CZ282096A3 - Thiazolidines and oxazolidines substituted by pyridine ring and their application as hypoglycaemic agents - Google Patents

Thiazolidines and oxazolidines substituted by pyridine ring and their application as hypoglycaemic agents Download PDF

Info

Publication number
CZ282096A3
CZ282096A3 CZ962820A CZ282096A CZ282096A3 CZ 282096 A3 CZ282096 A3 CZ 282096A3 CZ 962820 A CZ962820 A CZ 962820A CZ 282096 A CZ282096 A CZ 282096A CZ 282096 A3 CZ282096 A3 CZ 282096A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
groups
hydroxyl
formula
Prior art date
Application number
CZ962820A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshio Ohara
Mikio Suzuki
Nobuhide Miyachi
Katsuhiro Kato
Keisuke Ohdoi
Tetsuya Kobayashi
Ken-Ichi Shikada
Takeshi Naito
Takashi Yotsumoto
Original Assignee
Nissan Chemical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Ind Ltd filed Critical Nissan Chemical Ind Ltd
Publication of CZ282096A3 publication Critical patent/CZ282096A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(57) Anotace:
Předkládaný vynález přináší nový pyridinový typ thiazolodinových derivátů a jejich solí, obecného vzorce I, kde X1 je S nebo O; X2 je S, O nebo NH; Y je CR6R7, (R6 je vodíkový atom, C1-C7 alkylová skupina nebo C3-C7 cykloalkylová skupina a R7 je vodíkový atom, C1-C7 alkylová skupina nebo C3-C7 cykloalkylová skupina, nebo spolu s R4 vytváří vazbu), nebo SO2; Z je C1-C10 alkylová skupina, C2-C10 alkenylová skupina, C2-C10 alkenylová skupina, C2-C10 alkinylová skupina, C3-C10 cykloalkylová skupina, C3-C7 cykloalkenylová skupl na (každá z alkylových, alkenylových, alklnylových, cykloalkylových a cykloalkenyloN vých skupin je případně substituována nejvýše třemi skupinami ze skupin hydrozyl, oxo,
- II < -σ <— χ co s <3 ± ·° >
c~: — O
-H <
—; m
rw
Thiazolidiny a oxazolidiny substituované pyridinovým kruhem a jejich použití jako hypoglykemických činidel
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových typů thiazolidinů a oxazolidinů substituovaných pyridinovým kruhem, které mají hypoglykemické a antiglykační účinky. Tyto látky jsou použitelné v lékařské i veterinární oblasti, jsou zvláště užitečné při prevenci nebo léčbě diabetes mellitus a diabetických potížích.
Dosavadní stav techniky
V současné době jsou široce užívány různé deriváty sulfonylmočoviny pro snižování hladiny cukru v krvi jako orální hypoglykemická činidla. Nevýhodou těchto látek je však možnost způsobení vážného hypoglykemického koma a acidózy z nahromadění kyseliny mléčné a proto je nutné při praktickém použití dbát veškeré možné opatrnosti. V dokumentech Chem. Pharm. Bull., vol. 30, p. 3563 (1982),
32, p. 421 (1989), J. Med. Chem., vol.
J. Med. Chem., vol. 33, p. 1418 neprozkoumaná patentová publikace č uveřejněná patentová publikace č.
283 036, č. 332 331, č. 332 332 a č.605 228 jsou popsány různé deriváty thiazolidinonu s hypoglykemickými účinky, zvláště vhodné pro léčbu diabetes typu II. Dokumenty uvádějí, že tyto
J. Med. Chem., vol. 34, p. 318 (1991), (1990), japonská
586/1980, a evropská 177 353, č. 283 035, č.
látky nevedou k zmiňovaným hypoglykemickým příznakům jako výše uvedená orální hypoglykemická činidla. Zmiňované deriváty thiazolidinou účinně snižují hladinu cukru v krvi, ale není prokázáno, zda rovněž snižují nebo předcházejí různým chronickým potížím, které diabetes vyvolává, jako jsou diabetická nefropatie, diabetická katarakta, diabetická retinopatie, diabetická neuropatie a· pod.
Na druhé straně, nedávno bylo popsáno, že neenzymatická glykosylace životně důležitých proteinů je příčinou různých onemocnění doprovázených diabetes a arteriosklerózou. Obecně, reakce redukujících cukrů s aminokyselinami probíhající při tepelné úpravě jídla nebo při skladování jídla, je známa jako Maillardova reakce. V 70' letech bylo zjištěno, že Maillardova reakce ve skutečnosti probíhá v živém organismu a později byla pojmenována jako glykace (viz J. Biol. Chem., vol.252, p. 2998 (1977). Rovněž bylo prokázáno, že glykace se zhoršuje při chronických hyperglykemických stavech jako je( diabetes, a lze předpokládat, že glykace spouští různé diabetické potíže (viz New Eng. J. Med., vol. 314, p. 403 (1986)). Průběh glykace není zcela jasný, ale je známo, že různé životně reagují s redukujícími cukry za Schiffových bází a že jsou po vyvolání důležité proteiny neenzymatické tvorby
Amadoriho přesmyku zesíťovány a přeměněny na fluorescentní hnědnoucí látky, např. AGE (pokročilé konečné produkty glykosylace). Při diabetické kataraktě u krys byla zjištěna zhoršená glykace proteinů očních čoček. Rovněž lze předpokládat, že glykace myelinových proteinů způsobuje diabetickou neuropatii a že glykace kolagenu a elastinu přítomných v pojivových tkáních vede k poruše činnosti ledvin, která vyvolává ztloustnutí ledvinové glomerulární bazální membrány a aterosklerózu. Brownlee a kol. popsali, že antiglykační účinek aminoguanidinu předchází tvorbě AGE proteinu na tepenných stěnách u krys trpících diabetes, a že aminoguanidin je pozoruhodným činidlem pro prevenci diabetes včetně diabetes mellitus (viz Science, vol. 232, p. 1629 (1986)). Výše uvedený účinek guanidinu není však vždy dostačující, činidlo, které by mělo uspokojivý praktický antiglykační účinek, nebylo dosud nalezeno.
Na druhé straně, aldózová reduktáza (AR) je známa jako enzym, který v živém organismu redukuje aldózy jako je glukóza a galaktóza na polyoly jako je sorbit a galaktit. Je též známo, že akumulace takto enzymaticky produkovaných polyolů v orgánech indukuje nebo zhoršuje různé diabetické obtíže jako jsou diabetická retinopatie, diabetická neuropatie a diabetická nefropatie. Inhibitor aldózové reduktázy je tedy vhodným činidlem pro léčbu uvedených diabetických potíží.
Vycházejíce z uvedených podmínek vynálezci syntetizovali různé deriváty thiazolidinů, které nebyly ve výše uvedených dokumentech popsány, a studovali jejich vlastnosti. Výsledkem jejich práce bylo nalezení sloučenin s antiglykačním účinkem a inhibičním účinkem na aldózovou reduktázu, které nebyly zahrnuty mezi výše uvedenými známými sloučeninami. Předkládaný vynález tedy přináší nové typy thiazolidinů a oxazolidinů substituované pyridinovým kruhem, použitelné při prevenci nebo léčbě diabetes mellitus a diabetických potížích.
Podstata vynálezu
Nový pyridinový typ thiazolidinových derivátů předkládaného vynálezu, je pyridinový typ thiazolidinů a jejich soli obecného vzorce I:
(kde X1 je S nebo 0;
X2 je S, 0 nebo NH;
Y je CR6R7 (R6 je vodíkový atom, Cí-C7 alkylová skupina nebo C3-C7 cykloalkylová skupina a R7 je vodíkový atom, C1-C7 alkylová skupina nebo C3-C7 cykloalkylová skupina, nebo spolu s R4 vytváří vazbu), nebo SO2;
Z je C1-C10 alkylová skupina, C2-C10 alkenylová skupina,
C2-C10 alkinylová skupina, C3-C10 cykloalkylová skupina, C3-C7 cykloalkenylová skupina (každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, cykloalkylových a cykloalkenylových skupin může být substituována nejvýše třemi skupinami ze skupin hydroxyl, oxo, C1-C7 alkyl a C1-C7 alkoxy), fenylová skupina, bifenylová skupina, a-naftylová skupina, β-naftylová skupina, benzylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyranylová skupina (každá z fenylových, bifenylových, α-naftylových, |3-naf tylových, benzylových, pyridylových, pyrimidinylových, pyridazinylových, furanylových, thienylových, pyrrolylových, pyrazolylových, imidazolylových a pyranylových skupinami ze a halogenový a C1 -C7 alkyl, cykloalkenylová, nejvýše pět substituentů skupina může obsahovat skupin může být substituována nejvýše třemi skupin hydroxyl, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoxy atom), substituovaná silylová skupina,
C1-C1 4 alifatická acylová skupina, Ce-Cio aromatická acylová skupina nebo -A-B (A je dvojvazná C1-C6 nasycená nebo C2-C6 nenasycená uhlovodíková skupina, která může být substituována nejvýše třemi skupinami ze skupin hydroxyl, oxo a B je C3-C10 cykloalkylová, C3-C7 C6-C14 aromatická a C4-C12 heterocyklická aromatická skupina, která může mít celkem (heterocyklická aromatická nejvýše pět heteroatomů zvolených ze skupiny obsahující atom kyslíku, síry a dusíku, tvořících součást heterocyklického kruhu), nebo C4-Ce heterocykloalifatická skupina (C4-C6 heterocykloalifatická skupina může obsahovat nejvýše tři heteroatomy zvolené ze skupiny obsahující atom kyslíku, síry a dusíku, které tvoří součást heterocyklického kruhu)); každé R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku,
Cí-Ci alkylová skupina (která může být substituována hydroxylovou skupinou), C3-C7 cykloalkylová skupina, hydroxylové skupina nebo halogenový atom;
R4 je atom vodíku, Cí-C7 alkylová skupina, nebo spolu s R7 vytváří vazbu; a n je 0 nebo 1) .
Substituenty sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu jsou dále definovány příklady, které v žádném případě nejsou vymezením vynálezu.
Každý substituent v obecném vzorci I je konrétně ilustrován v následujím textu.
Příklady C1-C10 alkylových skupin: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, t-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-methyl-l-ethyl-n-pentyl, 1,1,2-trimethy1-n-propyl, 1,2,2-trimethyl-n-propyl, 3,3-dimethyl-n-butyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 1-ethyl-l,2-dimethyl-n-propyl, l-ethyl-2,2-dimethyl-n-propyl, 1-oktyl, 3-oktyl, 4-methyl-3-n-heptyl, 6-methyl-2-n-heptyl, 2-propy1-1-n-heptyl, 2,4,4-trimethyl-l-n-pentyl, 1-nonyl, 2-nonyl, 2,6-dimethyl-4-n-heptyl, 3-ethyl-2,2-dimethyl-3-n-pentyl, 3,5,5-trimethy17
-1-n-hexyl, 1-decyl, 2-decyl, 4-decyl, 3,7-dimethyl-l-n-oktyl, 3,7-dimethy1-3-n-oktyl a podobně.
Příklady Cí-C7 alkylových skupin: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, t-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-methyl-l-ethyl-n-pentyl, 1,1,2-trimethyl-n-propyl, 1,2,2-trimethyl-n-propyl, 3,3-dimethyl-n-butyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 1-ethyl-l,2-dimethyl-n-propyl, l-ethyl-2,2-dimethyl-n-propyl a podobně.
Příklady Cí-C3 alkylových skupin: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl a podobně.
Příklady C2-C10 alkenylových skupin: ethenyl,
1- methylviny1, 1-propenyl, 1-methy1-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, l-ethyl-2-vinyl, 1,2-dimethyl-l-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-l-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 1-methyl-l-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-l-buteny1, 1-i-propylvinyl, 1 -methyl-l-pentenyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2,4-pentadienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 1-heptenyl, 1-oktenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl a podobně.
Příklady C2-C10 alkinylových skupin: ethinyl, propargyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-pentinyl,
2- pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 1-hexinyl, 2-hexinyl,
3- hexinyl, 4-hexinyl, 5-hexinyl, 1-heptinyl, 1-oktinyl,
1-noninyl, 1-decinyl a podobně.
Příklady C 3-C10 cykloalkylových skupin: cyklopropyl, 1-methyl-c-propyl, 2-methyl-c-propyl, c-propylmethyl, 4-methyl-c-hexyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, bicyklo[2.2.1Jheptyl, bicyklo(3.1.1]heptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl a podobně.
Příklady C 3-C7 cykloalkylových skupin: cyklopropyl, 1-methyl-c-propyl, 2-methyl-c-propyl, c-propylmethyl, 4-methyl-c-hexyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně.
Příklady C 3-C7 cykloalkenylových skupin: 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, cyklopentadienyl, 2-bicyklo[2.2.1Jheptenyl, 2,5-bicyklo[2.2.1Jheptadienyl a podobně.
Příklady C1-C7 alkoxy skupin: methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, 1-pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy a podobně.
Příklady substituovaných silylových skupin: trimethylsilyl, triethylsilyl, tri-n-propylsilyl, tri-i-propylsilyl, tri-n-butylsilyl, tri-i-butylsilyl, tri-n-hexylsilyl, dimethylethylsilyl, dimethyl-n-propylsilyl, dimethyl-n-butylsilyl, dimethyl-i-butylsilyl, dimethylterc-butylsilyl, dimethyl-n-pentylsilyl, dimethyl-n-oktylsilyl, dimethylcyklohexylsilyl, dimethylhexylsilyl, dimethy1-2,3-dimethylpropylsilyl, dimethyl-2-(bicykloheptyl)silyl, dimethylbenzylsilyl, dimethylfenylsilyl, dimethy1-p-tolylsilyl, dimethylflophemesylsilyl, methyldifenylsilyl, trifenylsilyl, difenyl-t-butylsilyl, tribenzylsilyl, difenylvinylsilyl, difenyl-n-butylsilyl, fenylmethylvinylsilyl a podobně.
Příklady Cí-Cí4 alifatických acylových skupin: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, lauroyl, myristoyl, akryloyl, propioloyl, methakryloyl, krotonoyl a podobně.
Příklady Ce-Cio aromatických acylových skupin: benzoyl, 2-toluoyl, 4-toluoyl, a-naftoyl, 0-naftoyl, cinnamoyl a podobně.
Příklady C6-C14 aromatických skupin: fenyl, α-naftyl, 0-naftyl, 1-indenyl, 2-indenyl, 3-indenyl,
4- indenyl, 5-indenyl, 6-indenyl, 7-indenyl, 1-indanyl, 2-indanyl, 4-indanyl, 5-indanyl, 1-fluorenyl, 2-fluorenyl,
3- fluorenyl, 4-fluorenyl, 9-fluorenyl a podobně.
Příklady C4-C12 heterocyklických aromatických skupin:
2- furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl,
5- oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl,
4- isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3-furazanyl, 1-pyrazolyl,
3- pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 3-oxopyrazol-l-yl, 3-oxopyrazol-2-yl, 3-oxopyrazol-3-y1, 3-oxopyrazol-4-yl, 410
-oxopyrazol-3-yl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-oxoimidazol-l-yl, 2-oxoimidazol-4-yl,
1,2, 3-triazol-l-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-3-y1, 1,2,4-triazol-4-yl, 1,2,4(2Η, 4H)-triazol-3-on-2-yl, 1,2,4-(2Η, 4H)-triazol-3-on-4-yl, 1,2,4(2Η, 4Η)-triazol-3-on-4-yl, 1,2,4(1Η, 2H)-triazol-3-on-l-yl, 1,2,4(1Η, 2H)-triazol -3-on-2-yl, 1,2,4(1Η, 2Η)-triazol-3-on-5-y1, 1-tetrazolyl,
2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridon-l-yl, 2-pyridon-3-yl, 2-pyridon-4-yl, 2-pyridon-5-yl, 2-pyridon-6-yl, 4-pyridon-l-yl, 4-pyridon-2-yl, 4-pyridon-3-yl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3(2H)-pyridazinon-2-yl, 3(2H)-pyridazinon-4-yl, 3(2H)-pyridazinon-5-yl,
3(2H)-pyridazinon-6-y1, 4(lH)-pyridazinon-l-yl, 4(1H)-pyridazinon-3-yl, 4(IH)-pyridazinon-5-yl, 4(1H)-pyridazinon-6-yl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidiny1, 2(lH)-pyrimidon-l-yl, 2(lH)-pyrimidon-4-yl·, 2(IH)-pyrimidon-5-yl, 2(lH)-pyrimidon-6-yl, 4(3H)-pyrimidon-2-yl, 4(3H)-pyrimidon-3-y1, 4(3H)-pyrimidon-5-yl, 4(3H)-pyrimidon-6-yl, 4(1H)-pyrimidon-l-yl, 4(IH)-pyrimidon-2-y1, 4(1H)-pyrimidon-5-yl, 4(lH)-pyrimidon-6-yl, 2-pyrazinyl,
2(lH)-pyrazin-l-yl, 2(IH)-pyrazin-3-yl, 2(IH)-pyrazin-5-yl, 2(lH)-pyrazin-6-yl, 1,2,3-triazin-4-yl, 1,2,3-triazin-5-yl, 1,2,4-triazin-3-yl, 1,2,4-triazin-5-yl,
1,2,4-triazin-6-yl, 1,2,3,4-tetrazin-5-yl, 1,2,4,511
-tetrazin-3-yl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chinolyl, 2-chinolon-l-y1, 2-chinolon-3-y1, 2-chinolon-4-yl, 2-chinolon-5-yl, 2-chinolon-6-yl, 2-chinolon-7-yl,
2- chinolon-8-yl, 4-chinolon-l-yl, 4-chinolon-2-yl, 4-chinolon-3-yl, 4-chinolon-5-yl, 4-chinolon-6-yl, 4-chinolon-7-yl, 4-chinolon-8-yl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl, 4-benzothienyl, 5-benzothienyl, 6-benzothienyl, 7-benzothienyl, 1-isochinolyl, 3-isochinolyl, 4-isochinolyl, 5-isochinolyl, 6-isochinolyl, 7-isochinolyl, 8-isochinolyl, l-isochinolon-2-yl, 1-isochinolon-3-yl, l-isochinolon-4-yl, l-isochinolon-5-yl, l-isochinolon-6-yl, 1-isochinolon-7-y1, l-isochinolon-8-yl, 3-isochinolon-2-yl, 3-isochinolon-4-yl, 3-isochinolon-5-yl, 3-isochinolon-6-yl, 3-isochinolon-7-yl,
3- isochinolon-8-yl, 2-benzoxazolyl, 4-benzoxazolyl, 5-benzoxazolyl, 6-benzoxazoly1, 7-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl, 7-benzothiazolyl, 1-benzopyrazolyl, 2-benzopyrazolyl, 3-benzopyrazolyl, 4-benzopyrazolyl, 5-benzopyrazolyl, 6-benzopyrazolyl, 7-benzopyrazolyl, 1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl, 1-benzotriazolyl, 4-benzotriazolyl, 5-benzotriazolyl, 2-benzopyranyl, 3-benzopyranyl, 412
-benzopyranyl, 5-benzopyranyl, 6-benzopyranyl, 7-benzopyranyl, 8-benzopyranyl, l-indolizinyl, 2-indolizinyl, 3-indolizinyl, 5-indolizinyl, 6-indolizinyl, 7-indolizinyl, 8-indolizinyl, 2-purinyl, 6-purinyl, 7-purinyl, 8-purinyl, 1-ftalazinyl, 5-ftalazinyl, 6-ftalazinyl, 1-oxoftalazin-2-yl, 1-oxoftalazin-4-yl, 1-oxoftalazin-5-yl, 1-oxoftalazin-6-yl, 1-oxoftalazin-7-yl, 1-oxoftalazin-8-yl, 2-naftyridinyl, 3-naftyridinyl, 4-naftyridinyl, 2-chinoxalinyl, 5-chinoxalinyl, 6-chinoxaliny1, 2-chinazolinyl, 4-chinazolinyl, 5-chinazolinyl, 6-chinazolinyl, 7-chinazolinyl, 8-chinazolinyl, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl, 1,4-benzodioxan-2-yl, 1,4-benzodioxan-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 1,4-oxonaftalen-2-yl, 1,4-oxonaftalen-5-yl, 1,4-oxonaftalen-6-yl, 2,3-dihydro-4-benzofuranyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 2,3-dihydro-6-benzofuranyl, 2,3-dihydro-7-benzofuranyl, 1,4-benzothiazin-2-yl, 1,4-benzothiazin-3-yl, 1,4-benzothiazin-4-yl, 1,4-benzothiazin-5-yl, 1,4-benzothiazin-6-yl, 1,4-benzothiazin-7-y1, 1,4-benzothiazin-8-yl, 2-pteridinyl,
4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl, pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-2-yl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-yl, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-413
-yl, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-7-yl, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-8-y1, thiazolo[3,2-b]triazol-2-yl, thiazolo[3,2-b]triazol-5-yl, thiazolo[3,2-b]triazol-6-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-2-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-3-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-4-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-6-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-8-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-9-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-2-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-3-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-4-y1, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-6-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-7 -yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-8-yl, 1-xantenyl,
2-xantenyl, 3-xantenyl, 4-xantenyl, 9-xantenyl, 1-fenoxathiinyl, 2-fenoxathiinyl, 3-fenoxathiinyl, 4-fenoxathiinyl, 1-karbazolyl, 2-karbazolyl, 3-karbazolyl,
4-karbazolyl, 9-karhazolyl, 1-akridinyl, 2-akridinyl, 3-akridinyl, 4-akridinyl, 9-akridinyl, 1-fenazinyl, 2-fenazinyl, 3-fenazinyl, 4-fenazinyl, 1-fenothiazinyl,
2-fenothiazinyl, 3-fenothiaziny1, 4-fenothiazinyl, 10-fenothiazinyl, 1-fenoxazinyl, 2-fenoxaziny1, 3-fenoxazinyl, 4-fenoxazinyl, 10-fenoxazinyl, 1-thianthrenyl, 2-thianthrenyl, 3-thianthrenyl, 4-thianthrenyl, 6-thianthrenyl, 7-thianthrenyl, 8-thianthrenyl, 9-thianthrenyl a podobně.
Příklady C4-Ce heterocykloalifatických skupin: 1-piperidinyl, 2-piperidinyl,3-piperidinyl, 414
-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, 4-morfolinyl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl a podobně.
V předkládaném popise n znamená normální, i znamená iso, s znamená sekundární, t znamená terciární, c znamená cyklo, Me znamená methyl, “Et znamená ethyl, Pr znamená propyl, Bu znamená butyi, Pen znamená pentyl, Hex znamená hexyl, Ph“ znamená fenyl a Hal znamená halogen.
Mezi uvedenými sloučeninami je sloučenina, která má v poloze 5 thiazolidinového kruhu asymetrický uhlíkový atom. Sloučenina výše uvedeného obecného vzorce I zahrnuje všechny optické izomery a jejich směsi.
Dále jsou na příkladech 1 až 10 charakterizovány výhodné sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu.
1) Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I a její soli, kde:
X2 je S nebo O;
Y je CR6 R7 (R6 je vodíkový atom nebo Cí-C3 alkylová skupina a R7 je vodíkový atom nebo C1-C3 alkylová skupina, nebo spolu s R4 vytváří vazbu);
Z je -A-B (A je dvojvazná C1-Ce nasycená nebo C2-Ce nenasycená uhlovodíková skupina, která může být substituována nejvýše třemi skupinami ze skupin hydroxyl, oxo a C1-C7 alkyl, a B je C3-C10 cykloalkylová, C3-C7 cykloalkenylová, Ce-Ci4 aromatická aromatická skupina, která může mít celkem (heterocyklická aromatická nejvýše pět heteroatomů zvolených ze a C4-C12 heterocyklická nejvýše pět substituentů skupina může obsahovat skupiny obsahující atom kyslíku, síry a dusíku, které tvoří součást heterocyklického kruhu), nebo C4-Cs heterocykloalifatická skupina (C4-Ce heterocykloalifatická skupina může obsahovat nejvýše tři heteroatomy zvolené ze skupiny obsahující atom kyslíku, síry a dusíku, které tvoří součást heterocyklického kruhu)), ze skupin B jsou C3-C10 cykloalkylová skupiny: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, bicyklo[2.2.1Jheptyl, bicyklo[3.1.1]heptyl, bicyklo[2.2.2]okty1, 1-adamantyl nebo 2-adamantyl,
C3-C7 cykloalkenylové skupiny jsou: 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, cyklopentadienyl, 2-bicyklo[2.2.1]heptenyl nebo 2,5-bicyklo[2.2.1]heptadienyl, C6-C14 aromatické skupiny jsou: fenyl, α-naftyl, β-naftyl, 1-indenyl, 2-indenyl, 3-indenyl, 4-indenyl, 5-indenyl, 6-indenyl, 7-indenyl, 1-indanyl, 2-indanyl, 4-indanyl, 5-indanyl, 1-fluorenyl, 2-fluorenyl, 3-fluorenyl, 4-fluorenyl nebo 9-fluorenyl,
C4-C12 heterocyklických aromatických skupiny jsou: 2-furyl,
3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 416
-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3-furazanyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 3-oxopyrazol-l-yl, 3-oxopyrazol-2-yl, 3-oxopyrazol-3-yl, 3-oxopyrazol-4-yl, 4-oxopyrazol-3-yl, 1 -imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-oxoimidazol-l-yl, 2-oxoimidazol-4-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl, 1,2,4-triazol-l-yl,
1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-y1, 1,2,4(211, 4H)-triazol-3-on-2-yi, 1,2,4-(2H, 4H)-triazol-3-on-4-y1, 1,2,4(2H, 4H)-triazol-3-on-4-yl, 1,2,4(1H, 2H)-triazol-3-on-l-yl, 1,2,4(1H, 2H)-triazol-3-on-2-yl, 1,2,4(1H, 2H)-triazol-3-on-5-yl, 1-tetrazoly1, 2-tetrazoly1, 5-tetrazolyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-pyridyl,
3- pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridon-l-yl, 2-pyridon-3-yl, 2-pyridon-4-yl, 2-pyridon-5-yl, 2-pyridon-6-yl, 4-pyridon-1-yl, 4-pyridon-2-yl, 4-pyridon-3-yl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3(2H)-pyridazinon-2-y1, 3(2H)-pyridazinon-4 -yl, 3(2H)-pyridazinon-5-yl, 3(2H)-pyridazinon-6-yl,
4(IH)-pyridazinon-l-y1, 4(lH)-pyridazinon-3-yl, 4(1H)-pyridazinon-5-yl, 4(lH)-pyridazinon-6-yl, 2-pyrimidinyl,
4- pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2(lH)-pyrimidon-l-yl,
2(lH)-pyrimidon-4-yl, 2(lH)-pyrimidon-5-yl, 2(1H)-pyrimidon-6-yl, 4(3H)-pyrimidon-2-yl, 4(3H)-pyrimidon-3-yl, 4(3H)-pyrimidon-5-yl, 4(3H)-pyrimidon-6-yl, 4(lH)-pyrimidon-l-yl, 4(1H)-pyrimidon-2-yl, 4(lH)-pyrimidon-5-yl, 4(1H)17
-pyrimidon-6-yl, 2-pyrazinyl, 2(lH)-pyrazin-l-yl, 2(1H)-pyrazin-3-yl, 2(lH)-pyrazin-5-yl, 2(lH)-pyrazin-6-yl,
1,2,3-triazin-4-yl, 1,2,3-triazin-5-yl, 1, 2,4-triazin-3-yl, 1,2,4-triazin-5-yl, 1,2,4—triazin-6-yl, 1,2,3,4-tetrazin-5-yl, 1,2,4,5-tetrazin-3-yl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chinolyl, 2-chinolon-l-y1, 2-chinolon-3-yl, 2-chinolon-4-yl, 2-chinolon-5-yl, 2-chinolon-6-yl, 2-chinolon-7-yl, 2-chinolon-8-yl, 4-chinolon-l-yl, 4-chinolon-2-yl, 4-chinolon-3-yl, 4-chinolon-5-yl, 4-chinolon-6-yl, 4-chinolon-7-yl, 4-chinolon-8-yl, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl, 4-benzothienyl, 5-benzothienyl, 6-benzothienyl, 7-benzothienyl, 1-isochinolyl, 3-isochinolyl, 4-isochinolyl, 5-isochinolyl, 6-isochinolyl, 7-isochinolyl, 8-isochinolyl, l-isochinolon-2-yl, l-isochinolon-3-yl, 1-isochinolon-4-yl, l-isochinolon-5-yl, l-isochinolon-6-yl,
1- isochinolon-7-yl, l-isochinolon-8-yl, 3-isochinolon-2-yl, 3-isochinolon-4-yl, 3-isochinolon-5-yl, 3-isochinolon-6-yl, 3-isochinolon-7-yl, 3-isochinolon-8-yl,
2- benzoxazolyl, 4-benzoxazolyl, 5-benzoxazolyl, 6-benzoxazolyl, 7-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl, 4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl, 7-benzothiazolyl, 1-benzopyrazolyl, 2-benzopyrazolyl, 318
-benzopyrazolyl, 4-benzopyrazolyl, 5-benzopyrazolyl, 6-benzopyrazolyl, 7-benzopyrazolyl, 1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl, 1-benzotriazolyl, 4-benzotriazolyl, 5-benzotriazolyl, 2-benzopyranyl, 3-benzopyranyl, 4-benzopyranyl, 5-benzopyranyl, 6-benzopyranyl, 7-benzopyranyl, 8-benzopyranyl, 1-indolizinyl, 2-indolizinyl, 3-indolizinyl, 5-indolizinyl, 6-indolizinyl, 7-indolizinyl, 8-indolizinyl, 2-purinyl, 6-purinyl, 7-purinyl, 8-purinyl, 1-ftaiaziny1, 5-ftalazinyl, 6-ftalazinyl,
1-oxoftalazin-2-yl, 1-oxoftalazin-4-yl, 1-oxoftalazin-5-yl, 1-oxoftalazin-6-yl, 1-oxoftalazin-7-yl, 1-oxoftalazin-8-yl, 2-naftyridinyl, 3-naftyridinyl, 4-naftyridinyl, 2-chinoxalinyl, 5-chinoxalinyl, 6-chinoxalinyl, 2-chinazolinyl, 4-chinazolinyl, 5-chinazolinyl, 6-chinazolinyl, 7-chinazolinyl, 8-chinazolinyl, 3-cinnolinyl, 4-cinnoliny1, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl, 1,4-benzodioxan-2-yl, 1,4-benzodioxan-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 1,4-oxonaftalen-2-yl, 1,4-oxonaftalen-5-yl, 1,4-oxonaftalen-6-y1, 2,3-dihydro-4-benzofurany1, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 2,3-dihydro-6-benzofuranyl, 2,3-dihydro-7-benzofuranyl, 1,4-benzothiazin-2-yl, 1,4-benzothiazin-3-yl, 1,4-benzothiazin-4-yl, 1,4-benzothiazin-5-yl, 1,4-benzothiazin-6-yl, 1,4-benzothiazin-7-yl, 1,4-benzothiazin-8-yl, 2-pteridinyl,
4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl, pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl, pyrazolo[5,1-c][l,2,4]triazin-3-yl, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4-yl, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-7-yl, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-8-yl, thiazolo[3,2-b]triazol-2-yl, thiazolo[3,2-b]triazol-5-yl, thiazolo[3,2-b]triazo1-6-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-2-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-3-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-4-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-6-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-8-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-9-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-2-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-3-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-4-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-6-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-7 -yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-8-yl, 1-xantenyl, 2-xantenyl, 3-xantenyl, 4-xantenyl, 9-xantenyl, 1-fenoxathiinyl, 2-fenoxathiiny1, 3-fenoxathiinyl, 4-fenoxathiinyl, 1-karbazolyl, 2-karbazolyl, 3-karbazolyl, 4-karbazolyl, 9-karbazoly1, 1-akridinyl, 2-akridinyl, 3-akridinyl, 4-akridinyl, 9-akridinyl, 1-fenazinyl, 2-fenazinyl, 3-fenazinyl, 4-fenazinyl, 1-fenothiazinyl,
2-fenothiazinyl, 3-fenothiazinyl, 4-fenothiazinyl, 10-fenothiazinyl, 1-fenoxazinyl, 2-fenoxazinyl, 3-fenoxazinyl, 4-fenoxazinyl, 10-fenoxazinyl, 120
-thianthrenyl, 2-thianthrenyl, 3-thianthrenyl, 4-thianthrenyl, 6-thianthrenyl, 7-thianthrenyl, 8-thianthrenyl nebo 9-thianthrenyl,
C4-C6 heterocykloalifatické skupiny jsou: 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl,
2- pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, 4-morfolinyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo
3- tetrahydrofuranyl;
každé R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C3 alkylová skupina (která může být substituována hydroxylovou skupinou), hydroxylová skupina nebo halogenový atom;
R4 je atom vodíku, Ci-C3 alkylová skupina, nebo spolu s R7 vytváří vazbu; a n je 0.
2) Pyridinový vzorce I a její sol každé R1, R2 methylová skupina,
B je typ thiazolidinové sloučeniny obecného i, kde:
a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxylová skupina nebo atom chlóru a
(kde každé Ra a Rb jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cí-C7 alkylová skupina, C3-C7 cykloalkylová skupina, C3-C7 cykloalkenylová skupina (alkylové, cykloalkylová a cykloalkenylové skupiny mohou být substituovány hydroxylovou skupinou), hydroxylové skupina, C1-C7 alkoxylové skupina, C-t-C7 alkylthio skupina, atom fluóru, atom chlóru, atom brómu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, acetamidová skupina, methansulfonylamidová skupina, karboxylová skupina, C1-C3 alkoxykarbonylová skupina, nitrilová skupina, karbamylová skupina, sulfamylová skupina, fenoxyskupina, henzyloxyskupina, fenylová, α-naftylová, (3-naf tylová, furanylová, thienylová, imidazolylová, pyridylová nebo benzylová skupina (každá z fenylových, α-naftylových, β-naftylových, furanylových, thienylových, imidazolylových, pyridylových nebo benzylových skupin může být substituována nejvýše pěti skupinami ze skupin methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-hexyl, cyklohexyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, hydroxyl, fluór, chlór, bróm, nitro a dimethylamino), 1-tetrazolylová skupina, 3-tetrazolylová skupina, 5-tetrazolylová skupina, thiazolidindion-5-ylová skupina nebo thiazolidindion-5-yl methylová skupina, a
R° je atom vodíku, C1-C7 alkylová skupina, C3—C7 cykloalkylová skupina nebo hydroxymethylová skupina).
3) Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I a její soli, kde:
každé R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina, hydroxylová skupina nebo atom chlóru a
B je
(kde každé Ra a Rb Jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-C7 alkylová skupina, C3-C7 cykloalkylová skupina, C3-C7 cykloalkenylová skupina (alkylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny mohou být substituovány hydroxylovou skupinou), hydroxylové skupina, C1-C7 alkoxylová skupina, C1-C7 alkylthio skupina, atom fluóru, atom chlóru, atom brómu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, acetamidová skupina, methansulfonylamidová skupina, karboxylové skupina, C1-C3 alkoxykarbonylová skupina, nitrilová skupina, karbamylová skupina, sulfamylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenylová, a-naftylová, β-naftylová, furanylová, thienylová, imidazolylová, pyridylová nebo benzylová skupina (každá z fenylových, α-naftylových, (3-naf tylových, f uranylových, thienylových, imidazoly lových, pyridylových nebo benzylových skupin může být substituována nejvýše pěci skupinami ze skupin methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-hexyl, cyklohexyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, hydroxyl, fluór, chlór, bróm, nitro a dimethylamino), 1-tetrazolylová skupina, 3-tetrazolylová skupina, 5-tetrazolylová skupina, thiazolidindion-5-ylová skupina nebo thiazolidindion-5-yl methylová skupina, a
Rc je atom vodíku, C1-C7 alkylová skupina, C3-C7 cykloalkylová skupina nebo hydroxymethylová skupina).
4) Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I a její soli, kde:
X1 je S;
R1, R2 a R3 jsou vodíkový atom;
Y je CR®R7 (R® je vodíkový atom nebo methylová skupina a R7 je vodíkový atom nebo spolu s R4 vytváří vazbu);
R4 je vodíkový atom nebo methylová skupina nebo spolu s R7 vytváří vazbu; a
A je dvojvazná Cí-Ce nasycená nebo C2-C6 nenasycená uhlovodíková skupina, která může být substituována nejvýše dvěma skupinami ze skupin hydroxyl, oxo a C1-C7 alkyl (s podmínkou, že první uhlíkový atom navázaný na kyslík v poloze 5 pyridinového kruhu sloučeniny obecného vzorce I není substituován hydroxylovou nebo oxoskupinou).
5) Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I a její soli, kde:
Y je -CH2-; a
R4 je vodíkový atom.
6) Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I a její soli, kde:
Y je CHR7 (R7 spolu s R4 vytváří vazbu); a
R4 spolu s R7 vytváří vazbu.
7) Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny vzorce I a její soli, kde:
A je obecného
Rf
I
-οΙ
R9
Rd
I
-ΟΙ
R® (kde js je O až 5, každé Rd a R® jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, a každé Rf a R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina, hydroxylová skupina nebo Rf a R9 spolu vytvářejí oxoskupinu, nebo sousední Rd a Rf spolu vytvářejí dvojnou vazbu, nebo sousední Rd, Rf a R® spolu vytvářejí trojnou vazbu, nebo dvě sousední Rf spolu vytvářejí dvojnou vazbu, pokud m je 2 až 5, nebo sousední Rf a R9 spolu vytvářejí trojnou vazbu).
8) Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I a její soli, kde:
A je
Rf Rd
C—
I
R3 R® — —m (kde w je 0 až 2, každé Rd a R® jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, a každé Rf a R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina, hydroxylová skupina nebo Rf a R9 spolu vytvářejí oxoskupinu, nebo sousední Rd a Rf spolu vytvářejí
10) Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I a její soli, kde:
A je
-CH2-CH2O=C-CH2 , -CH-CH2- nebo -CH=CH- .
OH
Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu mají kyselý vodík na thiazolidinovém kruhu a bazický dusík na pyridinovém kruhu, mohou, pokud je to žádoucí, vytvářet farmaceuticky přijatelné soli s příslušnými zásadami nebo kyselinami. Sloučeninu obecného vzorce I lze podle předkládaného vynálezu použít ve formě volné, nebo jako farmaceuticky přijatelnou sůl. Příklady bazických solí soli alkalických kovů (lithná, sodná, draselná a zemin (vápenatá, která může být substituovaná methylovou, ethylovou sůl organického aminu (methylaminu, ethylaminu, dimethylaminu, diethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, cyklohexylaminu, ethylendiaminu, bicyklohexylaminu, soli kovů alkalických hlinitá, sůl amonná, jsou podobně), hořečnatá a podobně) nesubstituovaná nebo nebo benzylovou skupinou, diethanolaminu, dibenzylpiperidinu, triethanolaminu, dehydroabieti laminu, ethanolaminu, piperazinu, N,N'-bisdehydroabietilaminu, benzathinu (N,N'-dibenzylethylendiaminu) sůl glukaminu, megluminu (N-methylglukaminu), benetaminu (N-benzylfenethylaminu), trometaminu (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolu), cholinu, prokainu, soli bazických aminokyselin (lysinu, ornitinu, argininu a podobně) sůl pyridinu, kollidinu, chinolinu a podobně. Příklady adičních solí s kyselinami jsou soli anorganických kyselin (hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan a podobně) soli organických kyselin (formiát, acetát, propionát, sukcinát, malonát, oxalát, maleinát, fumarát, malát, citrát, tartrát, laktát, glutamát, aspartát, pikrát, karbonát a podobně), soli sulfonových kyselin (methansulfonát, benzensulfonát, toluensulfonát, a podobně) a podobně. Všechny tyto soli lze připravit známými postupy.
