mitään.
Julkaisut Fl 62 092 ja Fl 60 014 (vast. US 4 024 263) koskevat yhdisteitä, joiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia analgeettisina, kouristusta ehkäisevinä ja antidepressiivisinä aineina. Kyseiset yhdisteet eivät ole dimeerejä 10 eivätkä ne sisällä spirorenkaaseen liittynyttä fenyylisubstituenttia. Näin ollen mainitut tunnetut yhdisteet eroavat huomattavasti nyt kuvatuista.
Julkaisu EP 2 283 (vast. US 4 524 207) koskee yhdisteitä, joilla on antidepressiivinen ja rauhoittava vaikutus. Kyseiset yhdisteet eivät ole dimeerejä eivätkä ne sisällä spirorenkaaseen liittynyttä fenyylisubstituenttia.
15 Julkaisu DE 2 636 735 koskee yhdisteitä, joilla on diureettinen vaikutus. Kuvatut yhdisteet eivät ole dimeerejä eivätkä ne sisällä spirorenkaaseen liittynyttä fenyylisubstituenttia. Näin ollen mainitut tunnetut yhdisteet eroavat olennaisesti nyt kuvatuista yhdisteistä sekä vaikutuksen että rakenteen suhteen.
20 Julkaisu US 3 959 495 (vast. Fl 58 128 ja Fl 62 091) koskee yhdisteitä, joiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia antidepressiivisinä, rauhoittavina ja analgeettisina aineina. Yhdisteet eivät ole dimeerejä ja ne eroavat nyt kuvatuista yhdisteistä siinä, että spirorengas on substituoitu alkyyli-tai fenyyliryhmällä.
25 Fl-patenttihakemus 935558 koskee sigmareseptoriligandeja.
Kyseinen hakemus on tullut julkiseksi esillä olevan hakemuksen etuoikeus-päivämäärän jälkeen. Mainitussa hakemuksessa kuvatut ei-dimeeriset yhdisteet eroavat rakenteeltaan selvästi nyt kuvatuista yhdisteistä siinä, että ne eivät ole dimeerejä.
30 Julkaisussa J. Med. Chem, 21 (1978) 1149-54 kuvataan yhdisteitä,
A
joita julkaisun mukaan voidaan käyttää antipsykoottisina aineina. Mainitut yhdisteet eivät ole dimeerejä ja ne sisältävät nyt kuvattuihin yhdisteisiin nähden ylimääräisen spirorenkaassa olevan fenyylisubstituentin.
Nyt on keksitty, että uuden luokan mukaiset dimeeriset piperidiini- ja 35 atsabisyklo[3.2.1 joktaaniyhdisteet ovat voimakkaita sigmareseptoriligandeja.
« 5 108231
Jotkin yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä voivat esiintyä optisina isomeereinään; ja keksintöön kuuluvat myös sellaiset optiset isomeerit.
Yleisen kaavan I määritelmässä halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, 5 bromia tai jodia.
Käsite alempi alkyyli ja vastaavat merkitsevät sellaisia haaroittuneita tai haaroittumattomia ryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, 1-propyyli, 2-propyyli, 1-butyyli, 2-butyyli, 2-metyyli-2-propyyli ja 2-metyyli-1-propyyli.
10 Käsite sykloalkyyli merkitsee hiilisykliä, jossa on 3 - 8 hiiliatomia.
Mahdolliset substituentit fenyyliryhmissä voivat olla toisistaan riippumatta halogeeneja. Kussakin fenyyliryhmässä voi olla yksi tai useita substituentteja.
Z1:n määritelmissä kohdissa (i) ja (ii) voivat luetellut ryhmät olla 15 molempiin suuntiin suuntautuneita, ts. esimerkiksi ryhmä CH20 voi olla liittynyt heterosykliseen ryhmään joko C- tai O-atomilla.
Keksinnön mukaisesti saatavat happoadditiosuolat ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka on muodostettu myrkyttömillä hapoilla. Esimerkkejä tällaisista . orgaanisista 20 suoloista ovat maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, meripihka-, oksaali-, bis-metyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-amino-bentsoe-, glutamiini-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahapon suolat, samoin kuin 8-25 halogeeniteofylliinien, esimerkiksi 8-bromiteofylliinin suola. Esimerkkejä sellaisista epäorgaanisista suoloista ovat suola-, bromivety-, rikki-, sulfaami-, fosfori- ja typpihapon suolat.
Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden on keksitty olevan voimakkaita sigmareseptoriligandeja, jotka syrjäyttävät tritioitua di- 30 tolyyliguanidiinia (DTG) sigmakohdista in vitro suuremmilla tehokkuuksilla, ts.
t useilla yhdisteillä IC50-arvoilla alle 1 nM. Lisäksi useat keksinnön mukaisesti saatavista yhdisteistä ovat osittautuneet hyvin selektiivisiksi sigmareseptorien ligandeiksi. Esimerkiksi suhteessa aradrenoreseptoreihin ja dopamiimi-D-2-, serotoniini-5-HT1A- ja 5-HT2-reseptoreihin on havaittu sitoutumis-IC50-arvojen 35 suhteet (α/sigma, dopamiini/sigma, 5-HT1A/sigma ja 5-HT2/sigma, vastaavasti) 100-> 1 000.
• < 6 108231
Keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden etuna on edelleen, että niiden suoloilla on hyvä vesiliukoisuus. Lisäksi yhdisteiden valmistuksessa saadaan joitain selviä etuja johtuen siitä seikasta, että yhdisteet ovat symmetrisiä.
5 Niinpä keksinnön mukaisesti saadut dimeeriset piperidiinijoh- dannaiset ovat käyttökelpoisia ahdistuneisuuden, psykoosin, epilepsian, kouristuksen, liikehäiriöiden, motooristen häiriöiden, amnesian, aivoverisuonisairauden, seniilin dementian, esimerkiksi Alzheimer-tyyppisen dementian ja Parkinsonin taudin hoidossa.
10 Kaavassa I seuraavat ovat symbolien edullisia määritelmiä: n on 1,2 tai 3; X on (CH2)m, m:n ollessa 0 tai 1, X on NR7, R7:n ollessa (^-(alkyyli) tai sykloalkyyli, tai X on S, O tai CHR8, jossa R8 on vety tai mahdollisesti halogeenisubstituoitu fenyyli; 15 R2 - R4 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, C^-alkyyli tai trifluorimetyyli; R5 ja R6 ovat vety; ja Z1 on (CH2)p, q:n ollessa 2 tai 3, CH20, (CH2)20, CH=CH, O tai CH2S; ja Z2 on sidos, CH2 tai O.
20 Erityisen edullisia kaavan I mukaisia spiropiperidiiniyhdisteitä ovat . ne, joissa Z2 on sidos, Z1 on (CH2)q, q:n ollessa 2 tai 3, CH20, (CH2)20, CH=CH, O tai CH2S, erityisesti CH20, CH2S tai (CH2)20.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat: 1.4- bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yylijbutaani; . 25 1,6-bis[spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]-1'-yyli]heksaani; 1.4- bis[6-fluori-spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yylijbutaani; 1.5- bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yylijpentaani; 1.4- bis[spiro[isobentsotiofeeni-1 (3H),4'-piperidiini]-1 ’-yylijbutaani; 30 1,4-bis[spiro[1-bentsopyraani-2,4'-piperidiini]-1'-yylijbutaani; 1.4- bis[spiro[1-bentsopyraani-4,4'-piperidiini]-1'-yylijbutaani; 1,3-bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yylijpropaani; 1,2-bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiiniJ-1 '-yylijetaani; N.N-bisP-spirofisobentsofuraani-liSHj^'-piperidiinij-l'-yylietyylij-N- 35 syklopentyyliamiini; • < 7 108231 1,5-bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yyli]-3-(4-fluorifenyyli)pentaani; ja bis[2-spiro[isobentsofuraani-1 (3Η),4'-ρίρθποΙϋηί]-1'-yylietyyli]sulfidi, difumaraatti.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, terapeuttisesti käyttö kelpoisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen amidikarbonyyliryhmät 10 Rr s RS R1 \ 'R® 15 R4 R4 jossa n’ on 0 - 4 ja X, R1 - R6, Z1 ja z* merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, tai b) kaavan III mukaisen yhdisteen amidikarbonyyliryhmä 20
25 l V * I
jossa n'on n - 1 ja n, X, R> - R*. * J» * merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, tai 30 c) yhdiste, jonka kaava on j R1 R5 35 r^ \.
R* ir 8 108231 jossa R1 - R6, Z1 ja Z2 merkitsevät samaa kuin edellä, alkyloidaan epikloorihydriinillä tai alkylointireagenssilla, jonka kaava on
5 A-(CH2)n-X-(CH2)n-A V
jossa X ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja A on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, mesylaatti tai tosylaatti, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Z1 on CH=CH, 10 kaksoissidokset pelkistetään kaavan I mukaisen vastaavan tyydyttyneen yhdisteen saamiseksi, minkä jälkeen muodostunut kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.
