CZ279523B6 - Mikrobiologický způsob přípravy derivátů kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové - Google Patents
Mikrobiologický způsob přípravy derivátů kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279523B6 CZ279523B6 CZ93763A CZ76393A CZ279523B6 CZ 279523 B6 CZ279523 B6 CZ 279523B6 CZ 93763 A CZ93763 A CZ 93763A CZ 76393 A CZ76393 A CZ 76393A CZ 279523 B6 CZ279523 B6 CZ 279523B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- malonyl
- formula
- microorganisms
- soluble salts
- aminocephalosporanic acid
- Prior art date
Links
- 244000005700 microbiome Species 0.000 title claims abstract description 30
- 241001135759 Sphingomonas sp. Species 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 10
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 6
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- -1 malonyl lactone Chemical class 0.000 abstract description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100186132 Arabidopsis thaliana NAC054 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011665 D-biotin Substances 0.000 description 1
- 235000000638 D-biotin Nutrition 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004803 Na2 WO4.2H2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- PWHVEHULNLETOV-UHFFFAOYSA-N Nic-1 Natural products C12OC2C2(O)CC=CC(=O)C2(C)C(CCC2=C3)C1C2=CC=C3C(C)C1OC(O)C2(C)OC2(C)C1 PWHVEHULNLETOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000346 malonyl group Chemical group C(CC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O FCHXJFJNDJXENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
- C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D505/16—Nitrogen atoms
- C07D505/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
- C12P35/06—Cephalosporin C; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Nové mikroorganismy, které se podrobí selekci tak, že jsou schopné zužitkovat lakton nebo jeho rozpustné soli vzorce I jako jediný zdroj uhlíku, dusíku a energie přes malonyl-lakton nebo jeho rozpustné soli vzorce II a posledně jmenové sloučeniny nekatabolizovat. Dále je popsán mikrobiologický způsob přípravy derivátů kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové nebo jejich rozpustných solí obecného vzorce III s těmito mikroorganismy z derivátů cefalosporinu C nebo jejich rozpustných solí obecného vzorce IV. Dále je popsán nový způsob přípravy derivátů kyseliny 7-aminocefalosporanové obecného vzroce V z derviátů kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové.ŕ
Description
(57) Anotace:
Nové mikroorganismy Spingomonas sp. FBI DSM 7007 se získají selekcí tak, že jsou schopné zužitkovat lakton nebo jeho rozpustné soli vzorce I jako jediný zdroj uhlíku, dusíku a energie přes malonyl-lakton nebo jeho rozpustné soli vzorce II a posledně jmenové sloučeniny nekatabolizovat. Deriváty kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové nebo jejich rozpustné soli obecného vzorce III se připraví pomocí těchto mikroorganismů z derivátů cefalosporinu C nebo jejich rozpustných solí obecného vzorce IV. Deriváty kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové jsou meziprodukty pro výrobu cefalosporinových antibiotik.
HOOC—CH--(CH,),·
NH,
0‘
(Π) (ΠΓ) (IV)
Mikroorganismy Sphingomonas sp. FBI, deriváty kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů kyseliny malonyl-7-amino-cefalosporanové nebo jejich rozpustných solí obecného vzorce III
(III) kde R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu, nového způsobu jejich přípravy z odpovídajících derivátů cefasporinu C, jakož i nových mikroorganismů, vhodných pro tento způsob.
V následujícím textu se pod pojmy deriváty kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové (vzorec III), deriváty cefálosporinu C (vzorec IV), malonyl-lakton vzorce II a lakton vzorce I rozumějí také jejich rozpustné soli, jako například jejich amonné nebo alkalické soli.
Dosavadní stav techniky
Deriváty kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové mohou například sloužit jako výchozí materiál pro přípravu derivátů kyseliny 7-aminocefalosporanové, které jsou zase důležité výchozí sloučeniny pro přípravu cefalosporinových antibiotik podle J. Bacteriol., 1987, sv. 169, č. 12, str. 5815-5820.