Sloučeninu obecného vzorce I, tj. pyridinový typ thiazolidinu lze připravit následujícími syntetickými postupy.
Rozpouštědlo použité při přípravě je v podmínkách reakcí stabilní a výhodně dostatečně inertní, aby neinhibovalo reakci. Příklady reakčních rozpouštědel jsou voda, alkoholy (jako je methanol, ethanol, propanol, butanol a oktanol), cellosolvy (syntetické pryskyřice) (jako jsou methoxyethanol a ethoxyethanol), organická aprotická polární rozpouštědla (jako jsou dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, tetramethylmočovina, sulfolan a Ν,Ν-dimethylimidazolidinon), ethery (jako jsou diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran a dioxan), alifatické uhlovodíky (jako jsou pentan, n-hexan, c-hexan, oktan, dekalin a petrolether), aromatické uhlovodíky (jako jsou benzen, chlorbenzen, nitrobenzen, toluen, xylen a tetralin), halogenované uhlovodíku (jako jsou chloroform, dichlormethan a dichlorethan), ketony (jako jsou aceton, methylethylketon a methylbutylketon), estery nižších alifatických kyselin (jako jsou octan methylnatý, octan ethylnatý, methyl propionát), alkoxyalkany (jako jsou dimethoxyethan a diethoxyethan), acetonitril a podobně. Vhodná rozpouštědla jsou volena podle reaktivity prováděné reakce, jsou používána samotná nebo ve směsích. V některých případech jsou používána rozpopuštědla bezvodá, připravená s využitím dehydratačního činidla nebo sušidla. Uvedený výčet rozpouštědel slouží pouze jako příklad rozpouštědel použitelných v předkládaném vynálezu; předkládaný vynález v žádném případě nevymezuje.
Postup 1
IR6 (V) (kde R1, R2, R3, R6, X1, X2 a Z mají výše uvedený význam a R8 je vodíkový atom nebo chránící skupina amidu (jako např. Tr:
trityl)).
Sloučeninu, vytvářejí vazbu, kde v obecném vzorci I R4 a R7 spolu tj. sloučeninu obecného vzorce 1-1, lze připravit dehydratační kondenzací sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V. Sloučenina obecného vzorce V je známa, nebo ji lze syntetizovat postupem popsaným v J. Prakt. Chem. (vol. 2, p. 253, 1909), J. Prakt. Chem.
(vol. 3, p. 45, 1919), Chem. Ber. (vol. 118, a ve zveřejněné německé patentové publikaci č.
Sloučeninu obecného vzorce V, kde R8 je vodík, lze v této reakci použít po zavedení vhodné chránící skupiny (jako je Tr: trityl) na bazický amidický proton známým postupem.
Reakce se obvykle provádí ve rozpouštědle v přítomnosti báze nebo
p. 774, 1985) DE-3 045 059.
vhodném organickém kyseliny. Příklady vhodných rozpouštědel jsou alkoholy, cellosolvy, organická aprotická polární rozpouštědla, ethery, aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, alkoxyalkany a acetonitril.
Příklady bází a kyselin jsou organické aminy (jako jsou dimethylamin, diethylamin, diisopropylamin, diisopropylethylamin, trimethylamin, triethylamin, piperidin, piperazin, pyrrolidin, morfolin, pyridin, methanolamin a ethanolamin), alkoxidy kovů (jako jsou methoxid sodný, ethoxid sodný a isopropoxid lithný), anorganické soli alkalických kovů (jako jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrid sodný, octan sodný a octan draselný), organické kyseliny (jako jsou kyselina octová, trichloroctová a trifluoroctová) anorganické kyseliny (jako je kyselina fosforečná) a podobně. Vhodné látky jsou voleny podle reaktivity prováděné reakce.
Průběh reakce lze urychlit odstraňováním vody vznikající při reakci vhodným dehydratačním činidlem jako jsou molekulová síta a bezvodý síran sodný, nebo azeotropní destilaci v Dean-Starkově trubici.
Reakce se obvykle provádí v rozmezí teplot od 0 °C do bodu varu použitého rozpouštědla, výhodně 20 až 120 °C, 0,5 až 30 h.
Postup 2
(kde R1, R2, R3, R6 a Z mají výše uvedený význam a R9 je Ci-C4 alkyl jako methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl a t-butyl, Hal je atom chlóru, brómu nebo jódu).
Sloučeninu obecného vzorce I, kde R4 a R7 jsou vodík, X1 je S a X2 je NH, tj. sloučeninu obecného vzorce I-2e (R4,R7=H, X1=S, X2=NH), lze připravit reakcí thiomočoviny s esterem halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce VIII.
Reakce se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle v přítomnosti báze nebo kyseliny. Příklady vhodných rozpouštědel jsou alkoholy, cellosolvy a aprotická polární organická rozpouštědla, výhodně sulfolan.
Reakce se obvykle provádí v rozmezí teplot od 0 °C do bodu varu použitého rozpouštědla, výhodně 50 až 150 °C, 0,5 až 10 h.
Reakci lze urychlit průběžným odstraňováním halogenovodíku, vznikajícího jako vedlejší produkt, vhodnou bází. Příklady bází jsou organické aminy (jako dimethylamin, diethylamin, diisopropylamin, diisopropylethylamin, trimethylamin, triethylamin, piperidin, piperazin, pyrrolidin, morfolin, pyridin, methanolamin a ethanolamin), organické soli alkalických kovů (jako jsou octan sodný octan a draselný) a podobně.
Postup 3
(kde R1 , R2 , R3 , R6 , R9, Z a Hal mají výše uvedený význam).
Sloučeninu obecného vzorce I, kde R4 a R7 jsou H a X1a X2 jsou S, tj. sloučeninu obecného vzorce I-2b (R4,R7=H, X1,X2=S), lze připravit reakcí dithiokarbamátu amonného s esterem halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce VIII.
Reakce se obvykle provádí ve vodě nebo vhodném organickém rozpouštědle nebo v jejich směsi. Příklady vhodných rozpouštědel jsou alkoholy, cellosolvy a aprotická polární organická rozpouštědla.
Reakce se obvykle provádí v rozmezí teplot -10 až °C, výhodně 0 až 30 °C, 0,5 až 50 h.
Reakci lze urychlit průběžným odstraňováním halogenovodíku vznikajícího jako vedlejší produkt vhodnou bází. Příklady bází jsou organické aminy (jako dimethylamin, diethylamin, diisopropylamin, diisopropylethylamin, trimethylamin, triethylamin, piperidin, piperazin, pyrrolidin, morfolin, pyridin, methanolamin a ethanolamin), soli alkalických kovů (jako uhličitan sodný a uhličitan draselný, octan sodný a octan draselný) a podobně.
Vzniklý adiční produkt se dále nechá reagovat s kyselinou (např. chlorovodíkovou) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-2b.
Postup 4
(l-2a>
Od-S, X^-O)
O (kde R1 , R2 , R3 , R6 , R9, Z a Hal mají výše uvedený význam)
Sloučeninu obecného vzorce I, kde R4 a R7 jsou Η, X1 je S a X2 je 0, tj. sloučeninu obecného vzorce I-2a (R4,R7=H, X1=0, X2=S), lze připravit reakcí alkalického thiokyanatanu (jako je thiokyanatan draselný nebo sodný) s esterem halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce VIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII a reakcí této sloučeniny s kyselinou.
Reakce se obvykle provádí ve vhodném organickém rozpouštědle. Příklady vhodných rozpouštědel jsou aprotická polární organická rozpouštědla.
Reakce se obvykle provádí v rozmezí teplot 50 až 150 °C, výhodně 80 až 120 °C, 0,5 až 10 h.
Sloučeninu obecného vzorce XII lze izolovat, nebo se nechá bez izolace dále reagovat s kyselinou za vzniku konečného produktu, sloučeniny obecného vzorce I-2a. Příkladem vhodné kyseliny je kyselina chlorovodíková, reakce se provádí v alkoholu nebo aprotickém polárním organickém rozpouštědle. Vhodná reakční teplota je v rozmezí 50 až 150 °C, výhodně 70 až 100 °C, 0,5 až 50 h.
Postup 5
(kde R1 , R2 , R3, R4 , R6, R8, X1 , X2, Za Hal mají výše uvedený význam).
Sloučeninu obecného vzorce I, kde R7 je H, tj. sloučeninu obecného vzorce 1-2, lze připravit reakcí sloučeniny obecného
vzorce V s halogenovaným pyridinem obecného v zorce VI.
Sloučenina obecného vzorce V je známa, nebo ji lze
syntetizovat postupem popsaným v Ukr. Khim. Zr. (vol . 16,
p.545, 1950) ', J. Med. Chem. ( vol. 34, p.1538, 1991), J.
Prakt. Chem. (vol. 2, 79, p. 253, 1909), J. Prakt. Chem. (vol. 2, 99, p. 56, 1919) a v neprozkoumané japonské patentové publikaci č. 216 882/1984. Sloučeninu obecného vzorce V, kde R8 je vodík, lze v této reakci výhodně použít po zavedení vhodné chránící skupiny (jako je Tr: trityl) na bazický amidický proton známým postupem.
Reakce se obvykle provádí ve v přítomnosti báze.
jsou aprotická polární organická rozpouštědla, ethery a alkoxyalkany. Příklady vhodných hází jsou silné báze jako amidy alkalických kovů (např. amid sodný a amid draselný). Tyto látky jsou voleny podle reaktivity prováděné reakce.
Reakci lze rovněž provádět podle postupu uvedeného v J. Soc. (vol .87, p.
vhodném organickém Příklady vhodných rozpouštědle rozpouštědel
Amer. Chem.
Chem. (vol. 34, p. obecného vzorce
4588, 1965) nebo v J. Med. 1538, 1991). V tomto případě se sloučenina V nechá reagovat s methyluhličitanem hořečnatým v atmosféře inertního plynu (např. dusíku) v aprotickém polárním organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, za vzniku chelátové sloučeniny. Chelát se dále nechá reagovat s halogenovaným pyridinem obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1-2. Tato reakce se obvykle provádí v rozmezí teplot 20 až 150 °C, výhodně 70 až 100 °C. Reakční doba je proměnlivá, podle použitých reagencií, tvorba chelátového komplexu trvá 0,5 až 2 h, reakce s halogenovaným pyridinem trvá 0,5 až 5 h.
Chránící skupinu na thiazolidinovém amidu v poloze 3 sloučeniny obecného vzorce 1-2 lze v některých případech odštěpit známým postupem. Pokud je R8 Tr (trityl), provádí se odštěpení organickou kyselinou jako je trifluoroctová a trichloroctová nebo anorganickou kyselinou, jako je chlorovodíková a sírová. Reakce probíhá bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle např. v etherech, jako jsou tetrahydrofuran a dioxan nebo v halogenovaných rozpouštědlech jako jsou chloroform a dichlormethan, v rozmezí teplot 10 až 50 °C, 0,1 až 5 h.
Postup 6
(I) <fAh>
R2, R3 , R4 , R8, X1, X2, Y a Z mají výše uvedený R11 je vhodná chránící skupina odstupující při např. halogeny chlór, bróm a jód (kde R1 význam, nukleof i lni a aromatické substituci, nebo alifatické sulfonyloxyskupiny p-toluensulfonyloxy, benzensulfonyloxy a methansulfonyloxy).
Ze sloučenin obecného vzorce I lze sloučeninu, kde A je
COCH2 (m=l, Rd,R®=H a Rf a R9 spolu vytvářejí oxoskupinu), připravit ze sloučeniny obecného vzorce X jako je B-COCH2-Hal (Z=B-COCH2, R11=Hal, B a Sloučenina X je známá připravit známým postupem
Hal jsou substituenty popsané výše), a komerčně dostupná, nebo ji lze (např. britská zvěřejněná patentová publikace č. 1 107 677 popisuje sloučeninu v níž B je pyrrol, neprozkoumaná japonská patentová publikace č. 85 372/1986 popisuje sloučeninu v níž B je oxazol nebo thiazol a U.S. patent č. 4 167 626 popisuje sloučeninu v níž B je triazol). Sloučeninu X lze dále připravit halogenací B-COCH3 (např. Bull. Soc. Chin. Fr. , p. 1760, (1973) popisuje sloučeninu v níž B je furan, Tetrahedron, 29(2), p. 413, (1973) popisuje sloučeninu v níž B je thiofen, J. Heterocyclic Chem., 27(5), p. 1209 (1990) popisuje sloučeninu v níž B je pyrrol, Bull. Soc. Chin. Fr., p. 540, (1988), Bull. Soc. Chin. Fr., p. 318, (1987), J. Heterocyclic Chen., 23(1), p.
275 (1986), Arch. Pharn., 316(7), p. 608 (1983) a Synlett., (7), ρ. 483 (1991) popisují sloučeninu v níž B je pyrazol,
J. Heterocyclic Chem., 11(8), p. sloučeninu v níž B je imidazol a 2005 (1976) a Heterocycles, 26(3), sloučeninu v níž B je triazol), příslušný známý halogenační postup (postup neprozkoumaná japonská patentová publikace č.
1723 (1980) popisuje
J. Chem. Soc. C(20), p.
p. 745 (1987) popisují výchozího materiálu pro uvádí např.
372/1986).
X lze dále připravit z B-CO2R' (kde R' je nižší substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl) (např.
Sloučeninu alkyl nebo
Z. Chem., 9(1), p. 22 (1969) a Synth
2537 (1990) popisují sloučeninu kde B je thiofen, Chem., 55(15), p. 4735 (1990) a Chem
Commun., 20(16), p.
J. Org. 17(3),
Pharm. Bull
p.582 (19669) popisují sloučeninu kde B je pyrrol, evropská zveřejněná patentová publikace č. 506 194 popisuje sloučeninu kde B je imidazol a Chem. Ber., 117(3), p. 1194 (1984) sloučeninu kde B je pyrazol nebo triazol) známou oxidací (např. redukce diisobutylaluminium hydridem oxidem manganičitým) získaného produktu popisuje redukční a oxidace převedením postupem (např. postupem uvedeným v
4661 (1972)}.
Sloučeninu obecného vzorce
za vzniku B-CHO a dále
na B-COCH2-Hal příslušným
v Tetrahedron Letters, p.
I lze rovněž připravit
Reakce rozpouštědle rozpouštědel nukleofilní substitucí, reakcí sloučeniny obecného vzorce X s hydroxylovou skupinou v poloze 5 sloučeniny obecného vzorce IX. Do sloučeniny obecného vzorce IX je výhodné zavést chránící skupinu substitucí vodíku R8 vhodnou skupinou (např. Tr: trityl).
se obvykle provádí ve vhodném organickém v přítomnosti báze. Příklady vhodných jsou aprotická polární organická rozpouštědla, ethery, aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, alkoxyalkany, acetonitril a podobně.
Příklady bází jsou organické aminy (jako dimethylamin, diethylamin, diisopropylamin, diisopropylethylamin, trimethylamin, triethylamin, piperidin, piperazin, pyrrolidin, morfolin, pyridin, methanolamin a ethanolamin), alkoxidy kovů (jako methoxid sodný, ethoxid sodný, isopropoxid lithný a t-butoxid draselný), anorganické soli alkalických kovů (jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrid sodný, octan sodný a octan draselný) a amidy alkalických kovů (jako amid sodný). Tyto látky jsou voleny podle reaktivity prováděné reakce.
Reakce se obvykle provádí v rozmezí teplot od -20 °C do bodu varu použitého rozpouštědla, výhodně 20 až 150 °C, 0,5 až
h.
Chránící skupinu z thiazolidinové aminoskupiny v poloze 3 sloučeniny obecného vzorce I lze odštěpit způsobem uvedeným v postupu 5 .
Postup 7
(kde R1, R2, R3, R4, R8 , X1 , X2 , Za Hal mají výše uvedený význam).
- 46 Ze sloučenin obecného vzorce I lze sloučeninu, kde Y je
1-3 (Y=SO2), připravit se sloučeninou obecného obecného vzorce XI lze
SO2, tj. sloučeninu obecného vzorce reakcí sloučeniny obecného vzorce V vzorce XI. Pyridinsulfonylhalogenid připravit alkylací hydroxylové skupiny v poloze 5 5-hydroxy-2-pyridinsulfonové kyseliny (jak je popsáno v J. Chim. Phys. Phys. - Chim. Biol., vol. 79(3), p. 265 (1982) jako výchozí sloučeniny pro známý postup, a dále halogenací produktu alkylace vhodným halogenačním činidlem (např. PCI5 jak je popsáno v Org. 6ynth. Coll., vol. I, p. 84 (1941) a “J. Amer. Chem. Soc., vol. 69, p. 1170 (1947), a SOCI2/DMF, jak je popsáno v “Helv. Chim. Acta., vol. 42, p. 1653 (1959)“).
Reakce se obvykle provádí v atmosféře inertního plynu vhodném organickém rozpouštědle báze. Příklady vhodných rozpouštědel je dusík ve přítomnosti silné jako a v jsou ethery, výhodně tetrahydrofuran. Příklady vhodných bází jsou amidy alkalických kovů (jako LDA: lithium diisopropylamid) alifatické nebo aromatické sloučeniny lithia (jako n-butyl1 ithium, t-butyl1 ithium a fenyllithium). Tyto látky jsou voleny podle reaktivity prováděné reakce.
Reakce se obvykle provádí v rozmezí teplot -100 až 50 °C, výhodně -78 až 20 °C, 0,1 až 10 h.
Meziprodukt použitý při syntéze sloučeniny předkládaného vynálezu lze připravit postupem ilustrovaným níže:
ífP-h) (kde R1 , R2, R3, R6, R1 1 , a Z mají výše uvedený význam).
Ze sloučenin obecného vzorce II lze sloučeninu, kde R6 je vodík, připravit nukleofilní substitucí, reakcí sloučeniny obecného vzorce X s hydroxylovou skupinou v poloze 5 5-hydroxypyridinmethanolu obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce III a oxidací hydroxymethylové skupiny v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce III.
5-Hydroxypyridinmethanoly obecného vzorce IV lze syntetizovat postupem uvedeným v U.S. patentu č. 4 202 901.
Podle tohoto postupu lze 5-hydroxypyridinmethanol připravit oxidací 5-hydroxy-2-pikolinu vhodným oxidačním činidlem (jako je peroxid vodíku v kyselině octové) za vzniku pyridin-N-oxidu, acyloxymethylpyridin (např. anhydridem acyloxymethylpyridinu převedením pyridin-N-oxidu na vhodným anhydridem organické kyseliny kyseliny octové) a hydrolýzou vhodnou kyselinou nebo bází. Dále, methyl-substituovaný produkt lze připravit postupem uvedeným v J. Med. Chem., vol. 20(10), p. 1528 (1977) a J. Med.
35(20), p. 3667 (1992), hydroxy-substituovaný připravit postupem uvedeným v Bull. Chem. Sci.
Chem., vol produkt lze Jpn., vol
52(1), p.
107 (1979) bromnebo chlor-substituovaný produkt lze připravit postupem uvedeným v U.S. patentu č. 4 025 333 a J. Med. Chem,, vol. 17(2), p.
172 (1974).
Krok přípravy sloučeniny obecného vzorce III lze provádět ve stejných podmínkách jak je uvedeno v postupu 6.
Krok přípravy sloučeniny obecného vzorce II lze provést vhodným oxidačním činidlem (jako oxid manganičitý, PCC: pyridiniumchlorchromát, PDC: pyridinium dichromát, DDQ:
dichlordikyanobenzochinon, chloranil, Swernovo oxidační činidlo: oxalylchlorid-dimethylsulfoxid-terciární amin a komplex oxidu sírového a pyridinu).
Dále lze sloučeninu obecného vzorce II připravit nukleofilní substitucí, reakcí sloučeniny obecného vzorce X s hydroxylovou skupinou v poloze 5 hydroxypyridinaldehydu obecného vzorce XIII. Hydroxypyridinaldehyd obecného vzorce XIII lze připravit postupem uvedeným v neprozkoumané japonské patentové publikaci č. 273 659/1990, nebo oxidací hydroxymethylové skupiny sloučeniny obecného vzorce IV vhodným známým činidlem jako je PCC (pyridinium chlorchromát). Krok přípravy sloučeniny obecného vzorce II se provádí reakcí reakčních složek ve vhodném organickém rozpouštědle nebo v přítomnosti báze. Příklady rozpouštědel jsou aprotická polární organická rozpouštědla, ethery, aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, alkoxyalkany a acetonitril, výhodný je dimethylformamid (DMF). Příklady bází jsou organické aminy (jako dimethylamin, diethylamin, diisopropylamin, diisopropylethylamin, trimethylamin, triethylamin, piperidin, piperazin, pyrrolidin, morfolin, pyridin, methanolamin, ethanolamín, Acid Captor H (látka zachycující kyseliny): 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on a Acid Captor 9M: 9-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on) a anorganické soli alkalických kovů (jako hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrid sodný, octan sodný a octan draselný) výhodné jsou diisopropylethylamin, Acid Captor 9M a hydrogenuhličitan sodný. Tyto látky jsou voleny podle reaktivity prováděné reakce.
Reakce se obvykle provádí v rozmezí teplot -10 - 100 °C, výhodně 0 až 50 °C, 0,5 až 5 h.
Sloučeninu obecného vzorce II (R6=H), připravenou výše uvedeným postupem, lze dále převést na sloučeninu obecného vzorce II (R6^H) alkylací formylové skupiny vhodným alkylačním činidlem známým postupem.
Reakci lze provést diazomethanem jak je popsáno v Tetrahedron Letters, p. 955 (1963) a Chem. Ber., vol. 40, p. 479 (1907), postupem s halogenovaným alkylem jak je popsáno v Synth. Commun., vol. 14(8), p. 743 (1984) nebo postupem s alkyllithiem jak je popsáno v J. Org. Chem., vol. 30, p. 226 (1965) .
(Vlil) (kde R1, R2, R3 , R6 , R9 , Z a Hal mají výše uvedený význam a R10 je OR9 (R9 má výše uvedený význam) nebo Cí-C3. alkyl jako je methyl, ethyl, n-propyl a i-propyl).
Ester halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce VIII lze připravit známým postupem, reakcí halogenmethylpyridinu s esterem kyseliny malonové nebo s nižším esterem acyloctové kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII a halogenací produktu.
Halogenmethylpyridin obecného vzorce VI lze připravit postupem popsaným v Bull. Pol. Acad. Sci. Chem., vol. 38, No. 1-12, p. 17 (1990). Halogenmethylpyridin obecného vzorce VI lze tedy připravit halogenací acyloxymethylpyridinu, popsanou u syntézy sloučenin obecného vzorce III nebo IV, vhodným halgenačním činidlem (jako je thionyl halogenid, fosforoxyhalogenid, halogenid fosforitý, halogenid fosforečný, kyselina chlorovodíková a bromovodíková). Dále lze halogenmethylpyridin obecného vzorce VI připravit halogenací pyridin-N-oxidu fosforoxyhalogenidem, benzensulfonylhalogenidem nebo p-toluensulfonylhalogenidem, postupem uvedeným v U.S. patentu č. 5 202 321, J. Org. Chem., vol. 27, p. 3856 (1962), nebo J. Org. Chem., vol. 38, p. 927 (1973) .
Ze sloučenin obecného vzorce VII lze sloučeninu, kde R10 je C1-C3. alkyl, připravit reakcí halogenmethylpyridinu obecného vzorce VI s nižším esterem acyloctové kyseliny (jako je acetoctan methylnatý a acetoctan ethylnatý, v přítomnosti vhodné báze (jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, amid sodný, amid draselný, diisopropylamid, butyllithium, kovový sodík a uhličitan draselný) postupem uvedeným v J. Amer. Chem. Soc., vol. 64, p. 435 (1942).
Ze sloučenin obecného vzorce VII lze sloučeninu, kde R1 0 je OR9, připravit reakcí halogenmethylpyridinu obecného vzorce VI s esterem malonové kyseliny jako je diethylmalonát a dibutylmalonát v přítomnosti vhodné báze, jak bylo uvedeno výše, postupem podle J. Amer. Chem. Soc., vol. 74, p. 83± (1952) a Org. Synth. Coli., vol. 3, p. 705 (1955).
Syntéza sloučeniny obecného vzorce VIII se provádí s vuyžitím vhodného halogenačního činidla (jako je bróm a N-chlorsukcinimid) v přítomnosti báze (jako hydroxid sodný, methoxid sodný a uhličitan draselný) podle postupu popsaného v J. Amer. Chem. Cw., vol. 71, p. 3107 (1949) a Tetrahedron Lettprs, vol. 28, p. 5505 (1987).
Sloučeninu obecného vzorce VIII lze rovněž připravit reakcí halogenmethylpyridinu obecného vzorce VI s esterem diazooctové kyseliny v přítomnosti měděného katalyzátoru podle postupu popsaného v Zur. Russ. Fiz-Chim., vol 21, p. 851 (1951).
(kde R1, R2 , R3 , R8, R8 , X1, X2 a Z mají výše uvedený význam).
Sloučeninu obecného vzorce 1-1 (kde R4 a R7 spolu vytvářejí vazbu), připravenou podle postupu uvedeného výše, lze převést na sloučeninu obecného vzorce 1-2 (R4,R7=H) redukcí dvojné vazby mezi pyridinovým a thiazolidinovým kruhem (např. katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru, např. vhodné komplexní sloučeniny kov-vodík nebo hořečnatého či sodného amalgamu v methanolu).
Katalytická hydrogenace se obvykle provádí v alkoholech, cellosolvech, aprotických polárních organických rozpouštědlech, etherech, alkoxyalkanech, esterech nižších alifatických kyselin nebo v nižších alifatických kyselinách, výhodně v methanolu, ethanolu, methoxyethanolu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, octanu ethylnatém nebo kyselině octové, výhodně samotných nebo ve směsi.
Příklady katalyzátorů jsou palladiová čerň, palladium na uhlíku a oxid platiničitý. Reakce se provádí při laboratorní teplotě za normálního tlaku, nebo je výhodné ji provést při zvýšené teplotě i zvýšeném tlaku, podle reaktivity prováděné reakce.
Redukce komplexní sloučeninou kov-vodík se provádí borohydridem sodným, borohydridem draselným, borohydridem lithným, borohydridem tetramethylamonným nebo borohydridem zinečnatým v aprotickém polárním organickém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C, výhodně 0 až 30 °C. Vznik nežádoucích vedlejších produktů hydrogenace lze omezit sloučeninou kobaltu jako C0CI2, C0CI3 nebo Co(OAc)2 v přítomnosti ligandů jako dimethylglyoxim, 2,2'-bipyridyl nebo 1,10-fenantrolin (viz WO93/13 095).
(kde R1, R2, R3, R4, R6, R8, X1, X2 a Z mají výše uvedený význam).
Sloučeninu obecného vzorce 1-2 (R4,R7=H) lze převést na sloučeninu obecného vzorce 1-2 (R4£H, R7=H) alkylací vodíku v poloze 5 thiazolidinu vhodným alkylačním činidlem (jako jsou alkylhalogenid včetně methyljodidu nebo ethyljodidu, alkylsulfát včetně dimethylsulfátu nebo diethylsulfátu a estery alifatických nebo aromatických kyselin včetně methyltosylátu nebo methylmesylátu) podle známých postupů.
Reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle v přítomnosti báze. Příklady rozpouštědel jsou aprotická polární organická rozpouštědla, ethery, alkoxyalkany a podobně, zvláště výhodný je tetrahydrofuran a dimethoxyethan. Příklady bází jsou amidy alkalických kovů (jako lithium diisopropylamid (LDA) a amid draselný) a alifatické či aromatické sloučeniny lithia (jako n-butyllithium, t-butyllithium a fanyllithium). Tyto látky jsou voleny podle reaktivity prováděné reakce.
Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí -20 až 100 °C, výhodně -10 až 30 °C, 0,1 až 10 h.
(kde R1 , R2, R3, R8 a Z mají výše uvedený význam).
Sloučeninu obecného vzorce I-2e (X1=S, X2=NH) lze převést na sloučeninu obecného vzorce I-2a (X1=S, X2=0) hydrolýzou iminoskupiny v poloze 2 thiazolidinu známým postupem.
se obvykle provádí ve v přítomnosti vody nebo jsou alkoholy, cellosolvy, vhodném organickém kyseliny. Příklady aprotická polární
Reakce rozpouštědle rozpouštědel organická rozpouštědla, ethery, alkoxyalkany a podobně, zvláště výhodné jsou methanol, ethanol, methoxyethanol, sulfolan, dioxan a dimethoxyethan. Příklady kyselin jsou anorganické kyseliny (jako kyselina chlorovodíková, sírová a bromovodíková). Tyto látky jsou voleny podle reaktivity prováděné reakce.
Reakce se obvykle provádí v rozmezí teplot od 50 °C do bodu varu použitého rozpouštědla, výhodně 80 až 150 °C, 0,5 až 30 h.
(kde R1, R2, R3, Y a Z mají výše uvedený význam).
Sloučeninu obecného vzorce Ic (X1=0, X2=S) lze převést na sloučeninu obecného vzorce Id (X1=0, X2=0) oxidací thioxoskupiny v poloze 2 thiazolidinu známým postupem.
Reakce se obvykle provádí vhodným oxidačním činidlem (jako jsou peroxid vodíku, organické peroxidy včetně kyseliny peroctové, perbenzoové, metachlorperbenzoové, monopermaleinové, monoperftalové a podobně, rtufnatý iont, bróm, chlór a kyselina meta-perjodistá), obvykle ve vodě nebo aprotických polárních organických rozpouštědlech (jako jsou dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, tetramethylmočovina, sulfolan a N,N'-dimethylimidazolidinon), v etherech (jako jsou tetrahydrofuran a dioxan) a alkoxyalkanech (např. dimethoxyethan a diethoxyethan). Tyto látky jsou voleny podle reaktivity prováděné reakce a jsou používány samotné nebo ve směsích.
Reakce se obvykle provádí v rozmezí teplot od 0 °C do bodu varu použitého rozpouštědla, výhodně 20 až 100 °C, 0,5 až 30 h.
Sloučeninu obecného vzorce I lze převést na odpovídající N-oxid oxidací dusíkového atomu pyridinového kruhu vhodným oxidačním činidlem známým postupem. Příklady použitelných oxidačních činidel jsou peroxid vodíku (použitý v kyselině octové nebo trifluoroctové při teplotě 0 až
100 °C, výhodně 50 až 80 °C, 1 až 20 h, výhodně 3 až 10 h, případně v přítomnosti katalytického množství kyseliny sírové k urychlení reakce) kyselina peroctová (použitá ve vodě nebo kyselině octové, případně v organickém rozpouštědle jako je ethylnatý, až 10 h, při teplotě 0 až výhodně 3 až 5 h), metachlorperbenzoová (použitá je chloroform nebo benzen, při až 30 °C, 0,1 až 3 h, případně tetrahydrofuran nebo octan 100 °C, výhodně 40 až 80 °C, kyselina perbenzoové nebo v organickém rozpouštědle jako teplotě 0 až 50 °C, výhodně 10 až 2 týdny) a kyselina monopermaleinová nebo monoperftalová (použitá v organickém rozpouštědle jako je chloroform nebo ethanol, při teplotě -10 až 50 °C, výhodně 0 až 30 °C, 0,5 až 50 h, výhodně 1 až 10 h). Uvedená oxidační činidla lze použít ve směsi. N-oxidy lze opět převést na odpovídající pyridiny redukcí dusíkového atomu pyridinového kruhu vhodným redukčním činidlem známými postupy. Příklady použitelných redukčních činidel jsou činidlo pro katalytickou hydrogenaci (použité v organickém rozpouštědle jako je kyselina octová, anhydrid kyseliny octové, methanol nebo ethanol, případně jejich směs, při teplotě 0 až 100 °C, výhodně 10 až 70 °C, při tlaku v rozmezí atmosférického tlaku až 30.3975 χ 105 Pa, výhodně v rozmezí atmosférického tlaku až 10,132 5 χ 105 Pa, v přítomnosti katalyzátoru jako je Raney nikl, Urushibara nikl, palladium na uhlíku nebo oxid platiničitý), železo (použité v kyselině octové, při teplotě 50 až 100 °C, výhodně až 80 °C, 0,5 až v kyselině octové, kyseliny množství fosforečný rozpouštědle h, výhodně 1 až 2 h), zinek (použitý případně v přítomnosti katalytického sírové), chlorid fosforitý, chlorid a bromid fosforitý (použité v organickém jako je chloroform nebo octan ethylnatý, při teplotě 0 až 100 °C, výhodně 20 až 80 °C, 0,5 až 5 h, výhodně 1 až 3 h), triethylfosfin, trifenylfosfin a triethylfosfit (použité v organickém rozpouštědle jako je octan ethylnatý, při teplotě 150 až 300 °C, 0,5 až 10 h), síra a oxid siřičitý (použité v organickém rozpouštědle jako je benzén nebo chlorbenzen, při teplotě 150 až 200 °C, 0,5 až 30 h).
Výše uvedené sloučeniny II, III, IV, VI, VII, VIII, IX a X jsou nové a jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu.
Následující tbulky 1 až 16 ilustrují příklady sloučenin obecných vzorců 1-1, 1-2 a 1-3 předkládaného vynálezu.
Pyridin-N-oxidy, připravené oxidací dusíkového pyridinového kruhu a soli odvozené od bazického thiazolidinového kruhu známými postupy, jsou sloučeninami předkládaného vynálezu.