Menetelmän a) mukainen pelkistys voidaan suorittaa inertissä 15 orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani pelkistys-reagensseilla, kuten esimerkiksi litiumaluminiumhydridi AIH3 tai diboraani sopivissa lämpötiloissa, jotka ovat yleensä huoneenlämpötilasta refluksointi-lämpötilaan. Menetelmän b) mukaiset amidien pelkistykset suoritetaan samalla lailla.
20 Kaavan IV mukaisten yhdisteiden alkylointi menetelmän c) mukaisesti suoritetaan mukavasti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholi tai ketoni, jolla on sopiva kiehumispiste, edullisesti emäksen (kaliumkarbonaatti tai trietyyliamiini) läsnä ollessa refluksointilämpötilassa.
Kaksoissidosten pelkistys menetelmän d) mukaisesti suoritetaan 25 yleensä katalyyttisellä hydrauksella käyttämällä Pd:tä tai Pt:tä katalysaattoreina proottisissa liuottimessa kuten etanoli tai metanoli happamissa olosuhteissa.
Kaavan V mukaiset alkylointireagenssit ovat joko kaupallisesti saatavia tai ne voidaan valmistaa hyvin tunnetuilla menetelmillä hapettamalla 30 joko vastaavia alkoholeja tai pelkistämällä karboksyylihappoja tai niiden : sopivia johdannaisia.
Kaavan II mukaiset diamidit valmistetaan mukavasti käsittelemällä kaavan IV mukaisia 1-substituoimattomia johdannaisia tunnetuilla menetelmillä sopivalla aktivoidulla dikarboksyylihappojohdannaisella, kuten sopivilla 35 karboksyylihappoklorideilla tai -anhydrideillä. Karboksyylihappojohdannaiset ovat joko kaupallisesti saatavia tai ne valmistetaan vakiomenettelytavoilla.
108231 9
Kaavan III mukaiset monoamidivälituotteet valmistetaan samalla tavalla saattamalla omega-halogeenisubstituoidun karboksyylihapon reagoimaan aktivoidun muotonsa, kuten happokloridin tai -anhydridin kautta. Viimeksi mainittu reaktio voitaisiin suorittaa kaksivaiheisesti: ensin aktivoitu happo-osa 5 saatetaan reagoimaan yhden moolin kanssa kaavan IV mukaisia yhdisteitä, minkä jälkeen välikeryhmän omega-halogeeniosa saatetaan reagoimaan toisen moolin kanssa kaavan IV mukaista yhdistettä. Nämä reaktiot suoritetaan vakio-asylointi/alkylointi-olosuhteissa.
Kaavan IV mukaiset 3-fenyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-2-eenijohdan-1 o naiset valmistettiin N-suojatuista 8-atsabisyklo[3.2.1 ]oktan-3-oneista.
Kaavan IV mukaiset spiropiperidiinijohdannaiset valmistetaan seuraavalla tavalla:
Spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini] menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa: Marxer et ai.; J. Org. Chem. 1975,40,1427. Vastaavalla 15 tavalla valmistettiin spiroIisobentsofuraani-liSHj.S'-e'-atsabisyklofS'^M'jok-taani] N-metyyli-8-atsabisyklo[3,2,1]oktan-3-oneista; 2,3-dihydro-spiro[1 H-indeeni-1,4'piperidiini] ja 3,4-dihydro-spiro[naf-taleeni-1 -(2H),4'-piperidiini] modifikaatiolla menetelmästä, joka kuvataan julkaisussa: J. Med. Chem. 1992, 35(11), 2033 - 2039; ja julkaisussa FR 20 1 335 831; 1 '-metyyli-spiro[bentso[c]tiofeeni-1 (3H),4'-piperidiini menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa: Parham et ai.; J. Org. Chem. 1976, 41, 2628. Vastaava demetyloitu johdannainen saatiin käsittelemällä etyyliklooriformi-aatilla, minkä jälkeen seurasi etyylikarbamaattivälituotteen alkalinen 25 hydrolyysi; 1 '-fenyylimetyyli-spiro[1 H-2-bentsopyraani-4(3H),4'-piperidiini] menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa: Yamamoto et ai.; J. Med. Chem. 1981, 24, 194. Vastaava debentsyloitu johdannainen saadaan hydraamalla palladiumkatalysaattorin läsnä ollessa; 30 3,4-dihydro-1 '-fenyylimetyyli-spiro[2H-2-bentsopyraani-1,4'-piperidii- ni] ja 3,4-dihydro-1'-fenyylimetyyli-spiro[1H-1-bentsopyraani-2,4'-piperidiini] menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa: Yamamoto et ai.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3494. Vastaava debentsyloitu johdannainen saadaan käsittelemällä etyyliklooriformiaatilla, minkä jälkeen seuraa etyylikarbamaatti-35 välituotteen alkalinen hydrolyysi; ίο 108231 1 '-fenyylimetyyli-spiro[2H-1 -bentsopyraani-2,4’-piperidiini] saadaan menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa: Yamamoto et ai.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3494. Vastaava debentsyloitu johdannainen saadaan hydraamalla palladiumkatalysaattorin läsnä ollessa; 5 1 '-fenyylimetyyli-spiro[3H-2-bentsopyraani-3,4'-piperidiini]-1 (4H)-oni menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa: Yamamoto et ai.; J. Med. Chem. 1981, 24, 194. Pelkistämällä litiumaluminiumhydridillä, minkä jälkeen seuraa käsittely fosforihapolla menettelytavalla, joka on kuvattu julkaisussa: Marxer et ai.; J. Org. Chem. 1975, 40, 1427, saadaan 1,4-dihydro-1'-fenyylimetyyli-10 spiro[3H-2-bentsopyraani-3,4'-piperidiini], joka debentsyloidaan hydraamalla palladiumkatalysaattorin läsnä ollessa; 1'-bentsyyli-spiro[4H-1-bentsopyraani-4,4'-piperidiini] saadaan menetelmällä, joka on analoginen menetelmälle, joka on kuvattu julkaisussa EP-A1-0 414 289 1'-bentsyyli-1,4-dihydrospiro[naftaleeni-1,4’-piperidiinille]. Hydro-15 genoitiin Pd-katalysaattoin läsnä ollessa, jolloin saatiin 2,3-dihydrospiro[4H-1-bentsopyraani-4,4'-piperidiini]; spiro[1,3-bentsodioksoli-2,4'-piperidiini] saadaan refluksoimalla 1-etoksikarbonyyli-4-piperidinonia ja katekolia tolueeniliuoksessa p-tolueeni-sulfonihapon läsnä ollessa poistaen jatkuvasti vettä, minkä jälkeen 20 bentsyyliryhmä poistetaan hydrogenoimalla palladiumkatalysaattorin läsnä ollessa.
Substituentit R1 - R6 lisätään käyttämällä sopivasti substituoituja lähtöaineyhdisteitä edellä mainituille menetelmille analogisissa menetelmissä.
Keksinnön mukaisesti saatavia, edellä määritellyn yleisen kaavan I 25 mukaisia dimeerisiä yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää ahdistuneisuuden, psykoosin, epilepsian, kouristuksen, liikehäiriöiden, motooristen häiriöiden, amnesian, aivoverisuonisairauden, seniilin dementian, esimerkiksi Alzheimer-tyyppisen dementian tai Parkinsonin taudin hoitoon.
Liikehäiriöitä ja motoorisia häiriöitä, joita keksinnön mukaisesti 30 saatavilla yhdisteillä voidaan käsitellä, ovat esimerkiksi lihasjänteyshäiriö ja : tarditiivi dyskinesia ja motooriset häiriöt, jotka liittyvät Huntingtonin tautiin tai
Touretten oireyhtymään. Lihasjänteyshäiriö voi olla akuuttia tai tarditiivia, ja sen ovat voineet aiheuttaa neuroleptiset aineet, tai siihen voi olla muu syy.
Aivoverisuonisairaudet ovat sellaisia häiriöitä, joita aiheuttavat 35 aivoinfarkti, aivoverenvuoto, aivovaltimoiden kovettuminen, lukinkalvonalainen verenvuoto, aivoveritulppa, aivoembolia tai vastaavat, esimerkiksi iskemia.
11 1 08231
Farmakologia , Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet testattiin hyvin tunnetuilla ja luotettavilla testimenetelmillä seuraavasti.
3H-DTG:n sigmareseptoreihin sitoutumisen esto rotan aivoissa 5 in vitro Tällä menetelmällä määritetään 2 nM 3H-DTG:n (1,3-di-o-tolyyliguanidiini) sigmareseptoreihin sitoutumisen esto lääkkeillä rotan aivoista olevilla homogenaateilla tai membraaneilla ilman pikkuaivoja in vitro modifioiden menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa: Weber et ai.; Proc. Natl. 10 Acad. Sei. 1986, 83, 8784.
Kudosvalmisteet
Homogenaatti: Rotilta (150 - 250 g) poistetaan päät, ja aivot (ilman pikkuaivoja) poistetaan nopeasti ja lisätään jäihin, punnitaan ja homogenisoidaan 100 tilavuuteen jääkylmää (0°C) 50 mM Tris-puskuria (pH 15 7,7) etanolilla huuhdotussa lasi/teflon-homogenisaattorissa 0 °C:ssa, ja pidettiin jäissä käyttöön asti.