Až dosud nebyly známé ani chemické, ani mikrobiologické způsoby přípravy derivátů kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové. Je známo více mikrobiologických způsobů přípravy kyseliny
7-aminocefalosporanové z cefálosporinu C, jako je například popsáno v JP-A 62 48380. Nedostatek všech těchto způsobů však spočívá v tom, že nejsou použitelné v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je poskytnout pomocí nových mikroorganismů nový, jednoduchý a ekonomický mikrobiologický způsob přípravy nových derivátů kyseliny malonyl 1-7-aminocefalosporanové.
Tento úkol se podle vynálezu řeší pomocí nových mikroorganismů podle patentového nároku 1, pomocí nového způsobu podle patentového nároku 2 a pomocí nových derivátů kyseliny malony 1-7-aminocefalosporanové podle patentového nároku 7.
Mikroorganismy podle vynálezu se vyberou selekcí tak, že jsou schopné zužitkovat lakton vzorce I
-1CZ 279523 B6 (I)
jako jediný zdroj uhlíku, dusíku a energie přes malonyl-lakton vzorce II
a posledně jmenovaný nekatabolizovat.
Tyto mikroorganismy jsou vybrány selekcí s laktonem vzorce I pomocí tradičních mikrobiologických technik, například z různých půdních vzorků. Jestliže se tedy pěstují mikroorganismy z půdních vzorků jako inokulum s laktonem vzorce I, získají se mikroorganismy, které jsou schopné s ním růst jako s jediným zdrojem uhlíku, dusíku a energie. Z těchto mikroorganismů se pak vyberou selekčními metodami, běžnými v oboru takové, které přeměňují laktonvzorce I na malonyl-lakton vzorce II a také ho nekatabolizují.
Pro selekci důležitý lakton vzorce I lze získat z komerčního desacetylcefalosporinu C. K tomu se desacetylcefalosporin C nejprve známým způsobem laktonizuje na odpovídající lakton podle Jefferay a spol., Biochem.J., 1961, 81, str. 591. Pro tvorbu požadovaného laktonu s rozštěpeným laktamovým kruhem vzorce I se pak laktamový kruh štěpí metodami, užívanými v oboru, například pomocí penicilinázy.
V zásadě jsou vhodné všechny mikroorganismy, které se získají takovým selekčním postupem. Tyto mikroorganismy nejsou v literatuře popsány a jsou součástí vynálezu. Selekcí se účelně získají mikroorganismy s označením FBI (DSM 7007), jakož i jejich mutanty á descendenty. Tyto mikroorganismy byly uloženy 25. 3. 1992 u Německé sbírky mikroorganismů a buněčných kultur GmbH, Mascheroderweg lb, D-3300 Braunschweig.
Po prioritě této přihlášky byly mikroorganismy identifikovány 16 S RNA-analýzou jako mikroorganismy, náležející k Sphingomonas sp.
-2CZ 279523 B6
Λ
r.
Vědecký popis Sphingomonas sp. FBI (DSM 7007):
buněčná forma šířka μιη délka μπι pohyblivost mrskání drobné tyčinky
0,4-0,6
0,8-1,5 +
polárně 1
Gram-reakce lyže 3 %ním KOH+ aminop.eptidáza (Cerny)+ spory oxidáza+ kataláza+ hlavní chinonová složka: ubichinon Q10 složení bází DNA podle HPLC-rychlé metody: 63 mol % G+C.
Selekce a růst se obvykle provádí v médiu, obsahujícím minerální soli, účelně v médiu, obsahujícím minerální soli, jehož složení je uvedeno v tabulce I (a a b). Pro pěstování mikroorganismů po uskutečněné selekci jsou však použitelná rovněž jiná média, jako například komerčně běžně užívaná plná média.
Po pěstování a selekci se účelně přidá lakton vzorce I v množství od 0,2 do 1 % hmot., výhodně od 0,3 do 0,6 % hmotn. do média, obsahujícího minerální soli.
Během selekce a pěstování je teplota účelně mezi 0 a 60 °C, výhodně mezi 20 a 40 °C.
Selekce a pěstování se účelně uskutečňují při pH od 5 do 9, výhodně od 6 do 8.
Jestliže se dosáhne účelné optické hustoty při 650 nm (OD650) od 0,1 do 1, lze mikroorganismy sklízet v oboru běžnými metodami a použít pro způsob podle vynálezu.