atomu dusíku rovněž
- 61 Tabulka t
Y R4 X1 X2
-C(Me) = vazba .& R7 S 0
-ch2- Me S 0
-CH(Me)- H S 0
-CH(Me)- Me s 0
-S02- H s 0
-so2- Me s 0
-CH = 7 vazba s R s 0
-CH = 'vazba s R7 s s
-CH = vazba, a R7 0 s
-CH = vazba. a. R7 0 0
-CH = vazba s R7 s NH
-ch2- H s 0
-ch2- H s s
-ch2- H 0 s
-ch2- H 0 0
-ch2- H s NH
7f M -MM
R1 R2 R3 Y R4 X1 X2
H Cl H -CH = vazba s R7 S 0
Br H Br -CH = vazba· s R7 S 0
I H H -CH = vazba sR7 S 0
H OMe H -CH = vazba š R7 S 0
OMe H H -CH = vazba á R7 s 0
H Me H -CH = vazhaks R7 s 0
Me H H -CH = \,v;azba s R7 s 0
H H Me -CH = vazba s r7 s 0
H OH H -CH = vazbaitt R7 s 0
OH H H -CH = vazba s. R7 . s 0
H Cl H -ch2- Η . s 0
Br H Br -ch2- H s 0
H OMe H -ch2- H s 0
OMe H H -ch2- H s 0
H Me H -ch2- H s 0
Me H H -ch2- H s 0
H H Me -ch2- H s 0
H OH H -ch2- H s 0
OH H H -ch2- H s 0
- 63 Tabulka 3 ϊ
-CH2-CH(Me)-C(Me2)~
-CH2CH2-CH2CH(Me)~ -CH2C(Me2)-.· -COCH2-COCH(Me)-COC(Me2)-CH(OH)CH2-CH(OH)CH(Me)-CH(OH)C(Me2)-CH=CH-CH = CH(Me)-ChC- 64 · >7
Tabulka 4
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N c 0 c Ph H
c N c 0 c Ph Me
c N c 0 c Ph Et
c N c 0 c Ph n-Hex
c N c 0 c Ph c-Pr
c N c 0 c Ph c-Hex
c N c 0 c Ph OH
c N c 0 c Ph CH2OH
c N c 0 c Ph OMé
c N c 0 c Ph SMe
c N c 0 c Ph Cl
c N c 0 c Ph cf3
c N c 0 c Ph Ph
c N c 0 c H H
c N c 0 c H Me
c N c 0 c H Et
c N c 0 c H n-Hex
c N c 0 c H . c-Pr
c N c 0 c H c-Hex
c N c 0 c H OH
c N c 0 c H CH2OH
c N c 0 c H OMe
c N c 0 c H SMe
c N c 0 c H Cl
c N c 0 c H cf3
c N c 0 c H Ph
c N c 0 c Me H
c N c 0 c Me Me
c . N c 0 c Me Et
c N c 0 c Me n-Hex
c N c 0 c Me c-Pr
c N c 0 c Me c-Hex
c N c 0 c Me OH
c N c 0 c Me ch2oh
c N c 0 c Me OMe
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C 0 c Me SMe
c N C 0 c Me Cl
c N c 0 c Me cf3
c N c 0 c Me Ph
c N c 0 c Et H
c N c 0 c Et Me
c N c 0 c Et Et
c N c 0 c Et n-Hex
c N c 0 c Et c-Pr
c N c 0 c Et c-Hex
c N c 0 c Et OH
c N c 0 c Et CH2OH
c N c 0 c Et OMe
c N c 0 c Et SMe
c N c 0 c Et Cl
c N c 0 c Et cf3
c N c 0 c Et Ph
c N c 0 c n-Pr H
c N c 0 c n-Pr Me
c N c 0 c n-Pr Et
c N c 0 c n-Pr n-Hex
c N c 0 c n-Pr c-Pr
c N c 0 c n-Pr c-Hex
c N c 0 c n-Pr OH
c N c 0 c n-Pr CH2OH
c N c 0 c n-Pr OMe
c N c 0 c n-Pr SMe
c N c 0 c n-Pr Cl
c N c 0 c n-Pr cf3
c N c 0 c n-Pr Ph
c N c 0 c n-Hex H
c N c 0 c n-Hex Me
c N c 0 c n-Hex Et
c N c 0 c n-Hex n-Hex
c N c 0 c n-Hex c-Pr
c N c 0 c n-Hex c-Hex
c N c 0 c n-Hex OH
c N c 0 c n-Hex CH2OH
c ' N c 0 c n-Hex OMe
c N c 0 c n-Hex SMe
c N c 0 c n-Hex Cl
c N c 0 c n-Hex cf3
c N c 0 c n-Hex Ph
c N c 0 c i-Pr H
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C 0 c i-Pr Me
c N C 0 c i-Pr Et
c N C 0 c i-Pr n-Hex
c N C 0 c i-Pr c-Pr
c N C 0 c i-Pr c-Hex
c N C 0 c i-Pr OH
c N C 0 c i-Pr ch2oh
c N C 0 c i-Pr OMe
c N C 0 c i-Pr SMe
c N C 0 c i-Pr Cl
c N C 0 c i-Pr cf3
c N C 0 c i-Pr Ph
c N C 0 c t-B u H
c N C 0 c t-B u Me
c N C 0 c t-Bu Et
c N c 0 c t-Bu n-Hex
c N c 0 c t-Bu c-Pr
c N c 0 c t-Bu c-Hex
c N c 0 c t-Bu OH
c N c 0 c t-Bu CH2OH
c N c 0 c t-Bu OMe
c N c 0 c t-Bu SMe
c N c 0 c t-Bu Cl
c N c 0 c t-Bu cf3
c N c 0 c t-Bu Ph
c N c 0 c c-Hex H
c N c 0 c c-Hex Me
c N c 0 c c-Hex Et
c N c 0 c c-Hex n-Hex
c N c 0 c c-Hex c-Pr
c N c 0 c c-Hex c-Hex
c N c 0 c c-Hex OH
c N c 0 c c-Hex ch2oh
c N c 0 c c-Hex OMe
c N c 0 c c-Hex SMe
c N c 0 c c-Hex Cl
c N c 0 c c-Hex cf3
c N c 0 c c-Hex Ph
c' N c 0 c 3-c-hexenyl H
c N c 0 c 3-c-hexenyl Me
c N c 0 c 3-c-hexenyl Et
c N c 0 c 3-c-hexenyl n-Hex
c N c 0 c 3-c-hexenyl c-Pr
c N c 0 c 3-c-hexenyl c-Hex
w* w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N c 0 c 3-c-hexeny 1 OH
c N c 0 c 3-c-hexenyl ch2oh
c N c 0 c 3-c-hexenyl OMe
c N c 0 c 3-c-hexenyl SMe
c N c 0 c 3-c-hexenyl Cl
c N c 0 c 3-c-hexenyl cf3
c N c 0 c 3-c-hexenyl Ph
c N c 0 c ch2oh H
c N c 0 c ch2oh Me
c N c 0 c ch2oh Et
c N c 0 c ch2oh n-Hex
c N c 0 c ch2oh c-Pr
c N c 0 c ch2oh c-Hex
c N c 0 c ch2oh OH
c N c 0 c ch2oh ch2oh
c N c 0 c ch2oh OMe
c N c 0 c ch2oh SMe
c N c 0 c ch2oh Cl
c N c 0 c ch2oh cf3
c N c 0 c ch2oh Ph
c N c 0 c CH2Ph H
c N c 0 c CH2Ph Me
c N c 0 c CH2Ph Et
c N c 0 c CH2Ph n-Hex
c N c 0 c CH2Ph c-Pr
c N c 0 c CH2Ph c-Hex
c N c 0 c CH2Ph OH
c N c 0 c CH2Ph ch2oh
c N c 0 c CH2Ph OMe
c N c 0 c CH2Ph SMe
c N c 0 c CH2Ph Cl
c N c 0 c CH2Ph cf3
c N c 0 c CH2Ph Ph
c N c 0 c a -naphthyl Η
c N c 0 c a -naphthyl Me
c N c 0 c a -naphthyl Et
c N c 0 c a -naphthyl n-Hex
c N c 0 c a -naphthyl c-Pr
c N c 0 c a -naphthyl c-Hex
c N c 0 c a -naphthyl OH
c N c 0 c a -naphthyl ch2oh
c N c 0 c a -naphthyl OMe
c N c 0 c a -naphthyl SMe
c N c 0 c a -naphthyl Cl
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C 0 c a -naphthyl cf3
c N c 0 c a -naphthyl Ph
c N c 0 c β -naphthyl H
c N c 0 c β -naphthyl Me
c N c 0 c β -naphthyl Et
c N c 0 c β -naphthyl n-Hex
c N c 0 c β -naphthyl c-Pr
c N c 0 c β -naphthyl c-Hex
c N c 0 c β -naphthyl OH
c N c 0 c β -naphthyl ch2oh
c N c 0 c β -naphthyl OMe
c N c 0 c β -naphthyl SMe
c N c 0 c β -naphthyl Cl
c N c 0 c β -naphthyl cf3
c N c 0 c β -naphthyl Ph
c N c 0 c 2-pyridyl H
c N c 0 c 2-pyridyl Me
c N c 0 c 2-pyridyl Et
c N c 0 c 2-pyridyl n-Hex
c N c 0 c 2-pyridyl c-Pr
c N c 0 c 2-pyridyl c-Hex
c N c 0 c 2-pyridyl OH
c N c 0 c 2-pyridyl ch2oh
c N c 0 c 2-pyridyl OMe
c N c 0 c 2-pyridyl SMe
c N c 0 c 2-pyridyl Cl
c N c 0 c 2-pyridyl cf3
c N c 0 c 2-pyridyl Ph
c N c 0 c 3-pyridyl H
c N c 0 c 3-pyridyl Me
c N c 0 c 3-pyridyl Et
c N c 0 c 3-pyridyl n-Hex
c N c 0 c 3-pyridyl c-Pr
c N c 0 c 3-pyridyl c-Hex
c N c 0 c 3-pyridyl OH
c N c 0 c 3-pyridyl ch2oh
c N c 0 c 3-pyridyl OMe
c . N c 0 c 3-pyridyl SMe
c N c 0 c 3-pyridyl Cl
c N c 0 c 3-pyridyl cf3
c N c 0 c 3-pyridyl Ph
c N c 0 c 4-pyridyl H
c N c 0 c 4-pyridyl Me
c N c 0 c 4-pyridyl Et
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C 0 c 4-pyridyl n-Hex
c N c 0 c 4-pyridyl c-Pr
c N c 0 c 4-pyridyl c-Hex
c N c 0 c 4-pyridyl OH
c N c 0 c 4-pyridyl ch2oh
c N c 0 c 4-pyridyl OMe
c N c 0 c 4-pyridyl SMe
c N c 0 c 4-pyridyl Cl
c N c 0 c 4-pyridyl cf3
c N c 0 c 4-pyridyl Ph
c N c 0 c 2-furanyl H
c N c 0 c 2-furanyl Me
c N c 0 c 2-furanyl Et
c N G 0 c 2-furanyl n-Hex
c N c 0 c 2-furanyl c-Pr
c N c 0 c 2-furanyl c-Hex
c N c 0 c 2-furanyl OH
c N c 0 c 2-furanyl CH2OH
c N c 0 c 2-furanyl OMe
c N c 0 c 2-furanyl SMe
c N c 0 c 2-furanyl Cl
c N c 0 c 2-furanyl cf3
c N c 0 c 2-furanyl Ph
c N c 0 c 2-thienyl H
c N c 0 c 2-thienyl Me
c N c 0 c 2-thienyl Et
c N c 0 c 2-thienyl n-Hex
c N c 0 c 2-thienyl c-Pr
c N c 0 c 2-thienyl c-Hex
c N c 0 c 2-thienyl OH
c N c 0 c 2-thienyl CH2OH
c N c 0 c 2-thienyl OMe
c N c 0 c 2-thienyl SMe
c N c 0 c 2-thienyl Cl
c N c 0 c 2-thienyl cf3
c N c 0 c 2-thienyl Ph
c N c 0 c 2-tolyl H
c N c 0 c 2-tolyl Me
c N c 0 c 2-tolyl Et
c N c 0 c 2-tolyl n-Hex
' c N c 0 c 2-tolyl c-Pr
c N c 0 c 2-tolyl c-Hex
c N c 0 c 2-tolyl OH
c N c 0 c 2-tolyl ch2oh
w1 w2 W3 w4 ws R* Rb
c N C 0 c 2-tolyl OMe
c N C 0 c 2-tolyl SMe
c N C 0 c 2-tolyl Cl
c N C 0 c 2-tolyl cf3
c N C 0 c 2-tolyl Ph
c N C 0 c 3-tolyl H
c N C 0 c 3-toIyl Me
c N C 0 c 3-tolyl Et
c N C 0 e 3-tolyl n-Hex
c N c 0 c 3-tolyl c-Pr
c N c 0 c 3-tolyl c-Hex
c N c 0 c 3-tolyl OH
c N c 0 c 3-tolyl CH2OH
c N c 0 c 3-tolyl OMe
c N c 0 c 3-tolyl SMe
c N c 0 c 3-tolyl Cl
c N c 0 c 3-tolyl cf3
c N c 0 c 3-tolyl Ph
c N c 0 c 4-tolyl H
c N c 0 c 4-tolyl Me
c N c 0 c 4-tolyl Et
c N c 0 c 4-tolyl n-Hex
c N c 0 c 4-tolyl c-Pr
c N c 0 c 4-tolyl c-Hex
c N c 0 c 4-tolyl OH
c N c 0 c 4-tolyl CH2OH
c N c 0 c 4-tolyl OMe
c N c 0 c 4-tolyl SMe
c N c 0 c 4-tolyl Cl
c N c 0 c 4-tolyl gf3
c N c 0 c 4-tolyl Ph
c N c 0 c P h-2,3 -Me2 H
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 Me
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 Et
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 n-Hex
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 c-Pr
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 c-Hex
c. N c 0 c Ph-2,3-Me2 OH
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 CH2OH
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 OMe
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 SMe
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 Cl
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 cf3
c N c 0 c Ph-2,3-Me2 Ph
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 H
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 Me
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 Et
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 n-Hex
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 c-Pr
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 c-Hex
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 OH
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 CH2OH
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 OMe
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 SMe
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 Cl
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 CF,
c N C 0 c Ph-3,4-Me2 Ph
c N C 0 c Ph-3,5-Me2 H
c N C 0 c Ph-3,5-Me2 Me
c N C 0 c Ph-3,5-Me2 Et
c N c 0 c Ph-3,5-Me2 n-Hex
c N c 0 c Ph-3,5-Me2 c-Pr
c N c 0 c Ph-3,5-Me2 c-Hex
c N c 0 c Ph-3,5-Me2 OH
c N c 0 c Ph-3,5-Me2 ch2oh
c N c 0 c Ph-3,5-Me2 OMe
c N c 0 c Ph-3,5-Me2 SMe
c N c 0 c Ph-3,5-Me2 Cl
c N c 0 c Ph-3,5-Me2 cf3
c N c 0 c Ph-3,5-Me2 Ph
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 H
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 Me
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 Et
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 n-Hex
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 c-Pr
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 c-Hex
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 OH
c N c 0 c Ph-2,6- Me2 CH2OH
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 OMe
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 SMe
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 Cl
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 cf3
c N c 0 c Ph-2,6-Me2 Ph
c N c 0 c Ph-2-Cl H
' c N c 0 c Ph-2-Cl Me
c N c 0 c Ph-2-Cl Et
c N c 0 c Ph-2-Cl n-Hex
c N c 0 c Ph-2-Cl c-Pr
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C 0 c Ph-2-Cl c-Hex
c N c 0 c Ph-2-Cl OH
c N c 0 c Ph-2-Cl CH2OH
c N c 0 c Ph-2-Cl OMe
c N c 0 c Ph-2-Cl SMe
c N c 0 c Ph-2-Cl Cl
c N c 0 c Ph-2-Cl cf3
c N c 0 c Ph-2-Cl Ph
c N c 0 c Ph-3-Cl H
c N c 0 c Ph-3-Cl Me
c N c 0 c Ph-3-Cl Et
c N c 0 c Ph-3-Cl n-Hex
c N c 0 c Ph-3-Cl c-Pr
c N c 0 c Ph-3-Cl c-Hex
c N c 0 c Ph-3-Cl OH
c N c 0 c Ph-3-Gl CH2OH
c N c 0 c Ph-3-Cl OMe
c N c 0 c Ph-3-Cl SMe
c N c 0 c Ph-3-Cl Cl
c N c 0 c Ph-3-Cl cf3
c N c 0 c Ph-3-Cl Ph
c N c 0 c Ph-4-Cl H
c N c 0 c Ph-4-Cl Me
c N c 0 c Ph-4-Cl Et
c N c 0 c Ph-4-Cl n-Hex
c N c 0 c Ph-4-Cl c-Pr
c N c 0 c Ph-4-Cl c-Hex
c N c 0 c Ph-4-Cl OH
c N c 0 c Ph-4-Cl CH2OH
c N c 0 c Ph-4-Cl OMe
c N c 0 c Ph-4-Cl SMe
c N c 0 c Ph-4-Cl Cl
c N c 0 c Ph-4-Cl cf3
c N c 0 c Ph-4-Cl Ph
c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 H
c N c 0 c Ph-3.4-Cl2 Me
c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 Et
c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 n-Hex
c N c 0 c Ph-3,4-CI2 c-Pr
c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 c-Hex
c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 OH
c N c 0 c Ph-3.4-Cl2 ch2oh
c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 OMe
c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 SMe
w1 w2 W3 w4 w5 R* Rb
c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 Cl
c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 CF3
c N c 0 c Ph-3,4-Cl2 Ph
c N c 0 c Ph-4-F H
c N c 0 c Ph-4-F Me
c N c 0 c Ph-4-F Et
c N c 0 c Ph-4-F n-Hex
c N c 0 c Ph-4-F c-Pr
c N c 0 c Ph-4-F c-Hex
c N c 0 c Ph-4-F OH
c N c 0 c Ph-4-F CH2OH
c N c 0 c Ph-4-F OMe
c N c 0 c Ph-4-F SMe
c N c 0 c Ph-4-F Cl
c N c 0 c Ph-4-F cf3
c N c 0 c Ph-4-F Ph
c N c 0 c Ph-4-Br H
c N c 0 c Ph-4-Br Me
c N c 0 c Ph-4-Br Et
c N c 0 c Ph-4-Br n-Hex
c N c 0 c Ph-4-Br c-Pr
c N c 0 c Ph-4-Br c-Hex
c N c 0 c Ph-4-Br OH
c N c 0 c Ph-4-Br ch2oh
c N c 0 c Ph-4-Br OMe
c N c 0 c Ph-4-Br SMe
c N c 0 c Ph-4-Br Cl
c N c 0 c Ph-4-Br cf3
c N c 0 c Ph-4-Br Ph
c N c 0 c Ph-2-OMe Η
c N c 0 c Ph-2-OMe Me
c N c 0 c Ph-2-OMe Et
c N c 0 c Ph-2-OMe n-Hex
c N c 0 c Ph-2-OMe c-Pr
c N c 0 c Ph-2-OMe c-Hex
c N c 0 c Ph-2-OMe OH
c N c 0 c Ph-2-OMe ch2oh
c N c 0 G Ph-2-OMe OMe
c' N c 0 c Ph-2-OMe SMe
c N c 0 c Ph-2-OMe Cl
c N c 0 c Ph-2-OMe cf3
c N c 0 c Ph-2-OMe Ph
c N c 0 c Ph-3-OMe Η
c N c 0 c Ph-3-OMe Me
wl w2 W3 w4 w5 R* Rb
c N C 0 c Ph-3-OMe Et
c N C 0 c Ph-3-OMe n-Hex
c N C 0 c Ph-3-OMe c-Pr
c N C 0 c Ph-3-OMe c-Hex
c N C 0 c Ph-3-OMe OH
c N C 0 c Ph-3-OMe ch2oh
c N C 0 c Ph-3-OMe OMe
c N C 0 c Ph-3-OMe SMe
c N C 0 c Ph-3-OMe Cl
c N C 0 c Ph-3-OMe cf3
c N C 0 c Ph-3-OMe Ph
c N C 0 c Ph-4-OMe H
c N C 0 c Ph-4-OMe Me
c N C 0 c Ph-4-OMe Et
c N C 0 c Ph-4-OMe n-Hex
c N C 0 c Ph-4-O.M.e c-Pr
c N C 0 c Ph-4-OMe c-Hex
c N C 0 c Ph-4-OMe OH
c N c 0 c Ph-4-OMe CH2OH
c N c 0 c Ph-4-OMe OMe
c N c 0 c Ph-4-OMe SMe
c N c 0 c Ph-4-OMe Cl
c N c 0 c Ph-4-OMe cf3
c N c 0 c Ph-4-OMe Ph
c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 H
c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 Me
c N c 0 c Ph-3.4-(OMe)2 Et
c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 n-Hex
c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 c-Pr
c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 c-Hex
c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 OH
c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 CH2OH
c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 OMe
c N c 0 c Ph-3.4-(OMe)2 SMe
c N c 0 c Ph-3,4-(OMe)2 Cl
c N c 0 c Ph-3.4-(OMe)2 cf3
c N c 0 c Ph-3.4-(OMe)2 Ph
c N c 0 c Ph-2-OH H
ď N c 0 c Ph-2-OH Me
c N c 0 c Ph-2-OH Et
c N c 0 c Ph-2-OH n-Hex
c N c 0 c Ph-2-OH c-Pr
c N c 0 c Ph-2-OH c-Hex
c N c 0 'C Ph-2-OH OH
w1 w2 W3 w4 w5 R* Rb
c N C 0 c Ph-2-OH ch2oh
c N C 0 c Ph-2-OH OMe
c N C 0 c Ph-2-OH SMe
c N C 0 c Ph-2-OH Cl
c N C 0 c Ph-2-OH cf3
c N C 0 c Ph-2-OH Ph
c N c 0 c Ph-3-OH H
c N c 0 c Ph-3-OH Me
c N c 0 c Ph-3-OH Et
c N c 0 c Ph-3-OH n-Hex
c N c 0 c Ph-3-OH c-Pr
c N c 0 c Ph-3-OH c-Hex
c N c 0 c Ph-3-OH OH
c N c 0 c Ph-3-OH ch2oh
c N c 0 c Ph-3-OH OMe
c N c 0 c Ph-3.0H SMe
c N c 0 c Ph-3-OH Cl
c N c 0 c Ph-3-OH cf3
c N c 0 c Ph-3-OH Ph
c N c 0 c Ph-4-OH H
c N c 0 c Ph-4-OH Me
c N c 0 c Ph-4-OH Et
c N c 0 c Ph-4-OH n-Hex
c N c 0 c Ph-4-OH c-Pr
c N c 0 c Ph-4-OH c-Hex
c N c 0 c Ph-4-OH OH
c N c 0 c Ph-4-OH ch2oh
c N c 0 c Ph-4-OH OMe
c N c 0 c Ph-4-OH SMe
c N c 0 c Ph-4-OH Cl
c N c 0 c Ph-4-OH cf3
c N c 0 c Ph-4-OH Ph
c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 Η
c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 Me
c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 Et
c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 n-Hex
c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 c-Pr
c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 c-Hex
c ‘ N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 OH
c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 ch2oh
' c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 OMe
c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 SMe
c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 Cl
c N c 0 c Ph-3,4-(OH)2 cf3
w1 w2 W3 w4 w5 R* Rb
c N C 0 c Ph-3,4-(OH)2 Ph
c N C 0 c Ph-3-SMe H
c N C 0 c Ph-3-SMe Me
c N C 0 c Ph-3-SMe Et
c N C 0 c Ph-3-SMe n-Hex
c N C 0 c Ph-3-SMe c-Pr
c N C 0 c Ph-3-SMe c-Hex
c N C 0 c Ph-3-SMe OH
c N C 0 c Ph-3-SMe ch2oh
c N C 0 c Ph-3-SMe OMe
c N C 0 c Ph-3-SMe SMe
c N C 0 c Ph-3-SMe Cl
c N c 0 c Ph-3-SMe cf3
c -N c 0 c Ph-3-SMe Ph.
c N c 0 c Ph-3-CF3 H
c N c 0 c Ph-3-CF3 Me
c N c 0 c Ph-3-CF3 Et
c N c 0 c Ph-3-CF3 n-Hex
c N c 0 c Ph-3-CF3 c-Pr
c N c 0 c Ph-3-CF3 c-Hex
c N c 0 c Ph-3-CF3 OH
c N c 0 c Ph-3-CF3 CH2OH
c N c 0 c Ph-3-CF3 OMe
c N c 0 c Ph-3-CF3 SMe
c N c 0 c Ph-3-CF3 Cl
c N c 0 c Ph-3-CF3 cf3
c N c 0 c Ph-3-CF3 Ph
c N c 0 c Ph-3-NO2 H
c N c 0 c Ph-3-NO2 Me
c N c 0 c Ph-3-NO2 Et
c N c 0 c Ph-3-NO2 n-Hex
c N c 0 c Ph-3-NO2 c-Pr
c N c 0 c Ph-3-NO2 c-Hex
c N c 0 c Ph-3-NO2 OH
c N c 0 c Ph-3-NO2 ch2oh
c N c 0 c Ph-3-NO2 OMe
c N c 0 c Ph-3-NO2 SMe
c N c 0 c Ph-3-NO2 Cl
c ' N c 0 c Ph-3-NO2 cf3
c N c 0 c Ph-3-NO2 Ph
• c N c 0 c Ph-4-NMe2 Η
c N c 0 c Ph-4-NMe2 Me
c N c 0 c Ph-4-NMe2 Et
c N c 0 c Ph-4-NMe2 n-Hex
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C 0 c Ph-4-NMe2 c-Pr
c N C 0 c Ph-4-NMe2 c-Hex
c N c 0 c Ph-4-NMe2 OH
c N c 0 c Ph-4-NMe2 CH2OH
c N c 0 c Ph-4-NMe2 OMe
c N c 0 c Ph-4-NMe2 SMe
c N c 0 c Ph-4-NMe2 Cl
c N c 0 c Ph-4-NMe2 cf3
c N c 0 c Ph-4-NMe2 Ph
c N c s c Ph H
c N c s c Ph Me
c N c s c Ph Et
c N c s c Ph n-Hex
c N c s c Ph c-Pr
c N c s c Ph c-Hex
c N c s c Ph . OH
c N c s c Ph CH2OH
c N c s c Ph OMe
c N c s c Ph SMe
c N c s c Ph Cl
c N c s c Ph cf3
c N c s c Ph Ph
c N c s c H H
c N c s c H Me
c N c s c H Et
c N c s c H n-Hex
c N c s c H c-Pr
c N c s c H c-Hex
c N c s c H OH
c N c s c H CH2OH
c N c s c H OMe
c N c s c H SMe
c N c s c H Cl
c N c s c H cf3
c N c s c H Ph
c N c s c Me H
c N c s c Me Me
c N c s c Me Et
c' N c s c Me n-Hex
c N c s c Me c-Pr
c N c s c Me c-Hex
c N c s c Me OH
c N c s c Me ch2oh
c N c s c Me OMe
w1 w2 W3 w4 w5 R* Rb
c N C s c Me SMe
c N C s c Me Cl
c N c s c Me cf3
c N c s c Me Ph
c N c s c Et H
c N c s c Et Me
c N c s c Et Et
c N c s c Et n-Hex
c N c s c Et c-Pr
c N c s c Et c-Hex
c N c s c Et OH
c N c s c Et CH2OH
c N c s c Et OMe
c N c s c Et SMe
c N c s c Et Cl
c N c s c Et cf3
c N c s c Et Ph
c N c s c n-Pr H
c N c s c n-Pr Me
c N c s c n-Pr Et
c N c s c n-Pr n-Hex
c N c s c n-Pr c-Pr
c N c s c n-Pr c-Hex
c N c s c n-Pr OH
c N c s c n-Pr ch2oh
c N c s c n-Pr OMe
c N c s c n-Pr SMe
c N c s c n-Pr Cl
c N c s c n-Pr cf3
c N c s c n-Pr Ph
c N c s c n-Hex H
c N c s c n-Hex Me
c N c s c n-Hex Et
c N c s c n-Hex n-Hex
c N c s c n-Hex c-Pr
c N c s c n-Hex c-Hex
c N c s c n-Hex OH
c . N c s c n-Hex ch2oh
c N c s c n-Hex OMe
c N c s c n-Hex SMe
c N c s c n-Hex Cl
c N c s c n-Hex cf3
c N c s c n-Hex Ph
c N c s c i-Pr H
wl w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C s c i-Pr Me
c N C s c i-Pr Et
c N C s c i-Pr n-Hex
c N C s c i-Pr c-Pr
c N C s c i-Pr c-Hex
c N C s c i-Pr OH
c N C s c i-Pr ch2oh
c N C s c i-Pr OMe
c N C s c i-Pr SMe
c N c s c i-Pr Cl
c N c s c i-Pr cf3
c N c s c i-Pr Ph
c N c s c t-Bu Η
c N c s c t-Bu Me
c N c s c t-Bu Et
c N c s c t-Bu n-Hex
c N c s c t-Bu c-Pr
c N c s c t-Bu c-Hex
c N c s c t-Bu OH
c N c s c t-Bu ch2oh
c N c s c t-Bu OMe
c N c s c t-Bu SMe
c N c s c t-Bu Cl
c N c s c t-Bu cf3
c N c s c t-Bu Ph
c N c s c c-Hex Η
c N c s c c-Hex Me
c N c s c c-Hex Et
c N c s c c-Hex n-Hex
c N c s c c-Hex c-Pr
c N c s c c-Hex c-Hex
c N c s c c-Hex OH
c N c s c c-Hex ch2oh
c N c s c c-Hex OMe
c N c s c c-Hex SMe
c N c s c c-Hex Cl
c N c s c c-Hex cf3
c N c s c c-Hex Ph
c N c s c 3-c-hexenyl H
c N c s c 3-c-hexenyl Me
c N c s c 3 -c-hexenyl Et
c N c s c 3-c-hexenyl n-Hex
c N c s c 3-c-hexenyl c-Pr
c N c s c 3-c-hexenyl c-Hex
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C s c 3-c-hexenyl OH
c N C s c 3-c-hexenyl ch2oh
c N C s c 3-c-hexenyl OMe
c N C s c 3-c-hexenyl SMe
c N C s c 3-c-hexenyl Cl
c N C s c 3-c-hexenyl cf3
c N C s c 3-c-hexenyl Ph
c N C s c ch2oh Η
c N C s c ch2oh Me
c N C s c ch2oh Et
c N C s c ch2oh n-Hex
c N C s c ch2oh c-Pr
c N C s c ch2oh c-Hex
c N C s c ch2oh OH
c N C s c ch2oh ch2oh
c N C s c ch2oh OMe
c N C s c ch2oh SMe
c N C s c ch2oh Cl
c N C s c ch2oh cf3
c N C s c ch2oh Ph
c N C s c CH2Ph H
c N C s c CH2Ph Me
c N C s c CH2Ph Et
c N C s c CH2Ph n-Hex
c N c s c CH2Ph c-Pr
c N c s c CH2Ph c-Hex
c N c s c CH2Ph OH
c N c s c CH2Ph CH2OH
c N c s c CH2Ph OMe
c N c s c CH2Ph SMe
c N c s c CH2Ph Cl
c N c s c CH2Ph cf3
c N c s c CH2Ph Ph
c N c s c a -naphthyl H
c N c s c a -naphthyl Me
c N c s c a -naphthyl Et
c N c s c a -naphthyl n-Hex
c N c s c a -naphthyl c-Pr
c' N c s c a -naphthyl c-Hex
c N c s c a -naphthyl OH
c N c s c a -naphthyl ch2oh
c N c s c a -naphthyl OMe
c N c s c a -naphthyl SMe
c N c s c a -naphthyl Cl
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C s c a -naphthyl cf3
c N c s c a -naphthyl Ph
c N c s c β -naphthyl H
c N c s c β -naphthyl Me
c N c s c β -naphthyl Et
c N c s c β -naphthyl n-Hex
c N c s c β -naphthyl c-Pr
c N G s c β -naphthyl c-Hex
c N C s c β -naphthyl OH
c N C s c β -naphthyl ch2oh
c N C s c β -naphthyl OMe
c N C s c β -naphthyl SMe
c N c s c β -naphthyl Cl
c N c s c β -naphthyl cf3
c N c s c β -naphthyl Ph
c N c s c 2-pyridyl H
c N c s c 2-pyridyl Me
c N c s c 2-pyridyl Et
c N c s c 2-pyridyl n-Hex
c N c s c 2-pyridyl c-Pr
c N c s c 2-pyridyl c-Hex
c N c s c 2-pyridyl OH
c N c s c 2-pyridyl CH2OH
c N c s c 2-pyridyl OMe
c N c s c 2-pyridyl SMe
c N c s c 2-pyridyl Cl
c N c s c 2-pyridyl cf3
c N c s c 2-pyridyl Ph
c N c s c 3-pyridyl H
c N c s c 3-pyridyl Me
c N c s c 3-pyridyl Et
c N c s c 3-pyridyl n-Hex
c N c s c 3-pyridyl c-Pr
c N c s c 3-pyridyl c-Hex
c N c s c 3-pyridyl OH
c N c s c 3-pyridyl ch2oh
c N c s c 3-pyridyl OMe
c N c s c 3-pyridyl SMe
c ' N c s c 3-pyridyl Cl
c N c s c 3-pyridyl cf3
' c N c s c 3-pyridyl Ph
c N c s c 4-py ridyl H
c N c s c 4-pyridy l Me
c N c s c 4-py ridyl Et
wl w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C s c 4-pyridy 1 n-Hex
c N C s c 4-pyridyl c-Pr
c N C s c 4-py ridy 1 c-Hex
c N C s c 4-pyridyl OH
c N c s c 4-pyridyl CH2OH
c N c s c 4-pyridyl OMe
c N c s c 4-pyridyl SMe
c N c s c 4-pyridyl Cl
c N c s c 4-pyridyl cf3
c N c s c 4-pyridyl Ph
c N c s c 2-furanyl H
c N c s c 2-furanyl Me
c N c s c 2-furanyl Et
c N c s c 2-furanyl n-Hex
c N c s c 2-furanyl c-Pr
c N c s c 2-furanyl c-Hex
c N c s c 2-furanyl OH
c N c s c 2-furanyl CH2OH
c N c s c 2-furanyl OMe
c N c s c 2-furanyl SMe
c N c s c 2-furanyl Cl
c N c s c 2-furanyl cf3
c N c s c 2-furanyl Ph
c N c s c 2-thienyl H
c N c s c 2-thienyl Me
c N c s c 2-thienyl Et
c N c s c 2-thienyl n-Hex
c N c s c 2-thienyl c-Pr
c N c s c 2-thienyl c-Hex
c N c s c 2-thienyl OH
c N c s c 2-thienyl CH2OH
c N c s c 2-thienyl OMe
c N c s c 2-thienyl SMe
c N c s c 2-thienyl Cl
c N c s c 2-thienyl cf3
c N c s c 2-thienyl Ph
c N c s c 2-tolyl H
c . N c s c 2-toly1 Me
c N c s c 2-tolyl Et
c N c s c 2-tolyl n-Hex
* c N c s c 2-tolyl c-Pr
c N c s c 2-tolyl c-Hex
c N c s c 2-tolyl OH
c N c s c 2-tolyl CH2OH
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C s c 2-tolyl OMe
c N C s c 2-tolyl SMe
c N c s c 2-tolyl Cl
c N c s c 2-tolyl cf3
c N c s c 2-tolyl Ph
c N c s c 3-tolyl H
c N c s c 3-tolyl Me
c N c s c 3-tolyl Et
c N c s c 3-tolyl n-Hex
c N c s c 3-tolyl c-Pr
c N c s c 3-tolyl c-Hex
c N c s c 3-tolyl OH
c N c s c 3-tolyl CH2OH
c N c s c 3-tolyl OMe
c N c s c 3-tolyl SMe
c N c s c 3-tolyl Cl
c N c s c 3-tolyl cf3
c N c s c 3-tolyl Ph
c N c s c 4-tolyl H
c N c s c 4-tolyl Me
c N c s c 4-tolyl Et
c N c s c 4-tolyl n-Hex
c N c s c 4-tolyl c-Pr
c N c s c 4-tolyl c-Hex
c N c s c 4-tolyl OH
c N c s c 4-tolyl CH2OH
c N c s c 4-tolyl OMe
c N c s c 4-tolyl SMe
c N c s c 4-tolyl Cl
c N c s c 4-tolyl cf3
c N c s c 4-tolyl Ph
c N c s c Ph-2,3-Me2 H
c N c s c Ph-2,3-Me2 Me
c N c s c Ph-2,3-Me2 Et
c N c s c Ph-2,3-Me2 n-Hex
c N c s c Ph-2,3-Me2 c-Pr
c N c s c Ph-2,3-Me2 c-Hex
c . N c s c Ph-2,3-Me2 OH
c N c s c Ph-2,3-Me2 CH2OH
c N c s c Ph-2,3-Me2 OMe
c N c s c Ph-2,3-Me2 SMe
c N c s c Ph-2,3-Me2 Cl
c N c s c Ph-2,3-Me2 cf3
c N c s c Ph-2,3-Me2 Ph
w1 w2 W3 w4 w5 R* Rb
c N C s c Ph-3,4-Me2 H
c N C s c Ph-3,4-Me2 Me
c N C s c Ph-3,4-Me2 Et
c N C s c Ph-3,4-Me2 n-Hex
c N C s c Ph-3,4-Me2 c-Pr
c N C s c Ph-3,4-Me2 c-Hex
c N C s c Ph-3.4-Me2 OH
c N C s c Ph-3,4-Me2 ch2oh
c N C s c Ph-3,4-Me2 OMe
c N c s c Ph-3,4-Me2 SMe
c N c s c Ph-3,4-Me2 Cl
c N c s c Ph-3,4-Me2 cf3
c N c s c Ph-3,4-Me2 Ph
c N c s c Ph-3,5-Me2 Η
c N c s c Ph-3,5-Me2 Me
c N c s c Ph-3,5-Me2 Et
c N c s c Ph-3,5-Me2 n-Hex
c N c s c Ph-3,5-Me2 c-Pr
c N c s c Ph-3,5-Me2 c-Hex
c N c s c Ph-3,5-Me2 OH
c N c s c Ph-3,5-Me2 CH2OH
c N c s c Ph-3,5-Me2 OMe
c N c s c Ph-3,5-Me2 SMe
c N c s c Ph-3,5-Me2 Cl
c N c s c Ph-3,5-Me2 cf3
c N c s c Ph-3,5-Me2 Ph
c N c s c Ph-2,6-Me2 H
c N c s c Ph-2,6-Me2 Me
c N c s c Ph-2,6-Me2 Et
c N c s c Ph-2,6-Me2 n-Hex
c N c s c Ph-2,6-Me2 c-Pr
c N c s c Ph-2,6-Me2 c-Hex
c N c s c Ph-2,6-Me2 OH
c N c s c Ph-2,6-Me2 CH2OH
c N c s c Ph-2,6-Me2 OMe
c N c s c Ph-2,6-Me2 SMe
c N c s c Ph-2,6-Me2 Cl
c, N c s c Ph-2,6-Me2 cf3
c N c s c Ph-2,6-Me2 Ph
c N c s c Ph-2-Cl H
c N c s c Ph-2-Cl Me
c N c s c Ph-2-CI Et
c N c s c Ph-2-Cl n-Hex
c N c s c Ph-2-Cl c-Pr
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb
c N C s c Ph-2-Cl c-Hex
c N C s c Ph-2-Cl OH
c N C s c Ph-2-Cl ch2oh
c N C s c Ph-2-Cl OMe
c N C s c Ph-2-Cl SMe
c N C s c Ph-2-Cl Cl
c N C s c Ph-2-Cl cf3
c N C s c Ph-2-Cl Ph
c N C s c Ph-3-Cl Η
c N C s c Ph-3-Cl Me
c N C s c Ph-3-Cl Et
c N C s c Ph-3-Cl n-Hex
c N C s c Ph-3-Cl c-Pr
c N C s c Ph-3-Cl c-Hex
c N C s c Ph-3-Cl OH
c N c s c Ph-3-Cl CH2OH
c N c s c Ph-3-Cl OMe
c N c s c Ph-3-Cl SMe
c N c s c Ph-3-Cl Cl
c N c s c Ph-3-Cl cf3
c N c s c Ph-3-Cl Ph
c N c s c Ph-4-Cl H
c N c s c Ph-4-Cl Me
c N c s c Ph-4-Cl Et
c N c s c Ph-4-Cl n-Hex
c N c s c Ph-4-Cl c-Pr
c N c s c Ph-4-Cl c-Hex
c N c s c Ph-4-Cl OH
c N c s c Ph-4-Cl ch2oh
c N c s c Ph-4-Cl OMe
c N c s c Ph-4-Cl SMe
c N c s c Ph-4-Cl Cl
c N c s c Ph-4-Cl cf3
c N c s c Ph-4-Cl Ph
c N c s c Ph-3,4-Cl2 H
c N c s c Ph-3,4-Cl2 Me
c N c s c Ph-3,4-Cl2 Et
c. N c s c Ph-3,4-Cl2 n-Hex
c N c s c Ph-3,4-CI2 c-Pr
c N c s c Ph-3,4-Cl2 c-Hex
c N c s c Ph-3,4-Cl2 OH
c N c s c Ph-3,4-Cl2 ch2oh
c N c s c Ph-3,4-Cl2 OMe
c N c s c Ph-3,4-Cl2 SMe
w1 w2 W3 w4 w5 R* Rb
c N C s c Ph-3,4-Cl2 Cl
c N C s c Ph-3,4-Cl2 cf3
c N C s c Ph-3,4-Cl2 Ph
c N C s c Ph-4-F H
c N C s c Ph-4-F Me
c N C s c Ph-4-F Et
c N C s c Ph-4-F n-Hex
c N C s c Ph-4-F c-Pr
c N C s c Ph-4-F c-Hex
c N C s c Ph-4-F OH
c N C s c Ph-4-F ch2oh
c N C s c Ph-4-F OMe
c N C s c Ph-4-F SMe
c N C s c Ph-4-F Cl
c N C s c Ph-4-F cf3
c N C s c Ph-4-F Ph
c N C s c Ph-4-Br Η
c N C s c Ph-4-Br Me
c N C s c Ph-4-Br Et
c N C s c Ph-4-Br n-Hex
c N C s c Ph-4-Br c-Pr
c N C s c Ph-4-Br c-Hex
c N C s c Ph-4-Br OH
c N C s c Ph-4-Br ch2oh
c N C s c Ph-4-Br OMe
c N c s c Ph-4-Br SMe
c N c s c Ph-4-Br Cl
c N c s c Ph-4-Br cf3
c N c s c Ph-4-Br Ph
c N c s c Ph-2-OMe Η
c N c s c Ph-2-OMe Me
c N c s c Ph-2-OMe Et
c N c s c Ph-2-OMe n-Hex
c N c s c Ph-2-OMe c-Pr
c N c s c Ph-2-OMe c-Hex
c N c s c Ph-2-OMe OH
c N c s c Ph-2-OMe CH2OH
c . N c s c Ph-2-OMe OMe
c N c s c Ph-2-OMe SMe
c N c s c Ph-2-OMe Cl
' c N c s c Ph-2-OMe cf3
c N c s c Ph-2-OMe Ph
c N c s c Ph-3-OMe H
c N c s c Ph-3-OMe Me
w* w2 W3 w4 w5 R* Rb
c N C s c Ph-3-OMe Et
c N C s c Ph-3-OMe n-Hex
c N C s c Ph-3-OMe c-Pr
c N C s c Ph-3-OMe c-Hex
c N C s c Ph-3-OMe OH
c N C s c Ph-3-OMe ch2oh
c N C s c Ph-3-OMe OMe
c N C s c Ph-3-OMe SMe
c N C s c Ph-3-OMe Cl
c N C s c Ph-3-OMe CFo
c N C s c Ph-3-OMe Ph
c N C s c Ph-4-OMe H
c N C s c Ph-4-OMe Me
c N C s c Ph-4-OMe Et
c N c s c Ph-4-OMe n-Hex
c N c s c Ph-4-OMe c-Pr
c N c s c Ph-4-OMe c-Hex
c N c s c Ph-4-OMe OH
c N c s c Ph-4-OMe ch2oh
c N c s c Ph-4-OMe OMe
c N c s c Ph-4-OMe SMe
c N c s c Ph-4-OMe Cl
c N c s c Ph-4-OMe cf3
c N c s c Ph-4-OMe Ph
c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 H
c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 Me
c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 Et
c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 n-Hex
c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 c-Pr
c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 c-Hex
c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 OH
c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 ch2oh
c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 OMe
c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 SMe
c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 Cl
c N c s c Ph-3,4-(OMe)2 cf3
c N c s c Ph-3.4-(OMe)2 Ph
c N c s c Ph-2-OH H
c · N c s c Ph-2-OH Me
c N c s c Ph-2-OH Et
. c N c s c Ph-2-OH n-Hex
c N c s c Ph-2-OH c-Pr
c N c s c Ph-2-OH c-Hex
c N c s c Ph-2-OH OH
w1 w2 W3 w4 w5 R* Rb
c N C s c Ph-2-OH CH2OH
c N C s c Ph-2-ΟΗ OMe
c N C s c Ph-2-OH SMe
c N C s c Ph-2-OH Cl
c N C s c Ph-2-OH cf3
c N C s c Ph-2-OH Ph
c N C s c Ph-3-OH H
c N C s c Ph-3-OH Me
c N C s c Ph-3-OH Et
c N C s c Ph-3-OH n-Hex
c N C s c Ph-3-OH c-Pr
c N C s c Ph-3-OH c-Hex
c N C s c Ph-3-OH OH
c N C s c Ph-3-OH ch2oh
c N C s c Ph-3-OH OMe
c N C s c Ph-3-OH SMe
c N C s c Ph-3-OH Cl
c N C s c Ph-3-OH cf3
c N C s c Ph-3-OH Ph
c N C s c Ph-4-OH Η
c N C s c Ph-4-OH Me
c N c s c Ph-4-OH Et
c N c s c Ph-4-OH n-Hex
c N c s c Ph-4-OH c-Pr
c N c s c Ph-4-ΟΗ c-Hex
c N c s c Ph-4-OH OH
c N c s c Ph-4-OH ch2oh
c N c s c Ph-4-OH OMe
c N c s c Ph-4-OH SMe
c N c s c Ph-4-OH Cl
c N c s c Ph-4-OH cf3
c N c s c Ph-4-OH Ph
c N c s c Ph-3,4-(0H)2 H
c N c s c Ph-3,4-(OH)2 Me
c N c s c Ph-3,4-(OH)2 Et
c N c s c Ph-3,4-(OH)2 n-Hex
c N c s c Ph-3,4-(OH)2 c-Pr
c N c s c Ph-3,4-(OH)2 c-Hex
c N c s c Ph-3,4-(OH)2 OH
c N c s c Ph-3,4-(0H)2 ch2oh
c N c s c Ph-3,4-(OH)2 OMe
c N c s c Ph-3,4-(OH)2 SMe
c N c s c Ph-3.4-(OH)2 Cl
c N c s c Ph-3,4-(OH)2 cf3
wl w2 W3 w4 w5 R1 Rb
c N C s c Ph-3,4-(OH)2 Ph
c N C s c Ph-3-SMe H
c N c s c Ph-3-SMe Me
c N c s c Ph-3-SMe Et
c N c s c Ph-3-SMe n-Hex
c N c s c Ph-3-SMe c-Pr
c N c s c Ph-3-SMe c-Hex
c N c s c Ph-3-SMe OH
c N c s c Ph-3-SMe ch2oh
c N c s c Ph-3-SMe OMe
c N c s c Ph-3-SMe SMe
c N c s c Ph-3-SMe Cl
c N c s c Ph-3-SMe cf3
c N c s c Ph-3-SMe Ph
c N c s c Ph-3-CF3 H
c N c s c Ph-3-CF3 Me
c N c s c Ph-3-CF3 Et
c N c s c Ph-3-CF3 n-Hex
c N c s c Ph-3-CF3 c-Pr
c N c s c Ph-3-CF3 c-Hex
c N c s c Ph-3-CF3 OH
c N c s c Ph-3-CF3 CH2OH
c N c s c Ph-3-CF3 OMe
č N c s c Ph-3-CF3 SMe
c N c s c Ph-3-CF3 Cl
c N c s c Ph-3-CF3 cf3
c N c s c Ph-3-CF3 Ph
c N c s c Ph-3-NO2 H ·
c N c s c Ph-3-NO2 Me
c N c s c Ph-3-NO2 Et
c N c s c Ph-3-NO2 n-Hex
c N c s c Ph-3-NO2 c-Pr
c N c s c Ph-3-NO2 c-Hex
c N c s c Ph-3-NO2 OH
c N c s c Ph-3-NO2 ch2oh
c N c s c Ph-3-NO2 OMe
c N c s c Ph-3-NO2 SMe
c N c s c Ph-3-NO2 Cl
c N c s c Ph-3-NO2 cf3
c N c s c Ph-3-NO2 Ph
c N c s c Ph-4-NMe2 H
c N c s c Ph-4-NMe2 Me
c N c s c Ph-4-NMe2 Et
c N c s c Ph-4-NMe2 n-Hex
w1 w2 w3 w4 W5 R* Rb
c N c s C Ph-4-NMe2 c-Pr
c N c s C Ph-4-NMe2 c-Hex
c N c s C Ph-4-NMe2 OH
c N c s C Ph-4-NMe2 CH2OH
c N c s c Ph-4-NMe2 OMe
c N c s c Ph-4-NMe2 SMe
c N c s c Ph-4-NMe2 Cl
c N c s c Ph-4-NMe2 cf3
c N c s c Ph-4-NMe2 Ph
c 0 c N c Ph H
c 0 c N c Ph Me
c 0 c N c Ph Et
c 0 c N c Ph n-Hex
c 0 c N c Ph c-Pr
c 0 c N c Ph c-Hex
c 0 c N c Ph OH
c 0 c N c Ph CH2OH
c 0 c N c Ph OMe
c 0 c N c Ph SMe
c 0 c N c Ph Cl
c 0 c N c Ph cf3
c 0 c N c Ph Ph
c 0 c N c H H
c 0 c N c H Me
c 0 c N c H Et
c 0 c N c H n-Hex
c 0 c N c H c-Pr
c 0 c N c H c-Hex
c 0 c N c H OH
c 0 c N c H CH2OH
c 0 c N c H OMe
c 0 c N c H SMe
c 0 c N c H Cl
c 0 c N c H cf3
c 0 c N c H Ph
c 0 c N c Me H
c 0 c N c Me Me
c 0 c N c Me Et
c 0 c N c Me n-Hex
c 0 c N c Me c-Pr
c 0 c N c Me c-Hex
c 0 c N c Me OH
c 0 c N c Me CH2OH
c 0 c N c Me OMe
w* w2 w3 w4 W5 R* Rb
c 0 c N C Me SMe
c 0 c N C Me ČI
c 0 c N C Me cf3
c 0 c N C Me Ph
c 0 c N C Et H
c 0 c N C Et Me
c 0 c N C Et Et
c 0 c N C Et n-Hex
c 0 c N c Et c-Pr
c 0 c N c Et c-Hex
c 0 c N c Et OH
c 0 c N c Et CH2OH
c 0 c N c Et OMe
c 0 c N c Et SMe
c 0 c N c Et Cl
c 0 c N c Et cf3
c 0 c N c Et Ph
c 0 c N c n-Pr H
c 0 c N c n-Pr Me
c 0 c N c n-Pr Et
c 0 c N c n-Pr n-Hex
c 0 c N c n-Pr c-Pr
c 0 c N c n-Pr c-Hex
c 0 c N c n-Pr OH
c 0 c N c n-Pr CH2OH
c 0 c N c n-Pr OMe
c 0 c N c n-Pr SMe
c 0 c N c n-Pr Cl
c 0 c N c n-Pr cf3
c 0 c N c n-Pr Ph
c 0 c N c n-Hex H
c 0 c N c n-Hex Me
c 0 c N c n-Hex Et
c 0 c N c n-Hex n-Hex
c 0 c N c n-Hex c-Pr
c 0 c N c n-Hex c-Hex
c 0 c N c n-Hex OH
c 0 c N c n-Hex CH2OH
c 0 c N c n-Hex OMe
c 0 c N c n-Hex SMe
c 0 c N c n-Hex Cl
c 0 c N c n-Hex cf3
c 0 c N c n-Hex Ph
c 0 c N c i-Pr H
w1 w2 w3 w4 W5 R* Rb
c 0 c N C i-Pr Me
c 0 c N C i-Pr Et
c 0 c N c i-Pr n-Hex
c 0 c N c i-Pr c-Pr
c 0 c N c i-Pr c-Hex
c 0 c N c i-Pr OH
c 0 c N c i-Pr CH2OH
c 0 c N c i-Pr OMe
c 0 c N c i-Pr SMe
c 0 c N c . i-Pr Cl
c 0 c N c i-Pr cf3
c 0 c N c i-Pr Ph
c 0 c N c t-Bu H
c 0 c N c t-Bu Me
c 0 c N c t-Bu Et
c 0 c N c t-Bu n-Hex
c 0 c N c t-Bu c-Pr
c 0 c N c t-Bu c-Hex
c 0 c N c t-Bu OH
c 0 c N c t-Bu CH2OH
c 0 c N c t-Bu OMe
c 0 c N c t-Bu SMe
c 0 c N c t-Bu Cl
c 0 c N c t-Bu cf3
c 0 c N c t-Bu Ph
c 0 c N c c-Hex H
c 0 c N c c-Hex Me
c 0 c N c c-Hex Et
c 0 c N c c-Hex n-Hex
c 0 c N c c-Hex c-Pr
c 0 c N c c-Hex c-Hex
c 0 c N c c-Hex OH
c 0 c N c c-Hex CH2OH
c 0 c N c c-Hex OMe
c 0 c N c c-Hex SMe
c 0 c N c c-Hex Cl
c 0 c N c c-Hex cf3
c 0 c N c c-Hex Ph
c 0 c N c 3-c-hexenyl H
c 0 c N c 3-c-hexenyl Me
c 0 c N c 3-c-hexenyl Et
c 0 c N c 3-c-hexenyl n-Hex
c 0 c N c 3-c-hexenyl c-Pr
c 0 c N c 3-c-hexenyl c-Hex
7xífc&
w1 w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c 0 c N C 3-c-hexenyl OH
c 0 c N c 3-c-hexenyl CH2OH
c 0 c N c 3-c-hexenyl OMe
c 0 c N c 3-c-hexenyl SMe
c 0 c N c 3-c-hexenyl Cl
c 0 c N c 3-c-hexenyl cf3
c 0 c N c 3-c-hexenyl Ph
c 0 c N c CH2OH H
c 0 c N c ch2oh Me
c 0 c N c ch2oh Et
c 0 c N c ch2oh n-Hex
c 0 c N c ch2oh c-Pr
c 0 c N c ch2oh c-Hex
c 0 c N c ch2oh OH
c 0 c N c ch2oh CH2OH
c 0 c N c ch2oh OMe
c 0 c N c ch2oh SMe
c 0 c N c ch2oh Cl
c 0 c N c ch2oh cf3
c 0 c N c ch2oh Ph
c 0 c N c CH2Ph H
c 0 c N c CH2Ph Me
c 0 c N c CH2Ph Et
c 0 c N c CH2Ph n-Hex
c 0 c N c CH2Ph c-Pr
c 0 c N c CH2Ph c-Hex
c 0 c N c CH2Ph OH
c 0 c N c CH2Ph CH2OH
c 0 c N c CH2Ph OMe
c 0 c N c CH2Ph SMe
c 0 c N c CH2Ph Cl
c 0 c N c CH2Ph cf3
c 0 c N c CH2Ph Ph
c 0 c N c a -naphthyl H
c 0 c N c a -naphthyl Me
c 0 c N c a -naphthyl Et
c 0 c N c a -naphthyl n-Hex
c 0 c N c a -naphthyl c-Pr
c 0 c N c a -naphthyl c-Hex
c 0 c N c a -naphthyl OH
c 0 c N c a -naphthyl ch2oh
c 0 c N c a -naphthyl OMe
c 0 c N c a -naphthyl SMe
c 0 c N c a -naphthyl Cl
w1 w2 w3 w4 W5 R* Rb
c 0 c N C a -naphthyl cf3
c 0 c N C a -naphthyl Ph
c 0 c N C β -naphthyl H
c 0 c N C β -naphthyl Me
c 0 c N C β -naphthyl Et
c 0 c N C β -naphthyl n-Hex
c 0 c N C β -naphthyl c-Pr
c 0 c N C β -naphthyl c-Hex
c 0 c N C β -naphthyl OH
c 0 c N C β -naphthyl CH2OH
c 0 c N C β -naphthyl OMe
c 0 c N C β -naphthyl SMe
c 0 c N c β -naphthyl Cl
c 0 c N c β -naphthyl cf3
c 0 c N c β -naphthyl Ph
c 0 c N c 2-pyridyl H
c 0 c N c 2-pyridyl Me
c 0 c N c 2-pyridyl Et
c 0 c N c 2-pyridyl n-Hex
c 0 c N c 2-pyridyl c-Pr
c 0 c N c 2-pyridyl c-Hex
c 0 c N c 2-pyridyl OH
c 0 c N c 2-pyridyl CH2OH .