P2-membraanit: Aivot homogenisoidaan 10 tilavuuteen 0,32 M sakkaroosia etanolilla huuhdotussa lasi/teflon-homogenisaattorissa 10 tahdilla ylös ja alas. Homogenaattia sentrifugoidaan 10 min ajan nopeudella 900 xgm 20 4 °C:ssa. Supernatantti dekantoidaan ja sentrifugoidaan 20 min ajan nopeudella 50 000 x gm 4 °C:ssa. Tulokseksi saatu pelletti suspendoidaan uudelleen 10 tilavuuteen jääkylmää 50 nM Tris-puskuria (pH 7,7), ja inkuboidaan 30 min ajan 37 °C:ssa. Sitten membraanisuspensiota sentrifugoidaan edelleen 20 min ajan nopeudella 50 000 gm 4 °C:ssa. Pelletti sus-25 pendoidaan uudelleen 50 tilavuuteen jääkylmää Tris-puskuria, ja käytetään välittömästi.
Sitoutumisanalyysi 0,5 ml 50 mM Tris-puskuria (pH 7,7), 0,25 ml syrjäyttäjää (6 x 100 μΜ DTG, 6 x [testiyhdistettä], tai Tris-puskuria) ja 0,25 ml 6 x 2 nM 3H-30 DTG:tä sekoitetaan 5 ml muovisiin koeputkiin ja pidetään 4 °C:ssa käyttöön : asti. Sitoutumisreaktio aloitetaan sekoittamalla tähän liuokseen 0,5 ml kudossuspensiota ja inkuboimalla 25 °C:ssa 20 min ajan. Lasikuitusuodattimet (Whatman GF/B) sijoitetaan suodatinkoneeseen, joka sitten suljetaan tiiviisti. Juuri ennen suodatusta tyhjö pannaan päälle, ja suodattimet pestään 0,1-35 %:isella PEI-liuoksella suihkupullosta, minkä jälkeen pestään kerran Tris-puskurista.
„ 108231 12
Sitoutumisreaktio pysäytetään suodattamalla määritysseoksen alennetussa paineessa [75 kPa (750 mbar)], minkä jälkeen pestiin vielä kolmesti 5 ml:lla jääkylmää Tris-puskuria. Suodattimet sijoitetaan tuikelaske-mupulloihin, ja lisätään 4 ml tuikelaskuliuosta. Pullot lasketaan Beckmann-5 tuikelaskurissa.
Puskurit ja liuokset 50 mM Tris-puskuri pH 7,7: 7,38 g Trizma - 7,7 plus tislattua H20:ta 1 litraan.
100 ml 10-% polyetyleeni-imiini (PEI): 100 ml tislattua H20:ta 10 lisätään noin 20 g:aan 50-%:ista PEI:tä, joka liuotetaan sekoittamalla ja kuumentamalla. Laimennetaan (1 + 99) ennen käyttöä.
6 x 2 nM 3H-DTG: Täsmällinen tilavuus riippuu erän tosiasiallisesta konsentraatiosta, mutta se tehdään mahdollisimman lähelle arvoa 12 nM. Radioaktiiviselle liuokselle tarkoitetut säiliöt huuhdotaan ennen käyttöä 15 96-%:isella etanolilla.
6 x 100 μΜ DTG: 14,36 mg/100 ml pidetään pakastettuna 10-ml erissä.
3H-DTG saatiin yhtiöstä NEN Research Products, Du Pont Denmark. Ominaisaktiivisuus 2,305 TBq/mmol (62,3 Ci/mmol).
20 Testiin sisällytettiin vertailun vuoksi tunnetut sigmareseptoriligandit BMY 14802 ja rimkatsoli.
13 1 08231
Taulukko I
3H-DTG-sitoutumistiedot
Yhdiste nro IC™ (nM) Yhdiste nro_ICsn nM
1a 0,64 1u 0,17 2a 0,76 1c 16 2c 0,23 1f 0,71 3a 1,5 1g 0,44 3b 4,9 1h 2,0 4a 4,0 1i 45 5a 3,1 1j 19 1k 8,7 11 23 7b 0,72 1m 5,1 8a 0,78 1n 99 9a 1800 10a 2,5 1p 32 11a 9,7 1q 4,0 1r 130 1s 0,04 BMY14802 230 1t 0,38 Rimkatsoli 180 5
Taulukosta I nähdään, että keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet ovat hyvin tehokkaita sigmareseptoriligandeja verrattuna vertailuyhdisteisiin, jotka tunnetaan tekniikan alalla sigmareseptoriligandeina. Kuten nähdään, monilla testatuista yhdisteistä oli EDso-arvot alueella alle 1 nM.
10 Lisäksi määritettiin keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden kyky i estää 3H-pratsosiinin sitoutuminen rotan aivoista olevien membraanien ai-adrenoreseptoreihin in vitro menetelmällä, joka on kuvattu julkaisuissa: Hyttel, J. et ai., J. Neurochem. 1985, 44, 1615; Skarsfeldt, T. et ai., Eur. J. Pharmacol. 1986 125, 323. Lisäksi jotkin keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet 15 testattiin dopamiini-D2-reseptoriinsitoutumisaktiivisuuden suhteen menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa: van der Welde et ai.; Eur. J. Pharmacol. 1987, 134, U 108231 serotoniini-5-HT1A-reseptoriinsitoutumisaktiivisuuden suhteen menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa: Hyttel et ai.; Drug Dev. Res. 1988, 15, 389 - 404, ja serotoniini-5-HT2-reseptoriinsitoutumisaktiivisuuden suhteen menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa: Hyttel; Pharmacology & Toxicology 1987, 61,126 -129.
5 Useimmilla yhdisteillä affiniteetit α,-adrenoseptoreihin ja D2-, 5-HT1A- ja 5-HT2-reseptoreihin olivat hyvin huonot verrattuna voimakkaaseen sitoutumiseen sigmareseptoreihin. Siten useat yhdisteistä ovat hyvin selektiivisiä sigmareseptoriligandeja. Esimerkiksi suhteessa aradrenoseptoreihin ja dopamiini-D2-, serotoniini-5-HT1A- ja 5-HT2-reseptoreihin on havaittu sitoutumis-10 IC50-arvojen suhteet (a/sigma, dopamiini/sigma, 5-HT1A/sigma ja 5-HT2/sigma, vastaavasti) 100 -> 1 000.
Voidaan valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka sisältää ainakin yhtä edellä määritellyn yleisen kaavan I mukaista uutta dimeeristä yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdistelmänä 15 yhden tai usean farmaseuttisesti hyväksyttävän väliaineen tai laimennus-aineen kanssa.
Tällaista farmaseuttista koostumusta voidaan antaa mitä hyvänsä sopivaa reittiä, esimerkiksi oraalisesti tablettien, kapseleiden, jauheiden, siirappien ja vastaavien muodossa, tai parenteraalisesti injektioon 20 tarkoitettujen liuosten muodossa. Sellaisten koostumusten valmistukseen voidaan käyttää tekniikan alalla hyvin tunnettuja menetelmiä, ja mitä hyvänsä farmaseuttisesti hyväksyttäviä väliaineita, laimennusaineita, täyteaineita, tai voidaan käyttää muuta tavanomaista alalla käytettyä lisäainetta.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet annetaan mukavasti 25 annosyksikkömuodossa, jotka sisältävät mainittua yhdistettä määrän noin 0,01-50 mg.
Kokonaispäivittäisannos on tavallisesti noin 0,05 -100 mg, edullisesti noin 0,1 - 50 mg keksinnön mukaisesti saatavaa aktiivista yhdistettä.
30 Keksintöä kuvataan seuraavaksi eräillä esimerkeillä.
Sulamispisteet määritetään BOchi SMP-20 -laiteella, ja ne ovat korjaamattomia. 1H-NMR-spektrit mitataan 250 MHz:llä Bruker AC 250 -spektrometrillä. Liuottimina käytettiin deuteroitua kloroformia (99,8 % D), deuteriumoksidia (99,9 % D) tai dimetyylisulfoksidia (99,9 % D). TMS:ää 35 käytettiin sisäisenä vertailustandardina. Kemialliset siirtymät ilmaistaan yksikössä ppm. NMR-signaalien monikerroille käytetään seuraavia lyhenteitä: 15 1 08231 s = singletti, d = dupletti, t = tripletti, q = kvartetti, p = pentetti, dd = kaksoisdupletti, dt = kaksoistripletti, tt = triplettien tripletti, m = miltipletti.