Mikroorganismy, získané touto selekcí, se podle vynálezu použijí ve způsobu podle vynálezu pro přeměnu derivátů cefalosporinu C obecného vzorce IV
kde R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu, jako substrátu na deriváty kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové obecného vzorce III
-3CZ 279523 B6 (III)
kde R má uvedený význam.
Způsob se účelně provádí s mikroorganismy Sphingomoňas sp. FBI (DSM 7007), získanými selekcí, nebo jejich descendenty a mutanty, které jsou uloženy, jak již bylo popsáno.
Obvykle se způsob provádí v oboru běžným způsobem s nerostoucími buňkami.
Jako substráty slouží deriváty cefalosporinu C obecného vzorce IV, kde R má uvedený význam. Jako substrát účelně slouží celofasporin C (R znamená acetoxyskupinu v obecném vzorci IV).
Substrát se pro způsob může přidávat jednorázově nebo kontinuálně. Přidání substrátu se účelně provádí tak, aby koncentrace substrátu v kultivačním médiu nepřesáhla 20 % hmotn., výhodně 4 % hmotn.
Pro způsob lze použít média, běžně užívaná v oboru. Výhodně se způsob provádí v nízkomolárním HEPES-pufru (kyselina 4—(2— -hydroxyetyl)piperazin-l-etan-sulfonová).
Způsob se obvykle provádí se suspenzí mikroorganismů a optické hustotě OD 650 od 1 do 100, výhodně od 2 do 50.
Způsob se účelně provádí při teplotě od 0 do 60 °C, výhodně od 20 do 40 °C a při hodnotě pH od 5 do 9, výhodně od 6 do 8.
Po obvyklé reakční době od 1 do 24 h se pak mohou dosud nepopsané deriváty kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové obecného vzorce III izolovat obvyklým způsobem. Jako výhodný zástupce derivátů kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové se izoluje kyselina malonyl-7-aminocefalosporanové (R znamená acetoxyskupinu v obecném vzorci III).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Izolace mikroorganismů .
Ke 100 ml média s minerálními solemi (tabulka 1), pH 7,0, obsahujícího 5 mmolární lakton (0,5 mmol/100 ml) s rozštěpeným laktamovým kruhem (vzorec I) se přidají různé vzorky půdy z okolí Visp ve Švýcarsku jako inokulum. Kultury se inkubují při 25 °C na třepacím zařízení při 140 otáčkách za min. Tyto kultury se 4krát
-4CZ 279523 B6 přeočkují na čerstvé médium, obsahující minerální soli a pak se testují na uvedenou laktonovou reakci pomocí analytické vysokotlaké kapalné chromatografie HPLC.
Tyto kultury se pak inkubují na agarových destičkách s médiem, obsahujícím minerální soli, 5 mmolární lakton (vzorec I), při 25 °C. Pak se izoluje bakteriální kmen Sphingomonas sp. FBI (DSM 7007), který během růstu z tohoto laktonu tvoří malonyllakton vzorce II a ten úplně neodbourává.
Příklad 2
Tvorba kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové (vzorec III)
Mikroorganismy Sphingomonas sp. FBI (DSM 7007) se pěstují v médiu s minerálními solemi, pH 7,0 (tabulka lb), obsahujícím 5 mmolární lakton (vzorec I) až k OD650 = 0,44 během 4 dnů. (Po prvních 2 dnech se ještě jednou přidá tento lakton, takže celková koncentrace je 1 mmol laktonu na 100 ml média). Pak se buňky odstředí a buněčná peleta se resuspenduje ve 20 ml 10 mmolárního HEPES-pufru, pH 7,0, přičemž se nastaví OD650 na hodnotu 2,2. K této buněčné suspenzi se přidá 0,4 mmol cefalosporinu C (vzorec IV). Buněčná suspenze se inkubuje na třepačce (140 otáček za min.) při 25 °C.
Po 30 min, 2,25 h, 5,0 a 24 h se pokaždé vzorek testuje pomocí HPLC-analýzy.
Rychlost tvorby kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové je při 2,25 h: 410 mg/l/h/OD650.