c 0 c N c 2-pyridyl OMe
c 0 c N c 2-pyridyl SMe
c 0 c N c 2-pyridyl Cl
c 0 c N c 2-pyridyl cf3
c 0 c N c 2-pyridyl Ph
c 0 c N c 3-pyridyl H
c 0 c N c 3-pyridyl Me
c 0 c N c 3-pyridyl Et
c 0 c N c 3-pyridyl n-Hex
c 0 c N c 3-pyridyl c-Pr
c 0 c N c 3-pyridyl c-Hex
c 0 c N c 3-pyridyl OH
c 0 c N c 3-pyridyl CH2OH
c 0 c N c 3-pyridyl OMe
c 0 c . N c 3-pyridyl SMe
c 0 c N c 3-pyridyl Cl
c 0 c N c 3-pyridyl cf3
c 0 c N c 3-pyridyl Ph
c 0 c N c 4-pyridyl H
c 0 c N c 4-pyridyl Me
c 0 c N c 4-pyridyl Et
- ý-S' γ;
-t- i ·,;.:/» >tr .f ' -*,* * ' ;
w1 w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c 0 c N C 4-pyridyl n-Hex
c 0 c N C 4-pyridyl c-Pr
c 0 c N C 4-pyridyl c-Hex
c 0 c N C 4-pyridyl OH
c 0 c N C 4-pyridyl ch2oh
c 0 c N C 4-pyridyl OMe
c 0 c N C 4-pyridyl SMe
c 0 c N C 4-pyridyl Cl
c 0 c N C 4-pyridyl cf3
c 0 c N C 4-pyridyl Ph
c 0 c N C 2-furanyl Η
c 0 c N C 2-furanyl Me
c 0 c N c 2-furanyl Et
c 0 c N c 2-furanyl n-Hex
c 0 c N c 2-furanyl c-Pr
c 0 c N c 2-furanyl c-Hex
c 0 c N c 2-furanyl OH
c 0 c N c 2-furanyl ch2oh
c 0 c N c 2-furanyl OMe
c 0 c N c 2-furanyl SMe
c 0 c N c 2-furanyl Cl
c 0 c N c 2-furanyl cf3
c 0 c N c 2-furanyl Ph
c 0 c N c 2-thienyl Η
c 0 c N c 2-thienyl Me
c 0 c N c 2-thienyl Et
c 0 c N c 2-thienyl n-Hex
c 0 c N c 2-thienyl c-Pr
c 0 c N c 2-thienyl c-Hex
c 0 c N c 2-thienyl OH
c 0 c N c 2-thienyl CH2OH
c 0 c N c 2-thienyl OMe
c 0 c N c 2-thienyl SMe
c 0 c N c 2-thienyl Cl
c 0 c N c 2-thienyl cf3
c 0 c N c 2-thienyl Ph
c 0 c N c 2-tolyl H
c 0 c . N c 2-tolyl Me
c 0 c N c 2-tolyl Et
c 0 c N c 2-tolyl n-Hex
c 0 c N c 2-tolyl c-Pr
c 0 c N c 2-tolyl c-Hex
c 0 c N c 2-tolyl OH
c 0 c N c 2-tolyl CH2OH
w1 w2 w3 w4 W5 R* Rb
c 0 c N C 2-tolyl OMe
c 0 c N C 2-tolyl SMe
c 0 c N C 2-tolyl Cl
c 0 c N C 2-tolyl cf3
c 0 c N C 2-tolyl Ph
c 0 c N C 3 - toly1 H
c 0 c N C 3-tolyl Me
c 0 c N C 3 - tolyI Et
c 0 c N C 3-tolyl n-Hex
c 0 c N C 3-tolyl c-Pr
c 0 c N C 3-tolyl c-Hex
c 0 c N C 3-tolyl OH
c 0 c N C 3-tolyl CH2OH
c 0 c N C 3-tolyl OMe
c 0 c N C 3-tolyl SMe
c 0 c N C 3-tolyl Cl
c 0 c N C 3-tolyl cf3
c 0 c N C 3-tolyl Ph
c 0 c N c 4-tolyl H
c 0 c N c 4 - toly1 Me
c 0 c N c 4-tolyl Et
c 0 c N c 4-tolyl n-Hex
c 0 c N c 4-tolyl c-Pr
c 0 c H c 4-tolyl c-Hex
c 0 c N c 4-tolyl OH
c 0 c N c 4-tolyl CH2OH
c 0 c N c 4-tolyl OMe
c 0 c N c 4-tolyl SMe
c 0 c N c 4-tolyl Cl
c 0 c N c 4-tolyl cf3
c 0 c N c 4-tolyl Ph
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 H
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 Me
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 Et
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 n-Hex
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 c-Pr
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 c-Hex
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 OH
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 CH2OH
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 OMe
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 SMe
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 Cl
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 cf3
c 0 c N c Ph-2,3-Me2 Ph
·' ·; -fy· fytW’.;.
.. · -. ···.*♦- ·.
w1 w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c 0 c N C Ph-3,4-Me2 H
c 0 c N C Ph-3,4-Me2 Me
c 0 c N C Ph-3,4-Me2 Et
c 0 c N C Ph-3,4-Me2 n-Hex
c 0 c N C Ph-3,4-Me2 c-Pr
c 0 c N C Ph-3,4-Me2 c-Hex
c 0 c N C Ph-3,4-Me2 OH
c 0 c N C Ph-3,4-Me2 CH2OH
c 0 c N C Ph-3,4-Me2 OMe
c 0 c N C Ph-3,4-Me2 SMe
c 0 c N c Ph-3,4-Me2 Cl
c 0 c N c Ph-3,4-Me2 cf3
c 0 c N c Ph-3,4-Me2 Ph
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 H
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 Me
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 Et
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 n-Hex
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 c-Pr
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 c-Hex
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 OH
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 CH2OH
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 OMe
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 SMe
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 Cl
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 cf3
c 0 c N c Ph-3,5-Me2 Ph
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 H
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 Me
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 Et
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 n-Hex
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 c-Pr
c 0 c N c Ph-2.6-Me2 c-Hex
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 OH
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 CH2OH
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 OMe
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 SMe
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 Cl
c 0 c . N c Ph-2,6-Me2 cf3
c 0 c N c Ph-2,6-Me2 Ph
c 0 c N c Ph-2-Cl H
c 0 c N c Ph-2-Cl Me
c 0 c N c Ph-2-Cl Et
c 0 c N c Ph-2-Cl n-Hex
c 0 c N c Ph-2-Cl c-Pr
' 61-.:
w1 w2 w3 w4 W5 R* Rb
c 0 c N C Ph-2-Cl c-Hex
c 0 c N c Ph-2-Cl OH
c 0 c N c Ph-2-Cl CH2OH
c 0 c N c Ph-2-Cl OMe
c 0 c N c Ph-2-Cl SMe
c 0 c N c Ph-2-Cl Cl
c 0 c N c Ph-2-Cl cf3
c 0 c N c Ph-2-Cl Ph
c 0 c N c Ph-3-Cl H
c 0 c N c Ph-3-Cl Me
c 0 c N c Ph-3-Cl Et
c 0 c N c Ph-3-Cl n-Hex
c 0 c N c Ph-3-Cl c-Pr
c 0 c N c Ph-3-Cl c-Hex
c 0 c N c Ph-3-Cl OH
c 0 c N c Ph-3-Cl CH2OH
c 0 c N c Ph-3-Cl OMe
c 0 c N c Ph-3-Cl SMe
c 0 c N c Ph-3-Cl Cl
c 0 c N c Ph-3-Cl CF3
c 0 c N c Ph-3-Cl Ph
c 0 c N c Ph-4-Cl H
c 0 c N c Ph-4-Cl Me
c 0 c N c Ph-4-Cl Et
c 0 c N c Ph-4-Cl n-Hex
c 0 c N c Ph-4-Cl c-Pr
c 0 c N c Ph-4-Cl c-Hex
c 0 c N c Ph-4-Cl OH
c 0 c N c Ph-4-Cl CH2OH
c 0 c N c Ph-4-Cl OMe
c 0 c N c Ph-4-Cl SMe
c 0 c N c Ph-4-Cl Cl
c 0 c N c Ph-4-Cl cf3
c 0 c N c Ph-4-Cl Ph
c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 H
c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 Me
c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 Et
c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 n-Hex
c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 c-Pr
c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 c-Hex
c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 OH
c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 ch2oh
c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 OMe
c 0 c N c Ph-3,4-Cl2 SMe
„BgSĚSg^gSS ιΓίίΒίι'ϋΜίί Γ< ϊιιιΓιίγιιιγγ-'· τ·~—mrnwrrrrrr-T^Trtf1^*
w1 w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c 0 c N C Ph-3,4-Cl2 Cl
c 0 c N C Ph-3,4-CI2 CF3
c 0 c N C Ph-3,4-Cl2 Ph
c 0 c N C Ph-4-F H
c 0 c N C Ph-4-F Me
c 0 c N C Ph-4-F Et
c 0 c N C Ph-4-F n-Hex
c 0 c N C Ph-4-F c-Pr
c 0 c N C Ph-4-F c-Hex
c 0 c N C Ph-4-F OH
c 0 c N C Ph-4-F CH2OH
c 0 c N C Ph-4-F OMe
c 0 c N C Ph-4-F SMe
c 0 c N C Ph-4-F Cl
c 0 c N C Ph-4-F cf3
c 0 c N C Ph-4-F Ph
c 0 c N C Ph-4-Br H
c 0 c N C Ph-4-Br Me
c 0 c N C Ph-4-Br Et
c 0 c N C Ph-4-Br n-Hex
c 0 c N C Ph-4-Br c-Pr
c 0 c N C Ph-4-Br c-Hex
c 0 c N C Ph-4-Br OH
c 0 c N C Ph-4-Br CH2OH
c 0 c N C Ph-4-Br OMe
c 0 c N C Ph-4-Br SMe
c 0 c N c Ph-4-Br Cl
c 0 c N c Ph-4-Br cf3
c 0 c N c Ph-4-Br Ph
c 0 c N c Ph-2-OMe H
c 0 c N c Ph-2-OMe Me
c 0 c N c Ph-2-OMe Et
c 0 c N c Ph-2-OMe n-Hex
c 0 c N c Ph-2-OMe c-Pr
c 0 c N c Ph-2-OMe c-Hex
c 0 c N c Ph-2-OMe OH
c 0 c N c Ph-2-OMe CH2OH
c 0 c N c Ph-2-OMe OMe
c 0 c N c Ph-2-OMe SMe
c 0 c N c Ph-2-OMe Cl
c 0 c N c Ph-2-OMe cf3
c 0 c N c Ph-2-OMe Ph
c 0 c N c Ph-3-OMe H
c 0 c N c Ph-3-OMe Me
• ·.’./'¥**· - - V:
v
- Λ -*. r·· ' . > j 4 tf t tf >* ** VM
- 100 -
w1 w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c 0 c N C Ph-3-OMe Et
c 0 c N C Ph-3-OMe n-Hex
c 0 c N C Ph-3-OMe c-Pr
c 0 c N C Ph-3-OMe c-Hex
c 0 c N C Ph-3-OMe OH
c 0 c N C Ph-3-OMe CH2OH
c 0 c N C Ph-3-OMe OMe
c 0 c N C Ph-3-OMe SMe
c 0 c N C Ph-3-OMe Cl
c 0 c N C Ph-3-OMe cf3
c 0 c N C Ph-3-OMe Ph
c 0 c N C Ph-4-OMe H
c 0 c N C Ph-4-OMe Me
c 0 c N C Ph-4-OMe Et
c 0 c N C Ph-4-OMe n-Hex
c 0 c N c Ph-4-OMe c-Pr
c 0 c N c Ph-4-OMe c-Hex
c 0 c N c Ph-4-OMe OH
c 0 c N c Ph-4-OMe CH2OH
c 0 c N c Ph-4-OMe OMe
c 0 c N c Ph-4-OMe SMe
c 0 c N c Ph-4-OMe Cl
c 0 c N c Ph-4-OMe CF3
c 0 c N c Ph-4-OMe Ph
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 H
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 Me
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 Et
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 n-Hex
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 c-Pr
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 c-Hex
c 0 c N c Ph-3.4-(OMe)2 OH
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 CH2OH
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 OMe
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 SMe
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 Cl
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 CF3
c 0 c N c Ph-3,4-(OMe)2 Ph
c 0 c N c Ph-2-OH H
c 0 c N c Ph-2-OH Me
c 0 c N c Ph-2-OH Et
c 0 c N c Ph-2-OH n-Hex
c 0 c N c Ph-2-OH c-Pr
c 0 c N c Ph-2-OH c-Hex
c 0 c N c Ph-2-OH OH
- 101 -
wl w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c 0 c N C Ph-2-OH CH2OH
c 0 c N C Ph-2-OH OMe
c 0 c N C Ph-2-OH SMe
c 0 c N C Ph-2-OH Cl
c 0 c N C Ph-2-OH cf3
c 0 c N C Ph-2-OH Ph
c 0 c N C Ph-3-OH H
c 0 c N C Ph-3-OH Me
c 0 c N C Ph-3-OH Et
c 0 c N C Ph-3-OH n-Hex
c 0 c N C Ph-3-OH c-Pr
c 0 c N C Ph-3-OH c-Hex
c 0 c N C Ph-3-OH OH
c 0 c N C Ph-3-OH CH2OH
c 0 c N C Ph-3-OH OMe
c 0 c N C Ph-3-OH SMe
c 0 c N C Ph-3-OH Cl
c 0 c N C Ph-3-OH cf3
c 0 c N C Ph-3-OH Ph
c 0 c N C Ph-4-OH H
c 0 c N C Ph-4-OH Me
c 0 c N C Ph-4-OH Et
c 0 c N C Ph-4-OH n-Hex
c 0 c N C Ph-4-OH c-Pr
c 0 c N C Ph-4-OH c-Hex
c 0 c N C Ph-4-OH OH
c 0 c N c Ph-4-OH CH2OH
c 0 c N c Ph-4-OH OMe
c 0 c N c Ph-4-OH SMe
c 0 c N c Ph-4-OH Cl
c 0 c N c Ph-4-OH cf3
c 0 c N c Ph-4-OH Ph
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 H
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 Me
c 0 c N c PhY,4-(OH)2 Et
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 n-Hex
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 c-Pr
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 c-Hex
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 OH
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 CH2OH
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 OMe
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 SMe
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 Cl
c 0 c N c Ph-3,4-(OH)2 cf3
- 102
wl w2 w3 w4 W5 R* Rb
c 0 c N C Ph-3.4-(OH)2 Ph
c 0 c N C Ph-3-SMe H
c 0 c N c Ph-3-SMe Me
c 0 c N c Ph-3-SMe Et
c 0 c N c Ph-3-SMe n-Hex
c 0 c N c Ph-3-SMe c-Pr
c 0 c N c Ph-3-SMe c-Hex
c 0 c N c Ph-3-SMe OH
c 0 c N c Ph-3-SMe CH2OH
c 0 c N c Ph-3-SMe OMe
c 0 c N c Ph-3-SMe SMe
c 0 c N c Ph-3-SMe Cl
c 0 c N c Ph-3-SMe cf3
c 0 č N c Ph-3-SMe Ph
c 0 c N c Ph-3-CF3 H
c 0 c N c Ph-3-CF3 Me
c 0 c N c Ph-3-CF3 Et
c 0 c N c Ph-3-CF3 n-Hex
c 0 c N c Ph-3-CF3 c-Pr
c 0 c N c Ph-3-CF3 c-Hex
c 0 c N c Ph-3-CF3 OH
c 0 c N c Ph-3-CF3 CH2OH
c 0 c N c Ph-3-CF3 OMe
c 0 c N c Ph-3-CF3 SMe
c 0 c N c Ph-3-CF3 Cl
c 0 c N c Ph-3-CF3 cf3
c 0 c N c Ph-3-CF3 Ph
c 0 c N c Ph-3-NO2 H
c 0 c N c Ph-3-NO2 Me
c 0 c N c Ph-3-NO2 Et
c 0 c N c Ph-3-NO2 n-Hex
c 0 c N c Ph-3-NO2 c-Pr
c 0 c N c Ph-3-NO2 c-Hex
c 0 c N c Ph-3-NO2 OH
c 0 c N c Ph-3-NO2 CH2OH
c 0 c N c Ph-3-NO2 OMe
c 0 c N c Ph-3-NO2 SMe
c 0 c • N c Ph-3-NO2 Cl
c 0 c N c Ph-3-NO2 cf3
c 0 c N c Ph-3-NO2 Ph
c 0 c N c Ph-4-NMe2 H
c 0 c N c Ph-4-NMe2 Me
c 0 c N c Ph-4-NMe2 Et
c 0 c N c Ph-4-NMe2 n-Hex
MyV
- 103
w1 w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c 0 c N C Ph-4-NMe2 c-Pr
c 0 c N c Ph-4-NMe2 c-Hex
c 0 c N c Ph-4-NMe2 OH
c 0 c N c Ph-4-NMe2 CH2OH
c 0 c N c Ph-4-NMe2 OMe
c 0 c N c Ph-4-NMe2 SMe
c 0 c N c Ph-4-NMe2 Cl
c 0 c N c Ph-4-NMe2 cf3
c 0 c N c Ph-4-NMe2 Ph
c s c N c Ph H
c s c N c Ph Me
c s c N c Ph Et
c s c N c Ph n-Hex
c s c N c Ph c-Pr
c s c N c Ph c-Hex
c s c N c Ph OH
c s c N c Ph CH2OH
c s c N c Ph OMe
c s c N c Ph SMe
c s c N c Ph Cl
c s c N c Ph cf3
c s c N c Ph Ph
c s c N c H H
c s c N c H Me
c s c N c H Et
c s c N c H n-Hex
c s c N c H c-Pr
c s c N c H c-Hex
c s c N c H OH
c s c N c H CH2OH
c s c N c H OMe
c s c N c H SMe
c s c N c H Cl
c s c N c H cf3
c s c N c H Ph
c s c N c Me H
c s c N c Me Me
c s c N c Me Et
c s c N c Me n-Hex
c s c N c Me c-Pr
c s c N c Me c-Hex
c s c N c Me OH
c s c N c Me CH2OH
c s c N c Me OMe
*
- 104 -
wl w2 w3 w4 W5 R* Rb
c s c N c Me SMe
c s c N c Me Cl
c s c N c Me cf3
c s c N c Me Ph
c s c N c Et H
c s c N c Et Me
c s c N c Et Et
c s c N c Et n-Hex
c s c N c Et c-Pr
c s c N c Et c-Hex
c s c N c Et OH
c s c N c Et ch2oh
c s c N c Et OMe
c s c N c Et SMe
c s c N c Et Cl
c s c N c Et cf3
c s c N c Et Ph
c s c N c n-Pr H
c s c N c n-Pr Me
c s c N c n-Pr Et
c s c N c n-Pr n-Hex
c s c N c n-Pr c-Pr
c s c N c n-Pr c-Hex
c s c N c n-Pr OH
c s c N c n-Pr ch2oh
c s c N c n-Pr OMe
c s c N c n-Pr SMe
c s c N c n-Pr Cl
c s c N c n-Pr cf3
c s c N c n-Pr Ph
c s c N c n-Hex H
c s c N c n-Hex Me
c s c N c n-Hex Et
c s c N c n-Hex n-Hex
c s c N c n-Hex c-Pr
c s c N c n-Hex c-Hex
c s c N c n-Hex OH
c s c N c n-Hex ch2oh
c s c N c n-Hex OMe
c s c N c n-Hex SMe
c s c N c n-Hex Cl
c s c N c n-Hex cf3
c s c N c n-Hex Ph
c s c N c i-Pr H
- 105 -
w* w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c s c N C i-Pr Me
c s c N C i-Pr Et
c s c N C i-Pr n-Hex
c s c N C i-Pr c-Pr
c s c N C i-Pr c-Hex
c s c N C i-Pr OH
c s c N C i-Pr ch2oh
c s c N C i-Pr OMe
c s c N C i-Pr SMe
c s c N C i-Pr Cl
c s c N C i-Pr cf3
c s c N c i-Pr Ph
c s c N c t-Bu H
c s c N c t-Bu Me
c s c N c t-Bu Et
c s c N c t-Bu n-Hex
c s c N c t-Bu c-Pr
c s c N c t-Bu c-Hex
c s c N c t-Bu OH
c s c N c t-Bu CH2OH
c s c N c t-Bu OMe
c s c N c t-Bu SMe
c s c N c t-Bu Cl
c s c N c t-Bu cf3
c s c N c t-Bu Ph
c s c N c c-Hex Η
c s c N c c-Hex Me
c s c N c c-Hex Et
c s c N c c-Hex n-Hex
c s c N c c-Hex c-Pr
c s c N c c-Hex c-Hex
c s c N c c-Hex OH
c s c N c c-Hex CH2OH
c s c N c c-Hex OMe
c s c N c c-Hex SMe
c s c N c c-Hex Cl
c s c N c c-Hex cf3
c s c N c c-Hex Ph
c s c N c 3-c-hexenyl H
c s c N c 3-c-hexenyl Me
c s c N c 3-c-hexenyl Et
c s c N c 3-c-hexenyl n-Hex
c s c N c 3-c-hexenyl c-Pr
c s c N c 3-c-hexenyl c-Hex
- 106 -
wl w2 w3 w4 W5 R1 Rb
c s c N C 3-c-hexenyl OH
c s c N C 3-c-hexenyl CH2OH
c s c N c 3-c-hexenyl OMe
c s c N c 3-c-hexenyl SMe
c s c N c 3-c-hexenyl Cl
c s c N c 3-c-hexenyl cf3
c s c N c 3-c-hexenyl Ph
c s c N c ch2oh H
c s c N c ch2oh Me
c s c N c ch2oh Et
c s c N c ch2oh n-Hex
c s c N c ch2oh c-Pr
c s c N c ch2oh c-Hex
c s c N c ch2oh OH
c s c N c ch2oh CH2OH
c s c N c ch2oh OMe
c s c N c ch2oh SMe
c s c N c ch2oh Cl
c s c N c ch2oh cf3
c s c N c ch2oh Ph
c s c N c CH2Ph H
c s c N c CH2Ph Me
c s c N c CH2Ph Et
c s c N c CH2Ph n-Hex
c s c N c CH2Ph c-Pr
c s c N c CH2Ph c-Hex
c s c N c CH2Ph OH
c s c N c CH2Ph CH2OH
c s c N c CH2Ph OMe
c s c N c CH2Ph SMe
c s c N c CH2Ph Cl
c s c N c CH2Ph cf3
c s c N c CH2Ph Ph
c s c N c a -naphthyl H
c s c N c a -naphthyl Me
c s c N c a -naphthyl Et
c s c N c a -naphthyl n-Hex
c s c N c a -naphthyl c-Pr
c s c N c a -naphthyl c-Hex
c s c N c a -naphthyl OH
c s c N c a -naphthyl CH2OH
c s c N c a -naphthyl OMe
c s c N c a -naphthyl SMe
c s c N C a -naphthyl Cl
- 107 -
w1 w2 w3 w4 W5 R* Rb
c s c N C a -naphthyl cf3
c s c N C a -naphthyl Ph
c s c N C β -naphthyl H
c s c N C β -naphthyl Me
c s c N C β -naphthyl Et
c s c N C β -naphthyl n-Hex
c s c N C β -naphthyl c-Pr
c s c N C β -naphthyl c-Hex
c s c N C β -naphthyl OH
c s c N C β -naphthyl ch2oh
c s c N C β -naphthyl OMe
c s c N C β -naphthyl SMe
c s c N C β -naphthyl Cl
c s c N c β -naphthyl cf3
c s c N c β -naphthyl Ph
c s c N c 2-pyridyl H
c s c N c 2-pyridyl Me
c s c N c 2-pyridyl Et
c s c N c 2-pyridyl n-Hex
c s c N c 2-pyridyl c-Pr
c s c N c 2-pyridyl c-Hex
c s c N c 2-pyridyl OH
c s c N c 2-pyridyl CH2OH
c s c N c 2-pyridyl OMe
c s c N c 2-pyridyl SMe
c s c N c 2-pyridyl Cl
c s c N c 2-pyridyl cf3
c s c N c 2-pyridyl Ph
c s c N c 3-pyridyl H
c s c N c 3-pyridyl Me
c s c N c 3-pyridyl Et
c s c N c 3-pyridyl n-Hex
c s c N c 3-pyridyl c-Pr
c s c N c 3-pyridyl c-Hex
c s c N c 3-pyridyl OH
c s c N c 3-pyridyl ch2oh
c s c N c 3-pyridyl OMe
c s c N c 3-pyridyl SMe
c s c N c 3-pyridyl Cl
c s c N c 3-pyridyl cf3
c s c N c 3-pyridyl Ph
c s c N c 4-pyridyl H
c s c N c 4-pyridyl Me
c s c N ‘C 4-pyridyl Et
- 108 -
wl w2 w3 w4 W5 R* Rb
c s c N C 4-pyridyl n-Hex
c s c N c 4-pyridyl c-Pr
c s c N c 4-pyridyl c-Hex
c s c N c 4-pyridyl OH
c s c N c 4-pyridyl CH2OH
c s c N c 4-pyridyl OMe
c s c N c 4-pyridyl SMe
c s c N c 4-pyridyl Cl
c s c N c 4-pyridyl cf3
c s c N c 4-pyridyl Ph
c s c N c 2-furanyl H
c s c N c 2-furanyl Me
c s c N c 2-furanyl Et
c s c N c 2-furanyl n-Hex
c s c N c 2-furanyl c-Pr
c s c N c 2-furanyl c-Hex
c s c N c 2-furanyl OH
c s c N c 2-furanyl ch2oh
c s c N c 2-furanyl OMe
c s c N c 2-furanyl SMe
c s c N c 2-furanyl Cl
c s c N c 2-furanyl cf3
c s c N c 2-furanyl Ph
c s c N c 2-thienyI H
c s c N c 2-thienyl Me
c s c N c 2-thienyl Et
c s c N c 2-thienyl n-Hex
c s c N c 2-thienyl c-Pr
c s c N c 2-thienyl c-Hex
c s c N c 2-thienyl OH
c s c N c 2-thienyl CH2OH
c s c N c 2-thienyl OMe
c s c N c 2-thienyl SMe
c s c N c 2-thienyl Cl
c s c N c 2-thienyl cf3
c s c N c 2-thienyl Ph
c s c N c 2-tolyl H
c s c N c 2-tolyl Me
c s c N c 2-tolyl Et
c s c N c 2-tolyl n-Hex
c s c N c 2-tolyl c-Pr
c s c N c 2-tolyl c-Hex
c s c N c 2-tolyl OH
c s c N 'c 2-tolyl CH2OH
- 109
w1 w2 w3 w4 W5 R* Rb
c s c N C 2-tolyl OMe
c s c N C 2-tolyl SMe
c s c N C 2-tolyl Cl
c s c N C 2-tolyl cf3
c s c N C 2-tolyl Ph
c s c N C 3-tolyl H
c s c N C 3 - toly1 Me
c s c N C 3-tolyl Et
c s c N C 3-tolyl n-Hex
c s c N C 3-tolyl c-Pr
c s c N C 3-tolyl c-Hex
c s c N C 3-tolyl OH
c s c N c 3-tolyl ch2oh
c s c N c 3-tolyl OMe
c s c N c 3-tolyl SMe
c s c N c 3-tolyl Cl
c s c N c 3-tolyl cf3
c s c N c 3-tolyl Ph
c s c N c 4-tolyl H
c s c N c 4-tolyl Me
c s c N c 4-tolyl Et
c s c N c 4-tolyl n-Hex
c s c N c 4-tolyl c-Pr
c s c N c 4-tolyl c-Hex
c s c N c 4-tolyl OH
c s c N c 4-tolyl CH2OH
c s c N c 4-tolyl OMe
c s c N c 4-tolyl SMe
c s c N c 4-tolyl Cl
c s c N c 4-tolyl cf3
c s c N c 4-tolyl Ph
c s c N c Ph-2,3-Me2 H
c s c N c Ph-2,3-Me2 Me
c s c N c Ph-2,3-Me2 Et
c s c N c Ph-2,3-Me2 n-Hex
c s c N c Ph-2,3-Me2 c-Pr
c s c N c Ph-2,3-Me2 c-Hex
c s c N c Ph-2,3-Me2 OH
c s c N c Ph-2,3-Me2 ch2oh
c s c N c Ph-2,3-Me2 OMe
c s c N c Ph-2,3-Me2 SMe
c s c N c Ph-2,3-Me2 Cl
c s c N c Ph-2,3-Me2 cf3
c s c N ~c Ph-2.3-Me2 Ph
- 110 -
w1 w2 w3 w4 W5 R1 Rb
c s c N C Ph-3,4-Me2 H
c s c N C Ph-3,4-Me2 Me
c s c N C Ph-3,4-Me2 Et
c s c N C Ph-3,4-Me2 n-Hex
c s c N C Ph-3,4-Me2 c-Pr
c s c N C Ph-3,4-Me2 c-Hex
c s c N C Ph-3,4-Me2 OH
c s c N c Ph-3,4-Me2 CH2OH
c s c N c Ph-3,4-Me2 OMe
c s c N c Ph-3,4-Me2 SMe
c s c N c Ph-3.4-Me2 Cl
c s c N c Ph-3,4-Me2 cf3
c s c N c Ph-3.4-Me2 Ph
c s c N c Ph-3.5-Me2 H
c s c N c Ph-3,5-Me2 Me
c s c N c Ph-3,5-Me2 Et
c s c N c Ph-3,5-Me2 n-Hex
c s c N c Ph-3,5-Me2 c-Pr
c s c N c Ph-3,5-Me2 c-Hex
c s c N c Ph-3,5-Me2 OH
c s c N c Ph-3,5-Me2 CH2OH
c s c N c Ph-3,5-Me2 OMe
c s c N c Ph-3,5-Me2 SMe
c s c N c Ph-3,5-Me2 Cl
c s c N c Ph-3,5-Me2 cf3
c s c N c Ph-3,5-Me2 Ph
c s c N c Ph-2,6-Me2 H
c s c N c Ph-2,6-Me2 Me
c s c N c Ph-2,6-Me2 Et
c s c N c Ph-2,6-Me2 n-Hex
c s c N c Ph-2,6-Me2 c-Pr
c s c N c Ph-2,6-Me2 c-Hex
c s c N c Ph-2,6-Me2 OH
c s c N c Ph-2,6-Me2 CH2OH
c s c N c Ph-2,6-Me2 OMe
c s c N c Ph-2,6-Me2 SMe
c s c N c Ph-2,6-Me2 Cl
c s c N c Ph-2,6-Me2 cf3
c s c N c Ph-2,6-Me2 Ph
c s c N c Ph-2-Cl H
c s c N c Ph-2-Cl Me
c s c N c Ph-2-Cl Et
c s c N c Ph-2-Cl n-Hex
c s c N c Ph-2-Cl c-Pr
- 111 -
w1 w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c s c N C Ph-2-Cl c-Hex
c s c N C Ph-2-Cl OH
c s c N C Ph-2-Cl CH2OH
c s c N C Ph-2-Cl OMe
c s c N C Ph-2-Cl SMe
c s c N C Ph-2-Cl Cl
c s c N C Ph-2-Cl cf3
c s c N C Ph-2-Cl Ph
c s c N C Ph-3-Cl H
c s c N C Ph-3-Cl Me
c s c N C Ph-3-Cl Et
c s c N C Ph-3-Cl n-Hex
c s c N C Ph-3-Cl c-Pr
c s c N C Ph-3-Cl c-Hex
c s c N C Ph-3-Cl OH
c s c N C Ph-3-Cl CH2OH
c s c N C Ph-3-Cl OMe
c s c N C Ph-3-Cl SMe
c s c N C Ph-3-Cl Cl
c s c N C Ph-3-Cl cf3
c s c N C Ph-3-Cl Ph
c s c N c Ph-4-Cl H
c s c N c Ph-4-Cl Me
c s c N c Ph-4-Cl Et
c s c N c Ph-4-Cl n-Hex
c s c N c Ph-4-Cl c-Pr
c s c N c Ph-4-Cl c-Hex
c s c N c Ph-4-Cl OH
c s c N c Ph-4-CI CH2OH
c s c N c Ph-4-Cl OMe
c s c N c Ph-4-Cl SMe
c s c N c Ph-4-Cl Cl
c s c N c Ph-4-Cl cf3
c s c N c Ph-4-Cl Ph
c s c N c Ph-3,4-Cl2 H
c s c N c Ph-3,4-Cl2 Me
c s c N c Ph-3,4-Cl2 Et
c s c N c Ph-3,4-Cl2 n-Hex
c s c N c Ph-3,4-Cl2 c-Pr
c s c N c Ph-3,4-Cl2 c-Hex
c s c N c Ph-3,4-Cl2 OH
c s c N c Ph-3,4-Cl2 CH2OH
c s c N c Ph-3,4-Cl2 OMe
c s c N -c Ph-3,4-Cl2 SMe
- 112 -
w1 w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c s c N C Ph-3,4-Cl2 Cl
c s c N C Ph-3,4-Cl2 cf3
c s c N C Ph-3,4-Cl2 Ph
c s c N C Ph-4-F H
c s c N C Ph-4-F Me
c s c N C Ph-4-F Et
c s c N C Ph-4-F n-Hex
c s c N C Ph-4-F c-Pr
c s c N C Ph-4-F c-Hex
c s c N C Ph-4-F OH
c s c N C Ph-4-F CH2OH
c s c N C Ph-4-F OMe
c s c N C Ph-4-F SMe
c s c N C Ph-4-F Cl
c s c N C Ph-4-F cf3
c s c N C Ph-4-F Ph
c s c N C Ph-4-Br H
c s c N C Ph-4-Br Me
c s c N C Ph-4-Br Et
c s c N C Ph-4-Br n-Hex
c s c N C Ph-4-Br c-Pr
c s c N C Ph-4-Br c-Hex
c s c N C Ph-4-Br OH
c s c N C Ph-4-Br ch2oh
c s c N c Ph-4-Br OMe
c s c N c Ph-4-Br SMe
c s c N c Ph-4-Br Cl
c s c N c Ph-4-Br cf3
c s c N c Ph-4-Br Ph
c s c N c Ph-2-OMe H
c s c N c Ph-2-OMe Me
c s c N c Ph-2-OMe Et
c s c N c Ph-2-OMe n-Hex
c s c N c Ph-2-OMe c-Pr
c s c N c Ph-2-OMe c-Hex
c s c N c Ph-2-OMe OH
c s c N c Ph-2-OMe CH2OH
c s c N c Ph-2-OMe OMe
c s c N c Ph-2-OMe SMe
c s c N c Ph-2-OMe Cl
c s c N c Ph-2-OMe cf3
c s c N c Ph-2-OMe Ph
c s c N c Ph-3-OMe H
c s c N c Ph-3-OMe Me
- 113 -
w1 w2 w3 w4 W5 Ra Rb
c s c N C Ph-3-OMe Et
c s c N C Ph-3-OMe n-Hex
c s c N c Ph-3-OMe c-Pr
c s c N c Ph-3-OMe c-Hex
c s c N c Ph-3-OMe OH
c s c N c Ph-3-OMe CH2OH
c s c N c Ph-3-OMe OMe
c s c N c Ph-3-OMe SMe
c s c N c Ph-3-OMe Cl
c s c N c Ph-3-OMe cf3
c s c N c Ph-3-OMe Ph
c s c N c Ph-4-OMe H
c s c N c Ph-4-OMe Me
c s c N c Ph-4-OMe Et
c s c N c Ph-4-OMe n-Hex
c s c N c Ph-4-OMe c-Pr
c s c N c Ph-4-OMe c-Hex
c s c N c Ph-4-OMe OH
c s c N c Ph-4-OMe CH2OH
c s c N c Ph-4-OMe OMe
c s c N c Ph-4-OMe SMe
c s c N c Ph-4-OMe Cl
c s c N c Ph-4-OMe cf3
c s c N c Ph-4-OMe Ph
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 H
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 Me
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 Et
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 n-Hex
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 c-Pr
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 c-Hex
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 OH
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 CH2OH
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 OMe
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 SMe
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 Cl
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 cf3
c s c N c Ph-3,4-(OMe)2 Ph
c s c N c Ph-2-OH H
c s c N c Ph-2-OH Me
c s c N c Ph-2-OH Et
c s c N c Ph-2-OH n-Hex
c s c N c Ph-2-OH c-Pr
c s c N c Ph-2-OH c-Hex
c s c N 'C Ph-2-OH OH
- 114
wl w2 w3 w4 W5 R* Rb
c s c N C Ph-2-OH CH2OH
c s c N C Ph-2-OH OMe
c s c N c Ph-2-OH SMe
c s c N c Ph-2-OH Cl
c s c N c Ph-2-OH cf3
c s c N c Ph-2-OH Ph
c s c N c Ph-3-OH H
c s c N c Ph-3-OH Me
c s c N c Ph-3-OH Et
c s c N c Ph-3-OH n-Hex
c s c N c Ph-3-OH c-Pr
c s c N c Ph-3-OH c-Hex
c s c N c Ph-3-OH OH
c s c N c Ph-3-OH ch2oh
c s c N c Ph-3-OH OMe
c s c N c Ph-3-OH SMe
c s c N c Ph-3-OH Cl
c s c N c Ph-3-OH cf3
c s c N c Ph-3-OH Ph
c s c N c Ph-4-OH H
c s c N c Ph-4-OH Me
c s c N c Ph-4-OH Et
c s c N c Ph-4-OH n-Hex
c s c N c Ph-4-OH c-Pr
c s c N c Ph-4-OH c-Hex
c s c N c Ph-4-OH OH
c s c N c Ph-4-OH ch2oh
c s c N c Ph-4-OH OMe
c s c N c Ph-4-OH SMe
c s c N c Ph-4-OH Cl
c s c N c Ph-4-OH cf3
c s c N c Ph-4-OH Ph
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 H
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 Me
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 Et
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 n-Hex
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 c-Pr
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 c-Hex
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 OH
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 CH2OH
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 OMe
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 SMe
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 Cl
c s c N c Ph-3,4-(OH)2 cf3
- 115 -
wl w2 w3 w4 W5 Rl Rb
c s c N C Ph-3,4-(OH)2 Ph
c s c N C Ph-3-SMe Η
c s c N C Ph-3-SMe Me
c s c N C Ph-3-SMe Et
c s c N C Ph-3-SMe n-Hex
c s c N C Ph-3-SMe c-Pr
c s c N C Ph-3-SMe c-Hex
c s c N C Ph-3-SMe OH
c s c N C Ph-3-SMe ch2oh
c s c N C Ph-3-SMe OMe
c s c N C Ph-3-SMe SMe
c s c N c Ph-3-SMe Cl
c s c N c Ph-3-SMe cf3
c s c N c Ph-3-SMe Ph
c s c N c Ph-3-CF3 Η
c s c N c Ph-3-CF3 Me
c s c N c Ph-3-CF3 Et
c s c N c Ph-3-CF3 n-Hex
c s c N c Ph-3-CF3 c-Pr
c s c N c Ph-3-CF3 c-Hex
c s c N c Ph-3-CF3 OH
c s c N c Ph-3-CF3 ch2oh
c s c N c Ph-3-CF3 OMe
c s c N c Ph-3-CF3 SMe
c s c N c Ph-3-CF3 Cl
c s c N c Ph-3-CF3 cf3
c s c N c Ph-3-CF3 Ph
c s c N c Ph-3-NO2 H
c s c N c Ph-3-NO2 Me
c s c N c Ph-3-NO2 Et
c s c N c Ph-3-NO2 n-Hex
c s c N c Ph-3-NO2 c-Pr
c s c N c Ph-3-NO2 c-Hex
c s c N c Ph-3-NO2 OH
c s c N c Ph-3-NO2 ch2oh
c s c N c Ph-3-NO2 OMe
c s c N c Ph-3-NO2 SMe
c s c . N c Ph-3-NO2 Cl
c s c N c Ph-3-NO2 cf3
c s c N c Ph-3-NO2 Ph
c s c N c Ph-4-NMe2 Η
c s c N c Ph-4-NMe2 Me
c s c N c Ph-4-NMe2 Et
c s c N -c Ph-4-NMe2 n-Hex
'v'U^···:»'. v . i , ·:... .