Esimerkki 1 (menetelmä a) 1,4«bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yyli]bu- 5 taani 1a
Liuokseen, jossa oli spiro[isobentsofuraani1(3H),4'-piperidiiniä] (3 g) dikloorimetaanissa (25 ml), lisättiin trietyyliamiinia (3 ml). Seos jäähdytettiin 5 °C:seen, ja lisättiin 1/2 tunnin aikana tipoittain liuos, jossa oli meripihkahappodikloridia (1 g) dikloorimetaanissa (10 ml). Kun oli sekoitettu 10 vielä tunti huoneenlämpötilassa, seos eluoitiin silikageelin läpi dikloori-metaanilla. Silikageeli pidätti diamidin, ja se uutettiin geelistä seuraavaksi etyyliasetaatin ja THF:n seoksella (1:1). Liuottimet haihdutettiin tyhjössä, ja jäljelle jäänyt kiinteä aine uudelleenkiteytettiin dietyylieetteristä. Saanto: 2,8 g. Sp. 212 °C. Suspensioon, jossa oli LiAIH4:ää (3 g) kuivassa THF:ssä (150 ml), 15 lisättiin pienissä erissä kaikki edellä valmistettu diamidi (2,8 g). Lämpötila kohotettiin hitaasti refluksointilämpötilaan, ja pidettiin siinä 2 tunnin ajan. Kun oli jäähdytetty alle 10°C:seen, ylimääräinen LiAIH4 tuhottiin lisäämällä varovasti konsentroitua NaOH:n vesiliuosta (3 ml) ja vettä (15 ml). Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, ja liuottimet haihdutettiin tyhjösssä. 20 Jäljelle jäänyttä kiinteää tuotetta sekoitettiin dietyylieetterin kanssa, ja kiteinen otsikkoyhdiste 1a suodatettiin pois ja kuivattiin. Saanto 1,4 g. Sp. 128 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,55 - 165 (m, 4H), 1,80 (d, 4H), 2,00 (dt, 4H), 2,45 (t, 4H), 2,45 - 2,55 (m, 4H), 2,95 (leveä d, 4H), 5,50 (s, 4H), 7,10 - 7,30 (m, 8H).
Samalla lailla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 25 1,4-bis[1,4-dihydro-spiro[2-bentsopyraani-3,4'-piperidiini]-1'-yyli]bu- taani 1c, sp. 147 - 148 °C. 1H-NMR (CDCI4) δ 1,50 - 1,60 (m, 4H), 1,65 (dt, 4H), 1,80 (leveä d, 4H), 2,35 - 2,45 (m, 8H), 2,55 - 2,65 (m, 4H), 2,65 (s, 4H), 4,75 (s, 4H), 6,95 - 7,20 (m, 8H); 1,6-bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yylijheksaani 30 1f, sp. 99 - 102 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,35 (leveä p, 4H), 1,60 (leveä p, 4H), 1,80 (d, 4H), 2,00 (dt, 4H), 2,35 - 2,55 (m, 8H), 2,85 (leveä d, 4H), 5,05 (s, 4H), 7,15-7,30 (m, 8H); 1,4-bis[6-fluori-spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yylijbu-taani 1g, sp. 134 -135 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,55 -1,65 (m, 4H), 1,75 (d, 4H), 35 2,00 (dt, 4H), 2,40 (dt, 4H), 2,40 - 2,50 (m, 4H), 2,90 (leveä d, 4H), 5,05 (s, 4H), 6,80 (dd, 2H), 6,95 (dt, 2H), 7,15 (dd, 2H); < 16 1 08231 ' 1,5-bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yyli]pentaani, tetrafumaraatti 1h, sp. 156- 157 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,35 (leveä p, 2H), 1,60 -1,80 (m, 8H), 2,25 (dt, 4H), 2,80 - 2,95 (m, 8H), 3,25 (leveä d, 4H), 5,05 (s, 4H), 7,20 - 7,35 (m, 8H); 5 1,4-bis[spiro[1,3-bentsodioksol-2,4'-piperidiini]-1'-yyli]butaani 1i, sp.
164 - 167 °C. 1H-NMR CDCI3) δ 1,60 (leveä p, 4H), 2,15 (t, 8H), 2,50 (t, 4H), 2,70 (t, 8H), 6,85 (s, 8H); 1.4- bis[6-(trifluorimetyyli)-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]-1'-yyli]butaani, dihydrokloridi 1j, sp. 305 - 310 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,70 - 10 1,95 (m, 8H), 2,30 - 2,50 (m, 4H), 3,05 - 3,60 (m, 12H), 5,05 (s, 4H), 7,45 (leveä 2, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H); 1.4- bis[1,3-dihydro-spiro[2-bentsopyraani-4,4'-piperidiini]-1 '-yyli]bu-taani 1k, sp. 173 -176 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,55 (p, 4H), 1,75 (d, 4H), 2,05 -2,20 (m, 8H), 2,45 (t, 4H), 2,90 (d, 4H), 3,90 (s, 4H), 4,80 (s, 4H), 6,95 (d, 2H), 15 7,15 (t, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,50 (d, 2H); 1.4- bis[5-metyyli-spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 -yyli]-butaani 11, sp. 149 -151 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,55 (p, 4H), 1,75 (d, 4H), 1,95 (dt, 4H), 2,90 (s, 6H), 2,35 - 2,50 (m, 8H), 2,85 (d, 4H), 5,05 (s, 4H), 6,95 -7,10 (m,6H); 20 1,4-bis[7-fluori-spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yylijbu- . taani 1m, sp. 175 - 179 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,55 - 1,65 (m, 4H), 1,80 (d, 4H), 2,00 (dt, 4H), 2,30 - 2,50 (m, 16H), 2,90 (leveä d, 4H), 5,05 (s, 4H), 6,90 - 7,00 (m, 4H), 7,20 -7,25 (m, 2H); 1.4- bis[spiro[isobentsofuraani-1(3H),3'-8,-atsabisyklo[3,.2,.1']oktaa- * 25 ni]-8'-yyli]butaani 1n, sp. 175-179 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,65 (p, 4H), 1,90 (d, 4H), 1,95 -2,05 (m, 4H), 2,15 (dd, 4H), 2,15 - 2,30 (m, 4H), 2,50 (leveä s, 4H), 3,30 (leveä s, 4H), 5,05 (s, 4H), 7,10 - 7,30 (m, 8H); 1.4- bis[spiro[1 -bentsopyraani-2,4'-piperidiini]-1 '-yyli]butaani, difuma-raatti 1p, sp. 192 - 198 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,55 - 1,65 (m, 4H), 1,80 - 30 2,05 (m, 8H), 2,60 - 2,80 (m, 8H), 2,80 - 2,95 (m, 4H), 5,75 (d, 2H), 6,50 (d, : 2H), 6,55 (s,4H), 6,80-6,90 (m,4H), 7,10-7,20 (m,4H); 1.4- bis[3,4-dihydro-spiro[naftaleeni-1 (2H),4'-piperidiini]-1 '-yyli]bu-taani 1q, sp. 167 - 175 °C 1H-NMR (CDCI3) δ 1,55 - 1,70 (m, 8H), 1,70 - 1,90 (m, 8H), 2,20 (dt, 4H), 2,20 - 2,35 (m, 4H), 2,45 (leveä t, 4H), 2,75 -2,90 (m, 35 8H), 7,00-7,20 (m,6H), 7,55 (d,2H); 17 1 08231 1.4- bis[3,4-dihydro-spiro[1-bentsopyraani-2,4,-piperidiini]-1'-yyli]bu-taani, difumaraatti 1r, sp. 202 - 204 °C. 1H-NMR (DMSO-de) δ 1,50 - 1,60 (m, 4H), 1,70 - 1,90 (m, 12H), 2,60 - 2,80 (m, 12 H), 2,80 - 2,95 (m, 4H), 6,55 (s, 4H), 6,70 - 6,90 (m, 4H), 7,05 - 7,20 (m, 4H); 5 1,4-bis[spiro[isobentsotiofeeni-1(3H),4'-piperidiini]-1'-yyli]butaani 1s, sp. 155 - 160 °C 1H-NMR (CDCI3) δ 1,55 - 1,65 (m, 4H), 1,90 - 2,00 (m, 4H), 2,15 - 2,30 (m, 8H), 2,45 (leveä t, 4H), 3,00 - 3,10 - 2,55 (m, 4H), 4,15 (s, (4H), 7,25 (s, 8H); 1.4- bis[spiro[1-bentsopyraani-2,4'-piperidiini]-1'-yyli]butaani, 1,25 fu-10 maraatti, 1t, sp. 226 - 230 °C. 1H-NMR (D20) δ 1,90 (leveä s, 4H), 2,15 - 2,45 (m, 8H), 2,90 (t, 4H), 3,20 - 3,65 (m, 12H), 3,95 (t, 4H), 6,65 (s, 2,5H), 7,15 -7,40 (m, 8H); 1.4- bis[spiro-[1-bentsopyraani-4,4'-piperidiini]-1'-yyli]butaani, 1u, sp. 163- 165 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,50 - 1,65 (m, 8H), 1,95 (t, 4H), 2,10 - 2,25 15 (m, 8H), 2,40 (t, 4H), 2,75 - 2,90 (m, 4H), 4,10 (t, 4H), 6,80 (dd, 2H), 6,90 (dt, 2H), 7,05 (dt, 2H), 7,40 (dd, 2H).