Po 5 h se analyticky prokázalo 14 2 mg kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové, což odpovídá 99 %ní reakci cefalosporinu
C. Kyselina malonyl-7-aminocefalosporanové se izoluje preparativní chromatografií HPLC ve 40 %ním výtěžku.
Příklad 3
Identifikace kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové (vzorec III)
Pro identifikaci produktu (vzorec III) se smísí 500 ml média s minerálními solemi (tabulka 1), pH 7,0, se roztokem laktonu vzorce I tak, aby byla konečně koncentrace 5 mmolární. Pak se tento roztok inokuluje při 25 °C a 140 otáčkách za min s předkulturou, jejíž hodnota OD650 je 0,5. Po jednom dni se ještě jednou přidá 5 mmol laktonu (vzorec I) na 500 ml média. Když se dosáhne hodnoty OD650 0/5, buňky se sklízejí. Pak se buněčná peleta resuspenduje v 30 ml 10 mmolárního HEPES-pufru, pH 7,0, obsahujícím 0,6 mmol cefalosporinu C (vzorec IV). Po pětihodinové inkubaci při 25 ’C, 140 otáčkách za min se buňky odstředí a ze supernatantu se vyčistí kyselina malonyl-7-aminocefalosporanová pomocí preparativni chromatografie HPLC. Vyčištěné vzorky se přes noc lyofilizuji a lyofilizát se analyzuje pomocí NMR (1H a 13C).
-5CZ 279523 B6
Srovnáním s chemicky připravenou referenční látkou (připravená z kyseliny 7-aminocefalosporanové podle Bull. Soc. Chem. Belg., 1977, 86, str. 991-1002) se prokázala tvorba kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové.
Sodná sůl kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové (chem. standard) 13C-NMR (DMSO, 100,5 MHz, δ v ppm):
20,s;25,s;40,m;58,d;64,s;112,s;134,s;164,d;170,t.
Kyselina malonyl-7-aminocefalosporanové (podle vynálezu) 13C-NMR (DMSO, 100,5 MHz, δ v ppm):
, s ; 25 , s,; 40 ,m; 58 ,d; 64 , s; 112 , s; 134 , s ; 164 ,d; 170 , t.
1H-NMR (chem. standard, DSMO, 400 MHz, δ v ppm): 20,s;2,5,s;3,0,t;3,5,m;4,8,d;5,0,d;5,6,d.
1H-NMR (podle vynálezu):
2,0 , s; 2,5, s; 3,0 , t; 3,5 , m; 4,8 , d; 5,0 , d; 5,6 , d.
Příklad 4
Laktonizace desacetylcefalosporinu
Lakton desacetylcefalosporinu C se připraví z desacetylcefalosporinu C (Ciba-Geigy AG, Basel) následujícím způsobem:
100 g desacetylcefalosporinu C se rozpustí v 1 1 20 mmolárním natriumfosfátovém pufru, pH 7,0. K tomuto roztoku se přidá iontoměnič (DOWEX 50X8 (Fluka) (H+-forma)), až se dosáhne hodnoty pH
2,5. Po 10 min míchání (250 otáček/min, teplota místnosti) se iontoměníčová pryskyřice odfiltruje a pH roztoku se upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 0,8. Po 1 hod. míchání (teplota místnosti, 250 otáček/min) se do reakčního roztoku přidá DOWEX 1X8 (acetátová forma) (Fluka), až se dosáhne hodnota pH od 3,0-3,2.
Pak se míchá při teplotě místnosti další 1,5 h při 250 otáčkách/min a pak se iontoměníčová pryskyřice odfiltruje. Pak se znova přidá DOWEX 1X8 (acetátová forma), až se dosáhne hodnota pH od 3,3-3,5, 1 h míchá (teplota místnosti, 250 otáček/min) a pak se iontoměníčová pryskyřice odfiltruje. Reakční roztok se zahustí do sucha na rotačním odpařovacim zařízení (3kPa, 30 °C). K odstranění vzniklé kyseliny octové se produkt po odpaření rozpustí ve vodě, až se získá 35%ní roztok a pak se upraví pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1,5.