.....·>»···/·· ' e-''·
- 116 -
w1 w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c s C N C Ph-4-NMe2 c-Pr
c s C N C Ph-4-NMe2 c-Hex
c s C N C Ph-4-NMe2 OH
c s C N C Ph-4-NMe2 CH2OH
c s C N C Ph-4-NMe2 OMe
c s C N C Ph-4-NMe2 SMe
c s C N C Ph-4-NMe2 Cl
c s C N C Ph-4-NMe2 cf3
c s C N C Ph-4-NMe2 Ph
c N N N C Ph H
c N N N C Ph Me
c N N N C Ph Et
c N N N C Ph n-Hex
c N N N C Ph c-Pr
c N N N C Ph c-Hex
c N N N C Ph OH
c N N N C Ph CH2OH
c N N N C Ph OMe
c N N N C Ph SMe
c N N N C Ph Cl
c N N N C Ph cf3
c N N N c Ph Ph
c N N N c H H
c N N N c H Me
c N N N c H Et
c N N N c H n-Hex
c N N N c H c-Pr
c N N N c H c-Hex
c N N N c H OH
c N N N c H ch2oh
c N N N c H OMe
c N N N c H SMe
c N N N c H Cl
c N N N c H cf3
c N N N c H Ph
c N N N c Me H
c N N N c Me Me
c N N N c Me Et
c N N N c Me n-Hex
c N N N c Me c-Pr
c N N N c Me c-Hex
c N N N c Me OH
c N N N c Me ch2oh
c N N N € Me OMe
···.£; ’>/ . » * ÍVt · '-, 1 :.4íáVS5 £: ·
- 117 -
w1 w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N C Me SMe
c N N N c · Me Cl
c N N N C Me cf3
c N N N C Me Ph
c N N N C Et H
c N N N C Et Me
c N N N C Et Et
c N N N C Et n-Hex
c N N N C Et c-Pr
c N N N C Et c-Hex
c N N N C Et OH
c N N N C Et CH2OH
c N N N C Et OMe
c N N N C Et SMe
c N N N C Et Cl
c N N N C Et cf3
c N N N C Et Ph
c N N N c n-Pr H
c N N N c n-Pr Me
c N N N c n-Pr Et
c N N N c n-Pr n-Hex
c N N N c n-Pr c-Pr
c N N N c n-Pr c-Hex
c N N N c n-Pr OH
c N N N c n-Pr CH2OH
c N N N c n-Pr OMe
c N N N c n-Pr SMe
c N N N c n-Pr Cl
c N N N c n-Pr cf3
c N N N c n-Pr Ph
c N N N c n-Hex H
c N N N c n-Hex Me
c N N N c n-Hex Et
c N N N c n-Hex n-Hex
c N N N c . n-Hex c-Pr
c N N N c n-Hex c-Hex
c N N N c n-Hex OH
c N N N c n-Hex CH2OH
c N N ' N c n-Hex OMe
c N N N c n-Hex SMe
c N N N c n-Hex Cl
c N N N c n-Hex cf3
c N N N c n-Hex Ph
c N N N ’C i-Pr H
- 118 -
wl w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N C i-Pr Me
c N N N C i-Pr Et
c N N N C i-Pr n-Hex
c N N N C i-Pr c-Pr
c N N N C i-Pr c-Hex
c N N N C i-Pr OH
c N N N C i-Pr ch2oh
c N N N C i-Pr OMe
c N N N C i-Pr SMe
c N N N C i-Pr Cl
c N N N C i-Pr cf3
c N N N C i-Pr Ph
c N N N C t-Bu H
c N N N C t-Bu Me
c N N N C t-Bu Et
c N N N C t-Bu n-Hex
c N N N C t-Bu c-Pr
c N N N C t-Bu c-Hex
c N N N C t-Bu OH
c N N N C t-Bu ch2oh
c N N N C t-Bu OMe
c N N N C t-Bu SMe
c N N N C t-Bu Cl
c N N N C t-Bu cf3
c N N N C t-Bu Ph
c N N N C c-Hex H
. c N N N c c-Hex Me
c N N N c c-Hex Et
c N N N c c-Hex n-Hex
c N N N c c-Hex c-Pr
c N N N c c-Hex c-Hex
c N N N c c-Hex OH
c N N N c c-Hex CH2OH
c N N N c c-Hex OMe
c N N N c c-Hex SMe
c N N N c c-Hex Cl
c N N N c c-Hex cf3
c N N . N c c-Hex Ph
c N N N c 3-c-hexenyl H
c N N N c 3-c-hexenyl Me
c N N N c 3-c-hexenyl Et
c N N N c 3-c-hexenyl n-Hex
c N N N c 3-c-hexenyl c-Pr
c N N N c 3-c-hexenyl c-Hex
- 119 -
w1 w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N C 3-c-hexenyl OH
c N N N C 3-c-hexenyl ch2oh
c N N N C 3-c-hexenyl OMe
c N N N c 3-c-hexenyl SMe
c N N N c 3-c-hexenyl Cl
c N N N c 3-c-hexenyl cf3
c N N N c 3-c-hexenyl Ph
c N N N c ch2oh H
c N N N c ch2oh Me
c N N N c ch2oh Et
c N N N c ch2oh n-Hex
c N N N c ch2oh c-Pr
c N N N c ch2oh c-Hex
c N N N c ch2oh OH
c N N N c ch2oh ch2oh
c N N N c ch2oh OMe
c N N N c ch2oh SMe
c N N N c ch2oh Cl
c N N N c ch2oh cf3
c N N N c ch2oh Ph
c N N N c CH2Ph H
c N N N c CH2Ph Me
c N N N c CH2Ph Et
c N N N c CH2Ph n-Hex
c N N N c CH2Ph c-Pr
c N N N c CH2Ph c-Hex
c N N N c CH2Ph OH
c N N N c CH2Ph ch2oh
c N N N c CH2Ph OMe
c N N N c CH2Ph SMe
c N N N c CH2Ph Cl
c N N N c CH2Ph cf3
c N N N c CH2Ph Ph
c N N N c a -naphthyl H
c N N N c a -naphthyl Me
c N N N c a -naphthyl Et
c N N N c a -naphthyl n-Hex
c N N N c a -naphthyl c-Pr
c' N N N c a -naphthyl c-Hex
c N N N c a -naphthyl OH
c N N N c a -naphthyl CH2OH
c N N N c a -naphthyl OMe
c N N N c a -naphthyl S Me
c N N N *c a -naphthyl Cl
- 120 -
w1 w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N C a -naphthyl cf3
c N N N c a -naphthyl Ph
c N N N c β -naphthyl H
c N N N c β -naphthyl Me
c N N N c β -naphthyl Et
c N N N c β -naphthyl n-Hex
c N N N c β -naphthyl c- P r
c N N N c β -naphthyl c-Hex
c N N N c β -naphthyl OH
c N N N c β -naphthyl ch2oh
c N N N c β -naphthyl OMe
c N N N c β -naphthyl SMe
c N N N c β -naphthyl Cl
c N N N c β -naphthyl cf3
c N N N c β -naphthyl Ph
c N N N c 2-pyridyl H
c N N N c 2-pyridyl Me
c N N N c 2-pyridyl Et
c N N N c 2-pyridyl n-Hex
c N N N c 2-pyridyl c-Pr
c N N N c 2-pyridyl c-Hex
c N N N c 2-pyridyl OH
c N N N c 2-pyridyl CH2OH
c N N N c 2-pyridyl OMe
c N N N c 2-pyridyl SMe
c N N N c 2-pyridyl Cl
c N N N c 2-pyridyl cf3
c N N N c 2-pyridyl Ph
c N N N c 3 -pyridyl H
c N N N c 3 -pyridyl Me
c N N N c 3-pyridyl Et
c N N N c 3-pyridyl n-Hex
c N N N c 3-pyridyl c-Pr
c N N N c 3 -pyridyl c-Hex
c N N N c 3-pyridyl OH
c N N N c 3-pyridyl ch2oh
c N N N c 3-pyridyl OMe
c N N N c 3-pyridyl SMe
c' N N N c 3-pyridyl Cl
c N N N c 3-pyridyl cf3
c N N N c 3-pyridyl Ph
c N N N c 4-pyridyl H
c N N N c 4-pyridyl Me
c N N N c 4-pyridyl Et
121 -
w1 w2 W3 W4 W3 Ra Rb
c N N N c 4-pyridyl n-Hex
c N N N c 4-pyridyl c-Pr
c N N N c 4-pyridyl c-Hex
c N N N c 4-pyridyl OH
c N N N c 4-pyridyl CH2OH
c N N N c 4-pyridyl OMe
c N N N c 4-pyridyl SMe
c N N N c 4-pyridyl Cl
c N N N c 4-pyridyl cf3
c N N N c 4-pyridyl Ph
c N N N c 2-furanyl H
c N N N c 2-furanyl Me
c N N N c 2-furanyl Et
c N N N c 2-furanyl n-Hex
c N N N c 2-furanyl c-Pr
c N N N c 2-furanyl c-Hex
c N N N c 2-furanyl OH
c N N N c 2-furanyl ch2oh
c N N N c 2-furanyl OMe
c N N N c 2-furanyl SMe
c N N N c 2-furanyl Cl
c N N N c 2-furanyl cf3
c N N N c 2-furanyl Ph
c N N N c 2-thienyl Η
c N N N c 2-thienyl Me
c N N N c 2-thienyl Et
c N N N c 2-thienyl n-Hex
c N N N c 2-thienyl c-Pr
c N N N c 2-thienyl c-Hex
c N N N c 2-thienyl OH
c N N N c 2-thienyl ch2oh
c N N N c 2-thienyl OMe
c N N N c 2-thienyl SMe
c N N N c 2-thienyl Cl
c N N N c 2-thienyl cf3
c N N N c 2-thienyl Ph
c N N N c 2-tolyl H
c N N N c 2-tolyl Me
C ' N N N c 2-tolyl Et
c N N N c 2-tolyl n-Hex
' c N N N c 2-tolyl c-Pr
c N N N c 2-tolyl c-Hex
c N N N c 2-tolyl OH
c N N N C 2-tolyl ch2oh
- 122 -
w1 w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N C 2-tolyl OMe
c N N N C 2-tolyl SMe
c N N N C 2-tolyl Cl
c N N N c 2-tolyl cf3
c N N N c 2-tolyl Ph
c N N N c 3-tolyl H
c N N N c 3-tolyl Me
c N N N c 3-tolyl Et
c N N N c 3-tolyl n-Hex
c N N N c 3-tolyl c-Pr
c N N N c 3-tolyl c-Hex
c N N N c 3-tolyl OH
c N N N c 3-tolyl CH2OH
c N N N c 3-tolyl OMe
c N N N c 3-tolyl SMe
c N N N c 3-tolyl Cl
c N N N c 3-tolyl cf3
c N N N c 3-tolyl Ph
c N N N c 4-tolyl H
c N N N c 4-tolyl Me
c N N N c 4-tolyl Et
c N N N c 4-tolyl n-Hex
c N N N c 4-tolyl c-Pr
c N N N c 4-tolyl c-Hex
c N N N c 4-tolyl OH
c N N N c 4-tolyl ch2oh
c N N N c 4-tolyl OMe
c N N N c 4-tolyl SMe
c N N N c 4-tolyl Cl
c N N N c 4-tolyl cf3
c N N N c 4-tolyl Ph
c N N N c Ph-2,3-Me2 H
c N N N c Ph-2,3-Me2 Me
c N N N c Ph-2,3-Me2 Et
c N N N c Ph-2,3-Me2 n-Hex
c N N N c Ph-2,3-Me2 c-Pr
c N N N c Ph-2,3-Me2 c-Hex
c . N N N c Ph-2,3-Me2 OH
c N N N c Ph-2,3-Me2 CH2OH
c N N N c Ph-2,3-Me2 OMe
c N N N c Ph-2,3-Me2 SMe
c N N N c Ph-2,3-Me2 Cl
c N N N c Ph-2,3-Me2 cf3
c N N N 'C Ph-2,3-Me2 Ph
- 123 -
w1 w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N C Ph-3,4-Me2 H
c N N N c Ph-3,4-Me2 Me
c N N N c Ph-3,4-Me2 Et
c N N N c Ph-3,4-Me2 n-Hex
c N N N c Ph-3,4-Me2 c-Pr
c N N N c Ph-3.4-Me2 c-Hex
c N N N c Ph-3,4-Me2 OH
c N N N c Ph-3,4-Me2 CH2OH
c N N N c Ph-3,4-Me2 OMe
c N N N c Ph-3,4-Me2 SMe
c N N N c Ph-3,4-Me2 Cl
c N N N c Ph-3,4-Me2 cf3
c N N N c Ph-3,4-Me2 Ph
c N N N c Ph-3,5-Me2 H
c N N N c Ph-3,5-Me2 Me
c N N N c Ph-3,5-Me2 Et
c N N N c Ph-3,5-Me2 n-Hex
c N N N c Ph-3,5-Me2 c-Pr
c N N N c Ph-3,5-Me2 c-Hex
c N N N c Ph-3,5-Me2 OH
c N N N c Ph-3,5-Me2 ch2oh
c N N N c Ph-3,5-Me2 OMe
c N N N c Ph-3,5-Me2 SMe
c N N N c Ph-3,5-Me2 Cl
c N N N c Ph-3,5-Me2 cf3
c N N N c Ph-3,5-Me2 Ph
c N N N c Ph-2,6-Me2 H
c N N N c Ph-2,6-Me2 Me
c N N N c Ph-2,6-Me2 Et
c N N N c Ph-2,6-Me2 n-Hex
c N N N c Ph-2,6-Me2 c-Pr
c N N N c Ph-2,6-Me2 c-Hex
c N N N c Ph-2,6-Me2 OH
c N N N c Ph-2,6-Me2 CH2OH
c N N N c Ph-2,6-Me2 OMe
c N N N c Ph-2,6-Me2 SMe
c N N N c Ph-2,6-Me2 Cl
c N N N c Ph-2,6-Me2 cf3
c N N N c Ph-2,6-Me2 Ph '
c N N N c Ph-2-Cl H
c N N N c Ph-2-Cl Me
c N N N c Ph-2-Cl Et
c N N N c Ph-2-Cl n-Hex
c N N N 'C Ph-2-Cl c-Pr
124 -
w1 w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N C Ph-2-Cl c-Hex
c N N N C Ph-2-Cl OH
c N N N C Ph-2-Cl CH2OH
c N N N c Ph-2-Cl OMe
c N N N c Ph-2-Cl SMe
c N N N c Ph-2-Cl Cl
c N N N c Ph-2-Cl cf3
c N N N c Ph-2-Cl Ph
c N N N c Ph-3-Cl H
c N N N c Ph-3-Cl Me
c N N N c Ph-3-Cl Et
c N N N c Ph-3-Cl n-Hex
c N N N c Ph-3-Cl c-Pr
c N N N c Ph-3-Cl c-Hex
c N N N c Ph-3-Cl OH
c N N N c Ph-3-Cl ch2oh
c N N N c Ph-3-Cl OMe
c N N N c Ph-3-Cl SMe
c N N N c Ph-3-Cl Cl
c N N N c Ph-3-Cl cf3
c N N N c Ph-3-Cl Ph
c N N N c Ph-4-Cl Η
c N N N c Ph-4-Cl Me
c N N N c Ph-4-Cl Et
c N N N c Ph-4-Cl n-Hex
c N N N c Ph-4-Cl c-Pr
c N N N c Ph-4-Ci c-Hex
c N N N c Ph-4-Cl OH
c N N N c Ph-4-Cl ch2oh
c N N N c Ph-4-Cl OMe
c N N N c Ph-4-Cl SMe
c N N N c Ph-4-Cl Cl
c N N N c Ph-4-Cl cf3
c N N N c Ph-4-Cl Ph
c N N N c Ph-3,4-Cl2 H
c N N N c Ph-3,4-Cl2 Me
c N N N c Ph-3,4-Cl2 Et
c N N N c Ph-3,4-Cl2 n-Hex
c' N N N c Ph-3,4-Cl2 c-Pr
c N N N c Ph-3,4-Cl2 c-Hex
c N N N c Ph-3,4-Cl2 OH
c N N N c Ph-3,4-Cl2 ch2oh
c N N N c Ph-3,4-Cl2 OMe
c N N N 'C Ph-3,4-Cl2 SMe
125 -
w1 w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N C Ph-3,4-Cl2 Cl
c N N N C Ph-3,4-Cl2 cf3
c N N N C Ph-3,4-Cl2 Ph
c N N N C Ph-4-F H
c N N N c Ph-4-F Me
c N N N c Ph-4-F Et
c N N N. c Ph-4-F n-Hex
c N N N c Ph-4-F c-Pr
c N N N c Ph-4-F c-Hex
c N N N c Ph-4-F OH
c N N N c Ph-4-F CH2OH
c N N N c Ph-4-F OMe
c N N N c Ph-4-F SMe
c N N N c Ph-4-F Cl
c N N N c Ph-4-F cf3
c N N N c Ph-4-F Ph
c N N N c Ph-4-Br H
c N N N c Ph-4-Br Me
c N N N c Ph-4-Br Et
c N N N c Ph-4-Br n-Hex
c N N N c Ph-4-Br c-Pr
c N N N c Ph-4-Br c-Hex
c N N N c Ph-4-Br OH
c N N N c Ph-4-Br ch2oh
c N N N c Ph-4-Br OMe
c N N N c Ph-4-Br SMe
c N N N c Ph-4-Br Cl
c N N N c Ph-4-Br cf3
c N N N c Ph-4-Br Ph
c N N N c Ph-2-OMe Η
c N N N c Ph-2-OMe Me
c N N N c Ph-2-OMe Et
c N N N c Ph-2-OMe n-Hex
c N N N c Ph-2-OMe c-Pr
c N N N c Ph-2-OMe c-Hex
c N N N c Ph-2-OMe OH
c N N N c Ph-2-OMe ch2oh
c N N N c Ph-2-OMe OMe
c N N N c Ph-2-OMe SMe
c N N N c Ph-2-OMe Cl
c N N N c Ph-2-OMe cf3
c N N N c Ph-2-OMe Ph
c N N N c Ph-3-OMe Η
c N N N -c Ph-3-OMe Me
126 -
w1 w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N C Ph-3-OMe Et
c N N . N C Ph-3-OMe n-Hex
c N N N C Ph-3-OMe c-Pr
c N N N C Ph-3-OMe c-Hex
c N N N C Ph-3-OMe OH
c N N N C Ph-3-OMe ch2oh
c N N N C Ph-3-OMe OMe
c N N N C Ph-3-OMe SMe
c N N N c Ph-3-OMe Cl
c N N N c Ph-3-OMe cf3
c N N N c Ph-3-OMe Ph
c N N N c Ph-4-OMe H
c N N N c Ph-4-OMe Me
c N N N c Ph-4-OMe Et
c N N N c Ph-4-OMe n-Hex
c N N N c Ph-4-OMe c-Pr
c N N N c Ph-4-OMe c-Hex
c N N N c Ph-4-OMe OH
c N N N c Ph-4-OMe ch2oh
c N N N c Ph-4-OMe OMe
c N N N c Ph-4-OMe SMe
c N N N c Ph-4-OMe Cl
c N N N c Ph-4-OMe cf3
c N N N c Ph-4-OMe Ph
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 H
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 Me
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 Et
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 n-Hex
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 c-Pr
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 c-Hex
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 OH
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 CH2OH
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 OMe
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 SMe
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 Cl
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 cf3
c N N N c Ph-3,4-(OMe)2 Ph
c N N N c Ph-2-OH H
c· N N N c Ph-2-OH Me
c N N N c Ph-2-OH Et
c N N N c Ph-2-OH n-Hex
c N N N c Ph-2-OH c-Pr
c N N N c Ph-2-OH c-Hex
c N N N -c Ph-2-OH OH
127 -
w1 w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N C Ph-2-OH ch2oh
c N N N C Ph-2-OH OMe
c N N N C Ph-2-OH SMe
c N N N C Ph-2-OH Cl
c N N N C Ph-2-OH CF3
c N N N C Ph-2-OH Ph
c N N N c Ph-3-OH H
c N N N c Ph-3-OH Me
c N N N c Ph-3-OH Et
c N N N c Ph-3-OH n-Hex
c N N N c Ph-3-OH c-Pr
c N N N c Ph-3-OH c-Hex
c N N N c Ph-3-OH OH
c N N N c Ph-3-OH ch2oh
c N N N c Ph-3-OH OMe
c N N N c Ph-3-OH SMe
c N N N c Ph-3-ΟΗ Cl
c N N N c Ph-3-OH CF3
c N N N c Ph-3-OH Ph
c N N N c Ph-4-OH H
c N N N c Ph-4-OH Me
c N N N c Ph-4-OH Et
c N N N c Ph-4-OH n-Hex
c N N N c Ph-4-OH c-Pr
c N N N c Ph-4-OH c-Hex
c N N N c Ph-4-OH OH
c N N N c Ph-4-OH ch2oh
c N N N c Ph-4-OH OMe
c N N N c Ph-4-OH SMe
c N N N c Ph-4-OH Cl
c N N N c Ph-4-OH cf3
c N N N c Ph-4-OH Ph
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 Η
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 Me
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 Et
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 n-Hex
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 c-Pr
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 c-Hex
č N N N c Ph-3,4-(OH)2 OH
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 ch2oh
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 OMe
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 SMe
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 Cl
c N N N •C Ph-3,4-(OH)2 cf3
- 128 -
wl w2 W3 W4 W5 Ra Rb
c N N N c Ph-3,4-(OH)2 Ph
c N N N c Ph-3-SMe H
c N N N c Ph-3-SMe Me
c N N N c Ph-3-SMe Et
c N N N c Ph-3-SMe n-Hex
c N N N c Ph-3-SMe c-Pr
c N N N c Ph-3-SMe c-Hex
c N N N c Ph-3-SMe OH
c N N N c Ph-3-SMe CH2OH
c N N N c Ph-3-SMe OMe
c N N N c Ph-3-SMe SMe
c N N N c Ph-3-SMe Cl
c N N N c Ph-3-SMe cf3
c N N N c Ph-3-SMe Ph
c N N N c Ph-3-CF3 H
c N N N c Ph-3-CF3 Me
c N N N c Ph-3-CF3 Et
c N N N c Ph-3-CF3 n-Hex
c N N N c Ph-3-CF3 c-Pr
c N N N c Ph-3-CF3 c-Hex
c N N N c Ph-3-CF3 OH
c N N N c Ph-3-CF3 ch2oh
c N N N c Ph-3-CF3 OMe
c N N N c Ph-3-CF3 SMe
c N N N c Ph-3-CF3 Cl
c N N N c Ph-3-CF3 cf3
c N N N c Ph-3-CF3 Ph
c N N N c Ph-3-NO2 H
c N N N c Ph-3-NO2 Me
c N N N c Ph-3-NO2 Et
c N N N c Ph-3-NO2 n-Hex
c N N N c Ph-3-NO2 c-Pr
c N N N c Ph-3-NO2 c-Hex
c N N N c Ph-3-NO2 OH
c N N N c Ph-3-NO2 ch2oh
c N N N c Ph-3-NO2 OMe
c N N N c Ph-3-NO2 SMe
c N N N c Ph-3-NO2 Cl
c- N N N c Ph-3-NO2 cf3
c N N N c Ph-3-NO2 Ph
c N N N c P h -4- N Me2 H
c N N N c P h -4- N Me2 Me
c N N N c Ph-4-NMe2 Et
c N N N ’C P h -4- N Me2 n-Hex
- 129 -
w* w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N N N C Ph-4-NMe2 c-Pr
c N N N C Ph-4-NMe2 c-Hex
c N N N C Ph-4-NMe2 OH
c N N N C Ph-4-NMe2 CH2OH
c N N N C Ph-4-NMe2 OMe
c N N N C Ph-4-NMe2 SMe
c N N N C Ph-4-NMe2 Cl
c , N N N C Ph-4-NMe2 cf3
c N N N C Ph-4-NMe2 Ph
c N C N N Ph H
c N C N N Ph Me
c N C N N Ph Et
c N C N N Ph n-Hex
c N C N N Ph c-Pr
c N C N N Ph c-Hex
c N C N N Ph OH
c N C N N Ph CH2OH
c N C N N Ph OMe
c N C N N Ph SMe
c N c N N Ph Cl
c N c N N Ph cf3
c N c N N Ph Ph
c N c N N H H
c N c N N H Me
c N c N N H Et
c N c N N H n-Hex
c N c N N H c-Pr
c N c N N H c-Hex
c N c N N H OH
c N c N N H ch2oh
c N c N N H OMe
c N c N N H SMe
c N c N N H Cl
c N c N N H cf3
c N c N N H Ph
c N c N N Me H
c N c N N Me Me
c N c N N Me Et
c' N c N N Me n-Hex
c N c N N Me c-Pr
c N c N N Me c-Hex
c N c N N Me OH
c N c N N Me ch2oh
c N c N N Me OMe
130 -
w> w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C N N Me SMe
c N C N N Me Cl
c N C N N Me cf3
c N C N N Me Ph
c N C N N Et H
c N C N N Et Me
c N C N N Et Et
c N C N N Et n-Hex
c N C N N Et c-Pr
c N C N N Et c-Hex
c N C N N Et OH
c N c N N Et ch2oh
c N c N N Et OMe
c N c N N Et SMe
c N c N N Et Cl
c N c N N Et cf3
c N c N N Et Ph
c N c N N n-Pr H
c N c N N n-Pr Me
c N c N N n-Pr Et
c N c N N n-Pr n-Hex
c N c N N n-Pr c-Pr
c N c N N n-Pr c-Hex
c N c N N n-Pr OH
c N c N N n-Pr ch2oh
c N c N N n-Pr OMe
c N c N N n-Pr SMe
c N c N N n-Pr Cl
c N c N N n-Pr cf3
c N c N N n-Pr Ph
c N c N N n-Hex H
c N c N N n-Hex Me
c N c N N n-Hex Et
c N c N N n-Hex n-Hex
c N c N N n-Hex c-Pr
c N c N N n-Hex c-Hex
c N c N N n-Hex OH
c. N c N N n-Hex ch2oh
c N c N N n-Hex OMe
c N c N N n-Hex S Me
c N c N N n-Hex Cl
c N c N N n-Hex cf3
c N c N N n-Hex Ph
c N c N N i-Pr H
• «
- 131 -
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C N N Me SMe
c N c N N Me Cl
c N c N N Me cf3
c N c N N Me Ph
c N c N N Et H
c N c N N Et Me
c N c N N Et Et
c N c N N Et n-Hex
c N c N N Et c-Pr
c N c N N Et c-Hex
c N c N N Et OH
c N c N N Et ch2oh
c N c N N Et OMe
c N c N N Et SMe
c N c N N Et Cl
c N c N N Et cf3
c N c N N Et Ph
c N c N N n-Pr H
c N c N N n-Pr Me
c N c N N n-Pr Et
c N c N N n-Pr n-Hex
c N c N N n-Pr c-Pr
c N c N N n-Pr c-Hex
c N c N N n-Pr OH
c N c N N n-Pr ch2oh
c N c N N n-Pr OMe
c N c N N n-Pr SMe
c N c N N n-Pr Cl
c N c N N n-Pr cf3
c N c N N n-Pr Ph
c N c N N n-Hex H
c N c N N n-Hex Me
c N c N N n-Hex Et
c N c N N n-Hex n-Hex
c N c N N n-Hex c-Pr
c N c N N n-Hex c-Hex
c N c N N n-Hex OH
c N c N N n-Hex ch2oh
c ' N c N N n-Hex OMe
c N c N N n-Hex SMe
c N c N N n-Hex Cl
c N c N N n-Hex cf3
c N c N N n-Hex Ph
c N c N N i-Pr H
- 132 -
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C Ν' N i-Pr Me
c N C N N i-Pr Et
c N C N N i-Pr n-Hex
c N c N N i-Pr c-Pr
c N c N N i-Pr c-Hex
c N c N N i-Pr OH
c N c N N i-Pr ch2oh
c N c N N i-Pr OMe
c N c N N i-Pr SMe
c N c N N i-Pr Cl
c N c N N i-Pr cf3
c N c N N i-Pr Ph
c N c N N t-Bu Η
c N c N N t-Bu Me
c N c N N t-B u Et
c N c N N t-Bu n-Hex
c N c N N t-Bu c-Pr
c N c N N t-Bu c-Hex
c N c N N t-Bu OH
c N c N N t-Bu ch2oh
c N c N N t-Bu OMe
c N c N N t-Bu SMe
c N c N N t-Bu Cl
c N c N N t-Bu cf3
c N c N N t-Bu Ph
c N c N N c-Hex H
c N c N N c-Hex Me
c N c N N c-Hex Et
c N c N N c-Hex n-Hex
c N c N N c-Hex c-Pr
c N c N N c-Hex c-Hex
c N c N N c-Hex OH
c N c N N c-Hex ch2oh
c N c N N c-Hex OMe
c N c N N c-Hex SMe
c N c N N c-Hex Cl
c N c N N c-Hex cf3
c. N c N N c-Hex Ph
c N c N N 3-c-hexenyl H
c N c N N 3-c-hexenyl Me
c N c N N 3-c-hexenyl Et
c N c N N 3-c-hexenyl n-Hex
c N c N N 3-c-hexenyl c-Pr
c N c N N 3-c-hexenyl c-Hex
- 133 -
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C N N 3-c-hexenyl OH
c N C N N 3-c-hexenyl ch2oh
c N c N N 3-c-hexenyl OMe
c N c N N 3-c-hexenyl SMe
c N c N N 3-c-hexenyl Cl
c N c N N 3-c-hexenyl cf3
c N c N N 3-c-hexenyl Ph
c N c N N ch2oh H
c N c N N ch2oh Me
c N c N N ch2oh Et
c N c N N ch2oh n-Hex
c N c N N ch2oh c-Pr
c N c N N ch2oh c-Hex
c N c N N ch2oh OH
c N c N N ch2oh ch2oh
c N c N N ch2oh OMe
c N c N N ch2oh SMe
c N c N N ch2oh Cl
c N c N N ch2oh cf3
c N c N N ch2oh Ph
c N c N N CH2Ph H
c N c N N CH2Ph Me
c N c N N CH2Ph Et
c N c N N CH2Ph n-Hex
c N c N N CH2Ph c-Pr
c •N c N N CH2Ph c-Hex
c N c N N CH2Ph OH
c N c N N CH2Ph ch2oh
c N c N N CH2Ph OMe
c N c N N CH2Ph SMe
c N c N N CH2Ph Cl
c N c N N CH2Ph cf3
c N c N N CH2Ph Ph
c N c N N a -naphthyl H
c N c N N a -naphthyl Me
c N c N N a -naphthyl Et
c N c N N a -naphthyl n-Hex
c . N c N N a -naphthyl c-Pr
c N c N N a -naphthyl c-Hex
c N c N N a -naphthyl OH
c N c N N a -naphthyl ch2oh
c N c N N a -naphthyl OMe
c N c N N a -naphthyl SMe
c N c N N a -naphthyl Cl '
- 134 -
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C N N a -naphthyl cf3
c N C N N a -naphthyl Ph
c N C N N β -naphthyl H
c N C N N β -naphthyl Me
c N C N N β -naphthyl Et
c N C N N β -naphthyl n-Hex
c N c N N β -naphthyl c-Pr
c N c N N β -naphthyl c-Hex
c N c N N β -naphthyl OH
c N c N N β -naphthyl ch2oh
c N c N N β -naphthyl OMe
c N c N N β -naphthyl SMe
c N c N N β -naphthyl Cl
c N c N N β -naphthyl cf3
c N c N N β -naphthyl Ph
c N c N N 2-pyridy 1 H
c N c N N 2-pyridyl Me
c N c N N 2-pyridyl Et
c N c N N 2-pyridyl n-Hex
c N c N N 2-pyridyl c-Pr
c N c N N 2-pyridyl c-Hex
c N c N N 2-pyridyl OH
c N c N N 2-pyridyl ch2oh
c N c N N 2-pyridyl OMe
c N c N N 2-pyridyl SMe
c N c N N 2-pyridyl Cl
c N c N N 2-pyridyl cf3
c N c N N 2-pyridyl Ph
c N c N N 3-pyridyl H
c N c N N 3-pyridyl Me
c N c N N 3-pyridyl Et
c N c N N 3-pyridyl n-Hex
c N c N N 3-pyridyl c-Pr
c N c N N 3-pyridyl c-Hex
c N c N N 3-pyridyl OH
c N c N N 3-pyridyl ch2oh
c N c N N 3-pyridyl OMe
c N c N N 3-pyridyl SMe
c N c N N 3-pyridyl Cl
c N c N N 3 -pyridyl cf3
c N c N N 3-pyridyl Ph
c N c N N 4-pyridyl H
c N c N N 4-pyridyl Me
c N c N - N 4-pyridyl Et
135 -
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C N N 4-pyridyl n-Hex
c N C N N 4-pyridyl c-Pr
c N C N N 4-pyridyl c-Hex
c N C N N 4-pyridyl OH
c N C N N 4-pyridyl ch2oh
c N C N N 4-pyridyl OMe
c N C N N 4-pyridyl SMe
c N C N N 4-pyridyl Cl
c N C N N 4-pyridyl cf3
c N C N N 4-pyridyl Ph
c N C N N 2-furanyl H
c N C N N 2-furanyl Me
c N C N N 2-furanyl Et
c N c N N 2-furanyl n-Hex
c N c N N 2-furanyl c-Pr
c N c N N 2-furanyl c-Hex
c N c N N 2-furanyl OH
c N c N N 2-furanyl ch2oh
c N c N N 2-furanyl OMe
c N c N N 2-furanyl SMe
c N c N N 2-furanyl Cl
c N c N N 2-furanyl cf3
c N c N N 2-furanyl Ph
c N c N N 2-thienyl H
c N c N N 2-thienyl Me
c N c N N 2-thienyl Et
c N c N N 2-thienyl n-Hex
c N c N N 2-thienyl c-Pr
c N c N N 2-thienyl c-Hex
c N c N N 2-thienyl OH
c N c N N 2-thienyl ch2oh
c N c N N 2-thienyl OMe
c N c N N 2-thienyl SMe
c N c N N 2-thienyl Cl
c N c N N 2-thienyl cf3
c N c N N 2-thienyl Ph
c N c N N 2-tolyl H
c N c N N 2-tolyl Me
c ' N c N N 2-tolyl Et
c N c N N 2-tolyl n-Hex
' c N c N N 2-tolyl c-Pr
c N c N N 2-tolyl c-Hex
c N c N N 2-tolyl OH
c N c N N 2-tolyl CH2OH
- 136 -
w> w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N c N N 2-tolyl OMe
c N c N N 2-tolyl SMe
c N c N N 2-tolyl Cl
c N c N N 2-tolyl cf3
c N c N N 2-tolyl Ph
c N c N N 3-tolyl H
c N c N N 3-tolyl Me
c N c N N 3-tolyl Et
c N c N N 3-tolyl n-Hex
c N c N N 3-tolyl c-Pr
c N c N N 3-tolyl c-Hex
c N c N N 3-tolyl OH
c N c N N 3-tolyl ch2oh
c N c N N 3-tolyl OMe
c N c N N 3-tolyl SMe
c N c N N 3-tolyl Cl
c N c N N 3-tolyl cf3
c N c N N 3-tolyl Ph
c N c N N 4-tolyl Η
c N c N N 4-tolyl Me
c N c N N 4-tolyl Et
c N c N N 4-tolyl n-Hex
c N c N N 4-tolyl c-Pr
c N c N N 4-tolyl c-Hex
c N c N N 4-tolyl OH
c N c N N 4-tolyl CH2OH
c N c N N 4-tolyl OMe
c N c N N 4-tolyl SMe
c N c N N 4-tolyl Cl
c N c N N 4-tolyl cf3
c N c N N 4-tolyl Ph
c N c N N Ph-2,3-Me2 H
c N c N N Ph-2,3-Me2 Me
c N c N N Ph-2,3-Me2 Et
c N c N N Ph-2,3-Me2 n-Hex
c N c N N Ph-2,3-Me2 c-Pr
c N c N N Ph-2,3-Me2 c-Hex
c. N c N N Ph-2,3-Me2 OH
c N c N N Ph-2,3-Me2 CH2OH
c N c N N Ph-2,3-Me2 OMe
c N c N N Ph-2,3-Me2 SMe
c N c N N Ph-2,3-Me2 Cl
c N c N N Ph-2,3-Me2 cf3
c N c N N Ph-2,3-Me2 Ph
- 137 -
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C N N Ph-3,4-Me2 H
c N C N N Ph-3,4-Me2 Me
c N c N N Ph-3,4-Me2 Et
c N c N N Ph-3,4-Me2 n-Hex
c N c N N Ph-3,4-Me2 c-Pr
c N c N N Ph-3,4-Me2 c-Hex
c N c N N Ph-3,4-Me2 OH
c N c N N Ph-3,4-Me2 CH2OH
c N c N N Ph-3,4-Me2 OMe
c N c N N Ph-3,4-Me2 SMe
c N c N N Ph-3,4-Me2 Cl
c N c N N Ph-3,4-Me2 cf3
c N c N N Ph-3,4-Me2 Ph
c N c N N Ph-3,5-Me2 H
c N c N N Ph-3,5-Me2 Me
c N c N N Ph-3,5-Me2 Et
c N c N N Ph-3,5-Me2 n-Hex
c N c N N Ph-3,5-Me2 c-Pr
c N c N N Ph-3,5-Me2 c-Hex
c N c N N Ph-3,5-Me2 OH
c N c N N Ph-3,5-Me2 ch2oh
c N c N N Ph-3,5-Me2 OMe
c N c N N Ph-.3,5-Me2 SMe
c N c N N Ph-3,5-Me2 Cl
c N c N N Ph-3,5-Me2 cf3
c N c N N Ph-3,5-Me2 Ph
c N c N N Ph-2,6-Me2 H
c N c N N Ph-2,6-Me2 Me
c N c N N Ph-2,6-Me2 Et
c N c N N Ph-2,6-Me2 n-Hex
c N c N N Ph-2,6-Me2 c-Pr
c N c N N Ph-2,6-Me2 c-Hex