Esimerkki 2 (menetelmä b) 1,3-bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4’-piperidiini]-1 '-yy li]pro-paani difumaraatti 2a 20 Liuokseen, jossa oli spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiiniä] (1,9 g) dikloorimetaanissa (40 ml), lisättiin trietyyliamiinia (2,3 ml). Kun oli jäähdytetty 10°C:seen, lisättiin tipoittain 10 min aikana liuos, jossa oli 3-klooripropionihappokloridia (1,7 g) dikloorimetaanissa (15 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä tunti. 1'-(3-klooripropanoyyli)-spiro[iso-25 bentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini] puhdistettiin alistamalla reaktioseoksen pylväskromatografialle silikageelillä (eluoitiin etyyliasetaatti/heptaanilla 60:40), jolloin saatiin 1,8 g öljyä. Vetykloridin eliminoitumisen tuloksena eristettiin 1'-(2-propenoyyli)-spiro[isobentsofuraani-1 (3H)4'-piperidiini] sivutuotteena. Saanto 0,7 g öljynä. Sekä 3-klooripropaanihappoamidi että propeenihappoamidi 30 liuotettiin metyyli-isobutyyliketoniin (MIBK) (40 ml). Tähän liuokseen lisättiin K2C03:a (1,5 g) ja spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiiniä] (1,8 g).
Tulokseksi saatua seosta refluksoitiin yön yli. Seuraavaksi epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, ja MIBK haihdutettiin tyhjössä. Tulokseksi saatu 1,3-bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yylijpropaanihappo puhdistet-35 tiin pylväskromatografialla silikageelillä (eluoitiin etyyliasetaatilla, joka sisälsi 4 % trietyyliamiinia), jolloin saatiin 2,2 g viskoosia öljyä. Kaikki edellä eristetystä 18 1 08231 monoamidista lisättiin THF-liuoksessa (25 ml) suspensioon, jossa oli LiAIH4:ää (0,8 g) kuivassa THF:ssä. Tulokseksi saatua seosta refluksoitiin 2 tunnin ajan. Ylimääräinen LiAIH4 tuhottiin lisäämällä varovasti konsentroitua NaOH:n vesiliuosta (1 ml) 10 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin vettä (5 ml). Epäorgaaniset 5 suolat suodatettiin pois, ja THF haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etanoliin (15 ml), ja lisättiin fumaarihappoa (1,1 g). Kun oli lämmitetty 60 °C:seen, otsikkoyhdisteen 2a fumaarihapposuola kiteytyi. Saanto 2,2 g. Sp. 232 - 233 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,70 (d, 4H), 1,95 (leveä p, 2H), 2,10 (dt, 4H), 2,65 (t, 4H), 2,70 - 2,80 (m, 4H), 3,15 (leveä d, 4H), 5,00 (s, 4H), 6,55 (s, 10 4H), 7,20 - 7,35 (m, 8H).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 1,2-bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yylijetaani 2c, sp. 152 - 153 °C. 1-NMR (CDCI3) δ 1,80 (d, 4H), 2,00 (dt, 4H), 2,50 (dt, 4H), 2,65 (s, 4H), 2,90 (leveä d, 4H), 5,05 (s, 4H), 7,10 - 7,30 (m, 8H).
15 Esimerkki 3 (menetelmä a) N,N-bis[2-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]-1,-yyli-etyyli]-N-syklopentyyliamiini, trihydrokloridi 3a
Liuokseen, jossa oli spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiiniä] (14 g) dikloorimetaanissa (160 ml), lisättiin trietyyliamiinia (11.ml). Kun oli 20 jäähdytetty 10°C:seen, lisättiin tipoittain 20 min aikana liuos, jossa oli klooriasetyylikloridia (8 ml) dikloorimetaanissa (10 ml). Lopuksi reaktioseos sai saavuttaa huoneenlämpötilan. Seuraavaksi seos suodatettiin silikageelin läpi (eluoitiin etyyliasetaatti/n-heptaanilla 60:40), jolloin saatiin 12 g a-klooriasetamidijohdannaista. Seos, jossa oli täten saatua a-klooriasetamidi-25 johdannaista (1,4 g) ja syklopentyyliamiinia MIBK:ssa (25 ml), refluksoitiin 2 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja syklopentyyliaminojohdannainen uutettiin alkalisesta (pH-arvo > 9) vesiliuoksesta etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi käsiteltiin kuten edellä, jolloin saatiin 2,0 g a-(syklopentyyli- amino)asetamidijohdannaista viskoosina öljynä. Liuokseen, jossa oli a-30 (syklopentyyliamino)asetamidijohdannaista (2 g) MIBK:ssa, lisättiin T-• klooriasetyylispiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiiniä] (1,4 g) ja kaliumkar bonaattia (1 g). Seosta refluksoitiin 3 tunnin ajan. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin silikageelin läpi (eluoitiin 4-%:isella trietyyliamiinilla etyyliasetaatissa. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin 2,4 g 35 diamidia, joka pelkistettiin LiAIH4:llä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin 19 1 08231 saatiin 1,3 g, sp. 258- 260 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,50 - 2,45 (m, 16 H), 3,25 - 3,80 (m, 17H), 5,05 (s, 4H), 7,10 - 7,40 (m, 8H).
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: N,N-bis[2-spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4,-piperidiini]-1l-yylietyyli]-N-metyyll·· 5 amiini, trihydrokloridi 3b. Sp. 265 - 266 °C 1H-NMR (DMSO-d6) δ (d, 4H), 2,50 -2,90 (m, 7H), 3,25 (t, 4H), 3,50 - 3,90 (m, 12H), 5,05 (s, 4H), 7,15 - 7,40 (m, 8H).
Esimerkki 4 (menetelmä a) 1,4-bis[spiro[ind-2-eeni-1,4'-piperidiini]-1'-yyli]butaani 4a 10 Seuraava menetelmä on sovitettu menetelmästä, joka kuvataan julkaisussa J. Med. Chem. 1992, 35(11), 2033 -2039. Liuos, jossa oli indeeniä (18 ml) kuivassa THF:ssä (75 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen, ja lisättiin tipoittain 20 min aikana litiumbis(trimetyylisilyyli)amidia (300 ml liuosta). Kun oli sekoitettu 1/2 tunnin ajan 0 °C:ssa, lisättiin 1/2 tunnin aikana jäällä jäähdyttäen 15 liuos, jossa oli N-t-butyylioksikarbonyyli-N,N-bis(2-kloorietyyli)amiinia (36 g) kuivassa THF:ssä (100 ml). Kun oli sekoitettu 2 tuntia 0 °C:ssa, liuottimet haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy alistettiin pylväskromatografialle (eluoitiin heptaani/dietyylieetterillä 80:20), jolloin saatiin 19 g t-butyylioksikarbonyylispiropiperidiinijohdannaista puhtaana öljynä. Spiropiperi-20 diinin suojauksenpoisto saavutettiin lisäämällä sen (14 g) trifluorietikka-happoon (75 ml) huoneenlämpötilaan. Ylimääräinen trifluorietikkahappo haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt viskoosi öljy liuotettiin dikloorimetaaniin (150 ml), ja lisättiin trietyyliamiinia (30 ml). Lisättiin tipoittain meripihkahap-podikloridia (3,1 g) dikloorimetaanissa (15 ml) tipoittain 0 - 5 °C:ssa. Lopuksi 25 seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä (500 ml) ja suolahappoa (pH < 1). Orgaaninen faasi käsiteltiin, jolloin jäljelle jäi diamidi öljynä (11,6 g). Liuos, jossa oli diamidi (11 g) kuivassa THF:ssä (100 ml), lisättiin tipoittain 1/2 tunnin aikana suspensioon, jossa oli LiAIH4:ää (5 g) kuivassa THF:ssä (100 ml:ssa) 40 - 50 °C:ssa. Kun oli refluksoitu 2 tunnin 30 ajan, seos jäähdytettiin 10 °C:seen, ja lisättiin varovasti konsentroitua NaOH:n vesiliuosta (5 ml) ja vettä (15 ml). Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, ja liuottimet haihdutettiin tyhjössä. Otsikkoyhdiste 4a puhdistettiin pylväskroma-tografialla silikageelillä (eluoitiin etyyliasetaatti/etanoli/thetyyliamiinilla 90:10:4) ja kiteytettiin lopuksi etyyliasetaatista. Saanto 4,3 g. Sp. 121 - 122 °C. 1H-NMR 35 (CDCIa) δ 1,40 (leveä d, 4H), 1,65 (leveä p, 4H), 2,25 (dt, 4H), 2,35 (t, 4H), « 20 1 0 8 2 31 2,55 (leveä t, 4H), 3,05 (leveä d, 4H), 6,75 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,15 - 7,40 (m, 8H).
Esimerkki 5 (menetelmä e) 1,4-bis[spiro[indaani-1,4'-piperidiini]-1 '-yylijbutaani 5a 5 Liuokseen, jossa oli 1,4-bis[spiro[ind-2-eeni-1,4'-piperidiini]-1-yyli]- butaania (yhdiste 4a) (3 g) etanolissa (90 ml), lisättiin etikkahappoa (5 ml) ja 5-%:ista Pd/C:tä (0,9 g). Seosta hydrogenoitiin Parrin laitteessa 2 tunnin ajan 304 kPa:ssa (3 atm). Katalysaattori suodatettiin pois, ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin laimeaan NH4OH:n vesiliuokseen (200 ml, pH > 9). 10 Otsikkoyhdiste 5a uutettiin etyyliasetaatilla ja käsiteltiin kuten edellä, ja kiteytettiin lopuksi etyyliasetaatista. Saanto 1,6 g. Sp. 113 - 115 °C. 1H-NMR (CDCIg) δ 1,55 - 1,65 (m, 8H), 1,95-2,10 (m, 8H), 2,15 (t, 4H), 2,45 (leveä s, 4H), 2,95 (t, 8H), 7,10 - 7,30 (m, 8H).