Takto získaný roztok se 2x extrahuje etylacetátem (stejný objem jako má roztok). Vodné fáze se spojí a upraví se pH 3 molárním roztokem KOH na hodnotu 3,5 a zahustí se na rotačním odpařovacim zařízení (3kPa, 30 °C). Produkt se pak ještě úplně vysuší v sušičce při vakuu (3kPa, 20 °C).
Celkový výtěžek je 60 g, což odpovídá 60 %nímu výtěžku ze 100 g desacetylcefalosporinu C.
-6CZ 279523 B6
Příklad 5
Příprava laktonu s rozštěpeným laktamovým kruhem (vzorec I)
K přípravě laktonu (vzorec I) se lakton desacetylcefalosporinu C v zásobním roztoku 6 (tabulka la) nechá reagovat s B-laktamázou, penicilinázou E.C.3.5.2.6.(Sigma). Reakce začne hned po přidání penicilinázy. Během reakce se udržuje hodnota pH na 7,0 přidáním 1 normálního roztoku NaOH. Reakce je ukončena, jakmile se dosáhne konstantní hodnoty pH 7,0 bez přidání NaOH. Po skončení reakce (cca 2 h) se roztok sterilně filtruje (0,2 μιη filtr) se uskladňuje při -80 °C.
Tabulka 1
a) Zásobní roztoky médií s minerálními solemi
Zásobní roztok 1:
| NaH2P04>2H20 nh4ci k2so4 | 156,0 g 10,0 g 1,2 g |
| destilovaná voda | 500,0 ml |
| Zásadní roztok 2: | |
| kyselina p-aminobenzoová | 8,0 mg |
| D-biotin | 2,0 mg |
| kyselina nikotinová | 20,0 mg |
| D-panthothenát vápenatý | 10,0 mg |
| pyridoxalhydrochlorid | 30,0 mg |
| thiamindichlorid | 20,0 mg |
| kyanokobalamin | 10,0 mg |
| destilovaná voda | 100,0 ml |
sterilně filtrovat
Zásobní roztok 3:
HCL (37 %)
FeCl2.4H20
ZnCl2
MnCl2.4H2O
H3BO3
CoCl2.6H20
CUC12.7H20
NÍC12.6H2O
Na2Mo04.2H20
7,0 ml
1,5 g
0,07 g
0,1 g
0,006 g
0,19 g
0,002 g
0,024 g
0,036 g destilovaná voda
1000,0 ml, autoklávovat,
121 °C, 20 min
-7CZ 279523 B6
Zásobní roztok 4:
| NaOH Ν3-2*-*θ0β · 51^0 Na2WO4.2H2O | 0/5 g 0,003 g 0,004 g |
| destilovaná voda | 1000,0 ml, autoklávovat, 121 °C, 20 min |
| Zásobní roztok 5: | |
| MgCl2.6H2O | 40,0 g |
| CaCl2.2H2O | 5,0 g |
| destilovaná voda | 200,0 ml, autoklávovat, 121 °C, 20 min |
| Zásobní roztok 6: | |
| lakton desacetylcefalosporinu C 3,55 g | |
| destilovaná voda | 60,0 ml |
| penicilináza (EC 3.5.2.6) (Sigma p0389) | 1,0 mg (25 0000 jednotek) |
| pH upravit s NaOH na | 7,0 |
| doplnit deštil, vodou na | 100,0 ml |
| b) příprava média s minerálními solemi | |
| Zásobní roztok 1: | 25,0 ml |
| pH upravit s KOH na | 7,0 pak deštil, vodou doplnit na 950,0 ml, autoklávovat, 121 °C, 20 min |
| Po sterilizaci se přidá: | |
| roztok 2 | 0,5 ml |
| roztok 3 | 1,0 ml |
| roztok 4 | 1,0 ml |
| roztok 5 roztok získaný | 0,5 ml |
| z příkladu 5 | 50,0 ml |
| Průmyslová využitelnost | |
| Deriváty kyseliny | malonyl-7-aminocefalosporanové mohou |
| například sloužit jako | výchozí materiál pro přípravu derivátů |
kyseliny 7-aminocefalosporanové, které jsou zase důležité výchozí sloučeniny pro přípravu cefalosporinových antibiotik.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Mikroorganismy Sphinqomonas sp. FBI (DSM 7007), které se získají selekcí tak, že jsou schopné zužitkovat lakton nebo jeho rozpustné soli vzorce I jako jediný zdroj uhlíku, dusíku a energie přes malonyllakton nebo jeho rozpustné soli vzorce II a posledně jmenované sloučeniny nekatabolizovat.