c N c N N Ph-2,6-Me2 OH
c N c N N Ph-2,6-Me2 ch2oh
c N c N N Ph-2,6-Me2 OMe
c N c N N Ph-2,6-Me2 SMe
c N c N N Ph-2,6-Me2 Cl
c N c N N Ph-2,6-Me2 cf3
c N c N N Ph-2,6-Me2 Ph
c N c N N Ph-2-Cl Η
c N c N N Ph-2-Cl Me
c N c N N Ph-2-Cl Et
c N c N N Ph-2-Cl n-Hex
c N c N Ph-2-Cl c-Pr
138 -
wl w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C N N Ph-2-Cl c-Hex
c N c N N Ph-2-Cl OH
c N c N N Ph-2-Cl ch2oh
c N c N N Ph-2-Cl OMe
c N c N N Ph-2-Cl SMe
c N c N N Ph-2-Cl Cl
c N c N N Ph-2-Cl cf3
c N c N N Ph-2-Cl Ph
c N c N N Ph-3-Cl H
c N c N N Ph-3-Cl Me
c N c N N Ph-3-Cl Et
c N c N N Ph-3-Cl n-Hex
c N c N N Ph-3-Cl c-Pr
c N c N N Ph-3-Cl c-Hex
c N c N N Ph-3-Cl OH
c N c N N Ph-3-Cl CH2OH
c N c N N Ph-3-Cl OMe
c N c N N Ph-3-Cl SMe
c N c N N Ph-3-Cl Cl
c N c N N Ph-3-Cl cf3
c N c N N Ph-3-Cl Ph
c N c N N Ph-4-Cl H
c N c N N Ph-4-Cl Me
c N c N N Ph-4-Cl Et
c N c N N Ph-4-Cl n-Hex
c N c N N Ph-4-Cl c-Pr
c N c N N Ph-4-Cl c-Hex
c N c N N Ph-4-Cl OH
c N c N N Ph-4-Cl CH2OH
c N c N N Ph-4-Cl OMe
c N c N N Ph-4-Cl SMe
c N c N N Ph-4-Cl Cl
c N c N N Ph-4-Cl cf3
c N c N N Ph-4-Cl Ph
c N c N N Ph-3,4-Cl2 H
c N c N N Ph-3.4-Cl2 Me
c N c N N Ph-3,4-Cl2 Et
c N c N N Ph-3,4-Cl2 n-Hex
c N c N N Ph-3,4-Cl2 c-Pr
c N c N N Ph-3,4-Cl2 c-Hex
' c N c N N Ph-3,4-Cl2 OH
c N c N N Ph-3,4-Cl2 ch2oh
c N c N N Ph-3,4-Cl2 OMe
c N c N N Ph-3,4-Cl2 SMe
- 139 -
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C N N Ph-3,4-Cl2 Cl
c N c N N Ph-3,4-Cl2 CF3
c N c N N Ph-3,4-Cl2 Ph
c N c N N Ph-4-F H
c N c N N Ph-4-F Me
c N c N N Ph-4-F Et
c N c N N Ph-4-F n-Hex
c N c N N Ph-4-F c-Pr
c N c N N Ph-4-F c-Hex
c N c N N Ph-4-F OH
c N c N N Ph-4-F ch2oh
c N c N N Ph-4-F OMe
c N c N N Ph-4-F SMe
c N c N N Ph-4-F Cl
c N c N N Ph-4-F cf3
c N c N N Ph-4-F Ph
c N c N N Ph-4-Br Η
c N c N N Ph-4-Br Me
c N c N N Ph-4-Br Et
c N c N N Ph-4-Br n-Hex
c N c N N Ph-4-Br c-Pr
c N c N N Ph-4-Br c-Hex
c N c N N Ph-4-Br OH
c N c N N Ph-4-Br ch2oh
c N c N N Ph-4-Br OMe
c N c N N Ph-4-Br SMe
c N c N N Ph-4-Br Cl
c N c N N Ph-4-Br cf3
c N c N N Ph-4-Br Ph
c N c N N Ph-2-OMe H
c N c N N Ph-2-OMe Me
c N c N N Ph-2-OMe Et
c N c N N Ph-2-OMe n-Hex
c N c N N Ph-2-OMe c-Pr
c N c N N Ph-2-OMe c-Hex
c N c N N Ph-2-OMe OH
c N c N N Ph-2-OMe CH2OH
c . N c N N Ph-2-OMe OMe
c N c N N Ph-2-OMe SMe
c N c N N Ph-2-OMe Cl
c N c N N Ph-2-OMe cf3
c N c N N Ph-2-OMe Ph
c N c N N Ph-3-OMe H
c N c N N· Ph-3-OMe Me
140 -
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N c N N Ph-3-OMe Et
c N c N N . Ph-3-OMe n-Hex
c N c N N Ph-3-OMe c-Pr
c N c N N Ph-3-OMe c-Hex
c N c N N Ph-3-OMe OH
c N c N N Ph-3-OMe ch2oh
c N c N N- Ph-3-OMe OMe
c N c N N Ph-3-OMe SMe
c N c N N Ph-3-OMe Cl
c N c N N Ph-3-OMe cf3
c N c N N Ph-3-OMe Ph
c N c N N Ph-4-OMe H
c N c N N Ph-4-OMe Me
c N c N N Ph-4-OMe Et
c N c N N Ph-4-OMe n-Hex
c N c N N Ph-4-OMe c-Pr
c N c N N Ph-4-OMe c-Hex
c N c N N Ph-4-OMe OH
c N c N N Ph-4-OMe ch2oh
c N c N N Ph-4-OMe OMe
c N c N N Ph-4-OMe SMe
c N c N N Ph-4-OMe Cl
c N c N N Ph-4-OMe cf3
c N c N N Ph-4-OMe Ph
c N c N N P h-3,4-(OMe)2 H
c N c N N P h-3,4 - (OMe)2 Me
c N c N N Ph-3,4-(OMe)2 Et
c N c N N Ph-3,4-(OMe)2 n-Hex
c N c N N P h-3,4-(OMe)2 c-Pr
c N c N N Ph-3,4-(OMe)2 c-Hex
c N c N N Ph-3,4-(OMe)2 OH
c N c N N Ph-3,4-(OMe)2 CH2OH
c N c N N Ph-3,4-(OMe)2 OMe
c N c N N P h - 3,4 -(OMe)2 SMe
c N c N N Ph-3,4-(OMe)2 Cl
c N c N N Ph-3,4-(OMe)2 cf3
c N c N N Ph-3,4-(OMe)2 Ph
c N c N N Ph-2-OH H
c' N c N N Ph-2-OH Me
c N c N N Ph-2-OH Et
c N c N N Ph-2-OH n-Hex
c N c N N Ph-2-OH c-Pr
c N c N N Ph-2-OH c-Hex
c N c N Ph-2-OH OH
- 141 -
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C N N Ph-2-OH ch2oh
c N C N N Ph-2-OH OMe
c N C N N Ph-2-OH SMe
c N C N N Ph-2-OH Cl
c N C N N Ph-2-OH cf3
c N C N N Ph-2-OH Ph
c N C N N Ph-3-OH H
c N C N N Ph-3-OH Me
c N c N N Ph-3-OH Et
c N c N N Ph-3-OH n-Hex
c N c N N Ph-3-OH c-Pr
c N c N N Ph-3-OH c-Hex
c N c N N Ph-3-OH OH
c N c N N Ph-3-OH ch2oh
c N c N N Ph-3-OH OMe
c N c N N Ph-3-OH SMe
c N c N N Ph-3-OH Cl
c N c N N Ph-3-OH cf3
c N c N N Ph-3-OH Ph
c N c N N Ph-4-OH Η
c N c N N Ph-4-OH Me
c N c N N Ph-4-OH Et
c N c N N Ph-4-OH n-Hex
c N c N N Ph-4-OH c-Pr
c N c N N Ph-4-OH c-Hex
c N c N N Ph-4-OH OH
c N c N N Ph-4-OH ch2oh
c N c N N Ph-4-OH OMe
c N c N N Ph-4-OH SMe
c N c N N Ph-4-ΟΗ Cl
c N c N N Ph-4-OH cf3
c N c N N Ph-4-OH Ph
c N c N N Ph-3,4-(OH)2 Η
c N c N N Ph-3,4-(OH)2 Me
c N c N N Ph-3,4-(OH)2 Et
c N c N N Ph-3,4-(OH)2 n-Hex
c N c N N Ph-3,4-(OH)2 c-Pr
C ' N c N N Ph-3,4-(OH)2 c-Hex
c N c N N Ph-3,4-(OH)2 OH
- c N c N N Ph-3,4-(OH)2 ch2oh
c N c N N Ph-3,4-(OH)2 OMe
c N c N N Ph-3,4-(OH)2 SMe
c N c N N Ph-3,4-(OH)2 Cl
c N c N N Ph-3,4-(OH)2 cf3
142 -
w> w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N C N N Ph-3,4-(OH)2 Ph
c N C N N Ph-3-SMe H
c N C N N Ph-3-SMe Me
c N C N N Ph-3-SMe Et
c N C N N Ph-3-SMe n-Hex
c N C N N Ph-3-SMe c-Pr
c N C N N Ph-3-SMe c-Hex
c N C N N Ph-3-SMe OH
c N C N N Ph-3-SMe CH2OH
c N C N N Ph-3-SMe OMe
c N c N N Ph-3-SMe SMe
c N c N N Ph-3-SMe Cl
c N c N N Ph-3-SMe cf3
c N c N N Ph-3-SMe Ph
c N c N N Ph-3-CF3 H
c N c N N Ph-3-CF3 Me
c N c N N Ph-3-CF3 Et
c N c N N Ph-3-CF3 n-Hex
c N c N N Ph-3-CF3 c-Pr
c N c N N Ph-3-CF3 c-Hex
c N c N N Ph-3-CF3 OH
c N c N N Ph-3-CF3 CH2OH
c N c N N Ph-3-CF3 OMe
c N c N N Ph-3-CF3 SMe
c N c N N Ph-3-CF3 Cl
c N c N N Ph-3-CF3 cf3
c N c N N Ph-3-CF3 Ph
c N c N N Ph-3-NO2 H
c N c N N Ph-3-NO2 Me
c N c N N Ph-3-NO2 Et
c N c N N Ph-3-NO2 n-Hex
c N c N N Ph-3-NO2 c-Pr
c N c N N Ph-3-NO2 c-Hex
c N c N N Ph-3-NO2 OH
c N c N N Ph-3-NO2 CH2OH
c N c N N Ph-3-NO2 OMe
c N c N N Ph-3-NO2 SMe
c . N c N N Ph-3-NO2 Cl
c N c N N Ph-3-NO2 cf3
c N c N N Ph-3-NO2 Ph
c N c N N Ph-4-NMe2 H
c N c N N Ph-4-NMe2 Me
c N c N N Ph-4-NMe2 Et
c N c N N Ph-4-NMe2 n-Hex
143 -
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb
c N c N N Ph-4-NMe2 c-Pr
c N c N N Ph-4-NMe2 c-Hex
c N c N N Ph-4-NMe2 OH
c N c N N Ph-4-NMe2 ch2oh
c N c N N P h -4- N Me2 OMe
c N c N N Ph-4-NMe2 SMe
c N c N N Ph-4-NMe2 Cl
c N c N N Ph-4-NMe2 cf3
c N c N N Ph-4-NMe2 Ph
144 Tabulka 5
w1 w2 W3 w4 WS Ra Rb Rc
c N C c N Ph Me Me
c N C c N Ph Me Et
c N c c N Ph Me n-Hex
c N c c N Ph Me c-Pr
c N c c N Ph Me c-Hex
c N c c N Ph Me OH
c N c c N Ph Me CH2OH
c N c c N Ph Me OMe
c N c c N Ph Me SMe
c N c c N Ph Me Cl
c N c c N Ph Me cf3
c N c c N Ph Me Ph
c N c c N Ph Me H
c N c c N H Me Me
c N c c N H Me Et
c N c c N H Me n-Hex
c N c c N H Me c-Pr
c N c c N H Me c-Hex
c N c c N H Me OH
c N c c N H Me CH2OH
c N c c N H Me OMe
c N c c N H Me SMe
c N c c N H Me Cl
c N c c N H Me cf3
c N c c N H Me Ph
c N c c N Me Me H
c N c c N Me Me Me
c N c c N Me Me Et
c N c c N Me Me n-Hex
c N c c N Me Me c-Pr
c N· c c N Me Me c-Hex.
c N c c N Me Me OH
c N c c N Me Me ch2oh
c N c c N Me Me OMe
c N c c N Me Me SMe
c N c c N - Me Me Cl
- 145 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N Me Me cf3
c N c c N Me Me Ph
c N c c N Et Me H
c N c c N Et Me Me
c N c c N Et Me Et
c N c c N Et Me n-Hex
c N c c N Et Me c-Pr
c N c c N Et Me c-Hex
c N c c N Et Me OH
c N c c N Et Me CH2OH
c N c c N Et Me OMe
c N c c N Et Me SMe
c N c c N Et Me Cl
c N c c N Et Me cf3
c N c c N Et Me Ph
c N c c N n-Pr Me H
c N c c N n-Pr Me Me
c N c c N n-Pr Me Et
c N c c N n-Pr Me n-Hex
c N c c N n-Pr Me c-Pr
c N c c N n-Pr Me c-Hex
c N c c N n-Pr Me OH
c N c c N n-Pr Me CH2OH
c N c c N n-Pr Me OMe
c N c c N n-Pr Me SMe
c N c c N n-Pr Me Cl
c N c c N n-Pr Me cf3
c N c c N n-Pr Me Ph
c N c c N n-Hex Me H
c N c c N n-Hex Me Me
c N c c N n-Hex Me Et
c N c c N n-Hex Me n-Hex
c N c c N n-Hex Me c-Pr
c N c c N n-Hex Me c-Hex
c N c c N n-Hex Me OH
c N c c N n-Hex Me CH2OH
c N c c N n-Hex Me OMe
c N c c N n-Hex Me SMe
c N c c N n-Hex Me Cl
c N c c N n-Hex Me cf3
C N c c N n-Hex Me Ph
c N c c N i-Pr Me H
c N c c N i-Pr Me Me
c N c c N i-Pr Me Et
- 146 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N i-Pr Me n-Hex
c N C c N i-Pr Me c-Pr
c N C c N i-Pr Me c-Hex
c N C c N i-Pr Me OH
c N C c N i-Pr Me CH2OH
c N C c N i-Pr Me OMe
c N C c N i-Pr Me SMe
c N C c N i-Pr Me Cl
c N C c N i-Pr Me cf3
c N C c N i-Pr Me Ph
c N C c N t-Bu Me H
c N C c N t-Bu Me Me
c N C c N t-Bu Me Et
c N C c N t-Bu Me n-Hex
c N C c N t-Bu Me c-Pr
c N C c N t-Bu Me c-Hex
c N c c N t-Bu Me OH
c N c c N t-Bu Me CH2OH
c N c c N t-Bu Me OMe
c N c c N t-Bu Me SMe
c N c c N t-Bu Me Cl
c N c c N t-Bu Me cf3
c N c c N t-Bu Me Ph
c N c c N c-Hex Me H
c N c c N c-Hex Me Me
c N c c N c-Hex Me Et
c N c c N c-Hex Me n-Hex
c N c c N c-Hex Me c-Pr
c N c c N c-Hex Me c-Hex
c N c c N c-Hex Me OH
c N c c N c-Hex Me CH2OH
c N c c N c-Hex Me OMe
c N c c N c-Hex Me SMe
c N c c N c-Hex Me Cl
c N c c N c-Hex Me cf3
c N c c N c-Hex Me Ph
c N c c N 3-c-hexenyl Me H
c N . c c N 3-c-hexeny1 Me Me
c N c c N 3-c-hexenyi Me Et
c N c c N 3-c-hexenyl Me n-Hex
c' N. c c N 3-c-hexenyl Me c-Pr
c N c c N 3-c-hexenyl Me c-Hex
c N c c N 3-c-hexenyl Me OH
c N c c N 3-c-hexenyl Me CH2OH
- 147 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N 3-c-hexenyl Me OMe
c N C c N 3-c-hexenyl Me SMe
c N C c N 3-c-hexenyl Me Cl
c N C c N 3-c-hexenyl Me cf3
c N C c N 3-c-hexenyl Me Ph
c N C c N ch2oh Me H
c N C c N ch2oh Me Me
c N C c N ch2oh Me Et
c N C c N ch2oh Me n-Hex
c N C c N ch2oh Me c-Pr
c N C c N ch2oh Me c-Hex
c N c c N ch2oh Me OH
c N c c N ch2oh Me CH2OH
c N c c N ch2oh Me OMe
c N c c N ch2oh Me SMe
c N c c N ch2oh Me Cl
c N c c N ch2oh Me cf3
c N c c N ch2oh Me Ph
c N c c N CH2Ph Me H
c N c c N CH2Ph Me Me
c N c c N CH2Ph Me Et
c N c c N CH2Ph Me n-Hex
c N c c N CH2Ph Me c-Pr
c N c c N CH2Ph Me c-Hex
c N c c N CH2Ph Me OH
c N c c N CH2Ph Me ch2oh
c N c c N CH2Ph Me OMe
c N c c N CH2Ph Me SMe
c N c c N CH2Ph Me Cl
c N c c N CH2Ph Me cf3
c N c c N CH2Ph Me Ph
c N c c N a -naphthyl Me H
c N c c N a -naphthyl Me Me
c N c c N a -naphthyl Me Et
c N c c N a -naphthyl Me n-Hex
c N c c N a -naphthyl Me c-Pr
c N c c N a -naphthyl Me c-Hex
c N c c N a -naphthyl Me OH
c Ν' c c N a -naphthyl Me ch2oh
c N c c N a -naphthyl Me OMe
c N c c N a -naphthyl Me SMe
c N c c N a -naphthyl Me Cl
c N c c N a -naphthyl Me CF3
c N c c N 'a -naphthyl Me Ph
- 148 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N β -naphthyl Me H
c N c c N β -naph thyl Me Me
c N c c N β -naphthyl Me Et
c N c c N β -naphthyl Me n-Hex
c N c c N β -naphthyl Me c-Pr
c N c c N β -naphthyl Me c-Hex
c N c c N β -naphthyl Me OH
c N c c N β -naphthyl Me CH2OH
c N c c N β -naphthyl Me OMe
c N c c N β -naphthyl Me SMe
c N c c N β -naphthyl Me Cl
c N c c N β -naphthyl Me cf3
c N c c N β -naphthyl Me Ph
c N c c N 2-pyridyl Me H
c N c c N 2-pyridyl Me Me
c N c c N 2-pyridyl Me Et
c N c c N 2-pyridyl Me n-Hex
c N c c N 2-pyridyl Me c-Pr
c N c c N 2-pyridyl Me c-Hex
c N c c N 2-pyridyl Me OH
c N c c N 2-pyridyl Me ch2oh
c N c c N 2-pyridyl Me OMe
c N c c N 2-pyridyl Me SMe
c N c c N 2-pyridyl Me Cl
c N c c N 2-pyridyl Me cf3
c N c c N 2-pyridyl Me . Ph
c N c c N 3-pyridyl Me H
c N c c N 3-pyridyl Me Me
c N c c N 3-pyridyl Me Et
c N c c N 3-pyridyl Me n-Hex
c N c c N 3-pyridyl Me c-Pr
c N c c N 3-pyridyl Me c-Hex
c N c c N 3-pyridyl Me OH
c N c c N 3-pyridyl Me CH2OH
c N c c N 3-pyridyl Me OMe
c N c c N 3-pyridyl Me SMe
c N c c N 3-pyridyl Me Cl
c N c c N 3-pyridyl Me cf3
c N ' c c N 3 -pyridy 1 Me Ph
c N c c N 4-pyridyl Me H
C- N c c N 4-pyridyl Me Me
c N c c N 4-pyridyl Me Et
c N c c N 4-pyridyl Me n-Hex
c N c c N '4-pyridyl Me c-Pr
- 149 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N 4-pyridyl Me c-Hex
c N C c N 4-pyridyl Me OH
c N C c N 4-pyridyl Me ch2oh
c N C c N 4-pyridyl Me OMe
c N C c N 4-pyridyl Me SMe
c N c c N 4-pyridyl Me Cl
c N c c N 4-pyridyl Me cf3
c N c c N 4-pyridyl Me Ph
c N c c N 2-furanyl Me H
c N c c N 2-furanyl Me Me
c N c c N 2-furanyl Me Et
c N c c N 2-furanyl Me n-Hex
c N c c N 2-furanyl Me c-Pr
c N c c N 2-furanyl Me c-Hex
c N c c N 2-furanyl Me OH
c N c c N 2-furanyl Me ch2oh
c N c c N 2-furanyl Me OMe
c N c c N 2-furanyl Me SMe
c N c c N 2-furanyl Me Cl
c N c c N 2-furanyl Me cf3
c N c c N 2-furanyl Me Ph
c N c c N 2-thienyl Me H
c N c c N 2-thienyl Me Me
c N c c N 2-thienyl Me Et
c N c c N 2-thienyl Me n-Hex
c N c c N 2-thienyl Me c-Pr
c N c c N 2-thienyl Me c-Hex
c N c c N 2-thienyl Me OH
c N c c N 2-thienyl Me ch2oh
c N c c N 2-thienyl Me OMe
c N c c N 2-thienyl Me SMe
c N c c N 2-thienyl Me Cl
c N c c N 2-thienyl Me cf3
c N c c N 2-thienyl Me Ph
c N c c N 2-tolyl Me H
c N c c N 2-tolyl Me Me
c N c c N 2-tolyl Me Et
c N c c N 2-tolyl Me n-Hex
c N' c c N 2-toIy1 Me c-Pr
c N c c N 2-tolyl Me c-Hex
e N c c N 2-tolyl Me OH
c N c c N 2-tolyl Me ch2oh
c N c c N 2-tolyl Me OMe
c N c c N ' 2-tolyl Me SMe
150 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N 2-toly1 Me Cl
c N C c N 2-tolyl Me cf3
c N c c N 2-tolyl Me Ph
c N c c N 3 -toly1 Me H
c N c c N 3-tolyl Me Me
c N c c N 3 -tolyl Me Et
c N c c N 3-tolyl Me n-Hex
c N c c N 3-tolyl Me c-Pr
c N c c N 3-tolyl Me c-Hex
c N c c N 3-tolyl Me OH
c N c c N 3-tolyl Me ch2oh
c N c c N 3-tolyl Me OMe
c N c c N 3-tolyl Me SMe
c N c c N 3-tolyl Me Cl
c N c c N 3-tolyl Me cf3
c N c c N 3-tolyl Me Ph
c N c c N 4-tolyl Me Η
c N c c N 4-tolyl Me Me
c N c c N 4-tolyl Me Et
c N c c N 4-tolyl Me n-Hex
c N c c N 4-tolyl Me c-Pr
c N c c N 4-tolyl Me c-Hex
c N c c N 4-tolyl Me OH
c N c c N 4-tolyl Me ch2oh
c N c c N 4-tolyl Me OMe
c N c c N 4-tolyl Me SMe
c N c c N 4-tolyl Me Cl
c N c c N 4-tolyl Me cf3
c N c c N 4-tolyl Me Ph
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me H
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me Me
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me Et
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me n-Hex
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me c-Pr
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me c-Hex
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me OH
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me CH2OH
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me OMe
c N ' c c N Ph-2,3-Me2 Me SMe
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me Cl
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me cf3
c N c c N Ph-2,3-Me2 Me Ph
c N c c N Ph-3,4-Me2 Me H
c N c c N Ph-3,4-Me2 Me Me
- 151 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N Ph-3,4-Me2 Me Et
c N c c N Ph-3.4-Me2 Me n-Hex
c N c c N Ph-3,4-Me2 Me c-Pr
c N c c N Ph-3,4-Me2 Me c-Hex
c N c c N Ph-3,4-Me2 Me OH
c N c c N Ph-3,4-Me2 Me ch2oh
c N c c N Ph-3,4-Me2 Me OMe
c N c c N Ph-3,4-Me2 Me SMe
c N- c c N Ph-3,4-Me2 Me Cl
c N c c N Ph-3,4-Me2 Me cf3
c N c c N Ph-3,4-Me2 Me Ph
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me H
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me Me
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me Et
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me n-Hex
c N c c N Ph-3.5-Me2 Me c-Pr
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me c-Hex
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me OH
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me CH2OH
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me OMe
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me SMe
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me Cl
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me cf3
c N c c N Ph-3,5-Me2 Me Ph
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me H
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me Me
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me Et
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me n-Hex
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me c-Pr
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me c-Hex
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me OH
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me ch2oh
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me OMe
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me SMe
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me Cl
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me cf3
c N c c N Ph-2,6-Me2 Me Ph
c N c c N Ph-2-Cl Me H
c N ’ c c N Ph-2-Cl Me Me
c N c c N Ph-2-Cl Me Et
c- N c c N Ph-2-Cl Me n-Hex
c N c c N Ph-2-Cl Me c-Pr
c N c c N Ph-2-Cl Me c-Hex
c N c c N ' Ph-2-Cl Me OH
152 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N Ph-2-Cl Me ch2oh
c N C c N Ph-2-Cl Me OMe
c N c c N Ph-2-Cl Me SMe
c N c c N Ph-2-Cl Me Cl
c N c c N Ph-2-Cl Me cf3
c N c c N Ph-2-CI Me Ph
c N c c N Ph-3-Cl Me H
c N c c N Ph-3-Cl Me Me
c N. c c N Ph-3-Cl Me Et
c N c c N Ph-3-Cl Me n-Hex
c N c c N Ph-3-Cl Me c-Pr
c N c c N Ph-3-Cl Me c-Hex
c N c c N Ph-3-Cl Me OH
c N c c N Ph-3-Cl Me CH2OH
c N c c N Ph-3-Cl Me OMe
c N c c N Ph-3-Cl Me SMe
c N c c N Ph-3-Cl Me Cl
c N c c N Ph-3-Cl Me cf3
c N c c N Ph-3-Cl Me Ph
c N c c N Ph-4-Cl Me H
c N c c N Ph-4-Cl Me Me
c N c c N Ph-4-Cl Me Et
c N c c N Ph-4-Cl Me n-Hex
c N c c N Ph-4-Cl Me c-Pr
c N c c N Ph-4-Cl Me c-Hex
c N c c N Ph-4-Cl Me OH
c N c c N Ph-4-Cl Me ch2oh
c N c c N Ph-4-Cl Me OMe
c N c c N Ph-4-Cl Me SMe
c N c c N Ph-4-Cl Me Cl
c N c c N Ph-4-Cl Me cf3
c N c c N Ph-4-Cl Me Ph
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me H
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me Me
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me Et
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me n-Hex
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me c-Pr
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me c-Hex
c N ' c c N Ph-3,4-Cl2 Me OH
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me ch2oh
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me OMe
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me SMe
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me Cl
c N c c N Ph-3,4-Cl2 Me cf3
- 153 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N Ph-3,4-Cl2 Me Ph
c N C c N Ph-4-F Me H
c N C c N Ph-4-F Me Me
c N c c N Ph-4-F Me Et
c N c c N Ph-4-F Me n-Hex
c N c c N Ph-4-F Me c-Pr
c N c c N Ph-4-F Me c-Hex
c N c c N Ph-4-F Me OH
c N c c N Ph-4-F Me ch2oh
c N c c N Ph-4-F Me OMe
c N c c N Ph-4-F Me SMe
c N c c N Ph-4-F Me Cl
c N c c N Ph-4-F Me cf3
c N c c N Ph-4-F Me Ph
c N c c N Ph-4-Br Me Η
c N c c N Ph-4-Br Me Me
c N c c N Ph-4-Br Me Et
c N c c N Ph-4-Br Me n-Hex
c N c c N Ph-4-Br Me c-Pr
c N c c N Ph-4-Br Me c-Hex
c N c c N Ph-4-Br Me OH
c N c c N Ph-4-Br Me ch2oh
c N c c N Ph-4-Br Me OMe
c N c c N Ph-4-Br Me SMe
c N c c N Ph-4-Br Me Cl
c N c c N Ph-4-Br Me cf3
c N c c N Ph-4-Br Me Ph
c N c c N Ph-2-OMe Me Η
c N c c N Ph-2-OMe Me Me
c N c c N Ph-2-OMe Me Et
c N c c N Ph-2-OMe Me n-Hex
c N c c N Ph-2-OMe Me c-Pr
c N c c N Ph-2-OMe Me c-Hex
c N c c N Ph-2-OMe Me OH
c N c c N Ph-2-OMe Me CH2OH
c N c c N Ph-2-OMe Me OMe
c N c c N Ph-2-OMe Me SMe
c N c c N Ph-2-OMe Me Cl
c N ' c c N Ph-2-OMe Me cf3
c N c c N Ph-2-OMe Me Ph
e N c c N Ph-3-OMe Me H
c N c c N Ph-3-OMe Me Me
c N c c N Ph-3-OMe Me Et
c N c c N 'Ph-3-OMe Me n-Hex
154 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N Ph-3-OMe Me c-Pr
c N C c N Ph-3-OMe Me c-Hex
c N C c N Ph-3-OMe Me OH
c N C c N Ph-3-OMe Me ch2oh
c N C c N Ph-3-OMe Me OMe
c N c c N Ph-3-OMe Me SMe
c N c c N Ph-3-OMe Me Cl
c N c c N Ph-3-OMe Me cf3
c N c c N Ph-3-OMe Me Ph
c N c c N Ph-4-OMe Me H
c N c c N Ph-4-OMe Me Me
c N c c N Ph-4-OMe Me Et
c N c c N Ph-4-OMe Me n-Hex
c N c c N Ph-4-OMe Me c-Pr
c N c c N Ph-4-OMe Me c-Hex
c N c c N Ph-4-OMe Me OH
c N c c N Ph-4-OMe Me CH2OH
c N c c N Ph-4-OMe Me OMe
c N c c N Ph-4-OMe Me SMe
c N c c N Ph-4-OMe Me Cl
c N c c N Ph-4-OMe Me cf3
c N c c N Ph-4-OMe Me Ph
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me H
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me Me
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me Et
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me n-Hex
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me c-Pr
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me c-Hex
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me OH
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me CH2OH
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me OMe
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me SMe
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me Cl
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me cf3
c N c c N Ph-3,4-(OMe)2 Me Ph
c N c c N Ph-2-OH Me H
c N c c N Ph-2-OH Me Me
c N c c N Ph-2-OH Me Et
c N ' c c N Ph-2-OH Me n-Hex
c N c c N Ph-2-OH Me c-Pr
c N c c N Ph-2-OH Me c-Hex
c N c c N Ph-2-OH Me OH
c N c c N Ph-2-OH Me CH2OH
c N c c N ' Ph-2-OH Me OMe
- 155 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N Ph-2-OH Me SMe
c N c c N Ph-2-OH Me Cl
c N c c N Ph-2-OH Me cf3
c N c c N Ph-2-OH Me Ph
c N c c N Ph-3-OH Me H
c N c c N Ph-3-OH Me Me
c N c c N Ph-3-OH Me Et
c N c c N Ph-3-OH Me n-Hex
c N c c N Ph-3-OH Me c-Pr
c N c c N Ph-3-OH Me c-Hex
c N c c N Ph-3-OH Me OH
c N c c N Ph-3-OH Me CH2OH
c N c c N Ph-3-OH Me OMe
c N c c N Ph-3-OH Me SMe
c N c c N Ph-3-OH Me Cl
c N c c N Ph-3-OH Me cf3
c N c c N Ph-3-OH Me Ph
c N c c N Ph-4-OH Me H
c N c c N Ph-4-OH Me Me
c N c c N Ph-4-OH Me Et
c N c c N Ph-4-OH Me n-Hex
c N c c N Ph-4-OH Me c-Pr
c N c c N Ph-4-OH Me c-Hex
c N c c N Ph-4-OH Me OH
c N c c N Ph-4-OH Me CH2OH
c N c c N Ph-4-OH Me OMe
c N c c N Ph-4-OH Me SMe
c N c c N Ph-4-OH Me Cl
c N c c N Ph-4-OH Me cf3
c N c c N Ph-4-OH Me Ph
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me H
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me Me
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me Et
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me n-Hex
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me c-Pr
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me c-Hex
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me OH
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me ch2oh
c N ' c c N Ph-3,4-(OH)2 Me OMe
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me SMe
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me Cl
c N c c N Ph-3.4-(OH)2 Me cf3
c N c c N Ph-3,4-(OH)2 Me Ph
c N c c N Ph-3-SMe Me H
- 156 -
wl w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N Ph-3-SMe Me Me
c N C c N Ph-3-SMe Me Et
c N C c N Ph-3-SMe Me n-Hex
c N C c N Ph-3-SMe Me c-Pr
c N C c N Ph-3-SMe Me c-Hex
c N C c N Ph-3-SMe Me OH
c N C c N Ph-3-SMe Me ch2oh
c N C c N Ph-3-SMe Me OMe
c N C c N Ph-3-SMe Me SMe
c N C c N Ph-3-SMe Me Cl
c N C c N Ph-3-SMe Me cf3
c N C c N Ph-3-SMe Me Ph
c N C c N Ph-3-CF3 Me H
c N C c N Ph-3-CF3 Me Me
c N C c N Ph-3-CF3 Me Et
c N C c N Ph-3-CF3 Me n-Hex
c N C c N Ph-3-CF3 Me c-Pr
c N C c N Ph-3-CF3 Me c-Hex
c N C c N Ph-3-CF3 Me OH
c N C c N Ph-3-CF3 Me ch2oh
c N C c N Ph-3-CF3 Me OMe
c N c c N Ph-3-CF3 Me SMe
c N c c N Ph-3-CF3 Me Cl
c N c c N Ph-3-CF3 Me cf3
c N c c N Ph-3-CF3 Me Ph
c N c c N Ph-3-NO2 Me H
c N c c N Ph-3-NO2 Me Me
c N c c N Ph-3-NO2 Me Et
c N c c N Ph-3-NO2 Me n-Hex
c N c c N Ph-3-NO2 Me c-Pr
c N c c N Ph-3-NO2 Me c-Hex
c N c c N Ph-3-NO2 Me OH
c N c c N Ph-3-NO2 Me ch2oh
c N c c N Ph-3-NO2 Me OMe
c N c c N Ph-3-NO2 Me SMe
c N c c N Ph-3-NO2 Me Cl
c N c c N Ph-3-NO2 Me cf3
c N c c N Ph-3-NO2 Me Ph
c N ' c c N Ph-3-NO2 Me H
c N c c N Ph-4-NMe2 Me Me
c- N c c N Ph-4-NMe2 Me Et
c N c c N Ph-4-NMe2 Me n-Hex
c N c c N P h-4-N Me2 Me c-Pr
c N c c N Ph-4-NMe2 Me c-Hex
- 157 -
w1 w2 W3 w4 w5 Ra Rb Rc