Esimerkki 6 (menetelmä a) (viite-esimerkki) 15 N,N-bis[2-[4-(4-fluorifenyyli)piperidin-1-yyli]etyyli]-aniliini 7a
Liuokseen, jossa oli aniliinia (49 g) etanolissa (400 ml), lisättiin natriumasetaattia (130 g) ja etyylibromiasetaattia (250 g). Seosta refluksoitiin yön yli, ja suodatettiin seuraavaksi. Liuottimet haihdutettiin tyhjössä, ja jäljelle jäänyt öljy tislattiin alennetussa paineessa [1,6 kPa (12 mmHg)]. Reagoimaton 20 etyylibromiasetaatti ja monoalkyloitu aniliini tislattiin täten pois, jolloin jäljelle jäi raakaa dietyyli-N,N-anilinodiasetaattia (31 g), jota käytettiin puhdistamatta edelleen. Liuokseen, jossa oli tätä diesteriä (31 g) etanolissa (200 ml), lisättiin KOH:ta (20 g) ja vettä (30 ml). Hydrolyysi suoritettiin refluksoimalla 2 tunnin ajan. Etanoli ja vesi haihdutettiin pois tyhjössä, ja jäljelle jäänyt dikaliumsuola 25 liuotettiin veteen (500 ml). Lisättiin konsentroitua suolahappoa pH:n säätämiseksi happamaan pH-arvoon <1. N,N-bis(karboksimetyyli)amiliini uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Raakatuotetta (24 g), joka saatiin tulokseksi orgaanisen faasin jatkokäsittelyllä, käytettiin enempää puhdistamatta. Seosta, jossa oli raakaa N,N-bis(karboksimetyyli)aniliinia 30 (3,4 g), 4-(4-fluorifenyyli)piperidiiniä (6 g), disykloheksyylikarbodi-imidiä (8,5 g), : p-tolueenisulfonihappoa (150 mg) vedettömässä pyridiinissä (50 ml), sekoitettiin yön yli 25 - 30 °C:ssa. Lisättiin vettä (500 ml) ja etyyliasetaattia (300 ml), ja lisättiin varovasti konsentroitua suolahappoa pH:n säätämiseksi happamaan pH-arvoon 3. Orgaaninen faasi jatkokäsiteltiin kuten edellä. 35 Raaka diamidi puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä (eluoitiin etyyliasetaatilla). Saanto 4,2 g, sp. 167 - 168 °C. Diamidi (4,3 g) pelkistettiin 21 1 08231 '
LiAIH4:llä esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste , 7a. Saanto 0,9 g. Sp. 104 - 105 °C (kiteytettiin dietyylieetteristä). 1H-NMR
(CDCIg) δ 1,75 -2,00 (m, 8H), 2,20 (dt, 4H), 2,60 (t, 4H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 3,15 (leveä d, 4H), 3,55 (t, 4H), 6,70 - 6,80 (m, 3H), 7,05 (t, 4H), 7,20 - 7,30 5 (m, 6H).
Esimerkki 7 1.5- bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4’-piperidiini]-1 ’-yy li]-3-(4-fluorifenyyli)pentaani, difumaraatti 7b
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6 valmistettiin seuraava 10 yhdiste 3-(4-fluorifenyyli)giutaarihappodikloridista ja spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiinistä]: 1.5- bis[spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yyli]-3-(4-fluorifenyyli)pentaani, difumaraatti 7b, sp. 175- 177 °C. 1H-NMR (DMSO-de) δ 1,70 (d,4H), 1,80 - 2,20 (m, 8H), 2,40 - 2,50 (m, 1H), 2,60 - 2,80 (m, 8H), 3,10 15 (leveä s, 4H), 5,00 (s, 4H), 6,55 (s, 4H), 7,05 - 7,35 (m, 12H).
Esimerkki 8 (menetelmä a)
Bis[2-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]-1,-yylietyyli]-sulfidi, difumaraatti 8a
Liuokseen, jossa oli spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiiniä] 20 (14 g) ja trietyyliamiinia (12 ml) dikloorimetaanissa (140 ml) jäähdytettynä . 10°C:seen, lisättiin tipoittain 15 min aikana liuos, jossa oli bromiase-tyylibromidia (7 ml) dikloorimetaanissa (25 ml). Seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpötilassa 45 min ajan. Raaka reaktioseos kaadettiin suoraan silikageeliin, ja spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiinin] bromiasetamidsi : 25 eluoitiin etyyliasetaatti/heptaanilla 3:2. Saanto 5,6 g. Etyylitioglykolaattiin (2,4 g) etanolissa (40 ml) lisättiin kiinteää kalium-t-butoksidia (2,3 g) pienissä erissä. Tulokseksi saatuun kaliumetyylitioglykolaattiin lisättiin yllä oleva bromiasetamidi. Seosta sekoitettiin yön yli, ja T-etoksikarbonyylimetyyli-tiometyylikarbonyyli-spiro[isobentsofuraani-1(3H9,4'-piperidiini] (3,8 g) jatko-30 käsiteltiin uuttamalla dietyylieetrillä vedestä. Etyyliesteri (3,8 g) hydrolysoitiin vastaavaksi 1'-karboksimetyylitiometyylikarbonyyli-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiiniksi] (3,2 g) refluksoimalla KOH:lla vesipohjaisessa etanolissa esimerkin 7 menettelytavalla. Karboksyylihappoa (3,1 g) refluksoitiin 1 tunnin ajan tionyylikloridin (1,5 ml) ja DMF-tipan kanssa dikloorimetaanissa 35 (50 ml). Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin varovasti kahdesti n- heptaanin kanssa tyhjössä. Jäähdytettyyn (10 °C) liuokseen, jossa oli 22 108231 spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiinia] (2 g) ja trietyyliamiinia (2,5 ml) dikloorimetaanissa (40 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli yllä saatua raakaa karboksyylihappokloridia (3 g) dikloorimetaanissa (25 ml). Kun oli sekoitettu vielä 1 tunti huoneenlämpötilassa, diamidi (2,9 g) eristettiin alistamalla raa'an 5 reaktioseoksen pylväskromatografialle silikageelillä (eluoitiin etyyliasetaatilla). Koko diamidimäärä pelkistettiin LiAIH4:llä esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. Saanto 2,2 g. Otsikkoyhdisteen 8a difumaraattisuola kiteytyi etanoli/asetonista 1:1. Sp. 92 - 94 °C. Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,65 (d, 4H), 2,05 (dt, 4H), 2,65 (t, 4H), 2,85 (s, 8H), 3,05 (d, 4H), 5,00 (s, 4H), 6,60 (s, 4H), 10 7,20 - 7,35 (m, 8H).
Esimerkki 9
Bis[2-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]-1'-yylietyyli]- sulfoni 9a
Bis[2-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini-1'-yyli]etyyli]sulfidia 15 (0,8 g) esimerkistä 8 liuotettiin trifluorietikkahappoon (10 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin tipoittain 5 min aikana kylmää liuosta, jossa oli 35-%:ista H202:ta (1 ml) trifluorietikkahapossa (4 ml). Kun oli kuumennettu 1 tunnin ajan 50 °C:ssa, reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja laimeaan NH4OH:n vesiliuokseen (500 ml) (jäähdytettiin jäällä). Orgaaninen faasi 20 erotettiin ja jatkokäsiteltiin kuten edellä. Raakatuote puhdistettiin pylväs-kromatografialla silikageelillä (eluoitiin etyyliasetaatti/trietyyliamiinilla 100:4). Otsikkoyhdiste 9a kiteytettiin sekoittamalla dietyylieetterin kanssa. Saanto 0,6 g. Sp. 170 - 172 °C. 1H-NMR (CDCI3) δ 1,80 (d, 4H), 1,95 (d, 4H), 2,55 (dt, 4H), 2,85 (leveä d, 4H), 3,00 (t, 4H), 3,35 (t, 4H), 5,05 (s, 4H), 7,10 - 7,30 (m, : 25 8H).