- 2. Způsob přípravy derivátů kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové nebo jejich rozpustných solí obecného vzorce III (III) kde R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu, vyznačující se tím, že se deriváty cefalosporinu C nebo jejich rozpustné soli obecného vzorce IVCH2—R (IV)-9CZ 279523 B6 kde R má uvedený význam, přemění jako substrát pomocí mikroorganismů rodu Sphinuomonas, získaných selekcí podle nároku 1, na produkt vzorce III:
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se přeměna provádí pomoci mikroorganismů Sphinqomonas sp. FBI (DSM 7007) a/nebo jejich spontánních mutantů.
- 4. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 2a3, vyznačující se tím, že se jako substrát použije cefalosporin C.
- 5. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 2 až 4, vyznačuj í c i s e tím, že se přeměna provádí při jednorázovém nebo kontinuálním přidání substrátu tak, že koncentrace substrátu v kultivačním médiu nepřesáhne 20 % hmotnostních.
- 6. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že se přeměna provádí při teplotě od 0 do 6 0 0 C a při pH od 5 do 9.
- 7. Deriváty kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové nebo jejich rozpustné soli obecného vzorce III kde R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu.
- 8. Kyselina malonyl-7-aminocefaloporanová podle nároku 7.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH138192 | 1992-04-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ76393A3 CZ76393A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ279523B6 true CZ279523B6 (cs) | 1995-05-17 |
Family
ID=4209103
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93763A CZ279523B6 (cs) | 1992-04-29 | 1993-04-28 | Mikrobiologický způsob přípravy derivátů kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové |
| CZ942264A CZ280145B6 (cs) | 1992-04-29 | 1993-04-28 | Způsob přípravy derivátů kyseliny 7-aminocefalosporanové a použití mikroorganismu Pseudomonas k hydrolýze těchto derivátů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942264A CZ280145B6 (cs) | 1992-04-29 | 1993-04-28 | Způsob přípravy derivátů kyseliny 7-aminocefalosporanové a použití mikroorganismu Pseudomonas k hydrolýze těchto derivátů |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5338667A (cs) |
| EP (1) | EP0568004A2 (cs) |
| JP (1) | JPH0646835A (cs) |
| KR (1) | KR930021796A (cs) |
| CN (1) | CN1077989A (cs) |
| CA (1) | CA2095166A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ279523B6 (cs) |
| LT (1) | LT3122B (cs) |
| LV (1) | LV10315B (cs) |
| MX (1) | MX9302238A (cs) |
| TW (1) | TW241265B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1065278C (zh) * | 1994-08-27 | 2001-05-02 | 中国科学院上海植物生理研究所 | 一步两酶法制造7－氨基头孢烷酸 |
| AU2002226066A1 (en) | 2000-12-11 | 2002-06-24 | Ningxia Guanghua Activated Carbon Co., Ltd. | Activated carbon for odor control and method for making same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5170884A (en) * | 1974-12-12 | 1976-06-18 | Toyo Jozo Kk | 77 amino sefuemukagobutsuno seizohoho |
| DK158316C (da) * | 1974-01-23 | 1990-10-08 | Toyo Jozo Kk | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 7-amino-3-cephem-4-carboxylsyrederivater |
| FR2434169A2 (fr) * | 1978-06-22 | 1980-03-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Nouveaux derives reactifs de l'acide penicillanique et de l'acide cephalosporanique et procede pour leur preparation |