c N C c N Ph-4-NMe2 Me OH
c N C c N Ph-4-NMe2 Me ch2oh
c N c c N Ph-4-NMe2 Me OMe
c N c c N Ph-4-NMe2 Me SMe
c N c c N Ph-4-NMe2 Me Cl
c N c c N Ph-4-NMe2 Me cf3
c N c c N Ph-4-NMe, Me Ph
c N c c N Ph Me H
c N c c N Ph Me H
c 0 c c C Ph Me H
c s c c C Ph Me H
c N N c C Ph Me H
- 158 Tabulka 6
w1 w2 W3 w4 W5 Ra Rb Rc
c c C NH c Ph Me H
c c C NH c Br H H
c c c NH c Br H Me
c c c NH c Br Me Me
c N c C c Ph Me H
c N c C c Ph Me Me
c N c C c Ph H Me
c N c C c Ph H H
c N c C c H H Me
c N c C c H H H
c N c C c H Me Me
c N c C c H Me H
c C c 0 c Ph Me H
c C c 0 c Me Me H
c C c 0 c H Me Me
c C c S c Ph Me H
c C c S c Me Me H
c C c S c H H H
c C N N c Ph Me H
c C N N c Ph H Me
c C N N c Ph H H
c c C N N Ph Me H
c N C N c Ph Me H
c N C N c Ph Me Me
c N ' C N c Ph H Me
c N C N c Ph H H
- 159 -
w1 w2 w3 W4 W5 Ra Rb Rc
N c c c c Ph Me H
C c c c N Ph Me H
c c N c C Ph Me H
N c C c N Ph Me H
N N N c C Ph Me H
N N C c N Ph Me H
N c c N N Ph Me H
C c N N N Ph Me H
Tabulka 8
W1 W2 W3 w4 w5 Ra
C C c N 0 Ph
C C c N 0 Ph-2,4-Cl2
C C c N 0 Ph-3,4-Cl2
C C c N 0 Ph-2,4-Me2
C C N C N Ph
C S C C N H
C s c c N Ph
c . N c c S Ph
160 Sabulka 9 o
wl w2 W3 W4 w5 W6 W7 W8 w9
CH CH CH c CH CH CH CH c
c CMe NH c CH CH CH CH c
c CMe NMe c CH CH CH CH c
c CH NH c CH CH CH CH c
c CH S c CH CH CH CH c
N CH N c CH CH CH CH c
c CH 0 c CH CH CH CH c
c CH CH c CH CH CH CH N
c N NH c CH CH CH CH C
c N NMe c CH CH CH CH c
N N N c CH CH CH CH c
N CH N c N CH N CH c
c CH N N CH CH CH N c
C CH N N CH CH N N c
C CMe S C N CCF3 N _ * N
C CMe S C N CMe N - N
C CH S C N CH N - N
*; ko-ýalentftí vazba
- 161 τ ,·
w1 W2 w3 w4 w5 W6 W7 W8 W9
CH? C CMe C CH CH CH CH C
ch2 C CH c CH CH CH CH C
NMe C CH c CH CH CH CH C
NH C CH c CH CH CH CH C
NMe C CMe c CH CH CH CH C
NH C CMe c CH CH CH CH C
NH C CH c CH CMe CH CH C
NH C CH c CH CBr CH CH C
NH C CH c CH CPh CH CH C
NMe C CH c CH CMe CH CH C
NMe C CH c CH CBr CH CH c
NMe C CH c CH CPh CH CH c
S c CMe c CH CC1 CH CH c
S c CMe c CH CH . CH CH c
S c CH c CH CH CH CH c
S c CH c CH CPh CH CH c
S c CMe c CH CPh CH CH c
0 c CH c CH CH CH COMe c
0 c CMe c CH CH CH CH c
0 c CH c CH CH CH CH c
0 c CH c CH CPh CH CH c
0 c CMe c CH CPh CH CH c
NH c N c CH CH CH CH c
NMe c N c CH CH CH CH c
NH c N c CH CMe CMe CH c
NMe c N c CH CMe CMe CH c
NH c N c CH CPh CH CH c
NMe c N c CH CPh CH CH c
NMe c N c CH CH CPh CH c
N c 0 c CH CH CH CH c
N c 0 c CH CPh CH CH c
N c 0 c CH CH CPh CH c
N c 0 c CH CMe CH CH c
N c 0 c CH CH CMe CH c
N c s c CH CH CH CH c
- 162 -
w1 W2 W3 W4 W5 W6 W2 W8 \V9
N c s C CH CPh CH CH C
N c s C CH CH CPh CH c
N c s C CH CMe CH CH c
N c s C CH CH CMe CH c
CH c CH C CH CH CH CH N
NH c N C N CH N CH C
NMe c N C N CH N CH C
N c CH c N CH CH CH N
N c CH c N N CH CH N
S c CMe N N ccf3 N * C
S c CMe N N CMe N — C
S c CH N N CH N - c
*; koval-entní vazba
163 -
w1 W2 W3 W4 W5 w6 W7 W8 W9
CH, CH CH C c CH CH CH C
CH CH CH, c c CH CH CH C
NMe CH CH c c CH CH CH C
CH CH NMe c c CH CH CH C
S CH CH c c CH CH CH C
CH CH S c c CH CH CH C
0 CH CH c c CH CH CH C
CH CH 0 c c CH CH CH C
NH C N c c CH CH CH C
NMe C N c c CH CH CH C
N C NMe c c CH CH CH C
N C 0 c c CH CH CH C
0 C N c c CH CH CH C
N C S c c CH CH CH C
S C N c c CH CH CH C
CH CH CH c c CH CH CH N
CH CH CH N c CH CH CH C
NH CH N c c N CH N C
CH CH N N c CH CH N C
CH CH N N c CH N N C
- 164 -
w1 W2 W3 W4 W5 W6 w7 W8 W9
ch2 CH CH c CH C CH CH C
CH CH ch2 c CH C CH CH C
NMe CH CH c CH C CH CH C
CH CH NMe c CH C CH CH C
S CH CH c CH C CH CH C
CH CH S c CH C CH CH C
S ch9 ch2 c CH C CH CH C
CH? ch2 S c CH C CH CH C
0 CH CH c CH C CH CH C
CH CH 0 c CH C CH CH C
0 ch2 ch2 c CH C CH CH C
CH? ch2 0 c CH C CH CH C
NH c N c CH C CH CH C
NMe c N c CH C CH CH C
N c NMe c CH C CH CH C
N c 0 c CH C CH CH C
0 c N c CH C CH CH C
N c S c CH C CH CH C
S c N c CH C CH CH C
CH CH CH c CH C CH CH N
CH CH CH N CH C CH CH C
NH CH N c N c N CH C
CH CH N N CH c CH N c
CH CMe N N CMe c CH N c
CH CH N N CH c N N c
CH CMe N N CMe c N N c
CH CPh N N CMe c CH N c
CH CPh N N CMe c N N c
- 165 -
w1 w2 W3 W4 W5 W6 W7 W8
c CH CH CH CH CH CH CH
c CH CH CH CH CH CH N
c CH CH CH N CH CH CH
c CH CH N CH CH CH CH
c CH CH CH CH CH N CH
c CH CH CH CH N CH CH
c CH N CH CH CH CH CH
c N CH CH CH CH CH CH
c CH CH CH 0 ch2 ch2 0
c CH CH CH 0 CH CH 0
c N N CH CH CH CH CH
c CH CH CH CH N N CH
c CH CH N N CH CH CH
c CH CH CH N CH CH N
c CH CH CH CH N CH N
c CH CH CH N CH N CH
c CH CH CH CH CH N N
c CH CH CH N N CH CH
c N CH N N CH CH N
N CH CH S CH CH CH CH
c CH CH CH S CH CH NH
c CH CH CH s CH CH NMe
c CH CH CH NH CH CH S
c CH CH CH NMe CH CH S
N CO CH CH CH CH CH CH
N CH CH CO CH CH CH CH
C CH CH CH NH CO CH CH
c CH CH CH NMe CO CH CH
c CH CH CH CH CH CO NH
c CH CH CH CH CH CO NMe
c CH CH CH NH CH CH CO
c CH CH CH NMe CH CH CO
č CH . CH CH CO CH CH NH
c CH CH CH CO CH CH N Me
c CH NH CO . CH CH CH CH
- 166 -
w1 w2 W3 W4 W5 W6 W? W8
c CH NMe CO CH CH CH CH
c CH CH CH CO NH CH CH
c CH CH CH CO NMe CH CH
c CH CH CH CH CH NH CO
c CH CH CH CH CH NMe CO
c CO NH CH CH CH CH CH
c CO NMe CH CH CH CH CH
c NH CO CH CH CH CH CH
c NMe CO CH CH CH CH CH
c CH CH CH CH NH CO CH
c CH CH CH CH NMe CO CH
c CH CH CH CH CO NH CH
c CH CH CH CH CO NMe CH
c N NH CO CH CH CH CH
c N NMe CO CH CH CH CH
c CH CH CH CH N NH CO
c CH CH CH CH N NMe CO
c CH CH CH CO NH N CH
c CH CH CH CO NMe N CH
- 167 -
w1 W2 w3 W4 W5 W6 W7 W8
CH C CH CH CH CH CH CH
CH C CH CH CH CH CH N
CH C CH CH N CH CH CH
N C CH CH CH CH CH CH
CH C CH N CH CH CH CH
CH C CH CH CH CH N CH
CH C CH CH CH N CH CH
CH C N CH CH CH CH CH
CH C CH CH 0 ch2 ch2 0
CH C CH CH 0 CH CH 0
CH C CH CH CH N N CH
CH C CH N N CH CH CH
N C CH CH CH CH CH N
N C CH N CH CH CH CH
CH C CH CH N CH CH N
N C N CH CH CH CH CH
CH C CH CH CH N CH N
CH C CH CH N CH N CH
CH C N N CH CH CH CH
CH C CH CH CH CH N N
CH C CH CH N N CH CH
N c N CH N CH CH N
N c CH N CH N CH N
N c CH N N CH N CH
S c CH NH CH CH CH CH
S c CH NMe CH CH CH CH
NH c CH S CH CH CH CH
NMe c CH S CH CH CH CH
CH c CH CH NH CH CH S
CH c CH CH NMe CH CH S
CH c CH CH S CH CH NH
CH c CH CH S CH CH NMe
S' c CMe NH CH CH CH CH
S c CMe NMe CH CH CH CH
CH c CO NH CH CH CH CH
- 168 -
w1 W2 w3 W4 W5 w6 W2 W8
CH C co NMe CH CH CH CH
CH C CH CH NH CO CH CH
CH C CH CH NMe CO CH CH
CH C CH CH CH CH CO NH
CH C CH CH CH CH CO NMe
NH C CH CO CH CH CH CH
NMe C CH CO CH CH CH CH
CO C CH NH CH CH CH CH
CO C CH NMe CH CH CH CH
co N CH CH CH CH CH CH
CH C NH CO CH CH CH CH
CH C NMe CO CH CH CH CH
CH c CH CH CO NH CH CH
CH c CH CH CO NMe CH CH
CH c CH CH CH CH NH CO
CH c CH CH CH CH NMe CO
CH N CO CH CH CH CH CH
CH C CH CH CH CO NH CH
CH C CH CH CH CO NMe CH
CH C CH CH CH NH CO CH
CH C CH CH CH NMe CO CH
CO N N CH CH CH CH CH
CH C CH CH CH N NH CO
CH c CH CH CH N NMe CO
CH c CH CH CO NH N CH
CH c CH CH CO NMe N CH
- 169 Tabulka 1 5
w1 w2 W3 W4 W5 W6 W7 W8 W9 wio
c CH CH CH 0 CH CH CH CH CH2
c CH CH CH ch2 CH CH CH CH 0
c CH CH CH 0 CH CH CH CH s
c CH CH CH s CH CH CH CH 0
c CH CH CH s CH CH CH CH s
c CH CH CH N CH CH CH CH CH
c CH CH CH CH CH CH CH CH N
c CH CH CH N CH CH CH CH N
c CH CH CH S CH CH CH CH NH
c CH CH CH S CH CH CH CH NMe
c CH CH CH NH CH CH CH CH S
c CH CH CH NMe CH CH CH CH S
c CH CH CH 0 CH CH CH CH NH
c CH CH CH NH CH CH CH CH 0
c CH CH N 0 CH CH CH CH CH2
c CH CH CH 0 N CH CH CH ch2
c CH CH CH ch2 CH CH CH N 0
c CH CH N 0 CH CH CH CH co
c CH CH CH 0 N CH CH CH co
c CH CH CH co CH CH CH N 0
c CH CH CH — CH CH CH CH ch2
c CH CH CH ch2 CH CH CH CH -
c CH CH CH CH CH CH CH NH
c CH CH CH — CH CH CH CH NMe
c CH CH CH NH CH CH CH CH -
c CH CH CH NMe CH CH CH CH -
• X
- 170 Tabulka 1.6 w8
W<
w6 ‘
Wl W2 w3 W4 w5 W6 W7 W8 W9 wio
CH C CH CH 0 CH CH CH CH CH9
CH C CH CH ch2 CH CH CH CH 0
CH C CH CH 0 CH CH CH CH S
CH C CH CH s CH CH CH CH 0
CH C CH CH s CH CH CH CH S
CH C CH CH N CH CH CH CH CH
CH C CH CH CH CH CH CH CH N
CH C CH CH N CH CH CH CH N
CH C CH CH S CH CH CH CH NH
CH C CH CH S CH CH CH CH NMe
CH c CH CH NH CH CH CH CH s .
CH c CH CH NMe CH CH CH CH S
CH c CH CH 0 CH CH CH CH NH
CH c CH CH NH CH CH CH CH 0
CH c CH N 0 CH CH CH CH ch2
N c CH CH ch2 CH CH CH CH 0
CH c CH CH 0 N CH CH CH ch2
CH c CH CH CH2 CH CH CH N 0
CH c CH N 0 CH CH CH CH co
N c CH CH co CH CH CH CH 0
CH c CH CH 0 N CH CH CH co
CH c CH CH co CH CH CH N 0
CH c CH CH ♦ CH CH CH CH ch2
CH c CH CH ch2 CH CH CH CH -
CH c CH CH — CH CH CH CH NH
CH c CH CH — CH CH CH CH NMe
CH c CH CH NH CH CH CH CH -
CH c CH CH NMe CH CH CH CH -
CH c CMe N 0 CH CH CH CH CO
CH c CMe N 0 CH CH CMe CH CO
; kovalantní vazba
171
Jak vyplývá z výsledků dále uvedených testů, sloučenina obecného vzorce I předkládaného vynálezu a její farmaceuticky přijatelná sůl mají hypoglykemické účinky a lze je použít samotné nebo ve směsi s běžným farmaceuticky přijatelným pojivém, excipientem, mazivem nebo disintegrátorem, pro prevecni nebo léčbu diabetes mellitus u savců včetně lidí, myší, krys, králíků, psů, opic, krav, koní, prasat a podobně. Sloučeninu obecného vzorce I předkládaného vynálezu a její farmaceuticky přijatelnou sůl lze rovněž použít v kombinaci s různým perorálními hypoglykemickými činidly jako jsou deriváty insulinu, deriváty sulfonylmočoviny a deriváty biguanidu a též s inhibitory aldózové reduktázy.
Jak dále vyplývá z výsledků testů, sloučenina obecného vzorce I předkládaného vynálezu a její farmaceuticky přijatelná sůl mají antiglykační účinky a inhibiční účinky na aldózovou reduktázu a proto jsou použitelné na prevenci nebo léčbu diabetických potíží včetně diabetických očních onemocnění (diabetická katarakta, diabetická retinopatie, atd.), diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická gangréna a pododobně.
Sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu mohou být složkou různých farmaceutických přípravků podle cesty podání. Sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu lze podávat ve formě volného thiazolididionu nebo ve formě fyziologicky hydrolyzovatelných a přijatelných
172 farmaceuticky přijatelných solí (jako jsou soli sodné nebo draselné). Farmaceutický přípravek předkládaného vynálezu je výhodné podávat perorálně ve formě sloučeniny předkládaného vynálezu jako takové, nebo ve formě pudru, granulí, tablet nebo kapslí připravených smícháním sloučeniny předkládaného vynálezu s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem včetně pojivá (jako je hydroxypropylcelulóza, syrup, arabská guma, želatina, sorbit, tragantová guma, polyvinylpyrrolidon nebo CMC-Ca), excipientu (jako je laktóza, cukr, obilný škrob, fosorečnan vápenatý, sorbit, glycin nebo prášková mikrokrystalická celulóza), maziva (jako je magnézium stearát, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý) a disintegrátoru (jako je bramborový škrob).
Farmaceutické přípravky předkládaného vynálezu lze aplikovat nejen perorálně, vhodná je i cesta parenterální. Například je lze podávat ve formě např. čípků obsahujících olejovitou bázi jako je kakaové máslo, polyethylenglykol, lanolin nebo triglycerid mastné kyseliny; lze je podávat transdermálně ve formě obsahující kapalný parafin, bílou vaselínu, vyšší alkohol, Macrogolovu mast, hydrofilní mast nebo hydrogelovou bázi; lze je podávat formou injekční, obsahující jednu nebo několik složek ze skupiny
173 zahrnující polyethylenglykol, hydrogelovou bázi, destilovanou vodu, destilovanou vodu pro injekce a excipient jako je laktóza nebo obilný škrob; lze je podávat sliznicemi například oční, nosní nebo ústní.
Denní dávka sloučeniny předkládaného vynálezu je 0,05 až 50 mg, výhodně 0,1 až 10 mg na 1 kg hmotnosti pacienta, je podávána jednou až třikrát denně. Dávka se řídí věkem, hmotností a stavem onemocnění pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je dále podrobněji ilustrován na příkladech testů, které dokumentují farmakologické účinky sloučenin předkládaného vynálezu, příkladech příprav a příkladech tvorby přípravků. Následující příklady v žádném případě nejsou vymezením vynálezu.
Příklad 1
Příprava 5-((5-(2-oxo-2-(2-feny1-5-methy1-4-oxazolyl)ethoxy)-2-pyridyl)methyl)thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina č. I-2a-l)
174
Krok 1
Příprava 5-(2-oxo-2-(2-fenyl-5-methy1-4-oxazolyl)ethoxy)-2-pyridinmethanolu (sloučenina č. III-l)
5-Hydroxypyridinmethanol hydrochlorid (4,04 g, 25 mmol) (sloučenina č. IV-1) (připravený podle postupu uvedeného v U.S. patentu č. 4 202 901) a 4-hromacetyl-5-methyl-2-fenyloxazol (7,00 g, 25 mmol) (připravený jako 4-acetyl-5-methyl-2-fenyloxazol podle postupu uvedeného v J. chem. Soc. (C), p. 1397 (1968) a v neprozkoumané japonské patentové
175 publikaci č. 85 372/1986) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (100 ml) vysušeného molekulovými síty. K roztoku byl přidán bezvodý uhličitan draselný (5,18 g) a výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 h. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno na odparce při 60 °C za sníženého tlaku a viskózní odparek Získaný roztok byl byl extrahován chloroformem (100 ml), promyt solným roztokem a sušen bezvodým síranem hořečnatým. Sušidlo bylo odfiltrováno, rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs 50 % - octan ethylnatý/benzen, dále octan ethylnatý a nakonec 5 % - methanol/chloroform) s výtěžkem
2,58 g (31,9 %) cílového produktu (sloučenina č. III-l) ve formě žlutohnědého prášku. B.t. 133-134 °C
MS(FAB) m/e: 325 (M+H)+ 1H-NMR (CDC13) δ: 2,74 (3H, s), 3,5 (IH), 4,74 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,48-7,51 (3H, m), 8,04-8,06 (2H,
m), 8,34-8,35 (IH, m)
Stejným postupem byla provedena příprava ze Z-halogenovaného výchozího materiálu v dimethylformamidu nebo chloroformu v přítomnosti báze jako je hydrid sodný nebo triethylamin za vziku sloučenin č. III-2 až III-5. (V následující tabulce představuje Z substituenty sloučeniny obecného vzorce III.)
0H
Slouč. č. Z vlastnosti B.t. (°C) MS (m/e)
III-2 MeOCHz bledě hnědý olej 170 (M+H)+ FAB
ΓΙΙ-3 PhCH2 hnědý olej
III-4 PhCO bledě hnědý prášek
III-5 Me3 Si bledě hnědý olej
176
III-2
1H-NMR (CDC13) δ: 3,45 (3H, s), 4,2 (1H), 4,65 (2H, s), 5
(2H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 8,2-8,3 (1H, m)
III-3
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,3 (1H, s), 4,65 (2H, s), 5,15 (2H,
7,1-7,3 (2H, m), 7,3-7,5 (5H, m), 8,2-8,3 (1H, m)
III-4
1H-NMR (CDCls) δ: 3,7 (1H), 4,75 (2H, s), 7,1-8,5 (8H,
III-5
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,1 (9H, s), 4,5 (2H,s), 6,9-8,2 (13H
Krok 2
Příprava 5-(2-oxo-2-(2-fenyl-5-methy1-4-oxazolyl)ethoxy)-2-pyridinkarbaldehydu (sloučenina č. II-l)
CHO
Sloučenina č. III-l (0,15 g, 0,47 mmol) byla rozpuštěna v dehydratovaném chloroformu (5 ml). K roztoku byl přidán aktivovaný oxid manganičitý (340 mg) a výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 dní. Po vymizení výchozího materiálu podle tenkovrstevné chromatografie bylo oxidační činidlo odfiltrováno. Filtrát byl odbarven aktivním uhlím a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku s výtěžkem 0,11 g
177 (72,8 %) cílového produktu (sloučenina č. II-l) ve formě hnědého prášku.
B.t. 115-118 °C MS(FAB) m/e: 323 (M+H)+ 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,74 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,36-7,38 (IH,
m), 7,49-7,52 (3H, m), 7,97-7,99 (IH, m), 8,0-8,1 (IH, m),
8,53-8,54 (IH, m), 10,04 (IH, s)
Stejným postupem byla provedena příprava sloučenin č. II-2 až II-5. (V následující tabulce představuje Z substituenty sloučeniny obecného vzorce II.) ^z-s. ^z-CHO
Slouč. č. Z vlastnosti B.t. (°C) MS (m/e)
II-2 MeOCH2 hnědý olej 168 (M+H)+ FAB
II-3 PhCH2 hledě žlutý vosk 22-23
II-4 PhCO bledě hnědý prášek 85-87
II-5 Me3 S i hnědý olej
II-2
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,48 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,3-7,6 (IH, m)
7,8-8, 01 (IH, m), 8,4-8,5 (IH, m), 9, 90 (IH, s)
II-3
1H-NMR (CDCI3) δ: 5,17 (2H, s), 7,3- 7,6 (IH, m), 7,8-8,0 (IH
m) , 8, 4-8,5 (IH, m), 9,90 (IH, s)
II-4
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,2-8,3 (7H, m), 8 ,6-8,8 (IH, m), 9,97 (IH
s)
5-Hydroxypyridinkarhaldehyd (0,756 g,
6,14 mmol)
178 (sloučenina č. XIII-1) (připravený podle postupu uvedeného v neprozkoumané japonské patentové publikaci č. 273 659/1990) a 4-bromacetyl-5-methy1-2-fenyloxazol (1,72 g, 6,14 mmol) byly rozpuštěny v dimethylformamidu (29 ml) vysušeného molekulovými síty a výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě. K roztoku byl postupně přidán diisopropylethylamin (1,6 ml, 9,21 mmol) a výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě 2,5 h. Po zkončení reakce chromatografie byl k rotoku přidán podle tenkovrstevné chloroform (200 ml) a výsledná směs promyta solným roztokem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem hořečnatým. Sušidlo bylo odfiltrováno a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs 50 % - octan ethylnatý/hexan) s výtěžkem 1,318 g (61 %) cílového produktu (sloučenina č. II-l).
Stejným postupem byly připraveny sloučeniny č. II-6 až 11-18. (V následující tabulce představuje Z substituenty sloučeniny obecného vzorce II.)
- 179 ; slouč· vlastnosti
MS(m/e)
II—6
Me
n Me
X bezbarvý vosk
337(M++1)
II—7
II-8
bledě hnědý prášek bledě hnědý prášek
O
337(M++1)
311(M+-1)
II—9
11-10
II-11
11-12
11-13
hledě hnědý prášek hledě hnědý prášek bledě hnědý prášek bledě hnědý prášek bledě hnědý prášek
398(M+)
339(M+)
372(M+)
357(M++1)
351(M+-1)
O
- 180 vlastnosti hod tání (°C) slouč. č. Z
11-14
bledě žluté krystaly 292(M+H)
127-129 FAB
11-15 bezbarvé krystaly
137-138
11-16
11-17
11-18
O bezbarvé krystaly
120-122 bezbarvé krystaly
136-138
312(M+H)
FAB bezbarvé krystaly 134-136 , <·
- 181 11 — 6 ’H-NMR(CDC13) d:2. 35(3H. s), 2. 6K3H, s), 5. 38(2H, s), 0(3H, m), 8. 40 (IH, m). 9. 86 (IH, s) — 7 *H-NMR(CDC13) <5:2.42(3H, s). 2.68(3H, s), 5. 48(2H, s), 0(3H, m), 8. 50 (IH, <n), 9. 96 (IH, s) — 8 ’H-NMR(CDC13) <5:2. 68(3H, s), 5.44(2H, s), 6.86(1H, m), 7 (1-H, tn), 8.05 (2H. tn). 8.5K1H, m), 9.99Í1H, s)
II-9 *H-NMR(CDC13) <5:2.74(3H, s), 5.5K2H, s), 7.1-8.5(12H,
II—10 *H-NMR(CDCI3) <5:2.68(3H, s), 5. 46 (2H. s), 7. 24 (3H, m), (IH, m), 10.03UH, s).
II— 1 1
Ή-NMR(COC13) 3 :2.83(3H, s), 5.52(2H, s), 7.35(3H, tn), 0(2H, m), 9.97 (IH, s).
II — 1 2 *H-NMR(COC13) δ :2. 70(3H. s). 5.49(2H, s). 7. 40(2H. m). 5(1H. tn), 9.96(1H, s).
11-13 •H-NMR(CDC13) <5:2.70(3H, s), 3.88(3H, s), 5.5K2H, s), 5(1H, m), 7.97 (3H, m), 8.5K1H, m), ÍO.OÍIH, s).
7.16 (3H. m), 7.8
7. 33 (3H, m), 7.9
7.55OH, rn), 7.8
m), 10. 03 (IH, s)
7. 95 (3H, m), 8.5
7. 85 (5H, rn), 8.5
7. 93(4H, rn). 8.4
6. 99(2H, ni), 7.3
182
Krok 3
Příprava 5-((5-(2-oxo-2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy)-2-pyridyl)methyl iden)thiazolidin-2,4dionu (sloučenina č. I-la-1)
Sloučenina č. II-l (0,15 g, 0,47 mmol) a thiazolindion (0,11 g) byly suspendovány v toluenu (10 ml) dehydratovaném molekulovými síty. K roztoku byla přidána ledová kyselina octová (8,4 mg) a piperidin (7,9 mg) a výsledný roztok byl míchán při 130 °C 15 h. Po vymizení výchozího materiálu podle tenkovrstevné chromatografie byl vysrážený podíl v reakční směsi rozpuštěn přídavkem chloroformu a methanolu. Roztok byl promyt solným roztokem a sušen bezvodým síranem hořečnatým. Sušidlo bylo odfiltrováno a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs chloroform a dále 5 % - methanol/chloroform) s výtěžkem 0,18 g (94,1 $) cílového produktu (sloučenina č. I-la-1) ve formě bledě hnědého prášku.
B.t. 229-231 °C
MS(FAB) m/e: 422 (M+H)+
183 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,69 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,5-7,6 (4H, m), 7,78-7,81 (2H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,49-8,52 (1H, m), 12,3 (1H, široký s)
Stejným postupem byly připraveny sloučeniny č. I-la-2 až I-la-18. (V následující tabulce představuje Z substituenty sloučeniny obecného vzorce I-la.)
Slouč. č. Z vlastnosti B.t. (°C) MS (m/e)
I-la-2 MeOCHž bledě hnědý prášek 179,5-196 267(M+H)+ FAB
I-la-3 PhCH2 bledě hnědý prášek 207,5-209,5 313(M+H)+ FAB
I-la-4 PhCO hnědý olej
I-la-5 Me3 Si hnědý olej
I-la-2
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,14 (3H, s), 5, 34 (2H, s), 7,5-7,6 (1H,
m), 7, 77-7,83 (2H , m), 8,51-8,52 (1H, m), 12,3 (1H)
I-la-3
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 5,27 (2H, s), 7,34-7, 49 (5H, m).
7,59-7 ,61 (1H, m) , 7,78-7,84 (2H, m) , 8,54-8,55 (1H, m), 12,3
(1H)
184 vlastnosti, bod tání?: ' (°C)
MS(m/e) slouč.
I—la—6
I—la—7
I-la-8
bílý prášek bílý prášek hnědý prášek
436(M++1)
436(M++1)
4I2(M++1)
I-la-9
zelenohnědý prášek
497(M+)
I—la—10 světle šedý prášek
440(M++l)
I—la—12
I—la—13
F
světle šedý prášek P0'··· u bledě hnědý prášek ; -70
207-215 bledě hnědý prášek 250- rpz>kl.
471(M+)
455,457(M+)
451(M+)
O
185 vlastnosti hod tání . (°C)
MS (m/e) slouč, č.
I—la—14
I-la-16
hnědý prášek >209 fozkl.
bílá prášek 234-236 bezbarvákrystaly
94-98
I—la—17
bledě žluté nehličky 267-269 fcfezkl.
410(M+)
FD
I-la-18
žlutohnědý prášek >174 rozkl.
O
186
I-1a-6
Ή-NMR (DMSO, 500MHz) δ :2. 40 (3H, s), 2. 68 (3H, s), 5. 65 (2H, s). 7. 40 (2H, m), 7. 55 (1H, m), 7. 80 (2H, m), 7. 93 (2H, m), 8. 52 (1H, m).
I-1a-7 1H-NMR (CDC1 □, 500MHz) δ :2. 46 (3H. s). 2. 75 (3H, s), 5. 52 (2H, s), 7. 35 (3H, (ii), 7. 55(2H, m), 7. 70(1H, s), 7. 88(2H, m), 8. 55 (1H, s).
I-1a-8 'H-NMR(CDC13, 500MHz) <5 :2. 70(3H, s), 5. 45(2H, s), 6. 88(1H, m). 7. 46(1H, m), 7. 54 (1H, m). 7. 72 (1H. m), 8. 06 (2H, J ra). 8. 52 (1H, m).
I-la-9 1 *H-NMR(CDC13, 500MHz) δ :2. 76(3H. s), 5. 52(2H, s), 7. 45(5H, m), 7.75(4H, m), 8.15 (3H, m), 8. 65 (1H. m).
1-1a-1O 'H-NMR(COC13, 500MHz) <5 :2. 74(3H, s), 5. 49(2H, s), 7.2K2H, ra), 7. 29(1H, m), 7. 46 (1H, m), 7.72(1H, m), 8. 05 (2H, m), 8. 52 (1H, m), 9. 4(1H, bs).
I-1a-11 ’ H-NMR (CDCb, 500MHz) <5 :2. 79(3H, s), 5. 55(2H, m), 7.2-7. 5(3H, ra), 7.56( 1H, m), 7.90(4H. ra), 8.15(1H, ra), 8. 55(2H, m).
I-la-12 'H-NMR(COC13, 500MHz) δ :2.74(3H, s), 5. 49(2H. s), 7.16(1H, m), 7.48(3H, ra). 7.71 (1H, m), 8.00(2H. m), 8.52(1H, ra).
I-1a-13 ‘H-NMR(COC13, 500MHz) tf:2.72(3H, s). 3.88(3H, s), 5. 49(2H. s), 6.70(2H, m), 7.15(1H, m), 7. 25(1H, m), 7.35(1». m), 8.00(2H, ra), 8. 35 (1H, s).
187
Příklad 2
Příprava 5-((5-(2-oxo-2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy)-2-pyridyl)methyl)thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina č. I-2a-l)
5-((5-(2-oxo-2-(2-fenyl-5-methy1-4-oxazolyl)ethoxy)-2-pyridyl)methyliden)thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č.
I-la-1) (0,48 g, 1,1 mmol) byl rozpuštěn v tetrahyrofuranu (50 ml) dehydratovaném molekulovými síty. K roztoku bylo přidáno 10 % paladium na uhlíku (0,9 g). Katalytická redukce probíhala při laboratorní teplotě, při 7.09275 χ 105 Pa vodíku, 5 dní. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs 5 % - methanol/chloroform) s výtěžkem 0,38 g (26,3 cílového produktu (sloučenina č.
I-2a-l) ve formě bledě žlutého prášku.
B.t. 56-62 °C
MS(FAB) m/e: 424 (M+H)+ 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,67 (3H, s), 3,26 (IH, dd, J=10,3,
15,7 Hz), 3,67 (IH, dd, J=3,8, 15,7 Hz), 4,76 (IH, dd, J=3,8,
10,3 HZ), 5,36 (2H, s), 7,06-7,08 (IH, m), 7,1-7,2 (IH, m),
7,42-7,44 (3H, m), 7,97-7,99 (2H, m), 8,23-8,24 (IH, m), 8,4 (IH, široký s)
188
Stejným postupem byly připraveny sloučeniny č. I-2a-2 a I-2a-4 až I-2a-ll. (V následující tabulce představuje Z substituenty sloučeniny obecného vzorce I-2a.)