Esimerkki 10 (menetelmä b)
Bis[2-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]-1'-yylietyyli]-eetteri, dihydrokloridi 10a
Spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiiniin] (15 g) etanolissa 30 (150 ml) lisättiin hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia. Lisättiin tipoittain etyylibromiasetaattia (10 ml) 25 - 30 °C:ssa. Lopuksi seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 50 - 55 °C:ssa. Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, ja etanoli haihdutettiin pois tyhjössä. Raaka 1'-etoksikarbonyylimetyyli-spiro[isobentso-furaani-1 (3H),4'-piperidiini uutettiin vedestä dietyylieetterillä ja jatkokäsiteltiin 35 kuten edellä. Saanto 20 g öljynä. Etyyliesteri (20 g) pelkistettiin LiAIH4:llä esimerkin 1 menetelmällä, jolloin saatiin 1'-(2-hydroksietyyli)-spiro[isobentso- 23 1 0 8 2 31 furaani-1 (3H),4’-piperidiini] (12 g) öljynä. Suspensioon, jossa oli NaH:ta (1,4 g , 50-%:ista öljyssä) kuivassa THRssä, lisättiin tipoittain huoneenlämpötilassa liuos, jossa oli 142-hydroksietyyli)-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiiniä] (6 g) kuivassa THRssä (25 ml). Muodostuu vetykaasua. Kun oli sekoitettu 5 vielä 20 min ajan, lisättiin tipoittain 25 - 30 °C:ssa liuos, jossa oli T-klooriasetyyli-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiiniä] (4 g) (valmistettu kuten vastaava bromiasetyylijohdannainen esimerkissä 8) kuivassa THRssä. Kun oli sekoitettu vielä 1,5 tunnin ajan, 2-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-piperidiini]-1 '-yylietyyli-spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 '-yylikarbo- 10 nyylimetyylieetteri (6 g) eristettiin uuttamalla etyyliasetaatilla vedestä, ja puhdistettiin lopuksi pylväskromatografialla silikageelillä (eluoitiin etyyliase-taatti/etanoli/trietyyliamiinilla 80:20:4). Täten eristetty monoamidi (4,5 g) pelkistettiin LiAIH4:l!ä esimerkin 2 menetelmällä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste 10a. Dihydrokloridisuola kiteytyi asetonista. Saanto 2,2 g. Sp. 141 - 143 °C.
15 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,85 (d, 4H), 2,50 - 2,75 (m, 4H), 3,10 - 3,70 (m, 12H), 3,85 (leveä s, 4H), 5,05 (s, 4H), 7,15 - 7,40 (m, 8H), 10,60 (leveä s, 2H).
Esimerkki 11 (menetelmä c) 1,6-bis[5-metyyli-spiro[isobentsofuraani-1 (3H),4'-piperidiini]-1 yylijheksaani 11a 20 Liuosta, jossa oli 5-metyyli-spiro[isobentsofuraani-1(3H),4'-pipe- ridiiniä (4 g), 1,6-dibromiheksaania (2,2 g), hienoksi jauhettua kalium-karbonaattia (2,7 g) ja kaliumjodidikide MIBK:ssa (150 ml), refluksoitiin 4 tunnin ajan. Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, ja MIBK haihdutettiin. Pylväskromatografoitiin silikageelillä (eluoitiin etyyliasetaatti/etanoli/trietyy-: 25 liamiinilla 75:25:4), jolloin saatiin puhdas otsikkoyhdiste 11a. Saanto 1,0 g. Sp. 113 - 116 °C (Uudelleenkiteytettiin 2-propyylieetteristä). 1H-NMR (CDCI3) δ 1,30 - 1,45 (m, 4H), 1,50 - 1,65 (m, 4H, 1,80 (d, 4H), 2,00 (dt, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,45 - 2,50 (m, 8H), 2,85 (leveä d, 4H), 5,05 (s, 4H), 6,95 - 7,10 (m, 6H).

Claims (3)

  1. 24 1 0 8 2 31 Patenttivaatimus ( Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan I mukaisten, dimeeristen, spirosyklisten piperidiinijohdannaisten ja niiden 5 happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R1 RS R5 io '—( )—' * L * * i jossa kaavassa n on 1 - 5; R1 - R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia, C^-alkyyliä tai 15 trifluorimetyyliä; R5 ja R6 tarkoittavat vetyä tai ne muodostavat yhdessä etyleenisillan; X on O, S, SO, S02, CO tai (CH2)m, jossa m on 0 tai 1, tai X on NR7, jossa R7 on C^-alkyyli, sykloalkyyli tai sykloalkyylialkyyli, tai X on CHR8, jossa R8 tarkoittaa vetyä tai fenyyliä, joka voi olla substituoitu yhdellä 20 tai useammalla halogeenisubstituentilla; ja (i) Z2 on sidos ja Z1 on (CH2)q, jossa q on 2 tai 3, tai Z1 on CH20, CH2S, CH2CH20, CH2CH2S, CH=CH, CH2OCH2 tai CH2SCH2, tai (ii) Z2 on CH2 ja Z1 on CHzO tai CH2S, tai (iii) Z2 on O ja Z1 on O, CH=CH tai CH2CH2, : 25 tunnettu siitä, että a) kaavan II mukaisen yhdisteen amidikarbonyyliryhmät " T \, e,' I i- R* * 25 1 0 8 2 31 jossa n’ en 0 - 4 ja X, R1 - R6. Z1 ja Z2 merkitsevät samaa kuin edellä, , pelkistetään, tai b) kaavan III mukaisen yhdisteen amidikarbonyyliryhmä 1 yhxXXxiC- l R* ** I 10 jossa n’ on n - 1 ja n, X, R1 - R6, Z1 ja Z2 merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, tai c) yhdiste, jonka kaava on 15. r "\r~\ XX>C>-h l Ri 20 jossa R1 - R6, Z1 ja Z2 merkitsevät samaa kuin edellä, alkyloidaan epikloorihydriinillä tai alkylointireagenssilla, jonka kaava on A-(CH2)n-X-(CH2)„-A V :: 25 jossa X ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja A on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, mesylaatti tai tosylaatti, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Z1 on CH=CH, kaksois-sidokset pelkistetään kaavan I mukaisen vastaavan tyydyttyneen yhdisteen 30 saamiseksi, minkä jälkeen muodostunut kaavan I mukainen yhdiste eristetään * « vapaana emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolana. 26 1 08231 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara, dimeriska, spirocykliska piperidinderivat med formeln I och syraadditionssalter 5 därav, ?1 RS Rs R1 "yVv^ K-w,
  2. 10 WVyk, l * * i i vilken formel n är 1 - 5; R1 - R4 betecknar oberoende av varandra väte, halogen, C^-alkyl eller 15 trifluormetyl; R5 och R6 betecknar väte eller de bildar tillsammans en etylenbrygga; X är O, S, SO, S02, CO eller (CH2)m, där m är 0 eller 1, eller X är NR7, där R7 är C^-alkyl, cykloalkyl eller cykloalkylalkyl, eller X är CHR8, där R8 betecknar väte eller fenyl, som kan vara substituerad med en i 20 eller flera halogensubstituenter; och (i) Z2 är en bindning och Z1 är (CH2)q, där q är 2 eller 3, eller Z1 är CH20, CH2S, CH2CH20, CH2CH2S, CH=CH, CH2OCH2 eller CH2SCH2, eller (ii) Z2 är CH2 och Z1 är CH20 eller CH2S, eller (iii) Z2 är O och Z1 är O, CH=CH eller CH2CH2, : 25 kännetecknat därav, att a) amidkarbonylgrupperna i en förening med formeln II f rs Rs «f* ΎχΧνχ MxXT" \_/ x(cha- - x - \—/ IV * l 27 1 08231 där n' är O - 4, X, R1 - R6, Z1 och Z2 betecknar samma som ovan, reduceras, eller * b) amidkarbonylgruppen i en förening med formeln III I * #r I 10 där n' är n - 1 och n, X, R1 - R6, Z1 och Z2 betecknar samma som ovan, reduceras, eller c) en förening med formeln Rr
  3. 15. R5 R4 R* 20 där R1 - R6, Z1 och Z2 betecknar samma som ovan, alkyleras med epiklorhydrin eller ett alkyleringsreagens med formeln A-(CH2)n-X(CH2)n-A V : 25 där X och n betecknar samma som ovan och A är en lämplig, avgäende grupp, säsom halogen, mesylat eller tosylat, eller d) dubbelbindningarna i en förening med formeln I, där Z1 betecknar CH=CH, reduceras för erhallande av en motsvarande, mättad förening med 30 formeln I, varefter den bildade föreningen med formeln I isoleras som fri bas 4 * eller som ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.
FI945808A 1992-06-12 1994-12-09 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen, spirosyklisten piperidiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi FI108231B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK78692 1992-06-12
DK92786A DK78692D0 (da) 1992-06-12 1992-06-12 Dimere piperidin- og piperazinderivater
PCT/DK1993/000198 WO1993025527A1 (en) 1992-06-12 1993-06-09 Dimeric piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives
DK9300198 1993-06-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI945808A0 FI945808A0 (fi) 1994-12-09
FI945808A FI945808A (fi) 1994-12-09
FI108231B true FI108231B (fi) 2001-12-14

Family

ID=8097545

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI945808A FI108231B (fi) 1992-06-12 1994-12-09 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen, spirosyklisten piperidiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi
FI20011806A FI20011806A (fi) 1992-06-12 2001-09-13 Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen, dimeerisen, piperidiini-, tetrahydropyridiini- tai piperatsiinijohdannaisen valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20011806A FI20011806A (fi) 1992-06-12 2001-09-13 Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen, dimeerisen, piperidiini-, tetrahydropyridiini- tai piperatsiinijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5658921A (fi)
EP (1) EP0649407B1 (fi)
JP (1) JPH08503690A (fi)
KR (1) KR100297676B1 (fi)
AT (1) ATE169291T1 (fi)
AU (1) AU671462B2 (fi)
CA (1) CA2137811C (fi)
CZ (1) CZ282787B6 (fi)
DE (1) DE69320196T2 (fi)
DK (2) DK78692D0 (fi)
ES (1) ES2118962T3 (fi)
FI (2) FI108231B (fi)
GR (1) GR3027709T3 (fi)
HK (1) HK1009271A1 (fi)
IL (1) IL105858A (fi)
NO (1) NO301370B1 (fi)
PH (1) PH31472A (fi)
RU (1) RU2129552C1 (fi)
SG (1) SG48235A1 (fi)
SK (1) SK279622B6 (fi)
WO (1) WO1993025527A1 (fi)
ZA (1) ZA934031B (fi)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
EP0901490B1 (en) * 1996-05-13 2004-04-07 Syngenta Limited Bicyclic amines as insecticides
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
GB9624611D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
EA199900502A1 (ru) 1996-11-26 2000-02-28 Зенека Лимитед 8-азабицикло[3.2.1]октан-, 8-азабицикло[3.2.1]окт-6-ен-, 9-азабицикло[3.3.1]нонан-, 9-аза-3-оксабицикло[3.3.1]нонан- и 9-аза-3-тиабицикло[3.3.1]нонанпроизводные, их получение и их применение в качестве инсектицидов
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
GB9828435D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2791344B1 (fr) * 1999-03-25 2002-02-15 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI243173B (en) 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
ES2316559T3 (es) 2001-04-18 2009-04-16 Euro-Celtique S.A. Compuestos espiroindeno y espiroindano.
WO2006008260A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Dimeric piperidine derivatives
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
EP1781288A2 (en) * 2004-08-19 2007-05-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
RU2007124373A (ru) * 2004-11-29 2009-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецептеров
US7514659B2 (en) * 2005-01-14 2009-04-07 Graphic Packaging International, Inc. Package for browning and crisping dough-based foods in a microwave oven
EP1973543A2 (en) * 2005-12-22 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
RU2008137593A (ru) * 2006-02-22 2010-03-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецепторов
US8263605B2 (en) * 2006-02-22 2012-09-11 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN101500565A (zh) * 2006-06-29 2009-08-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体的调节剂
CA2660903A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2007284350A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008068185A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives as via receptor antagonists
MX2009006454A (es) 2006-12-22 2009-06-26 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina.
CN101583615B (zh) 2007-01-12 2012-07-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 螺哌啶甘氨酰胺衍生物
CA2700724A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
ES2338194B1 (es) * 2008-03-28 2010-12-02 Farmalider, S.A. Utilizacion de feniletilaminas sustituidas como inhibidores de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
TW201041868A (en) * 2009-03-20 2010-12-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
CN105585521B (zh) * 2014-10-21 2018-07-03 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种双哌啶酮季铵盐(碱)类化合物及其用途
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN114853694A (zh) * 2021-02-03 2022-08-05 广东东阳光药业有限公司 一种伏硫西汀衍生物的新晶型及其制备方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2891066A (en) * 1957-08-14 1959-06-16 Parke Davis & Co 4,o-substituted phenyl 1 alkanol piperidines and esters thereof
FR1335831A (fr) * 1962-10-09 1963-08-23 Res Lab Dr C Janssen Nv Procédé de préparation de nu-(3, 3-diphényl-3-alcanoyl)-propylspiro
US3408356A (en) * 1965-08-31 1968-10-29 Squibb & Sons Inc Long chain esters of 4'-fluoro-4-[4-hydroxy-4-(alpha, alpha, alpha-trifluorotolyl)piperi-dino]butyrophenone and the like
US3476760A (en) * 1967-03-06 1969-11-04 Smithkline Corp Substituted piperidinoalkylthianaphthenes and benzofurans
US3745165A (en) * 1970-10-05 1973-07-10 Sandoz Ag Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US3686186A (en) * 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
GB1469108A (en) * 1973-06-25 1977-03-30 Kefalas As Thiaxanthene derivative
US4038395A (en) * 1973-06-25 1977-07-26 Kefalas A/S Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
US3962259A (en) * 1973-12-12 1976-06-08 American Hoechst Corporation 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof
FR2258843B1 (fi) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
FR2391211A2 (fr) * 1977-05-18 1978-12-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3-dihydroa(4-(3-indolyl) 1-piperidinyl) methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede de preparation, et leur application comme medicaments
US4208417A (en) * 1978-06-29 1980-06-17 Pharmindustrie Indole derivatives and their use as anxiolytics
JPS55143980A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Anti-allergic preparation
IE50867B1 (en) * 1980-02-29 1986-08-06 Kefalas As Indane derivatives
US4420485A (en) * 1982-09-29 1983-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
US4853470A (en) * 1983-08-22 1989-08-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4452802A (en) * 1983-08-25 1984-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
DE3630903A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DK0473671T3 (da) * 1989-05-02 1994-09-19 Oregon State Anvendelse af sigma-receptorligander til fremstilling af et anxiolytisk middel
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
GB8917069D0 (en) * 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0445974A3 (en) * 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
US5149817A (en) * 1990-03-05 1992-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Teirahydropyridine derivatives
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
HUT72076A (en) * 1992-12-11 1996-03-28 Merck & Co Inc Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them
IL107836A (en) * 1992-12-11 1998-01-04 Merck & Co Inc Spiro piperidines and homologues, their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
RU2129552C1 (ru) 1999-04-27
RU94046403A (ru) 1996-09-27
DK0649407T3 (da) 1999-05-10
CZ312294A3 (en) 1995-09-13
DE69320196D1 (de) 1998-09-10
PH31472A (en) 1998-11-03
AU671462B2 (en) 1996-08-29
FI945808A0 (fi) 1994-12-09
ATE169291T1 (de) 1998-08-15
AU4311393A (en) 1994-01-04
US5830896A (en) 1998-11-03
US6090808A (en) 2000-07-18
US5658921A (en) 1997-08-19
NO301370B1 (no) 1997-10-20
IL105858A (en) 1996-10-16
CZ282787B6 (cs) 1997-10-15
SG48235A1 (en) 1998-04-17
FI945808A (fi) 1994-12-09
KR100297676B1 (ko) 2001-10-24
US5837707A (en) 1998-11-17
EP0649407B1 (en) 1998-08-05
CA2137811A1 (en) 1993-12-23
US5684012A (en) 1997-11-04
SK152694A3 (en) 1995-05-10
JPH08503690A (ja) 1996-04-23
WO1993025527A1 (en) 1993-12-23
EP0649407A1 (en) 1995-04-26
NO944757D0 (no) 1994-12-08
DE69320196T2 (de) 1999-04-15
HK1009271A1 (en) 1999-05-28
SK279622B6 (sk) 1999-01-11
ES2118962T3 (es) 1998-10-01
NO944757L (no) 1995-01-31
IL105858A0 (en) 1993-09-22
DK78692D0 (da) 1992-06-12
CA2137811C (en) 1999-11-16
GR3027709T3 (en) 1998-11-30
ZA934031B (en) 1994-01-07
FI20011806A (fi) 2001-09-13
KR950701910A (ko) 1995-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108231B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten dimeeristen, spirosyklisten piperidiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi
RU2142952C1 (ru) Способ получения фармацевтической композиции для лечения состояний беспокойства, производные пиперидина, фармацевтическая композиция для лечения состояний беспокойства или эпилепсии
US6436928B1 (en) Selective neurokinin antagonists
ES2371553T3 (es) Inhibidores del receptor sigma.
ES2321798T3 (es) Antagonistas del receptor de quimioquinas y metodos de uso para los mismos.
KR101675174B1 (ko) 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물
AU2006252781A1 (en) Novel 3-spirocyclic indolyl derivatives useful as ORL-1 receptor modulators
JP5341076B2 (ja) ケモカイン受容体のモジュレーターとしてのスピロインドリン
AU612339B2 (en) 6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta(1,2-b) pyridines and compositions and methods of use
KR20030013470A (ko) 불안신경증 또는 우울증 치료약 및 피페라진 유도체
WO2014021273A1 (ja) モルヒナン誘導体
UA108747C2 (uk) Трициклічна індазольна сполука, спосіб одержання та фармацевтична композиція, яка її містить
IL95323A (en) History of Pipridine 4,4- Transformed, preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA2058502A1 (en) 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
AU2004275426A1 (en) Novel derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro(3a,3,2) (2)- benzazepine, method for the production thereof and use thereof in the production of medicaments
NZ247305A (en) Azaspirochroman derivatives and pharmaceutical compositions
GB1603030A (en) Spiro(indoline-3,4&#39;-piperidine)s and related compounds
DE3630539A1 (de) Derivate von 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonin (bzw. -1,4-benzoxazonin), verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindung enthalten
AU748801B2 (en) 1,3-dioxolo/4,5-H//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors
EA000639B1 (ru) Новые промежуточные продукты и их использование для получения n,n&#39;-мостиковых бисиндолилмалеимидов
US5837717A (en) Hydroxamic acid anesthetic compounds
AU645685B2 (en) New 1-amidooctahydropyrido(2,1-c)(1,4)oxazine compounds, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
DE60117581T2 (de) Verfahren zur produktion eines trizyklischen kondensierten heterozyklischen derivats
MX2007001061A (en) Tricyclic indeno-pyrrole derivatives as serotonin receptor modulators
IL44042A (en) Octahydropyrido (4&#39;,3&#39;:2,3) indolo (1,7-ab) (1) benzazepines and their preparation