| JPS6248380A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Asahi Chem Ind Co Ltd | セフアロスポリンｃアシラ−ゼの製造法 |
| JPH06248380A (ja) | 1993-02-23 | 1994-09-06 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 積層型熱交換器及びその製造方法 |
-
1993
- 1993-04-14 JP JP5087652A patent/JPH0646835A/ja not_active Withdrawn
- 1993-04-16 MX MX9302238A patent/MX9302238A/es unknown
- 1993-04-26 LV LVP-93-267A patent/LV10315B/lv unknown
- 1993-04-27 US US08/052,623 patent/US5338667A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-27 EP EP93106804A patent/EP0568004A2/de not_active Withdrawn
- 1993-04-28 CZ CZ93763A patent/CZ279523B6/cs unknown
- 1993-04-28 CZ CZ942264A patent/CZ280145B6/cs unknown
- 1993-04-28 KR KR1019930007199A patent/KR930021796A/ko not_active Withdrawn
- 1993-04-29 TW TW082103349A patent/TW241265B/zh active
- 1993-04-29 CN CN93105288A patent/CN1077989A/zh active Pending
- 1993-04-29 LT LTIP499A patent/LT3122B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-04-29 CA CA002095166A patent/CA2095166A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ280145B6 (cs) | 1995-11-15 |
| LV10315A (lv) | 1994-10-20 |
| MX9302238A (es) | 1993-10-01 |
| EP0568004A2 (de) | 1993-11-03 |
| KR930021796A (ko) | 1993-11-23 |
| CA2095166A1 (en) | 1993-10-30 |
| CZ76393A3 (en) | 1993-12-15 |
| JPH0646835A (ja) | 1994-02-22 |
| TW241265B (cs) | 1995-02-21 |
| LT3122B (en) | 1994-12-27 |
| EP0568004A3 (cs) | 1994-03-23 |
| US5338667A (en) | 1994-08-16 |
| CZ226494A3 (en) | 1995-02-15 |
| LTIP499A (en) | 1994-07-15 |
| CN1077989A (zh) | 1993-11-03 |
| LV10315B (en) | 1995-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4474882A (en) | Microbiological process for the preparation of unsaturated dicarboxylic acids | |
| US5173412A (en) | Microbiological process for the production of hydroxylated pyrazine derivatives | |
| JPH0569514B2 (cs) | ||
| US4764606A (en) | 7-formylaminocephalosporin compounds | |
| DK149868B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-keto-l-gulonsyre eller salte deraf ved dyrkning af en 2-keto-l-gulonsyre-producerende mikroorganisme | |
| CZ282939B6 (cs) | Mikrobiologický způsob hydroxylace dusíkatých heterocyklických karboxylových kyselin | |
| CZ279492B6 (cs) | Mikrobiologický způsob výroby kyseliny 6-hydroxypikolinové | |
| CZ279523B6 (cs) | Mikrobiologický způsob přípravy derivátů kyseliny malonyl-7-aminocefalosporanové | |
| JPS62190092A (ja) | コニフエリルアルデヒドの製法及びそのための微生物 | |
| RU2094461C1 (ru) | Способ получения 5-гидроксипиразинкарбоновой кислоты и/или ее солей | |
| JP3153365B2 (ja) | 芳香族複素環式ヒドロキシカルボン酸の微生物学的製造方法 | |
| US5238829A (en) | Microbiological process for the production of 6-hydroxypyrazinecarboxylic acid | |
| US5702930A (en) | Microbiological process for the preparation of heteroaromatic carboxylic acids using Alcaligenes faecalis | |
| WO2000020418A1 (fr) | Antibiotiques a base de xanthobaccines | |
| JPH07188A (ja) | 新規微生物及びそれを用いるｄ−リンゴ酸の製造法 | |
| CZ279769B6 (cs) | Mikrobiologický způsob přípravy 5-hydroxypyrazinkarboxylové kyseliny | |
| JPH01242590A (ja) | ３−メトキシメチルセファロスポラン酸誘導体とその製造方法および７−アミノ−３−アルコキシメチルセファロスポラン酸の製造法 | |
| CZ279298B6 (cs) | Mikroorganismy Alcaligenes faecalis DSM 6335 a způsob mikrobiologické výroby kyseliny 6-hydroxypikolinové | |
| JPH0759591A (ja) | デアセチルセファロスポラン酸誘導体の製造法 | |
| JPH05276968A (ja) | ピリジンメタノール誘導体の製造法 | |
| JPH05317071A (ja) | 微生物を用いた３−メチル−７−アルキルキサンチンの製造法 |