Slouč. č. Z vlastnosti B.t. (°C) MS (m/e)
I-2a-2 MeOCH2 bledě žlutý olej 269(M+H)+ FAB
I-2a-2
1H-NMR (d6-DMS0) δ: 3,34 (1H, dd, J=10, 15 Hz), 3,49 (3H, s)
3,73 (1H, dd, J=5, 15 Hz), 4,84 (1H, dd, J=5, 10 Hz), 5,1
(2H, s), 7,11-7,14 (1H, m), 7,33-7,36 (1H, m), 8,32-8,35 (1H,
m), 9,0 (1H)
189 vlastnosti bod tání ' (°C)
MS(m/e) louč
I-2a-4
I-2a-5
I-2a-6
I-2a-7
I-2a-8
I-2a-9
I-2a-10
I-2a-ll
bílý' prášek 438(M++1) bezbarvý vosk 437(M++1) ! bledě žlutý prášek 175-178 bledě hnědý prášek
55-63 bledě hnědý prášek 60-63 bledě hnědý .prášek 75-80 bledě žlutý prášek 145-152 bílý prášek
155-162
O
190
I-2a-4 1H-NMR (CDC13, 90 MHz) δ: 2,44 (3H, s), (2H, m), 4,90 (IH, m), 5,48 (2H, s), 7,31 m), 8,35 (IH, m)
2,72 (3H, s), 3,75 (3H, m), 7,92 (3H,
I-2a-5 1H-NMR (CDC13, 90 MHz) δ: 2,40 (2H, m), 4,80 (IH, m) , 5,38 (2H, m) , 8,29 (IH, m) (3H, s), s), 7,25
2,70 (3H, s), 3,50 (3H, m), 7,83 (3H,
Příklad 3
Příprava 5-((5-(2-hydroxy-2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxažolyl)ethoxy)-2-pyridyl)methyl)thiazolidin-2,4-dionu (sloučenina č. I-2a-3)
5-((5-(2-oxo-2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy)-2-pyridyl)methyl)thiazolidin-2,4-dion (sloučenina č. I-2a-l) (0,20 g, 0,47 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) dehydratovaném molekulovými síty. K roztoku byl přidán borohydrid sodný (0,0215 g) a výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 den. Reakce byla ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs byla extrahována chloroformem. Organický extrakt byl promyt solným roztokem a sušen bezvodým síranem hořečnatým. Sušidlo
191 bylo odfiltrováno a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na sloupci silikagelu (eluční směs: 10 % - methanol/chloroform) s výtěžkem 0,203 g (kvantitativně) cílového produktu (sloučenina č. I-2a-3) ve formě bledě hnědého prášku.
B.t. 55-72 °C
MS(FAB) m/e: 426 (M+H)+ 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,46 (3H, s), 3,33 (IH, dd, J=10,0, 15,6 Hz), 3,69 (IH, dd, J=3,4, 15,6 Hz), 4,24 (IH, dd, J=4,6, 9,5 Hz), 4,37 (IH, dd, J=7,6, 9,5 Hz), 4,81 (IH, dd, J=3,4, 10,0 Hz), 5,10 (IH, dd, J=4,6, 7,6 Hz), 7,10-7,15 (IH, m), 7,2-7,3 (IH, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,95-8,05 (2H, m), 8,25-8,30 (IH, m), 8,7 (IH, široký s)
Příklad 4
Příprava 5-((5-(2-hydroxy-2-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)ethoxy)-2-pyridyl)methyliden)rhodaninu (sloučenina č. I-lb-1)
Sloučenina č. II-l (0,20 g, 0,62 mmol) a rhodanin (0,091 g) byly suspendovány v toluenu (10 ml) dehydratovaném molekulovými síty. Vzniklá suspenze byla zahřáta do rozpuštění. K roztoku byla přidána ledová kyselina octová
192 (11,2 mg) a za chlazení vodou piperidin (10,6 mg). Výsledný roztok byl míchán při laboratorní teplotě 2 dny. Po vymizení výchozího materiálu podle tenkovrstrenvé chromatografie byl krystalický podíl odfiltrován. Krystaly byly propláchnuty studeným toluenem a sušeny při 50 °C 2,5 h s výtěžkem 0,22 g (81,1 %) cílového produktu (sloučenina č. I-lb-1) ve formě žlutého prášku. Z filtrátu bylo získáno ještě 0,05 g produktu. B.t. 217,5-218,5 °C
MS(FAB) m/e: 438 (M+H)+ 1H-NMR (d6-DMS0) δ: 2,69 (3H, s), 5,66 (2H, s), 7,5-7,7 (5H, m), 7,8-7,9 (IH, m), 8,0-8,1 (2H, m), 8,5-8,6 (IH, m), 13,6 (IH, široký s)
Příklad testu 1 : měření hypoglykemického účinku
Myši KK a KKAy, modely NIDDM (samci, 6 - 7 týdnů staří) (Nakanura, Proč. Jpn. Acad. 38, 348-352, 1962; Iwatsuka et al. Endocrinol Jpn, 17, 23-35, 1970) byly získány od Nihon Clea. Myši měly volný přístup k vysokokalorické potravě (CMF Oriental Yeast) a vodě. Testovány byly myši o hmotnosti asi 40 g.
Krev (20 ul) odebraná z retro-orbitálního sinu byla naředěna 60 jednotkami heparin sodného roztoku a centrifugována v mikrocentrifuze. Test byl proveden na supernatantu. Koncentrace glukózy byla stanovena postupem s glukózovou oxidázou (Glukózový Analyzátor II, Beckman). Testována byla skupina 3 až 4 myší, u nichž hladina glukózy v krvi přesáhla hranici 200 mg/dl a neklesla o více než 10 % po dobu 24 hodin po jedné perorální dávce 0,5 % karboxyraethylcelulózy (CMC-fyziologický roztok).
193
Všechny testované sloučeniny suspendované v 0,5 % karboxymethylcelulóze (CMC-fyziologický roztok) byly myším podávány perorálně. Před a 24 h po podání byla odebírána krev z retro-orbitálního sinu a výše uvedeným postupem stanovena hladina cukru v krvi. Hypoglykemická účinnost byla stanovena jako snížení hladiny glukózy v krvi vyjádřené v procentech, vypočtené z hodnot před a 24 h po podání.
194
KK myš
slouč. č. dávka (mg/kg) % snížení
I-la-l 30 48,9
I-2a-l 30 65,1
glibenclamid 30 -3,6
CS-045 30 24,2
CP-86 325 30 39,4
ΚΚΑ> myš
slouč. č. dávka (mg/kg) % snížení
I-la-1 30 48,6
I-2a-l 30 50,0
I-la-2 30 39,9
I-la-5 30 47,7
glibenclamid 30 -2,5
CS-045 30 -3,0
CP-86 325 30 39,5
glibenclamide
195
Sloučeniny předkládaného vynálezu vykázaly hypoglykemickou účinnost stejného nebo vyšího stupně ve srovnání s kontrolami CS-045 a CP-86325. Glihenclamid (činidlo uvolňující insulin) v tomto testu nevykázal žádnou hypoglykemickou účinnost.
Příklad testu 2: měření anti-glykačního účinku
Pokud u diabetických pacientů přetrvává vysoká koncentrace glukózy v krvi, probíhá u některých druhů proteinů neenzymatická glykace. Je pravděpodobné, že glykované proteiny indukují diabetické potíže (Brownlee, Diabetes, 41 suppl 2, 57-60, 1992).
Vzhledem k tomu, že glykované proteiny jsou fluorescentní, lze jejich množství stanovit s využitím fluorescence podle uvedených postupů (Doi et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89, 2873-2877, 1992; Mitsuhashi et al.. Diabetes, vol. 42, 826-832, 1993). Experimentální postup byl modifikován následujícím způsobem. Pěti procentní bovinní sérum albumin (BSA) obsahující 0,5 mol disodné soli glukózy-6-fosfátu (5 % BSA - 0,5 mol G6P) byl sterilizován filtrací (na filtru o velikosti pórů 0,45 um) a inkubován při 37 °C; pozitivní kontrola byla inkubována s 1 % dimethylsulfoxidu (DMSO) při 37 °C; prázdná kontrola byla inkubována při 4 °C. Všechny testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO (konenčná koncentrace DMSO nepřesáhla 1 %) byly přidány do 5 % BSA - 0,5 mol G6P. Po inkubaci 5 % BSA - 0,5 mol G6P s testovanou sloučeninou trvající 10 dní, byly pozitivní i prázdná kontrola dialyzovány proti 2 1 fyziologického roztoku pufrovaného fosfátovým pufrem, po dobu 24 h (frakční
196 molekulová hmotnost: 12 000 - 14 000). Dialyzovaný roztok byl zředěn 4 x vodou a stanovena fluorescence (ex. 370 nm - em. 440 nm). Koncentrace proteinů v dialyzovaném roztoku ( 10. ul roztoku bylo 20 x zředěno destilovanou vodou) byla stanovena Lowryho postupem a fluorescence vztažena k 1 mg proteinů. Kontrolní hodnota 100 % byla stanovena jako rozdíl pozitivní a prázdné kontroly. Anti-glykační účinek byl vyjádřen jako procentuální podíl kontrolní hodnoty.
sloučenina č. koncentrace % snížení
I-la-1 100 ug/ml (0,24 mmol) 42,3
I-la-2 100 ug/ml (0,38 mmol) 24,1
I-la-3 100 ug/ml (0,32 mmol) 34,1
CS-045 , 100 ug/ml 10,1
CP-86 3250 100 ug/ml 10,3
aminoguanidin 1 mmol 21,4
aminoguanidin 10 mmol 48,9
aminoguanidin 100 mmol 80,2
H NH i //
H2N-N-C- NH2 aminoguanidin
197
Sloučeniny předkládaného vynálezu vykázaly silnější antiglykační účinek než aminoguanidin použitý jako kontrola. CS-045 a CP-86 325 antiglykační účinek nevykázaly.
Příklad testu 3: měření inhibice aldózové reduktázy
AR (aldózová reduktáza) z krysích ledvin byla připravena následujícím postupem: krysí ledviny byly promyty ledovým fyziologickým roztokem do odstranění krve a homogenizovány v Teflonovém homogenizátoru s 3 objemy studeného 5 mmol Tris-HCl pufru o pH 7,4. Homogenát byl centrifugován při 45 000 x g 40 min do odstranění nerozpuštěných podílů. Supernatant byl použit jako vzorek aldózové reduktázy.
Stanovení AR a účinků testovaných sloučenin
Aktivita AR byla stanovena modifikovaným postupem dle Inukai et al. (Jpn. J. Pharmacol 661, 221-227, 1993). Absorbance NADPH (340 nm), oxidace kofaktoru pro AR, byla stanovena na spektrofotometru (UV-240, Shimadzu, Kyoto). Test byl proveden v 0,1 mol x 1~1 fosfátovém (Na sůl) pufru (pH 6,2) obsahujícím 0,4 mol x 1'1 síran lithný, 0,15 mmol x 1'1 NADPH, enzym, různé koncentrace testovaných sloučenin a 10 mmol x 1~1 DL-glyceraldehyd. Prázdný kontrolní vzorek obsahoval všechny výše uvedené složky vyjma DL-glyceraldehydu. Reakce byla nastartována přidáním substrátu (DL-glyceraldehyd). Rychlost reakce byla měřena při 30 °C 2 min. Všechny testované
198 sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO (konenčná koncentrace DMSO nepřesáhla 1 %) . Inhibiční účinek byl stanoven jako koncentrace testované sloučeniny nutná k vyvolání 50 % inhibice enzymové aktivity (ICso).
Výsledek testu prokázal, že sloučeniny předkládaného vynálezu mají uspokojivé inhibiční účinky na aldózovou reduktázu.
Příklad složení přípravku 1:
Tablety
Sloučenina předkládaného vynálezu 1,0 g
Laktóza 5,0 g
Prášková krystalická celulóza 8,0 g
Obilný škrob 3,0 g
Hydroxypropy1celulóza 1,0 g
CMC-Ca 1,5 g
Magnézium stearát 0,5 g
Celkem 20,0 g
Výše uvedené složky byly smíchány obvyklým postupem a tabletovány. Bylo připraveno 100 tablet, každá o obsahu 10 mg účinné složky.
Příklad složení přípravku 2:
Kapsle
Sloučenina předkládaného vynálezu Laktóza
1,0 g 3,5 g
199
Prášková krystalická celulóza 10,0 g
Magnézium starát 0,5 g
Celkem 15,0 g
Výše uvedené složky byly smíchány obvyklým postupem a uzavřeny do želatinových kapslí č. 4. Bylo připraveno 100 kapslí, každá o obsahu 10 mg účinné složky.
Příklad složení přípravku 3:
Měkké kapsle
Sloučenina předkládaného vynálezu 1,00 g PEG (polyethylenglykol) 400 3,89 g Triglycerid nasycené mastné kyseliny 15,00 g Olej z máty peprné 0,01 g Polysorbát 80 0,10 g
Celkem 20,0 g
Výše uvedené složky byly smíchány a uzavřeny do želatinových kapslí č. 3 obvyklým postupem. Bylo připraveno 100 měkkých kapslí, každá o obsahu 10 mg účinné složky.
Příklad složení přípravku 4:
Mast
Sloučenina předkládaného vynálezu 1,0 g (10,0 g)
Kapalný parafín 10,0 g (10,0 g)
Cetanol 20,0 g (20,0 g)
- 200 -
Bílá vazelína 68,4 g (59,4 g)
Ethylparaben 0,1 g (0,1 g)
1-menthol 0,5 g (0,5 g)
Celkem 100,0 g
Výše uvedené složky byly smíchány obvyklým postupem. Byla připravena 1 % a (10 %) mast.
Příklad složení přípravku 5:
Čípky
Sloučenina předkládaného vynálezu 1,0 g
Witepsol H15* 46,9 g
Witepsol W35* 52,0 g
Polysorbát 80 0,1 g
Celkem 100,0 g *: Obchodní značka pro triglyceridické sloučeniny
Výše uvedené složky byly smíchány v tavenině obvyklým postupem a tavenina vlita do čípkových obalů, čípky ochlazeny ke ztuhnutí. Bylo připraveno 100 čípků po 1 g, každý o obsahu 10 mg účinné složky.
Příklad složení přípravku 6:
Granule
Sloučenina předkládaného vynálezu Laktóza
Prášková krystalická celulóza
1,0 g 6,0 g 6,5 g
201
5,0 g
1,0 g
0,5 g
Obilný škrob
Hydroxypropylcelulóza Magnézium stearát
Celkem
20,0 g
Výše uvedené složky byly granulovány obvyklým postupem a uzavřeny do balení. Bylo připraveno 100 balení po 200 mg granulí, každé o obsahu 10 mg účinné složky.
Průmyslová využitelnost
Vzhledem k tomu, že sloučeniny předkládaného vynálezu vykazují hypoglykemické a anti-glykační účinky, inhibují aldózovou reduktázu a jsou málo toxické, lze je použít při prevenci nebo léčbě diabetických potíží včetně diabetických očních onemocnění (jako je diabetická katarakta a diabetická retinopatie), diabetické neuropatie, diabetické nefropatie, diabetické gangrény a podobně.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyridinový typ vzorce I a její soli:
    thiazolidinové sloučeniny obecného nad
    JAIOINISVIA 0Η3Λ0 :3/-.WU'dd ' čivy o
    9 6 )IX 8 L
    ΟΊ^Οα
    L L T E fi 0 (kde X1 je S nebo O;
    X2 je S, O nebo NH; —-—’—
    Y je CR6R7 (R6 je vodíkový atom, C1-C7 alkylová skupina nebo C3-C7 cykloalkylová skupina a R7 je vodíkový atom,
    C1-C7 alkylová skupina nebo C3-C7 cykloalkylová skupina, nebo spolu s R4 vytváří vazbu), nebo SO2;
    Z je Cí-C1o alkylová skupina, C2-C10 alkenylová skupina, C2-C10 alkinylová skupina, C3-C10 cykloalkylová skupina,
    C3-C7 cykloalkenylová skupina (každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, cykloalkylových a cykloalkenylových skupin je případně substituována nejvýše třemi skupinami ze skupin hydroxyl, oxo, C1-C7 alkyl a C1-C7 alkoxy), fenylová skupina, bifenylová skupina, α-naftylová skupina, β-naftylová skupina, benzylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyranylová skupina (každá z fenylových, bifenylových, α-naftylových, β-naftylových, benzylových, pyridylových, pyrimidinylových, pyridazinylových, furanylových, thienylových, pyrrolylových, pyrazolylových, imidazolylových a pyranylových skupin je případně substituována nejvýše třemi
    203 skupinami ze skupin hydroxyl, Ci-C7 alkyl, C1-C7 alkoxy a halogenový atom), substituovaná silylová skupina, C1-Ci 4 alifatická acylová skupina, C6-C1 o aromatická acylová skupina nebo -A-B (A je dvojvazná C1-C6 nasycená nebo C2-Ce nenasycená uhlovodíková skupina, která je případně substituována nejvýše třemi skupinami ze skupin hydroxyl, oxo a C1-C7 alkyl, a B je C3-C10 cykloalkylová, C3-C7 cykloalkenylová, Cs-Ci4 aromatická a C4-C12 heterocyklická aromatická skupina, která má případně nejvýše pět substituentů celkem (heterocyklická aromatická skupina případně obsahuje nejvýše pět heteroatomů zvolených ze skupiny obsahující atom kyslíku, síry a dusíku, které tvoří součást heterocyklického kruhu), nebo C4-C6 heterocykloalifatická skupina (C4-C6 heterocykloalifatická skupina případně obsahuje nejvýše tři heteroatomy zvolené ze skupiny obsahující atom kyslíku, síry a dusíku, které tvoří součást heterocyklického kruhu));
    každé R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, C1-C7 alkylová skupina (která je případně substituována hydroxylovou skupinou), C3-C7 cykloalkylová skupina, hydroxylová skupina nebo halogenový atom;
    R4 je atom vodíku, C1-C7 alkylová skupina, nebo spolu s R7 vytváří vazbu; a n je 0 nebo 1).
  2. 2. Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vžorce
    I podle nároku 1 a její soli, kde;
    X2 je S nebo 0;
    204
    Y. je CR6R7 (R® je vodíkový atom nebo Ci-C3 alkylová skupina a R7 je vodíkový atom nebo C1 -C3 alkylová skupina, nebo spolu s R4 vytváří vazbu);
    Z je -A-B (A je dvojvazná C1-Ce nasycená nebo C2-Ce nenasycená uhlovodíková skupina, která je případně substituována nejvýše třemi skupinami ze skupin hydroxyl, oxo a Ci-C7 alkyl, a B je C3-C10 cykloalkylová,
    C3-C7 cykloalkenylová, C6-C14 aromatická a C4-C12 heterocyklická aromatická skupina, která má případně nejvýše pět substituentů celkem (heterocyklická aromatická skupina případně obsahuje nejvýše pět heteroatomů zvolených ze skupiny obsahující atom kyslíku, síry a dusíku, které tvoří součást heterocyklického kruhu), nebo C4-Ce heterocykloalifatická skupina (C4-C6 heterocykloalifatická skupina případně obsahuje nejvýše tři heteroatomy zvolené ze skupiny obsahující atom kyslíku, síry a dusíku, které tvoří součást heterocyklického kruhu)), ze skupin B jsou C3-C10 cykloalkylové skupiny: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[3.1.1]heptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, 1-adamantyl nebo 2-adamantyl,
    C3-C7 cykloalkenylová skupiny jsou: 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, cyklopentadieny1, 2-bicyklo[2.2.1Jheptenyl nebo 2,5-bicyklo[2.2.1Jheptadienyl, C6-C14 aromatické skupiny jsou: fenyl, α-naftyl, |3-naftyl, 1-indenyl, 2-indenyl, 3-indenyl, 4-indenyl, 5205
    -indenyl, 6-indenyl, 7-indenyl, 1-indanyl, 2-indanyl, 4-indanyl, 5-indanyl, 1-fluorenyl, 2-fluorenyl, 3-fluorenyl, 4-fluorenyl nebo 9-fluorenyl,
    C4-C12 heterocyklické aromatické skupiny jsou: 2-furyl,
  3. 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl,
    2- oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl, 3-furazanyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 3-oxopyrazol-l-yl, 3-oxopyrazol-2-yl, 3-oxopyrazol-3-yl, 3-oxopyrazol-4-yl, 4-oxopyrazol-3-yl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-oxoimidazol-l-yl, 2-oxoimidazol-4-yl, 1,2,3-triazol-l-y1, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-y1, 1,2,4-triazol-l-y1,
    1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-y1, 1,2,4(2H, 4H)-triazol-3-on-2-yl, 1,2,4-(2H, 4H)-triazol-3-on-4-yl,
    1,2,4(2H, 4H)-triazol-3-on-4-yl, 1,2,4(1H, 2H)-triazol-3on-l-yl, 1,2,4(1H, 2H)-triazol-3-on-2-yl> 1,2,4(1H, 2H)-triazol-3-on-5-yl, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5tetrazolyl, 2-pyranyl, 3-pyranyl, 4-pyranyl, 2-pyridyl,
    3- pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridon-l-y1, 2-pyridon-3-yl, 2pyridon-4-yl, 2-pyridon-5-yl, 2-pyridon-6-yl, 4-pyridon-1-yl, 4-pyridon-2-yl, 4-pyridon-3-yl, 3-pyridazinyl, 4pyridazinyl, 3(2H)-pyridazinon-2-yl, 3(2H)-pyridazinon-4-yl, 3(2H)-pyridazinon-5-yl, 3(2H)-pyridazinon-6-yl,
  4. 4(lH)-pyridazinon-l-yl, 4(lH)-pyridazinon-3-yl, 4(1H)-pyridazinon-5-yl, 4(lH)-pyridazinon-6-yl, 2-pyrimidinyl,
    206
    -chinolon-6-yl
    -chinolon-l-yl
    -chinolon-5-yl
    -chinolon-8-yl
    4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2(lH)-pyrimidon-l-yl,
    2(IH)-pyrimidon-4-yl, 2(IH)-pyrimidon-5-y1, 2(1H)-pyrimidon-6-yl, 4(3H)-pyrimidon-2-yl, 4(3H)-pyrimidon-3-y1, 4(3H)-pyrimidon-5-yl, 4(3H)-pyrimidon-6-yl, 4(lH)-pyrimidon-l-yl, 4(1H)-pyrimidon-2-yl, 4(lH)-pyrimidon-5-yl, 4(1H)-pyrimidon-6-yl, 2-pyrazinyl, 2(IH)-pyrazin-l-y1, 2(1H)-pyrazin-3-yl, 2(lH)-pyrazin-5-yl, 2(IH)-pyrazin-6-yl,
    1,2,3—triazin-4-yl, 1,2,3-triazin-5-yl, 1,2,4-triazin-3-yl, 1,2,4-triazin-5-yl, 1,2,4-triazin-6-y1, 1,2,3,4-tetrazin-5-yl, 1,2,4,5-tetrazin-3-yl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl,
    6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chinolyl, 2-chinolon-l-yl, 2-chinolon-3-yl, 2-chinolon-4-yl, 2-chinolon-5-y1, 2, 2-chinolon-7-yl, 2-chinolon-8-yl, 4, 4-chinolon-2-yl, 4-chinolon-3-yl, 44-chinolon-6-yl, 4-chinolon-7-y1, 42-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl, 6-benzofurany1, 7-benzofuranyl, 2-benzothieny1, 3-benzothienyl, 4-benzothienyl, 5-benzothienyl, 6-benzothienyl, 7-benzothienyl, 1-isochinolyl, 3-isochinolyl, 4-isochinoly1, 5-isochinoly1, 6-isochinolyl, 7-isochinolyl, 8-isochinolyl, l-isochinolon-2-yl, l-isochinolon-3-yl, 1-isochinolon-4-yl, l-isochinolon-5-yl, l-isochinolon-6-yl, l-isochinolon-7-yl, l-isochinolon-8-yl, 3-isochinolon-2207
    73621-benzopyrazolyl
    -benzopyrazolyl
    -benzimidazolyl
  5. 5-benzopyrazoly1. 1-benzimidazolyl 5-benzimidazolyl,
    -yl, 3-isochinolon-4-yl, 3-isochinolon-5-yl, 3-isochinolon-6-yl, 3-isochinolon-7-yl, 3-isochinolon-8-yl, 2-benzoxazoly1, 4-benzoxazolyl, 5-benzoxazolyl, 6-benzoxazoly1, 7-benzoxazoly1, 2-benzothiazoly1, 4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl -benzothiazolyl, 1-benzopyrazolyl, 2-benzopyrazolyl 4-benzopyrazolyl.
    7-benzopyrazolyl 4-benzimidazolyl
    -benzotriazolyl, 4-benzotriazoly1, 5-benzotriazolyl, 2-benzopyranyl, 3-benzopyranyl, 4-benzopyranyl, 5-benzopyrany1, 6-benzopyranyl, 7-benzopyranyl, 8-benzopyranyl, 1-indolizinyl, 2-indolizinyl, 3-indolizinyl, 5-indolizinyl, 6-indolizinyl, 7-indolizinyl,
    8-indolizinyl, 2-purinyl, 6-purinyl, 7-purinyl, 8-purinyl, 1-ftalazinyl, 5-ftalazinyl, 6-ftalazinyl,
    1-oxoftalazin-2-yl, l-oxoftalazin-4-yl, 1-oxoftalazin-5-yl, 1-oxoftalazin-6-yl, 1-oxoftalazin-7-yl, 1-oxoftalazin-8-yl, 2-naftyridinyl, 3-naftyridinyl, 4-naftyridinyl, 2-chinoxalinyl, 5-chinoxalinyl, 6-chinoxalinyl -chinazoliny1, 4-chinazolinyl, 5-chinazolinyl
    -chinazolinyl, 7-chinazolinyl, 8-chinazoliny1, 3-cinnolinyl, 4-cinnoliny1, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl, 1,4-benzodioxan-2-yl, 1,4-benzodioxan-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 1,4-oxonaftalen-2-yl, 1,4-oxonaftalen-5-yl, 1,426208
    -oxonaftalen-6-yl, 2,3-dihydro-4-benzofuranyl, 2,3-dihydro-5-benzofuranyl, 2,3-dihydro-6-benzofuranyl, 2,3-dihydro-7-benzofuranyl, 1,4-benzothiazin-2-yl, 1,4-benzothiazin-3-y1, 1,4-benzothiazin-4-yl, 1,4-benzothiazin-5-yl, 1,4-benzothiazin-6-yl, 1,4-benzothiazin-7-yl, 1,4-benzothiazin-8-yl, 2-pteridinyl, 4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl, pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-5-yl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl, pyrazolo[5,1—c][1,2,4]triazin-3-yl, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-4-yl, pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazxn-7-yl, pyrazolo[5,1-c][l,2,4]triazin-8-yl, thiazolo[3,2-b]triazol-2-yl, thiazolo[3,2-b]triazol-5-yl, thiazolo[3, 2-b]triazol-6-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-2-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-3-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-4-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-6-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-8-yl, benzopyrano[2,3-b]pyridin-9-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-2-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-3-yl, 5Hbenzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-4-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-6-yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-7 -yl, 5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-on-8-yl, 1-xantenyl, 2-xantenyl, 3-xantenyl, 4-xantenyl, 9-xantenyl, 1-fenoxathiinyl, 2-fenoxathiinyl, 3-fenoxathiinyl, 4-fenoxathiinyl, 1-karbazolyl, 2-karbazolyl, 3-karbazolyl,
    209
    4-karbazolyl, 9-karbazolyl, 1-akridinyl, 2-akridinyl, 3-akridinyl, 4-akridinyl, 9-akridinyl, 1-fenazinyl, 2-fenazinyl, 3-fenazinyl, 4-fenazinyl, 1-fenothiazinyl,
    2-fenothiazinyl, 3-fenothiazinyl, 4-fenothiaziny1, 10-fenothiazinyl, 1-fenoxazinyl, 2-fenoxazinyl, 3-fenoxazinyl, 4-fenoxaziny1, 10-fenoxaziny1, 1-thianthrenyl, 2-thianthreny1, 3-thianthrenyl, 4-thianthrenyl, 6-thianthrenyl, 7-thianthrenyl, 8-thianthrenyl nebo 9-thianthrenyl,
    C4-Ce heterocykloalifatické skupiny jsou: 1-piperidinyl, 2-piperidinyl,3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl,
    2- pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 2-morfolinyl, 3-morfolinyl, 4-morfolinyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo
    3- tetrahydrofurany1;
    každé R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cí-C3 alkylová skupina (která je případně substituována hydroxylovou skupinou), hydroxylová skupina nebo halogenový atom;
    R4 * * je atom vodíku, Cí-C3 alkylová skupina, nebo spolu s R7 vytváří vazbu; a n je 0.
    3. Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce
    I a její soli, podle nároku 1, kde:
    každé R1 , R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina, hydroxylová skupina nebo atom chlóru a
    B je
    210
    211
    212 (kde každé Ra a Rb jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cí-C7 alkylová skupina, C3-C7 cykloalkylové skupina, C3-C7 cykloalkenylová skupina (alkylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny jsou případně substituovány hydroxylovou skupinou), hydroxylová skupina, Cí-C7 alkoxylová skupina, C1-C7 alkylthioskupina, atom fluóru, atom chlóru, atom brómu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, acetamidová skupina, methansulfonylamidová skupina, karboxylová skupina, C1-C3 alkoxykarbonylová skupina, nitrílová skupina, karbamylová skupina, sulfamylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenylová, a-naftylová, I3-naftylová, furanylová, thienylová, imidazolylová, pyridylová nebo benzylová skupina (každá z fenylových, α-naftylových, |3-naf tylových, f uranylových, thienylových, imidazolylových, pyridylových nebo benzylových skupin je případně substituována nejvýše pěti skupinami ze skupin methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-hexyl, cyklohexyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, hydroxyl, fluór, chlór, bróm, nitro a dimethylamino), 1-tetrazolylová skupina, 3-tetrazolylová skupina, 5-tetrazolylová skupina, thiazolidindion-5-ylová skupina nebo thiazolidindion-5-yl methylová skupina, a
    Rc je atom vodíku, C1-C7 alkylová skupina, C3-C7 cykloalkylové skupina nebo hydroxymethylová skupina).
    213
    4. Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I a její soli, podle nároku 1, kde:
    každé R1 , R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina, hydroxylové skupina nebo atom chlóru a
    B je
    214
    215 cykloalkylová substituovány atom brómu, aminoskupina, acetamidová karboxylová (kde každé Ra a Rb jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Cí-C7 alkylová skupina, C3-C7 cykloalkylová skupina, C3-C7 cykloalkenylová skupina (alkylové, a cykloalkenylová skupiny jsou případně hydroxylovou skupinou), hydroxylová skupina, C1-C7 alkoxylová skupina, C1-C7 alkylthioskupina, atom fluóru, atom chlóru, trifluormethylová skupina, nitroskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, skupina, methansulfonylamidová skupina, skupina, C1-C3 alkoxykarbonylová skupina, nitrilová skupina, karbamylová skupina, sulfamylová skupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenylová, a-naftylová, β-naftylová, furanylová, thienylová, imidazolylová, pyridylová nebo benzylová skupina (každá z fenylových, α-naftylových, β-naftylových, furanylových, thienylových, imidazolylových, pyridylových nebo benzylových skupin je případně substituována nejvýše pěti skupinami ze skupin methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-hexyl, cyklohexyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, hydroxyl, fluór, chlór, bróm, nitro a dimethylamino), 1-tetrazolylová skupina, 3-tetrazolylová skupina, 5-tetrazolylová skupina, thiazolidindion-5-ylová skupina nebo thiazolidindion-5-yl methylová skupina, a
    Rc je atom vodíku, skupina,
    C1-C7 alkylová
    C3-C7 cykloalkylová skupina nebo hydroxymethylová skupina).
    216
    5. Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce X podle nároku 1 a její soli, kde:
    X1 je S;
    R1, R2 a R3 jsou vodíkový atom;
    Y je CR6R7 (R6 je vodíkový atom nebo methylová skupina a R7 je vodíkový atom nebo spolu s R4 vytváří vazbu);
    R4 je vodíkový atom nebo methylová skupina nebo spolu s R7 vytváří vazbu; a
    A je dvojvazná Ci-Ce nasycená nebo C2-C6 nenasycená uhlovodíková skupina, která je případně substituována nejvýše dvěma skupinami ze skupin hydroxyl, oxo a C1-C7 alkyl (s podmínkou, že první uhlíkový atom navázaný na kyslík v poloze 5 pyridinového kruhu sloučeniny obecného vzorce I není substituován hydroxylovou nebo oxoskupinou).
  6. 6. Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a její soli, kde:
    Y je -CH2-; a
    R4 je vodíkový atom.
  7. 7. Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a její soli, kde:
    Y je CHR7 (R7 spolu s R4 vytváří vazbu); a
    R4 spolu s R7 vytváří vazbu.
  8. 8. Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a její soli, kde:
    A je
    217
    Rf Rd
    R9 Re — —m (kde a je O až 5, každé Rd a R® jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, a každé Rf a R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina, hydroxylová skupina nebo Rf a R9 spolu vytvářejí oxoskupinu, nebo sousední Rd a Rf spolu vytvářejí dvojnou vazbu, nebo sousední Rd, Rf, R® a R9 spolu vytvářejí trojnou vazbu, nebo dvě sousední Rf spolu vytvářejí dvojnou vazbu, pokud m je 2 až 5, nebo sousední Rf a R9 spolu vytvářejí trojnou vazbu).
  9. 9. Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a její soli, kde:
    A je
    Rf
    R9
    Rd
    R® (kde m je 0 až 2, každé Rd a R® jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, a každé Rf a R9 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, methylová skupina, hydroxylová skupina nebo Rf a R9 spolu vytvářejí oxoskupinu, nebo sousední Rd a Rf spolu vytvářejí dvojnou vazbu, nebo sousední Rd, Rf, R® a R9 spolu vytvářejí
    218 trojnou vazbu, nebo dvě sousední Rf spolu vytvářejí dvojnou vazbu, pokud m je 2, nebo sousední Rf a Rs spolu vytvářejí trojnou vazbu).
  10. 10. Pyridinový typ thiazolidinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a její soli, kde:
CZ962820A 1994-03-28 1995-03-27 Thiazolidines and oxazolidines substituted by pyridine ring and their application as hypoglycaemic agents CZ282096A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5719294 1994-03-28
JP29517794 1994-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ282096A3 true CZ282096A3 (en) 1997-03-12

Family

ID=26398213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962820A CZ282096A3 (en) 1994-03-28 1995-03-27 Thiazolidines and oxazolidines substituted by pyridine ring and their application as hypoglycaemic agents

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0751944B1 (cs)
KR (1) KR100340615B1 (cs)
CN (1) CN1045776C (cs)
AT (1) ATE198200T1 (cs)
AU (1) AU683739B2 (cs)
CA (1) CA2186381A1 (cs)
CZ (1) CZ282096A3 (cs)
DE (1) DE69519666T2 (cs)
DK (1) DK0751944T3 (cs)
ES (1) ES2154727T3 (cs)
GR (1) GR3035277T3 (cs)
HU (1) HUT76062A (cs)
IL (1) IL113112A (cs)
MX (1) MX9604430A (cs)
NZ (1) NZ282893A (cs)
PT (1) PT751944E (cs)
RU (1) RU2125053C1 (cs)
TW (1) TW420669B (cs)
WO (1) WO1995026347A1 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0749430T3 (da) * 1994-03-08 2000-02-07 American Home Prod Thiazolidindion-derivater som antihyperglykæmiske midler
US5889025A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9711098B1 (pt) * 1996-07-01 2011-10-04 compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas.
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6313113B1 (en) * 1997-04-15 2001-11-06 Reddy-Cheminor, Inc. Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidemic and antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6011031A (en) * 1997-05-30 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Azolidinediones useful for the treatment of diabetes, dyslipidemia and hypertension: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
PT1339678E (pt) 2000-11-27 2007-11-30 Pfizer Prod Inc Agonistas selectivos do receptor ep4 no tratamento de osteoporose
MY148985A (en) * 2006-03-24 2013-06-28 Array Biopharma Inc 2-aminopyridine analogs as glucokinase activators
CN101311167B (zh) * 2007-05-25 2011-04-06 天津药物研究院 1-苯基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其用途
CN102884062B (zh) 2009-12-23 2016-08-03 嘉世高制药公司 氨基嘧啶激酶抑制剂
AU2012245344B2 (en) 2011-04-22 2017-11-09 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
KR101990605B1 (ko) * 2011-11-04 2019-06-18 자스코 파머수티컬스, 엘엘씨 아미노피리미딘 키나아제 억제제
KR20160004272U (ko) 2015-06-04 2016-12-14 심명보 걸이구가 구비된 케이블행거
KR200488728Y1 (ko) 2017-06-15 2019-03-11 심명보 걸이구가 구비된 케이블행거
EP3658142B1 (en) 2017-07-28 2024-04-17 Applied Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
EP3966320A4 (en) 2019-05-07 2023-10-25 University of Miami TREATMENT AND DETECTION OF HEREDITARY NEUROPATHIES AND ASSOCIATED DISORDERS
KR102433164B1 (ko) * 2020-06-29 2022-08-18 한국전력공사 길이와 각도 조절이 가능한 케이블 행거

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5564586A (en) * 1978-11-09 1980-05-15 Takeda Chem Ind Ltd Thiazolidine derivative
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5061717A (en) * 1988-03-08 1991-10-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
JPH065228A (ja) * 1992-06-18 1994-01-14 Mitsubishi Electric Corp 偏向デバイス
TW245716B (cs) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
KR960002625A (ko) * 1994-06-17 1996-01-26 제임스 조셉 드롱 다층 레지스트의 플라즈마 에칭을 위한 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
DK0751944T3 (da) 2001-01-08
IL113112A0 (en) 1995-06-29
KR100340615B1 (ko) 2002-10-18
PT751944E (pt) 2001-03-30
EP0751944B1 (en) 2000-12-20
DE69519666D1 (de) 2001-01-25
WO1995026347A1 (en) 1995-10-05
EP0751944A1 (en) 1997-01-08
CN1144526A (zh) 1997-03-05
TW420669B (en) 2001-02-01
AU2083395A (en) 1995-10-17
KR970701716A (ko) 1997-04-12
HU9602645D0 (en) 1996-11-28
IL113112A (en) 2000-06-01
AU683739B2 (en) 1997-11-20
NZ282893A (en) 1997-07-27
MX9604430A (es) 1997-12-31
ES2154727T3 (es) 2001-04-16
CA2186381A1 (en) 1995-10-05
RU2125053C1 (ru) 1999-01-20
HUT76062A (en) 1997-06-30
DE69519666T2 (de) 2001-04-26
ATE198200T1 (de) 2001-01-15
CN1045776C (zh) 1999-10-20
GR3035277T3 (en) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282096A3 (en) Thiazolidines and oxazolidines substituted by pyridine ring and their application as hypoglycaemic agents
US6750230B2 (en) Pyrazole derivatives
WO1996011196A1 (en) Pyrazolylmethyl-thiazolidines useful as hypoglycemic agents
CA2251453C (en) 5-arylalkyl-substituted pyrazolo(4,3-d)pyrimidine-7-ones
WO1996026207A1 (en) Thiazolidine and oxazolidine indoles with hypoclycemic activity
CZ279289B6 (cs) Pyrazolopyrimidinonové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin
IL238044A (en) 2-chloro-4- (h1- pyrazole-5-ram) benzonitrile and (s) -4- (1- (2-aminopropyl) - h1- pyrazole-3-ram) -2- chloro- benzonitrile as intermediates in the process Preparation (s) –3– acetyl– n – 1– (3– (3– chloro – 4 – cyanophenyl) –1 h– pyrazole – 1 – yl) propane – 2 – yl) - 1h– pyrazole-5-carboxamide
HU210870A9 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
SK287858B6 (sk) Pyrazole derivatives and their use and pharmaceutical compositions containing them
WO2007037534A1 (ja) ２－へテロアリール置換インドール誘導体
JP2004523585A (ja) サイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ阻害剤
JPH0770128A (ja) ピラゾロピリミジノン誘導体
JP4497347B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する誘導体
US5955481A (en) Pyridine type thiazolidines
US5721264A (en) Pyrazole derivatives
WO1999065881A1 (en) Heterocyclic compounds as hypoglycemic agents
KR20060029296A (ko) 1,3-티아진 유도체를 함유하는 의약 조성물
JPS61205275A (ja) 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩
JPH08208648A (ja) ピリジン系チアゾリジン類
JPH0959274A (ja) ピリダジン系チアゾリジン類
KR102406246B1 (ko) Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
JP2001031652A (ja) 六員環複素環類
JPH07238081A (ja) ピラゾール誘導体
WO1988002749A1 (en) Novel 2-mercaptobenzimidazole derivatives, process for their preparation, and anti-ulceric agents containing them as effective ingredients

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic